[go: up one dir, main page]

HUT75059A - Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. - Google Patents

Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. Download PDF

Info

Publication number
HUT75059A
HUT75059A HU9601991A HU9601991A HUT75059A HU T75059 A HUT75059 A HU T75059A HU 9601991 A HU9601991 A HU 9601991A HU 9601991 A HU9601991 A HU 9601991A HU T75059 A HUT75059 A HU T75059A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
dimethyl
acid
hydroxy
propylcarbamoyl
Prior art date
Application number
HU9601991A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601991D0 (en
Inventor
Raymond Paul Beckett
Fionna Mitchell Martin
Andrew Miller
Mark Whittaker
Original Assignee
British Biotech Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9401034A external-priority patent/GB9401034D0/en
Priority claimed from GB9415619A external-priority patent/GB9415619D0/en
Application filed by British Biotech Pharm filed Critical British Biotech Pharm
Publication of HU9601991D0 publication Critical patent/HU9601991D0/hu
Publication of HUT75059A publication Critical patent/HUT75059A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány tárgyát terápiásán aktív hidroxámsav és karbonsav származékok képezik, valamint a találmány tárgyát képezi ezeknek az előállítása, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint ezeknek az anyagoknak az alkalmazása a gyógyászatban. Pontosabban, a vegyületek a szövetek lebomlásában szerepet játszó metalloproteinázok inhibitorai, valamint a tumornekrózis faktor sejtekből való kiszabadulásának inhibitorai.
A kötőszövet lebomlásban szerepet játszó metalloproteinázok, azaz például a kollagenáz, sztromelizin és zselatináz (mátrix metalloproteinázok néven ismertek, a továbbiakban MMP-ként említjük őket) működését gátló tulajdonsággal rendelkező vegyületekről köztudott, hogy potenciálisan jól használhatók az ilyen szövetlebomlásokon alapuló állapotok kezelésében vagy megelőzésében, azaz például a reumatoid artrítisz, oszteoartrítisz, az oszteopéniák, azaz az oszteoporózis, periodontitisz, fogínygyulladás, szaruhártya epidermális vagy gyomor fekélyesedésben és a tumor metasztázisban, behatolásban és növekedésben. Az MMP inhibitoroknak emellett potenciális értékük van az ideggyulladásos betegségek kezelésében, beleértve a mielin degradációt, például a szklerózis multiplexet, valamint az angiogenezis • · · · dependens betegségek menedzselésében, amelyek közé tartoznak az artrítiszes állapotok és a szilárd tumorok növekedése, valamint a pszoriázis, proliferatív retinopátiák, a neovaszkuláris glaukóma, a szemdaganatok, az angiofibrómák és a hemangiómák. Azonban az egyes MMP-k relatív hozzájárulása a fenti betegségekhez még nem teljesen ismert.
A metálloproteinázokat az jellemzi, hogy a szerkezetükben egy cink(II) ionos hely található. Az már ismert, hogy van a metalloproteináz enzimeknek egy csoportja, amelybe tartozik a fibroblaszt kollagenáz (1-es típus), a PMN-kollagenáz, a 72 kDa-os zselatináz, a 92 kDa-os zselatináz, a sztromelizin, a sztromelizin-2 és a
PUMP-1 [ J.F. Woessner, FASEB J. 5, 2145-2154 (1991)] .
Számos ismert MMP inhibitor peptid származék a természetben előforduló aminosavakat tartalmazza, és a kollagén molekula hasítási helyének analógjai. Egy friss publikációban [Chapman és mtsai: J. Med. Chem. 3 6, 42934301 (1993)] közölnek általános szerkezet/aktivitás összefüggést egy sorozat N-karboxialkil peptid alapján. Egyéb ismert MMP inhibitornak kevésbé peptidszerű a szerkezete, és helyesebb ha pszeudopeptideknek vagy peptidmimetikumoknak tekintjük őket. Az ilyen vegyületeknek általában van egy olyan funkciós csoportjuk, amely képes az MMP cink(II) helyéhez kötődni, és az ismert osztályokba tartoznak azok, amelyekben a cink-kötő csoport egy hidroxámsav, karbonsav, szulfhidril-, oxigén4 tartalmú foszfor- (azaz foszfinsav és foszfonamidát, beleértve az aminofoszfonsavat) csoport.
Ά pszeudopeptid vagy peptid-mimetikus MMP inhibitorok két ismert osztályában egy hidroxámsav csoport, illetve egy karbonsav található cink-kötő csoportként. Néhány kivétellel az ilyen ismert MMP inhibitorokat a I általános képlettel lehet leírni, amelyben X jelentése a cink-kötő hidroxámsav (-CONHOH) vagy karbonsav (-COOH) csoport, és az R2 valamint az R5 csoportok variábilisak az ilyen vegyületek szakirodalomban megjelent leírása szerint. Az ilyen struktúrákat leíró szabadalmi bejelentések listáját az alábbiakban adjuk meg.
Az ilyen vegyületekben az általában ismert a szakirodalomban, hogy a cink-kötő csoport és az R,, R? és R3 helyettesítőknek észrevehető hatásuk van a metalloproteináz enzimek relatív gátlására. Az X csoportról azt gondolják, hogy kölcsönhatásba lép a metalloproteináz enzimekkel, az aktív helyen található cink(II) ionhoz kötődve. Általában a hidroxámsavat részesítik előnyben a karbonsavval szemben, a különböző metalloproteináz enzimekkel szemben mutatott gátló hatás alapján. Ha azonban a karbonsav csoportot egyéb helyettesítőkkel kombináljuk, akkor a zselatináz szelektív gátlását érhetjük el (EP489, 577-A) . Az Rx, R2 és R3 csoportokról az a vélemény alakult ki, hogy a természetes enzim szubsztrát Pl, Pl' és P2' aminosav oldallánc kötőhelyeit foglalják el. Bizonyíték van arra, hogy egy nagyobb Rx szubsztituens • · · · ···· ··*· képes fokozni a sztromelizin elleni aktivitást, és az r2nél az 1-6 szénatomszámos alkilcsoport (azaz például az izobutil) előnyös lehet a kollagenáz elleni aktivitás szempontjából, míg egy fenilalkil csoport (azaz például a fenilpropil) az R2-ben szelektivitást biztosíthat a zselatinázra, egyéb metalloproteinázokkal szemben.
A tumor nekrózis faktor (a továbbiakban TNF) egy olyan citokin, amely először egy sejthez kötődő 28 kDa-os prekurzor formájában képződik. Aktív, 17 kDa-os formában szabadul fel, amely in vivő számos romboló hatást tud kifejteni. Ha embereknek vagy állatoknak adjuk be, akkor gyulladást, lázat, kardiovaszkuláris hatásokat, vérzéseket, koagulációt és akut fázis válaszokat okoz, hasonlókat azokhoz, amelyeket akut fertőzések során és sokk-állapotokban láthatunk. A krónikus beadás okozhat cachexiát és étvágytalanságot. A fölöslegben levő TNF felhalmozódása halálos lehet.
Állati vizsgálatokból származó komoly bizonyítékok szólnak amellett, hogy ha a TNF hatásait specifikus ellenanyagokkal blokkoljuk, akkor az előnyös lehet akut fertőzésekben, sokk-állapotokban, graft versus hőst reakciókban és autoimmun betegségekben. A TNF emellett egy autokrin növekedési faktor is néhány mielóma és limfóma esetében, és úgy működhet, hogy gátolja az ilyen tumoros betegekben a normális hematopoiézist.
Ezért azokról a vegyületekről, amelyek gátolják a TNF termelődését vagy hatását, azt gondolják, hogy poten• · · · • ··· • · ···· ·· ciálisan jól használhatók számos gyulladásos, fertőző, immunológiai vagy tumoros megbetegedés kezelésében vagy megelőzésében. Ezek közé tartozik, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a szeptikus sokk, a hemodinámiás sokk és a szepszis szindróma, poszt-iszkémiás reperfúziós sérülés, malária, Crohn féle betegség, mikobakteriális fertőzés, agyhártyagyulladás, pszoriázis, szivszélhűdés, fibrotikus betegség, cachexia, graft kilökődés, rák, autoimmun betegség, reumatoid artritisz, szklerózis multiplex, sugárzáskárosodás, immunszuppressziv monoklonális ellenanyagok, azaz például OKT3 vagy CAMPATH-1 beadását követő toxicitás és a hiperoxiás alveoláris sérülés .
Mivel a fölös mennyiségben termelődő TNF-et számos olyan betegségben vagy állapotban is megtalálták, amelyet az MMP által közvetített szövetlebomlás kísér, ezért azok a vegyületek, amelyek mind az MMP-ket mind a TNF termelődést gátolják, különösen előnyösek lehetnek az olyan betegségek és állapotok kezelésében vagy megelőzésében, amelyekben mindkét mechanizmus szerepet játszik.
Újabban a WO 93/20047 bejelentésben írtak le egy hidroxámsav alapú MMP inhibitor osztályt, amelyek a TNF termelődését is gátolják.
Amint az előzőkben jeleztük, közöltek MMP inhibitorokat, amelyek hidroxámsavat vagy karbonsavat tartalmaznak cink-kötő csoportként. Az alábbi szabadalmi • · · bejelentések hidroxámsav alapú MMP inhibitorokat írnak le:
· ·’ · · · · · ...... ·· ·
US 4599361 (Searle)
EP-A-0236872 (Roche)
EP-A-0274453 (Bellon)
WO 90/05716 (British Bio-technology)
WO 90/05719 (British Bio-technology)
WO 91/02716 (British Bio-technology)
EP-A-0489577 (Celltech)
EP-A-0489579 (Celltech)
EP-A-0497192 (Roche)
WO 92/13831 (British Bio-technology)
WO 92/17460 (SmithKline Beecham)
WO 92/22523 (Research Corporation Technologies
WO 93/09090 (Yamanouchi)
WO 93/09097 (Sankyo)
WO 93/20047 (British Bio-technology)
WO 93/24449 (Celltech)
WO 93/24475 (Celltech)
EP-A-0574758 (Roche)
Az alábbi szabadalmi bejelentésekben karbonsav alapú Ml
inhibitorokat írnak le:
EP-A-0489577 (Celltech)
EP-A-0489579 (Celltech)
WO 93/24449 (Celltech)
WO 93/24475 (Celltech).
··«· ····
A találmány alapját az a felfedezés képezi, hogy a I általános képletű vegyületeknek (lásd fent), amelyekben X jelentése hidroxámsav vagy karbonsav, van bennük egy aromás vagy heteroaril R4 szubsztituens, általában megvan az a váratlan és kívánatos hatásuk, hogy más, egyébként hasonló szerkezetű, de a szokásos R4 szubsztituenseket tartalmazó vegyületekkel összehasonlítva fokozzák a sztromelizin elleni aktivitást, míg megtartják a kollagenázzal és a zselatinázzal szembeni aktivitásukat. Ez a megfigyelés vegyületeket eredményez, amelyek az ismert metalloproteinázok széles spektrumú inhibitorai. A találmány szerinti vegyületek osztálya tartalmaz olyan vegyületeket is, amelyeknek a TNF termelődést gátló képessége fokozott, olyan vegyületekkel összehasonlítva, amelyeknek egyébként hasonló a szerkezete, de a szokásos R4 szubsztituenseket tartalmazzák. Ebbe az osztályba tartoznak olyan vegyületek is, amelyek orálisan is aktívak.
Általában a sztromelizinnel szemben jó aktivitással rendelkező, a szakterületen ismert metalloproteináz inhibitorok olyan vegyületek, mint például a BB-94 (WO 90/05719, 2. Példa), amely viszonylag nagy Rx szubsztituenst tartalmaz. Azonban a BB-94 és a nagy Rx szubsztituenst tartalmazó vegyületek biológiai hozzáférhetősége alacsonyabb, ha orálisan adjuk be, mint a kisebb Rx-et tartalmazó vegyületeké, vagy amelyek egyáltalán nem tartalmaznak R4-et. A jelen találmány szerinti vegyületeknek ···· külön előnye, hogy egy aromás vagy heteroaromás R4 szubsztituens kombinációja egy kis Rx szubsztituenssel, vagy az RL szubsztituens hiányával orális aktivitást biztosíthat, a metalloproteináz enzimekkel szembeni széles spektrumú aktivitással együtt, beleértve a sztromelizin elleni jó hatékonyságot.
ügy tűnik, hogy a szakterületen nem ismerték fel egy heteroaromás vagy heteroaril R4 szubsztituens szerepét a hidroxámsav vagy karbonsav alapú pszeudopeptid vagy peptidmimetikum MMP inhibitorok sztromelizin elleni aktivitásának fokozásában. A hidroxámsav alapú MMP inhibitorokra vonatkozó, az előzőkben felsorolt publikációk közül csak a WO 93/09097 (Sankyo) említi a lehetőségét, hogy fenilcsoprt lehet a megfelelő pozícióban. Az eltérő szerkezetű MMP inhibitorok sorozatában, amelyek foszfinsav cink-kötő csoportokat tartalmaznak (WO 93/14112, Merck) olyan vegyületeket írnak le, amelyek bizonyos arilcsoportokat tartalmaznak a megfelelő pozícióban. Egyik esetben sem kommentálják azonban ennek a csoportnak a hatását a leírt vegyületek szerkezet/aktivitás összefüggésére. A természetes peptidanalógok területén Chapman és munkatársai publikációjában [Chapman és mtsai: J. Med. Chem. 36, 4293-4301 (1993)] leírják, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek R4 pozíciójához viszonyított megfelelő pozícióban levő arilcsoportok előnyösek a sztromelizin aktivitáshoz. A WO 92/21360 (Merck) bejelentésben leírnak természetes peptidanalógokat, amelyek bizonyos arilcsoportokat tartalmaznak a jelen találmány szerinti vegyületek R4 pozíciójához viszonyított megfelelő pozícióban. Az azonban nem világos, hogy azok a szerkezet/aktivitás összefüggések, amelyek igazak a természetes MMP inhibitorok területén, igazak maradnak-e a pszeudopeptid vagy peptidmimetikum MMP inhibitorok területén is, amelyek a jelen találmány tárgyát képezik.
A jelen találmány tárgyát a I általános képletű vegyületek képezik, amelyekben
X jelentése -CO2-H vagy -CONHOH csoport;
R, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, fenil(2-6 szénatomszámú alkenil) csoport, helyettesített fenil (2-6 szénatomszámú alkenil) csoport, heterociklusos csoport, helyettesített heterociklusos csoport, heterociklusos (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, helyettesített heterociklusos (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, egy BSOnA- csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2, B jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, heterociklusos csoport, (1-6 szénatomszámú) acilcsoport, fenacil- vagy helyettesített fenacil-csoport; A jelentése (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, aminocsoport, védett aminocsoport, acilamino csoport, OH-csoport, SH-csoport, (1-6 szénatomszámú) alkoxicsoport, (1-6 szénatomszámú) alkilamino csoport, ···· ···· · · · · csoporttal, csoporttal, di-(l-6 szénatomszámú) alkilamino csoport, (1-6 szénatomszámú) alkiltio csoport, aril (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, amino (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, hidroxi (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, merkapto (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport vagy karboxi (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, amelyekben az amino-, hidroxi-, merkaptovagv karboxi-csoportok adott esetben meg vannak védve, vagy a karboxi csoport amidálva van; az alacsonyabb szénatomszámú alkilcsoport karbamoil mono(alacsony szénatomszámú) karbamoil di(alacsony szénatomszámú alkil) csoporttal, di(alacsony szénatomszámú alkil) karbamoil csoporttal, di(alacsony szénatomszámú alkil) amino csoporttal vagy karboxialacsony szénatomszámú alkanoilamino csoporttal van helyettesítve;
R2 jelentése (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkinilcsoport, fenil (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, heteroaril (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, cikloalkil (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, vagy cikloalkenil (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, amelyek közül bármelyik adott esetben helyettesítve lehet egy vagy több, az alábbi csoportból választott szubsztituenssel: (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -0(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, —S(1—6 szénatomszámú) alkilcsoport, halogénatom és cianocsoport (-CN);
• · · · • · · · • · · · • · · · · · ·· ···· · · · ·
R3 jelentése egy természetes vagy nem-természetes α-aminosav jellegezetes csoportja, amelynek bármelyik funkcionális csoportja megvédhető;
R4 jelentése egy 5- vagy 6-tagú heteroaril csoport, amelyben bármelyik gyűrűben levő nitrogénatom Noxiddá oxidálható, és amely adott esetben egy benzolgyűrűhöz vagy egy 5-, 6- vagy 7-tagú heterociklusos gyűrűhöz lehet kondenzálva, és amelyben bármelyik gyűrű adott esetben helyettesítve lehet a következőkkel:
(a) egy vagy több helyettesítő, amelyeket egymástól függetlenül az alábbiak közül választhatunk ki: hidroxicsoport, halogénatom, -CN, -CO2H, -CO2(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -(1-6 szénatomszámú) alkilCO2(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -CONH2, -CONH(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -CON((l-6 szénatomszámú) alkilcsoport) 2, -CHO, -CH2OH, (1-4 szénatomszámú) perfluoralkil csoport, -0(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, —S (1 —6 szénatomszámú) alkilcsoport, -S0(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -SO2(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -N02, -NH2, -NH(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -N((l-6 szénatomszámú) alkilcsoport2, és -NHC0(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, vagy (b) az alábbiak közül választott csoport: (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkinilcsoport, (3-8 szénatomszámú) cikloalkilcsoport, (4-8 szénatomszámú) cikloalkenil csoport, fenil-, benzil-, heteroaril- vagy ···· · · · · ···· heteroarilmetil-csoport, amelyek közül adott esetben bármelyik helyettesítve lehet egy vagy több szubsztituenssel, amely lehet halogénatom, hidroxi-csoport, aminocsoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomszámú) perfluoralkil-csoport, (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -0(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport vagy -S(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport;
vagy ezeknek sója, hidrátja vagy szolvátja.
A továbbiakban az (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport vagy alacsony szénatomszámú alkilcsoport szakkifejezés jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkil egység, amely lehet például metil-, etil-, npropil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, t-butil·-, pentil- és hexilcsoport.
A továbbiakban a (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport szakkifejezés jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkenil egység, amely emellett tartalmazhat még egy kettőskötést, E vagy Z sztereokémiával. Ennek a szakkifejezésnek a köre kiterjed például a vinil-, 1-propenil-, 1- és 2-butenil- valamint a 2-metil-2-propenil-csoportokra.
A cikloalkil szakkifejezés jelentése 3-8 szénatomból álló telített aliciklusos egység, ide tartozik például a ciklohexil-, ciklooktil-, cikloheptil, ciklopentil-, ciklobutil- és ciklopropil-csoport.
·· « · · · · · · · · · · · · · • · · · · · · • ··· · · · • ····*·· ········*··
A cikloalkenil szakkifejezés jelentése 3-8 szénatomból álló telítetlen aliciklusos egység, ide tartozik például a ciklohexenil-, ciklooktenil-, cikloheptenil, ciklopentenil-, ciklobutenil- és ciklopropenilcscport. Az 5-8 szénatomszámú cikloalkenil-csoportok esetében a gyűrű egynél több kettőskötést tartalmazhat.
A korlátozás nélküli heterociklil vagy heterociklusos szakkifejezés jelentése (i) 5-7 tagú heterociklusos gyűrű, amely egy vagy több, az alábbiak közül választható heteroatomot tartalmaz: S, N és 0, és adott esetben egy benzolgyűrővei van fúzionáltatva, ide tartozik például a pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, oxazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-, pirazolil-, piridinil-, pirrolidinil-, pirimidinil-, morfolinil.-, piperazinil-, indolil-, benzimidazolil-, maleimido-, szukcinimido-, ftalimido-, 1,2-dimetil-3,5-dioxo-l,2,4triazolidin-4-il-, 3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil- és
3, 4, 4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil-csoport, vagy (ii) naftalímido (azaz 1,3-dihidro-l,3-dioxo-2Hbenz(f)izoindol-2-il-csoport), 1,3-dihidro-l-oxo-2Hber.z (f) izoindolil-2-il-, 1,3-dihidro-l, 3-dioxo-2Hpirrolo[ 3,4-b] kinolin-2-il- vagy 2,3-dihidro-l,3-dioxolH-benz[ d.e] izokinolin-2-il-csoport.
Az 5-6 szénatomszámú heterociklusos gyűrű szakkifejezés azt jelenti, hogy egy ilyen gyűrűben 5 vagy 6 atom található, amelyek közül a heteroatom(ok) lehet(nek) egy vagy több nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom, ide ·· ·· ··· · ···· ·· ·· » · · · · · · • · · · · · * tartoznak a csak egy nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó heterociklusok, vagy a két nitrogénatomot, egy ntrogénatomot és egy oxigénatomot, egy nitrogénatomot és egy kénatomot, valamint a két nitrogénatomot és egy oxigénatomot, két nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó heterociklusok.
A heteroaril szakkifejezés jelentése 5-7 szénatomszámú helyettesített vagy helyettesitetlen aromás heterociklus, amely egy vagy több heteroatomot tartalmaz.
Ilyen gyűrű például tienil-, furil-, pirroiil-, imidazolil-, tiazolil-, pirazolil-, izoxazolil-, izotiazolil-, trizolil-, tiadiazolil-, oxadiazolil-, piridinil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil- Is triazinil-csoportok.
Hacsak a szövegkörnyezetben másképpen nem definiáljuk, akkor a helyettesített szakkifejezés bármely egységre alkalmazva azt jelenti, hogy maximum négy szubsztituenst tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül lehetnek (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, hidroxi-, merkapto-, (1-6 szénatomszámú) alkiltio-, amino-csoport, halogénatom (ideértve a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot) , trifluormetil-, nitro-csoport, -COOH, -CONH2 vagy CONHR -csoport,amelyben R jelentese egy (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, vagy egy természetes alfa-aminosav maradéka.
Az egy természetes alfa-aminosav jellegzetes oldallánca szakkifejezés jelentése a -CH(NH2) (COOH) ·· · · • · · · • · · ·
I · ···· ···· egységhez kapcsolódó jellegzetes oldallánc az alábbi aminosavakból: glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, tirozin, triptofán, szerin, treonin, cisztein, metionin, aszparagin, glutamin, lizin, hisztidin, arginin, glutaminsav és aszparaginsav.
A jellegzetes oldalláncaikban funkcionális szubsztituenseket, azaz például amino-, karboxi-, hidroxi-, merkapto-, guanidil-, imidazolil- vagy indolil-csoportokat tartalmazó természetes aminosavak közé tartozik például az arginin, lizin, glutaminsav, aszparaginsav, triptofán, hisztidin, szerin, treonin, tirozin és cisztein. Ha R3 jelentése a találmány szerinti vegyületekben az egyik említett oldallánc, akkor a funkcionális szubsztituenst adott esetben megvédhetjük.
A védett szakkifejezés, ha egy természetes alfaaminosav oldalláncában egy funkcionális szubsztituensre alkalmazzuk, akkor a szubsztituensnek egy olyan származékát jelenti, amely lényegében nem funkcióképes. Ebben az összefüggésben a védett aminosavak közé tartoznak az amido- és azilamino-csoportok, a védett hidroxivagy merkapto-csoportok közé tartoznak az éterek és tioéterek, a védett karboxilcsoportok közé tartoznak az észterek, az imidazolil-, indolil- vagy guanidil-csoportokat pedig t-butoxikarbonil származékok formájában lehet megvédeni. Ezek csak kiragadott példák a szakterületen számos védő származékra, a többiek pedig a szakterületen jártas szakember számára ismertek.
A találmány szerinti vegyületek sói közé tartoznak a fiziológiásán elfogadható savaddiciós sók, azaz például a hidrokloridok, a hidrobromidok, a szulfátok, a metánszulfonátok, a p-toluol-szulfonátok, a foszfátok, az acetátok, a cifrátok, a szukcinátok, a laktátok, a tartarátok, a fumarátok és a maleátok. Sókat képezhetünk bázisokkal is, azaz például nátrium-, kálium-, magnéziumés kalcium-sókat.
A találmány szerinti vegyületekben számos királis centrum található, az aszimmetrikus szénatomok jelenléte miatt. A több aszimmetrikus szénatom jelenléte számos diasztereomert eredményez, R vagy S sztereokémiával mindegyik királis centrumban. A I általános képletű és (ha nem specifikáljuk másképpen) akkor a jelen leírás összes képlete vonatkozik az összes ilyen sztereoizomerre és keverékre (például a racém elegyekre).
A találmány szerinti vegyületekben az előnyben részesített sztereokémia általában az alábbi:
szénatom, amely az Rx és X csoportokat hordozza - S, szénatom, amely az R2 csoportot hordozza - R, szénatom, amely az R3 csoportot hordozza - S, de azokat a keverékeket is figyelembe vesszük, amelyekben az előzőkben említett konfigurációk túlsúlyban vannak.
Amint azt az előzőkben jeleztük, a jelen találmány szerinti vegyületeket az előzőkben ismertetett, korábbi szabadalmi publikációkban leírt vegyületektől az R4 csoport különbözteti meg. Ennek megfelelően az Rx, R2, R3 és R5 csoport bármely olyan csoport lehet, amelyet az előzőkben ismertetett bármelyik szabadalmi publikációban szereplő vegyületekben leírtak a megfelelő pozícióban. Az előzőek általánosságának korlátozása nélkül az R3 szubsztituens alábbi osztályait írták le a korábbi szakirodalomban szereplő vegyületekben, és ennek következtében megfelelő R3 csoportok a jelen találmány szerinti vegyületekben való alkalmazásra:
(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, benzil-, hidroxibenzil, benziloxibenzil- (1-6 szénatomszámú) alkoxibenzil- vagy benziloxi (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport; és egy természetes α-aminosav jellegzetes csoportja, amelyben bármelyik funkciós csoport megvédhető, bármelyik aminocsoport acilezhető és bármelyik jelenlevő karboxilcsoport amidálható; és egy -[ Alk] nRs csoport, amelyben Alk jelentése (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport vagy (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, amelyeket adott esetben egy vagy több oxigénatom vagy kénatom vagy -N(R7)-csoport szakít meg [ aholis R7 jelentés (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport] , n értéke C vagy 1, R6 jelentése adott esetben helyettesített cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoport; és egy, a fenilgyűrűben egy-OCH2COR8-csoporttal helyettesített benzilcsoport, amelyben Ra jelentése hidroxi-, amino-, (1-6 szénatomszámú) alkoxi-, fenil(l-6 szénatomszámú) alkoxi-, (1-6 szénatomszámú) alkilamino-, di((l-6 szénatomszámú) alkilamino)-, fenil(l-6 szénatomszámú) ··· ···· · · · · alkilamino-csoport, egy aminosav vay egy savhalogenid maradéka, -észter vagy -amid származéka, és az említett maradék egy amidkötésen keresztül kapcsolódik, az említett aminosav lehet glicin, a- vagy β-alanin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, tirozin, triptofán, szerin, treonin, cisztein, metionin, aszparagin, glutamin, lizin, hisztidin, arginin, glutaminsav és aszparaginsav; és egy heterociklus((1-6 szénatomszámú) alkilcsoport), amely a heterociklusos gyűrűben vagy nincs helyettesítve, vagy egyszeresen illetve kétszeresen helyettesítve van halogénatommal, nitro-, karboxi-, (1-6 szénatomszámú) alkoxi-, ciano-, (1-6 szénatomszámú) alkanoil-, tri1luormetil-, (1-6 szénatomszámú) alkil-, hidroxi-, formil-, amino-, (1-6 szénatomszámú) alkilamino, di-(l-6 szénatomszámú) alkilamino-, merkapto-, (1-6 szénatomszámú) alkiltio-, hidroxi (1-6 szénatomszámú) alkil-, merkapto (1-6 szénatomszámú) alkil- vagy (1-6 szénatomszámú) alkilfenilmetil-csoporttal;
R3 jelentése egy -CRaRbRc csoport, amelyben:
Ra, Rb, és Rc jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkinilcsoport, fenil (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (3-8 szénatomszámú) cikloalkilcsoport, az előzőek azzal a feltétellel igazak, hogy Ra, Rb és Rc egyszerre nem lehet hidrogénatom; vagy • ·«·· ····
Rc jelentés lehet hidrogénatom, (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkinilcsoport, fenil (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (3-8 szénatomszámú) cikloalkilcsoport, és az Ra valamint az Rb azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 3-8 tagú ckloalkil, vagy egy 5-6 tagú heterociklusos gyűrűt képez; vagy
Ra, Rb, és Rc azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy triciklusos (például adamantil) gyűrűt képez; vagy
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, (26 szénatomszámú) alkinilcsoport, vagy egy, az alábbiakban az Rc-re meghatározott csoport (de hidrogénatom nem lehet), vagy Ra és Rb azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak egy 3-8 tagú cikloalkil- vagy egy 3-8 tagú heterociklusos gyűrűt képez, és Rc jelentése hidrogénatom, -OH-, -SH-csoport, halogénatom, -CN-, -CO2H-, (1-4 szénatomszámú) perfluoralkilcsoport, -CH2OH-, -CO2(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -0(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -0(2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, -S(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -S0(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -S02(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -S(2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, -S0 (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, -SO2(2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, vagy egy -Q-W-csoport, amelyben Q jelentése vegyértékkötés vagy -0-, -S-, -SO-, vagy -S02~, W jelen··«· ···· ···· tése fenilcsoport, fenilalkilcsoport, (3-8 szénatomszámú) cikloalkil-, (3-8 szénatomszámú) cikloalkilalkil-, (4-8 szénatomszámú) cikloalkenil-, (4-8 szénatomszámú) cikloalkenilalkil-, heteroaril- vagy neteroarilalkilcsoport, amely W csoport adott esetben egy vagy több, egymástól függetlenül választott szubsztituenssel helyettesíthető; ezek a következők lehetnek: hidroxicsoport, halogénatom, -CN-, -CO2H-, -CO2(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -CONH2-, -CONH(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, CONH((l-6 szénatomszámú) alkilcsoport)2, -CHO-, -CH2OH-, (1-4 szénatomszámú)perfluoralkilcsoport, -0(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -S(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -30(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -S02(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport,-N02, -NH2-, -NH(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -N((l-6 szénatomszámú) alkilcsoport)·,, NHC0(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkinilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkinilcsoport, (3-8 szénatomszámú) ckloalkilcsoport, (48 szénatomszámú) cikloalkenilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport.
Az R:, R2, R3, R4 és R5 csoportok pontosabb meghatározása a találmány szerinti vegyületekben:
Az R4 csoport lehet például hidrogénatom, metil-, etil-, hidroxi-, allil-, tienilszulfanilmetil-, tienilszulfinilmetil-, tienilszulfonilmetil-, és ftalimidometil-csoport. Jelenleg azokat a vegyületeket • · ···· ···· ···· • · « · · · · • · · · · · · • ····♦···**· részesítjük előnyben, amelyekben R; jelentése hidrogénatom, hidroxi-, allil- vagy ftalimidometil-csoport.
Az R2 csoport lehet például izobutil-, η-pentil-, n-hexil, n-heptil-, η-oktil-, n-nonil-, n-decil-, cikohexilpropil-, fenilpropil-, 4-klórfenilpropil-, 4metilfenilpropil-, 4-metoxifenilpropil-, fenilbutil-, propiloximetil- és propilszulfanil-csoport. Jelenleg azokat a vegyületeket részesítjük előnyben, amelyekben R2 jelentése izobutil-, n-heptil- vagy fenilpropil-csoport.
Az R3 csoport lehet benzil-, izobutil- vagy t-butil-, 1benziltio-l-metiletil- és 1-merkapto-l-metiletil-csoport.
Jelenleg azokat a vegyületeket részesítjük előnyben, amelyekben R3 jelentése t-butil- vagy 1-merkapto-lmetiletil-csoport.
Az R4 csoport lehet például adott esetben helyettesített fenil·-, naftil-, furánál-, tienil-, pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, imidazolil-, oxadiazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-, piridinil-, piridinil-N-oxid, piperazinil-, indolil-, benzimidazolil-, benzotriazolil-, pirazinil·-, piridazinil-, pirimidinil-, ditianil-, benzo[ b] tienil-, izoxazolil- vagy kinolinil-csoport. Az adott R4 csoportra példa lehet a fenil-, 2-metoxifenil-, 3-metoxifenil-, 4metoxifenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 2-fluorofenil-, 3-fluorofenil-, 4-fluorofenil-, 2-klórfenil·-, 3-klórfenil-, 4klórfenil-, 3,4-diklórfenil·-, 3,5-diklórfenil-, 2brómfenil-, 3-brómfenil-, 4-brómfenil-, 2-jódfenil-, 3• · ···· · · ·· ·· ·· • ··· ···· ·· jódfenil-, 4-jódfenil-, 2-metilfenil-, 3-metilfenil-, 4metilfenil-, 3,4-dimetil-, 2-t-butilfenil-, 3-tbutilfenil-, 4-t-butilfenil-, 4-t-butil-2,6-dimetilfenil, 2-nitrofenil-, 3-nitrofenil-, 4-nitrofenil-, 2cianofenil-, 3-cianofenil-, 4-cianofenil-, 2-acetilfenil, 3-acetilfenil-, 4-acetilfenil-, 2-metilszulfonilfenil-,
3-metilszulfonilfenil-, trifluormetilfenil-, trifluormetilfenil-,
4-metilszulfonilfenil-, 23-trifluormetilfenil-, 43,5-ditrifluormetilfenil-, 2aminofenil-, 3-aminofenil-, 4-aminofenil-, 2-N,Ndimetilaminofenil-, 3-N,N-dimetilaminofenil-, 4-N,Ndimetilaminofenil-, 2-hidroxifenil-, 3-hidroxifenil-, 4hidroxifenil-, 2-naftil-, furán-2-il-, tien-2-il-, pirrol-2-il-, tiazol-2-il-, tétrahidrofurán-2-il-, imidazol-2-il-,
4-etoxikarbonilmetiltiazol-2-il, 4feniltiazol-2-il, 4,5-dimetiltiazol-2-il-, 5-brómtiazol2-il-, 4-terc-butiltiazol-2-il-, benzotiazol-2-il-,
1.2.4- oxadiazol-5-il-, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-, 3fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il-, 1,2,4-oxadiazol-3-il-,
1.3.4- oxadiazol-2-il-, 1,2,4-tiadiazol-5-il-, 3-fenil1,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-metilpiridin-2-il-, piridin-3-il, a piridin-2-il-, piridin-3-il, piperazin-l-il,
1.2.4- tiadiazol-5-il-,
1.3.4- tiadiazol-2-il-, piridin-4-il-csoport, piridin-4-il-, benzimidazol-2-il-, indolil-2-il, benzotriazol-2-il-, pirazin-2-il-,
1,2-piridazin-3-il-, 1,3-pirimidin-5-il-, 1,3-ditian-2il-, benzo[ b] tien-2-il, izoxazol-5-il, és a kinolin-3-il ···· ···· ····
N-oxidjai. Általában azokat a vegyületeket részesítjük előnyben, amelyekben R4 jelentése tiazolil- vagy helyettesített tiazolil-csoport, a TNF felszabadulást gátló hatásuk miatt. Jelenleg előnyben részesített vegyületek azok, amelyekben R4 jelentése fenilcsoport, 3-metoxifenil, piridin-2-il-, piridin-3-il- és tiazol-2-il-, 4,5dimetiltiazoi-2-il-, 5-brómtiazol-2-il-, 4-etoxikarbonilmetiltiazol-2-il-, 5-metil-l,3,4-tiadiazolil- vagy 4terc-butiltiazol-2-il-csoport. Jelenleg különösen előnyösnek tartjuk azokat a vegyületeket, amelyekben R4 jelentése 3-metoxifenil-, piridin-2-il-, piridin-3-il,tiazol-2-il-, 4-etoxikarbonilmetil-tiazol-2-il-, 5metil-1,3,4-tiadiazol-2-il és 4-terc-butiltiazol-2-ilcsoport. Az R5 csoportok jelentése lehet hidrogénatom, metiicsoport vagy etilcsoport. Jelenleg azokat a vegyületeket részesítjük előnyben, amelyekben R5 jelentése hidrogénatom.
A jelen találmány szerinti vegyületek közül az alábbiakat részesítjük előnyben az orális beadás esetén elérhető magas belső aktivitásuk és jó biológiai hozzáférhetőségük miatt:
3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)- 2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav, ···· ···· ····
3R-(2,2-dimetil-lS-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil))- 2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(3-metoxifenil)ilkarbamoil-propilkarbamoil)- 2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-3-ilkarbamoil-propilkarbamoil)- 2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav, és
3R-(2, 2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)- 5-metil-2S-ftálimidometilhexanohidroxámsav, valamint ezek sói, szolvátjai és hidrátjai.
A jelen találmány szerinti vegyületek közül jelenleg az alábbiakat részesítjük előnyben a TNF felszabadulázt gátló hatásuk miatt:
3R-(2,2-dimetil-lS-(tiazol-2-ilkarbamoil)-propilkarbamoil) -5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(tiazol-2-ilkarbamoil)-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav, és
3R-(2,2-dimetil-lS-(4-etoxikarbonilmetiltiazol-2ilkarbamoil)-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5metilhexanohidroxámsav, valamint ezek sói, szolvátjai és hidrátjai.
A jelen találmány szerinti további specifikus vegyületek az alábbiak:
5-metil-3R-(2-fenil-lS-fenilkarbamoil-etilkarbamoil)hexanohidroxámsav,
···· ·· ··
3R-(2,2-dimetil-lS-fenilkarbamoil-propilkarbamoil) -5metilhexanohidroxámsav,
3R-(2, 2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metilhexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-fenilkarbamoil-propilkarbamoil)-2Shidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
2S-hidroxi-3R-(3-metil-lS-naft-2-ilkarbamoilbutilkarbamoil-5-metilhexanohidroxámsav,
2S-hidroxi-3R-(3-metil-lS-(4-metoxifenil)karbamoilbutilkarbamoil)-5-metilhexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(4-tercbutil-2,6-dimetilfenilkarbamoi1-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(4-metoxifenilkarbamoil-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-4-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-2Ξ-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(4-hidroxifenil)karbamoil-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
3R-(2-benziltio-2-metil-lS-(piridin-2-ilkarbamoil)propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-fenilkarbamoil-propilkarbamoil)-2Shidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(4,5-dimetiltiazol-2-ilkarbamoil)propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(5-bróm-tiazol-2-ilkarbamoil)propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav, ···· ···· · · ·
3R-(2,2-dimetil-lS-(4-fenil-tiazol-2-ilkarbamoil)propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(4-terc-butiltiadiazol-2-ilkarbamoil) propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-fenilkarbamoil-propilkarbamoil)-5metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(4-metoxifenilkarbamoil-propilkarbamoil) -5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
3R-(2-benziltio-2-metil-lS-(piridin-2-ilkarbamoil)propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(piridin-3-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(4-hidroxifenilkarbamoil)-propilkarba moil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(3-metoxifenilkarbamoil)-propilkarbamoil) -5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(piridin-4-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(2-metoxifenilkarbamoil)-propilkarbamoil) -5-metil-2S-tien-2-ilszulfanilmetil-hexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(piridin-2-ilkarbamoil)-propilkarbamoil) -5-metil-2S-tien-2-ilszulfanilmetil-hexanohidroxámsav,
V «
3R-(2,2-dimetil-lS-(2-metoxifenilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metil-2S-tien-2-ilszulfanilmetil-hexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS- (piridin-2-ilkarbamoil)-propilkarbamoil)-5-metil-2S-tien-2-ils zulfanilmetil-hexanohidroxámsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-fenilkarbamoil-propilkarbamoil)-2Shidroxi-fenilhexánsav,
3R-(2,2-dimetil-lS-(N-oxi-piridin-2-il)karbamoilpropilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metil-hexanohidroxámsav, valamint ezek sói, szolvátjai és hidrátjai.
A jelen találmány szerinti vegyületekben, amelyekben
X jelentése hidroxámsav, a -CONHOH csoportot egy megfelelő, a találmány szerinti vegyületből állíthatjuk elő, amelyben X jelentése karbonsav (-COOH), vagy a megfelelő védett hidroxámsav származékból. Ez az eljárás, amely szintén a találmány tárgyát képezi, az alábbi lépéseket tartalmazza:
(a) előállítjuk a II általános képletű vegyületet, vagy annak egy aktivált származékát, hogy hidroxilaminnal, O-védett hidroxilaminnal vagy egy N,Okétszeresen védett hidroxilaminnal vagy annak sójával reagáljon, Rlf R2, R3, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint amit a I általános képletben meghatároztunk, azzal az eltéréssel, hogy az Rx, R2, R3, R4 és R5 csoportokban bármely szubsztituens, amely potenciálisan képes reakcióba lépni a hidroxilaminnal, az O-védett hidroxil···· ·«·· *·*· aminnal, az Ν,Ο-kétszeresen védett hidroxilaminnal vagy sóikkal, szintén megvédhető az ilyen reakcióktól, majd valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk a kapott hidroxámsav egységről, és eltávolítjuk az összes védett helyettesítőt az R4, R2, R3, R4 és R5 csoportokról, vagy (b) védőcsoport-mentesítünk egy kétszeresen védett, III általános képletű hidroxámsavat, amelyben RL, R2, R3, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint amit a I általános képletnél meghatároztunk, R14 jelentése amino védőcsoport, R15 jelentése hidroxi védőcsoport.
Az (a) módszerhez a II általános képletű vegyületnek egy aktivált származékká, azaz például pentafluorofenil-, hidroxiszukcinil- vagy hidroxibenzotriazolil-észterré való átalakítását elvégezhetjük a megfelelő alkohollal való reakcióban, egy vízelvonó szer jelenlétében, azaz például diciklohexil-karbodiimid (DCC), N,N-dimetilaminopropil-N' -etil-karbodiimid (EDC) vagy 2-etoxi-letoxikarbonil-1,2-dihidrokinolin (EEDQ) jelenlétében.
Az előzőkben ismertetett védőcsoportok önmagukban jól ismertek, például a peptidkémiai technikákból. Az aminocsoportok gyakran megvédhetők benziloxikarbonil-, tbutoxikarbonil- vagy acetilcsoportokkal, vagy egy ftálimido-csoport formájában. A hidroxicsoportok gyakran megvédhetők könnyen hasítható éterek formájában, azaz például t-butil- vagy benziléter formájában, vagy könnyen hasítható észterek, mint például acetát formájában. A karboxi-csoportok gyakran megvédhetők könnyen hasítható ··«· «»·· ··»· észterek formájában, azaz például t-butil- vagy benzilészter formájában.
Az előző, (a) pontban való felhasználáshoz való 0védett hidroxilaminok közé tartozik például az 0-benzilhidroxilamin, az 0-4-metoxibenzilhidroxilamin, az Otrimetilszililhidroxilamin és az O-terc-butoxikarbonilhidroxilamin.
Az előző, (a) pontban való felhasználáshoz való, kétszeresen Ο,Ν-védett hidroxilaminok közé tartozik például az Ν,Ο-bisz(benzil)hidroxilamin, az Ν,Ο-bisz (4metoxibenzil)hidroxilamin, az N-terc-butoxikarbonil-Oterc-butildimetilszililhidroxilamin, az N-terc-butoxikarbonil-O-tetrahidropiranilhidroxilamin és az Ν,Οbisz ( terc-butoxikarbonil)hidroxilamin.
A (b) módszernél a megfelelő, R14 és R15 jelű védőcsoport benzil- vagy helyettesített benzil- (azaz például 4metoxi-benzil)-csoport. Ezeket a védőcsoportokat hidrogenolízissel távolíthatjuk el, míg a 4-metoxibenzilcsoportot savas hidrolízissel is eltávolíthatjuk.
Az (a) módszerben abban a speciális esetben, amelyben Rr jelentése hidroxicsoport, egy különösen jól használható technika lehet a hidroxilamin reagáltatása a II általános képletű dioxalonnal, amelyben az R12 és R13 csoportok egy dioxalon-képző reagensből származnak, és lehetnek például hidrogénatom, alkil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport. A dioxalon gyűrűt hidroxil31 aminnal reagáltatva lehet felnyitni, így kapjuk a kívánt, (I) általános képletű hidroxámsav származékot.
A jelen találmány szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése karbonsav (-COOH), az alábbi lépésekből álló eljárással szintetizálhatok meg: a V általános képletű savat, vagy annak egy aktivált származékát egy VI általános képletű aminnal reagáltatjuk, amelyben R:, R2, R3, R,, és R5 jelentése ugyanaz, mint amit a I általános képletnél meghatároztunk, azzal az eltéréssel, hogy az R3, R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek közül minden olyat, amely potenciálisan reakcióképes a kapcsolási reakcióban, megvédhetjük ettől a reakciótól, és Rn jelentése hidroxi védőcsoport, mejd ezt követően eltávolítjuk az Ru védőcsoportot, valamint az RL, R2, R3, R4 és R5 csoportokról az összes védőcsoportot.
A III általános képletű vegyületek az alábbi lépésekből álló eljárással szintetizálhatok meg: egy VII általános képletű vegyületet, vagy annak egy aktivált származékát a VI általános képletű aminnal reagáltatjuk, amelyben R4, R2, R3, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint amit a I általános képletnél meghatároztunk, azzal az eltéréssel, hogy R4, R2, R3, R4 és R5 bármely szubsztituensét, amely potenciálisan reacióképes a kapcsolási reakcióban, megvédhetjük ettől a reakciótól, R14 egy amiono védőcsoport, R15 jelentése egy hidroxi védőcsoport, amint azt az előző, III általános képletű vegyülettel ···· · · · · ··· kapcsolatban leírtuk, majd ezt követően az R4, R2, R3, R4 és R5 csoportokról eltávolítunk minden védőcsoportot.
A V és VII általános képletű aktív származékok közé tartoznak az aktivált észterek, azaz például a pentafluorofenil-észter, a savanhidridek és a savhalogenidek, azaz például a savkloridok. Az Rn megfelelő hidroxi védőcsoportot a szakterületen ismert védőcsoportok közül választhatjuk.
A VI általános képletű amin intermedierek vagy ismert vegyületek, vagy ismert aminosav kiindulási anyagokból állíthatjuk elő, standard módszerek alkalmazásával, valamint az alábbiakban ismertetett specifikus preparatív példákkal való analógia alapján.
Abban a speciális esetben, amikor a V vagy VII általános képletű vegyületben RL jelentése hidroxicsoport, akkor ez is megvédhető a V vagy VII és VI általános képletű vegyületek kapcsolása során. Abban az esetben, amikor a V általános képletű vegyületben R4 jelentése hidroxicsoport, akkor egy különösen hasznos technika a két hidroxicsoport egyszerre való megvédése a VIII általános képletű dioxalon formájában, amelyben az R12 és R13 csoportok egy dioxalánt képző reagensből származnak, és lehet például hidrogénatom, alkilcsoport, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport.
Amint az előzőkben említettük, a I általános képletű vegyületek jól használhatók a humán- vagy állatgyógyászatban, mivel az MMP-k aktív inhibitorai, és egy további előnyük, hogy képesek gátolni a tumornekrózis faktor (TNF) felszabadulását a sejtekből.
Ennek megfelelően a jelen találmány tárgya továbbá:
(i) eljárás az MMP-k és/vagy a TNF által közvetített betegségek vagy állapotok menedzselésére (ami alatt kezelést vagy megelőzést értünk) emlősökben, különösen emberekben, amely módszer abban áll, hogy az emlősnek hatékony mennyiséget adunk be a I általános képletű vegyületből, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sójából; és (ii) a I általános képletű vegyület alkalmazása a humán- vagy állatgyógyászatban, különösen az MMP-k és/vagy a TNF által közvetített betegségek vagy állapotok menedzselésére (ami alatt kezelést vagy megelőzést értünk); és (iii) a I általános képletű vegyület alkalmazása az MMP-k és/vagy a TNF által közvetített betegségek vagy állapotok menedzselésére (ami alatt kezelést vagy megelőzést értünk) alkalmas ágens készítésére.
Az MMP-k által közvetített betegségek vagy állapotok közé tartozik a szövetlebomlás, azaz például a csontreszorpció, a gyulladásos és ideggyulladásos betegségek, dermatológiai állapotok, szilárd tumor növekedése és a tumorinvázió másodlagos áttétek révén, valamint az angiogenezis-dependens betegségek, pontosabban a reumatoid artrítisz, oszteoartrítisz, periodontitisz, fogínygyulladás, szaruhártya fekélyesedés, szilárd tumor • · ···· · · · · ···· növekedése és a tumorinvázió másodlagos áttétekkel, a neovaszkuláris glaukóma, a szklerózis multiplex és a pszoriázis. A TNF által közvetített betegségek közé tartozik például a gyulladás, a láz, a kardiovaszkuláris hatások, vérzések, koagulációs és akut fázis válasz, a kachexia és az anorexia, az akut fertőzések, sokkos állapotok, a graft versus hőst reakciók és az autoimmun betegségek.
A találmány tárgyát képezik továbbá a I általános képletű vegyület gyógyászati- vagy állatgyógyászati készítményei, egy gyógyászatilag- vagy állatgvógyászatilag elfogadható töltőanyaggal vagy hordozóval. A jelen találmány ezen tárgyához tartozik egy gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmény, amely a I általános képletű vegyületet tartalmazza, egy gyógyászatilag- vagy állatgyógyászatilag elfogadható töltőanyaggal vagy hordozóval, azzal jellemezve, hogy a készítményt orális beadásra adaptáltuk.
Egy vagy több, a I általános képlet szerinti vegyület is jelen lehet a készítményben, egy vagy több töltőanyaggal vagy hordozóval együtt.
A jelen találmány szerinti vegyületeket bármely, a farmakokinetikai tulajdonságainak megfelelő módon való beadásra elkészíthetjük. Az orálisan beadható készítmények lehetnek tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, folyadék- vagy gélpreparátumok, azaz például orális, topikális vagy steril parenterális • · · · · · • · oldatok vagy szuszpenziók. Az orális beadáshoz a tabletták és kapszulák lehetnek egységdózis prezentációs formában, és szokványos töltőanyagokat tartalmazhatnak, azaz például kötőanyagokat, úgymint szirupot, gumiarábíkumot, zselatint, szorbitolt, tragantmézgát vagy polivinil-pirrolidont; töltőanyagot, azaz például laktózt, cukrot, kukorica-keményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitolt vagy glicint; tablettázó csúsztatóanyagot, azaz például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt vagy szilikátot; dezintegráló szereket, azaz például burgonyakeményítőt, vagy elfogadható nedvesítő szereket, azaz például nátrium-lauril-szulfátot. A tablettákat a normál gyógyszergyártási gyakorlatban jól ismert módszerekkel állítják elő. Az orális folyadékkészítmények formája lehet vizes vagy olajos szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixír, vagy előállítható szilárd termék formájában, felhasználás előtt vízzel vagy egyéb elfogadható hordozóval való elkészítés céljára. Az ilyen folyadék-készítmények tartalmazhatnak szokványos adalékanyagokat, azaz például szuszpendáló ágenseket, azaz például szorbitolt, szirupot,· metilcellulózt, glükóz szirupot, zselatint, hidrogénezett ehető zsírokat; emulgeáló szereket, azaz például lecitint, szorbitánmonooleátot vagy gumiarábikumot; nem-vizes hordozókat (amelyek lehetnek ehető olajak is), azaz például mandulaolajat, frakcionált kókuszolajat, olajos észtereket, azaz például glicerint, propilén-glikolt vagy etilalkoholt;
···· ···· ···· • · · · konzerváló szereket, azaz például metil- vagy propil-phidroxibenzoátot vagy szorbinsavat; és ha szükséges, akkor szokványos ízesítő vagy színező anyagokat.
Az orális adagoláshoz készített egységdózis tartalmazhat körülbelül 1-250 mg, előnyösen 25-250 mg, találmány szerinti vegyületet. Egy emlős számára megfelelő napi dózis széles határok között változhat, a beteg állapotától függően. Azonban egy I általános képletű vegyület megfelelő dózisa körülbelül 0,1-300 mg/ testsúly-kilogramm, de inkább 1-100 mg/testsúly-kilogramm lehet.
A bőrre való topikáils alkalmazáshoz a gyógyszert elkészíthetjük egy krémben, öblítővízben vagy kenőcsben. A gyógyszerhez használható krém- vagy kenőcs-készítmények a szakterületen jól ismert készítmények, például olyanok, amelyeket a gyógyszergyártás standard szakkönyveiben, azaz például a British Pharmacopoeia-ban ismertetnek.
A szemre való topikális alkalmazáshoz a gyógyszert elkészíthetjük oldatban vagy szuszpenzióban, megfelelő steril vizes vagy nem-vizes hordozóban. Adalékanyagokat is adhatunk hozzá, azaz például nátrium-metabiszulfitot vagy dinátrium-edeátot; hozzáadhatunk konzerválószereket, beleértve baktericid vagy fungicid ágenseket, azaz például higanyacetátot vagy -nitrátot, benzalkónium-kloridot vagy klórhexidint, és sűrítő ágenseket, azaz például a hipromellózt.
···· ···· ···· • · · · · * • · · · · · f ♦»»······
A topikális alkalmazásnál a dózis nagysága természetesen a kezelendő terület nagyságától is függ. A szem kezelése esetén minden egyes dózis általában 10-100 mg gyógyszert tartalmaz.
A hatóanyagot beadhatjuk parenterálisan is, steril közegben. A hordozótól és a használt koncentrációtól függően a gyógyszert vagy szuszpendáljuk, vagy feloldjuk egy hordozóban. Előnyösen az adjuvánsokat, azaz például a helyi érzéstelenítő szereket, konzerváló anyagokat és pufferelő ágenseket is feloldhatjuk a hordozóban.
A reumatoid artrítisz kezelése során a gyógyszert szájon át adhatjuk be, vagy intra-artikulárisan, az érintett ízületbe injekciózva. Egy 70 kg-os emlős esetében a napi dózis 10 mg és 1 gramm között változik.
Az alábbi példák illusztrálják a találmány oltalmi körét.
A példákban használt aminosavak kereskedelmi forgalomban vannak, vagy az irodalomban közölt eljárásokkal állítjuk elő.
Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
DIPE diizopropil-éter
DMF N,N-dimetilformamid
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
LDA lítium-diizopropilamid
mCPBA m-klór-perbenzoesav
NMM N-metilmorfolin
THF tetrahidrofurán
···· ···· ··
TFA trifluorecetsav
TLC vékonyréteg-kromatográfia
EDC N-etil-N,-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidroklorid
Az 'H és 13C NMR spektrumokat Bruker AC 250E spektrométerrel vettük fel 250,1 és 62,9 MHz-en. Az elemanalíziseket a CHN Analysis Ltd. végezte (Alpha
House, Countesthorpe Road, South Wigston, Leicester LE8
2Pj, UK), vagy a Medac Ltd. (Department of Chemistry, Brunel University, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH).
1. Példa
5-metil-3R-(2-fenil-lS-fenilkarbamoil-etilkarbamoil)hexanohidroxámsav (IX képlet)
A lépés :
N-(4-metilpentanoil)-4S-fenilmetil-oxazolidin-2-on Mágneses keverővei ellátott, száraz, 500 ml-es lombikba 17,72 mg (100 mmol) 4S-fenilmetil-oxazolidin-2on-t teszünk, gumidugóval lezárjuk, majd nitrogénnel átöblítjük. 300 ml vízmentes THF-et adunk hozzá egy injekciós tűvel, majd a kapott oldatot -78 °C-ra hűtjük, aceton/szárazjég fürdőben. 68,4 ml (101 mmol) 1,47 mol/1 koncentrációjú, hexánban készült n-butillítium oldatot viszünk át az injekcióstűn keresztül egy száraz, dugóval lezárt 100 ml-es csepegtetőtölcsérbe. Ezt adjuk hozzá cseppenként a THF oldathoz, 10 perc alatt.
14,80 g (110 mmol) 4-metilvaleriánsav-kloridot adunk egyszerre a reakcióelegyhez, fecskendővel, az n-butillítium hozzáadásának befejezése után. A kapott oldatot 78 °C-on kevertetjük 30 percig, majd 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A fölöslegben levő savkloridot 60 ml vizes ammónium-klorid hozzáadásával semlegesítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott iszapot diklórmetánnal (2x80 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 1 mol/1 koncentrációjú nátrium-hidroxiddal (75 ml), sóoldattal (75 ml) mossuk, megszárítjuk (vízmentes nátrium-szulfát) majd megszűrjük. Az oldószert eltávolítva kapunk 29,20 g sárga olajat (ez tartalmaz még maradék oldószert is), amelyet közvetlenül felhasználunk a B lépésben. LH-NMR; δ (CDC13) , 7.34 - 7.19 (5H, m) , 4.73 - 4.63 (1H, m) , 4.25
- 4.16 (2H, m) , 3.30 (1H, dd, J = 3.3 Hz), 3.05 - 2.85 (2H, m) , 2.78 (1H, dd, J = 9.5 Hz), 1.76 -1.53 (3H, m) és
0.97 (6H, d, J = 6.2 Hz).
B lépés:
N-(4-(terc-butil)-2R-izobutil-bután-l,4-dioil)-4Sfenilmetil-oxazolidin-2-on g (72,6 mmol) N-(4-metilpentanoil)-4S-fenilmetiloxazolidin-2-on teszünk egy száraz, háromnyakú egyliteres lombikba, amelyhez 400 ml THF-et adunk. Az elegyet argonáramban tartjuk, és -78 °C-ra hűtjük (szárazjég/aceton) . Nátrium bisz(trimetil)szililamidot (1 mol/l-es • · · · · ··· · * · oldat THF-ben, 72,6 ml, 72,6 mmol) adunk a lombikhoz cseppenként, egy csepegtetőtölcséren keresztül.
Húszperces kevertetés után 21,02 g (15,8 ml, 109 mmol) terc-butil-brómacetátot adunk hozzá cseppenként 1 perc alatt, így kapunk egy narancsszínű oldatot. Az elegyet 78 °C-on tartjuk, majd 2 óra alatt hagyjuk -50 °C-ra melegedni (ezután a színe rózsaszínre változik) . A reakciót azután 10,4 ml (10,90 g, 182 mmol) ecetsav hozzáadásával állítjuk le (50 ml éterben) -50 °C-on, ezután az oldat színtelen lesz. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott iszapot etilacetát és sóoldat között megosztjuk. Az etilacetátos réteget még egyszer mossuk sóoldattal, majd az eredeti sóoldatos réteget vissza-extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, így kapunk egy sárga olajat, amelyből éjszakán át hűtve a címben szereplő vegyület kristályosodik ki (21,36 g, 76%).1H-NMR; S (CDC13), 7.38 - 7.24 (5H, m), 4.67 (1H,
m) , 4.27 (1H, m), 4.18 - 4.16 (2H, m) , 3.36 (1H, dd, J =
3.3 Hz), 2.72 (1H, dd, J - 2.3 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 4.6
Hz), 1.72 -1.24 (3H, m), 1.44 (9H, s) és 0.91 - 0.96 (6H, dd, J = 4.5 Hz) . [ cd 25D = + 66.9° (c=l, MeOH) .
C lépés:
2R-izobutil-bután-1.4-disav-4-terc-butilészter
15.30 g (39 mmol) N-(4-(terc-butil)-2R-izobutilbután-1,4-dioil)-4S-fenilmetil-oxazolidin-2-ont teszünk ···· ···· · · · · mágneses keverős 1 literes lombikba, majd 600 ml THF és 150 ml víz elegvét adjuk hozzá. Az oldatot kevertetjük majd 0 °C-ra hűtjük (jég/aceton fürdő), majd 4,5 ml (157 mmol) 60%-os vizes hidrogénperoxidot adunk hozzá fecskendővel 5 perc alatt, majd 2,65 g (63 mmol) lítiumhidroxidot adunk hozzá, 100 ml vízben oldva. A reakcióeiegyet 1 óra hosszat 0 °C-on kevertetjük. A TLC elemzés (10% metanol dikiórmetánban) azt mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott (a termék sárga foltot ad TLC lemezen, brómkrezol-zölddel való festés és melegítés után). A reakciót 10,88 g (157 mmol) nátrium-nitrit hozzáadásával állítjuk le, a végső pH-érték 12-13. A THFet csökkentett nyomáson távolítjuk el, majd a vizes réteget 3x200 ml diklórmetánnal extraháljuk, a királis segédanyag kinyerése céljából. A szerves kivonatokat megszárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát), megszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott szilárd királis segédanyagot (7,05 g, 39 mmol,
100%) etilacetát-hexán elegyből átkristályosítjuk (2:1).
[ a] 25d =13, 0 ° (c=l, MeOH) .
A vizes réteget jégfürdőben lehűtjük, majd pH-ját 2 mol/1 sósavval 5-6 közé állítjuk. A kapott zavaros oldatot etilacetáttal extraháljuk (4x200 ml), a pH értékét az extrakciók között 5-6 közé mindig visszaállítva. Az egyesített szerves kivonatokat magnézium-szulfáton szárítjuk, megszűrjük, majd az oldószert eltávolítjuk, így kapjuk a címben szereplő vegyületet világossárga olaj formájában (8.21 g, 91%). 1H-NMR; δ (CDC13) , 2.85 (1H, m) , 2.59 (1H, dd, J =16, 9 Hz), 2.38 (1H, dd, J =16, 5
Hz),1.64 (1H, m), 1.43 (9H, s),1.28 (1H, m) és 0.93 (6H, dd. J = 7,8 Hz) . [ a] 25d + 10.4° (c=l, MeOH) .
D lépés:
N'z-benz íloxi karbon il-L-feni lalanin-N-feni 1 amid
4,95g (16,5 mmol) Na-benziloxikarbonil-L-fenilalanint oldunk 70 ml diklórmetánban, majd az oldatot 0 °C-ra hűtjuk, és 3,35 g (18,2 mmol) pentafluorofenol hozzáadása közben kevertetjük, majd 3,49 g (18,2 mmol) EDC-t adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 1 óra hosszat kevertetjük, utána visszahűtjük 0 °C-ra. Cseppenként 3,85 g (41,4 mmol) anilint adunk hozzá, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, utána éjszakán át kevertetjük. Az oldatot kétszer mossuk 1 mol/1 nátrium-karbonáttal, kétszer mossuk 1 mol/1 sósavval, majd végül sóoldattal, mielőtt vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot megszűrjük és bepároljuk, így kapunk egy fehér szilárd anyagot, amit atilacetát-hexán elegyből átkristályositünk. Kitermelés: 2,57 g(41%). 1H-NMR; δ (CDC13) , 7.87 (1H, br s), 7.43 - 7.03 (15H, br m) , 5.62 (1H, m), 5.08 (2H, s), 4.59 (1H, s) és 3.15 (2H, s).
E lépés:
···· ···· ····
L-fenilalanin-N-fenilamid
2,5 g (6,68 mmol) N<x-benziloxikarbonil-L-fenilalaninN-fenilamidot oldunk 20 ml etanolban és 5 ml ciklohexénben, majd 250 mg 10%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. A keveréket 1 óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forraljuk, miután nem marad kimutatható mennyiségű kiindulási anyag (TLC elemzés alapján). A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert bepároljuk, így kapjuk a címben szereplő vegyületet, amelyet maradék etanol szennyez (1,74 g) . * 1H-NMR; δ (CD3OD) , 7.45 (2H, m) ,
7.18 (7H, m), 7.04 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.04 (1H, dd, J = 6.4, 13.3 Hz) és 2.85 (1H, dd, J = 7.2,13.3 Hz).
F lépés:
5-metil-3R-(2-fenil-lS-fenilkarbamoil-etilkarbamoil)hexánsav tercbutilészter . 17g (5.11 mmol) 2R-izobutil-bután-l,4-dionsav-4terc-butilésztert, amit a C lépésben leírtak szerint állítottunk elő, 30 ml DMF-ben oldunk, majd az oldatot jéghfurdőben lehűtjük. 0,76 g (5,62 mmol) HOBt-t és 1,07 g (6,62 mmol) EDC-t adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 90 percig 0 °C-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten kevertétjük. Az elegyet visszahűtjük 0 °C-ra, 1,60 g (6,65 mmol) L-fenilalanin-N-fenilamidot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, éjszakán át való kevertetés mellett. A TLC elemzés azt mutatja, hogy a karbonsav prekurzor teljes egészében ···· ···· ···· felhasználódott. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot dietiléterben oldjuk, majd egymás után mossuk vízzel, 1 mol/1 nátrium-karbonáttal, 1 mol/1 sósavval és sóoldattal. A szerves fázist megszárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát), megszűrjük, máj bepároljuk, így kapunk egy piszkosfehér szilárd anyagot. Etilacetát-hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a címben szereplő vegyü-
letet (1,23 g, 53%) . H-NMR; δ (c: DC13) , 8.16 (1H, s), 7.39
(2H, m), 7.28 (7H, m) , 7.08 (1H, m) , 6.53 ( 1H, d, J = 7.7
Hz) , 4.82 (1H , dd, J = 7.2 14 14.5 Hz), 3.22 (2H, , m) ,
2.66 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J = 8.6,16.4 Hz), 2.37 (1H,
dd, J = 4.9,16 . 4 Hz ),1.45 (2 H, m) 1,1.43 (9H , s), 1.20 (1H,
m) , 0 .86 (3H, d. J = 6.4 Hz) és 0 .81 (3H, d , J = 6.2 Hz) .
G lépés:
5-metil-3R-(2-fenil-lS-fenilkarbamoil-etilkarbamoil)hexánsav
1,22 g (2,70 mmol) 5-metil-3R-(2-fenil-lS-fenilkarbamoil-etilkarbamoil)-hexánsav tercbutilésztert oldunk
7,5 ml diklórmetánban és 7,5 ml TFA-ban, majd az oldatot éjszakán át 4 °C-on tároljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot etilacetátban oldjuk, és kétszer mossuk vízzel, a maradék TFA eltávolítására. A szerves fázist megszárítjuk (vízmentes magnázium-szulfát), megszűrjük, majd bepároljuk, így kapunk egy habot (1,07 g, amely tartalmaz még maradék oldószert). ^-NMR: δ (CD3OD) , 7.41 (2H, m) , 7.18 (7H, m) , ···· ···· ···· • · · ···· · · · ·
7.02 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J = 7. .0, 8.1Hz), 3.17 (1H,
dd, J = 7.0,13 .7 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 8.1,13.7 Hz) 2.76
(1H, m) , 2.44 (1H, dd, J = 8.4, 16.5 Hz), 2.28 (1H, dd, J
= 5.9, 16.5 Hz),1.40 (2H, m),1.21 (1H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.3 Hz) és 0.76 (3H, d, J = 6.2 Hz).
H lépés:
O-benzil-5-metil-3R-(2-fenil-lS-fenilkarbamoil-etilkarbamoil)hexanohidroxamát
1,00 g (2,52 mmol) 5-metil-3R-(2-fenil-lS-fenilkarbamoil-etilkarbamoil)hexánsavat oldunk 5 ml DMF-ben, majd jégfürdőben 0 °C-ra hűtjük. 0,41 g (3,03 mmol) HOBt-t,
0,58 g (3,03 mmol) EDC-t és NMM-et adunk hozzá, majd az elegvet 1 óra hosszat 0 °C-on kevertetjük, utána újabb 2 óra hosszat szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük vissza 0,47 g (3,78 mmol) O-benzilhidroxilamin hozzáadása közben, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, éjszakán át való kevertetés közben. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így kapunk egy olajat, amely dietiléterrel és vízzel való kevertetés közben kristályosodik. Etilacetáttal 'triturálva kapjuk a kívánt terméket (0,63 g, 50%) amit az I lépésben további tisztítás nélkül felhasználunk. 1H-NMR; δ (CD3OD) , 7.45
(2H, m) , 7.38 -7.08 (12H, m) , 7.04 (1H, m), 4.76 (2H, m) ,
4.69 (1H , m) , 3.19 (1H, dd, J = 6.7,13.8 Hz), 3.00 (1H,
dd, J = 8.6, 13.8 Hz), 2.75 (1H, m) , 2.16 (1H, dd, J =
8.0, 14.5 Hz) , 2.02 (1H, dd, J = 6.7, 14.5 Hz),1.38 (2H,
···· ···· ···· ···
m),1.18 (1H, m), 0.81 (3H, d, J = 6.3 Hz)és 0.75 (3H, d,
J = 6.2 Hz).
I lépés :
5-metil-3R-(2-fenil-lS-fenilka rbamo i1-e t i1karbamo i1) hexanohidroxámsav percig hidrogéngázt buborékoltatunk át 0,62 g (1,23 mmol) O-benzil-5-metil-3R-(2-fenil-lS-fenilkarbamoil-etilkarbamoil)hexanohidroxamát és 0,12 g 10 %-os csontszenes palládium 30 ml etanolban készített keverékén, és ezután nem marad a keverékben kiindulási anyag a TLC elemzés alapján. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk. Etanol-etilacetát elegyből átkristályosítva
kapjuk a címben szereplő vegyületet (0 ,37 g, 73% ) . op . 183
-184°C. ^-NMR; S (CD3OD) , 7.45 (2H, m) , 7.20 (7H, m) ,
7.05 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J = 7.0, 8.2 Hz) , 3.17 (1H,
dd, J = 7.0, 13.7 Hz) , 2.99 (1H, dd, J = 8.3, 13.7 Hz) ,
2.76 (1H, m), 2.16 (1H, dd, J = 7.4, 14.5 Hz) , 2.04 (1H,
dd, J = 7.2, 14.5 Hz) . 1.41 (2H, m), 1.08 (1H. m) , 0.83
(3H, d, J = 6.4 Hz) i és 0.77 (3H, d, J = 6. 4 Hz) . 13c~ NMR:
δ (CD3OD), 177.3,171.7,170.6,139.3.138.5, 130.9, 129.7,
129.5,127.7,125.5,121.8, 56.8. 42.5, 42.4, 39.0, 36.9,
26.9, 23.4 és 22.4. Talált: C 65.64, H 6.96, N 9.91%: C20H31N3OsxO , 5 H20 Számított: C 65.70, H 7.19, N 9.99%.
Az 1. példában szereplő eljárással még az alábbi vegyületeket szintetizáltuk meg:
··· «*·· ·»·· ····
2. Példa
3R-(2,2-Dimetil-lS-fenilkarbamoil-propilkarbamoil)-5metil-hexanohidroxámsav (X képlet) op: 151-153 °C. :H-NMR; δ (CD3OD) , 7.48 (2H, d, J = 7.8
Hz) , 7.26 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.3 Hz),
4 . 40 (1H, s) , 2.95 (1H, m) , 2 . 31 (1H, dd, J = 7.8.14.6
Hz) , 2.15 (1H, dd. J = 6.6, 14 . 6 Hz) , 1.51 (2H, m), 1.20
(1H, m) , 1 .03 (9H, s) , 0.86 (3H, d. J = 6.4 Hz) és 0.81
(3H, d, J = 6.3 Hz). 13C-NMR; δ (CD3OD) ,
177.2 ,171.2,170 • 6, 139.3,129.8, 125.5,121.6, 62. 7, 42.5,
41.9, 37 . 1 35.8 , 27 .2,27.0,23.5 és 22.6. Mért: C 62.86, H
8.29, N 10.71% ; C2üH31N30,,x0.3 H 20 Számított: C 62.74, H
8.32, N 10. . 97% .
3. Példa
3R-(2,2-Dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metil-hexanohidroxámsav (XI képlet)
Halványszürke szilárd anyag. op.125-126°C. ^-NMR; δ (CD3OD) , 8.26 (1H, m) , 8.04 (1H, d) , 7.72 (1H, dt, J =
1.9, 5.5 Hz), 7.07 (1H, m) , 4.47 (1H, s) , 2.97 (1H, m) ,
2.30 (1H, dd, J = 7.8,14.5 Hz), 2.18 (1H, dd, J =
6.6,14.5 Hz), 1.51 (2H, m) , 1.15 (1H, m) , 1.03 (9H, s),
0.86 (3H, d, J = 6.5 Hz), és 0.80 (3H, d, J = 6.4 Hz).
13C-NMR; δ (CD3OD) , 17 7.3, 171.6, 170.6, 152.6, 149.1,139.5,
121.1, 115.7, 62.8, 42.5, 41.9, 37.0, 35.7, 27.2, 27.0, ··· ··«· ·♦·· ·*··
23.5 és 22.5. Mért: C 60.11, H 7.90, N 14.79%· C19H3oN404 Számított: C 60.30, H 7.99, N 14.80%.
4. Példa:
3R-(2,2-Dimetil-lS-fenilkarbamoil-propilkarbamoil)-2Shidroxi-5-metil-hexanohidroxámsav (XII képlet)
A lépés:
2S-hidroxi-3R-izobutenil-bután-l,4-dionsav diizopropil észter g (230 mmol) 2S-hidroxibután-l,4-dionsav diizopropil észtert adunk 500 ml száraz THF-ben készített LDA oldathoz [ 80 ml (570 mmol) N, N-diizopropilaminból és 48,1 ml (481 mmol) 10 M n-butillí tiumból] , miközben a hőmérsékleten -70 °C-on tartjuk. Amikor a reakció teljesen lejátszódott, akkor hagyjuk 15 °C-ra melegedni, és 8 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegy -70 °C-ra hűtjük, majd lassan 46 g (252 mmol) metallil jodidot adunk hozzá, és közben biztosítjuk, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 65 °C-t. Az elegyet -40 °C-ra melegítjük, majd 13 óra hosszat kevertetjük, mielőtt -15 °C-on citromsavval leállítanánk a reakciót. A szerves fázist elválasztjuk, majd 50 ml 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 300 ml sóoldattal mossuk, utána megszárítjuk (magnéziumszulfát) . Az oldatot megszűrjük, majd csökkentett nyomáson töményítjük, így kapunk egy barna olajat (64 g), ···· ···· ···» • · ·· « · · · • ··· • · « » · · · · amit oszlopkromatográfiával tisztítunk (szilikagél, lkg, gradiens eluálás 20-35%-os dietiléter hexános oldatával). A kívánt terméket színtelen olaj formájában izoláljuk (30,9 g, 49%), amelyről NMR-rel kiderült, hogy diasztereomerek 17:1 arányú keveréke. 1H-NMR; δ (CDC15, fő diasztereoizomer) , 5.06 (1H, szeptett, J = 6.3 Hz), 4.97 (1H, szeptett, J = 6.3 Hz) 4.78 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.16 (1H, m) , 3.20 (1H, d, J = 6.2 Hz), 3.00 (1H, m) , 2.50 (1H, dd, J = 7.0,14.5 Hz). 2.35 (1H, dd, J = 8.7,14.4
Hz),1.72 (3H, s) és 1.24 - 1.16 (12H, 2m).
B lépés:
2S-hidroxi-3R-izobutil-bután-l,4-dionsav diizopropil észter
7,14 g (26,2 mmol) 2S-hidroxi-3R-izobutenil-bután1,4-dionsav diizopropil észtert oldunk 80 ml etanolban, majd éjszakán át 1,0 g 10%-os csontszenes palládiummal kevertetjük, hidrogén atmoszférában. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk, így kapjuk a terméket tiszta olaj formájában (7,03 g,
98%) . H-NMR; δ (CDC13), 5.06 (1H, szeptett, J = 6.3 Hz) ,
4 . 97 (1H, szeptett, J = 6.3 Hz), 4.17 (1H, br s,), 3.24
(1H, br s) , 2.83 (1H, m) , 1.68 (2H, m), 1.44 (1H, m), 1.24
(6H, d, J = 6.2 Hz),1.18 (6H, d, J = 6.2 Hz) és 0.89 (6H,
m) .
C lépés:
··«· ·«·· ····
2S-hidroxi-3R-izobutil-bután-l, 4-dionsav
7,0 g (25,6 mmol) 2S-hidroxi-3R-izobutil-bután-1,4 dionsav diizopropil észtert oldunk 15 ml dioxánban és 15 ml vízben, majd 4,29 g kálium-hidroxid 22 ml vízben készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és éjszakán át °C-on tartjuk. Az oldatot hagyjuk lehűlni, majd egy ioncserélő gyantán bocsátjuk át (Dowex 50X4-400, 200 mi), és bepároljuk, így kapjuk a címben szereplő vegvületet (4,82 g, 99%). 1H-NMR; δ (CDC13) , 8.70 (2H, br s), 4.32 (1H, br s), 3.10 (1H, m), 1.85-1.55 (3H, m) és 0.96 (6H,
m) .
D lépés:
2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxalán-5S-il)-4-metilpentánsav
5,19 g (27,3 mmol) 2S-hidroxi-3R-izobutil-bután-l,4disavat oldunk 150 ml 2,2-dimetoxipropánban és 40 ml DMFben, majd éjszakán át 30 °C-on kevertetjük, katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében. Az oldószert eltávolítjuk, így kapjuk a címben szereplő vegyületet, oldószerrel szennyezve (6,87 g, nyers). 1H-NMR; δ (CDC13) , 4.41 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2.91 (1H, m), 1.69 (3H, m),1.54 (3H, s), és 0,88 (6H, m).
E lépés:
2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxalán-5S-il)-4-metil pentánsav pentafluorofenil észter • t> ·· ···· ···· ···· • » · » · · · • ··· · e · • ··«···· «··* ·« ·· · ··
558 mg (2,4 mmol) 2R- (2,2-dimetil-4-oxo-l, 3dioxalán-5S-il)-4-metil pentánsavat oldunk 10 ml diklórmetánban, majd 0 °C-ra hűtjük, mielőtt 670 mg (3,6 mmol) pentafluorofenolt és 560 mg (2,9 mmol) EDC-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat kevertetjük 0 °C-on, majd az oldatot 50 ml 1 mol/1 koncentrációjú nátriumkarbonáttal és 20 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist megszáritjuk (magnéziumszulfát) és oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, diklórmetán) , így kapjuk az aktivált észtert (552 mg, 58%) . ^-NMR; δ (CDC13) . 4.57 (1H, d, J = 6.5 Hz), 3.32 (1H, m), 1.86 (3H, m),1.67 (3H,
s),1.58 (3H, s) és 1.03 (6H, m).
F lépés:
L-terc-leucin-N-fenilamid
Ά címben szereplő vegyületet N-benziloxikarbonil-Lterc-leucinból állítjuk elő, az 1 példában leírtak alapján (D és E lépés). 1H-NMR; δ (CDC13) , 7.53 (2H, m) , 7.28 (2H, m), 7.06 (1H, m), 3.13 (1H, s) és 1.00 (9H, s).
G lépés:
N2-[ 2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxalán-5S-il)-4-metilpentanoil]-L-terc-leucin-N-fenilamid
1,72 g (5,77 mmol) 2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxalán-5S-il)-4-metilpentánsav pentafluorofenil észtert és 1,25 g (6,06 mmol) L-terc-leucin-N-fenilamidot oldunk 150 ml DMF-ben, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsék52 létén kevertetjük. Az oldószert eltávolítva kapunk egy olajat, amely etiléterben oldódik, majd az oldatot kétszer mossuk 1 mol/1 nátrium-karbonáttal, utána sóoldattal. A szerves fázist megszárítjuk (vízmentes magnéziumszulfát), megszűrjük, és bepárolva olajat kapunk. Etilacetát-hexán elegyből kristályosítva kapjuk a kívánt
terméket fehér szilárd anyag formájában (1,55 g, 64%) . 1 ‘H-
NMR; δ (CDC13) , 8.53 (1H, s), 7.49 (2H, m) , 7.26 (2H, m) ,
7.09 (1H, m) , 7.00 (1H, d) , 4.58 (1H, d), 4.52 (1H, d) ,
2.84 (1H, m), 1.78-1.47 (3H, br m) , 1.64 (3H, s) , 1 .54
(3H, s), 1.09 (9H, s), 0.88 (3H, d, J = 5.9 Hz) és 0 .83
(3H, d, J = 6.0 Hz) .
H lép és :
3R- (2 .2-Dimetil -13-fenilkarbamoil-propilkarbamoil ) -2S-
hidroxi-5-metil-l-hexanohidroxámsav
0,93 g (13,36 mmol) hidroxilamin-hidroklorid 10 ml metanolban készített oldatához 0,72 g (13,36 mmol) adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük, a keletkező szilárd csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet jégfürdőbe hűtjük, mielőtt részletekben hozzáadunk 1,4 g (3,34 mmol) N2-[ 2R- (2,2dimetil-4-oxo-l,3-dioxalán-5S-il)-4-metilpentanoil] -Lterc-leucin-N-fenilamidot. Az elegyet 0 °C-on kevertetjük percig, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot oszlopkromatográ···· · · · · ···· fiával tisztítjuk (savval mosott szilikát, 5% metanol diklórmetánban) , majd etilacetát-hexán elegyből kristá-
lyosítj uk . Kitermelés: 0,89g (68%). op.122 -124°C. ^-NMR;
δ (CD3OD) , 7.51 (2 H, d , J = 7.8 Hz) , 7.27 (2H, m), 7.06
(1H, m) , 4.40 (1H, s) , 4.02 (1H, d, J = 6.1 Hz), 2.86
(1H, m) , 1.64 (1H, m) , 1.51 (1H, m) , 1.26 (1H, m) , 1.03
(9H, s), 0.89 (3H, d, J = 6.4 Hz), és 0.84 (3H, d, J =
6.4 Hz). 13C-NMR; δ ((CD3)2SO), 172.6, 169.2, 168.8, 138.7,
128.6, 123.3. 119.3, 71.4, 60.5, 47.7. 37.3, 34.5. 26.6,
25.3, 23.5 és 21.8. Mért: C 60.08, H 7.97. N 10.44% :
C20H31N3O3x0.4 H20 számított: C 59.95, H 8.00, N 10.49%.
Az alábbi vegyületeket szintetizáltuk még a 4 .
példában leírtak alapján:
5. Példa
2S-hidroxi-3R-(3-metil-lS-naft-2-ilkarbamoil-butilkarbamoil)-5-metilhexanohidroxámsav (XIII képlet)
Piszkosfehér kristályos szilárd anyag, op. 186°C. ’ή-
NMR; δ (CD3OD) , 8.24 (0.5H, d, J = 7.8 Hz ), 8.15 (1H, s) ,
7 . 80 - 7.64 (3H, m) , 7.54 (1H, br d, J = 7.4 Hz) , 7 . 43 -
7.29 (2H, m) , 4.70 - 4.50 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 6.8
Hz) , 2.90-2.74 (1H, m), 1.83-1. ,41 (5H, m) , 1.27-1 . 10 (1H,
m) , 0.95 (3H, d, J = 5.2 Hz), 0.93 (3H, d, J = 5.4 Hz) ,
0.89 (3H. d, J = 6 .4 Hz) , és 0.82 (3H, d, J = 6.4 Hz) .
13c-n MR; δ (CD3OD) , 176.0, 173.3, 17 '1.5,161. 7,136.9,
135.1
132.1 • · · · ············ • · · · · · · • · · · · · * • ···*«· ···· · ♦ ·· · ··
29.5,128.5,127.4,126.0,121.4,118.273.1,54.1, 54.0, 41.8,
39.1, 26.9, 25.8, 23.8, 23.6, 22.2 és 22.0. IR; vmdx (KBr), 3422, 2917, 2850, 2363 és 1636.
6. Példa
2S-hidroxi-3R- (3-metil-lS-(4-metoxifenil)karbamoil-butilkarbamcil)-5-metilhexanohidroxámsav (XIV képlet)
Fehér por. op. 192°C. LH-NMR; δ (CD3OD) , 7.33 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.30-7.10 (5H, m), 6.80 (2H. d, J = 8.8 Hz),
4.67 (1H, br dd 7.4. J = 7.3 Hz), 4.01 (1H, d, J = 5.9
Hz), 3.72 (3H, s), 3.19 (1H. dd. J = 6.3,13.6 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 8.1,13.9 Hz), 2.79 - 2.60 (1H, m), 1.58-1.40 (1H, m) , 1.40-1.19 (1H, m) , 1.20-1.06 (1H, m) , 0.80 (3H, d, J = 6.5 Hz) és 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz). l3C-NMR; Ö (CD3OD) , 175.6, 171.5,158.2,138.4,132.1, 130.4, 129.5, 127.8,
123.6,114.8, 72.9, 56.7 55.8, 39.2, 39.0, 26.7, 23.8 és
22.1. IR: vmax (KBr), 3420, 2343, 1653 és 1636 cm'L.
7. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS - (4-tercbutil-2,6-dimetilfenilkarbamoil-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav (XV képlet)
Fehér por. op. 209 - 210°C. 1H-NMR; δ (CD3OD) , 7.07 (2H, s), 4.53 (1H, s), 3.98 (1H, d, J = 7.2Hz), 2.87 (1H,
m) , 2.16 (6H, s) , 1.64 (1H, m) , 1.51 (1H, m) , 1.25 (9H,
s), 1.16 (1H, m) , 1.10 (9H, s), és 0.87 (6H, m) .
C-NMR;
• · δ (CD3OD), 175.5,171.8,171.7,151.4,136.2,132 7,126.2,
73.3, 62.1, 39.4, 35.6, 35.1, 31.7, 27.4, 26.9, 24.0,
22.2 és 19.3. Mért: C 64.23, H 8.91, N 8.69% ; C26H43N305 x OptpO számított: C 64.17, H 9.11, N 8.63%.
8. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metilhexanohidroxámsav (XVI képlet)
Fehér por. op . 132.5-134.5°C . ΧΗ NMR; δ (CDC13) , 9.97 (1H, s), 9.52 (1H, s), 8.73 (1H, d, J =11.0 Hz), 8.18 (2H, m) , 7.81 (1H, m), 7.13 (1H, m) , 4.78 (1H, d, J =10.9
Hz), 4.19 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.53 (1H,
m) , 1.42 (1H, m) , 1.10 (9H, s), 0.86 (3H, d, J = 6.2 Hz) és 0.85 (3H, d. J = 6.1 Hz). 13C NMR; 8 (CDC10, 174.4,
170.1,169.0,152.0,146.3,139.9, 120.1, 116.2, 73.8, 63.2,
42.0 39.8, 34.8, 27.0, 25.8, 23.0 és 21.8. Mért: C 57.33, H 7.53, N 13.84% ; C26H43N305 x 0.2 H20 Számított: C 57.33,
H 7.70, N 14.07%.
9. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-(4-metoxifenil)karbamoil-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav (XVII képlet)
Halványbarna szilárd anyag, op.118-120°C. 1H-NMR; δ
(CD3OD) , 7.39 (2H, d, J = 9.4 Hz) , 6.81 (2H, d. J = 9.4
Hz), 4.37 (1H, . s), 4.15 (1H. d. J = 6.9 Hz) , 3.73 (3H,
s), 2.91-2.79 (1H, m), 1.70-1. .44 (2H, m), 1.33-1.13 (1H,
·· ···· ···· ···· • · · · «· · · · ·
m) , 1.03 (9H. s), 0.89 (3H, d, J = 6.3 Hz), és 0.85 (3H, d, J = 6.3 Hz). 13C NMR; δ (CD3OD) , 175.6,171.5,171.0, 158.2, 132.1, 123.6,115.0, 73.1, 62.4, 55.9, 39.7, 35.9,
30.9, 27.2, 27.0, 23.6 and 22.4. IR, vmax (KBr) 3419, 2923, 2361,1654,1512,1458,1245,1036 cm'1. Mért: C 57.97%,
H 7.73%, N 9.31%; C21H33N306 x 0.6 H20 Számított C 58.08%, H
7.94%, N 9.67%.
10. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-4-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav (XVIII képlet)
Fehér szilárd anyag. op 120-125°C. LH-NMR; δ ((CD3)2S0, 9:1 arányú diasztereoizomer keverék), 10.62 (1H, s), 10.59 (0.9H, s),10.43 (0.1H, s), 8.40 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.80 (0.9H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (0.1H, d, J =
6.3 Hz), 7.60 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.60 (0.1H, s), 5.29 (0.9H, s), 4.44 (0.9H, d, J = 8.7 Hz), 4.31 (0.1H, d, J =
8.5 Hz), 3.72 (1H, br d), 2.90 (1H, m),1.49 (3H, m),1.04
(9H, s) és 0.81 (6H, m) . 13C-NMR; δ ((CD3)2S0, 9:1 arányú
diasztereomer keverék), 173.5,172.9,170.7,170.6, 168.7,
150.1,150.0, 145.3.145.3. .113.5.113.2, 71.2. 61.0, 60.8,
47.5, 46.6, 37.2, 36.1, 34.3. 34.1, 26.6, 26.4, 25.2.
23.8. 23.4, 21.7 és 21.4.
11. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-3-ilkarbamoil-propilkarba~ moil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav (XIX képlet) ··· ···· · · · ·
Fehér szilárd anyag. op 1O8-112°C. iH-NMR: δ ((CD3)2S0), 10.60 (1H, s) , 10.26 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.05 (1H, d, J =
8.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, m) , 5.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.45 (1H, d, J = 8.9 Hz) 3.75 (1H,
m) , 2.81 (1H, m) , 1.40 (3H, m) , 0.98 (9H, s) and 0 .80
(6H, dd, J = 12.5, 6.2 Hz). ^C-NMR; δ (CD3) 2 SO,
172.7,169 .8.168 . 7 ,144.2. 140.9, 135.3,126.2, 123 .5, 71 2,
60.5, 47. 6, 37 . 3, 34.3, 26.5, 25.3, 23.4 és 21. 7. Mért : C
54.46, H 7.46, N 13.42%; C19H30N30s x 1.2 H20 Számított C
54.85, H 7.85. N 13.46%.
12. Példa
3R- (2,2-dimetil-lS-(4-hidroxifenil)karbamoil-propilkarbamoii)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav (XX képlet)
Fehér szilárd anyag. op.138-147°C. LH-NMR; δ
((CD3)2S0), 10.59 (1H, s) , 9.71 (1H, s), 9.17 (1H, s) ,
8.88 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (2H, d, J =
8.7 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 5.29 (1H, d, J = 8.7
Hz), 4.40 (1H, d, J = 9. 2 Hz), 2.80 (1H, m) 1.49 (2H, m) ,
1.29 (1H, m), 0.95 (9H, s) és 0.80 (3H, d, J = 6.4 Hz) és
0.75 (3H, d, J = 6.4 Hz) . 13C-NMR; δ ( (CD3) 2S0) , 172 • 4,
168.7, 168.4,153.3,130.3,121.1, 114.9, 71.3, 60.3, 47.7,
37.2, 34.7, 26.6, 25.3, 23.4 és 21.7. Mért: C 57.28%, H
7.67%, N 10.17%; C20H31N306 x 0.5 H20 Számított: C 57.40%, H
7.71%, N 10.04%.
• · · · « · ·
13. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-(3-metoxifenil)karbamoil-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav (XXI. képlet)
Fehér szilárd anyag. op. 97-102°C. 1 H-NMR; δ
( (CD3 ) 2S0) , 10.58 (1H, s), 9.96 (1H, s), 8.87 (1H, s) ,
7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.29 (1H, s), 7.20 (2H, m) ,
6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.29 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 4.43
(1H, d, J = 9 Hz) , 3.72 (.3H, s) , 2.77 (1H, m) , 1.50 (3H,
m) , 0.97 (9H, s) , 0.81 (3H, d, J = 6.4 Hz) és 0.78 (3H, d, J = 6.4 Hz). 13C-NMR; δ ((CD3)2S0), 172.6, 169.3, 168.7,
159.4, 139.8,129 . 4 ,111.6,108.6, 105.2, 71.3, 60.5, 54.9.
47.6, 37.3. 34. 4, 26.5. 25.3. 23.4 és 21 .8. Mért: C
57.96%, H 7.58% N 9.39%: C21H33N305 x 0, .7 H2O Számított: C
57.84%, H 7.95%, N 9.63%.
14. Példa
3R-(2-benziltio-2-metil-lS-(piridin-2-ilkarbamoil)propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav (XXII képlet)
Fehér hab. op. 112-115 °C. 1H-NMR; δ (CD30D) , 8.26 (1H, m) , 8.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, m) , 7.117.29 (5H, m), 7.07 (1H, m), 4.68 (1H, s) , 4.15 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 3.80 (2H, m) , 2.93 (1H, m), 1.55-1.71 (1H, m),
1.48 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.47-1.23 (2H, br m) , 0.90 (3H, d, J = 6.4 Hz) és 0.84 (3H, d, J = 6.3 Hz). 13C-NMR; δ (CD3OD) , 175.7,171.7,170.5,152.3, 149.0,139.8,138.8, 130.3 • · ···· ···· ·· · ·
9.4, 128.0,121.4, 115.9, 7ÍJ.0, 61.4, 49.5, 49.3, 39.8,
34.2, 32.8, 26.9, 26.9, 26.2, 23.6 és 22.4. Mért: C
59.78%, H 6.97%, N 10.86%; C25H34N4O5 Számított: C 59.74%,
H 6.82% N 11.15%.
15. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-(tiazol-2-ilkarbamoil)-prop11karbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav (XXIII képlet)
Fehér szilárd anyag. op.125-128°C. H-NMR; ö
( (CD 3) 2S0) , 10.60 (1H, s), 8.86 (1H, s), 7.80 (1H, d, J =
8.4 Hz) , 7 .47 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.5
Hz) , 5.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.52 (1H, d, J = 8.3 Hz) ,
3.74 (1H, m) , 2.83 ;iH, m),1. 45 (3H, m) , 0. 96 (9H, s)
0.79 (3H, d, J = 6.2 Hz) and 0.72 (3H, d, J = 6.2 Hz) .
L3C-NMR; δ ( (CD3) 2S0) , 172.9,169 .3,168.7,157.4,137.6,113.5,
71 . 3 , 59.9, , 47.4, 37.2, 34.1, 26.4, 25.2, 23.5 és 21.7.
16. Példa
3R-(2,2-dimetil-IS-fenilkarbamoil-propilkarbamoil)-2Shidroxi-5-fenilhexanohidroxámsav (XXIV. képlet)
Diasztereoizomerek keveréke (4:1, SRS:RRS)
Fehér szilárd anyag, op. 98 °C. 1H-NMR; δ (CD3OD)
7 . 55 - 7.47 (2H, m) , 7.28 - 7.21 (2H, m) , 7.12 - 7.01
(6H, m) , 4 . 47 - 4 . 44 (0.8H, m) , 4 .39 - 4.35 (0.2H, m) ,
4.26 (0.2H, d, J = 4 . 8 Hz) , 4.06 (0.8H. d. J = 6.SHz) ,
2.87 - 2.83 (1H, m) , 2.57 - 2.48 (2H, m) , 1.81 - 7.52
(4H, m) , and 1.03 (9H, s) , 13C-NMR; δ (CD3OD) ,
• ·
175.7,171.5,171.3 143.3,
129.3,126.7,125.5,121.8, 73.0,
35.6, 30.3, 27.3 és 23.1. Mért
C25H33N305 x 0.3 H20 Számított: C
139.2, 129.
70.1, 62.6, 51.
C 65.05, H 7.57,
65.06%, H 7.57%, N
6.129.4,
0, 36.7
N 8.78%;
8.78% .
17. Példa
3R-(2,2-drmetil-lS-(4,5-dimetiltiazol-2-ilkarbamoil)propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav (XXV képlet)
Fehér szilárd anyag. op. 191.5-192°C. lH-NMR; δ ((CD3)2S0), 11.84 (1H. s), 10.62 1H, s), 8.87 (1H, s),
7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.70 (1H, m) , 2.79 (1H, m) , 2.49 (3H, s) , 2.22 (3H, s), 1.41 (2H, m) , 0.94 (10H, s és br
m) , 0.72 (3H, d, J = 6.2 Hz) és 0.78 (3H, d. J = 6.2 Hz) . L3C-NMR; δ ((CD3)2S0),
171.5,167.6,167.4,151.7,140.4,117.4, 70.1, 58.6, 46.2,
35.9, 32.9, 25.1, 24.0, 22.2, 20.5,12.9 and 8.9. IR (KBr korong), vmax 1654 and 1535 cm 1.
18. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS- (4-etoxikarbonilmetiltiazol-2-ilkarbamoil)-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav (XXVI. képlet)
Fehér szilárd anyag, op.104.5 -110.5°C. 1H-NMR; δ ((CD3)2S0), 12.17 (1H, s),10.61 (1H, s), 8.87 (1H, s), • · ···· ···· ····
7.75 (1Η, d, J = 7.9 Hz), 6.97 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 7.9 Hz) 4.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.67 (3H, m) , 2.85 (1H, m) , 1.40 (2H, m) , 1.18 (3H, t, u = 7.0 Hz), 0.96 (10H, s és br m) , 0.78 (3H, d, J =
6.3 Hz) és 0.72 (3H, d, J = 6.3 Hz). 13C-NMR; δ ((CD3)2S0),
182.4,178.9,178.2, 166.6,153.2,119.9, 80.9, 69.8, 69.6,
56.9, 46.1, 45.9, 43.6, 35.9, 34.7, 33.0, 31.2 és 23.6.
IR (KBr korong); vmax 1735,1644, 1549 cm1. Mért: C 51.44, H 7.06, N 11.14%; C21H34N4O7S x 0.2 H20 Számított: C 51.46,
H 7.07, N 11.43%.
19. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-(5-bromo-tiazol-2-ilkarbamoil)propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav (XXVII képlet)
Fehér szilárd anyag.op.196 -198 °C. H-NMR; 6
((CD3 )2S0), 8.74 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41
(1H, s), 5.09 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.36 (1H, < d, J = 8 .2
Hz) , 3.63 - 3.52 (1H, m), 2.73 - 2.60 (1H - mj , 1.35 -1.14
(2H, m), 0.93-0.72 (1H. m), 0.81 (9H, s), 0.65 (3H, d, J
= 6. 3 Hz) és 0.58 (3H, d, J = 6.3 Hz) . 13C-NMR; δ
((CD3)2S0), 173.1,170.0, 768.7,157.7,138.7,101.7, 67.3,
59.9, 47.4, 37.2, 34.0, 26.4, 25.3, 23.5 and 21.8. IR (KBr korong); vmax 3236, 2966,1659 és 1534 cm1.
20. Példa • · • · · · ···· ···· ·· · ··
3R-(2,2-dímetil-lS- (4-fenil-tiazol-2-ilkarbamoil)propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav (XXVIII képlet)
Fehér szilárd anyag. op.158-160°C. LH-NMR; δ ((CD3)3S0), 8.74 (1H, s), 7.80-7.64 (3H, m), 7.45 (1H, s),
7.33-7.12 (3H, m), 4.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.39 (1H, d,
J = 8.6 Hz), 2.77-2.63 (1H, m) , 1.39-1.16 (2H, m) , 0.84 (9H, s), 0.94-0.73 (1H, m) , 0.67 (3H, d, J = 6.4 Hz) és
0.59 (3H, d, J = 6.4 Hz). 13C-NMR; δ ((CD3)2S0),
173.0,169.8,168.8,157.4, 148.9, 134.3,128.7, 127.7,125.7,
108.1, 71.4, 60.1, 47.5, 37.2, 34.1, 26.5, 25.3, 23.5 és
21.8. IR (KBr korong); vmax 3310, 2956, 1653, 1541 cm !.
Mért: C 55.69, H 6.82, N 11.15%; C23H32N405S x 1.1 H20
Számított: C 55.65, H 6.94, N 11.29%.
21. Példa
3R- (2,2-d.imetil-lS- (5-metil-l, 3, 4-tiadiazol-2-í 1 karbamoil) -propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxám-
sav (XXIX. Fehér képlet) szilárd anyag. op.159-161°C. ^-NMR; δ
( (CD 3) 2S0) , 8.73 (1H, m) , 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.10
(1H, m) , 4 .38 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 3.58 (1H, m), 2.69
(1H, m) , 2 . 45 (3H, s),1.36 -1.12 (2H, m), 0, .94 - 0.73 1H,
m) , 0.82 (9H, s), 0.65 (3H, d, J = 6.3 Hz) és 0.58 (3H,
d, J = 6.3 Hz). 13C-NMR; δ ( (CD3) 2S0) , 173.1, 169.6, 15 9.4 ,
157.9, 71.3, 60.2, 47.4, 37.2, 34.0, 28.4, 25.3, 23.5, • ··
21.8 és 14.7. IR (KBr korong); vmax 3260, 2959,1655,1540 és 1311 cm'1. Mért: C 46.71, H 7.24 N 16.02%; CL,H,9N503S x 1.2 H2O Számított: C 46.71, H 7.24, N 16.02%.
22. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-(4-terc-butiltiadiazol-2-ilkarbamoil)propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav (XXX képlet)
Fehér szilárd anyag. op. 169-171°C. LH-NMR: δ ((CD2)2S0), 8.73 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz). 6.58 (1H, s), 5.09 (1H, d. J = 7.9 Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.3
Hz). 3.56 (1H, dd, J = 8.3 Hz), 3.74-2.60 (1H, m), 1.ΙΟΙ. 03 (2H, m) , 1.11 (9H, s), 0.92-0.70 (1H, m) , 0.82 (9H,
s), 0.65 (3H, d. J = 6.3 Hz) és 0.58 (3H, d, J = 6.3 Hz). 13C-NMR; δ ( (CD3) 2S0) , 172.9, 169.4, 168.7, 160.2, 156.7, 104.7,
71.4, 60.1, 47.4, 37.2, 34.1, 34.0, 29.8, 26.5, 25.2,
23.6 és 21.7. IR (KBr korong); vmax 3270, 2962, 1668, 1557,1368.1270 cm'1. Mért: C 53.74, H 8.18, N 11.45;
C21H36N4O5S x 0.9 H20 Számította 53.35, H 8.06, N 11.85%.
23. Példa
R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav
3R,S-allil-2R-izobutil-bután-l,4-disav-4-tercbutilészter (1:9, RS:RR) g (21,7 mmol) 2R-izobutil-l,4-disav-4-terc-butilészter 100 ml száraz THF-ben készült oldatához argon atmoszférában -78 °C-on 31,8 ml (47,7 mmol) 1,5 mol/1 LDAt adunk cseppenként, egy kanülön keresztül. Az oldatot egy óra hosszat kevertetjük -78 °C-on, majd 2,44 ml (28,2 mmol) allilbromidot adunk hozzá csöppenként, fecskendővel. A kapott oldatot 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 10 ml metanolt adunk hozzá, majd az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük. 30 perc elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük. A maradékot 100 ml diklórmetánban vesszük fel, majd 100 ml 1 mol/1 sósavval és 100 ml sóoldattal mossuk. A diklórmetán réteget vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, megszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva kapjuk a címben szereplő vegyületet aranyszínű olaj formájában (5,6 g, 97%). (1:9, RS:RR) LHNMR; δ (CDC13i fő diasztereoizomer) , 5.78-5.63 (1H, m) ,
5.01- 5.11 (2H, m) , 2.57- .72 (2H, m) , 2.37 (2H, m),1.52
-1.67 (2H, m),1.42 (9H, s),1.37 (1H, m) és 0.90 (6H, d, J = 6.3 Hz) . 13C-NMR; δ (CDC13, fő diasztereoizomer)
181.1,172.9,134.6,117.3, 81.2, 47.8, 44.3, 38.4, 27.9,
25.9, 23.5, és 21.5.
B lépés:
3R,S-allil-2R-izobutil-l,4,-disav-4-terc-butilészter (3:1, RS:RR) ··· (í) 5,11 g (18,9 mmol) 3R,S-allil-2R-izobutil-l, 4, disav-4-terc-butilészter (3:1, RS:RR) 100 ml száraz THFben argon alatt, -78 °C-on kevertetett oldatához 27,7 ml, (41,6 mmol) 1,5 mol/1 LDA-t adunk, kanülön keresztül. A reakcióelegyet 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd visszahűtjük -78 °C-ra, és fecskendővel 8 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet újabb 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 150 ml dikiórmetánban vesszük fel, majd 150 ml 1 mol/1 sósavval és 150 ml sóoldattal mossuk. A diklórmetán réteget vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, megszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így kapjuk a címben szereplő vegyületet (3:2, RS:RR) barna olaj formájában (4,7 g, 92%).
(ii) A 23B. példa (I) pontjában ismertetett epimerizáció alkalmazásával, de -78 °C reakcióhőmérsékletet alkalmazva az LDA hozzáadása után, ahelyett hogy hagynánk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, kapjuk a címben szereplő vegyületet, mint fő diasztereoizomert barna olaj formájában (4,6 g, 98%) (3:1, RS:RR). 1H-NMR; δ 11.60 (1H, br s), 5.75-5.61 br m) , 2.70 - 2.52 (2H, br
1.65 - 1.44 (2H, br m),1.40 (6H, dd, J = 4.4, 2.1 Hz) .
(CDC13, fő diasztereoizomer) ,
(1H, br m) , 5.06 - 4.96 (2H,
m) , 2.36 - 2.19 (2H, br m) ,
(9H, s) , 1 .13 (1H, m) és 0.86
nC-NMR; δ (CDCI3, fő dias z te-
·«·· ···· ··»· • · « · · * * • · · · · · * ········ *··· ·· ·· · ·· reoizomer) 180.7, 172.2, 134.6, 117.1, 81.0. 48.6. 45.7,
38.9, 34.8, 33.4. 27.9 26.2 és 21.2.
C lépés:
3R,S-allil-2R-izobutil-l,4,-disav-l-pentafluorofenil-4terc-butilészter (3:1, RS:RR)
4,6 g, (17,2 romol) (3:1, RS:RR) 3R,S-allil-2R-izobutil-1,4,-disav-4-terc-butilészter 50 ml diklórmetánban kevertetett oldatához 6,13 g (33,3 mmol) pentafluorofenolt adunk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd 2,02 g (20,0 mmol) NMM-et és 3,94 g (20,0 mmol) EDC-t adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 12 óra hosszat kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 50 ml diklórmetánban vesszük fel, majd 3 x 50 ml 1 mol/1 sósavval, 3 x 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonáttal és 50 ml sóoldattal· mossuk. A diklórmetán réteget vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, megszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így kapunk egy barna olajat. Oszlopkromatográfiával (szilikagél, diklórmetán) kapjuk a címben szereplő vegyületet aranyszínű olaj formájában (5.47 g, 74%) (3:1. RS:SR). δ (CDC13, fő diasztereoizomer), 5.85 - 5.67 (1H, br m) , 5.17 - 5.05 (2H, br m), 3.10 - 3.01 (1H, m) , 2.79 - 2.69 (1H,
m), 2.51 - 2.29 (2H, br m),1.88-1.61 (2H, br m),1.46 (9H,
s), 1.37-1.24 (1H, m) és 0.96 (6H, dd, J = 4.0, 4.5 Hz).
C-NMR; δ (CDC13, fő diasztereoiszomer), 171.5,170.3, ·· ···· ···« ··»· « · · · · · • · · · » · ······ ···· ·· ·· ·
134.1, 117.5, 81.4, 48.8, 45.8, 39.5, 35.0, 27.9. 26.3,
23.5, és 21.0.
D lépés:
L-tere-leucin-2-píridilamid
A címben szereplő vegyületet Na-benziloxikarbonil-Lterc-leucinból állítjuk elő, az 1. példában eljárással analóg módon (D és E lépés). ^-NMR; δ (CDC13) , 8.26 (1H,
m) , 8.10 (1H, m) , 7.74 (1H. m) , 7.06 (1H, m) , 3.25 (1H,
s) , 1.00 (9H, s) .
E lépés :
3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexánsav-l-terc-butilészter
A 3R, S-allil-2R-izobutil-l,4,-disav-l-pentafluorofenil-4-terc-butilészter (3:1, RS:RR) (5,59 g, 12,8 mmol) és az L-terc-leucin-2-piridilamid (2,91 g, 14,1 mmol) termékeket együtt oldjuk 50 ml DMF-ben, majd 40 óra hosszat 30 °C-on kevertetjük. TLC-vel kiderül, ha az összes pentafluorofenil észter felhasználódott. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, etilacetát-hexán 1:1) valamint etilacetát-hexán elegyből való kristályosítással tisztítjuk. Kitermelés: 1,41 g (24%, 5:1 arányú SRS:RRS diasztereoizomer keverék). H-NMR; δ (CDC13, fő diasztereoizomer) , 9.58 (1H, m) , 8.52 (1H, m) , 8.19 (1H, d, J = •··· ·*«· ·· · · • · « · · · ♦ * ·»· * · · • ·«··«·« »····· ·· · ··
8.3 Hz) , 7.Í3 (1H, m) , 7 . 12 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 9.2
Hz) , 5.76 (1H, m) , 5.05 (1H, m) , 4.62 (1H, d, J = 9.2
Hz) , 2.68 (1H, m) , 2.53 (1H, m), 2.29 (2 H, m) , 1.73 (1H,
m) , 1 . 47 (1H, m) , 1.45 (OH, s), 1.15 (1H, m) , 1.02 (9H,
s) , 0 . S7 (3H, d, J = 6.5 Hz) és 0,79 (3H, d, J = 6,5 Hz ) -
F lépés:
3R-(2,2-dímetil-IS-plrídin-2-ilkarbamoil-propilkarbamcil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexánsav
1,74 g (3,78 mmol) 3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoi1-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2~i1-hexánsav-l-terc-butilésztert TFA-val védőcsoport mentesítünk, az 1. példában leírtak alapján (G lépés), így kapjuk a címben szereplő vegyüietet, maradék TFA-val szennyezve.
Kitermelés: 1,61 g (oldószert tartalmaz), 5:1 arányú diasztereoizomer keverék. ^-NMR; δ (CD3OD, fő diasztereoizomer) . 8.29 (1H, m) , 7.90 (2H, m) . 7.23 (1H, m) ,
5.72 (1H, m) , 4.99 (2H. m) , 4.46 (1H, s), 2.80 (1H, dt, J = 3.3, 10.8 Hz), 2.52 (1H, dt, 4.3, 10.2 Hz), 2.40 - 2.12 (2H, br m) , 1.62 (1H, m) , 1.42 (1H, m) , 1.10 (2H, m) ,
1.08 (9H, s) , 0.86 (3H, d, J = 6.5 Hz) és 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz).
G lépés:
3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav • · ···· ·ί· ····
1,5 g (3,71 mmol) 3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexánsavat oldunk 5 ml DMF-ben, majd az oldatot 0 °C-ra hűtjük
0,60 g (4,46 mmol) HOBt és 0,86 g (4,46 mmol) EDC hozzáadása közben. Az elegyet 0 °C-on kevertetjük 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten kevertetjük 2 óra hosszat, hogy biztosítsok, hogy az aktív észter kompletten megszintetizálódik. Az oldatot' visszahűtjük 0 °C-ra, 0,39 g (5,57 mmol) hidroxilamin-hidrokloridőt adunk hozzá, majd 0,56 g (5,57 mmol) NMM-et, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot dietiléter (25 ml) és víz (25 ml) keverékével eldörzsöljük, és 2 óra hosszat hagyjuk állni. A kapott szilárd anyagot szűréssel nyerjük ki, metanol-DIPE elegyből átkristályosítjuk, majd magas vákuumban 60 °C-on szárítjuk 24 óra hosszat, így kapjuk a címben szereplő vegyületet (0,62 g, 40%, egyetlen diasztereoizomer), amely körülbelül 0,4 mól DIPE-t tar-
tál máz (NMR). op. 221 !23°C. -NMR; δ (CD3OD) , 8.26 (1H,
m) , 8.04 (1H, d. J = 8.3 Hz), 7.· 72 (1H, dt. J = = 1-9, 5.5
Hz) , 7.07 (1H, m) , 5. 64 (1H, m) , 4.96 (2H, m), 4 . 52 (1H,
s) , 2.72 (1H, m) , 2. 26 (2H, m) , 2.10 (1H, m) , 1.50 (1H,
m) , 1.39 (1H, m),1 .06 (9H, s),1.07 (1H, m), 0.84 (3H, d, J
= 6.4 Hz) és 0.73 (3H, d, J = 6.5 Hz). 13C-NMR; δ (CD3OD) ,
176.8,172.4,171.4, 152.7 149.1,139.4,136.0, 121.1, 117.5, «* ·* ···· ·»,·· ·»*>· « · · · · * • *·· · · ··« ·· ·· · ·*
115.7, 63.1, 48.2, 47 8, 41 .8, 36.4, 35.3, 27.3, 27.0.
24.4 és 21.9. Mért: C 63 . 68 . H 8.66, N 12.08%; C22H3,N4 04 x
0.4 CoH14O Számított: C 63 • 79, H 8.69, N 12.20%.
A 23. példában szereplő eljárásokkal az alábbi vegyületeket szintetizáltuk még:
24. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-fenilkarbamoil-propilkarbamoil)-5metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav (XXXII képlet)
Fehér szilárd anyag, op. 211.5-212.5°C. LH-NMR; δ
(CD3OD) , 7.45 (2H, m) , 7.26 (2H,
(1H, m) , 4 . 96 (2H, m) , 4.46 (1H,
(2H, m) , 2.11 (1H, m) , 1.49 (1H,
(1H, m) , 1.06 (9H, s) , 0.84 (3H,
(3H, d, J = 6.5 Hz) . L3C-NMR; S
171.0 , 139.3, 136 . 1, 129 .8,125.8,
41.8, 36 • 4, 35.4, 27 . 3, 27.1,
63.68, H 8.55 N 9.69%; C23H35N304
63.69, H 8.55, N 9.69%.
m) , 7.05 (1H, m) , 5.66
s), 2.73 (1H, m), 2.26
m) , 1.48 (1H, m), 1.08
d, J = 6.4 Hz) és 0.75
(CD5OD) , 176.7 , 173.0,
121.6,117.5, 62. 9, 48.2,
24.4 és 21.9. Mért: C
x 0.9 HoO Számított: C
25. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-(tiazol-2-ilkarbamoil)-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav (XXXIII képlet)
Fehér szilárd anyag. op.>300°C. ^-NMR; δ ((CD3)2S0), 12.10 (1H, s), 10.46 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.12 (1H, d,
J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = • · · · »·······*
3.5 Hz), 5.62 (1H, m) , 4.93 (2H, m), 4.51 (1H, d, J = 4.5 Hz), 2.82 (1H, m) , 2.30 (1H, m) , 2.22 (2H, m) , 1.41 (3H,
m) , 0.98 (9H, s), 0.88 (3H, d, J = 6.3 Hz) és 0.78 (3H, d, J = 6.3 Hz). nC-NMR; 8 ((CD3)2S0), 174.1, 169.3, 169.2, 157.4,137.7,135.8, 116.2,113.5, 60.3, 45.9, 45.3, 40.2,
34.9, 33.5, 26.5, 25.2, 24.0 és 21.7. Mért: C 56.301, H 7.70% N 12.70%; C20H32N4O3S x 0.2 H20 Számított: C 56.10%, H . 63% N 13.09%.
26. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-(4-metoxifenilkarbamoil)-propilkarbamoil) -5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav (XXXIV képlet)
Fehér kristályos szilárd anyag. op. 213-228°C. LH-
NMR; Ö (CD3OD) , 8.13 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.33 (2H, d,
J=9 . 0 Hz) , 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 5.63 (1H, m) , 4.97
(2H, m) , 4.45 (1H, t, J = 5.4. 3.6 Hz) , 3.72 (3H, s),
2.73 (1H, m) , 2.20 (3H, m),1.43 (2H, m) , 1.10 (1H, m) ,
1.06 (9H, s), 0.84 (3H, d, J = 6.4 Hz) , és 0.75 (3H, d, J
= 6. 5 Hz) ,13C-NMR; δ (CD3OD) , 176.7, 172.4, 170.8, 158.1,
136.0,132 1, 123 .5, 117.5, 115.0, 62.9,
36.4. 35. , 4 . 27 . ‘ 1. 27.1. 24.4 és 22.0.
vmax 3308. 2958, 1644. 1513. 1245. , 1036
C 63.39, H 8.26. N 9.30%. C24H37N3 θ5 x 0'
63.39, H 8.38 . N 9.24%.
55.9, 48.1, 41.9,
IR (KBr korong) ; és 830 cm 1. Mért: 4 H20 Számított: C
27. Példa
3R-(2-benziltio-2-metil-lS-(piridin-2-ilkarbamoil)-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav (XXXV képlet)
Fehér szilárd anyag, op. 214 - 214.5 °C. LH-NMR; δ (CD3OD 338 K-nál), 8.36 (1H, m) , 8.02 (1H, m) , 7.72 (1H,
m) , 7.32 - 7.12 (5H, br m) , 7.05 ( H, m) , 5.62 - 5.53
(1H, br m), 4.96 - 4 . 82 (3H, br m) , 3 . 87 (2H, s), 2.69
(1H, m) , 2.37 - 2.21 (3H, m) , 1.61 -1 . 34 (2H, br m) , 1.51
(3H, s) , 1.45 (3H, s), 1.13 (1H, br m) , 0.82 (3H, d, J =
6.4 Hz) és 0.73 (3H, d, J = 6.4 Hz). 13C-NMR; δ ((CD3)2S0),
172.8,168.1,167.9,146.8,136.9 136.4,134.9, 128.0, 127.0,
125.4, 118.4,114.7,112.5, 56.5, 47.2, 44.8, 44.4, 33.6,
31.2, 25.3, 24.2, 22.7, 22.64 és 20.4.
28. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-(piridin-3-ilkarbamoil)-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav (XXXVI képlet)
Fehér szilárd anyag. op. 220-224°C. ^-NMR; Ő ((CD3)2S0), 10.30 (1H, s), 10.00 (1H s), 8.73 (1H, s) , 8.26 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, m) , 5.65 (1H, m) , 4.93 (2H, m) , 4.43 (1H, d, J = 5.3 Hz), 2.74 (1H, m) , 2.50 2.21 (3H, m) , 1.50 (3H, m) , 1.04 (9H, s), 0.83 (3H, d, J = 6.4 Hz) és 0.77 (3H, d, J = 6.3 Hz). 13C-NMR; δ ((CD3)2S0), 174.0, 169.7, 169.2, 144.2, 140.7,135.8,135.4, • · · • · ··«·
126.0,123.6,116.1, 61.0, 45.9, 45.5, 34.9, 33.7, 26.6.
25.3 24.0 és 21.7.
9.Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-(4-hidroxifenilkarbamoil)-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav (XXXVII képlet)
Sárga szilárd anyag. lH-NMR; δ ((CD3)2S0), 10.46 (1H,
s), 9.70 (1H, s) 9.17 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.00 (1H, d,
J = 8.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (2H, d, J =
8.8 Hz), 5.67 (1H, m), 4.93 (2H, m), 4.38 (1H, d, J = 8.7
Hz), 2.70 (1H, m) , 2.31-2.19 (3H, m) , 1.44 (3H, m) , 0.98
(9H, s), 0.81 (3H, d, J = 6.3 Hz) és 0.73 (3H, d. J = 6.3
Hz). 13C-NMR; δ ( (CD3)2S0), 173.8, 169.3, 168.4, 153.3,
135.9, 130.4,121.0, 116.1, 114.9, 60 .8, 45.8, 45.7, 34.9,
33.9, 26.7, 25 .3, 24.0 és 21.7.
30. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-(3-metoxifenilkarbamoil)-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav (XXXVIII képlet)
Fehér szilárd anyag. 1H-NMR; ő((CD3)2S0), 10.45 (1H,
s) , 9 . 96 (1H, s) , 8 .77 (i: H, s) , 7 . 99 (1H, d, J = = 7.8 Hz) ,
7.40 (1H, s) , 7.26 (2H, m) , 6.60 (1H, d, J = 7.8 Hz) ,
5.60 (1H, m) , 4.93 (2H, m) , 4.40 (1H, d, J = 8.5 Hz) ,
3.72 (3H, s) , 2.81 (1H, m) , 2.10 - 2.49 (2H, m) , 1 . 99
(1H, m) , 1 . 44 (2H, m) , 1 .09 (9H, s), 0.99 (1H, m) , 0.82
• · · · ···· (3Η, d, J = 6.3 Hz) és 0.72 (3H, d) . 13C-NMR; δ ((CDR-SO), 173.9,169.3,159.5,140.0,135.9, 129.5,116.2, 111.6, 108.5,
105.1, 61.1, 55.0, 45.9, 45.6, 40.3, 34.9, 33.9, 26.7
25.3, 24.1 és 21.7.
31. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-(piridin-4-ilkarbamoil)-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav (XXXIX képlet)
Halvány rózsaszín szilárd anyag, op. 210 °C (boml. ) .
^-NMR; δ ((CD3)2S0), 10.15 (2H, s), 8.28 (2H, d, J = 3.9
Hz) , 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (2H, d, J = 5.1 Hz),
5.51 (1H, m) , 4.81 (2H, m) , 4.26 (1H, d, J = 8.4 Hz),
2.75 (1H, m) , 2.36 (2H, m) , 2.11 (1H, m) 1.24 (2H, m) ,
0.88 (9H, s), 0.84 (1H, m) , 0.68 (3H, d, J = 6.4 Hz) és
0.59 (3H, d, J = 6.4 Hz). l3C-NMR; 8 ( (CD3) 2S0, 172.8,
169.3 , 167.9,148.6,144.3,134.5, 114.8, 111.9, 60.1, 44.6,
44.1, 33.6, 32.3, 25.2, 23.9, 22.7 és 20.3.
32. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS- (2-metoxifenilkarbamoil)-propIlkarbamoil)-5-metil-2S-tién-2-ilszulfanilmetil-hexanohidroxámsav (XL képlet)
A lépés:
20,1 g (90,5 mmol) 2-benziloxikarbonil-3R-(2,2-dimetil-lS-(2-mezoxifenilkarbamoil)-propilkarbamoil)-5-metil2S-tién-2-ilszulfanilmetil-hexanohidroxámsav benzilész• · · · · tért (az EP 0 446 267 szerint előállítva) és 14,3 g (60,0 mmol) L-terc-leucin-N1-(2-metoxifenil)amidot (az 1. példa D és E lépése alapján előállítva) együtt feloldunk 300 ml etilacetátban. 8,2 g (60,6 mmol) HOBt-t és 11,6 g (60,6 mmol) EDC-t adunk hozzá, majd a reakcióelegyet éjszakán át kevertetjük és visszafolyó hűtő alatt forraljuk, miután a TLC elemzés szerint a reakció teljesen lejátszódott. Az oldatot lehűtjük, majd egymás után mossuk 2 x 200 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal, 2 x 200 ml citromsavval és 1 x 200 ml sóoldattal, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, megszűrjük, majd bepároljuk, így kapunk egy barna olajat (32, 75 g, amely maradék oldószert tartalmaz), ezt használjuk további tisztítás nélkül a B lépésben. 1H-NMR; δ (CDC13) , 8.07 (1H, s), 7.40 - 7.22 (1OH, br m), 7.15 (1H. m), 6.96 (1H,
m) , 6.75 (1H, m) , 6.65 (1H, m) , 5.12 - 5.04 (3H, br m) ,
4.37 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.85 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.76 (3H, s), 3.08 (1H, m) , 1.80 -1.37 (3H, br m),1.06 (9H,
s), 0.79 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.71 (3H, d, J = 6.5 Hz).
B lépés:
3R-(2,2-dimetil-lS-(2-metoxifenolkarbamoil)-propilkarbamoil) -2-metilén-5-metil-hexanohidroxámsav
28.7 g (45.40 mmol) 2-Benziloxikarbonil-3R-(2,2dimetil-lS-(2-metoxifenilkarbamoil)propilkarbamoil)-5metil-hexanohidroxámsav benzilésztert oldunk 200 ml etanolban, majd az oldatot argonpárna álé tesszük. 10%-os • · · • · · · · · · csontszenes palládiumot adunk hozzá, majd 3 óra alatt kevertetés közben finom áramban hidrogéngázt buborékoltatunk át a szuszpenzión. A TLC vizsgálat szerint minden kiindulási anyag elfogy ekkorra. A rendszert argonnal átmossuk, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet megszűrjük, majd jeges vízfürdőn kevertetjűk és 4,04 g (47,4 mmol) piperidinnel kezeljük, amit cseppenként adunk hozzá, ezt követi 32,3 ml (körülbelül 430 mmol) formaldehid hozzáadása. A reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd éjszakán át kevertetjűk. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradék olajat megosztjuk 300 ml etilacetát és 300 ml 1 mol/1 sósav között. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 1 mol/1 sósavval és sóoldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra
pároljuk. A megmaradt halványbarna hab (18,94 g , nyers)
minimális mennyiségű szennyeződést tartalmaz, de a C
lépésben további tisztítás nélkül használjuk. 1 H-NMR,· Ö
(CD3OD) , 7.55 (1H, m) , 7.09 (3H, m) , 6.95 (1H, m) , 6.59
(1H, m), 6.26 (1H, s), 5.72 (1H, s), 4.30 (1H, d, J = 9.2
Hz) 3.67 (1H, s), 3.65 (1H, m),1.70 (1H, m),1.41 (2H, m) ,
0.91 (9H, s), 0.81 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.76 (3H, d, J =
6.3 Hz).
C lépés :
3R-(2,2-dimetil-lS- (2-metoxifenilkarbamoil)-prop11karbamoil)-5-meti1-2S-tién-2-ilszülfanilmetil-hexánsav • · · ·
20,43 g (48,7 mmol) 3R-(2,2-dimetil-lS-(2-metoxifenolkarbamoil)-propilkarbamoil)-2-metilén-5-metil-hexanohidroxámsavat oldunk metanolban, majd argonpárna alá tesszük, mielőtt 20 ml 2-merkaptotiofént adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át 60 °C-on kevertetjük argon alatt, fény kizárása nélkül. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így kapunk egy olajat, amelyhez 200 ml hideg dietilétert adunk. A termék jeges vízfürdőben való állás közben kicsapódik, majd szűréssel eltávolítjuk, hideg dietiléterrel mosva. A terméket tovább tisztítjuk hideg etilacetáttal eldörzsölve, valamint oszlopkromatográfiával (szilikagél, gradiens elúció, 0 —> 20% metanol diklórmetánban) . A frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így kapjuk a címben szereplő vegyületet, piszkosfehér hab formájában (18,80 g, 72%). 1H-NMR; δ (CDC13) , 7.33 (1H,
m) , 7 . 14 - 7.09 (2H, m) , 7.10 (1H, m) , 6.95 - 6.85 (2H,
br m) , 6 . 58 (1H, m), 4.31 l UH, s), 3.66 (3H, s), 2. 99 -
2.58 (4H, br m) , 1.60-1.48 (1H, m) , 1. 37-1.18 (1H, m) ,
1.01 (1H, m) , 0. 95 (9H, s) , 0.75 (3H, d, J = 6.5 Hz) ,
0.68 (3H, d, J = 6.5 Hz) .
D lépés :
3R-(2,2-dimetil-lS-(2-metoxifenilkarbamoil)-propilkarbamoil) -5-metil-2S-tiéri-2-ilszulfanilmetil-hexanohidroxámsav ·· ···· ···· ·*·ζ ···· * »' ·
20,43 g (38,1 mmol) 3R-(2,2-dimetil-lS-(2-metoxifenilkarbamoil)-propilkarbamoil)-5-metil-2S-tién-2-ilszulfanilmetil-hexánsav 100 ml DMF-ben készített, jégbehűtött oldatához 6,18 g (45,7 mmol) HOBt-t adunk, majd 8,77 g (45,7 mmol) EDC-t. Az elegyet 0 °C-on kevertetjuk 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten további két óra hosszat, visszahűtjük 0 °C-ra, majd hidroxilamin-hidrokloriddal (3,97 g, 57,2 mmol) és NMM-mel (5,78 g, 57,2 mmol) kezeljük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, így kapunk egy olajat, amit 240 ml 1:1 víz-dietiléter keverékkel eldorzsölünk, majd 1,5 óra hosszat hagyjuk állni. A kapott csapadékot szűréssel kinyerjük, majd alaposan mossuk hideg dietiléterrel. A HOBt-t kristályosítással távolítjuk el etilacetátból, majd az anyalúgot bepárolva
kapjuk a formáj ában címben s zereplő 24%).op. vegyületet 191 -195 °C narancsszínű hab . ^-NMR; Ő (CD3OD) ,
(4 . • 96 g,
8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, m) , 7.11 (2H, m) ,
7.02 (1H, m) , 6.92 (1H, m) , 6.86 (1H, m) , 6.56 (1H, m) ,
4.28 (1H, m) , 3 . 66 (3H, s) , 3.00 (1H, m) , 2.75 (1H, m) ,
2.62 (1H, m) , 2.35 (1H, m) , 1.43 (1H, m) , 1.26 (1H, m) ,
1.03 (1H, m) , 0.94 (9H, s) , 0.75 (3H, d, J = 6.4 Hz) és
0.67 (3H, d, J = 6.6 Hz) . 13C-NMR; δ ((CD3)2S0), 176.2,
171.2, 165,4, 161 . 9, 140.8, 135.2, 131.0, 130.9, 128.0,
114.0, 111.3, 107.7, 63.4, 56.0, 46.2, 42.0, 40.8 35.8
.. ·· ···· ···♦ ···: • · · · * . .
• ··· . .· · · t · · ·.. · ·· ····*···
27.7, 27.4, 24.7 és 22.2. IR (KBr korong) vmax 3294,
3087, 2959,1771,1644, 1547,1493,1466,1430, 1386 és 1369 cm'1. Mért: C 57.80, H 6.99, N 7.74%; C26H37N205S2 x 0,3 H20
Számított: C 57.71, H 7.00, N 7.77^.
Az alábbi vegyületet szintetizáltuk még a 32.
példában szereplő módszerek felhasználásával:
33. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-(piridin-2-ilkarbamoil)-propilkarbamoil)-5-metil-2S-tién-2-ilszulfanilmetil-hexanohidroxámsav (XLI. vegyület)
Fehér kristályos szilárd anyag op.199 - 200°C.
NMR; δ ( (CD3 )2S0), 8.82 (1H, s), 8.15 (1H, m), 7.89 ( H,
m) , 7.86 (1H [. m) , 7.60 (1H, m) , 7.44 (1H, m) , 6.93 (2H,
m) , 6.87 (1H , m), 4.36 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 3.04 (1H, m) ,
2.75 (1H, m) , 2.56 (1H, m) , 2.22 (1H, m) , 1.29 (1H, m) ,
1.12 (1H. m) , 0.90 (1H, m), 0.82 (9H, s), 0.65 (3H, d, J
= 6.4 Hz) és 0.55 (3H, d, J = 6. 5 Hz) . l3C-NMR; δ
( (CD3) 2S0) , 173.1,170.0, 167.9,151.5 ,148.0,138.0,133.8,
132.6,129.6, 127.8, 119.3,113.6, 60.7, 48.6, 46.0, 45.6,
33.6, 26.6, 25.2, 23.9 és 21.5. IR (KBr korong) ; Vma...
3256, 2890, 2871, 1651,1579,1520, 1466,1435, 1369,
1298, 1217, 1152, 1054 és 1002 cm'1.
34. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-(2-metoxifenilkarbamoil)-propilkarbamoil )-5-metil-2S-tién-2-ilszulfinilmetil-hexanohidroxámsav
1,00 g (1,81 mmol) 3R-(2,2-dimetil-lS-(2-metoxifenilkarbamoil ) -propilkarbamoil) -5-metil-2S-tién-2-ilszulfanilmetil-hexanohidroxámsavat (a 32. példában leírtak alapján előállítva) oldunk 20 ml metanolban, majd jeges vízfürdőben 0 °C-ra hűtjük, miközben 0,34 g (2,00 mmol) mCPBA-t adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 4 óra hosszat kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, a kapott nyersterméket szűréssel nyerjük ki. Etilacetátbói átkristályosítva kapjuk a címben szereplő vegyületet fehér por fo-rmájában,
két menetben (304 mg, 30%) . op. 210 - 211 °C. H-NMR; 8
(CD3OD), 7.31 (1H, m) , 7.01 (2H, m) , 7.00 (1H, m) , 6.81
(1H, m) , 6.80 (1H, m) , 6.56 (1H, m) , 4.29 (1H, s) , 3 . 65
(3H, s) , 2.95 (1H, m) , 2.73 (1H, m) , 2.63 (1H, m) , 2.37
(1H, m) , 1.43 ( (IH, m),l. 26 (1H, m) ,1. 05 (1H, m) , 0.95 (9H,
s) , 0.75 (3H, d, J = 6. 4 Hz) és 0 . 68 (3H, d, J = 6.5 Hz) .
13C-NMR; δ (CD3OD), 175.5,170.7,170.6.161.1,140.0,134.5,
130.3. 130.2.128.2,113.3, 110.6,107.0, 62.6, 55.3, 41.3,
40.1, 35.1, 27.0, 26.7, 24.0 and 21.5. IR (KBr korong) • · ···· ···· ····
Vmax 3292, 1614, 1538, 1489,1428, 1371,1232, 1170 és 1047 cm'1. Mért: C 55.70, H 6.68, N 7.39%: C2SH37N306S2 x 0.5 H20
Számított: C 55.69, H 6.83, N 7.49%.
Az alábbi vegyületet szintetizáltuk még a 34. példában leírtak alapján:
35. Példa:
3R-(2,2-dimetil-lS-(piridin-2-ilkarbamoil)-propilkarbamoil)-5-metll-2S-tién-2-ilszulfinilmetil-hexanohid-
roxámsav (XLIII képlet)
Fehér por. op.166 -166.5°C. ^-NMR; δ (CD,OD) , 8.18
(1H, m) , 7.94 (1H, m) , 7.82 (1H, m) , 7.64 (1H, m) , 7.50
(1H, m), 7.10 (1H, m) , 7.00 (1H, m) , 4.42 (1H, m) , 3.53
(1H, m), 2.99 (1H, m) , 2.77 (1H, m) , 2.19 (1H, m) , 1.53
(1H, m) , 1.34 (1H, m) , 1.13 (1H, m) , 0.98 (9H, s) , 0.77
(3H, m), és 0.66 (3H, m) . t3C- -NMR; δ (CD3OD) , 175.4,
171.2, 169.9, 152.7,149.2,144.8,139.4, 134.2,133.5,128.6,
121.1, 115.6, 63.2. 61.2, 59.8, 43.2, 41.2, 35.3, 27.4,
27.0, 24.3 és 21.8. IR (KBr korong) ; Vmax 3259, 2959,
1647, 1578, 1529, 1467,1435.1369, 1297,1224, 1152 és 1034 cm'1. Mért: C 53.64. H 6.52 N 10.33%; C24H34N405S2 x 0.8 H20 Számított: C 53.67, H 6.68, N 10.43%.
36. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-fenilkarbamoil-propilkarbamoil)-2Shidroxi-5-fenilhexánsav (XLIV képlet) ···· ···· l,00g (2,08 mmol) N -[ 2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l, 3dioxalán-5S-il)-5-fenilhexanoil]-L-terc-leucin-íf-fenilamidot (a 4. példában leírtak alapján előállítva) 15 ml
THF-ben oldunk, majd 0 °C-ra hűtjük, és 15 ml 1 mol/1 sósavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, addig, amíg a TLC azt nem jelzi, hogy minden kiindulási anyag eltűnt a reakcióelegyből. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így kapunk egy halványsárga habot, amit etilacetátban oldunk, majd szilkátágyon átszűrjük. A terméket további, 1 mol/1 nátrium-karbonát oldatba való extrakcióval tisztítjuk, megsavanyítjuk 1 mol/1 sósavval, majd visszaextraháljuk etilacetátba. Az etilacetát réteget magnéziumszulfáton szárítjuk, megszűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároíjuk, így kapjuk a címben szereplő vegyületet piszkosfehér hab formájában (320 mg, 35%; diasztereoizomerek 3:1 arányú keveréke) . op.159 °C. LH-NMR; δ (CD3OD) , 7.51 - 7.48 (2H, m) , 7.26 - 7.00 (8H, m) , 4.39 (1H, s), 4.25 (0.25H, d, J = 3.7 Hz), 4.18 (0.75 H, d, J = 2.7 Hz), 2.90 (1H, br s), 2.56 - 2.51 (2H, br m), 1.741.56 (4H, m) , és 1.02 (9H, s). 13C-NMR; S (CD3OD) ,
179.3,176.9,171.1,143.4,139.2, 129.7, 129.4,129.3,126.7,
125.5, 121.8. 73.6. 63.1, 50.9, 36.6. 35.6, 30.5 és
27.4. Mért: C 66.07, H 7.21, N 5.98%; C25H32N205 x 0.8 H20
Számított: C 66.00, H 7.44, N 6.16%.
37. Példa • ·
A lépés:
2-benz ilexikarbonil-3R-tere-butoxikarbonil-5-metil-2ftalimidometil-hexánsav benzilészter
39,4 g (86,78 mmol) 2-benziloxikarbonil-3R-tercbutoxikarbonil-5-metil-hexánsav benzilészter (az EP 0 446
267 szerint előállítva) 400 ml DMF-ben készített jégbenűtört oldatához nátrium-hidridet adunk (60%-os diszperzió ásványolajban, 3,83 g, 94,56 mmol), kevertetés közben. A reakcióelegyet 0 °C-on tartjuk 20 percig, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 2,5 óra hosszat kevertetjük. 0 °C-ra való hűtés után 25 g (104, 1 mmol) N-brómmetil-ftálimidet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 5 óra hosszat 0 °C-on kevertetjük, azután pedig szobahőmérsékleten kevertetjük éjszakán át. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így kapunk egy olajat, amit 400 ml dietiléterrel extrahálunk, majd a szilárd maradékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet egymás után mossuk 300 ml vízzel, 300 ml 1 mol/1 sósavval és 300 ml sóoldattal, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és megszűrjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapunk egy sárga olajat, amit oszlopkromatográfiával tisztítunk (szilikagél, 50% dietiléter hexánban), így kapjuk a címben szereplő vegyületet színtelen olaj formájáben (26,24 g, 49%). 1H-NMR; δ (CDC13) , 7.78 (2H,
m) , 7.67 (2H, m) , 5.28 - 5.05 (4H, br m) , 4.54 - 4.35 (2H, br m) , 3.03 (1H, m),1.86 (1H, m),1.68 (1H, m),1.50 ··«· (9Η, s),1.49 (1H, m) , 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz) és 0.78 (3H, d, J = 6.5 Hz) .
B lépés:
3R-terc-butoxikarboni1-5-meti1-2-ftálimidometil-hexánsav
26,24 g (42,8 mmol) 2-benziloxikarbonil-3R-tercbutoxikarbonil-5-metil-2-ftálimidometil-hexánsav benzilésztert védőcsoport mentesítünk katalitikus hidrogénezéssel, etanolban, a 32. példában leírtak alapján (B lépés) . Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 250 ml toluolban oldjuk, és 4,33 g (42, 8 mmol) NMM-et adunk hozzá. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket eltávolítjuk, és a megmaradt olajat etilacetátban oldjuk, majd az oldatot
5%-cs citromsavval (2 x 200 ml) és 200 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd megszűrjük. Az oldószert eltávolítjuk, a kapott termék sárga hab formájában marad vissza. (16,58 g, maradék oldószerrel), amit közvetlenül használunk a C lépésben. ^-NMR; δ (CDC13) , 7.83 (2H, m) , 7.72 (1OH, m) , 4.12 (1H, m) , 3.83 (1H, m) , 3.21 (1H, m) , 2.72 (1H, m),1.81 -1.55 (2H, br m),1.48 (9H, s),1.31 (1H, m) és 0.92 (6H, m).
C lépés :
3R-terc-butoxikarbonil-5-meti1-2-ftálimidometi1hexánsav benzilészter ·· ···· ··· • · • · · « * « · · · ·· ·· ·
16,58 g (42,56 mmol) 3R-terc-butoxikarbonil-5-metil2-ftálimidometil-hexánsavat oldunk száraz DMF-ben, majd argonpárna alá tesszük. Az oldatot jeges vízfürdőbe hűtjük, 5,56 g (46,82 mmol) benzilbromidot és 4,96 g (46,82 mmol) benzilbromidot adunk hozzá, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk kevertetni. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a megmaradt olajat 300 ml dietiléterben oldjuk, és mossuk egymás után 2 x 200 ml vízzel, 2 x 200 ml 1 mol/1 sósavval és 200 ml sóoldattal. A szerves fázist megszárítjuk (vízmentes magnéziumszulfát), megszűrjük, majd bepároljuk, így kapunk egy nyers sárga olajat, amit oszlopkromatográfiával tisztítunk (szilikagél, gradiens elúció, 30 -e· 50% dietiléter hexánban. A kívánt terméket halványsárga olaj formájában izoláljuk (18,2 g, 89%, diasztereoizomerek 3:2 arányú elegye) . LH-NMR; ó (CDC13),
7.78 (2H, m), 7.67 ( 2H, m) , 7 .24 (5H, m) , 5.05 (2H, m) ,
4.18 - 4.04 (1H, br m) , 3.81 (1H, br m) , 3.15 (1H, m),
2.73 (1H, m), 1.72 - 1.53 (2H, br m) , 1 .50 (5.4H, s) , 1 . 41
(3.6H, s) ,1 . 11 (1H, m ) és 0.90 (6H, m) .
D lépés:
3R-karboxi-5-meti1-2-ftálimidometil-hexánsav benzilésztér
3R-terc-butoxikarbonil-5-metil-2-ftálimádómétilhexánsav benzilésztert acidolízissel védőcsoport mentesítünk TFA-val, az 1. példában leírtak alapján (G lépés). A terméket halványsárga olaj formájában izoláljuk (16,54 g, ·· · · tartalmaz oldószert), majd az E lépésben használjuk további tisztítás nélkül. 'H NMR; δ (CDC13, diasztereoizomerek arányú keveréke), 8.28 (1H, br s), 7.78 (2H, m),
7.68 (2H, m) , 7.25 (5H, m) , 5.08 (2H, m) , 4.15 (1H, m) ,
3.89 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.88 (1H, m), 1.82 -1.52 (2H, br m),1.25 (1H, m), és 0.89 (6H, m) .
E lépés :
3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5 metil-2RS-ftálimidometilhexánsav benzilészter
5,21 g (38,58 g) 3R-karboxi-5-metil-2-ftálimidometil-hexánsav benzilésztert oldunk 200 ml etilacetátban, majd 5,21 g (38,58 mmol) HOBt-t és 7,40 g (38,58 mmol) EDC-t adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 3,5 óra hosszat xevertetjük, hogy biztosítsuk az aktivált észter teljes megképződését. 7,32 g (35,36 mmol) L-terc-leucin-N-(2piridil)amidot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet éjszakán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, mielőtt mossuk, egymás után 2 x 200 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal és 2 x 200 ml vízzel. A szerves fázist megszárítjuk (vízmentes magnéziumszulfát) , megszűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapunk egy sárga habot. Oszlopkromatográfiával (szilikagél, gradiens elúció, 20 —> 50% etilacetát hexánban) kapjuk a kívánt terméket diasztereoizomerek elválaszthatatlan keverékeként(16.89 g, 86%) . ’ή-ΝΜΗ: δ (CDC1-.) , 9.76 (0.6H, s), 9.58 (0.4H, s), 8.45 (1H, m) ,
8.25 (1H, m) , 7 .85 - 7.60 (5H, , br m), 7.23 (4 H , n) , 7.08
(2H, m) , 5 . 05 (2H, m), 4 .76 (0.6H, m) , 4.57 (0.4H, m) ,
4 .03 (2H, m) , 3 .33 (0.6H, m) , 3.22 (0.4H, m) , 2 . 85 (0 . 6H,
m) , 2 .70 (0. 4H, m) , 1.78 ' (1H, m),1.55 (2H, m) , 1 .10 (5 . 5H,
s) , 1 .05 (3. 5H, s) és 0.93 - 0 .67 (6H, br m).
F lépés:
3R- (2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbaműil)-5-metil-2RS-ftálimidometilhexánsav
5,08 g (8,3 mmol) 3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2ilkarbamoil-propilkarbamoil) -5-metil-2RS-f tá 1 írni dómét ilhexánsav benzilészterről eltávolítjuk a védőcsoportokat, etanolban végzett katalitikus transzfer hidrogenolízissel, az 1 példában leírtak alapján (E lépés). A terméket fehér szilárd anyag formájában izoláljuk (4,34 g, 751), az oldószer lepárlása után, és további tisztítás nélkül használjuk. ^-NMR; δ (CD3OD, diasztereoizomerek 3:2 arányú keveréke), 8.31 (1 H, m), 8.08 (1 H, m), 7.81 (5H,
m) , 7 .11 (1H, m) , 4 . 61 (0.6H, s) , 4.52 (0.4H, s) , 4.11
(0.6 H, m) , 3 . 99 (0.4H, m) , 3.76 (1H, m) , 3.14 - 2.85
(2H, br m) , 1.73 (1H, m) ,1.53 (2H, m) , 1.14 (5.5H,
s) , 1 .08 (3.5H, s) , 0.92 (3.6H, m) és 0.82 (2.4H, m) ,
G lépés:
3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metil-2RS-ftálimidometilhexanohidroxámsav
3R-(2,2-dimeti1-1S-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metil-2RS-ftálimidometilhexánsavat alakítunk át a megfelelő hidroxámsavvá a 32. példa D lépésében leírtak szerino. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot etilacetátban oldjuk és mossuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal, 5%-os citromsavval és sóoldattal, szárítjuk (vízmentes magnéziumszulfát), megszűrjük, majd bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (savval mosott szilikát, gradiens elúció, 0-5%-os metanol diklórmetánban). Kitermelés: 2.10 g (63%). ‘H-NMR: δ ((CD3)2S0, 2:1 diasztereoizomerek keveréke), 8.42 - 8.15 (2H, br m) , 7.65 (5H, m) , 6.99
(1H, m), 4.68 (0.75H, m) , 4 .55 (0.2 5H, m ) , 4.07 (1H, m) ,
3.52 (1H, m), 2.99 - 2.72 (2H, br m), 1. 34 -1.24 (3H, br
m) , 1 . .17 (6H, s) , 0.95 (3H, s) , 0.79 (3H, m) és 0.68 (3H,
m) .
38. Példa
3R-(2,2-dimetil-lS-(N-oxi-piridin-2-il)karbamoil-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav (XLVI képlet)
100 mg (0,25 mmol) 3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsavat oldunk 10 ml diklórmetánban és 48 mg (0,28 mmol) mCPBA-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten, ezután a TLC elemzés szerint az összes kiindulási anyag egy jóval polárisabb «··· ···· vas(I1I)-klorid pozitív vegyületté alakul. Az csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a oszlopkromatográfiával tisztítjuk (savval szilikagél, 10%-os metanol diklórmetánban), így kapjuk a címben szereplő vegyületet üveges szilárd anyag oldószert maradékot mosott
formáj ában (60 mg, 58%) op.150-152°C. ^-NMR ; δ
( (CD3)2S0) , 8 . 42 - 8.26 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 7.9 Hz) ,
7.53 - 7.43 (1H, m) , 7 . 16 - 7.06 (1H, m), 4. 47 (1H, d, J
= 7.8 Hz) 4.02 (1H, d, J = 6.1 Hz) , 2.96 - 2.84 (1H,
m) , 1.63 -1. 38 (2H, m) , 1 .26 -1.07 (1H, m) , 0 .99 (9H, s) ,
0.82 (3H, d , J = 6.4 Hz) és 0.75 (3H, d, J = 6.4 Hz). l!c-
NMR; 6 ( (CD3) 2S0) , 173.7, 170.3.168.7, 143.2. 137.4, 127.2,
119.5,114.5, 71.2, 62.1, 47.5, 37.2, 33.6. 26.6, 25.2,
23.6 and 21.8. IR (KBr korong); vraax, 3258, 2958,1652 1510 és 1430 cm 1.
Biológiai példa
Az alábbiakban következő táblázatban összehasonlítjuk a jelen találmány szerinti vegyületek in vitro hatékonyságát, a szakterületen már ismert vegyületekkel szemben, amelyekben R4 jelentése metilcsoport (1-5. összehasonlító anyagok).
1. összehasonlító anyag: 5-metil-3R-(lS-metilkarbamoil-2feniletilkarbamoil)-hexanohidroxámsav.
2. összehasonlító anyag: 3R-(2,2-dimetil-lS-metilkarbamoil-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav.
• t ·«·· ···· ···«
3. összehasonlító anyag: 3R-(2,2-dimetil-lS-metilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metilhexanohidroxámsav.
4. összehasonlító anyag: 2S-hidroxi-3R-(lS-metilkarbamoi1-2-feniletilkarbamoil)-5-metilhexanohidroxámsav.
5. összehasonlító anyag: 2S-hidroxi-3R-(lS-metilkarbamoil-3-metil-butilarbamoil)-5-metilhexanohidroxámsav.
A találmány szerinti vegyületek kollagén-inhibitorként való hatékonyságát Cawston és Barrett módszerével határozzuk meg [ Anal. Biochem. 99, 340-345 (1979)] , amely publikációt a továbbiakban referenciának tekintünk, és amely módszer szerint a vizsgálandó anyagból 1 mmol/l-es oldatot készítünk, és ezt, vagy ennek megfelelő hígítását inkubáljuk 37 °C-on 16 óra hosszat kollagénnel és kollagenázzal (25 mmol/1 HEPES-sel pH=7,5 puffereit oldat, amely tartalmaz 5 mmol/1 CaCl2-t, 0,05% Brij 35-öt és 0,02% NaN3-at) . A kollagén 14C-vel acetilezett kollagén, amelyet Caston és Murphy módszerével állítunk elő [Caston és Murphy: Methods in Enzymology 80, 711 (1981)] , amely publikációt a továbbiakban referenciának tekintünk. A mintákat centrifugáljuk az emésztetlen kollagén kiülepítésére, majd a radioaktív felülúszó egy alikvot részét szcintillációs számlálóba visszük, a hidrolízis mértékének meghatározása céljából. A vizsgált vegyület 1 mmol/1 koncentrációban, vagy ennek megfelelő hígításában való jelenléte esetén mért kollagenáz aktivitást hasonlítjuk az inhibitor nélküli kontrolihoz, majd ·· ···· · ··· ···
az eredményeket az alábbiakban közöljük, a kollagenáz aktivitást 50%-ban gátló inhibitor koncentráció formájában (IC50) .
A találmány szerinti vegyületek sztromelizin inhibitorként való hatékonyságát Cawstcn és munkatársai módszerével határozzuk meg [ Cawston és mtsai: Biochem. J.
95, 159-165 (1981)] , amely publikációt a továbbiakban referenciának tekintünk amely módszer szerint a vizsgálandó anyagból 1 mmol/l-es oldatot készítünk, és ezt, vagy ennek megfelelő hígítását inkubáljuk 37 °C-on 16 óra hosszat sztromelizinnel es C-acetilezett kazeinnel (25 mmol/1 HEPES-sel pH=7,5 puffereit oldat, amely tartalmaz 5 mmol/1 CaCl2-t, 0,05% Brij 35-öt és 0,02% NaN?)at) . A kazein P)C-vel acetilezett kazein, amelyet Cawston módszerével állítunk elő [Cawston és mtsai: Biochem. J.
95, 159-165 (1981)], amely publikációt a továbbiakban referenciának tekintünk. A vizsgált vegyület 1 mmol/1 koncentrációban, vagy ennek megfelelő hígításában való jelenléte esetén mért sztromelizin aktivitást hasonlítjuk az inhibitor nélküli kontrolihoz, majd az eredményeket az alábbiakban közöljük, a sztromelizin aktivitást 50%-ban gátló inhibitor koncentráció formájában (IC50) .
A találmány szerinti vegyületeknek a 72 kDa-os zselatináz inhibitoraként való hatékonyságát Sellers és munkatársai módszere alapján határozzuk meg [ Sellers és mtsai: Biochem. J. 171, 493-496 (1979)] . A 72 kDa-os zselatinázt, amely RPMI-7951-es sejtekből származik, • · ·«·· ···· · · • · · · · · • · · · · · · ···· ·· · · · ·· zselatin-agaróz kromatográfiával tisztítjuk. Az enzimet aminofenil-higany(II)-acetáttal inkubálva aktiváljuk, és körülbelül 0,05 egységet inkubálunk 50 pg [ 14C] -jelzett zselatinnal a megfelelő pufferben 16 óra hosszat 37 °C-on.
Az mkubálás végén 50 pig szarvasmarha szérumalbumint adunk a reakcióelegyhez, triklórecetsavval együtt (a végkoncentráció 16%) a reakció leállítására, és az összes lebomlatlan anyag kicsapására. A reakcióelegyeket tartalmazó csöveket 15 percre jeges vízfürdőbe tesszük, mielőtt
10,000g-vel centrifugáljuk a kicsapott szubsztrác ülepítésére. 200 μΐ térfogatú alikvot részt távolítunk el a reakció felülúszójából, majd a radioaktivitását folyadékszcintillációval határozzuk meg. Az inhibitorok hatását dózis-hatás görbe alapján határozzuk meg. Az ICS(, értéket (az enzimaktivitás 50%-os csökkenését okozó inhibitor koncentráció) úgy állapítjuk meg, hogy egy görbét illesztünk az adatokra, majd kiszámítjuk az inhibitornak azt a koncentrációját, amely az enzim aktivitását 50%-ban gátolja. Minden egyes IC50 meghatározáshoz legalább az inhibitorból 8 koncentrációt használunk a zselatináz aktivitás meghatározásához. Az inhibitorokat DMSO-ban oldjuk és hígítjuk.
Táblázat
In vitro gátló aktivitás IC50 nM
Teszt Kollagenáz 72 kDa Sztromelizin vegyület zselatináz ···· ···· ·· • · · · · • · · · · » ' · « · ·
1 . Példa 20 60 10
1 . összehasonlító 15 10 350
4 . Példa 2 5 9
8 . Példa 6 15 30
17 . Példa 2 30 20
2 . összehasonlító 5 6 200
2 . Példa 30 30 15
3 . Példa 40 30 150
3 . összehasonlító 10 8 700
6 . Példa 30 8 3
4 . összehasonlító 15 3 200
5 . Példa 30 6 5
5 . összehasonlító 8 - 90
··«· ···· · ·

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. A I. általános képletű vegyület, amelyben X jelentése -CO2-H vagy -CONHOH csoport;
    Rt jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, fenil (2-6 szénatomszámú alkenil) csoport, helyettesített fenil (2-6 szénatomszámú alkenil) csoport, heterociklusos csoport, helyettesített heterociklusos csoport, heterociklusos (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, helyettesített heterociklusos (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, egy BSCyA- csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2, B jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, heterociklusos csoport, (1-6 szénatomszámú) acilcsoport, fenacil- vagy helyettesített fenacil-csoport; A jelentése (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, aminocsoport, védett aminocsoport, acilammo csoport, OH-csoport, SH-csoport, (1-6 szénatomszámú) alkoxicsoport, (1-6 szénatomszámú) alkilamino csoport, di-(l-6 szénatomszámú) alkilamino csoport, (1-6 szénatomszámú) alkiltio csoport, aril (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, amino (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, hidroxi (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, merkapto (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport vagy karboxi (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, amelyekben az amino-, hidroxi-, merkapto* · ···· ·· · · vagy karboxi-csoportok adott esetben meg vannak védve, vagy a karboxi csoport amidálva van; az alacsonyabb csoporttal, csoporttal, szénatomszámú alkilcsoport karbamoil mono(alacsony szénatomszámú) karbamoil di(alacsony szénatomszámú alkil) csoporttal, di(alacsony szénatomszámú alkil) karbamoil csoporttal, di(alacsony szénatomszámú alkil) amino csoporttal vagy karboxialacsony szénatomszámú alkanoilamino csoporttal van helyettesítve;
    R: jelentése (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkinilcsoport, fenil (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, heteroaril (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, cikloalkil (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, vagy cikloalkenil (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, amelyek közül bármelyik adott esetben helyettesítve lehet egy vagy több, az alábbi csoportból választott szubsztituenssel: (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -0(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -S(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, halogénatom és cianocsoport (-CN);
    R3 jelentése egy természetes vagy nem-természetes ot-aminosav jellegezetes csoportja, amelynek bármelyik funkcionális csoportja megvédhető;
    R, jelentése egy 5- vagy 6-tagú heteroaril csoport, amelyben bármelyik gyűrűben levő nitrogénatom Noxiddá oxidálható, és amely adott esetben egy benzolgyűrűhöz vagy egy 5-, 6- vagy 7-tagú heterociklusos • · · · · gyűrűhöz lehet kondenzálva, és amelyben bármelyik gyűrű adott esetben helyettesítve lehet a következőkkel:
    (a) egy vagy több helyettesítő, amelyeket egymástól függetlenül az alábbiak közül választhatunk ki: hidroxicsoport, halogénatom, -CN, -CO2H, -CO2(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -(1-6 szénatomszámú) alkilCO2(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -CONH2, -CONH(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -CON((l-6 szénatomszámú) alkilcsoport)2, -CHO, -CH2OH, (1—4 szénatomszámú) perfluoralkil csoport, -0(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, — S (1 —6 szénatomszámú) alkilcsoport, -S0(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -SO2(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -N02, -NH2, -NH(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -N((l-6 szénatomszámú) alkilcsoport,, és -NHC0(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, vagy (b) az alábbiak közül választott csoport: (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkinilcsoport, (3-8 szénatomszámú) cikloalkilcsoport, (4-8 szénatomszámú) cikloalkenil csoport, fenil-, benzil-, heteroaril- vagy heteroarilmetil-csoport, amelyek közül adott esetben bármelyik helyettesítve lehet egy vagy több szubsztituenssel, amely lehet halogénatom, hidroxi-csoport, aminocsoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomszámú) perfluoralkil-csoport, (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -0(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport vagy —S (1 —6 szénatomszámú) alkilcsoport;
    ···· ····
    R5 jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport;
    vagy ezeknek sója, hidrátja vagy szolvátja.
  2. 2. Az 1 . igénypont szerinti vegyület, amelyben a sztereokémia a következő:
    az R, és X csoportokat, S-t hordozó szénatom az R2 csoportot, R-t hordozó szénatom
    Az R3 csoportot, -S-t hordozó szénatom.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben RL jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, hidroxi-, allil-,tienlilszulfanilmetil-, tienilszulfinilmetil-, tienilszulfonilmetil- és ftálimidometil-csoport.
  4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R2 jelentése izobutil-, η-pentil-, n-hexil, n-heptil-, η-oktil-, n-nonii-, n-decil-, cikohexilpropil·-, fenilpropil·-, 4-klórfenilpropil-, 4metilfenilpropil-, 4-metoxifenilpropil-, fenilbutil-, propiloximetil- vagy propilszulfanil-csoport.
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése az alábbi (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, benzil-, hidroxibenzil-, benziloxibenzil- (1-6 szénatomszámú) alkoxibenzil- vagy benziloxi(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport; vagy egy természetes α-aminosav jellegzetes csoportja, amelyben bármelyik funkciós csoport megvédhető, bármelyik aminocsoport acilezhető és bármelyik jelenlevő karboxilcsoport amidálható; vagy egy -[ Alk] nR6 csoport, amelyben Alk jelentése (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport vagy (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, amelyeket adott esetben egy vagy több oxigénatom vagy kénatom vagy -N(R7)-csoport szakít meg [ aholis R7 jelentés (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport] , n értéke 0 vagy 1, Ró jelentése adott esetben helyettesített cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoport; vagy egy, a fenilgyűrűben egy-OCH2COR8-csoporttal helyettesített benzilcsoport, amelyben Rs jelentése hidroxi-, amino-, (1-6 szénatomszámú) alkoxi-, fenil(l-6 szénatomszámú) alkoxi-, (1-6 szénatomszámú) alkilamino-, di((l-6 szénatomszámú) alkilamino)-, fenil(l-6 szénatomszámú) alkilammo-csoport, egy aminosav vay egy savhalogenid maradéka, -észter vagy -amid származéka, és az említett maradék egy amidkötésen keresztül kapcsolódik, az említett aminosav lehet glicin, a- vagy β-alanin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, tirozin, triptofán, szerin, treonin, cisztein, metionin, aszparagin, glutamin, lizin, hisztidin, arginin, glutaminsav és aszparaginsav; vagy egy heterociklus((1-6 szénatomszámú) alkilcsoport), amely a heterociklusos gyűrűben vagy nincs helyettesítve, vagy egyszeresen illetve kétszeresen helyettesítve van halogénatommal, nitro-, karboxi-, (1-6 szénatomszámú) alkoxi-, ciano-, (1-6 szénatomszámú) alkanoil-, • · · trifluormetil-, (1-6 szénatomszámú) alkil-, hidroxi-, formál-, amino-, (1-6 szénatomszámú) alkilamino, dl-(1-6 szénatomszámú) alkilamino-, merkapto-, (1-6 szénatomszámú) alkiltio-, hidroxi (1-6 szénatomszámú) alkrl-, merkapto(1-6 szénatomszámú) alkil- vagy (1-6 szénatomszámú) alkilfenilmetil-csoporttal.
  6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése -CRARBRc, amelyben:
    R,, Rb, és Rc jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkinilcsoport, fenil (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (3-8 szénatomszámú) cikloalkilcsoport, az előzőek azzal a feltétellel igazak, hogy Ra, Rb és Rc egyszerre nem lehet hidrogénatom; vagy
    Rc jelentés lehet hidrogénatom, (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkinilcsoport, fenil (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (3-8 szénatomszámú) cikloalkilcsoport, és az Ra valamint az Rb azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 3-8 tagú ckloalkil, vagy egy 5-6 tagú heterociklusos gyűrűt képez; vagy
    Ra, Rb, és Rc azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy triciklusos (például adamantil) gyűrűt képez; vagy
    Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, (2100
    6 szénatomszámú) alkinilcsoport, vagy egy, az alábbiakban az Rc-re meghatározott csoport (de hidrogénatom nem lehet), vagy Ra és Rb azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak egy 3-8 tagú cikloalkil- vagy egy 3-8 tagú heterociklusos gyűrűt képez, és Rc jelentése hidrogénatom, -OH-, -SH-csoport, halogénatom, -CN-, -CO2H-, (1-4 szénatomszámú) perfluoralkilcsoport, -CH2OH-, -00-,(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -0(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -0(2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, —S (1 —6 szénatomszámú) alkilcsoport, -S0(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -SO2(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -3(2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, -SO(2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, -SO2(2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, vagy egy -Q-W-csoport, amelyben Q jelentése vegyértékkötés vagy -0-, -S-, -S0-, vagy -S02-, W jelentése fenilcsoport, fenilalkilcsoport, (3-8 szénatomszámú) cikloalkil-, (3-8 szénatomszámú) cikloalkilalkil-, (4-8 szénatomszámú) cikloalkenil-, cikloalkenilalkil-, heteroarilcsoport, amely W csoport adott esetben egy vagy több, egymástól függetlenül választott szubsztituer.ssel helyettesíthető; ezek a következők lehetnek: hidroxicsoport, halogénatom, -CN-, -C02H-, -CO2(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -CONH2-, -CONH(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, CONH((l-6 szénatomszámú) alkilcsoport)2, -CHO-, -CH2OH-, (1-4 szénatomszámú)perfluoralkilcsoport, -0(1-6 szénatom(4-8 szénatomszámú) vagy heteroarilalkilszámú) alkilcsoport, —S(1—6 szénatomszámú) alkilcsoport, ··· ···· ····
    101
    -50(1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -SO2(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport,-N02, -NH2-, -NH(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, -N((1-6 szénatomszámú) alkilcsoport)2r NHC0(l-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (1-6 szénatomszámú) alkilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkenilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkinilcsoport, (2-6 szénatomszámú) alkmilcsoport, (3-8 szénatomszámú) ckloalkilcsoport, (48 szénatomszámú) cikloalkenilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport.
  7. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése benzil-, izobutil-, terc-butil, 1-benziltio—1-metiletil- vagy 1-merkapto-l-metiletilcsöpört.
  8. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyulet, amelyben R4 jelentése fenil-, naftil-, furanil-, tienil-, pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, imidazolil-, oxadiazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-, piridinil·-, piridinil-N-oxid, piperazinil-, indolil-, benzimidazolil, benzotriazolil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidinil, ditianil-, benzo[ b] tienil·-, izoxazolil- vagy kinolinilcsoport, amelyek közül adott esetben bármelyik lehet az 1. igénypontban az R4-gyel kapcsolatban megadott szubsztituenssel helyettesítve.
  9. 9. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben R4 jelentése lehet fenil-, 2-metoxifenil-, 3-metoxifenil-,
    4-metoxifenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 2-fluorofenil-, 3fluorofenil-, 4-fluorofenil-, 2-klórfenil-, 3-klórfenil-, ···· ·· · · ····
    102 trifluormetilfenil-, trifluormetilfenil-,
    4-klórfenil-, 3,4-diklórfenil-, 3,5-díklórfenil-, 2brómfenil-, 3-brómfenil-, 4-brómfenil-, 2-jódfenil-, 3jódfenil-, 4-jódfenil-, 2-metilfenil-, 3-metilfenil-, 4metilfenil-, 3,4-dimetil-, 2-t-butilfenil-, 3-tbutilfenil-, 4-t-butilfenil-, 4-t-butil-2,6-dimetilfenil, 2- nitrofer.il-, 3-nitrofenil-, 4-nitrofenil-, 2 cianofenii-, 3-cianofenil-, 4-cianofenil-, 2-acetilfenil, 3-acetilfenil-, 4-acetilfenil-, 2-metilszulfonilfenil-,
    3-metilszulfonilfenil-, 4-metilszulfonilfenil-, 23-trifluormetilfenil-, 43,5-ditrifluormetilfenil-, 2aminofenil-, 3-aminofenil-, 4-aminofenil-, 2-N,Ndimetilaminofenil-, 3-N,Ν-dimetilaminofenil-, 4-N,Ndimetilaminofenil-, 2-hidroxifenil·-, 3-hidroxifenil-, 4hidroxifenil-, 2-naftil-, furán-2-il-, tien-2-il-, pirrol-2-il-, tetrahidrofuran-2-il-, imidazol-2-il-, tiazol-2-ϋ-, 4-etoxikarbonilmetiltiazol-2-il, 4feniltiazol-2-il, 4,5-dimetiltiazol-2-il-, 5-brómtiazol2-il-, 4-terc-butiltiazol-2-il-, benzotiazol-2-il-,
    1,2,4-oxadiazol-5-il-, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-, 3fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il-, 1,2,4-oxadiazol-3-il-,
    1, 3, 4-oxadiazol-2-il-, 1,2,4-tiadiazol-5-il-, 3-fenil1,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-metilpiridin-2-il-, piridin-3-il, a piridin-2-il-, piridin-3-il, piperazin-l-il, indolil-2-il,
    1.2.4- tiadiazol-5-il·-,
    1.3.4- tiadiazol-2-il-, piridin-4-il-csoport, piridin-4-il-, benzimidazol-2-ilbenzotriazol-2-ilpirazin-2-il···· ··«· ···
    103
    1, 2-piridazin-3-il-, 1,3-pirimidin-5-il-, 1,3-ditian-2il-, benzo[ b] tien-2-il, izoxazol-5-il, és a kinolin-3-il
    N-oxidj ai.
  10. 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R4 jelentése 3-metoxifenil-, piridin-2-il-, piridin-3-il-, tiazol-2-il-, 4-etoxikarbonilmetil-tiazol2-il-, 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il és 4-tercbutiltiazol-2-il-csoport.
  11. 11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R5 jelentése hidrogénatom.
  12. 12. Az alábbi csoportból választott vegyület:
    3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)- 2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil))-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(3-metoxifenil)ilkarbamoil-propilkarbamoil)- 2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-3-ilkarbamoil-propilkarbamoil)- 2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav, és
    3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)- 5-metil-2S-ftálimidometilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(tiazol-2-ilkarbamoil)-propilkarbamoil) -5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
    104
    3R-(2,2-dimetil-lS- (tiazol-2-ilkarbamoil)-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS- (4-etoxikarbonilmetiltiazol-2ilkarbamoil)-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5meti1hexanohidroxámsav, valamint ezek sói, szolvátjai és hidrátjai.
  13. 13. Az alábbi csoportból választott vegyület:
    5-metil-3R-(2-fenil-lS-fenilkarbamoil-etilkarbamoil)hexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-fenilkarbamoil-propilkarbamoil)-5metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-2-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,l-dimetil-lS-fenilkarbamoil-propilkarbamoil)-2Shidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
    2S-hidroxi-3R- (3-metil-lS-naft-2-ilkarbamoilbutilkarbamoil-5-metilhexanohidroxámsav,
    2S-hidroxi-3R- (3-metil-lS-(4-metoxifenil)karbamoilbutilkarbamoil)-5-metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS- (4-tercbutil-2,6-dimetilfenilkarbamoil-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(4-metoxifenilkarbamoil-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-piridin-4-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav, • · • · · · · a · · ··»· z
    105
    3R-(2,2-dimetil-lS - (4-hidroxífenil)karbamoil-propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2-benziltio-2-metil-lS-(piridin-2-ilkarbamoil)propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-fenilkarbamoil-propilkarbamoil)-2Shidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(4,5-dimetiltiazol-2-ilkarbamoil)propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(5-bróm-tiazol-2-ilkarbamoil) propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(4-fenil-tiazol-2-ilkarbamoil)propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(4-terc-butiltiadiazol-2-ilkarbamorl)propilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metilhexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-fenilkarbamoil-propilkarbamoil)-5metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(4-metoxifenilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
    3R-(2-benziltio-2-metil-lS-(piridin-2-ilkarbamoil)propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(piridin-3-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(4-hidroxifenilkarbamoil)-propilkarbamoil) -5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(3-metoxifenilkarbamoil)-propilkarbamoil) -5-metil-2S-propén-2-il-hexanohidroxámsav, ·· ···· · » · · ···«
    106
    3R-(2,2-dimetil-lS- (piridin-4-ilkarbamoil-propilkarbamoil)-5-metil-2S-propén~2-il-hexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(2-metoxifenilkarbamoil)-propilkarbamoil)-5-meti1-2S-tien-2-ilszulfanilmetil-hexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS- (piridin-2-ilkarbamoil)-propilkarbamoil)-5-metil-2S-tien-2-ils zulfanilmetil-hexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(2-metoxifenilkarbamoil-propilkarbamoil ) -5-metil-2S-tien-2-ilszulfanilmetil-hexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(piridin-2-ilkarbamoil)-propilkarbamoil)-5-metil-2S-tien-2-ilszulfanilmetil-hexanohidroxámsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-fenilkarbamoil-propilkarbamoil)-2Shidroxi-fenilhexánsav,
    3R-(2,2-dimetil-lS-(N-oxi-piridin-2-il)karbamoilpropilkarbamoil)-2S-hidroxi-5-metil-hexanohidroxámsav, valamint ezek sói, szolvátjai és hidrátjai.
  14. 14. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben X jelentése hidroxámsav csoport (-CONHCH) , azzal jellemezve, hogy az eljárás az alábbi lépésekből áll:
    (a) a II általános képletű savat, vagy annak egy aktivált származékát olyan reakcióba visszük, hogy hidroxilaminnal, O-védett hidroxilaminnal vagy egy N,Okétszeresen védett hidroxilaminnal vagy annak sójával l» ·* · · · tr ·· ···
    107 reagáljon, Ru R2, R3, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint amit a I általános képletben meghatároztunk, azzal az eltéréssel, hogy az Ru R2, R3, R4 és R5 csoportokban bármely szubsztituens, amely potenciálisan képes reakcióba lépni a hidroxilaminnal, az O-védett hidroxiaminnal, az N,O-kétszeresen védett hidroxilaminnal vagy sóikkal, szintén megvédhető az ilyen reakcióktól, majd valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk kapott hidroxámsav egységről, és eltávolítjuk az összes védett helyettesítőt az R4, R2, R3, R4 és R5 csoportokról, vagy (b) védőcsoport-mentesítünk egy kétszeresen védett, III általános képletű hidroxámsavat, amelyben RL, R2, R3, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint amit a I általános képletnél meghatároztunk, RL4 jelentése amino védőcsoport, R15 jelentése hidroxi védőcsoport.
  15. 15. Ά 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) lépésben (abban a speciális esetben, amikor R4 jelentése a I általános képletben hidroxicsoport) az R4 hidroxicsoportot és a szomszédos karboxilcsoportot egyszerre védjük meg a IV általános képletű dioxalán formájában, amelyben az R12 ás az R13 csoportok egy dioxalán-képző reagensből származnak, majd a dioxalán gyűrűt hidroxilaminnal reagáltatva felnyitjuk, így kapjuk a kívánt, I. általános képletű hidroxámsav származékot.
  16. 16. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben X jelentése karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy az eljárásban a V. általános kép···· ···· ···· • · · · · · ··· * · ·
    108 letű savat vagy annak aktivált származékát egy VI. általános képletű aminnal reagáltatjuk, amelyben Rlz R2, R3, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint amit a I általános képletnél meghatároztunk, azzal az eltéréssel, hogy az R3, R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek közül minden olyat, amely potenciálisan reakcióképes a kapcsolási reakcióban, megvédhetjük ettől a reakciótól, és Ru jelentése hidroxi védőcsoport, mejd ezt követően eltávolítjuk az Rn védőcsoportot, valamint az Rlz R2, R3, R4 és R5 csoportokról az összes védőcsoportot.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy abban a speciális esetben, amikor R4 jelentése a I általános képletű vegyületben hidroxicsoport, a V. általános képletű vegyület képlete a VII. általános képlet, amelyben R2, R3, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint amit a I általános képletben meghatároztunk, és az R12 valamint az R13 csoportok a dioxalánképző reagensből származnak.
  18. 18. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmény, amely egy gyógyászatilag vagy állatgyógyászatilag elfogadhatótöltőanyagot vagy hordozót tartalmaz.
  19. 19. A 26. igénypont szerinti gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmény, amelyet orális beadáshoz állítunk elő.
HU9601991A 1994-01-20 1995-01-20 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. HUT75059A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9401034A GB9401034D0 (en) 1994-01-20 1994-01-20 Metalloproteinase inhibitors
GB9415619A GB9415619D0 (en) 1994-08-02 1994-08-02 Metalloprotease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9601991D0 HU9601991D0 (en) 1996-09-30
HUT75059A true HUT75059A (en) 1997-03-28

Family

ID=26304192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601991A HUT75059A (en) 1994-01-20 1995-01-20 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds.

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5747514A (hu)
EP (2) EP0822186B1 (hu)
JP (1) JP3297053B2 (hu)
KR (1) KR100418808B1 (hu)
CN (1) CN1049651C (hu)
AT (2) ATE165817T1 (hu)
AU (1) AU682920B2 (hu)
BR (1) BR9506535A (hu)
CZ (1) CZ290145B6 (hu)
DE (3) DE19581347T1 (hu)
DK (2) DK0740652T3 (hu)
ES (2) ES2144819T3 (hu)
FI (1) FI962904A0 (hu)
GR (1) GR3033209T3 (hu)
HU (1) HUT75059A (hu)
NO (1) NO306396B1 (hu)
NZ (1) NZ278627A (hu)
PL (1) PL179997B1 (hu)
PT (1) PT822186E (hu)
SK (1) SK281544B6 (hu)
UA (1) UA43358C2 (hu)
WO (1) WO1995019956A1 (hu)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
GB9414157D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6147114A (en) * 1995-04-25 2000-11-14 Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Highly water-soluble metalloproteinase inhibitors
US5677282A (en) * 1995-06-07 1997-10-14 Proscript, Inc. Amino acid amides of 1,3,4-thiadiazoles as matrix metalloproteinase
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
DK0757984T3 (da) * 1995-08-08 2003-03-03 Ono Pharmaceutical Co Hydroxamsyrederivater, der kan anvendes til inhibering af gelatinase
JP2000514779A (ja) * 1995-11-17 2000-11-07 ワーナー−ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロティナーゼのスルホンアミド阻害剤
NZ322553A (en) 1995-11-23 1998-12-23 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
AU2603697A (en) * 1996-04-23 1997-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazolyl(thio)ureas useful as matrix metalloprotease inhibitors
GB9609794D0 (en) * 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AUPO048296A0 (en) * 1996-06-14 1996-07-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound and its preparation
EP1021424B1 (en) * 1996-06-21 2003-02-26 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Thiadiazole amide mmp inhibitors
BR9712019A (pt) 1996-09-10 1999-08-24 British Biotech Pharm Derivados de cidos hirox-mico citoest ticos
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
US6500983B2 (en) 1996-10-02 2002-12-31 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
SI0929517T1 (en) * 1996-10-02 2002-10-31 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
ZA9818B (en) * 1997-01-07 1998-07-02 Abbott Lab C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf alpha secretion
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
GB9702088D0 (en) 1997-01-31 1997-03-19 Pharmacia & Upjohn Spa Matrix metalloproteinase inhibitors
TR199902063T2 (xx) * 1997-02-26 1999-12-21 Glaxo Group Limited Metalloproteaz inhibitörleri olarak ters hidroksamat türevleri.
US6197791B1 (en) 1997-02-27 2001-03-06 American Cyanamid Company N-hdroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US5847148A (en) * 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
EP0897908A1 (de) * 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
WO1999025693A1 (en) * 1997-11-13 1999-05-27 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
CN1125050C (zh) * 1997-11-13 2003-10-22 英国生物技术药物有限公司 金属蛋白酶抑制剂
SI1047665T1 (en) 1998-01-09 2004-02-29 Pfizer Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6329550B1 (en) 1998-12-31 2001-12-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Amidomalonamides useful as inhibitors of MMP of matrix metalloproteinase
US20040220103A1 (en) 1999-04-19 2004-11-04 Immunex Corporation Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
EP1204682B1 (en) * 1999-07-28 2010-11-17 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumors
US6696456B1 (en) * 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
IL151250A0 (en) * 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
WO2001070691A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
AR030196A1 (es) * 2000-03-21 2003-08-13 Procter & Gamble Compuesto que contiene cadena lateral carbociclica, composicion farmaceutica que lo contiene y uso de dicho compuesto para la fabricacion de un medicamento
US6803383B2 (en) * 2000-03-27 2004-10-12 The Scripps Research Institute Inhibition of angiogenesis and tumor growth
EP1282435A2 (en) * 2000-05-12 2003-02-12 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
AR028606A1 (es) * 2000-05-24 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Nuevos inhibidores de mmp-2/mmp-9
US6458552B1 (en) * 2000-06-06 2002-10-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Metalloprotease peptide substrates and methods
JP4825375B2 (ja) * 2001-08-28 2011-11-30 株式会社 資生堂 ジチアゾール化合物及びマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
CA2509060A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Angiotech International Ag Compositions and methods of using collagen and mmpi
US7892563B2 (en) 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
JP2007530045A (ja) * 2004-03-23 2007-11-01 アムジエン・インコーポレーテツド ヒトｏｘ４０ｌ（ｃｄ１３４ｌ）特異性モノクローナル抗体
AU2006304321B2 (en) 2005-10-14 2012-10-04 Musc Foundation For Research Development Targeting PAX2 for the induction of DEFB1-mediated tumor immunity and cancer therapy
CN101353320A (zh) * 2007-07-24 2009-01-28 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 基质金属蛋白酶抑制剂、含有它们的药物组合物及其制备方法和用途
DK2238242T5 (en) 2008-01-03 2015-08-03 Basf Enzymes Llc -Transferases and oxidoreductases, nucleic acids encoding FOR THEM, AND PROCESSES FOR THE STILL LING AND USE THEREOF
GB0807139D0 (en) * 2008-04-18 2008-05-21 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
WO2009158432A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599361A (en) * 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
WO1992009565A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-11 Celltech Limited Peptidyl derivatives
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH06508135A (ja) * 1991-05-28 1994-09-14 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド 抗変性活性剤としての置換ｎ−カルボキシアルキルペプチジル誘導体
AU2228292A (en) * 1991-06-14 1993-01-12 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
ES2145014T3 (es) * 1991-11-08 2000-07-01 Sankyo Co Derivados de piperazina como inhibidores de la colagenasa.
CA2126687A1 (en) * 1992-01-15 1993-07-22 Charles G. Caldwell Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
US5525629A (en) * 1992-04-07 1996-06-11 British Bio-Technology Limited Inhibition of cytokine production
GB9211706D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
AU679474B2 (en) * 1992-11-25 1997-07-03 Merck & Co., Inc. Carboxy-peptidyl derivatives as antidegenerative active agents
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO963030D0 (no) 1996-07-19
DE19581347T1 (de) 1996-12-05
DK0822186T3 (da) 2000-06-26
FI962904L (fi) 1996-07-19
AU682920B2 (en) 1997-10-23
US5747514A (en) 1998-05-05
CZ211596A3 (cs) 1998-04-15
JP3297053B2 (ja) 2002-07-02
NO306396B1 (no) 1999-11-01
PL179997B1 (pl) 2000-11-30
ES2144819T3 (es) 2000-06-16
JPH09508361A (ja) 1997-08-26
EP0822186A3 (en) 1998-03-04
GR3033209T3 (en) 2000-08-31
NO963030L (no) 1996-09-19
EP0822186B1 (en) 2000-03-15
SK281544B6 (sk) 2001-04-09
DK0740652T3 (da) 1999-02-01
NZ278627A (en) 1997-04-24
EP0740652B1 (en) 1998-05-06
BR9506535A (pt) 1997-09-16
ES2117400T3 (es) 1998-08-01
CN1138851A (zh) 1996-12-25
ATE165817T1 (de) 1998-05-15
CN1049651C (zh) 2000-02-23
DE69502378T2 (de) 1998-10-01
UA43358C2 (uk) 2001-12-17
WO1995019956A1 (en) 1995-07-27
SK94196A3 (en) 1997-03-05
DE69502378D1 (en) 1998-06-10
AU1459795A (en) 1995-08-08
HU9601991D0 (en) 1996-09-30
EP0740652A1 (en) 1996-11-06
DE69515702D1 (de) 2000-04-20
ATE190609T1 (de) 2000-04-15
PT822186E (pt) 2000-08-31
DE69515702T2 (de) 2000-08-10
US5859253A (en) 1999-01-12
FI962904A0 (fi) 1996-07-19
EP0822186A2 (en) 1998-02-04
CZ290145B6 (cs) 2002-06-12
KR100418808B1 (ko) 2004-07-23
KR970700649A (ko) 1997-02-12
PL315745A1 (en) 1996-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT75059A (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds.
EP0777646B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
DE69511089T2 (de) Metalloproteinase-inhibitoren
EP0740655B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
DE69615058T2 (de) Metalloproteinase inhibitoren
EP0821668B1 (en) Derivatives of succinamide and their use as metalloproteinase inhibitor
US6271262B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
EP0865339B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
WO1997003783A9 (en) Metalloproteinase inhibitors
US5919940A (en) Metalloproteinase inhibitors
EP0944587B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
CA2181570C (en) Metalloproteinase inhibitors
RU2136657C1 (ru) Производные гидроксамовой или карбоновой кислоты и фармацевтическая или ветеринарная композиция на их основе
CA2238275C (en) Metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees