HUT77139A - Rapamicin N-oxid-heterociklusos gyűrűt tartalmazó észterei, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Rapamicin N-oxid-heterociklusos gyűrűt tartalmazó észterei, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77139A HUT77139A HU9701851A HU9701851A HUT77139A HU T77139 A HUT77139 A HU T77139A HU 9701851 A HU9701851 A HU 9701851A HU 9701851 A HU9701851 A HU 9701851A HU T77139 A HUT77139 A HU T77139A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxide
- alkyl
- rapamycin
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims description 34
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- JHJSJOYOVJHBPV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CC1=CC=CN=C1 JHJSJOYOVJHBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004620 quinolinyl-N-oxide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 4
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- SWURHBXEVFTAHM-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,6-naphthyridin-1-ium Chemical compound N1=CC=C2[N+]([O-])=CC=CC2=C1 SWURHBXEVFTAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTKHWUPUKZLKQB-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,7-naphthyridin-1-ium Chemical compound C1=NC=C2[N+]([O-])=CC=CC2=C1 KTKHWUPUKZLKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGAWOWJMCDJAE-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,8-naphthyridin-1-ium Chemical compound C1=CN=C2[N+]([O-])=CC=CC2=C1 MCGAWOWJMCDJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZDIFXOIOIPJG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl TVZDIFXOIOIPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 206010001413 Adult T-cell lymphoma/leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- FQQYOXPFBMYCPO-AURGRMCHSA-N C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](O)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](O)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 FQQYOXPFBMYCPO-AURGRMCHSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 201000009614 adult lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000003491 tear gas Substances 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya gátolt rapamicin N-oxid észterek, eljárás a vegyületek alkalmazására immunoszuppresszió előidézésére és transzplantációs kilökődés, az átültetett szövet reakciója által a befogadó szervezetben kiváltott betegség, autoimmun betegség, gyulladásos betegségek, felnőtt T-sejt leukémia/limfóma, szilárd tumorok, gombafertőzések és túlburjánzás és érrendszeri rendellenességek kezelésére.
A rapamicin Streptomyces hygroscopicus által termelt makrociklusos trién antibiotikum, amelyről gombaellenes hatást mutattak ki különösen Candida albicans ellen in vitro és in vivő is [C. Vezina és munkatársai: J. Antibiot 28, 721 (1975); S.N. Sehgal és munkatársai: J. Antibiot, 28, 727 (1975); H.A. Baker és munkatársai: J. Antibiot. 31, 539 (1978)], 3 929 992 sz. és 3 993 749 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.
A 4 885 171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a rapamicin önmagában vagy picibanillal kombinálva (lásd a 4 401 653 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) tumorellenes hatást mutat. R.
85697-1212-KY/KmO <►
- 2 Martel és munkatársai [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] leírták, hogy a rapamicin hatékonynak mutatkozik kísérleti allergiás encefalomielitisz modellen, multiplex szklerózis modellen, adjuváns artritisz modellen, reumatoid artritiszes modellen és hatékonyan gátolja az IgE-típusú antitestek képződését.
A rapamicin immunoszuppresszáns hatását leírták az FASEB 3411 (1989) szakirodalmi helyen. A ciklosporin A és FK506 és más makrociklusos molekulák is hatékonynak mutatkoznak immunoszuppresszáns szerként, és ezért hasznosan előzik meg a transzplantációs kilökődést [FASEB 3, 3411 (1989);
FASEB 3, 5256 (1989); R.Y. Calne és munkatársai, Láncét 1183 (1978); és az 5 100 899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást],
A rapamicin a szisztemikus lupus erythematosus kezelésére és megelőzésére is használható az 5 078 899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint, továbbá alkalmas tüdőgyulladás kezelésére és megelőzésére (5 080 899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), az inzulinfüggő diabétesz mellitusz kezelésére és megelőzésére [Fifth Int. Conf. Inflamm. Rés. Assoc 121 (kivonat), (1990)], a simaizom sejtburjánzás és az érsérülést követő érbelhám vastagodás kezelésére és megelőzésére [Morris R.J. Heart Lung Transplant 11 (pt.2): 197 (1992)], továbbá felnőtt T-sejt leukémia limfóma kezelésére és megelőzésére [lásd az 525 960 A1 számú európai szabadalmi bejelentést] és szemgyulladások kezelésére és megelőzésére [lásd az 532 862 A1 számú szabadalmi bejelentést].
- 3 A 28-as és 43-as helyzetben észterezett mono- és diacilezett rapamicin-származékok is gombaölőszerként használhatók (lásd például a 4 316 885 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) és alkalmazták már ezen vegyületeket rapamicin vízben oldódó aminoacil prodrugjainak előállítására is (lásd a 4 650 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). A rapamicin számozása újabban megváltozott, ezért a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerint a fent leírt észterek a 31-es és 42-es helyzetben volnának.
A találmány rapamicin származékokra vonatkozik, amelyek immunoszuppresszáns, gyulladásgátló, gombaölő, burjánzásgátló és antitumor hatással rendelkeznek, és (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol
R és R1 egymástól függetlenül (a) képletű csoport vagy (b) képletű csoport vagy hidrogénatom;
R2 és R3 egymástól függetlenül 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 1 - 6 szénatomos arilalkilcsoport vagy R2 és R3 együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képez;
R4 jelentése 5-12 szénatomos heterociklusos N-oxid-csoport, amely adott esetben 1 - 6 szénatomos alkil-, 7-10 szénatomos aralkil-, 1 - 6 szénatomos alkoxicsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, nitro, 2-7 szénatomos karbalkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, 2 - 12 szénatomos aIkoxi-aIkiI-, SO3H, -PO3H2 vagy -CO2H csoporttal lehet mono-, di- vagy triszubsztituálva;
R5 jelentése 1 - 6 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilrészben 1 - 6 szénatomos aralkilcsoport;
- 4 R6 és R7 együtt telített 1-6 szénatomos N-alkil-, 6-8 gyűrűatomot tartalmazó heterociklusos N-oxid, amely adott esetben 1 - 6 szénatomos alkil-, 3-11 szénatomos aroil- vagy 1 - 6 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált;
k értéke 0-1;
m értéke 0-1;
n értéke 1-6;
azzal a megkötéssel, hogy R és R1 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom.
Előnyös, hogy az R4 jelentésében a heterociklusos N-oxidcsoport telítetlen vagy részben telített 5-12 szénatomos heterociklusos N-oxid-csoport, amely 1 gyűrűt vagy 2 fuzionált gyűrűt tartalmaz. Az előnyös heterociklusos N-oxidokhoz tartozik a telítetlen heterociklusos N-oxid, például 1 -metil-pirazolil-2-Νoxid, imidazolil-3-N-oxid, 1,2,3-triazolil 2- vagy 3-N-oxid, 1,2,4triazolil 2- vagy 4-N-oxid, 1,2,5-oxadiazolil N-oxid, 1,2,3,5oxatriazolil N-oxid, piridinil N-oxid, piridazinil N-oxid, pirimidinil N-oxid, pirazinil N-oxid, 1,3,5-triaziniI N-oxid, 1,2,4-triazinil Noxid, 1,2,3-triazinil N-oxid, 1,2,4-diazepinil N-oxid, 2-izobenzazolil N-oxid, 1,5-piridinil N-oxid, benzpirazolil N-oxid, benzizoxazolil N-oxid, benzoxazolil N-oxid, kinolinil N-oxid, izokinolinil N-oxid, cinnolinil N-oxid, kinazolinil N-oxid, naftiridinil N-oxid, pirido[3,4-b]piridiniI N-oxid, pirido[4,3-b]pirídiηiI N-oxid, pirido[2,3-b]piridiηiI N-oxid, 1,4,2-benzoxazinil N-oxid, 2,3,1-benzoxaziil N-oxid, karbazolil N-oxid, purinil N-oxid, továbbá a részben telített heterociklusos N-oxid a fent felsoroltak közül. Valamennyi előnyös heterociklusos N-oxid csoport legalább egy kettőskötést tartalmaz. Ha a heterociklusos N-oxid • ·
- 5 részben telített, akkor egy vagy több olefin a telítetlen gyűrűrendszerben telített. A részben telített heterociklusos N-oxid csoport még mindig tartalmaz legalább egy kettőskötést. A (CH2)n képletű oldallánc a heterociklusos N-oxid csoport bármelyik helyzetében kapcsolódhat, amely csoport egy szén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, amely a -(CH2)n oldallánccal kötést képes képezni. Még előnyösebb heterociklusos N-oxid csoportként a piridinil N-oxid, pirazinil N-oxid, triazinil N-oxid, pirimidinil N-oxid, piridazinil N-oxid, imidazolil N-oxid, pirazolil N-oxid, kinolinil N-oxid és izokinolinil N-oxid. A legelőnyösebb heterociklusos N-oxid csoport a piridinil N-oxid.
Előnyös, hogyha az 1 - 6 szénatomos telített heterociklusos N-alkil, 5-8 gyűrűatomot tartalmazó N-oxid, ahogy R6 és R7 jelentésénél megadtuk, egy 1 - 6 szénatomos N-alkil piperidin N-oxid, 1 - 6 szénatomos N-alkil morfolin N-oxid, N 1-6 szénatomos alkil-piperazin N-oxid, N 1-6 szénatomos aikilpirazolidin N-oxid, N 1-6 szénatomos aikil imidazolidin N-oxid vagy N 1 - 6 szénatomos alkil-pirrolidin N-oxid-csoport. Az alkilcsoportok közül előnyös a metilcsoport.
Az aroilcsoportot az Ar-CO- képlet definiálja, ahol Ar árucsoportot jelent. Az aril olyan csoport vagy csoport rész, például aroil- vagy aril-alkil-csoportban bármilyen 6-10 szénatomos karbociklusos aromás csoport, vagy 5-10 gyűrűatomot tartalmazó heteroaromás csoport, ahol a gyűrűatomok legfeljebb 3-ig oxigén, nitrogén és/vagy kénatomot jelenthetnek. Ha az arilcsoport szubsztituált, akkor az egy vagy több szubsztituens lehet azonos vagy különböző: 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, 1 6 szénatomos alkilrészt tartalmazó áril-alkil-csoport, 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, halogénatom, hidroxil- 6 csoport, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-, 3-12 szénatomos dtaIkiI-amino-aIkiI-, nitro-, 2 - 7 szénatomos karbalkoxi-, trifluor-metiI-, amino-, alkilcsoportonként 1 - 6 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkil-amino-csoport, aminokarbonil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, -SO3H, -PO3H vagy -CO2H csoport. Az arilcsoport mono- vagy biciklusos lehet. Előnyös, ha az arilcsoport az aralkilcsoportban és az aroilcsoportban fenil-, naftil-, piridinil-, kinolinil-, izo ki η ο I i n i I -, furanil-, benzofuranil-, benzodioxil-, benzoxazolil-, benzizoxazolil-, indolil-, izoxazolil-, pirimidinil-, pirazinil-, benzopiranilvagy benzimidazolil-csoport, amely adott esetben 1 - 6 szénatomos alkil-, 1 - 6 szénatomos alkoxicsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, nitro-, 2-7 szénatomos karbalkoxi-, trifIuor-metiI-, 1 - 6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 2 12 szénatomos alkoxi-alkil-csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált. Előnyösebb, ha az arilcsoport fenilcsoport, amely adott esetben a fent leírt módon lehet szubsztituálva. Az 1 - 6 szénatomos alkilcsoporthoz tartozik mind az egyenes, mind az elágazó láncú csoport. Az alkilcsoportra vagy az alkilcsoportot tartalmazó csoportra példaképpen említhetők például az arilalkil-, alkoxi- vagy alkanoil-csoport, melyek egyenes vagy elágazó láncú 1 - 6 szénatomosak, előnyösen 1-4 szénatomosak lehetnek, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy n-butil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, ahol R1 hidrogénatom, és azok, ahol R1 hidrogénatom és R jelentése (a) képletű csoport. Ha R (a) képletű csoport és R1 jelentése hidrogénatom, akkor előnyösek azok a vegyületek, ahol R4 piridinil N-oxid, pirazinil N-oxid, triazinil N-oxid, pirimidinil N• ·
- 7 oxid, piridazinil N-oxid, imidazolil N-oxid, pirazolil N-oxid, kinolinil N-oxid vagy izokinolinil N-oxid; és azok, ahol R4 jelentése piridinil N-oxid; továbbá azok, ahol R4 piridinil N-oxid és k = 0; valamint azok, ahol R4 jelentése piridinil N-oxid, k = 0 és R2 és R3 jelentése 1 - 6 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 3 8 szénatomos cikioaIkiIgyűrűt képeznek.
A találmány kiterjed továbbá a találmány szerinti rapamicinek előállítására. A találmány szerint az (I) általános képletű gátolt rapamicin N-oxid észterek úgy állíthatók elő, hogy
a) rapamicint vagy reakcióképes származékát acilezőszerrel acilezzük, vagy
b) egymást követően acilezzük a rapamicint vagy reakcióképes származékát két acilezőszer segítségével, melyek közül az egyik (Ha) vagy (llb) képletű vegyület, ahol n, k, m és R2 - R7 jelentése a fenti, vagy reakcióképes származéka, kívánt esetben a rapamicin 42-es helyzetét megfelelő védőcsoporttal védjük, és szükség esetén eltávolítjuk.
A reakciót kondenzálószer, például megfelelő szubsztituált karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti fenti vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy a (Ha) vagy (llb) képletű sav reakcióképes származékait, például anhidridet, vegyes anhidridet vagy savhalogenidet, például kloridot acilezünk.
A 42- vagy 31,42-helyzetben (a) képletű észtercsoportot tartalmazó vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelően szubsztituált karbonsavat gátolt bázissal, például LDA-val kezelünk, majd halogén-alkil-nitrogén-tartalmú heterociklussal alkilezzük. A nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot a megfelelő N-oxiddá oxidálhatjuk oxidálószer, például m-klór-perbenzoesav
- 8 segítségével (MCPBA). A kapott alkilezett savat vegyes anhidridként aktiválhatjuk egy acilező csoporttal, például 2,4,6triklór-benzoil-kloriddal. A rapamicint vegyes anhidriddel kezelve enyhén bázikus körülmények között a kívánt vegyületeket kapjuk. A 42- és 31,42- elegyeket kromatográfiásan választhatjuk külön. A folyamatot az 1. reakcióvázlat mutatja. A kiindulási savak és halogén-alkil-heterociklusok vagy kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők, vagy ismert irodalmi eljárásokkal állíthatók elő.
A (b) képletű csoportot a 42- vagy 31,42-es helyzetben tartalmazó vegyületeket analóg állíthatjuk elő. A 42- és 31,42helyzetű észterek elegyének elválasztása kromatográfiásan történhet.
A találmány szerinti 31-észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy a rapamicin 42-alkoholt védőcsoporttal védjük, például terc-butil dimetil-szilil-csoporttal, majd a 31-es helyzetet észterezzük az alább leírt eljárás segítségével. A rapamicin 42-szilil-éterek előállítását megtalálhatjuk a B1 5 120 842 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A védőcsoport eltávolításával kapjuk a 31-észterezett vegyületeket. A terc-butildimetil-sziIiI védőcsoport esetében a védőcsoport eltávolítását enyhén savas körülmények között, például ecetsav, víz és tetrahidrofurán elegyében végezhetjük. A védőcsoport eltávolítása szerepel az 5 118 678 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 15. példájában.
Ha a 31-es helyzet észterezett és a 42-es helyzetből a védőcsoport el van távolítva, akkor a 42-es helyzetet egy másik acilezőszerrel észterezhetjük, amelyet reagáltatunk 31-alkohollal, és így a 31-es és 42-es helyzetben eltérő észtereket tártál- 9 * · · · α ······ * · · · ·« · mazó vegyületeket kapunk. A fent leírt 42-észterezett más acilezőszerrel is reagáltathatjuk, így a 31-es és 42-es helyzetben eltérő észtereket tartalmazó vegyületeket kapunk.
A találmány kiterjed a rapamicin reakcióképes származékainak analóg gátolt észtereire is, ilyen például a 29-demetoxirapamicin [lásd a 4 375 464 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és a 32-demetoxi-rapamicin a C.A. nomenklatúra szerint]. Továbbá kiterjed a találmány olyan rapamicin származékokra is, amelyekben az 1-, 3- és/vagy 5helyzetben lévő kettőskötések redukáltak [lásd az 5 023 262 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást]; továbbá ide tartoznak a 29-demetil-rapamicin [lásd az 5 093 339 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és a 32-dezmetil-rapamicint a Chemical Absctracts nomenklatúrája alapján]; továbbá a 7,29-bisz-demetil-rapamicin [lásd az 5 093 338 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, valamint a 7,32-demetil-rapamicin a Chemical Absctracts nomenklatúrája alapján]; és a 1 5-hidroxi-rapamicin [lásd az 5 102 876 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást]. A találmány kiterjed a 42-oxorapamicin 31-es helyzetében gátolt észterekre is [lásd az 5 023 263 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást], A fent idézett hivatkozásokat leírásunkba referenciaként építjük be.
A találmány szerinti néhány vegyület immunoszuppresszáns hatását in vitro standard farmakológiai teszteljárással értékeltük ki, amelyben mértük a limfocita burjánzást (LAF), és egy in vivő standard farmakológiai teszteljárással pedig a tesztelt vegyület immunoszuppresszáns hatását mértük, valamint a tesztelt vegyület azon képességét, amellyel a transzplantációs kilökő- 10 dést gátolja vagy kezeli. A standard farmakológiai teszteljárásokat az alábbiakban részletezzük.
A komitogénnel előidézett timocita burjánzási eljárást (LAF) használtuk a találmány szerinti vegyületek immunoszuppresszáns hatásának in vitro mérésére. Röviden, normális BALB/c egerek timuszának sejtjeit 72 óra hosszat tenyésztettük PHA-val és IL-1 -gyei és triciumozott timidinnel pulzáltuk az utolsó 6 óra alatt. A sejteket különböző rapamicin koncentrációkkal és anélkül ciklosporin A-val vagy a tesztvegyülettel tenyésztettük. A sejteket összegyűjtöttük, és a beépült radioaktivitást meghatároztuk. A limfo burjánzásgátlást a gyógyszerrel nem kezelt kontrolihoz képest megmutatkozó percenkénti számlálás százalékos változásában fejeztük ki. Minden kiértékelt vegyületre összehasonlítás céljából a rapamicint is kiértékeltük. Minden tesztvegyületre, valamint a rapamicinre kaptunk egy ICSo értéket. A találmány szerinti vegyületek öszszehasonlító vegyületeként kiértékelve a rapamicin IC50 értéke 2,4 nM. A kapott eredményeket ICso-ben kaptuk.
A találmány szerinti reprezentatív vegyületeket kiértékeltük egy in vitro teszteljárásban is, amelynek célja a hímnemű BALB/c donorokból a hímnemű C3H(H-2K) recipiensekbe transzplantált tűvel kiemelt és kivágott átültetett bőr túlélési idejének meghatározása. A módszer Billingham R.E és Medawar P.B., J. Exp. Bioi. 28:385-402 (1951) adaptált módszere. A donorból tűvel kiemelt és kivágott bőrt a recipiens hátába ültettük át allograftként, és egy izograftot használtunk ugyanezen a területen kontrollként. A recipienseket különböző koncentrációjú tesztvegyületekkel kezeltük intraperitoneálisan vagy orálisan. Kontrollként rapamicint használtunk. A kezeletlen recipiensek
>
• · »* · szolgáltak kilökődés kontrollként. A transzplantátumot naponta figyeltük, és a megfigyeléseket feljegyeztük, ameddig a transzplantátum száraz nem lett, és nem képezett egy elfeketedett heget. Ezt tekintettük a kilökődés napjának. Az átlagos transzplantációs túlélési időt (napok száma ± S.D.) a gyógyszerrel kezelt csoportban összehasonlítottuk a kontroll csoport megfelelő adatával. A következő táblázat a kapott eredményeket mutatja. Az eredményeket átlagos túlélési időben napokban fejeztük ki. A kezeletlen kontroll tűvel kiemelt és átültetett bőr darabok kilökődése rendszerint 6-7 napon belül történt. A vegyületeket 4 mg/kg dózissal teszteltük intraperitoneálisan vagy 40 mg/kg per os adagolt dózist használtunk.
A kapott eredményeket a standard farmakológiai teszteljárásokban az előállítási példák után közöljük.
A standard farmakológiai teszteljárásokkal kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek in vitro és in vivő is immunoszuppresszáns hatással rendelkeznek. Az LAF teszteljárással kapott eredmények azt mutatják, hogy a Tsejt burjánzás megszűnik, és ezzel demonstrálható a találmány szerinti vegyületek immunoszuppresszáns hatása. A találmány szerinti vegyületek további hasznosságát immunoszuppresszáns szerként mutatják azok az eredmények is, amelyeket a bőr átültetési standard farmakológiai teszt eljárással kaptunk. Ezen kívül a bőrátültetési teszteljárással kapott eredmények illusztrálják a találmány szerinti vegyületek azon képességét is, amellyel a transzplantációs kilökődést kezelhetjük vagy gátolhatjuk.
A standard farmakológiai teszteljárások eredményei alapján a vegyületek hasznosak transzplantációs kilökődés gátlásában
- 12 vagy kezelésében, például vese, szív, máj, tüdő, csontvelő, hasnyálmirigy, szaruhártya, vékonybél, bőr allograft (genetikailag nem azonos, de a recipienssel azonos fajtájú donorból átültetett szövet) és szívbillentyű xenograft (isiét sejtek) (eltérő fajtájú egyedből származó transzplantátum) esetében és autoimmun betegségek, például lupus, reumatoid artritisz, diabetes mellitusz, miaszténia, gravis és multiplex szklerozis kezelésében vagy gátlásában, továbbá gyulladásos betegségek, például pszoriázis, dermatitisz, ekcéma, seborrhea, gyulladásos bélbetegség és szem uveitis esetében.
A kapott hatásprofil következtében a találmány szerinti vegyületeket tumorellenes, gombaölő, burjánzásellenes hatásúaknak is tekinthetjük. Ezért a találmány szerinti vegyületekkel szilárd tumorok, felnőtt T-sejt leukémia és limfóma, gombafertőzések és túlburjánzásos érbetegségek, például resztenózis és atheroszklerózis is kezelhető.
A fenti betegségek kezelésénél vagy gátlásánál a találmány szerinti vegyületeket orálisan, parenterálisan, intranazálisan, intrabronchiálisan, transzdermálisan, topikálisan, intravaginálisan vagy rektálisan adagolhatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket ha immunoszuppresszáns vagy gyulladásgátló szerként alkalmazzuk, akkor egy vagy több immunszabályzó szerrel együtt is adagolhatjuk. Ilyen immunszabályzó szerek például az azatioprin, a kortikoszteroidok, például prednizolon és metil-prednizolon, ciklofoszfamid, rapamicin, ciklosporin A, FK-506, OKT-3 és ATG. Hogyha a találmány szerinti vegyületeket más immunoszuppresszáns szerrel vagy gyógyszerrel vagy gyulladásos állapotok kezelésére szolgáló szerrel együtt alkalmazzuk, akkor a kívánt hatás elérésé• ··
- 13 hez kevesebb mennyiség is elegendő. Az ilyen kombinációs terápia alapját Stepkowski állapította meg, akinek eredményei azt mutatták, hogy a rapamicin és ciklosporin A kombinációjának alkalmazása szubterápiás dózisokban lényegesen meghoszszabbította a szív allográf túlélési időt [Transplantation Proc. 23: 507 (1991)].
A találmány szerinti vegyületek kiszerelhetők tisztán vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóval. A gyógyászatilag elfogadható hordozó lehet szilárd vagy folyékony. Orális adagolásnál azt találtuk, hogy 0,01% Tween 80 PHOSAL PG-50-ben (foszfolipid koncentrátum 21,2-propilén-glikollal, A. Nattermann & Cie. GmbH) megfelelő orális készítményt kapunk.
Szilárd hordozóként alkalmazhatunk egy vagy több segédanyagot, melyek lehetnek ízesítőszerek, kenőanyagok, oldószerek, szuszpendálószerek, töltőanyagok, csúszást elősegítő szerek, préselési segédanyagok, kötőanyagok vagy tabletta szétesést elősegítő szerek, továbbá lehet kapszulázószer is. A porokban a hordozó finomeloszlású szilárd anyag, amely össze van keverve a finomeloszlású hatóanyaggal. A tablettákban a hatóanyagot hordozóval keverjük el, amely rendelkezik a szükséges préselési tulajdonságokkal megfelelő arányokban, és így a kívánt méretre és formára lehet préselni. A porok és tabletták előnyösen legfeljebb 99 % hatóanyagot tartalmaznak. Szilárd hordozóként használhatunk például kalcium-foszfátot, magnézium-sztearátot, talkumot, cukrot, laktózt, dextrint, keményítőt, zselatint, cellulóz, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, polivinil-pirrolidint és alacsony olvadáspontú viaszokat és ioncserélő gyantákat.
- 14 Folyékony hordozóként az oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, elixír és nyomás alatti készítmény előállításánál használunk. A hatóanyagot feloldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóban, például vízben vagy szerves oldószerben, vagy ezek elegyében vagy gyógyászatilag elfogadható olajokban vagy zsírokban. A folyékony hordozó tartalmazhat más megfelelő, gyógyászatilag elfogadható adalékot, például oldószert, emulgeálószert, puffért, konzerválószert, édesítő- vagy ízesítőszert, szuszpendálószert, sűrítőszert, színezéket, viszkozitás szabályzót, stabilizálót vagy ozmózis reguláló szert. Folyékony hordozókra orális vagy parenterális adagolás céljából példa szerint említhetjük a vizet, amely részben a fenti adalékokat is tartalmazhatja, például cellulózszármazékot, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulózoldatot, továbbá alkoholokat, ideértve az egyértékű és többértékű alkoholokat, például glikolokat és származékait, olajokat, például frakcionált kókuszdióolajat és mogyoróolajat. Parenterális adagolásra a hordozó lehet olajos észter, például etilénoleát és izopropil-mirisztát, A steril folyékony hordozókat használhatjuk steril folyékony készítményekben parenterális adagolás céljából. A folyékony hordozót a nyomás alatti készítményekben választhatjuk halogénezett szénhidrogénből vagy más, gyógyászatilag elfogadható felhajtóanyagból.
A folyékony gyógyszerkészítmények, amelyek steril oldatok vagy szuszpenziók, alkalmazhatók például intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy szubkután injekcióval. A steril oldatokat adagolhatjuk intravénásán. A vegyületet adagolhatjuk orálisan folyékony vagy szilárd készítmény formájában.
- 15 A találmány szerinti vegyületek adagolhatok rektálisan kúp formájában. Az intranazális vagy intrabronchiális inhaláláshoz vagy belélegzéshez a találmány szerinti vegyületeket vizes vagy részben vizes oldat formájában szerelhetjük ki, amelyeket aeroszol formájában alkalmazhatunk. A találmány szerinti vegyületek adagolhatok transzdermálisan, a hatóanyagot és az inért hordozót tartalmazó transzdermális tapasz alkalmazásával. A hordozó ilyenkor a bőrre nem toxikus, és elősegíti a szer eljutását a véráramba a bőrön keresztül szisztemikus felszívódással. A hordozó formája lehet krém, kenőcs, pép, gél vagy abszorbeáló eszköz. A krémek és kenőcsök lehetnek viszkózus folyadékok vagy félig szilárd olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusú emulziók. A pépek a hatóanyagot tartalmazó petróleum vagy hidrofil petróleumban diszpergált felszívódó porokból állnak. Számos abszorbeáló eszközt lehet használni arra a célra, hogy a hatóanyagot felszabadítsa a véráramba, például ilyen egy szemipermeábilis membrán, amely a hatóanyagot tartalmazó tartályból áll, hordozóval vagy anélkül, vagy egy hatóanyagot tartalmazó mátrix. További ilyen abszorbeáló szerkezetek ismeretesek az irodalomból.
Ezen kívül a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk oldat, krém, lotion formájában, gyógyászatilag elfogadható oldószerrel kiszerelve, mely készítmények 0,1 - 5, előnyösen 2 % hatóanyagot tartalmaznak, és amely a gombával fertőzött felületre vihető fel.
A dózis az alkalmazott készítmény függvényében változhat, továbbá az adagolás módjától, a tünetek súlyosságától és a kezelendő pacienstől. A farmakológiai teszteljárásokkal kapott eredmények alapján a hatóanyag napi dózisa 0,1 pg/kg - 100
- 16 mg/kg, előnyösen 0,001 - 25 mg/kg, és még előnyösebben 0,01 - 5 mg/kg. A kezelést általában kis dózisban kezdjük, amely a vegyület optimális dózisánál kevesebb, ezután a dózis növelhető, ameddig a körülmények között az optimális hatást el nem érjük. Az orális, parenterális, nazális vagy intrabronchiális adagolásra alkalmas pontos dózisokat az orvos határozza meg a kezelendő pacienssel szerzett tapasztalatok alapján. A gyógyszerkészítményt előnyösen egységdózis formájában, például tabletta vagy kapszula formájában állítjuk elő. Ilyen formában a készítmény tovább osztható a megfelelő hatóanyag mennyiséget tartalmazó egységdózisra. Az egységdózis formák lehetnek csomagolt készítmények, például csomagolt porok, fiolák, ampullák, előre töltött fecskendők vagy a folyadékot tartalmazó zacskók. Az egységdózis forma lehet például a kapszula vagy tabletta maga, vagy megfelelő számú ilyen készítményt tartalmazó csomagolt forma.
A találmány további részleteit és a vegyületek biológiai hatását az alábbi példák tartalmazzák.
1. példa
2,2-Dimetil-3-(3-piridinil)-propionsav
4,38 g, 110 mmól, hexánnal kétszer mosott, nitrogénáramban szárított 60 %-os nátrium-hidrid diszperziót 140 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz 15,4 ml, 110 mmól diizopropil-amint adunk. Lassan hozzácsepegtetünk 9,27 ml, 100 mmól izovajsavat. A kapott sűrű fehér szuszpenziót enyhe refluxig melegítjük 20 percig, majd lehűtjük 0 °C-ra. Hozzácsepegtetünk 40 ml, 2,6 mól hexános n-butil-lítium oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékletig melegítjük, majd 35 °C-ra
- 17 melegítjük 30 percen át. A reakcióelegyet visszahűtjük 0 °C-ra, és gyorsan hozzáadunk 3-pikolil-kloridot. (A 3-pikolil-kloridot a hidroklorid nátrium-hidrogén-karbonáttal történő semlegesítésével és hexánnal háromszor extrahálva kapjuk. A hexános oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva a szabad bázist kapjuk (vigyázat: könnyfakasztó gáz). Az egész hexánt nem távolítjuk el, mert a szabad bázis némileg instabil koncentrált formában.) A reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egész éjjel keverjük. Vízzel befagyasztjuk, a vizes fázist elválasztjuk, éterrel kétszer mossuk. A vizes fázist ezután 6 n sósavval pH 3-ra savanyítjuk, majd kétszer ismét mossuk éterrel. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és négyszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, ragadós szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetáttal eldörzsölve 1,02 g kívánt terméket kapunk cserszínű szilárd anyag formájában.
2. példa
2,2-Dimetil-3-(3-piridinil)-propionsav-N-oxid g, 11,17 mmól 2,2-dimetil-3-(3-piridinil)-propionsav 48 ml kloroformos oldatához 4,1 g, 13,07 mmól 50 tömeg%-os MCPBAt adunk. Az oldatot 2,5 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 2-20 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva 1,88 g, 80 % 2,2dimetil-3-(3-piridinil)-propionsav N-oxidot kapunk por formájában.
·· ·
- 18 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (s, 6H); 2,60 (s, 2H); 7,10 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 12,5 (s, 1H).
Olvadáspont: 177-180 °C.
3. példa
2,2-Dimetil-3-(3-piridinil)-propionsav N-oxiddal képezett rapamicin 42-észter
1,02 g, 5,25 mmól 2,2-dimetil-3-(3-piridinil)-propionsav Noxidot 36 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 0,67 g, 5,25 mmól N,N-diizopropil-etil-amint, majd 1,22 g, 5,02 mmól triklór-benzoil-kloridot. Az oldatot 2 óra hosszat keverjük, az oldószert nitrogénárammal eltávolítjuk. Hozzáadunk 35 ml benzolt majd 3,0 g, 3,28 mmól rapamicint és 0,64 g, 5,25 mmól DMAP-t. A reakcióelegyet egész éjjel keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonáttal befagyasztjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 1 - 5 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, majd etanol és víz elegyéből átkristályosítva 1,35 g, 38 % cím szerinti vegyületet kapunk, amely 183 °C-on olvad.
IR (KBr): 1100 (m), 1160 (m), 1190 (m), 1275 (m), 1300 (m), 1325 (m), 1375 (m), 1460 (s), 1630 (s), 1725 (s), 2920 (s), 3420 (s);
’H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,80-1,95 (comp m, 21 H); 0,91 (d, superimp on comp m, J = 6,81 Hz, 3H), 0,95 (d, superimp on comp m, J = 6,37 Hz, 3H), 0,99 (d, superimp on comp m, J = 6,37 Hz, 3H), 1,05 (d, superimp on comp m, J = 6,59 Hz, 3H), 1,09 (d, superimp on comp m, J = 6,81 Hz, 3H), ···
- 19 l, 17 (s, superimp on comp m, 3 H), 1,24 (s, superimp on comp m, 3H), 1,65 (s, superimp on comp m, 3H), 1,76 (s, superimp on comp m, 3H), 2,11 (m, 4H); 2,32 (m, 3H); 2,59 (d, J = 6,37 Hz,
1H), 2,76 (m, 2H); 2,87 (m, 1H); 3,12-3,42 (comp m, 3H), 3,14 (s, superimp on comp m, 3H), 3,33 (s, superimp on comp m, 6H), 3,57 (m, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,75 (d, J = 5,71 Hz, 1H), 3,86 (m,
1H); 4,19 (d, J = 5,93 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H); 4,77 (s, 1H); 5,16 (m, 1H); 5,29 (m, 1H); 5,41 (d, J = 10,11 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 8,79, 15,16 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 10,55 Hz, 1H), 6,13 (dd, J =
9,89, 15,16 Hz, 1H), 6,33 (m | , 2H); 7,18 (s, | 2H); 8,10 (s, 2H); | ||||
13C (100 | MHz, CDCI3) δ | 10,16, | 13,22, | 13,66, | 15,87 | , 15,92, |
16,24, 20,66, | 21,49, 24,77, | 25,58, | 27,23, | 29,63, | 31,19, | , 32,81, |
33,17, 33,77, | 35,10, 35,70, | 38,31, | 38,94, | 40,19, | 40,49, | , 40,89, |
41,51, 42,74, | 43,33, 44,22, | 46,60, | 51,27, | 55,89, | 56,26, | , 57,09, |
59,29, 67,18, | 75,38, 76,36, | 77,16, | 80,97, | 84,30, | 84,40, | , 84,71, |
86,34, 98,46, | 125,25, 126,53, 128, | 13, 129,47, 130,17, | 133,57, |
135,67, 136,04, 137,34, 140,09, 140,34, 140,71, 166,74,
169,25, 175,81, 192,63, 208,22, 215,29; nagy felbontású tömegspektrum (negatív ion FAB) m/z 1090,7 [M-·); Analízis a C61H90N2O15 képlet alapján: számított: 1091,39).
A standard farmakológiai teszteljárásokkal kapott eredmények: LAF IC50: 2,9 nM
Bőrátültetés túlélési idő: i.p.: 11,17 ±0,98 nap; orális: 11 ±
0,89 nap.
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyület, aholR és R1 egymástól függetlenül (a) képletű csoport vagy (b) képletű csoport vagy hidrogénatom;R2 és R3 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 1 - 6 szénatomos árilalkilesöpört vagy R2 és R3 együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képez;R4 jelentése 5-12 szénatomos heterociklusos N-oxid-csoport, amely adott esetben 1 - 6 szénatomos alkil-, 7-10 szénatomos aralkil-, 1 - 6 szénatomos alkoxicsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, nitro, 2-7 szénatomos karbalkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1 6 szénatomos hidroxi-aIkiI-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-, -SO3H, -PO3H2 vagy -CO2H csoporttal lehet mono-, di- vagy triszubsztituálva;R5 jelentése 1 - 6 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilrészben 1 - 6 szénatomos ári I-a I ki I cső port;R6 és R7 együtt telített 1 - 6 szénatomos N-alkil-, 5-8 gyűrűatomot tartalmazó heterociklusos N-oxid telített N-alkil-csoportját képezi, amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált lehet 1-6 szénatomos alkil-, 3-11 szénatomos aroil- vagy 1 - 6 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal;k értéke 0-1;m értéke 0-1;n értéke 1 - 6;azzal a megkötéssel, hogy R és R1 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom.- 21
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése (a) képletű csoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 jelentése piridinil N-oxid, pirazinil N-oxid, triazinil N-oxid, pirimidinil Noxid, piridazinil N-oxid, imidazolil N-oxid, pirazolil N-oxid, kinolinil N-oxid vagy izokinolinil N-oxid-csoport.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 jelentése piridinil N-oxid.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol k jelentése 0.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 2,2-dimetiI-3-(3piridinil)-propionsav N-oxiddal képezett rapamicin 42-észter.
- 8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, aholR és R1 egymástól függetlenül (a) képletű csoport vagy (b) képletű csoport vagy hidrogénatom;R2 és R3 egymástól függetlenül 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 1 - 6 szénatomos arilalkilcsoport vagy R2 és R3 együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képez;R4 jelentése 5-12 szénatomos heterociklusos N-oxid-csoport, amely adott esetben 1 - 6 szénatomos alkil-, 7-10 szénatomos aralkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, nitro, 2-7 szénatomos karbalkoxi-, trifIuor-metiI-, trifluor-metoxi-, 1 6 szénatomos hidroxi-alkiI-, 2-12 szénatomos aIkoxi-alkiI-, -SO3H, -PO3H2 vagy -CO2H csoporttal lehet mono-, di- vagy triszubsztituálva;R5 jelentése 1 - 6 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilrészben 1 - 6 szénatomos áril-aIkiIcsoport;R6 és R7 együtt telített 1 - 6 szénatomos N-alkil-, 5-8 gyűrűatomot tartalmazó heterociklusos N-oxid telített N-alkil-csoportját képezi, amely adott esetben mono-, di- vagy- 22 triszubsztituáIt lehet 1 - 6 szénatomos alkil-, 3-11 szénatomos aroil- vagy 1 - 6 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal;k értéke 0-1;m értéke 0-1;n értéke 1 - 6;azzal a megkötéssel, hogy R és R1 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.
- 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti gátolt rapamicin N-oxid észterek előállítására, azzal jellemezve, hogya) rapamicint vagy reakcióképes származékát acilezőszerrel kezeljük, vagyb) egymást követően rapamicint vagy reakcióképes származékát két acilezőszerrel acilezzük, mégpedig a (lla) vagy (llb) képletű savak egyikével, ahol n, k, m és R2 - R7 jelentése a fenti, vagy reakcióképes származékával, és kívánt esetben a rapamicin 42-es helyzetét megfelelő védőcsoporttal védjük, majd utóbbit kívánt esetben eltávolítjuk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazás az átültetett szövet reakciója által a befogadó szervezetben kiváltott betegség, reumatoid artritisz, tüdőgyulladás, resztenózis és gombafertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/345,972 US5491231A (en) | 1994-11-28 | 1994-11-28 | Hindered N-oxide esters of rapamycin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT77139A true HUT77139A (hu) | 1998-03-02 |
Family
ID=23357367
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9701851A HUT77139A (hu) | 1994-11-28 | 1995-11-22 | Rapamicin N-oxid-heterociklusos gyűrűt tartalmazó észterei, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5491231A (hu) |
EP (1) | EP0794955B1 (hu) |
JP (1) | JPH10509977A (hu) |
KR (1) | KR100377278B1 (hu) |
AT (1) | ATE203539T1 (hu) |
AU (1) | AU712998B2 (hu) |
BR (1) | BR9509825A (hu) |
CA (1) | CA2205577A1 (hu) |
DE (1) | DE69521907T2 (hu) |
DK (1) | DK0794955T3 (hu) |
ES (1) | ES2158959T3 (hu) |
FI (1) | FI972240A0 (hu) |
GR (1) | GR3036712T3 (hu) |
HU (1) | HUT77139A (hu) |
MX (1) | MX9703893A (hu) |
NZ (1) | NZ297661A (hu) |
PT (1) | PT794955E (hu) |
WO (1) | WO1996016967A1 (hu) |
Families Citing this family (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW401275B (en) | 1995-09-25 | 2000-08-11 | Basf Ag | Compositions and methods of controlling harmful fungi |
US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
US5916465A (en) * | 1997-10-16 | 1999-06-29 | Tweco Products, Inc. | Torch |
US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US20050002986A1 (en) * | 2000-05-12 | 2005-01-06 | Robert Falotico | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US7300662B2 (en) * | 2000-05-12 | 2007-11-27 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US6670355B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
US6511986B2 (en) | 2000-08-11 | 2003-01-28 | Wyeth | Method of treating estrogen receptor positive carcinoma |
ATE411321T1 (de) | 2000-09-19 | 2008-10-15 | Wyeth Corp | Wasserlösliche rapamycin-ester |
US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
ATE343969T1 (de) * | 2000-09-29 | 2006-11-15 | Cordis Corp | Beschichtete medizinische geräte |
US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
US7829084B2 (en) * | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
JP4547911B2 (ja) * | 2002-02-01 | 2010-09-22 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | リン含有化合物およびその用途 |
KR101131794B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2012-03-30 | 와이어쓰 엘엘씨 | Cci-779 공용매 농축액, 비경구 cci-779 제형 및 비경구 cci-779 제형의 제조방법 |
AU2003293529A1 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-29 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
TWI405573B (zh) * | 2003-01-27 | 2013-08-21 | Endocyte Inc | 維生素-受體結合性藥物輸送共軛物中間物及製備方法 |
US7349971B2 (en) * | 2004-02-05 | 2008-03-25 | Scenera Technologies, Llc | System for transmitting data utilizing multiple communication applications simultaneously in response to user request without specifying recipient's communication information |
EP1735321B1 (en) * | 2004-04-14 | 2008-10-08 | Wyeth | Process for preparing rapamycin 42-esters and fk-506 32-esters with dicarboxylic acid, precursors for rapamycin conjugates and antibodies |
BRPI0510277A (pt) * | 2004-04-27 | 2007-10-30 | Wyeth Corp | método para marcar especificamente uma rapamicina, rapamicina especificamente marcada, composição, e, kit |
EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
WO2006012527A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
RU2007112787A (ru) * | 2004-10-28 | 2008-12-10 | Вайет (Us) | ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЕЙОМИОМЫ МАТКИ |
GB0503936D0 (en) | 2005-02-25 | 2005-04-06 | San Raffaele Centro Fond | Method |
JP5289935B2 (ja) * | 2005-03-16 | 2013-09-11 | エンドサイト,インコーポレイテッド | プテロイン酸およびその結合体の合成と精製 |
JP5740076B2 (ja) | 2005-07-25 | 2015-06-24 | エマージェント・プロダクト・ディベロップメント・シアトル・エルエルシー | Cd37特異的及びcd20特異的結合分子を用いたb細胞の減少 |
KR101364912B1 (ko) * | 2005-08-19 | 2014-02-21 | 엔도사이트, 인코포레이티드 | 복수-약제 리간드 공액체 |
AR057854A1 (es) | 2005-11-04 | 2007-12-19 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplasicas con inhibidor de mtor, herceptina y/o hki-272 (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi) anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida |
EP1962819A1 (en) * | 2005-12-20 | 2008-09-03 | Wyeth | Control of cci-779 dosage form stability through control of drug substance impurities |
US7678901B2 (en) * | 2006-02-28 | 2010-03-16 | Wyeth | Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety |
US20080051691A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-02-28 | Wyeth | Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents |
CA2669415A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Solid dosage form comprising ap23573 |
US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
US20080175887A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US20100104626A1 (en) | 2007-02-16 | 2010-04-29 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
CN101678124A (zh) | 2007-03-14 | 2010-03-24 | 恩多塞特公司 | 结合配体连接的微管溶素递药缀合物 |
TW200901989A (en) | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
BRPI0812970A2 (pt) | 2007-06-25 | 2019-09-24 | Endocyte Inc | conjugados contendo espaçadores hidrofílicos |
WO2009023386A2 (en) * | 2007-07-06 | 2009-02-19 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding peptides having a c-terminally disposed specific binding domain |
US20100048912A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
AU2009225434B2 (en) | 2008-03-21 | 2014-05-22 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors |
CA2719924C (en) * | 2008-04-11 | 2017-10-03 | Philip Tan | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
WO2010024898A2 (en) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
PT2365802T (pt) | 2008-11-11 | 2017-11-14 | Univ Texas | Microcápsulas de rapamicina e utilização para o tratamento de cancro |
BRPI1008745A2 (pt) | 2009-02-05 | 2019-09-17 | Tokai Pharmaceuticals Inc | pró-fármacos de inibidores esteroidais de cyp17/antiandrogênios |
EA201290255A1 (ru) | 2009-10-30 | 2013-04-30 | Ариад Фармасьютикалз, Инк. | Способы и композиции для лечения рака |
US20170079962A1 (en) | 2009-11-11 | 2017-03-23 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral Rapamycin Preparation and Use for Stomatitus |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
US20130195919A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-08-01 | President And Fellows Of Harvard College | Induced dendritic cell compositions and uses thereof |
BR112012026707A2 (pt) | 2010-04-27 | 2017-03-14 | Roche Glycart Ag | uso de um anticorpo anti-cd20 afucosilado, composição que compreende um anticorpo anti-cd20 afucosilado e método de tratamento de pacientes que sofrem de câncer por meio da administração de um anticorpo anti-cd20 afucosilado |
EP2702173A1 (en) | 2011-04-25 | 2014-03-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
WO2014059295A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
WO2014062697A2 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using |
EP2914260A1 (en) | 2012-10-31 | 2015-09-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
EP2968281B1 (en) | 2013-03-13 | 2020-08-05 | The Board of Regents of The University of Texas System | Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth |
CN105682662A (zh) | 2013-03-14 | 2016-06-15 | 马里兰大学巴尔的摩校区 | 雄激素受体减量调节剂及其用途 |
CN105636594A (zh) | 2013-08-12 | 2016-06-01 | 托凯药业股份有限公司 | 使用雄激素靶向疗法用于治疗肿瘤性疾病的生物标记物 |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
AU2014373683B2 (en) | 2013-12-31 | 2020-05-07 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
AU2015237200A1 (en) | 2014-03-27 | 2016-10-06 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
EP3148564B1 (en) | 2014-06-02 | 2020-01-08 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for immunomodulation |
CN105461738B (zh) | 2014-06-03 | 2019-03-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物及用途 |
WO2016040806A1 (en) | 2014-09-11 | 2016-03-17 | The Regents Of The University Of California | mTORC1 INHIBITORS |
WO2017029391A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating cancer |
EP3848065B1 (en) | 2017-05-15 | 2023-07-26 | C. R. Bard, Inc. | Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer |
US20200129486A1 (en) | 2017-06-26 | 2020-04-30 | Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome |
WO2019012024A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS FOR INCREASING EXPANSION AND IMMUNOSUPPRESSIVE CAPACITY OF A CD8 + CD45RCBAS TREGS POPULATION / - |
EP3788050B1 (en) | 2018-05-01 | 2024-08-28 | Revolution Medicines, Inc. | C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
CN118894869A (zh) | 2018-05-01 | 2024-11-05 | 锐新医药公司 | 作为mTOR抑制剂的C40-、C28-及C-32连接的雷帕霉素类似物 |
CN113164557A (zh) | 2018-07-23 | 2021-07-23 | 因柯利尔疗法公司 | 治疗神经性病症的方法 |
JP2022510573A (ja) | 2018-07-23 | 2022-01-27 | エンクリアー セラピーズ, インク. | 神経障害の治療方法 |
EP3849545A1 (en) | 2018-09-10 | 2021-07-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of neurofibromatosis |
US11541152B2 (en) | 2018-11-14 | 2023-01-03 | Lutonix, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
WO2020209828A1 (en) | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
AU2020271894A1 (en) | 2019-04-11 | 2021-12-02 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of amelioration of cerebrospinal fluid and devices and systems therefor |
US20220096745A1 (en) | 2020-09-29 | 2022-03-31 | Enclear Therapies, Inc. | Subarachnoid fluid conduit system and kit |
WO2023288046A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
EP4531859A1 (en) | 2022-05-25 | 2025-04-09 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating cancer with an mtor inhibitor |
EP4551219A1 (en) | 2022-07-06 | 2025-05-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis |
WO2024028433A1 (en) | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3205234A (en) * | 1961-06-30 | 1965-09-07 | Upjohn Co | Nu-oxides of pyridyl ketone omicron-hydrocarbonoximes |
ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
US4375464A (en) * | 1981-11-19 | 1983-03-01 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Antibiotic AY24,668 and process of preparation |
US4650803A (en) * | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
US5023264A (en) * | 1990-07-16 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
US5023263A (en) * | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
US5023262A (en) * | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
US5130307A (en) * | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
US5221670A (en) * | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
US5233036A (en) * | 1990-10-16 | 1993-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin alkoxyesters |
US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
IL101353A0 (en) * | 1991-04-03 | 1992-11-15 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
US5194447A (en) * | 1992-02-18 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5091389A (en) * | 1991-04-23 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
US5138051A (en) * | 1991-08-07 | 1992-08-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals |
US5102876A (en) * | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
US5169851A (en) * | 1991-08-07 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals |
US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5260300A (en) * | 1992-11-19 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents |
US5373014A (en) * | 1993-10-08 | 1994-12-13 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
US5385908A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
US5385909A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Heterocyclic esters of rapamycin |
US5385910A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Gem-distributed esters of rapamycin |
-
1994
- 1994-11-28 US US08/345,972 patent/US5491231A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-24 US US08/449,167 patent/US5508290A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-24 US US08/448,843 patent/US5559122A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-24 US US08/449,168 patent/US5508285A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-24 US US08/450,769 patent/US5521194A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-22 JP JP8518953A patent/JPH10509977A/ja not_active Withdrawn
- 1995-11-22 MX MX9703893A patent/MX9703893A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-11-22 AT AT95941467T patent/ATE203539T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-22 BR BR9509825A patent/BR9509825A/pt active Search and Examination
- 1995-11-22 AU AU42877/96A patent/AU712998B2/en not_active Ceased
- 1995-11-22 HU HU9701851A patent/HUT77139A/hu unknown
- 1995-11-22 PT PT95941467T patent/PT794955E/pt unknown
- 1995-11-22 ES ES95941467T patent/ES2158959T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-22 KR KR1019970703519A patent/KR100377278B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-22 DE DE69521907T patent/DE69521907T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-22 CA CA002205577A patent/CA2205577A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-22 WO PCT/US1995/015318 patent/WO1996016967A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-22 DK DK95941467T patent/DK0794955T3/da active
- 1995-11-22 NZ NZ297661A patent/NZ297661A/xx unknown
- 1995-11-22 EP EP95941467A patent/EP0794955B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-27 FI FI972240A patent/FI972240A0/fi unknown
-
2001
- 2001-09-26 GR GR20010401569T patent/GR3036712T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX9703893A (es) | 1997-08-30 |
CA2205577A1 (en) | 1996-06-06 |
KR100377278B1 (ko) | 2003-10-04 |
ATE203539T1 (de) | 2001-08-15 |
HK1002281A1 (en) | 1998-08-14 |
US5521194A (en) | 1996-05-28 |
JPH10509977A (ja) | 1998-09-29 |
PT794955E (pt) | 2001-12-28 |
BR9509825A (pt) | 1997-09-30 |
FI972240A7 (fi) | 1997-05-27 |
EP0794955B1 (en) | 2001-07-25 |
WO1996016967A1 (en) | 1996-06-06 |
GR3036712T3 (en) | 2001-12-31 |
US5508290A (en) | 1996-04-16 |
US5491231A (en) | 1996-02-13 |
AU4287796A (en) | 1996-06-19 |
DE69521907T2 (de) | 2001-11-29 |
AU712998B2 (en) | 1999-11-18 |
EP0794955A1 (en) | 1997-09-17 |
US5559122A (en) | 1996-09-24 |
FI972240A0 (fi) | 1997-05-27 |
DK0794955T3 (da) | 2001-09-24 |
DE69521907D1 (de) | 2001-08-30 |
ES2158959T3 (es) | 2001-09-16 |
NZ297661A (en) | 2000-01-28 |
US5508285A (en) | 1996-04-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT77139A (hu) | Rapamicin N-oxid-heterociklusos gyűrűt tartalmazó észterei, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
EP0730598B1 (en) | Hindered esters of rapamycin and their use as pharmaceuticals | |
US5385909A (en) | Heterocyclic esters of rapamycin | |
US5637590A (en) | Rapamycin amidino carbamates | |
US5516780A (en) | Carbamates of rapamycin | |
US5489680A (en) | Carbamates of rapamycin | |
MXPA97003893A (en) | Un-oxido-impaired esters of rapamycin and its uses as a medicine | |
US5256790A (en) | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof | |
US5378696A (en) | Rapamycin esters | |
CA2115295A1 (en) | Macrocyclic immunomodulators | |
HK1002281B (en) | Hindered n-oxide esters of rapamycin and their use as medicaments | |
HK1013063B (en) | Hindered esters of rapamycin and their use as pharmaceuticals | |
HK1011354B (en) | Heterocyclic esters of rapamycin and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: WYETH, US |