ITMI20010936A1

ITMI20010936A1 - Processo per la produzione di acidi 2-4-(2,2-dialociclopropil)fenossi|-alcanoici e loro esteri

Info

Publication number: ITMI20010936A1
Application number: IT2001MI000936A
Authority: IT
Inventors: Annibale Salvi; Flavio Villani; Antonio Nardi; Giovanna Falabella
Original assignee: Laboratorio Chimico Int Spa
Priority date: 2001-05-08
Filing date: 2001-05-08
Publication date: 2002-11-08
Also published as: DE60204681D1; WO2002090307A1; EP1387822A1; EP1387822B1; ES2244770T3; CN1514819A; CN1238324C; ITMI20010936A0; ATE297884T1; DE60204681T2

Description

Descrizione dell’Invenzione Industriale dal titolo:

“Processo per la produzione di acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-alcanoici e loro esteri "

CAMPO DELL’INVENZIONE

La presente invenzione riguarda un processo di sintesi di acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-alcanoici e loro esteri.

TECNICA ANTERIORE

Sono ben noti neH’arte processi di sintesi di acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-alcanoici, più in particolare dell’acido 2-[4-(2,2-Diclorociclopropil)fenossi]-2-metilpropanoico (CIPROFIBRATO) (vedi brevetto statunitense US 3,948,973 e corrispondente brevetto GB 1385828). Più di recente sono state proposte ulteriori vie di sintesi caratterizzate da rese complessive comprese tra il 35% ed il 45% (vedi brevetti europei EP 245156 e EP 142979).

Era dunque sentita l’esigenza di realizzare nuove vie di sintesi con reazioni caratterizzate da elevate rese, intermedi di elevato grado di purezza, l’uso di reagenti facilmente reperibili in commercio, facilmente attuabili e che portassero ad una resa complessiva, a fronte del numero di fasi intermedie realizzate, decisamente superiore alle rese complessive dei processi noti nell’arte.

SOMMARIO

E’ stato ora scoperto un nuovo processo di sintesi di acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-alcanoici e corrispondenti esteri, capace di superare gli inconvenienti di resa complessiva insoddisfacente propri dei processi noti nell’arte.

La Richiedente ha inaspettatamente e sorprendentemente trovato un nuovo processo di sintesi di acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-alcanoici e corrispondenti esteri alchilici, lineari o ramificati, da uno a cinque atomi di carbonio, ed in particolare dell’acido 2-[4-(2,2-Diclorociclopropil)fenossi]-2-metilpropanoico (CIPROFIBRATO) ed i corrispondenti esteri alchilici, lineari o ramificati, da uno a cinque atomi di carbonio, attraverso la reazione di Baeyer-Villiger.

Il processo in oggetto presenta un “overall yield” del 65% da dialociclopropil benzene ovvero del 56% da stirene (materia prima 10-15 volte meno costosa del p-idrossi acetofenone utilizzato nell'arte nota). Rese conseguite mediante l'uso di reattivi standard quali cloroformio, NaOH, cloruro di acetile, tricloruro di alluminio, acqua ossigenata, anidride maleica, potassio carbonato, sodio metilato molto meno costosi delle rispettive materie prime utilizzate nei brevetti dell arte nota, e con metodologie estremamente più semplici rispetto a quanto precedentemente descritto.

DESCRIZIONE DELLE FIGURE

Figura 1 : schema di sintesi degli acidi 2-[4-(2,2-dialociclopropil)fenossi]-alcanoici.

Figura 2: schema di sintesi del ciprofibrato.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE

Costituisce pertanto un oggetto della presente invenzione un processo di sintesi degli acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-alcanoici, di formula generale (I):

dove Halo e Halo’ sono atomi di alogeno, uguali o diversi tra loro, R<1 >ed R<2 >sono gruppi alchilici da uno a tre atomi di carbonio, detto processo comprendente le seguenti fasi:

a) reazione di Friedel-Crafts del composto di formula generale (II)

in cui Halo e Halo’ hanno il significato di cui sopra, con un alogenuro acilico: R<3>COX dove X è alogeno e R<3 >è un gruppo alchilico lineare da uno a tre atomi di carbonio, in presenza di un catalizzatore: acido di Lewis, ad una temperatura tra -10°C e 50°C in solventi alifatici alogenati o solventi non alogenati;

b) reazione di ossidazione Baeyer-Villiger del composto di formula generale(lll) ottenuto secondo la fase a)

con peracidi scelti dal gruppo consistente di acido peracetico, acido perbenzoico, acido trifluoroperacetico, acido 3,5-dinitroperbenzoico o con H2O2 ed anidridi scelte dal gruppo consistente di anidride acetica, anidride benzoica, anidride trifluoroacetica, anidride 3,5-dinitrobenzoica, anidride ftalica, anidride maleica, anidride succinica 0 loro miscele, preferibilmente la miscela anidride maleica/anidride acetica; ad una temperatura compresa tra -10°C e 80°C in solventi alifatici alogenati 0 esteri C2-C4 di acidi alifatici C2-C4.

c) idrolisi in solvente alcolico o in eteri miscibili in acqua, con catalisi basica, a temperatura compresa tra 10°C e 55°C dell’estere di formula generale (IV), ottenuto secondo la fase b):

in cui Halo, Halo’ e R<3 >hanno il significato di cui sopra, a dare il corrispondente fenolo 4-dialociclopropilsostituito;

d) reazione del fenolo 4-dialociclopropilsostituito, ottenuto secondo la fase c), con un α-aloestere di formula generale (V): (R<1>)(R<2>)CX’COOAIk, dove R<1>, R<2 >hanno il significato di cui sopra, Alk è un gruppo alchilico, lineare o ramificato da uno a cinque atomi di carbonio e X’ è un alogeno, in solvente alcolico in presenza di base, a dare il composto di formula (VI):

e) saponificazione degli esteri di formula generale (VI), ottenuti secondo la fase d), con idrossidi di metalli alcalini ed acidificazione del prodotto di saponificazione con acidi a dare il composto di formula generale (I).

Una delle forme di realizzazione preferita del processo oggetto della presente invenzione comprende, oltre alle fasi da a) a e) di cui sopra, la fase f) di purificazione per cristallizzazione del composto di formula generale (I) per solubilizzazione in solventi scelti dal gruppo consistente di idrocarburi aromatici o alifatici da sei a dieci atomi di carbonio e loro miscele.

Secondo il processo di sintesi della presente invenzione, nella reazione di Friedel-Crafts alla fase a), l’alogenuro acilico è preferibilmente il cloruro di acetile ed il catalizzatore acido di Lewis è scelto dal gruppo consistente di cloruro ferrico FeCU, cloruro di zinco ZnCh, cloruro di stagno SnCfe, cloruro di alluminio AICI3 o zeoliti; ancora più preferibilmente l’alogenuro acilico è il cloruro di acetile e l’acido di Lewis è il cloruro di alluminio AICI3.

La reazione di Friedel-Crafts alla fase a) è condotta preferibilmente in cloruro di metilene, ad una temperatura compresa tra -5°C e 30°C, più preferibilmente tra 0°C e 20 °C.

La reazione di Friedel-Crafts alla fase a) è condotta preferibilmente su composti di formula generale (II) in cui Halo e Halo’ sono scelti dal gruppo consistente di cloro e bromo, più preferibilmente cloro.

La reazione di Baeyer-Villiger alla fase b) è condotta preferibilmente in cloruro di metilene, ad una temperatura compresa tra -5°C e 60°C, più preferibilmente tra 0 e 50 °C.

Nella fase c) di idrolisi del composto di formula (IV) il sovente alcolico è preferibilmente scelto dal gruppo consistente di alcoli alifatici, lineari o ramificati, da uno a quattro atomi di carbonio 0 loro miscele. Più preferibilmente il solvente alcolico è scelto dal gruppo consistente di metanolo, etanolo, n-propanolo, iso-propanolo o loro miscele. Ancora più preferito il solvente alcolico è metanolo e/o n-propanolo. Nel caso in cui il solvente di idrolisi è un etere miscibile in acqua, questo è scelto fra gli eteri ben noti nel campo della sintesi organica per l'idrolisi con catalisi basica di esteri. Preferibilmente gli eteri miscibili in acqua sono scelti fra il gruppo consistente di tetraidrofurano (THF), diossano, Etilcelosolve®, Meticelosolve®. Nella fase c) di idrolisi del composto di formula (IV) la base è preferibilmente una base inorganica scelta dal gruppo consistente di carbonati alcalini, borati bibasici alcalino/alcalino terrosi, fosfati bibasici alcalino/alcalinoterrosi 0 loro miscele. Più preferibilmente la base inorganica è scelta dal gruppo consistente di carbonato di sodio (Na2C03), carbonato di potassio (K2C03), o loro miscele. Ancora più preferibilmente la base inorganica è carbonato di potassio.

L'idrolisi alla fase c) è condotta preferibilmente ad una temperatura compresa tra 20°C e 45°C, più preferibilmente tra 25 e 40°C.

Nella reazione della fase d) nell’a-aloestere i gruppi alchilici R<1 >ed R<2>, uguali o diversi tra loro, sono scelti dal gruppo consistente di metile, etile, n-propile e isopropile, il sostituente Alk è preferibilmente un gruppo alchilico lineare o ramificato, da uno a cinque atomi di carbonio, ancora più preferibilmente è scelto dal gruppo consistente di: metile, etile, npropile, iso-propile e X’ è scelto tra cloro e bromo. In particolare l αaloestere è un reagente particolarmente reperibile in commercio e ottenibile dal corrispondente a-aloacido.

Nella fase d) il sovente alcolico è preferibilmente scelto dal gruppo consistente di alcoli alifatici, lineari o ramificati, da uno a quattro atomi di carbonio o loro miscele. Più preferibilmente il solvente alcolico è scelto dal gruppo consistente di metanolo, etanolo, n-propanolo, iso-propanolo o loro miscele. Nella fase d) si usa una base inorganica, preferibilmente scelta dal gruppo consistente di carbonati alcalini o loro miscele, o basi organiche scelte dal gruppo consistente di alcolati alcalini, da uno a quattro atomi di carbonio o loro miscele. Più preferibilmente la base inorganica è scelta dal gruppo consistente di carbonato di sodio (Na2CC>3), carbonato di potassio (K2C03), o loro miscele, ancor più preferito il carbonato di potassio, la base organica è scelta dal gruppo consistente di metilato di sodio (CH3ONa) e etilato di sodio (C2H5ONa) o loro miscele, ancor più preferito metilato sodico. Ancora più preferibilmente il solvente alcolico è iso-propanolo e la base organica è una soluzione in metanolo di metilato sodico o il solvente alcolico è npropanolo e la base inorganica è carbonato di potassio.

Nella fase e) preferibilmente la saponificazione avviene con soluzioni acquose di soda o potassa e l'acidificazione con acidi scelti dal gruppo consistente di acido solforico, acido fosforico o acido acetico.

Nella fase f) di purificazione per cristallizzazione del composto di formula (I), preferito è l’uso di una miscela di solventi toluene/n-esano, preferibilmente in rapporto in volume 1 :4.

Particolarmente preferito è il processo di sintesi di acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-alcanoicì di formula generale (I) in cui le reazioni alle fasi c), d), ed e) avvengono in uno stesso recipiente di reazione evitando l'isolamento dei prodotti intermedi.

Tra gli acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-alcanoici di formula generale (I), e i corrispondenti esteri alchilici di formula generale (VI), sono di particolare interesse gli acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-2-alchil-propanoici ed i rispettivi esteri alchilici, in cui il gruppo Alk è un alchile lineare o ramificato, da uno a cinque atomi di carbonio, ed ancora più in particolare l’acido 2-[4-(2,2-Diclorociclopropil)fenossi]-2-metilpropanoico (CIPROFIBRATO) ed i corrispondenti esteri alchilici, in cui il gruppo Alk è un alchile lineare o ramificato, da uno a cinque atomi di carbonio.

Una forma preferita di realizzazione del processo di sintesi degli acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-alcanoici di formula generale (I), e dei corrispondenti esteri alchilici di formula generale (VI), come sopra descritto, è il processo di sintesi degli acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]- 2-alchil-propanoici di formula (VII)

e dei corrispondenti esteri alchilici, lineari o ramificati, da uno a cinque atomi di carbonio, in cui nell'a-aloestere di formula generale (V), utilizzato nella reazione alla fase d), uno dei due gruppi alchilici: R<1 >o R<2 >è metile.

Anche per il processo di sintesi dell’acido 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-2-alchil-propanoico, ulteriormente preferito è il caso in cui le reazioni alle fasi c), d) ed e) avvengono in uno stesso recipiente di reazione evitando l'isolamento dei prodotti intermedi.

Una ulteriore forma di realizzazione, ancor più preferita, del processo di sintesi degli acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-alcanoici di formula generale (I), e dei corrispondenti esteri di formula generale (VI), come sopra descritto, è il processo di sintesi dell’acido 2-[4-(2,2-Diclorociclopropil)fenossi]-2-metilpropanoico di formula (Vili)

e dei corrispondenti esteri alchilici, lineari o ramificati da uno a cinque atomi di carbonio, in cui il composto di formula generale (II) è il 2,2-Diclorociclopropil benzene e l α-aloestere di formula generale (V) è l’estere alchilico, lineare o ramificato, da uno a cinque atomi di carbonio dell’acido α-Bromo isobutirrico, più preferibilmente è scelto dal gruppo consistente di estere metilico, etilico, n-propilico e isopropilico dell’acido α-Bromo isobutirrico, ancora più preferibilmente è l α-Bromo isobutirrato di metile. Anche per il processo di sintesi dell’acido 2-[4-(2,2-Diclorociclopropil)fenossi]-2-metilpropanoico, ulteriormente preferito è il caso in cui le reazioni alle fasi c), d), ed e) avvengono in uno stesso recipiente di reazione evitando l’isolamento dei prodotti intermedi.

Il processo di sintesi degli acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-alcanoici di formula generale (I), oggetto della presente invenzione contempla la preparazione come intermedi di reazione degli esteri achillei, lineari o ramificati, da uno a cinque atomi di carbonio dei corrispondenti acidi; in particolare gli estere di formula generale (VI), gli estere alchilici, lineari o ramificati, da uno a cinque atomi di carbonio degli acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]- 2-alchil-propanoici e gli esteri alchilici, lineari o ramificati, da uno a cinque atomi di carbonio, preferibilmente quello metilico, dell’acido 2-[4-(2,2-Diclorociclopropil)fenossi]-2-metilpropanoico. Preferito è il caso in cui per la sintesi di detti esteri le reazioni alle fasi c) e d) avvengono in uno stesso recipiente di reazione evitando l’isolamento del prodotto intermedio.

I composti di formula generale (II), in cui preferibilmente i sostituenti Halo e Halo’ sono scelti dal gruppo consistente di cloro e bromo, sono facilmente reperibili in commercio e più in particolare il 2,2-Diclorociclopropil benzene, prodotto ottenibile secondo quanto descritto in Organic Syntheses Volume VII, pagine 12-15 (1990).

Come testimoniato da prove effettuate dalla Richiedente, il processo oggetto della presente invenzione permette di conseguire acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-alcanoici di formula generale (I), ed in particolare il ciprofibrato, con rese complessive dell’ordine del 65%, resa del 63% nel caso del Ciprofibrato, mediante una serie di reazioni intermedie facilmente realizzabili caratterizzate da rese comprese tra oltre il 99% e oltre il 75%, con solventi e reattivi facilmente reperibili in commercio e in condizioni di reazione di assoluta non pericolosità. L’ottenimento di una resa complessiva così elevata è stato possibile grazie all'impiego della reazione di Baeyer-Villiger che porta ad un intermedio isolabile di formula generale (IV), da cui si ottiene direttamente l’acido di formula generale (I), senza la necessità di isolare il p-dialociclopropil fenolo.

I prodotti e gli intermedi di reazione sono stati caratterizzati mediante tecniche di analisi <1>H-NMR, Massa e HPLC.

Sono riportati qui di seguito alcuni esempi a scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione.

Esempio 1 : preparazione del 4-(2,2 diclorociclopropil) aceto tenone dal 2,2 Diclorociclopropil benzene

In un pallone da 500 mi si caricano 40,4 grammi di AICI3 anidro e 141 mi di CH2CI2. La soluzione ottenuta è raffreddata a 0°C e vi si aggiungono goccia a goccia, lentamente sotto agitazione, 24,1 grammi di Cloruro di acetile, in modo da non superare i 20°C. Si continua l’agitazione per 15-20 minuti mantenendo la temperatura tra i 15°-20°C. Successivamente si raffredda la soluzione a 0°-5°C e vi si aggiungono, goccia a goccia, lentamente, 47,7 grammi di 2,2 diclorociclopropil benzene mantenendo la temperatura della soluzione al disotto dei 10°C. Al termine dell'aggiunta si lascia la soluzione sotto agitazione per tre ore ad una temperatura di 15°-20°C. Si spegne la reazione versando la soluzione risultante in un reattore della capacità di un litro contenete 250 mi di acqua gelida (0°-5°C). Si separa la fase organica inferiore che è lavata con una miscela di acqua (235 mi) e metanolo (47,5 mi). La fase organica viene concentrata sotto vuoto ottenendo 58 grammi (resa 99,3%) di 4-(2,2 diclorociclopropil) aceto fenone con una purezza HPLC del 98,5%.

Il prodotto finale è caratterizzato mediante analisi <1>H-NMR e Massa: <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) in ppm: 6=1 ,92 (1 H,dd); 6= 2,03(1 H,dd); 6= 2,6 (3H,s); 6= 2,94 (1H, dd); 6= 7,34 (2H, m); 6= 7,94 (2H,m).

Massa (ΕΓ) in m/e: 228 (picco molecolare); 213-(-CH3); 185-(-CH3-C=0);

m/e: 150

Esempio 2: preparazione del 4-Acetossi-2,2Diclorociclopropil Benzene dal 4-(2,2 diclorociclopropil) aceto tenone

In un pallone da un litro si caricano 161 mi di CH2CI2 e 116 mi (125,5 g) di anidride acetica, si raffredda la soluzione a 0°-2°C e si gocciolano all'interno della stessa, senza superare i 5°C 88,6 g di acqua ossigenata al 40% in peso/volume.

Dopo aver lasciato in agitazione per un’ora a 5°-10°C la soluzione ottenuta, vi si aggiungono 93 g di anidride maleica.

Si lascia in agitazione per un’ora lasciando risalire la temperatura. Al termine si raffredda a 20°C e si aggiungono, gocciolando, 58 g di 4-(2,2 Diclorociclopropil) aceto fenone.

Quando l’esotermia della reazione tende a calare, si porta a riflusso e si mantiene per sei ore, quindi si raffredda a 20°C e si aggiungono 160 mi d’acqua.

Si agita per 20 minuti, si separano le fasi formatesi lavando quella organica con 120 mi di acqua e successivamente con una soluzione composta da 70 mi di acqua, 18 mi di sodio idrossido al 30% e 9 g di sodio solfito. Si separa la fase organica e la si lava ulteriormente con una soluzione composta da 120 mi di acqua e 2,4 g di sodio solfito e successivamente con 120 mi di acqua. La fase organica separata al termine dei lavaggi di cui sopra, viene tirata a secco e ripresa con 80 mi di n-esano. Si scalda sino a dissoluzione, circa 40°-45°C, quindi si lascia cristallizzare e si raffredda a 0°-5°C, filtrando il precipitato ottenuto, che viene lavato con esano freddo. Dopo essiccamento si ottengono 51 g (resa 82,2%) di 4-Acetossi-2,2 Diclorociclopropil benzene. Il prodotto finale è caratterizzato mediante analisi <1>H-NMR e Massa e HPLC.

Esempio 3: preparazione del 2-[4-(2)2-Diclorociclopropil)fenossi]-2· metilpropanoico

In un pallone da 500 mi si caricano 49 g di 4-Acetossi-2,2 diclorociclopropil benzene, 80 mi di metanolo e 2 g di K2CO3 mantenendo sotto agitazione per tre ore a 35°-40°C la soluzione ottenuta. Si distilla sottovuoto a 40°-45°C per allontanare il metanolo. Il residuo è ripreso con 160 mi di isopropanolo e 78,7 g di a-bromo isobutirrato di metile. La miscela di reazione è riscaldata a riflusso ed in queste condizioni vi si aggiunge goccia a goccia, in tre ore 82 g di una soluzione al 30% (peso/peso) di metilato sodico in metanolo. A fine gocciolamento si mantiene ancora a riflusso per 2 ore, quindi si raffredda a 50°C e si aggiunge una soluzione preparata diluendo 71 g di idrossido di sodio al 30% in 110 mi di acqua. Si mantiene la miscela di reazione risultante a 50°C per tre ore, si raffredda portando il pH a 8,5 con acido fosforico diluito. Si concentra sottovuoto a 40°-45°c sino ad un volume residuo di circa 220 mi. A tale residuo si aggiungono 180 mi di acqua e 80 mi di toluene, separando le fasi a 50°-55°C. La fase acquosa è rilavata con la stesa procedura di cui sopra, quindi si aggiungono ancora 165 mi di toluene e si acidifica la massa bifasica con acido fosforico al 30% sino a pH=4,5. Si elimina la fase acquosa e si concentra sottovuoto la fase organica il cui residuo viene ripreso con 190 mi di n-esano e 45 mi di toluene; si scalda a riflusso aggiungendo 3 g di carbone decolorante e si chiarifica mediante filtrazione a caldo. Dalla soluzione chiarificata si ottiene cristallizzazione del 2-[4-(2,2-Diclorociclopropil)fenossi]-2-metilpropanoico (Ciprofibrato), che si completa raffreddando a 0°C. Si ottengono 40 g di prodotto dopo filtrazione, lavaggio con esano ed essiccazione. Dalla concentrazione delle acque madri si ottiene la cristallizzazione di un secondo getto che dopo filtrazione ed essiccamento risulta di 5 g. La resa complessiva delle fasi qui descritte è del 77,85%.

Il prodotto finale è caratterizzato mediante titolazione potenziometrica, misura del punto di fusione e HPLC.

Titolo potenziometrico 100,3%

Purezza HPLC 99,8%

p.f.=118,0°C

Esempio 4 preparazione del 2-[4-(2,2-Diclorociclopropil)fenossi]-2-metilpropanoico

In un pallone da un litro si caricano 35 g di 4-Acetossi-2,2 diclorociclopropil benzene, 60 mi di metanolo e 1,5 g di K2CO3 mantenendo sotto agitazione per tre ore a 35°-40°C la soluzione ottenuta. Si distilla sottovuoto a 40°-45°C per allontanare il metanolo. Il residuo è ripreso con 100 mi di n-propanolo e si aggiungono 51 g di K2CO3 e 45 g di oc-bromo isobutirrato di metile. La miscela di reazione è riscaldata a ricadere per sei ore, quindi si lascia raffreddare e si aggiungono 130 mi di acqua. Si separano le fasi e quella organica è fatta reagire con una soluzione preparata diluendo 50 g di idrossido di sodio al 30% in 80 mi di acqua. Si mantiene la miscela di reazione risultante a 50°C per un’ora e si raffredda portando il pH a 8,5 con acido fosforico diluito. Si aggiungono 120 mi di acqua e 100 mi di toluene, scaldando a 50°C e separando le fasi. La fase acquosa è rilavata con la stesa procedura di cui sopra, quindi si aggiungono ancora 130 mi di toluene e si acidifica la massa bifasica con acido fosforico al 30% sino a pH=4,5. Si elimina la fase acquosa e si concentra sottovuoto la fase organica il cui residuo viene ripreso con 135 mi di n-esano e 33 mi di toluene; si scalda a riflusso aggiungendo 3 g di carbone decolorante e si chiarifica mediante filtrazione a caldo. Dalla soluzione chiarificata si ottiene cristallizzazione del 2-[4-(2,2-DidoiOoiclopropil)fenossi]-2-metilpropanoico (Ciprofibrato), che si completa raffreddando a 0°C. Si ottengono 30 g di prodotto dopo filtrazione, lavaggio con esano ed essiccazione. Dalla concentrazione delle acque madri si ottiene la cristallizzazione di un secondo getto che dopo filtrazione ed essiccamento è di 2,2 g. La resa complessiva delle fasi qui descritte è del 77,9%.

Titolo potenziometrico 100,4%

Purezza HPLC 99,8%

p.f.=117,6°C

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Processo di sintesi degli acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-aicanoici, di formula generale (I):

dove Halo e Halo’ sono atomi di alogeno, uguali o diversi tra loro, R<1 >ed R<2 >sono gruppi alchilici da uno a tre atomi di carbonio, detto processo comprendente le seguenti fasi: a) reazione di Friedel-Crafts del composto di formula generale (II)

in cui Halo e Halo’ hanno il significato di cui sopra, con un alogenuro acilico: R<3>COX dove X è alogeno e R<3 >è un gruppo alchilico lineare da uno a tre atomi di carbonio, in presenza di un catalizzatore: acido di Lewis, ad una temperatura tra -10°C e 50°C in solventi alitatici alogenati o solventi non alogenati; b) reazione di ossidazione Baeyer-Villiger del composto di formula generale(lll), ottenuto secondo la fase a),

con peracidi scelti dal gruppo consistente di acido peracetico, acido perbenzoico, acido trifluoroperacetico, acido 3,5-dinitroperbenzoico o con H2O2 ed anidridi scelte dal gruppo consistente di anidride acetica, anidride benzoica, anidride trifluoroacetica, anidride 3,5-dinitrobenzoica, anidride ftalica, anidride maleica, anidride succinica 0 loro miscele, preferibilmente anidride maleica/anidride acetica; ad una temperatura compresa tra -10°C e 80°C in solventi alitatici alogenati o esteri C2-C4 di acidi alitatici C2-C4. c) idrolisi in solvente alcolico o eteri miscibili in acqua, con catalisi basica, a temperatura compresa tra 10°C e 55°C dell’estere di formula generale (IV), ottenuto secondo la fase b):

in cui Halo, Halo’ e R<3 >hanno il significato di cui sopra, a dare il corrispondente fenolo 4-dialociclopropilsostituito; d) reazione del fenolo 4-dialociclopropilsostituito, ottenuto secondo la fase c), con un α-aloestere di formula generale (V): (R<1>)(R<2>)CX’COOAIk, dove R<1>, R<2 >hanno il significato di cui sopra, Aik è un gruppo alchilico, lineare o ramificato da uno a cinque atomi di carbonio e X’ è un alogeno, in solvente alcolico con catalisi basica, a dare il composto di formula (VI):

e) saponificazione degli esteri di formula generale (VI), ottenuti secondo la fase d), con idrossidi di metalli alcalini ed acidificazione del prodotto di saponificazione con acidi a dare il composto di formula generale (I).
2. Processo secondo la rivendicazione 1 comprendente inoltre la fase f) di purificazione per cristallizzazione del composto di formula generale (I) per solubilizzazione in solventi scelti dal gruppo consistente di idrocarburi aromatici o alifatici da sei a dieci atomi di carbonio e loro miscele.
3. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui i solventi sono una miscela di solventi toluene/n-esano.
4. Processo secondo la rivendicazione 3 in cui i solventi sono in rapporto in volume 1 :4.
5. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella reazione di Friedel-Crafts alla fase a), l’alogenuro acilico è il cloruro di acetile ed il catalizzatore acido di Lewis è scelto dal gruppo consistente di cloruro ferrico FeCU, cloruro di zinco ZnCI2, cloruro di stagno SnCfe, cloruro di alluminio AICI3 o zeoliti.
6. Processo secondo la rivendicazione 5 in cui l’alogenuro acilico è il cloruro di acetiie e l’acido di Lewis è il cloruro di alluminio AICI3-
7. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione di Friedel-Crafts alla fase a) è condotta in cloruro di metilene.
8. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione di Friedel-Crafts alia fase a) è condotta ad una temperatura è compresa tra -5°C e 30°C, preferibilmente tra 0°C e 20 °C.
9. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione di Friedel-Crafts alla fase a) è condotta preferibilmente su composti di formula generale (II) in cui Halo e Halo’ sono scelti dal gruppo consistente di cloro e bromo, più preferibilmente cloro.
10. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione di Baeyer-Villiger alla fase b) è condotta in cloruro di metilene.
11. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione di Baeyer-Villiger alla fase b) è condotta ad una temperatura compresa tra -5°C e 60°C, preferibilmente tra 0 e 50 °C.
12. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase c) di idrolisi del composto di formula (IV) il sovente alcolico è scelto dal gruppo consistente di alcoli alitatici, lineari o ramificati, da uno a quattro atomi di carbonio o loro miscele.
13. Processo secondo la rivendicazione 12 in cui il solvente alcolico è scelto dal gruppo consistente di metanolo, etanolo, n-propanolo, isopropanolo o loro miscele.
14. Processo secondo la rivendicazione 13 in cui il solvente alcolico è metanolo e/o n-propanolo.
15. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase c) di idrolisi del composto di formula (IV) il sovente di idrolisi è un etere miscibile in acqua.
16. Processo secondo la rivendicazione 15 in cui l’etere miscibile in acqua è scelto dal gruppo consistente di tetraidrofurano (THF), diossano, Etilcelosolve®, Metilcelosolve®.
17. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase c) di idrolisi del composto di formula (IV) la base è una base inorganica scelta dal gruppo consistente di carbonati alcalini, borati bibasici alcalino/alcalino terrosi, fosfati bibasici aicalino/alcalinoterrosi o loro miscele.
18. Processo secondo la rivendicazione 17 in cui la base inorganica è scelta dal gruppo consistente di carbonato di sodio (Na2C03), carbonato di potassio (K2CO3), o loro miscele.
19. Processo secondo la rivendicazione 18 in cui la base inorganica è carbonato di potassio.
20. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui l’idrolisi alla fase c) è condotta ad una temperatura compresa tra 20°C e 45°C, preferibilmente tra 25 e 40°C.
21. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella reazione della fase d) nell’a-aloestere i gruppi alchilici R<1 >ed R<2>, uguali 0 diversi tra loro, sono scelti dal gruppo consistente di metile, etile, n-propile e isopropile.
22. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella reazione della fase d) nell’a-aloestere il sostituente Alk è scelto dal gruppo consistente di: metile, etile, n-propile, iso-propile.
23. Processo secondo la rivendicazione 22 in cui il sostituente Alk è metile.
24. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella reazione della fase d) nell’a-aloestere X’ è scelto tra cloro e bromo.
25. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase d) il sovente alcolico è scelto dal gruppo consistente di alcoli alitatici, lineari o ramificati, da uno a quattro atomi di carbonio o loro miscele.
26. Processo secondo la rivendicazione 25 in cui il solvente alcolico è scelto dal gruppo consistente di metanolo, etanolo, n-propanolo, isopropanolo o loro miscele.
27. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase d) la base è una base inorganica scelta dal gruppo consistente di carbonati alcalini o loro miscele, o una base organica scelta dal gruppo consistente di alcolati alcalini, da uno a quattro atomi di carbonio, o loro miscele.
28. Processo secondo la rivendicazione 27 in cui la base inorganica è scelta dal gruppo consistente di carbonato di sodio (Na2C03), carbonato di potassio (K2CO3), o loro miscele.
29. Processo secondo la rivendicazione 28 in cui la base inorganica è carbonato di potassio.
30. Processo secondo la rivendicazione 27 in cui la base organica è scelta dal gruppo consistente di metilato di sodio (CHaONa) e etilato di sodio (C2H5ONa) o loro miscele.
31. Processo secondo la rivendicazione 30 in cui la base organica è metilato sodico.
32. Processo secondo la rivendicazione 29 in cui il solvente alcolico è npropanolo.
33. Processo secondo la rivendicazione 31 in cui il solvente alcolico è iso-propanolo e la base organica è una soluzione in metanolo di metilato sodico.
34. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase e) la saponificazione avviene con soluzioni acquose di soda o potassa e l’acidificazione con acidi scelti dal gruppo consistente di acido solforico, acido fosforico o acido acetico.
35. Processo secondo la rivendicazione 1 e 2 in cui le reazioni alle fasi c), d), ed e) avvengono in uno stesso recipiente di reazione evitando l’isolamento dei prodotti intermedi.
36. Processo di sintesi degli acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]- 2-alchil-propanoici di formula (VII)

secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui nell’a-aloestere di formula generale (V), utilizzato nella reazione alla fase d), uno dei due gruppi alchilici: R<1 >o R<2 >è metile.
37. Processo secondo la rivendicazione 36 in cui le reazioni alle fasi c), d), ed e) avvengono in uno stesso recipiente di reazione evitando l’isolamento dei prodotti intermedi.
38. Processo di sintesi dell’acido 2-[4-(2,2-Diclorociclopropil)fenossi]-2-metilpropanoico di formula (Vili)

secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui il composto di formula generale (II) è il 2,2-Diclorociclopropil benzene e Γα-aloestere di formula generale (V) è l’estere alchilico, lineare o ramificato, da uno a cinque atomi di carbonio dell’acido α-Bromo isobutirrico.
39. Processo secondo la rivendicazione 38 in cui l’estere alchilico dell’acido α-Bromo isobutirrico è scelto dal gruppo consistente di estere metilico, etilico, n-propilico e isopropilico dell’acido a-Bromo isobutirrico.
40. Processo secondo la rivendicazione 39 in cui l’estere dell’acido a-Bromo isobutirrico è Γα-Bromo isobutirrato di metile.
41. Processo secondo la rivendicazione 38 in cui le reazioni alle fasi c), d), ed e) avvengono in uno stesso recipiente di reazione evitando l’isolamento dei prodotti intermedi.
42. Processo di sintesi degli esteri di formula generale (VI) secondo la rivendicazione 1 in cui non si effettua la reazione alla fase e).
43. Processo secondo la rivendicazione 42 in cui le reazioni alle fasi c) e d) avvengono in uno stesso recipiente di reazione evitando l'isolamento del prodotto intermedio.
44. Processo di sintesi degli estere alchilici, lineari o ramificati, da uno a cinque atomi di carbonio degli acidi 2-[4-(2,2-Dialociclopropil)fenossi]-2-alchil-propanoici secondo la rivendicazione 36 in cui non si effettua la reazione alla fase e).
45. Processo secondo la rivendicazione 44 in cui le reazioni alle fasi c) e d) avvengono in uno stesso recipiente di reazione evitando l’isolamento del prodotto intermedio.
46. Processo di sintesi degli esteri alchilici, lineari o ramificati, da uno a cinque atomi di carbonio dell'acido 2-[4-(2,2-Diclorociclopropil)fenossi]-2-metilpropanoico secondo la rivendicazione 38 in cui non si effettua la reazione alla fase e).
47. Processo secondo la rivendicazione 46 in cui l’estere alchilico è l'estere metilico.
48. Processo secondo la rivendicazione 46 in cui le reazioni alle fasi c) e d) avvengono in uno stesso recipiente di reazione evitando l’isolamento del prodotto intermedio. (EF/lm)