[go: up one dir, main page]

CZ211596A3 - Inhibitory metaloproteázy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Inhibitory metaloproteázy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ211596A3
CZ211596A3 CZ962115A CZ211596A CZ211596A3 CZ 211596 A3 CZ211596 A3 CZ 211596A3 CZ 962115 A CZ962115 A CZ 962115A CZ 211596 A CZ211596 A CZ 211596A CZ 211596 A3 CZ211596 A3 CZ 211596A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
acid
carbon atoms
dimethyl
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ962115A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290145B6 (cs
Inventor
Raymond Paul Beckett
Mark Whittaker
Andrew Miller
Fionna Mitchell Martin
Original Assignee
British Biotech Pharmaceuticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9401034A external-priority patent/GB9401034D0/en
Priority claimed from GB9415619A external-priority patent/GB9415619D0/en
Application filed by British Biotech Pharmaceuticals Limited filed Critical British Biotech Pharmaceuticals Limited
Publication of CZ211596A3 publication Critical patent/CZ211596A3/cs
Publication of CZ290145B6 publication Critical patent/CZ290145B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů metaloproteázy na bázi kyseliny hydroxamové a jejích derivátů, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a které je možno použít zejména při onemocněních, při nichž dochází k degradaci různých tkání. Mimoto ještě mají tyto látky inhibiční účinek na faktor nekrosy nádorů.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které mají schopnost způsobit inhibici metaloproteináz, účastnících se degradace pojivové tkáně, jako kolagenázy, stromelysinu a gelatinázy (metaloproteinázy matrice, MMP) se považují za látky, použitelné k léčení nebo prevenci stavů, při nichž dochází k degradaci uvedených tkání, jako jsou rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, různé typy osteopenie, jako osteoporosis, periodontitis, gingivitis, vředy na rohovce nebo na žaludeční sliznicí a také. růst nádorů a tvorba jejich metastáz. Inhibitory MMP mají také své potenciální použití při léčení poruch, při nichž dochází k zánětům nervové tkáně, včetně degradace myelinu, tak jako tomu je při roztroušené sklerose a také při léčení chorob, při nichž dochází ke tvorbě nových cév včetně kloubních zánětů, tvorby nádorů a také v případě lupenky, proliferativní retinopathie, glaukomu se vznikem nových cév, očních nádorů, angiofibromů a hemangiomů. Relativní vliv MMP na tvorbu jednotlivých chorob svrchu uvedeného typu však dosud není zcela objasněn.
Metaloproteinázy jsou charakterizovány přítomností struktury, která obsahuje dvojmocný zinek v iontové formě. Je známo, že existuje řada metaloproteináz různých skupin, jde například o kolagenázu fibroblastů (typ 1), PMN-kaLbagenázu, gelatinázu s molekulovou hmotností 72 000, gelatinázu s molekulovou hmotností 92 000, stromelysin, stromelysin-2 a PUMP-1 (J. F. Woessner, FASEB J., 1991, 5, 2145 - 2154). Řada známých inhibitorů MMP jsou peptidové deriváty na bázi přírodně se vyskytujících aminokyselin a jde při tom o analogy místa štěpení molekuly kolagenu. V publikaci Chapman a další, J. Med. Chem., 1993, 36, 4293 až 4301 se popisují určité obecné poznatky o závislosti účinnosti na struktuře pro celou řadu N-karboxyalkylpeptidů. Další známé inhibitory MMP již nemají tak typicky peptidovou strukturu a je možno je označit jako pseudopeptidy nebo látky, podobné peptidům. Tyto látky mají obvykle funkční skupinu, schopnou se vázat na MMP v místě přítomnosti dvojmocného zinku, v řadě těchto látek je touto vaznou skupinou kyselina hydroxamová, karboxyiová kyselina, sulfhydrylová kyselina a fosfor, současně vázaný na kyslík, například fosfinová kyselina nebo fosfonamidát včetně kyseliny » aminofosfonové.
Známé skupiny pseudopeptidů nebo látek, podobných peptidům ve skupině inhibitorů MMP obsahují jako místo pro vazbu zinku kyselinu hydroxamovou a karboxylovou skupinu. S několika málo výjimkami je možno tyto látky vyjádřit obecným vzorcem I
(1) /
X v němž X znamená skupinu kyseliny hydroxamové (-CONHOH) nebo karboxylové kyseliny (-COOH) pro vazbu zinku a skupiny R1 až R5 mají různý význam podle jednotlivých popsaných sloučenin. Příklady patentových spisů, v nichž byly tyto látky popsány, budou dále uvedeny.
Obvykle se uznává, že v takových látkách bude mít změna vazné skupiny pro zinek i změna v substituentech R^, Rg a Rg značný vliv na míru inhibice metaloproteinázy. Skupina X se váže na dvojmocný zinek, který je účinným místem uvedených enzymů. Kyselina hydroxamová je obvykle vhodnější než karboxylové kyseliny, pokud jde o inhibiční účinnost proti různým metaloproteinázám. Ačkoliv je nutno uvést, že karboxylová skupina v kombinaci s dalšími substituenty může mít za následek selektivní inhibici gelatinázy podle EP 489 577-A Skupiny R^^, Rg a Rg se patrně jsou schopné se vázat na vazná místa Pl, Pl' a P2 postranního řetězce aminokyseliny, který je vazným místem pro přírodní substrát enzymu. Byly již poskytnuty důkazy, že větší substituent R^ podporuje účinnost proti stromelysinu a alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, například isobutyl v poloze Rg může být zvláš tě výhodný pro účinnost proti kolagenáze, kdežto fenylalkyl, například fenylpropyl v poloze Rg mohou poskytovat selektivní účinnost pro gelatinázu ve srovnání s ostatními enzymy.
Fakto nekrozy nádorů, TNF je cytokin, který je z počátku produkován jako prekursor s molekulovou hmotností 28 000, vázaný na buňky. Pak je uvolněn jako účinná forma s molekulovou hmotností 17 000, která může být in vivo příčinou velkého počtu nežádoucích účinků. U člověka a jiných živočichů způsobuje záněty, zvýšení tělesné teploty, krvácivost nebo naopak srážlivost a srdeční a cévní příznaky a příznaky akutní fáze jsou podobné jako při infekcích a šokových stavech. Při dlouhodobém účinku dochází k nechuti k jídlu a kachexii. Nahromadění velkého množství TNF pak může mít smrtelné účinky.
Na živočišných modelech již byly podány důkazy, že blokování účinků TNF pomocí specifických protilátek může mít příznivý vliv u akutních infekcí a šokových stavů, při odmítnutí transplantátů a u autoimunitních onemocnění. TNF je také- růstovým faktorem pro některé myelomy a lymfomy a může způsobit inhibici krvetvorby u nemocných s těmito nádory .
Sloučeniny, které způsobují inhibici TNF by tedy pravděpodobně měly být použitelné k léčení nebo profylaxi řady zánětlivých, infekčních, imunitních nebo zhoubných chorob.
Jde o septický šok, šok hemodynamického původu, septický syndrom, poškození při reperfusi po ischemii, malárii, Crohnovu nemoc, tubrkulosu, meningitis, lupenku, kongestivní srdeční selhání, fibrotická onemocnění, kachexii, odmítnutí transplantátu, zhoubné nádory, autoimunitní choroby, rheumatoidní arthritis, roztroušenou sklerosu, choroby z ozáření, projevy toxicity po podání monoklonálních protilátek, jako 0KT3 nebo CAMPATH-1 a hyperoxické poškození plicních alveolů.
Vzhledem k tomu, že je možno zaznamenat vysokou produkci TNF také u některých onemocnění s degradací tkání produkcí MMP, měly by mít látky, inhibující MMP i TNF velké výhody při léčení těchto chorob.
V patentové přihlášce WO 93/20047 se popisuje skupina inhibitorů MMP na bázi kyseliny hydroxamové, rovněž schopných způsobit inhibici produkce TNF.
Jak jiř bylo svrchu uvedeno, byly navrhovány inhibitory MMP na bázi skupin kyseliny hydroxamové nebo karboxylových skupin pro vazbu zinku v těchto enzymech. Inhibitory na bázi kyseliny hydroxamové byly popsány v následujících patentových spisech:
US 4 599 361 Searle
EP-A-0236 872 Roche
EP-A-0274 453 Bellon
WO 90/05716 British Bio-technology
WO 90/05719 British Bio-technology
WO 91/02716 British Bio-technology
EP-A-0489 577 Celltech
EP-A-0489 579 Celltech
EP-A-0497 192 Roche
W0 92/13831 British Bio-technology
W0 92/17460 SmithKline Beecham
W0 92/22523 Research Corporation Technologies
W0 93/09090 Yamanouchi
W0 93/09097 Sankyo
W0 93/20047 BritishbBio-technology
WO 93/24449 Celltech
WO 93/24475 Celltech
EP-A-0574 758 Roche
Inhibitory MMP na bázi karboxylových kyseliny byly
popsány v následujících patentových spisech:
EP-A-0489 55 Celltech
EP-A-0489 579 Celltech
WO 93/24449 Celltech
WO 93/24475 Celltech.
Vynález je založen na zjištění, že ve sloučeninách obecného vzorce I, v nichž X znamená zbytek kyseliny hydroxamové nebo karboxylovou skupinu, může mít substituent aromatické nebo heteroarylové povahy obvykle zcela neočekávaný a žádoucí vliv na zvýšení účinnosti proti stromelysinu ve srovnání se sloučeninami s podobnou strukturou avšak s běžným substituentem R , přičemž účinnost proti kolagenáze a gelatináze zůstává zachována. Toto zjištění vedlo k vyhledávání sloučenin se širokým inhibičním spektrem proti známým metaloproteinázám. Skupina sloučenin podle vynálezu také zahrnuje sloučeniny, v nichž je schopnost inhibice produkce TNF zlepšená ve srovnání se sloučeninami s podobnou strukturou, avšak s běžným substituentem R . Tato skupina-sloučenina také zahrnuje látky, které jsou biologicky dostupné po perorálním podání.
Známými inhibitory metaloproteináz s dobrou účinností proti stromelysinu jsou některé látky, například BB-94 z WO 90/05719 (příklad 2), které mají poměrně velký substituent R^. Avšak BB-94 a sloučeniny s velkým substituentem R jsou hůře biologicky dostupné při perorálním podání než sloučeniny s menším substituentem R^ nebo bez tohoto substituentu. Zvláštní výhoda sloučenin podle vynálezu spočívá v tom, že kombinace aromatického nebo heteroarylového substituentu R^ s žádným nebo malým substituentem R^ může spojit účinnost při perorálním podání se širokým spektrem účinnosti proti metaloproteinázám včetně dobré účinnosti proti stromelysinu.
Je zřejmé, že až dosud nebyla poznána úloha aromatického nebo heteroarylového substituentu R^ pro zvýšení účinnosti inhibitorů MMP typu pseudopeptidu nebo látky, podobné peptidu na bázi hydroxamové nebo karboxylové kyseliny proti stromelysinu. Ze svrchu uvedených publikací, týkajících se těchto inhibitorů uvádí pouze přihláška WO 93/09097 (Sankyo) možnost zařazení fenylové skupiny do příslušné polohy ve strukturně odlišných skupinách inhibitorů MMP s fosfinovou kyselinou pro vazbu zinku. Přihláška WO 93/14 112 (Merck) popisuje sloučeniny s arylovými skupinami v ekvivalentní poloze. V žádné z těchto přihlášek se však nepopisuje úloha této skupiny na vztah mezi strukturou a účinností popisovaných látek. V publikaci Chapman a další, uvedené svrchu a týkající se analogů přírodních peptidů se uvádí, že arylové ί
f i
ί ί
$
I ί
i skupiny v poloze, odpovídající poloze í?4 ve sloučeninách 'podle vynálezu jsou výhodné pro účinnost proti stromelysinu. V přihlášce WO 92/21 360 (Merck) se rovněž popisují analogy přírodních peptidů s určitými arylovými skupinami v pčloze, odpovídající poloze R^ ve sloučeninách podle vynálezu. Není však jasné, zda vztahy mezi strukturou a účinností v oblasti inhibitorů MMP na bázi přírpdních peptidů budou zachovány také v inhibitorech typu pseudopeptidů nebo látek, podobných peptidům, které tvoří podstatu vynálezu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří inhibitory metaloproteáz obecného vzorce
kde
X znamená -CC^H nebo -C0NH0H,
R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku a popřípadě ještě dále substituovaný, skupinu BSOnA-, kde n znamená 0, 1 nebo 2,
B znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, acyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenacyl, popřípadě substituovaný a A znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinu, popřípadě chráněnou, acylaminoskupinu,
OH,' SH, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, arylalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, merkaptoalkyl nebo karboxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž aminoskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina nebo karboxylové skupina jsou popřípadě chráněny nebo je karboxylové skupina popřípadě amidována, dále nižší alkyl, substituovaný karbamoylovou skupinou, mono(nižší alkyl)karbamoyl, di(nižší alkyl)karbamoyl, di(nižší alkyl)aminoskupinu nebo karboxy)nižšé alkanoyl)aminoskupinu, znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkylalkyl nebo cykloalkenylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž každá z těchto skupin může být substituována nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl, -O-alkyl, -S-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, atomem halogenu nebo kyanoskupinou,
R^ je zbytek přírodní nebo nepřírodní alfa-aminokyseliny, v níž je jakákoliv funkční skupina popřípadě chráněná,
R4 znamená fenyl nebo heteroaryl o 5 nebo 6 členech v kruhu, přičemž kterýkoliv atom dusíku v kruhu může být oxidován ve formě N-oxidu a skupina je popřípadě kondenzována s benzenovým kruhem nebo heterocyklickým kruhem o 5, 6 nebo 7 členech v kruhu, přičemž kterýkoliv z kruhů je popřípadě substituován substituenty ze skupiny
a) nejméně jeden ze substituentů ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, -CN, -CO^H, -CO^-alkyl, -alkyl-CO,,-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -CONH^, -CONH-alkyl, -CON(alkylvždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, -CHO, -CH2OH, C^^-perfluoralkyl, -O-alky1, -S-alkyl, -SO-alkyl, -SO^-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -NO^, -NH,,, -NH-alkyl, -N(alkylnebo -NHCO-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, nebo
b) substituent ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 4 až atomech uhlíku, fenyl, benzyl, heteroaryl nebo heteroarylmethyl, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována nejméně jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl·, -O-alkyl nebo -S-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i soli, hydráty nebo solváty těchto látek.
Pod pojmemalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo nižší alkyl se rozumí skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl nebo hexyl.
Pojem alkenylo 2 až 6 atomech uhlíku znamená skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku s jednou dvojnou vazbou v konfiguraci E nebo Z. Jde například o vinyl, -propenyl, 1- a 2-butenyl a 2-methyl-2-propenyl.
Pod pojmem cykloalkyl se rozumí nasycená alicyklická skupina o 3 až 8 atomech uhlíku, jako cyklohexyl, cyklooktyl, cykloheptyl, cyklopentyl, cyklobutyl a cyklopropyl.
Pod pojmem cykloalkenyl se rozumí nenasycená alicyklická’skupina o 3 až 8 atomech uhlíku, jako cyklohexenyl, cyklooktenyl, cykloheptenyl, cyklopentenyl, cyklobutenyl a cyklopropenyl. V případě kruhů o 5 až 8 atomech uhlíku může kruh obsahovat více než jednu dvojnou vazbu.
Neupřesněný pojem heterocyklický zbytek může znamenat i) 5-7-členný heterocyklický kruh s obsahem nejméně jednoho heteroatomů ze skupiny síra, dusík a kyslík, popřípadě kondenzovaný s benzenovým kruhem, jako pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazoly1, pyrazolyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, morfolinyl, piperazinyl, indolyl, benzimidazolyl, maleimidoskupina, sukcinimidoskupina, ftalimidoskupina, 1,2-dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl, 3-methy1-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl a 3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl nebo ii) naftftalimidoskupina, to znamená 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz/f/isoindol-2-yl, 1,3-dihydro-l-oxo-2H-benz/f/isoindol-2-yl, 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-pyrrolo/3,4-b/chinolin-2-yl, nebo 2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/d,e/isochinolin-2-yl.
Pod pojmem heterocyklický kruh o 5 nebo 6 členech se rozumí kruhy, obsahující 5 nebo 6 atomů, přičemž jako heteroatom nebo heteroatomy mohou obsahovat nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry jednotlivě nebo může jít o 2 atomy dusíku, atom dusíku a kyslíku, atom dusíku a síry, atomy dusíku a 1 atom kyslíku nebo 2 atomy dusíku a 1 atom síry.
Pod pojmem heteroaryl se rozumí substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický kruh o 5-7-členech, obsahující nejméně jeden heteroatom. Jako příklady je možno uvést thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a triazinyl.
Pokud nebude uvedeno jinak, znamená pojem substituovaný, že skupina je substituována až 4 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupina, atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethyl,
A A nitroskupina, karboxyskupina, -CONH^ nebo -CONHR , kde R1 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo zbytek přírodní alfa-aminokyseliny.
Pod pojmem charakteristický postranní řetězec přírodní alfa-aminokyseliny se rozumí charakteristický postranní řetězec, vázaný na skupinu -CHÍNH^)(COOH) v následujících aminokyselinách; glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methonin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, kyselina glutamová a kyselina asparagová.
Přírodní alfa-aminokyseliny, které obsahují funkční substituenty, například aminoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, guanidylovou, imidazolylovou nebo indolylovou skupinu ve svém postranním řetězci zahrnují arginin, lysin, kyselinu glutamovou a asparagovou, tryptofan, histidin, serin, threonin, tyrosin a cystein. V případě, že R^ ve sloučeninách podle vynálezu znamená některý z těchto postranních řetězců, jsou funkční substituenty popřípadě chráněny.
Pojem chráněný ve vztahu k funkčnímu substituentu v postranním řetězci přírodní alfa-aminokyseliny znamená derivát takového substituentu, který je v podstatě nefunkční, chráněné aminokyseliny zahrnují amidoskupiny, acylaminoskupiny„ chráněné hydroxyskupiny nebo merkaptoskupiny zahrnují ethery a thioethery, chráněné karboxylové skupiny zahrnují estery a imidazolylové, indolylové nebo guanidylové skupiny mohou být chráněny jako terč.butoxykarbonylové deriváty. Jde pouze o příklady možných chráněných derivátů, další deriváty může navrhnout každý odborník.
Soli sloučenin podle vynálezu zahrnují fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, fosfáty, acetáty, citráty, sukcináty, laktáty, tartráty, fumaráty a maleáty. Je také možno tvořit sole s bázemi, například soli sodné, draselné, hořečnaté a vápenaté.
Ve sloučeninách podle vynálezu existuje vzhledem k přítomnosti asymetrických uhlíkových atomů několik středů chirality. Přítomnost několika asymetrických atomů uhlíku dává vznik řadě diastereomerů s konfigurací R nebo S na každém středu chirality. Je samozřejmé, že obecný vzorec I a všechny ostatní uvedené vzorce, není-li výslovně uvedeno jinak, zahrnují všechny takové směsi stereoisomerů a jejich směsi, například racemické směsi.
Ve sloučeninách podle vynálezu je výhodná stereochemie obecně následující;
pro atom uhlíku, nesoucí skupiny R^ a X konfigurace S, pro atom uhlíku nesoucí R^ konfigurace R a pro atom uhlíku, nesoucí R^ konfigurace S, je však možno také použít konfigurace tak, že alespoň převažují ve směsi látek s oběma konfiguracemi.
Jak již bylo svrchu uvedeno, liší se sloučeniny podle vynálezu od známých látek především svým substituentem R . Skupiny R , R^, Rg a R^ tedy mohou být kterékoliv skupiny, které byly pro tuto polohu uváděny ve dříve známých publikacích, například ve svrchu uvedených patentových spisech. Aniž by to mělo ovlivnit to, co již bylo uvedeno, budou dále uvedeny vhodné substituenty R^ pro použití ve sloučeninách podle vynálezu:
alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyl, hydroxybenzyl, benzyloxybenzyl, alkoxybenzyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxyskupině nebo benzyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové skupině, charakteristická skupina přírodní alfa-aminokyseliny, v níž může být jakákoliv funkční skupina chráněna, aminoskupina může být acylována a jakákoliv karboxylová skupina může být amidována, skupina -(Alk)nRg, kde Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -N(R7)-, v níž R? znamená vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, n = 0 nebo 1 a Rg znamená cykloalkyl nebo cykloalkenyl, popřípadě substituovaný, benzylová skupina, substituovaná na fenylové kruhu skupinou -0CH_C0Ro, kde Ro znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu nebo fenylalkoxyskupinu s alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu nebo fenylalkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, zbytek aminokyseliny nebo její halogenidový, esterový nebo amidový derivát, přičemž tento zbytek je vázán amidovou vazbou a aminoskupina se volí ze skupiny glycin, alfa- nebo beta-alanin, valin, isoleucin, leucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, kyselina glutamová nebo asparagová a heteroalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný něho mono- nebo disubstituovaný na heterocyklickém kruhu atomem halogenu, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupinou, alkanoylovou skupinou nebo trifluormethylalkylovou skupinou s alkylovou částí vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, aminoskupinou , alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, merkaptoalkylovou skupinou nebo alkylfenylmethylovou skupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech.
R může také znamenat skupinu -CR R, R , v níž každý
O cl D C ze symbolů R , R. a R nezávisle znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku za předpokladu, že všechny tyto symboly neznamenají současně vodík, nebo
Rc znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku a
R a R, tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány cl D až 8-členný cykloalkyl nebo 5- až 6-členný heterocyklický kruh nebo
R , R, a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, triSi D C cyklický systém, například adamantyl nebo
R& a R^ nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupiny, uvedené dále pro Rc s výjimkou atomu vodíku nebo
R a R, tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, a b
3- až 8-členný cykloalkyl nebo 3- až 8-členný heterocyklický kruh a
R znamená atom vodíku, -OH, -SH, atom halogenu, -CN, c
-CO^H, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CH20H, -CO2-alkyl, -O-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -O-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, -S-alkyl, -SO-alkyl nebo -S02~alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -S-alkenyl, -SO-alkenyl nebo -SO,,-alkenyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části nebo skupinu -Q-W, kde Q znamená chemickou vazbu, -0-, -S-, -S0- nebo -S02~ a W znamená fenyl, fenylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkenyl nebo cykloalkenylalkyl vždy o 4 až 8 atomech uhlíku v cykloalkenylové části, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, přičemž skupina W je popřípadě substituována nejméně jedním substituentem, který se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, -CN, -CO2H, -C02-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -CONH2, -CONH-alkyl nebo -CONH(alkyl)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, -CHO, -CH2OH, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -0-alkyl, -S-alkyl, -SO-alkyl nebo -SO-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -NO,,, -NH2, -NH-alkyl, -N(alkyl)2
-NHCO-alkyl, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, dále alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, fenyl nebo benzyl·.
Dále budou uvedeny specifické příklady vhodných skupin
R^, Rg, Rg, R4 a Rg ve sloučeninách podle vynálezu. ?
i
Jako příklad skupin R^ je možno uvést vodík, methyl, ethyl, hydroxyl, allyl, thienylsulfanylmethyl, thienylsulfinylmethyl, thienylsulfonylmethyl a ftalimidomethyl. Zvláště vhodné jsou látky, v nichž R^ znamená vodík, hydroxyskupinu, allyl nebo ftalimidomethyl.
Jako příklady skupin Rg lze uvést isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, cyklohexylpropyl, fenylpropyl, 4-chlorfenylpropyl, 4-methylfenylpropyl, 4-methoxyfenylpropyl, fenylbutyl, propyloxymethyl a propylsulfanyl. Výhodné jsou látky, v nichž Rg znamená isobutyl, n-heptyl nebo fenylpropyl.
Jako příklad skupin Rg je možno uvést benzyl, isobutyl, terč.butyl, 1-benzylthio-l-methylethyl nebo 1-merkapto-l-methylethyl. Výhodné jsou látky, v nichž Rg znamená terc-butyl nebo 1-merkapto-l-methylethyl.
Jako příklady skupin R^ lze uvést případně substituovaný fenyl, naftyl, furanyl, thienyl, pyrrolinyl, tetrahydrof uranyl , imidazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyridinyl-N-oxidy, piperazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benztriazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, dithianyl, benzo/b/thienyl, isoxazolyl nebo chinolinyl. Specifickými příklady skupin R^ jsou fenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl,
2- fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfeny1, 3-bromfenyl, 2-jodfenyl,
3- jodefnyl, 4-jodfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4methylfenyl, 3,4-dimethyl, 2-terc.butylfenyl, j-terc.butyl17 fenyl, 4-terc.butylfenyl,4-terc.butyl-2,6-dimethylfenyl,
2- nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2-kyanofenyl,
3- kyanofenyl, 4-kyanofenyl, 2-acetylfenyl, 3-acetylfenyl,
4- acetylfenyl, 2-methylsulfonylfenyl, 3-methylsulfonylfenyl, 4-methylsulfonylfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 3,5-ditrifluormethylf enyl, 2-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl,
2- N,N-dimethylaminofenyl, 3-N,N-dimethylaminofenyl, 4-N,N-dimethylaminofenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 2-naftyl, furan-2-yl, thien-2-yl, pyrrol-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, imidazol-2-y1, thiazol-2-yl, 4-ethoxykarbonylmethylthiazol-2-yl, 4-fenylthiazol-2-yl, 4,5-dimethyl thiazol-2-yl, 5-bromthiazol-2-yl, 4-terc.butylthiazol-2-yl, benzothiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-fenyl,1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 3-fenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyridin-2-yl-, pyridin-3-y1- a pyridin-4-yl-N-oxid, piperazin-l-yl, indol-2-yl, benzimidazol-2-yl, benztriazol-2-yl, pyrazin-2-yl, 1,2-pyridazin-3-yl, 1,3-pyrimidin-5-yl, 1,3-dithian-2-yl, benzo/b /thien-2-yl, isoxazol-5-yl, chinolin-3-y1. Obecně jsou výhodnější sloučeniny, v nichž R^ znamená substituovaný thiazolyl nebo thiazolyl pro svou účinnost při inhibici uvolnění TNF. Dále jsou výhodné sloučeniny, v nichž R^ znamená fenyl, 3-methoxyfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-y1, thiazol-2-yl, 4,5-dimethylthiazol-2-yl, 5-bromthiazol-2-yl, 4-ethoxykarbonylmethylthiazol-2-yl,
5- methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl nebo 4-terc.butylthiazol-2-yl. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R^ znamená
3- methoxyfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, thiazol-2-yl,
4- ethoxykarbonylmethylthiazol-2-yl, 5-methyl-l,3-thiadiazol-2-yl a 4-terc.butylthiazol-2-yl.
Jako příklady vhodných skupin R^ je možno uvést vodík, methyl a ethyl. Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž Rr znamená vodík.
O
Uále budou uvedeny sloučeniny podle vynálezu, které jsou vhodné pro kombinaci vysoké účinnosti a dobré biologické dostupnosti při perorálním podání:
kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropy1karbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(3-methoxyfenyl)karbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-3-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová a kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl~2S-ftalimidomethylhexanhydroxamová, a jejich soli, solváty nebo hydráty.
Sloučeniny podle vynálezu, výhodné pro svou účinnost při inhibici uvolnění TNF jsou tyto:
kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(thiazol-2-ylkarbamoyl)propyl karbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-ylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(thiazol-2-ylkarbamoyl)propyl karbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová a kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-ethoxykarbonylmethylthiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, a jejich soli, solváty nebo hydráty.
Dalšími specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
kyselina 5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoy1)hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoy1)-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethy1-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoy1)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 2S-hydroxy-3R-(3-methy1-1S-naft-2-ylkarbamoy1butylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 2S-hydroxy-3R-(3-methy1-1S-(4-methoxyfenyl)karbamoylbutylkarbamoy1)-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethy1-1S-(4-terč.buty1-2,6-dimethylfenyl)karbamoylpropylkarbamoy1)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(22,dimethyl-lS-(4-methoxyfenyl)karbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-4-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyi-lS-(4-hydroxyfenyl)karbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2-benzylthio-2-methy1-IS-(pyridin-2-ylkarbamoy1)propylkarbamoy1)-2S-hydroxy-5-methyIhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-fenyIhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4,5-dimethylthiazol-2-ylkarbamoy1)propylkarbamoy1)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(5-bromthiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methyIhexanhydroxamová, kyselina 3R-( 2,2-dime thy 1-IS-(4-f er.yl thi azo 1-2-y lkarbamoy 1) propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-terc.butylthiadiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-y1-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-methoxyfenylkarbamoy1)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-y1-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2-benzylthio-2-methy1—IS—(pyridin-2-ylkarbamoy1)propylkarbamoyl)-5-methy1-2S-propen-2-y1-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-3-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methy1-2S-propen-2-y1-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-hydroxyfenylkarbamoy1)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethy1-1S-(3-methoxyfenylkarbamoy1)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-4-ylkarbamoy1)-propylkarbamoyl )-5-methyl-2S-propen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-( 2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-thien-2-ylsulfnyImethylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl·) -5-methyl_2S-thien-2-ylsulfanylmethylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-thien-2-ylsulfinylmethylhexanhydrcxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-thien-2-ylsulfinylmethylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-fenylhexamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(N-oxypyridin-2-yl)karbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, » a jejich soli, solváty a hydráty.
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž X znamená zbytek kyseliny hydroxamové, -CONHOH mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin podle vynálezu, v nichž X znamená karboxylovou skupinu nebo z odpovídajících derivátů chráněné hydroxamové skupiny. Tento postup, který rovněž tvoří součást podstaty vynálezu spočívá v tom, že se
a) uvede do reakce kyselina obecného vzorce II
nebo její aktivovaný derivát, kde R^, R2, R3> R4 a R5 mají význam, uvedený v obecném
-vzorci I až na to, že se potenciálně reaktivní skupiny chrání před reakcí s hydroxylaminem, O-chráněný hydroxylaminem, N,O-chráněným hydroxylaminem nebo jeho solí uvede dd 'reakce s hydroxylaminem, O-chráněným hydroxy1aminem nebo N,O-chráněným hydroxylaminem nebo jeho solí a pak se popřípadě odstraní jakákoliv ochranná skupina z výsledné kyseliny hydroxamové nebo z některého z chráněných substituentů, nebo se
b) zbaví ochranných skupin dvěma ochrannými skupinami chráněný derivát obecného vzorce lib
N (lib) kde
R^ až R,_ mají význam, uvedený ve vzorci I,
R^4 znamená ochrannou skupinu na aminoskupině a
R^2 znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině
Při provádění postupu a) je možno uskutečnit přeměnu sloučeniny vzorce II na aktivovaný derivát, například na pentafluorfenyl-, hydroxysukeinyl- nebo hydroxybenzotriazolylester reakcí s příslušným alkoholem v přítomnosti dei hydratačního činidla, například dicyklohexykarbodiimidu |
DCC, N,N-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimidu EDC ne- | bo 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu EEDQ . *
Jako ochranné skupiny je možno použít běžné skupiny, které jsou známé například z chemie peptidů. Aminoskupiny je často možno chránit benzyloxykarbonylovou, terc.butoxykarbonylovou nebo acetylovou skupinou nebo také tvorbou ftalimidoskupiny. Hydroxylové skupiny je možno chránit tvorbou rozštěpitelných etherů, například ve formě terc.butylnebo benzyletheru nebo ve formě štěpitelných esterů, například acetátu. karboxylové skupiny se často chrání ve formě štěpitelných esterů, například jako terč.butylestery nebo benzylestery.
Jako příklady O-chráněných hydroxylaminů pro použití při svrchu uvedeném postupu a) je možno uvést O-benzylhydroxylamin, 0-4-methoxybenzylhydroxylamin, O-trimethylsilylhydroxylamin a O-terc.butoxykarbonylhydroxylamin.
Jako příklady 0,N-chráněných hydroxylaminů pro použití při provádění postupů a) je možno uvést N,O-bis(benzyl)hydroxylamin, Ν,0-bis(4-methoxybenzyl)hydroxylamin, N-terc.butoxykarbony1-0-terc.butyldimethylsilylhydroxylamin, N-terc.butoxykarbonyl-O-tetrahydropyranylhydroxylamin a Ν,O-bis(terč.butoxykarbonyl)hydroxylamin.
V případě postupu b) je možno jako vhodné ochranné skupiny ve významu R^^ a R^g uvést benzyl a substituovaný benzyl, například 4-methoxybenzyl. Tyto ochranné skupiny je možno odstranit hydrogenolyzou, 4-methoxybenzylovou skupinu je také možno odstranit hydrolýzou v kyselém prostředí.
Při provádění postupu a) ve zvláštním případě, v němž R^ ve sloučenině vzorce I znamená hydroxyskupinu je v jednom z možných provedení tohoto postupu uvést do reakce ‘hydroxylamin s dioxalonem obecného vzorce Ha
v němž jsou skupiny R^^ a ^3 odvozeny od reakčního činidla pro tvorbu dioxalocu, takže může jít například o vodík, alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl. Dioxalonový kruh se při reakci s hydroxylaminem otevře za vzniku požadovaného derivátu kyseliny hydroxamové obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž X znamená karboxylovou skupinu, je možno připravit tak, že se kyselina obecného vzorce III nebo její aktivovaný derivát uvede do reakce s aminem obecného vzorce IV
kde R^ až R^ mají význam, uvedený v obecném vzorci I až na to, že kterýkoliv z těchto substituentů, který by byl potenciálně reaktivní při této reakci, může být chráněn a znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, načež se ze substituentů R^ až R^ odstraní jakákoliv přítomná ochranná skupina.
Sloučeniny obecného vzorce lib je možno připravit tak, •že se nechá reagovat kyselina obecného vzorce lila nebo její aktivovaný derivát s aminem obecného vzorce IV
kde
R^ až Rj. mají význam, uvedený ve vzorci I s tou výjimkou, že jakákoliv skupina, potenciálně reaktivní při této reakci může být chráněna,
R^4 znamená ochrannou skupinu na aminoskupině a
R^<_ znamená ochrannou skupinu na hydroxyskupině, načež se odstraní ze substituentů R^ až R^ jakákoliv případná ochranná skupina.
Ve významu R^4 a R^ lze použít běžné ochranné skupiny tak jak bylo uvedeno u obecného vzorce lib.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce III a lila zahrnují aktivované estery, například pentafluofenylester, anhydridy kyselin a jejich halogenidy, například chloridy. Vhodné ochranné skupiny na hydroxyskupině ve významu R^ je možno volit ze známých skupin.
Aminové meziprodukty vzorce IV jsou známé látky nebo je možno je připravit z aminokyselin při použití běžných postupů analogicky podle známých způsobů.
Ve zvláštním případě, že R^ ve sloučenině obecného vzorce III nebo lila znamená hydroxyskupinu, je možno i tuto skupinu chránit v průběhu reakce se sloučeninou obecného vzorce IV. V případě, že R^ ve vzorci III znamená hydroxylovou skupinu, je možno současně chránit obě hydroxyskupiny ve formě dioxalomu obecného vzorce V
kde R^ a R]_3 jsou odvozeny z reakčních činidel pro tvorbu dioxalomu a může například jít o vodík, alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl.
Jak již bylo svrchu uvedeno, je možno sloučeniny obecného vzorce I použít v lidském nebo veterinárním lékařství vzhledem k tomu, že běží o účinné inhibitory MMP, další výhoda spočívá v tom, že tyto látky způsobují inhibici uvolnění faktoru nekrosy nádorů TNF z buněk.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít:
i) k léčení nebo profylaxi onemocnění nebo chorobných stavů, zprostředkovaných MMP a/nebo TNF u savců, zejména u člověka, savcům se podává účinné množství obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ii) pro výrobu farmaceutických prostředků pro použití v lidském nebo veterinárním lékařství a určených pro léčení nebo profylaxi onemocnění nebo chorobných stavů, zprostředkovaných působením MMP a/nebo TNF.
Onemocnění nebo podobné stavy, zprostředkované MMP jsou zejména stavy, při nichž dochází k degradaci tkáně, jako jsou například resorpce kostní tkáně, zánětlivá onemocnění včetně onemocnění nervové tkáně, různá dermatologická onemocnění, růst pevných nádorů i sekundárních metastáz a také onemocnění, při nichž dochází ke tvorbě nových cév, zvláště je možno uvést rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, peridontitis, gingivitis, vředy na rohovce, růst pevných nádorů i sekundárních metastáz, glaukom se vznikem nových cév, roztroušená sklerosa a lupenka. Z chorob, zprostředkovaných působením TNF je možno uvést záněty, zvýšenou tělesnou teplotu, poruchy srdečního a cévního systému, krvácení, srážlivost a různé akutní fáze odpovědi na podněty, kachexii a anorexii, akutní infekce, šokové stavy, odmítnutí transplantátů a autoimunitní choroby.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž farmaceutický nebo veterinární prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceutickým nebo veterinárním nosičem nebo pomocnými látkami. S výhodou jsou takové prostředky upraveny pro perorální podání.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat jednu nebo větší počet sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být pro lékařské účely upraveny jakýmkoliv způsobem, který zachová jejich farmakologické vlastnosti. Prostředky pro perorální podání mohou mít formu tablet, kapslí, prášků, granulátů, kosočtverečných tablet, kapalin nebo gelů, například roztoky nebo suspenze pro perorální nebo místní podání nebo ve sterilizovaném stavu pro parenterální podání. Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat jednotlivou dávku účinné látky a mimoto běžné pomocné prostředky, například pojivá, jako sirup, akaciovou gumu, želatinu, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, jako jsou laktosa, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, kluzné Játky pro výrobu tablet, jako stearan hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační činidla, jako bramborový škrob nebo smáčedla, jako lauryl síran sodný. Tablety je možno povlékat běžným způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít formu suspen zí, roztoků nebo emulzí ve vodě nebo oleji, sirupů nebo elixírů, nebo může jít o suché prášky, určené pro smísení s vodou nebo jiným nosným prostředím těsně před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné pomocné látky, jako suspenzní činidla, například sorbitol, sirupy, methylcelulosu, glukosu, želatinu nebo hydrogenované jedlé tuky, dále emulgátory, jako lecithin, sorbitan monooleát nebo akaciovou gumu, nosná prostředí nevodné povahy včetně jedlých olejů, jako mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery, například s glycerolem, propylenglykolem nebo ethylalkoholem konzervační činidla, jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a popřípadě běžné látky pro úpra vu chuti nebo barviva.
Prostředky pro perorální pdoání mohou obsahovat 1 až 250 mg, s výhodou 25 až 25 mg sloučeniny podle vynálezu. Vhodná denní dávka u savce se může měnit v závislosti na různých okolnostech, zejména na jeho stavu. Avšak běžná dávka je 0,1 až 300 mg/kg, s výhodou 1 až 100 mg/kg hmotnosti sloučeniny obecného vzorce I.
Pro místní podání na pokožku je účinnou látku možno zpracovat na krémy, lotiony nebo mazání. Krémy nebo mazání jsou běžné prostředky, v oboru dobře známé a popsané ve farmaceutických učebnicích, například v britském lékopisu.
Pro místní podání do oka je možno účinnou látku zpracovat na roztok nebo suspenzi ve vhodném sterilním vodném nebo nevodném prostředí. Je možno přidávat potřebné přísady, například pufry, jako methahydrogensiřičitan sodný nebo edetát sodný, konzervační prostředky včetně baktericidních nebo fungicidních látek, jako octan fenylrtutnatý nebo dusičnan fenylrtutnatý, benzalkoniumchlorid nebo chlorhexidin a také zahuštovadla, jako je hypromellosa.
Dávkování při místním podání bude záviset na rozsahu poškozené plochy. V případě očního podání se typická dávka pohybuje v rozmezí 10 až 100 mg účinné látky.
Účinnou látku je možno podávat také parenterálně ve sterilním prostředí. V závislosti na nosném prostředí a použité koncentraci je možno účinnou látku uvést do suspenze nebo rozpustit. Současně je možno přidat také pomocné prostředky, jako látky pro místní znecitlivění, konzervační látky a pufry.
Při léčení rheumatoidní arthritidy je možno účinné látky podávat perorálně nebo přímo do postiženého kloubu. Denní dávka pro nemocného s hmotností 70 kg se bude pohybovat v rozmezí 10 mg až 1 g.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Aminokyseliny, použité v příkladové části se běžně dodávají nebo byly připraveny na základě údajů, uvedených v literatuře.
V průběhu příkladové části budou použity následující zkratky:
DIPE diisopropylether
DMF N-, N-dimethylf ormamid
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
LDA lithiumdiisopropylamid mCPBA kyselina m-chlorperbenzoová
NMM N-methylmorfolin
THF tetrahydrofuran
TFA kyselina trifluoroctová
TLC chromatografie na tenké vrstvě
EDO N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloríd
13 - H a C-NMR spektrum byly zaznamenavany pri použiti spektrometru Bruker AC 250E při 250,1 a 52,9 MHz. Elementární mikroanalýzy byly prováděny při použití zařízení CHN Analysis Ltd. (Alpha House, Countesthorpe Road, South Wingston, Leicester LE8 2PJ, Belká Británie) nebo Medac Ltd. (Department of Chemistry, Brunel University, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselirra 5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoy1)hexanhydroxamová
Stupeň A:
N-(4-methylpentanoyl)-4S-fenylmethyloxazolidin-2-on
Do suché nádoby s objemem 500 ml, opatřené magnetickým míchadlem se vloží 17,72 g, 100 mmol ^S-fenylmethyloxazolidin-2-onu, nádoba se uzavře pryžovou zátkou a propláchne dusíkem. Pak se kanylou přidá 300 ml bezvodého THF a výsledný roztok se zchladí na -78 °C v lázni se suchým ledem a acetonem. 68=,.4 ml, 101 mmol 1,47 M roztoku n-butyllithia v hexanu se přenese kanylou do suché kapací nálevky s objemem 100 ml, rovněž uzavřené. Pak se tento roztok po kapkách přidá v průběhu 10 minut k předchozímu roztoku.
Po skončeném přidávání n-butyllithia se injekční stříkačkou najednou přidá 14,80 g, 110 mmol chloridu kyseliny 4-methylvalerové. Výsledný roztok se.míchá 30 minut při teplotě -78 °C a pak se nechá zteplat v průběhu 30 minut až na teplotu místnosti. Přebytek chloridu kyseliny se rozloží přidáním 50 mi vodného roztoku chloridu amonného a většina rozpouštědla se pak odpaří za sníženého tlaku. Výsledná suspenze se extrahuje 3 x 80 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 75 ml 1M hydroxidu sodného, ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zfiltrují. Pak se rozpouštědlo odpaří, čámž se získá 29,20 g žlutého oleje včetně zbytku rozpouštědla, tento olej se přímo použije v dalším stupni.
1H-NMR (CDC13): 7,34 - 7,19 (5H, m), 4,73 - 4,53 (IH, m),
4,25 - 4,16 (2H, m), 3,31 (IH, ddm J = 3,3 Hz), 3,05 - 2,85 (2H, m), 2,78 (IH, dd, J = 9,5 Hz), 1,75 - 1,53 (3H, m),
0,97 (6H, d, J = 6,2 Hz).
Stupeň B
N-(4-(terč.butyl)-2R-isobutylbutan-1,4-dioyl)-4S-fenylmethy1oxazolidin-2-on g, 72,6 mmol N-(4-methylpentanoy1)-4S-fenyImethyloxa zolidin-2-onu se vloží do suché nádoby s objemem 1 litr se třemi hrdly a přidá se 400 ml bezvodého THF. Směs se udržuje pod proudem argonu a chladí se na -78 °C v lázni s acetonem a suchým ledem. Pak se pomocí kapací nálevky po kapkách přidá 72,6 ml, 72,6 mmol 1M roztoku bis(trimethyl)silylamidu sodného. Směs se 20 minut míchá a pak se v průběhu 1 minuty po kapkách přidá 21,02 g, 15,8 ml, 109 mmol terč.butyIbromacetátu, čímž vznikne oranžový roztok. Směs se dále udržuje na -78 °C a pak se nechá v průběhu 2 hodin teplota stoupnout na -50 °C, čímž reakční směs zrůžoví. Pak se přidá 10,90 g, 10,4 ml, 182 mmol kyseliny octové v 50 ml etheru při teplotě -50 °C, vznikne bezbarvý roztok. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaná suspenze se dělí mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a původní vrstva chloridu sodného se zpětně extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá žlutý olej, který po chlazení přes noc krystalizuje, čímž se ve výtěžku 76 % získá 21,36 g produktu.
XH-NMR (CDC13): 7,38 - 7,24 (5H, m), 4,67 (IH, m), 4,27 (IH, m) , 4,18 - 4,16 (2H, m), 3,36 (IH, dd, J = 3,3 Hz),
2,72 (IH, dd, J = 2,3 Hz), 2,49 (IH, dd, J = 4,6 Hz), 1,72 -1,24 (3H, m), 1,44 (9H, s) a 0,91 - 0,96 (6H, dd, J =4,5Hz). /alfa/p5 = +66,9° (c = 1, methanol).
Stupeň C
4-terc.butylester kyseliny 2R-isobutylbutan-l,4-dikarboxylové
15,30 g, 39 mmol N-(4-(terc.butyl)-2R-isobutylbutan-1,4-dioyl)-4S-fenylmethyloxazolidin-2-onu se vloží do nádoby s objemem 1 litr, opatřené míchadlem a přidá se směs 600 ml THF a 150 ml vody. Roztok se míchá a současně se chladí na 0 °C v lázni se suchým ledem a acetonem a pak se v průběhu 5 minut injekční stříkačkou přidá nejprve 4,5 ml, 157 mmol 60% vodného roztoku peroxidu vodíku a pak ještě roztok 2,65 g, 63 mmol hydroxidu lithného ve 100 ml vody. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C. Pomocí TLC při použití 10% methanolu v dichlormethanu je možno prokázat, že reakce je zcela ukončena, produkt vytváří žlutou skvrnu po zbarvení bromkresolovou zelení a po zahřátí. K reakční směsi se přidá 10,88 g, 157 mmol dusitanu sodného, výsledné pH je 12 až 13. THF se odpaří ve vakuu a vodná vrstva se extrahuje 3 x 200 ml dichlormethanu k isolaci pomocné chirální sloučeniny. Organické extrakty se vysuší bezvodýrn síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a 7,05 g, 39 mmol výsledné chirální látky, získané ve výtěžku ICC % se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu 2:1.
/alfa/2 =-13,0° (c = 1, methanol).
Vodná vrstva se zchladí v ledové lázni a okyselí 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 5 až 6. Výsledný zakalený roztok se extrahuje 4 x 200 ml ethylacetátu, přičemž mezi extrakcemi se pH vždy znovu upraví na 5 až 6. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 91 % zís ká výsledný produkt jako bleděžlutý olej.
LH-NMR (CDC13): 2,85 (IH, m), 2,59 (IH, dd, J = 16, 9 Hz), 2,38 (IH, dd, J = 16, 5 Hz), 1,64 (IH, m), 1,43 (9H, s), 1,28 (IH, m), a 0,93 (6H, dd, J = 7, 8 Hz).
/alfa/^ = +10,4° (c = 1, methanol).
Stupeň D s T f* s
N -benzyloxykarbonyl-L-fenylalanin-N-fenylamid
S1
4,95 g, 16,5 mmol N -benzyloxykarbonyl-L-fenylalaninu se rozpustí v 70 ml dichlormethanu a roztok se zchladí na 0 °C, pak se míchá a současně se přidává 3,35 g, 18,2 mmol pentafluorfenolu a pak ještě 3,49 g, 18,2 mmol EDO. Směs se nechá zteplat na teplotu místnosti, při této teplotě se ještě 1 hodinu míchá a pak se znovu zchladí na 0 °C. Pak se po kapkách přidá 3,85 g, 41,4 mmol anilinu a směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá přes noc. Vzniklý roztok se dvakrát promyje IM uhličitanem sodným, pak ještě dvakrát IM kyselinou chlorovodíkovou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se zfiltruje a odpaří na bílou pevnou látku, která se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Ve výtěžku 41 % se získá 2,57 g výsledného produktu.
1H-NMR (CDC13): 7,87 (IH, br s) , 7,43 - 7,03 (15H, br m),
5,62 (IH, m), 5,08 (2H, s), 4,59 (IH, s) a 3,15 (2H, s).
Stupeň E
L-fenylalanin-N-fenylamid o 1 o
2,50 g, 6,68 mmol N -benzyloxykarbonyl-L-fenylalanin-N-fenylamidu se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 5 ml cyklohexenu a přidá se 250 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Směs se pak 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, po této době již není možno při použití TLC prokázat žádnou výchozí látku. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,74 g výsledného produktu, znečištěného malým množstvím zbývajícího ethanolu.
^H-NMR (CDgOD): 7,45 (2H, m) , 7,18 (7H, m) , 7,04 (IH, m) , 3,56 (IH, m), 3,04 (IH, dd, J = 6,4, 13,3 Hz), 2,85 (IH, dd, J = 7,2, 13,3 Hz).
Stupeň F
Terc.butylester kyseliny 5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoyl)hexanové
1,17 g, 5,11 mmol 4-terc.butylesteru kyseliny 2R-isobutylbutan-1,4-dikarboxylové, připravené ve stupni C se rozpustí ve 30 ml DMF a roztok se zchladí v ledové lázni. Pak se přidá ještě 0,76 g, 5,62 mmol HOBt a l,07g, 5,62 mmol EDO a reakční směs se míchá ještě 90 minut při teplotě 0 °C a pak 30 minut při teplotě místnosti. Pak se směs opět zchladí na 0 °C. Ke směsi se přidá 1,60 g, 6,65 mmol L-fenylalanin-N-fenylamidu a reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Pomocí TLC lze prokázat, že veškerý prekursor karboxylové kyseliny byl spotřebován. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v diethyletheru a postupně se promývá vodou, IM uhličitanem sodným, IM kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na špinavě bílou pevnou látku. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se ve výtěžku 53 % získá 1,23 g výsledného produktu.
1H-NMR (CDC13), 8,16 (IH, s), 7,39 (2H, m), 7,28 (7H, m), 7,08 (IH, m), 6,53 (IH, d, J = 7,7 Hz), 4,82 (IH, dd, J = 7,2, 14,5 Hz), 3,22 (2H, m), 2,66 (IH, m), 2,52 (IH, dd,
J = 8,6, 16,4 Hz), 2,37 (IH, dd, J = 4,9, 16,4 Hz), 1,45 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,20 (IH, m), 0,86 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,81 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Stupeň G
Kyselina 5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoy1)hexanová
1,22 g, 2,70 mmol terč.butylesteru kyseliny 5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoyl)hexanové se rozpustí ve směsi 7,5 ml dichlormethanu a 7,5 ml TFA a roztok se nechá stát přes noc při teplotě 4 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se dvakrát promyje vodou k odstranění zbytku TFA. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 1,07 g pěnového produktu, který ještě obsahuje zbytek rozpouštědla.
H-NMR (CD30D): 7,41 (2H, m), 7,18 (7H, m), 7,02 (IH, m),
4,70 (IH, dd, J = 7,0, 8,1 Hz), 3,17 (IH, dd, J = 7,0 ,
13,7 Hz), 3,03 (IH, dd, J = 8,1, 13,7 Hz), 2,76 (IH, m),
2,44 (IH, dd, J = 8,4, 16,5 Hz), 2,28 (IH, dd, J = 5,9,
16,5 Hz), 1,40 (2H, m), 1,21 (IH, m), 0,83 (3H, d, J = 6,3Hz) 0,76 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Stupeň Η
O-benzy1-5-methyl-3R-(2-feny1-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoyl )hexanhydroxamát
1,00 g, 2,52 mmol kyseliny 5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoyl)hexanové se rozpustí v 5 ml DMF a roztok se zchladí na ledové lázni na 0 °C. Přidá se 0,41 g, 3,03 mmol HOBt, 0,58 g, 3,03 mmol EDC a NMM a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak ještě 2-hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs opět zchladí na 0 °C v průběhu přidávání 0,47 g, 3,78 mmol beznylhydroxylaminu a pak se směs nechá přes noc za stálého míchání zteplat na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá olej, který mícháním se směsí diethyletheru a vody a následujícím stáním krystalizuje. Získaný materiál se rozetře s ethylacetátem, čímž se ve výtěžku 50 % získá 0,63 g produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
1H-NMR (CDgOD): 7,45 (2H, m), 7,38 - 7,08 (12H, m) , 7,04 (IH, m), 4,76 (2H, m), 4,69 (IH, m) , 3,19 (IH, dd, J = 6,7,
13,8 Hz), 3,00 (IH, dd, J = 14,5 Hz), 1,38 (2H, m), 1,18 (IH, m), 0,81 )3H, d, J = 6,3 Hz), 0,75 (3H, d, J = 6,2 Hz)
Stupeň I
Kyselina 5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoyl )hexanhydroxamová
Plynný vodík se nechá probublávat suspenzí 0,62 g,
1,23 mmol 0-benzyl-5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoyl)hexanhydroxamátu a 0,12 g, 10% paladia na aktivním uhlí ve 30 ml ethanolu celkem 90 minut, pak již není možno pomocí TLC prokázat žádnou výchozí látku. Kata38 lyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří na bílou pevnou látku. Po překrystalování ze směsi ethanolu a ethylacetátu se ve výtěžku 73 % získá 0,37 g výsledného produktu s teplotou tání 183 až 184 °C.
iH-NMR: S (C0300), 7.45 (2H. m). 7.20 (7H. m), 7.Q ΊΗ. m). 4.70 (1H. dc. J = 7.0. 3.2 Hz). 2.17 (IH. dd. J = 7.0. 12.7 Hz). 2.95 (IH. 3G. J =3.2.12.7 Hz). 2.73 (iH.m), 2.16 (IH, cd. J = 7.4. 14.5 Hz). 2.Q4(iH,dd.J = 7.2. 14.5 Hz). 1.41 (2H. m). 1.03 (IH. rn). 0.32 (2H. a. J = 5.4 Hz) a. . 0.77 (2H. Ϊ. J = 5.4 Hz). 12C-NMR: 3 (CusQD). 177.2. 171.7. 170.5. 129.2. 123.5, 120.9. 129.7, 129.5. 127.7, 125.5, 121.3, 55.3.
Analýza pro vypočteno nalezeno C2OH31N3°5 C 65,70, H C 65,64, H
0,5 HgO
7,19, N 9,99 % 6,96, N 9,91 %.
Způsobem podle sloučeniny, uvedené příkladu 1 byly připraveny ještě dalš v následujících příkladech.
Příklad 2
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl) -5-methylhexanhydroxamová
Ή-NMR: 5 (CDgOD). 7.43 (2H. d. J. = 7.3 Hz), . 7.26 (2H, t. J = 7.S Hz), 7.05 (1H, t. J = 7.3 Hz), <40 (1H, s), 2.95 (1H. m), 2.31 (1H, dd. J = 7.S, US Hz), 2.15 (1H, dd. J =5.5, U.S Hz), 1.51 (2H, m), 1.2Q(1H, m), 1.03 (Stí, s), 0.36 (3H. d. J = 5.4 Hz) ai 0.31 (2H, d. J - 5.3 Hz). ^C-NMR; δ (C0200), '177.2, 171.2, 170.5, 139.3, 129.3. 125.5. 121.5, 52.7. 42.5. 41.9. 37.1, 35.3. 27.2. 27.0, 23.5 a 22.5.
Jde o bílý prášek s teplotou tání 151 až 153 C.
Analýza pro C20H31N3°4'0’3H2° vypočteno
C 62,74, H 8,32, N 10,97 % C 62,86, H 8,29, N 10,71 %.
nalezeno
Příklad 3
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová
O
Z
CONKCH
Ή-NMR; δ (C03O0), 3.25 (1H,m), 3.04 (1H, d). 7.72 (1H, dt, J = 1.9, 5.5 Hz), 7.07 (1H,m), 4.4? (1H. s). 2.97 (1H, m), 2.30 (1H, dd, J = 7.3,14.5 Hz), 2.13 (1H, dd, J = 3.5,14.5 Hz), 1.51 (2H, m), 1.15 (1H,m).
1.03 (9H, s), 0.36 (3H, d.J = 3.5 Hz), a. 0.30 (3H. d, J = 3.4 Hz). '3C-NMR: δ (C0300). 1773, 171.3, 170.3, 152.3, 149.1, 139.5,*121.1, 113.7, 32.3, 42.5, 41.9, 370,35.7,27.2, 27.0,22.5 a 22.5.
Bleděšedá pevná látka s teplotou tání 125 až 126 °C. Analýza pro ^19 Η3ΟΝ4Ο4 vypočteno C 60,30, H 7,99, N 14,80 % nalezeno C 60,11, H 7,90, N 14,79 %.
Příklad 4
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová
Stupeň A
Diisopropylester kyseliny 2S-hydroxy-3R-isobutenylbutan-1,4-dikarboxylové g, 230 mmol diisopropylesteru kyseliny 2S-hydroxybutan-1,4-dikarboxylové se přidá k roztoku LDA (z 80 ml,
570 mmol Ν,Ν-diisopropylaminu a 48,1 ml, 481 mmol 10M n-butyllithia) v 500 ml bezvodého THF za současného udržování teploty na -70 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřeje na -15 °C a při této teplotě se 8 hodin míchá. Pak se směs opět zchladí na -70 °C a pomalu se přidá 46 g, 252 mmol methallyljodidu tak, aby teplota nepřekročila -65 °C. Pak se směs zahřeje na -40 °C a při ťéto teplotě se 18 hodin míchá, načež se při teplotě -15 °C přidá kyselina citrónová. Organická vrstva se oddělí, promyje se 500 ml lo% hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem hořeě^natým. Roztok se zfiltruje a odpaří ve vakuu na 64 g hnědého oleje, který se čistí chromatografií na 1 kg silikagelu při použití gradientově eluce 20 až 35% diethyletherem v hexanu. Ve výtěžku 49 % se získá 30,9 g produktu jako bezbarvého oleje, který je podle výsledků NMR směsí obou diastereoisomerů v poměru 17 : 1.
''H-NMR (CDClg, převažující diastereoisomer) : 5,06 (IH, septet, J = 6,3 Hz), 4,97 (IH, septet, J = 6,3 Hz), 4,78 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,16 (IH, m), 3,20 (IH, d, J = 6,2 Hz),
3,00 (IH, m), 2,50 (IH, dd, J = 7,0, 14,5 Hz), 2,35 (IH, dd, J = 8,7, 14,4 Hz), 1,72 (3H, s) a 1,24 - 1,16 (12H, 2m).
Stupeň B
Diisopropylester kyseliny 2S-hydroxy-3R-isobutylbutan-1,4-dikarboxylové
7,14 g, 26,2 mmol diisopropylesteru kyseliny 2S-hydroxy-3R-isobutenylbutan-l,4-dikarboxylové se rozpustí v 80 ml ethanolu a roztok se míchá přes noc v přítomnosti 1,0 g 10% paladia na aktivním uhlí ve vodíkové atmosféře. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 98 % získá 7,03 g výsledného produktu ve formě čirého oleje.
1H-NMR (CDC13): 5,06 (IH, septet, J = 6,3 Hz), 4,97 (IH, septet, J = 6,3 Hz), 4,17 (IH, br s), 3,24 (IH, br s),
2,83 (IH, m), 1,68 (2H, m), 1,44 (IH, m), 1,24 (6H, d,
J = 6,2 Hz), 1,18 (6H, d, J = 6,2 Hz) a 0,89 (6H, m).
j ϊ
Stupeň C
Kyselina 2S-hydroxy-3R-isobutylbutan-l,4-dikarboxylové
7,0 g, 25,6 mmol diisopropylesteru kyseliny 2S-hydroxy-3R-isobutylbutan-l,4-dikarboxylové se rozpustí ve směsi 15 ml dioxanu a 15 ml vody, přidá se roztok 4,29 g hydroxidu draselného ve 22 ml vody a směs se zahřívá přes noc na teplotu 90 °C. Roztok se nechá zchladnout a pak projít sloupcem iontoměniče, užije se 200 ml pryskyřice Dowex 50 x 4-400 a roztok se odpaří, čímž se ve výtěžku 99 % získá 4,82 g výsledného produktu.
1H-NMR (CDC13): 8,70 (2H, br s), 4,32 (IH, br s), 3,10 (IH, m), 1,85 - 1,55 (3H, m) a 0,96 (6H, m).
Stupeň D
Kyselina 2R-(2,2-dimethy1-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-yl)-4-methylpentanová
5,19 g, 27,3 mmol kyseliny 2S-hydroxy-3R-isobutylbutan-1,4-dikarboxylové se rozpustí ve směsi 150 ml 2,2-dimethoxypropanu a 40 ml DMF a směs se míchá přes noc při teplotě 30 °C v přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové. Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá 6,87 g surového produktu s obsahem zbytku rozpouštědla.
1H-NMR (CDC1 ): 4,41 (IH, d, J = 4,8 Hz), 2,91 (IH, m) ,
1,69 (3H, m), 1,54 (3H, s), 1,48 (3H, s) a 0,88 (6H, m).
Stupeň E
Pentafluorfenylester kyseliny 2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-yl)-4-methylpentanové
558 mg, 2,4 mmol kyseliny 2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-4-methylpentanové se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a roztok se zchladí na 0 °C a pak se přidá 670 mg, 3,6 mmol pentafluorfenolu a 560 mg, 2,9 mmol EDO. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C a pak se roztok'promyje 50 ml 1M uhličitanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje, odpaří do sucha a čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití dichlormethanu, čímž se ve výtěžku 58 % získá 552 mg aktivovaného esteru.
1H-NMR (CDC13): 4,57 (IH, d, J = 6,5 Hz), 3,32 (IH, m), 1,86 (3H, m), 1,67 (3H, s), 1,58 (3H, s) a 1,03 (6H, m).
Stupeň F
L-terc.leucin-N-fenylamid
Výsledná látka se připraví z N-benzyloxykarbonyl-L-terc.leucinu způsobem, který byl popsán ve stupních D a E v příkladu 1 svrchu.
1H-NMR (CDC1 ): 7,53 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,06 (IH, m), 3,13 (IH, s) a 1,00 (9H, s).
Stupeň G
N -/2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-yl)-4-methylpentanoyl/-L-terc.leucin-N-fenylamid
1,72 g, 5,77 mmol pentafluorfenylesteru kyseliny 2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-l,3-dioxálan-5S-y1)-4-methylpentanové a 1,25 g, 6,06 mmol L-terc.leucin-N-fenylamidu se rozpustí ve 150 ml DMF a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti
Rozpouštědlo se odpaří na olej, který se rozpustí v diethyl etheru a roztokse dvakrát promyje IM uhličitanem sodným a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na olej. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se ve výtěžku 64 % získá 1,55 g produktu jako bílá pevná látka. 1H-NMR (CDC1 ): 8,53 (IH, s), 7,49 (2H, m), 7,26 (2H, m),
7,09 (IH, m), 7,00 (IH, d) , 4,58 (IH, d) , 4,52 (IH, d),
2,84 (IH, m), 1,78 - i, 47 (3H, br m), 1, 64 (3H, s), 1,54
(3H, s), 1,09 (9H, s) , 0,88 (3H, d, J = 5,9 Hz) a 0,83
(3H, d, J = 6, 0 Hz) 1 .
Stupeň H
Kyselina 3R-( 2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl) -2S-hydroxy-5-methyl-l-hexanhydroxamová
K roztoku 0,93 g, 13,36 mmol hydroxylaminhydrochloridu v 10 ml methanolu se přidá 0,72 g, 13,36 mmol methoxidu sodíku a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po této době se vysrážená pevná látka odfiltruje. Filtrát se zchladí na ledové lázni a pak se po jednotlivých podílech v 2 přidá N -/2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-yl)-4-methylpentanol/-L-terc . leucin-N-f enylamid... (1,40 g, 3,34 mmol). Směs se míchá ještě 10 minut při teplotě 0 °C a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemi čitého, promytém kyselinou při použití 5% methanolu v dichlormethanu s následnou krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu. Ve výtěžku 68 % se získá 0,89 g produktu s teplotou tání 122 až 124 °C.
^-NMR (CD3OD): 7,51 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27 (2H, m) ,
7,06 (IH, m), 4,40 (IH, s), 4,02 (IH, d, J = 6,1 Hz), 2,86 '(IH, m), 1,64 (IH, m), 1,51 (IH, m), 1,26 (IH, m), 1,03 (9H, s), 0,89 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz) 13C-NMR-((CD3)2S0): 172,6, 169,2, 168,8, 138,7, 128,6, 123,3
119,3, 71,4, 60,5, 47,7, 37,3, 34,5, 26,6, 25,3, 23,5 a 21,8
Analýza pro C20H31N3°5’4 Η2θ vypočteno C 59,95, H 8,00, N 10,49 % nalezeno C 60,08, H 7,97, N 10,44 %.
Způsobem, uvedeným v příkladu 4 byly připraveny také sloučeniny z následujících příkladů.
Příklad 5
Kyselina 2S-hydroxy-3R-(3-methyl-lS-naft-2-ylkarbamoylbutylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová
Ή-NMR; 5(C0300), 3.24 (Q.5H, d. J = 7.3 Hz), 3.15 (IH, s), 7.30 - 7.54 (3H, m), 7.54 (1H, brd, J = 7.4 Hz), 7.43 - 7.29 (2H, m), 4.70 - 4.50 (1H, m), 403 (1H, d. J = 5.3 Hz). 2.90 - 2.74 (1H, m), 1.82 - 1.41 (5H, m). 1.27 -1.10 (1H, m), Q.95 (2H. d. J = 5.2 Hz), 0.92 (2H, d. J = 5.4 Hz), 0.39 (3H. d, J = 5.4 Hz), a 0.32 (3H, d, J = 5.4 Hz). ’-C-NMR; δ (C0300), 173.0,
173.3, 171.5, 151.7, 135.9.
73.1. 54.1,54.Q, 41.3, 29.1 3422, 29*7, 2350, 2263 a
135.1, 122.1, 129.5. 123.5, 127.4, 125.0, 121.4, 113.2,
26.9, 25.3, 23.3, 23.5, 22.2 a 22.0. IR: vmax (Ker),
1636.
Špinavěbílá krystalická pevná látka s teplotou tání 186 °C.
Příklad 6
Kyselina 2S-hydroxy-3R-( 3-me thy l-lS-( 4-me thoxyf enyl) karbamoyl butylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová
Ή-NMR: δ (CDsGD). 7.22 (2H. d. J = 3.2 Hz}. 7.20 7.10 (5H. m). 5.30 (2H. d. J = 3.3 Hz), 4-.57 (Ή. dr dd 7.4. j = 7.2 Hz), 4.Q* (ih, d.
J = t.2 Hz), j.72 (cH, s), 2.12 (1H, ad. J = 5.2.12.5 Hz), 2.02 (IH. ad. J = 5.1, 12.2
Hz), 2.72 - 2.50 (1H. m), 1.53 - 1,4Q (i H. m). 1.4Q -1.12 (1H, m). 1.20 - 1.05 (IH.
m), 0.30 (2H, d. J = 3.5 Hz) a 0.77 (2H, d. J = 5.5 Hz). ’3C-NMR; δ (CCHGO), *
175.5, 171.5, 153.2. 123.4, i22.1. 120.4, 129.3, 127.3. 123.5, 114,3, 72.2. 35.7,
5c.3, 22.2,22.0, 25.7. 23.3 a 22.1. IR; vmax (K3r), 2420, 2242. 1552 a dm-’.
iquq
Bílý prášek s teplotou tání 192 C.
Příklad 7
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-terc.butyl-2,6-dimethylfenyl) karbamoylpropylkarbamoyl) -2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová
1H-NMR: ó(C2300), 7.07 (2H. s). 4 (1H, s),
3.38 (1H, d.J = 7.2Hz). 2.37 (1H, m). 2.16 (5H,s). 1.54 (lH.m). 1.51 (IH. m), 1.25 (SH, s), 1.16 (IH, m), 1.10 (9H,s), a' 0.37 (6H, m). ^C-NMP.: δ (CD3OD).
173.5, 171.3, 171.7, 151.4, 126.2. 122.7, 125.2, 7
27.4, 25.3,'24.0, 22.2 a· 19.2.
62.1,
1, 21.7,
Bílá pevná látka s teplotou tání 209 až 210 °C. Analýza pro . O , 5 H?0 vypočteno C 64,17, H 9,11, N 8,63 % nalezeno C 64,23, H 8,91, N 8,69 %.
Příklad 8
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoy 1) -2S-hydroxy-5-methylbexanhydroxaniová
•HNMR; 5-(COCI3),
9.37 (1H.s), 3.52 (1H, (COCH), 174.4.170.1
169.0. 152.0. 143.2, 135.3, 120.1. 116.2. 73.3, 63.2. 42.0.
S), 8.73 (1H, d, J =11.0 Hz), 3.13 (2H. m). 7.31 (1H, m). 7.13 (1H,rn), 4.73 (1H,d,
J =10.9 Hz), 4.19(1 H,rn), 2.95 (1H,m), 2.00 (1H, m), 1.53 (iH.m). 1.42 (lH,m),
1.10 (9H, s), 0.36 (3H, d, J = 6.2 Hz) a 0.35 (3H, d. J = 5.1 Hz). ,2C NMR: 6
33.3. 34.3, 27.0. 25.3. 22.0 a
21.3.
Bílý prášek s teplotou tání 132,5 až 134,5 °C.
Analýza pro C26H43N3°5‘°’2 Η,,Ο vypočteno C 57,33, H 7,70, N 14,07 % nalezeno C 57,33, H 7,53, N 13,84 %.
Příklad 9
Kyselina 3R-(2,2-dimethy1-lS-(4-methoxyfenyl)karbamoyIpropyl karbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová
OMe
Ή NMR; δ (CD2OD), 7.29 (2H, d. J = 5Λ Hz) S.31 (2H. c. J = 9.4 Hz), 4.27 (ih.s). 4.15 (1H. d. J = 5.9 Hz), 2.73 (3H. s), 2.91· 2.79 (IH, rn), 1.70 - 1.44 (2H, m), 1.22 - 1.13 (1H. m), 1.03 (9H.s), 0.39 (2K. d. J 0.2 Hz), a. 0.35 (3H, d. J = 6.3 Hz). ’2C NMR; δ (C0300), 175.5, 171.5. 171.0, 153.2, 132.1, 123.5, 115.0 , 73.1,52.4, 55.9, 39.7, 35.9, 30.9. 27.2, 27.0, 23.5 a
22.4. IR, vmax(K3r) 3419. 2923, 2361, 1654, 1512, 1458, 1245, 1026 cm·’.
Bleděhnědá pevná látka s teplotou tání 118 až 120 °C.
Analýza pro vypočteno nalezeno C21H33N3°6·0’6 H2°
C 58,08, H 7,94, N 9,67 %
C 57,97, H 7,73, N 9,31 %.
Příklad 10
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-4-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová
^H-NMR ((CDg^SO, směsi diastereoisomeru 9 : 1): 10,62 (ÍH, s), 10,59 (0,9H, s), 10,43 (O,1H, s), 8,40 (2H, d,
J = 6,2 Hz), 7,80 (0,9H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (O,1H, d,
J = 6,3 Hz), 7,60 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,60 (O,1H, s),
5,29 (0,9H, s), 4,44 (0,9H, d, J = 8,7 Hz), 4,31 (01,H, d, J = 8,5 Hz), 3,72 (1H, br d), 2,90 (ÍH, m), 1,49 (3H, m), 1,04 (9H, s) a 0,81 (6H, m).
13C-NMR ((CD3)2SO, směs diastereomerů 9:1): 173,5, 172,9,
170,7, 170,6,168,7, 150,1, 150,0, 145,3, 113,5, 113,2, 71,2, 61,0, 60,8, 47,5, 46,6, 37,2, 36,1, 34,3, 34,1, 26,6, 25,4,
25,2, 23,8, 23,4, 21,7 a 21,4.
Bílá pevná látka s teplotou tání 120 až 125 °C.
Příklad 11
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-3-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexabhydroxamová
. Ή-NMR; 5((CD2)2SO). 10.60 (1 H, s), 10.25 (1H, S),
8.90 (1H, s), 8.74 (1 H, s), 8.26 (1H, d. J = 4.4 Hz). 8.05 (1H, d. J = 3.2 Hz), 7.77 (1H, d. J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, m), 5.32 (1H, d. J = 8.2 Hz), 4.45 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.75 (1H, m), 2.81 (1H,m), 1.40 (3H.m), 0.98 (9H, s) a 0.80 (6H, dd. J = 12.5, 6.2 Hz). 13C-NMR; δ (CD2)2SO. 172.7, 169.8. 158.7. 144.2. 140.9. 135.3, 126.2,
123.5, 71.2. 60.5, 47.5, 37.3, 34.3, 25.5, 25.3, 23.4 a. 21.7.
Bílá pevná látka s teplotou tání 108 až 112 °C.
Analýza pro Ο^Η^θΙ^Ο^ . 1,2 HgO vypočteno C 54,85, H 7,85, N 13,46 % nalezeno C 54,46, H 7,46, N 13,42 %.
Příklad 12
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-hydroxyfenyl)karbamoylpropy lkarbamoyl) -2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamid
Ή-NMR; δ ((CD3)2SO), 10.59 (1 H,j), 9.71 (1H, s), 9.17 (1H,s), 6.68 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.40 (1H, d,J = 9.2 Hz), 2.30 (1H, m),
1.49 (2H. m), 1.29 (1H, m), 0.95 (9H, s) and 0.80 (3H, d. J = 6.4 Hz) a 0.75 (3H, d, J = 6.4 Hz). 13C-NMR; δ ((CD2)2SO), 172.4, 163.7, 163.4, 153.3, 130.3, 121.1,
114.9, 71.3, 50.3, 47.7, 37.2, 34.7, 26.6, 25.3, 23.4 3 21.7.
Bílá pevná látka s teplotou tání 138 až 147 C.
_Analýza pro C20H31N3^6’5 H2° vypočteno C 57,40, H 7,71, N 10,04 % nalezeno C 57,28, H 7,67, N 10,17 %>.
-v » r
Příklad 13
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(3-methoxyfenyl)karbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová
OMe
Ή-NMR; 5 ((C02)2SO), 10.53 (1H, s), 9.36 (IH. s), 3.37 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.23 (1H, s), 7.20 (2H, m), 6.34 (1H, a. J = 7.3 Hz), 3.29 (1H, d. J = 7.3 Hz), 4.43 (1H. d, J = 9 Hz), 3.72 (3H, s), 2.77 (1H, m),.1.50 (3H, m), 0.97 (SH, s). 0.31 (3H, d, J = 5.4 Hz) a. 0.73 (3H, d, J = 3.4 Hz). U2C-NMR; δ ((C03)2SO). 172.3, 133.3. 133.7. 159.4, 139.3, 129.4, 111.5. 108.6.
105.2,71.2.30.5,54.9,47.5.37.3. 34,4,25.5.25.3.23.4 a. 21.3.
Bílá pevná látka s teplotou tání 97 až 102 °C.
Analýza pro ^21H33N3°6'0»7 H2° vypočteno C 57,84, H 7,95, N 9,63 % nalezeno C 57,96, H 7,58, N 9,39 %.
/
Příklad 14
Kyselina 3R-(2-benzylthio-2-methyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoyl) propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexahhydroxamová
1H-NMR; δ (CD3OD). 8.26 (1H, m). 3.06 (1H, d. J = 3.4 Hz). 7.73 (1 H, rn), 7.11-7.29 (5H. m). 7.07 (IH, m), 4.63 (1 H. s). 4.15 (1H. d. J 4.7 Hz), 3.80 (2H, m), 2.93 (1H,m), 1.55-1.71 (1H. m). 1.48 (3H,s), 1.44 (2H, s). 1.47-1.23 (2H, br m), 0.20 (3H. d. J = 6.4 Hz) a; 0.84 (3H, d, J = S.3 Hz). 13C-NMR; δ (CD3OD). 175.7. 171.7, 170.5, 152.3, 149.0. 139.3. 133.3. 120.3,
129.4, 123.0, 121.4, 115.9, 72.0, 51.4, 43.5, 49.3, 39.3, 34.2. 32.3, 26.9, 26.9,
25.2, 23.6 a 2.4.
Bílá pěna s teplotou tání 112 až 115 °C.
Analýza pro c25H34N405s vypočteno C 59,74, H 6,82, N 11,15 % nalezeno C 59,78, H 6,97, N 10,86 %. ' Příklad 15
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(thiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl )-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová
Ή-NMR; 5((C03)2SO), 10.60 (IH, 3), 6.36 (1H, s).
7.60 (1 H,d, J s 3.4 Hz), 7.47 (1H, d,J = 3.5 Hz), 7.22 (1H, d. J = 3.5 Hz), 5.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.52 (1H, d. J = 3.3 Hz). 3.74 (1H, m), 2.33 (1H, m), 1.45 (3H, m), 0.96 (9H, s) 0.79 (3H, d, J = 6.-2 Hz) a 0.72 (3H, d, J = 6.2 Hz). 12C-NMR; δ ((C03)2SO), 172.9, 163.3, 163.7, 157.4, 137.5, 113.5.71.3. 59.9,47.4, 37.2.34.1,
25.4,25.2.23.5 a 21.7.
Bílá pevná látka s teplotou tání 125 až 123 °C.
Příklad. 16
Kyselina 3R-( 2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-fenylhexanhydroxamová
Jde o směs diastereoisomerů (SRS : RRS = 4 : 1) .
. Ή-NMR: δ (CQ3QD) '55 - 7.47 (2Η. m). 7.23 - 7.21 (2H.
m), 7.12-7.01 (6H. m), 4.47 - 4.44. (0.3H, m), 4.29 - 4.25 (0.2.H, m), 4.25 (O.2.H. d. J = 4.a Hz). 4.06 (Q.3H. d. J = 3.5’riz). 2.37 - 2.33 (1K, rn), 2.57 - 2.43 (2H. m),
1.31 - 752 (4H, m). a... 1.03 (9H. s). '2C-NMR; δ (C0300), 173.7,171.3.171.2.
143.3, 122.2, 129.6. 129.4, 129.2, 125.7, 125.5. 121.3, 72.0. 70.1, 52.5, 31.0, 36.7, 25.5,30.3,27.3 a 22.1.
Bílá pevná látka s teplotou tání 98 °C.
Analýza pro C25H33N3^5’θ’Η?Ο vypočteno C 65,06, H 7,57, N 8,78 % nalezeno C 65,05, H 7,57, N 8,78 %.
Příklad 17
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4,5-dimethylthiazo1-2-ylkarbamoy1)propylkarbamoy1)-2S-hydroxy-5-me thylhexanhydroxamová
'H-NMR; 5 ((CO^JjSO), 11.34(1H. s), 10.62 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.73 (1H, d. J = 3.5 Hz), 5.23 (1H, d. J = 7.3 Hz), 4.46 (1 h, d, J = 3.5 Hz). 3.70 (1H,m), 2.79 (1H, m). 2.49 (3H, s), 2.22 (3H. s), 1.41 (2H, m), 0.94 (10H, ss br m), 0.72 (3H, d. J = 5.2 Hz) a 0.78 (3H, d. J = 5.2 Hz). '-C-NMR; δ ((C03)2SO). 171.5, 157.5. 157.4, 151.7, 140.4. 117.4. 70.1. 33.5,
46.2. 35.3, 32.9, 25.1,24.0. 22.2. 20.5.‘ 12.3 a; 3.9. IR (K2r disk), vmaz 1554 a 1535 cm-'.
Bílá pevná látka s teplotou tání 191,5 až 192
C.
Příklad 18
Kyselina 3R-(2,2-dimethy1-1S-(4-ethoxykarbonylmethylthiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl-2S-hydroxy-5-methy1hexanhydroxamová
CO2c:
1H>NMR; δ ((CD2)23O), 12.17 (1H, s), 10.31 (1H,s), 3.37 (1H,s), 7.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.37 (1H,S), 5.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.43 (1H, d, J = 3.3 Hz), 4.Q6 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.37 (3H, m), 2.35 (1H, m), 1.40 (2H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.36 (10H, s and br m), 0.78 (3H, d. J = 5.3 Hz) a. 0.72 (3H, d, J = 3.3 Hz). 13C-NMR; δ ((C03)2SO), 132A 173.3, 173.2.
133.3, 153.2, 113.3,30.3, 63.3.33.3.55.3,46.1,45.3,40.3.35.3. 34.7,33.0.31.2 ar 23.S. IR (Kar disc); vmax 1735, 1644, ^543 cm-'.
Bílá pevná látka s teplotou tání 104,5 až 110,5 °C.
Analýza pro C2iH34N4°7S.0,2 H20 vypočteno C 51,45, H 7,07, N 11,43 % nalezeno C 51,44, H 7,06, N 11,14 %.
Příklad 19 ί ί
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS~(5-bromthiazol-2-ylkarbamoyl)- * propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová
H 'Ή-NMR: o((C03)2SO). 8.74 (iK. S). 7.70 (IH, Z. J = 3.2 Hz), 7.41 (i H. s), 8.OS (1 H. Z. J = 5.3 Hz), 4.25 (i H. z.J = 3.2 Hz), 3.53 2.32 (IH. m), 2.73 - 2.50 (IH. mj, 1.25 · 1.14(2H. m), 0.S2-0.72 (IH. ml, 0.51 (SH, s), 0.53 (2H, d. J = 5.2 Hz) a: 0.85 (2H, z, J = 5.2 Hz). ^C-NMR; δ ((CDf/zSO), 172.1, 170.Q. 153.7, 157.7, 125.7. 101.7. 57.2, 5S.S. 47.4, 27.2. 34.0, 25.4, 25.2,
22.5 S; 21.8. IR (Kercisc); v-,ax 2228. 2SS5, 1553 ai i324zm·'.
Bílá pevná látka s teplotou tání 196 až 198 C.
Příklad 20
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-fenylthiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová
l
Ή-NMR; 5 ((C03)2SO), S.74(1K. s), 7.30-7.34 (3H, m), 7.45 (1H,s), 7.33-7.12 (3H, m). 4.42 (1H, d. J =3.2 Hz), 5.39· (1H, d, J =
3.5 Hz), 2.77-2.53 (1H, m), 1.39-1.16 (2H, m), 0.84-(9K,s), 0.94-0.73. (1H. m), 0-57 (3H, d' J = 5.4 Hz) a 0.59 (3H, d, J - 5.4 Hz). ’2C-NMR; δ ((C03)2SO), 173.0, 169.5, 168.3, 157.4, 148.5, 134.3. 123.7, 127.7, 125.7, 108.1,71.4, 60.1, 47.5, 37.2.,34,1.25‘.5, 25.3. 23.5 a 21.8. IR (KBr disc); v,^ 3310, 2956. 1653. 1541 cm-’.
Bílá pevná látka s teplotou tání 158 až 160 C.
Analýza pro C^H^^O^S . 1,1 H^O vypočteno C 55,65, H 6,94, N 11,29 % nalezeno C 55,69, H 6,82, N 11,15 %.
Příklad 21
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(5-methyl-l,3,^-thiadiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl) -2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová
Ή-NMR; δ ((C03}2SO), 3.73 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.10 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3'.58 (1H, m), 2.39 (1H, m), 2.45 (3H, s), 1.36 -1.12 (2H, m), 0.94 - 0.73 1H, m), 0.32 (SH, s), 0.65 (3H. d. J = 5.3 Hz) a 0.53 (3H. d, J = 6.3 Hz). ’3C-NMR; δ ((C03)2SO), 173.1, 163.6. 159.4, 157.9.
71.3. 60.2. 47.4. 37.2. 34.0. 23.4. 25.3. 23.5. 21.3 a 14.7. IR (KBrdisc); vmax 3260, 2959. 1635. 1540 ai 1311 cm-'.
Bílá pevná látka s teplotou tání 159 až 151 °C. !
1'
Analýza pro ^]_7Η29Ν5θ5^.1,2 H^O * vypočteno C 46,71, H 7,24, N 16,02 % nalezena \ · C 46,71, H 7,24, N 16,02 %>.
Příklad 22
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-terč.butylthiadiazol-2-ylkarbamoyl) propylkarbamoyl )-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová
. iH-NMR; δ ((CO:)2SO), 3.72 (1H, s), 7.50 (1K. d. J=3.2Hz). 5.55 (1H.s). 3.09 (1H, d. J = 7.5 Hz). 4.34 (1H. d. J = 3.3 Hz). 2.55 (1K. dd. J = 3.3 Hz). 3.74 - 2.50 (1H, m), 1.22 - 1.02 (2H, m), 1.11 (SH, s). 0.920.70 (1H, m), 0.32 (9H, s), 0.53 (2H. d. J = 5.2 Hz) a 0.53 (2H, G. J = 5.2 Hz). 13C-NMR; 5 ((CD3)2SO), 172.9. 159.4, 163.7, 150.2, 155.7, 104.7. 71.4, 60.1, 47.4,27.2,34.1,34.0,22.3.25.5, 25.2. 23.5 z 21.7. IR (Ker disc); vmax 2270, 2S62, 1553, 1537, 1363. 1270 cm-’.
Bílá pevná látka s teplotou tání 169 až 171 °C.
Analýza pro ^21Η36^4θ5^'θH20 vypočteno C 53,35, H 8,06, N 11,85 % nalezeno C 53,74, H 8,18, N 11,45 %.
Příklad 23
Kyselina3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-ylhexanhydroxamová
Stupeň A:
4-terc.butylester kyseliny 3R,S-allyl-2R-isobutylbutan-1,4-dikarboxylové (1 : 9, RS RR)
K míchanému roztoku 2 g, 21,7 mmol 4-terc.butylesteru kyseliny 2R-isobutyl-l,4-dikarboxylové ve 100 ml bezvodého THF se.v argonové atmosféře při teplotě -73 °C pomocí kanyly po kapkách přidá 31,8 ml 1,5 M roztoku LDA, celkem 47,7 mmol. Roztok se 1 hodinu míchá při teplotě -78 °C a pak se injekční stříkačkou po kapkách přidá 2,44 ml, 28,2 mmol allylbromidu. Výsledný roztok se v průběhu 2 hodin nechá zteplat na teplotu místnosti. Přidá se 10 ml methanoslu a roztok se míchá při teplotě místnosti. Po dalších 30 minutách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a roztok se promyje lOOml ÍM kyseliny chlorovodíkové a 100 ml nasyceného roztoku chlo ridu sodného. Dichlormethanová vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 97 % získá 5,6 g výsledného produktu ve formě zlatavého oleje.(1 : 9, RS:RR) ^H-NMR (CDCI3, převažující diastereoisomer) : 5,78 - 5,63 (IH, m), 5,01 - 5,11 (2H, m), 2,57 - 2,72 (2H, m), 2,37 (2H, m) , 1,52 - 1,67 (2H, m) , 1,42 (9H, s), 1,37 (IH, m),
0,90 (6H, d, J = 6,3 Hz).
to
C-NMR (CDC1„, převažující diastereoisomer): 181,1, 172,9,
O
134,6, 117,3, 81,2, 47,8, 44,3, 38,4, 27,9, 25,9, 23,5, 21,5
Stupeň B:
4-terc.butylester kyseliny 3R,S-allyl-2R-isobutyl-l,4-dikarboxylové (3 : 1, RS : RR)
i) K míchanému roztoku 5,11 g, 18,9 mmol 4-terc.buty1esteru kyseliny 3R,S-allyl-2R-isobutyl-l,4-dikarboxylové (1 : 9, RS : RR) ve 100 ml THF se pod argonem pomocí kanyly při teplotě -78 °C přidá 27,7 ml, 1,5 M roztoku LDA, celkem 41,6 mmol. Reakční směs se v průběhu 2 hodin zahřeje na teplotu místnosti, pak se znovu zchladí na -78 °C a injekční stříkačkou se přidá 8 ml methanolu. Pak se reakční směs v průběhu dalších 2 hodin nechá zteplat na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu a roztok se promyje 150 ml IM kyseliny chlorovodíkové a 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Dichlormethanová vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 92 % získá 4,7 g výsledného produktu (3 : 2, RS : RR) jako hnědého oleje.
ii) Při použití epimeračního postupu, popsaného v příkladě 23B i), avšak při použití reakční teploty -78 °C po přidání LDA s následným ztepláním reakční směsi na teplotu míst nosti se ve výtěžku 98 % získá 4,6 g hlavní diastereoisomer ve formě hnědého oleje (3 : 1, RS : RR).
^H-NMR (CDClg, převažující diastereoisomer): 11,60 (IH, br
s), 5,75 - 5,61 (IH, br m), 5,06 - 4,96 (2H, br m), 2,70 )
ί
- 2,52 (2H, br m), 2,36 - 2,19 (2H, br m), 1,65 - 1,44 (2H, br m), 1,40 (9H, s), 1,13 (IH, m) a 0,86 (6H, dd, J = 4,4,
2,1 Hz).
l^c-NMR (CDClg, převažující diastereoisomer): 180,7, 172,2, 134,6, 117,1, 81,0, 48,6, 45,7, 38,9, 34,8, 33,4, 27,9,
26.2 a 21,2.
Stupeň C:
1-pentafluorfenyl-4-terc.butyldiester kyseliny 3R,S-allyl-2R-isobutyl-l,4-dikarboxylové (3 : 1, RS : RR)
K míchanému roztoku 4,60 g, 17,2 mmol 4-terc.butyldiesteru kyseliny 3R,S-allyl-2R-isobutyl-l,4-dikarboxylové (3 : 1, RS : RR) v 50 ml dichlormethanu se přidá 6,13 g,
33.3 mmol pentafluorfenolu. Reakční směs se zchladí na 0 °C a přidá se 2,02 g, 20,0 mmol NMM a 3,94 g, 20,0 mmol EDO. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá ještě 12 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a roztok se promyje 3 x 50 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, 3 x 50 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Pak se dichlorme thanová vrstva vysuší bezvodýrn síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na hnědý olej. Chromatografii na sloupci se ve výtěžku 74 % získá 5,47 g produktu ve formě zlatavého oleje (3 : 1, RS : RR).
1H-NMR (CDClg, převažující diastereoisomer): 5,85 - 5,67
(IH, br m) , 5,17 - 5, 05 (2H, br m), 3, 10 - 3, 01 (IH, m),
2,79 - 2,69 (IH, m) . 2,51 - 2,29 (2H, br m) 1,88 - 1,61
(2H, br m) , 1,46 (9H, s) , 1,37 - 1,24 (IH, m) a 0,96 (6H,
dd, J = 4,0, 4,5 Hz) .
C-NMR (CDCl^, převažující diastereoisomer): 171,5, 170,3,
134,1, 117,5, 81,4, 48,8, 45,8, 39,5, 35,0, 27,9, 26,3, 23,5 a 21,0.
Stupeň D:
L-terc.leucin-2-pyridylamid py
Výsledný produkt byl připraven z N -benzyloxykarbonyl-terc.leucinu způsobem podle stupně D a E příkladu 1.
1H-NMR (ODClg): 8,26 (IH, m) , 8,10 (IH, m) , 7,74 (IH, m),
7,06 (IH, m), 3,25 (IH, s), 1,00 (9H, s).
Stupeň E:
l-terc.butylester kyseliny 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-ylhexanové
5,59 g, 12,8 mmol 1-pentafluorfenyl-4-terc.butyldiesteru kyseliny 3R,S-allyl-2R-isobutyl-l,4-dikarboxylové a 2,91 g, 14,1 mmol L-terc.leucin-2-pyridylamidu se rozpustí v 50 ml DMF a směs se 40 hodin míchá při teplotě 30 °G.
Pomocí TLC je možno ověřit, že veškerý pentafluorfenylester je spotřebován. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1:1a pak krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu. Ve výtěžku 24 % se získá 1,41 g výsledného produktu jako směs diastereoisomerů SRS a RRS v poměru 5:1.
^H-NMB (CDClg, převažující diastereoisomer): 9,58 (IH, m),
8,52 (IH, m), 8,19 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (IH, m) , 7,12
(IH, m), 6,49 (IH, d, J = 9,2 Hz), 5,76 (IH, m), 5,05 (IH,
m) , 4,62 (IH, d, J = 9, 2 Hz), 2,68 (IH, m) , 2,53 (IH, m) ,
2,29 (2H, m), 1,73 (IH, m), 1,47 (IH, m) , i, 45 (9 H, s) , 1,15
(IH, m) , 1,02 (9H, s) , 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz) a 0,79 (3H,
d, J = 6,5 Hz)
Stupeň F: i (
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropyl- } karbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-ylhexanová '
1,74 g, 3,78 mmol 1-terc.butylesteru kyseliny 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-ylhexanové se zbaví ochranné skupiny působením TFA podle stupně G příkladu 1, čímž se získá výsledná látka, kontaminovaná zbytky TFA, celkem 1,61 g jako směs diastereoisomerů v poměru 5:1.
^H-NMR (CD^OD, převažující diastereoisomer): 8,29 (IH, m),
7,90 (2H, m), 7,23 (IH, m) , 5,72 (IH, m), 4,99 (2H, m) ,
4,46 (IH, s), 2,80 (IH, dt, J = 3,3, 10,8 Hz), 2,52 (IH,
dt, J = 4,3, 10,2 Hz) , 2,40 - 2, 12 (2H, br m), 1,62 (IH,
m) , 1,42 (IH, m) , 1,10 (2H, m) , 1,08 (9H, s), 0,86 (3H, d,
J = 6,5 Hz), 0,75 (3H, d, J = 6, 6 Hz) .
Stupeň G:
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-ylhexanhydroxamová
1,5 g, 3,71 mmol kyseliny 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-ylhexanové se rozpustí v 5 ml DMF a roztok se zchladí na 0 °C a současně se přidá 0,60 g, 4,46 mmol HOBt a 0,86 g, 4,46 mmol EDO.Směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti k úplnému vytvoření aktivního esteru. Pak se roztok opět zchladí na 0°C, přidá se 0,39 g, 5,57 mmol hydroxylaminhydrochloridu a 0,56 g, 5,57 mmol NMM a směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozetře se směsí 25 ml diethyletheru a 25 ml vody a nechá se 2 hodiny stát. Výsledný pevný podíl se odfiltruje, nechá se překrystalovat ze směsi methanolu DIPE a pak se suší ve vysokém vakuu 24 hodin při teplotě 60 °C, čímž se ve výtěžku 40 % získá 0,62 g produktu ve formě jediného diae stereoisomeru, obsahujícího přibližně 0,4 mol DIPE, teplota tání je 221 až 223 °C.
1H-NMR·:· δ (CD3OD), 8.2S (1H, m), 8.04 (1H, d. J = S.3 Hz). 7.72 (1H, dt. J = 1.9, 5.5 Hz),
7.07 (1H, m), 5.64 (1H, m), 4.96 (2H, m), 4.52 (1H, s), 2.72 (1H, m), 2.25 (2H, m), 2.10 (1H. m), 1.50 (1H, m), 1.39 (1H. m), 1.06 (SH, s). 1.07 (1H, m), 0.84 (3H, C. J =
6.4 Hz) a. 0.73 (3H, d. J = 6.5 Hz). 12C-NMR; δ (CD3OD), 176.8. 172.4, 171.4, «
152.7, 149.1, 139.4, 136.0. 121.1. 117.5, 115.7, 63.1,48.2. 47.8, 41.8, 36.4, 35.3,
27.3, 27.0. 24.4 si 21.9.
Způsobem podle příkladu 23 je možno připravit také sloučeniny z následujících příkladů.
Příklad 24
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-ylhexanhydroxamová
Ή NMR: δ (CD3OD), 7.45 (2H. m), 7.26 (2H. m)
7.05 (1H,m), 5.66 (1H,m), 4.96 (2H, m), 4.46 (IH. s). 2.73 (1H, m), 2.25 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.49 (1H,m). 1.48 (1H,m), 1.08 (1H,m), 1.06 (9H, s), 0.34 (3H, d. J = 6.4 Hz) a 0.75 (3H, d. J = 6.5 Hz). ’3C- NMR; δ (C0300). 176.7, 173.0. 171.0.
•139.3, 136.1, 129.8. 125.8, 121.5. 117.5. 62.9. 48.2. 41.3. 36.4, 25.4, 27.2, 27.1
24.4 a, 21.9.
Bílá pevná látka s teplotou tání 211,5 až 212,5 C.
í
Analýza pro ^23Η35^3θ4'^’θ H20 | vypočteno C 63,69, H 8,55, N 9,69 % j nalezeno, C 63,68, H 8,55, N 9,69 %
Příklad 25
Kyselina 3R-( 2,2 , dimethyl-lS-(thiazol-2-ylkarbamoyl) -propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-ylhexanhydroxamová
12.10 (IH. s), 10.45 (1H, s), = 35 Hzl 7 70 (1 H rl - 3 ‘ δ ((CD3)2SO),
8.77 (1H, s), 8.12 (1H. d. J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J Hz), 5.62(1 H, m), 4.23 (2H, rn), 4.51 (1H, d, J = 4.5 Hz), 2.32(1 H, m), 2.30 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.41 (3H, m), 0.98 (2H, s), 0.38 (3H, d, J = 5.3 Hz) a' 0.78 (3H, d, J = 5.3 Hz). 13C-NMR; 5((CD3)2SO), 174.1,159.3,162.2.157.4,137.7,135.3,
116.2, 113.5, 60.3, 45.9, 45.2, 40.2, 34.2, 23.5, 26.3, 25.2, 24.0 a 21.7.
Bílá pevná látka s teplotou tání vyšší než 300 °C.
Analýza pro C20H32N4°4S’0’2 H20 vypočteno C 56,10, H 7,63, N 13,09 % nalezeno C 56,30, H 7,70, N 12,70 %.
Příklad 26
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl) -5-methyl-2S-propen-2-yl-hexanhydroxamová
Ή-NMR; δ (CD3C0). 3.13 (1H, c. J = 9.0
Hz), 7.33 (2H, d. J=9.0 Hz), δ,31 (2H, d. J = 9.0 Hz), 5.33 (IH. mi, 4.97 (2H. m), 4.45 (1H, t.J = 5.4. 3.3 Hz), 2.72 (2H,s). 2.72 (1H. m), 2.20 (2H. m), 1.43 (2H, m), 1.10 (1H.m), 1.06 (9K,s), 0.34 (3H, d. J = 5.4 Hz), a 0.75 (2H. d. J = 3.5 Hz). 13C-NMR: 5 (CD3OD). 175.7. 172.4.'70.3. 153.1. 135.0, 122.7 123.5, 117.5.
115.0. 52.9. 55.9, 45.1,41.9. 25.4. 35.4. 27.4. 27.1. 24.4 a, 22.0. IR (Kcrdisc); v maj220a. 2953. 1544. 1512. 1245. 1026 and 320 cm-:.
Bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 213 až 228 °C. Analýza pro 024Η3?Ν305.O,4 Ά/3 vypočteno C 63,39, H 8,38, N 9,24 % nalezeno C 63,39, H 8,26, N 9,30 %.
Příklad 27
Kyselina 3R-(2-benzylthio-2-methyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl) -5-methy l-2S-propen-2-y Ihexanhydroxamová
1H-NMR; δ (C03OD a: 223 K), 3.36(1 H, m), 3.02 (1H, m), 7.72(1H,m), 7.32 - 7.12 (Srí, br m), 7.05 (IH, m), 5.32 - 3.53 (1H, dr m), 4.35 - 4.32 (3H, dr m), 3.87 (2H. s), 2.53 (1H.m), 2.27-2.21 (2H, m), 1.31-1.24 (2K, drm), 1.51 (2H,s), 1.45(3H. s), 1.13 (1H, br m), 0.32 (2H, d, J =5.4 Hz) a 0.73 (3H, d, J =5.4 Hz). 12C-NMR; δ ((CD3)2SO), 172.3. 133.1, 137.3, 14S.3, 135.3, 126.4, 104.3, 123.0, 127.0. 125.4, 113.4, 114.7, 112.3.35.3. 47.2, 44.3. 44.4. 33.3, 31.2. 25.3. 24.2. 22.7, 22.54 a 20.4.
Bílá pevná látka s teplotou tání 214 až 214,5 °C.
Příklad 28
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-3-ylkarbamoy1)propylkarbamoyl )-5-methyl-2S-propen-2-yIhexanhydroxamová
Ή-NMR; 5((C03)2SO), 10.30(1 H, s), 10.00(1 Η,
š), 8.73 (1H, s), 3.28 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.34 (1H, tn), 5.85 (1H.m), 4.93 (2H, m), 4.43 (IH, d.J = 5.3 Hz), 2.74 (1H, m), J2.5Q-2.21 (3H, m), 1.50 (3H, m), 1.04(9H,s), 0.33 (3H, d, J = 8.4 Hz), a; 0.77 (3H, d. J = 8.3 Hz). 13C-NMR; δ ((CD3)2SO), 174.0, 169.7, 169.2.144.2.
140.7. 135.3. 135.4, 125.0. 123.5, 115.1,51.0, 45.9. 45 24.0'a 21.7.
Bílá pevná látka s teplotou tání 220 až 224
24.9, 22.7, 25.5. 25.2.
C.
Příklad 29
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-hydroxyfenylkarbamoyl)propyikarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-ylhexanhydroxamová
. Ή-NMR; S((C03)2SO), 10.46 (IH. s). 9.70 (IH, s). 5.17 (IH, s). 3.77 (1H. s). 3.00 (1H. d. J = 3.7 Hz), 7.31 (2H. d. J = 3.3 Hz), 5.70 (2H, d. J = 5.3 Hz), 5.57 (1H, m). 4.93 (2H. m), 4.38 (1H, d. J =8.7 Hz), 2.70 (IH, rn), 2.21-2.19 (2H, m),
1.44 (3H, m), 0.98 (9H, s), 0.31 (3H, d. J = 6.3 Hz) ai 0.73 (2H, d. J = 5.3 Hz). 13C-NMR; δ ((C03)2SO), 173.8.159.3,153.4,153.3,125.9,120.4,121.0, 115.1, 114.9, 60.3. 45.8. 45.7, 34.3, 33.9, 25.7, 25.3, 24,0 3 21.7.
Žlutá pevná látka.
Příklad 30
Kyselina 3R-( 2,2-dimethyl-lS-(3-methoxyfenyIkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-ylhexanhydroxamová
25.3, 24.1 a 21.7.
Bílá pevná látka.
Příklad 31
Kyselina 3R-( 2 , 2-dimethyl-IS - (pyridin-4-yIkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-yl-hexanhydroxamová
) ‘ 1H-NMR; δ ((C03)2SO), 10.15 (2H, s), 3.23 (2H, d, J =3.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (2H, d. J = 5.1 Hz), 5.51 (1H,m), 4.31 (2Kytn), 4.25 (1H, d, J = 3.4-Hz), 2.75 (1H,m), 2.36 (2K, m), 2.11 (1H, m),
1.24 (2H, m), 0.88 (9H. s), 0.84 (1H, m), 0.33 (3H, d, J = 3.4 Hz) a. 0.55 (3H, d. J = 3.4 Hz). 13C-NMR: 5 ((CD3)2SO), 172.3, 169.3, 137.9, 148.3, 144.3, 134.5,
114.3, 111.9,30.1,44.3,44.1,33.3,32.3,25,2, 23.9, 22.7 ar :20.3.
Bleděrůžová pevná látka s teplotou tání 210 °C za rozkladu.
Příklad 32
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-thien-2-ylsulfonylmethylhexanhydroxamová
Stupeň A
Benzylester kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-(2,2-dimethyl—IS—(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamové
20,1 g, 50,5 mmol benzylesteru kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-karboxy-5-methylhexanové, připraveného podle EP 0 446 267 a 14,3 g, 60,6 mmol L-terc. leucin-N^-r (2-methoxyf enyl·)amidu, připraveného podle stupně D a E příkladu 1 se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu. Přidá se 8,2 g, 60,6 mmol HOBt a 11,6 g, 60,6 mmol EDO a směs se míchá a současně vaří pod zpětným chladičem přes noc, po této době je možno pomocí TLC prokázat úplné dovršení reakce. Roztok se zchladí a pak se postupně promývá.2 x 200 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 2 x 200 ml 5% kyseliny citrónové a 1 x 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na 32,75 g hnědého oleje, který ještě obsahuje zbytek rozpouštědla, tento olej se bez čištění užije v dalším stupni.
1H-NMR (CDC13): 8,07 (IH, s), 7,40 - 7,22 (10H,br m), 7,15 (IH, m) , 6,96 (IH, m), 6,75 (IH, m), 6,65 (IH, m), 5,12 5,04 (3H, br m), 4,37 (IH, d, J = 9,0 Hz), 3,85 (IH, d,
J = 9,6 Hz), 3,76 (3H, s), 3,08 (IH, m), 1,80 - 1,37 (3H, br m), 1,06 (9H, s), 0,79 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,71 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Stupeň B:
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2-methylen-5-methylhexanhydroxamová
28,7 g, 45,40 mmol benzylesteru kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3B-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propalkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamové se rozpustí ve 200 ml ethanolu a roztok se uloží pod argon. Přidá se 10% paladium na aktivním uhlí a suspenzí se 3 hodiny za míchání nechá probublávat slabý proud plynného vodíku. Pomocí TLC je možno prokázat vymizení výchozí látky. Systém se promyje argonem a katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se
Z zchladí a míchá na ledové lázni a současně se přidá 4,04 g,
47,4 mmol piperidinu, který se přidává po kapkách a pak ještě 32,3 ml, přibližně 430 mmol 37% roztoku formaldehydu.
Pak se nechá reakční směs pomalu zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný olej se dělí mezi 300 ml ethylacetátu a 300 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, promyje se 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Získá se 18,94 g surového produktu ve formě bleděhnědé pěny, produkt obsahuje řadu nečistot v malém množství, je však možno jej použít v následujícím stupni C bez dalšího čištění.
1U-NMR (CDo0D): 7,55 (IH, m), 7,09 (3H, m), 6,95 (IH, m),
ΓΊ O
6,59 (IH, m), 6,26 (IH, s), 5,72 (IH, s), 4,30 (IH, d,
J = 9,2 Hz), 3,67 (IH, s), 3,65 (IH, m), 1,70 (IH, m), 1,41 (2H, m), 0,91 (9H, s), 0,81 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,76 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Stupeň C:
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propyl karbamoyl)-5-methyl-2S-thien-2-ylsulfanylmethylhexanová
20,43 g, 48,7 mmol kyseliny 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2-methylne-5-methylhexanhydroxamové se rozpustí v methanolu, uloží pod vrstvu argonu a pak se přidá 20 ml 2-merkaptothiofenu. Směs se míchá přes noc pod argonem při teplotě 60 °C za nepřístupu světla. Rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku na olej, k němuž se přidá 200 ml chladného diethyletheru. Produkt se stáním v ledové lázni vysráží, oddělí se filtrací a důkladně se promyje chladným diethyletherem. Pak se produkt dále čistí rozetřením s horkým ethylacetátem a ohroma73 tografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije 0 až 20% methanol v dichlormethanu. Příslušné frakce se spojí a odpaří, čímž se ve výtěžku 72 % získá výsledný produkt jako špinavě bílá pěna.
1H-NMR (CDC13): 7,33 (IH, m) , 7,14 - 7,09 (2H, m), 7,10 (IH, m), 6,95 - 6,85 (2H, br m), 6,58 (IH, m), 4,31 (IH, s), 3,66 (3H, s), 2,99 - 2,58 (4H, br m), 1,60 - 1,48 (IH, m), 1,37 - 1,18 (IH, m), 1,01 (IH, m), 0,95 (9H, s), 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,68 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Stupeň D:
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-thien-2-ylsulfamylmethylhexanhydroxamová
K roztoku 20,43 g, 38,1 mmol kyseliny 3R-(2,2-dimethyl — 1S—(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methy1-2S-thien-2-ylsulfanylmethylhexanové, chlazenému ledem ve lOOml DMF se přidá 6,18 g, 45,7 mmol HOBt a pak ještě 8,78 g, 45,7 mmol EDO. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak ještě 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se zchladí zpět na 0 °C a přidá se 3,97 g, 57,2 mmol hydroxylaminhydrochloridu a 5,78 g, 57,2 mmol NMM. Pak se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se odpaří na olej, který se rozetře se 240 ml směsi diethyletheru a vody 1:1a nechá se stát 1,5 hodin. Výsledná sraženina se odfiltruje a důkladně se promyje chladným diethyletherem. HOBt se oddělí krystalizací z ethylacetátu a matečný louh se odpaří, čímž se ve výtěžku 24 % získá 4,96 g výsledného produktu ve formě oranžové pěny s teplotou tání 191 až 195 °C.
1H-NMR; δ (CD3QD), 3-07' (1 Η, d, J = 3.3 Hz).
'7.31 (1H,m), 7.11 (2H,m), 7.32(1 H, m), 3.92(1 H, m), 6.36 (1H.m), 5.55 (1H,m),
4.23 (1H,m), 3.66 (3H.s), 3.00(1 H, m), 2.75 (1H,m), 2.52 (iH.m), 2.35 (1H,m), 1.43 (1H.m), 1.25,(1 H, m), 1.03 (1H,m), 0.94 (9H,s), 0.75(3H.d.J=5.4Hz)a· 0.57 (3K, d. J = S.o Hz). 12C-NMR; δ ((CO^SO), 175.2. 171.2. 165.4, 161.9,
140.2, 135.2. 131.0, 120.9. 123.0. 114.0, 1 11.2, 107.7, 63.4, 55.0. 46.2. 42.0. 40.2,
35.3, 27.7, 27.4, 24.7 a 22.2. IR (K3r disk) vmax 3294, 2087, 2953, 1771.1544, 1547. 1493, 1465. 1420, 1386 ao 1359 cm«1.
Analýza pro C26H37N2°5^2'0’3 H2O vypočeteno C 57,71, H 7,00, N 7,77 % nalezeno C 57,80, H 6,99, N 7,74 %.
Způsobem podle příkladu 32 je možno připravit také sloučeninu z následujícího příkladu:
Příklad 33
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoyl)propy1• karbamoyl)-5-methyl-2S-thien-2-ylsulfanyImethylhexanhydroxamová
i iH-NMR; δ ((CD3?2SO). 8.82 (1H,s),'
8.15 (1H,m). 7.83(1 H, m). 7.86 (1H.m). 7.60 (1H,m), 7.44 (iH.m), 6.S3 (2H. m). 6.37'(1H.m), 4.36 (1H. d.J = 8.3 Hz). 3.04 (1H.m). 2.75 (1H.m). 2.56 (1H,m), 2.22 (1H.m), 1.29 (1H.m). 1.12 (1H. m). 0.90 (1H.m). 0.82 (9H. s). 0.65 (3H. d, J = 6.4 Hz) a. 0.55 (3H, d. J = 6.5 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO). 173.1.170.0. 167.9, 151.5, 148.0, 138.0, 133.8, 132.6, 129.6, 127.8, 119.3. 113.6, 60.7, 48.6, 46.0, 45.6, 33.6, 26.6, 25.2. 23.9 ai 21.5. IR (KSr disc); vmax 3256. 2890. 2871, 1651, 1579, 1520, 1466. 1435, 1369, 1298, 1217, 1152. 1054 a 1002 cm-h
Bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 199 až 200 °C.
Příklad 34
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-thien-2-ylsulfinylmethylhexanhydroxamová
1,00 g, 1,81 mmol kyseliny 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-thien-2-ylsulfonylmethylhexanhydroxamové, připravené podle příkladu 32 se rozpustí ve 20 ml methanolu a zchladí na 0 °C v ledové lázni a současně se přidá 0,34 g, 2,00 mmol mCPBA.
-Pak se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti, při této teplotě se míchá 4 hodiny a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozetře s diethyletherem, čímž šel získá surový produkt ve formě pevné látky, která se odfiltruje. Po překrystalování z ethylacetátu se ve dvou podílech ve výtěžku 30 % získá celkem 304 mg výsledného produktu s teplotou tání 210 až 211 °C.
Ή-NMR: δ (CD3OO), -7.31 (1H, m), 7.01 (2H, m), 7.00 (1H, m),
6.31 (1 H, m), 6.30 (1 H, m), 6.56 (1H, m), 4.23 (1H, s) J3.53 (3H, s). 2.95 (1H, rn), 2.73 (1H, m). 2.63 (1H. m), 2.37 (1H. m). 1.43 (1H, m), 1.25 (1H. m), 1.05 (1H, m), Ό.95 (9H, s), 0.75 (3H, d. J = 5.4 Hz) a Q.S3 (3H. d. J = 6.5 Hz). '2C-NMR: 5 (CCgQO), 175.5, 170.7. 170.6. 161.1, 14Q.Q. 134,5. 130.3. 130.2. 123.2. 113.3. 110.6,107.0,32.3,55.3, 41.3, 4Q.1,35.1,27.0. 25.7, 24.0 ai 21.5. IR (KBrdisc) vmax 3292, 1614, 1533. 1439. 1423. 1371, 1232. 1170 « 1047 cm-’.
Analýza pro ^26^37^3^6^2'0’5 H2° vypočteno C 55,69, H 6,83, N 7,49 % nalezeno C 55,70, H 6,88, N 7,39 %.
Způsobem podle příkladu 34 je možno připravit také následující sloučeninu z příkladu 35.
Příklad 35
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-thien-2-ylsulfinylmethylhexanhydroxamová
ΊΊ
. 1H-NMR; δ ((CD2OD), 8.18 (ΙΗ, m), 7.94 (1Η, m), 7.82 (1 Η, m), 7.54 (4Η, m), 7.50 (1 Η, m), 7.10 (1 Η, m), 7.00 (1 Η, m), 4.42 (1 Η, m), 3.53 (1H,m), 2.99 (1H,m), 2.77 (1H,m), 2.19 (1H,m), 1.53 (1H,m), 1.34 t
(1H, m), 1.13 (1H, m), 0.98 (9H, s). 0.77 (3H. m), s 0.65 (3H, m). 12C-NMR; δ ((CD3OD), 175.4, 171.2, 169.9, 152.7, 149.2, 144.3, 139.4, 134.2. 133.5, 123.6. 121.1,115.6,63.2.61.2, 59.8, 43.2. 41.2. 25.3, 27.4, 27.0. 24.3 s. 21.3. IR (K5r disc); vmax 3259. 2959. 1647, 1573. 1529, 1467, 1425, 1369, 1297, 1224, 1152 ai 1034 cm-1.
Hnědý prášek s teplotou tání 166 až 156,5 °C.
Analýza pro C24H34N405S2.0,8 H20 vypočteno C 53,67, H 6,68, N 10,43 % nalezeno' C 53,64, H 6,52, N 10,33 %.
Příklad 36
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-fenylhexanová
H
O !
ΊΒ
Roztok 1,00 g, 2,08 mmol N -/2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-6-fenylhexanoyl/-L-terc.leucin-N^-fenylamidu, připraveného analogickým způsobem jako v příkladu 4 v 15 ml THF se zchladí na 0 °C a přidá se 15 ml IM kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při teplotě místnosti tak dlouho, až je možno pomocí TLC prokázat, že byla spotřebována všechna výchozí látka, obvykle několik dnů.
Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku na bleděžlutou pěnu, která se rozpustí v ethylacetátu a roztok se zfiltruje přes vrstvu oxidu křemičitého. Pak se produkt dále čistí extrakcí IM roztokem uhličitanu sodného, znovu se okyselí IM kyselinou chlorovodíkovou a znovu se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 35 % získá 320 mg produktu jako směs diastereoisomerů 3 : 1 ve formě špinavěbílé pěny, teplota tání 159 °C.
Ή-NMR; δ (CD3OD), 7.51 7.48 (2H, m), 7.25 - 7.00 (SH, m), 4.32 (1H, s), 4.25 (0.25H, d, J = 3.7 Hz), 4.18 (0.73 H, d. J = 2.7 Hz), 2.20 (1H, brs), 2.55-2.51 (2H. brm), 1.74-1.56 (4H, m), a· 1.02 (9H, s). 13C-NMR; δ (CD3OD), 172.2. 176.2: 171.1, 143.4, 139.2,122.7, 122.4, 122.3, 125.7, 125.5, 121.8. 73.5, 53.1, 50.2. 36.5. 25.5, 30.5 3 27.4.
Analýza pro C25H32N2°5'0’8 H20 vypočteno C 66,00, H 7,44, N 6,16 % nalezeno C 66,07, H 7,21, N 5,98 %.
Příklad 37
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-ftalimidomethylhexanhydroxamová $
Stupeň A;
Benzytester kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-terc.butoxykarbonyl -5-me thy 1-2 -ftalimi dome thy lhexanové
K roztoku 39,4 g, 86,78 mmol benzylesteru kyseliny
2-benzyloxykarbonyl-3R-terc .butoxykarbonyl-5-methylhexanové (připravenému podle EP 0 446 267) ve 400 ml bezvodého dimethylformamidu se za chlazení ledem a za míchání přidá 3,83 g, 95,46 mmol hydridu sodíku ve formě 60% disperze v mineárlním oleji. Reakční směs se 20 minut udržuje na teplotě 0 °C, pak se nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se udržuje ještě 2,5 hodiny. Pak se směs znovu zchladí na 0 °C, přidá se 25 g, 104,1 mmol N-brommethy1ftalimidu a směs se míchá půl hodiny při teplotě 0 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku na olej, který se extrahuje 400 ml diethyletheru a pevný podíl se odfiltruje. Filtrát se postupně promyje 300 ml vody, 300 ml 1M ro'ztoku kyseliny chlorovodíkové a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje. Pak se roztok odpaří ve vakuu na žlutý olej, který se čistí chromatografií na silikagelu při použití 50% diethyletheru v hexanu,
80čímž se ve výtěžku 49 % získá 26,24 g produktu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13): 7,78 (2H, m), 7,67 (2H, m) , 5,28 - 5,05 (4H, brjn), 4,54 - 4,35 (2H, br m), 3,03 (IH, m), 1,86 (IH, m), 1,68 (IH, m), 1,50 (9H, s), 1,49 (IH, m), 0,82 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,78 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Stupeň B:
Kyselina 3R-terc.butoxykarbonyl-5-methyl-2-ftalimidomethylhexanová
26,24 g, 42,8 mmol benzylesteru kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-terc.butoxykarbony1-5-methyl-2-ftalimidomethy1hexanové se zbaví ochranných skupin katalytickou hydrogenolýzou v ethanolu způsobem podle stupně B v příkladu 32. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve 250 ml toluenu a přidá se 4,33 g, 42,8 mmol NMM. Směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbývající olej se rozpustí v ethylacetátu, roztok se pak promývá 2 x 200 ml 5% kyseliny citrónové a pak 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 16,58 g produktu ve formě žluté pěny, kte rá seebez dalšího čistění užije v následujícím stupni C.
1H-NMR (CDC13): 7,83 (2H, m), 7,72 (10H, m), 4,12 (IH, m), 3,83 (IH, m), 3,21 (IH, m), 2,72 (IH, m), 1,81 - 1,55 (2H, br m), 1,48 (9H, s), 1,31 (IH, m) a 0,92 (6H, m).
Stupeň C:
Benzylester kyseliny 3R-terc.butoxykarbonyl-5-methyl-2-ftalimidomethylhexanové
16,58 g, 42,56 mmol kyseliny 3R-terc.butoxykarbonyl-5-methyl-2-ftalimidomethylhexanové se rozpustí vrhezvodém DMF a uloží pod vrstvu argonu. Roztok se zchladí na ledové lázni, přidá se 5,56 ml, 46,82 mmol benzylbromidu a 4,96g, 46,82 mmol bezvodého uhličitanu sodného a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a výsledný olej se rozpustí ve 300 ml etheru a roztok se postupně promývá 2 x 200 ml vody, 2 x 200 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na žlutý olej, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití 30 až 50% diethyletheru v hexanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 89 % získá 18,2 g produktu ve formě bleděžlutého oleje jako směs diastereoisomerů v poměru 3:2.
1H-NMR (CDClg): 7,78 (2H, m), 7,67 (2H, m), 7,24 (5H, m), 5,05 (2H, m), 4,18 - 4,04 (IH, br m), 3,81 (IH, br m),
3,15 (IH, m), 2,73 (IH, m), 1,72 - 1,53 (2H, br m), 1,50 (5,4H, s), 1,41 (3,6H, s), 1,11 (IH, m) a 0,90 (6H, m).
Stupeň D:
Benzylester kyseliny 3R-karboxy-5-methyl-2-ftalimidomethylhexanové
Benzylester kyseliny 3R-terc.butoxykarbonyl-5-methyl-2-ftalimidomethylhexanové se zbaví ochranné skupiny působením TFA podle stupně G příkladu 1. Získá se 16,54 g pro82 duktu jako bleděžlutého oleje, který ještě obsahuje zbytek rozpouštědla, je však možno jej užít v následujícím stupni
E bez dalšího čištění.
^H-NMR (CDCg, směs diastereoisomerů 3 : 2): 8,28 (IH, br s), 7,78 (2H, m), 7,68 (2H, m), 7,25 (5H, m), 5,08 (2H, m), 4,15 (IH, m), 3,89 (IH, m), 3,25 (IH, m), 2,88 (IH, m),
1,82 - 1,52 (2H, br m), 1,25 (IH, m) a 0,89 (6H, m).
Stupeň E:
Benzylester kyseliny 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2RS-ftalimidomethylhexanové
Benzylester kyseliny 3R-karboxy-5-methyl-2-ftalimidomethylhexanové se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu, přidá se 5,21 g, 38,58 mmol HOBt a 7,40 g, 38,58 mmol EDC a reakční směs se míchá 3,5 hodin k ukončení tvorby aktivovaného esteru. Pak se přidá 7,32 g, 35,36 mmol L-terc.leucin-N-(2-pyridyl)amidu a reakční směs se vaří přes noc pod zpět ným chladičem. Pak se roztok zchladí a postupně se promývá 2 x 200 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 200 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku na žlutou pěnu. Chromatografií na silikagelu při použití 20 až 50% ethylacetátu v hexanu se získá 16,89 g produktu jako nedělitelná směs diastereoisomerů, výtěžek je 86 %.
-Y-NMR (CDC13): 9,76 (0,6H, s), 9,58 (0,4H, s), 8,45 (IH, m), 8,25 (IH, m), 7,85 - 7,60 (5H, br m), 7,23 (4H, m),
7,08 (2H, m), 5,05 (2H, m), 4,76 (0,6H, m), 4,57 (0,4H, m), 4,03 (2H, m), 3,33 (0,6H, m), 3,22 (0,4H, m), 2,85 (0,6H, m), 2,70 (0,4H, m), 1,78 (IH, m), 1,55 (2H, m), 1,10 (5,5H, s), 1,05 (3,5H, s) a 0,93 - 0,67 (6H, br m).
Stupeň F:
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2RS-ftalimidomethylhexanová
5,08 g, 8,3 mmol benzylesteru kyseliny 3R-(2,2-dimethyl -lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoy1)-5-methyl-2RS-ftalimidomethylhexanové se zbaví ochranných skupin hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru v ethanolu podle stupně Ξ přákladu 1. Ve výtěžku 75 % se získá 4,34 g produktu ve formě bílé pevné látky, která se bez dalšího čištění užije v následujícím stupni.
^H-NMR (CD^OD, směs diastereoisomerů 3 : 2): 8,31 (ÍH, m), 8,08 (ÍH, m), 7,81 )5H, m), 7,11 (ÍH, m), 4,61 (0,6H, s),
4,52 (0,4H, s), 4,11 (0,6H, m), 3,99 (0,4H, m), 3,76 (1H, m), 3,14 - 2,85 (2H, br m), 1,73 (ÍH, m), 1,53 (2H, m), 1,14 (5,5H, s), 1,08 (3,5H, s), 0,92 (3,6H, m) a 0,82 (2,4H, m).
Stupeň G:
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2RS-ftalimidomethylhexanhydroxamová
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoy1)-5-methyl-2RS-ftalimidomethylhexanová se převede na odpovídající hydroxamovou kyselinu podle stupně D příkladu 32. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatýn, zfiltruje a odpaří. Produkt se čistí chromatografii na sloupci oxidu křemičitého, promytého kyselinou při gradientově eluci 0 až 5% methanolem v dichlormethanu. Ve výtěžku 63 % se tímto způsobem získá 2,10 g výsledného produktu.
^H-NMR (CCD3)2S0, směs diastereoisomeru 2 : 1): 8,42 - 8,15 (2H, br m), 7,65 (5H, m) , 6,99 (IH, m), 4,68 (0.75H, m), 4,55 (0,25H, m), 4,07 (IH, m), 3,52 (IH, m), 2,99 - 2,72 (2H, br m), 1,34 - 1,24 (3H, br m), 1,17 (6H, s), 0,95 (3H, s), 0,79 (3H, m) a 0,68 (3H, m).
Příklad 38
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(N-oxypyridin-2-yl)karbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová
100 mg, 0,25 mmol kyseliny 3R-(2,2-dimethy1-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamové z příkladu 8 se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a přidá se 48 mg, 0,28 mmol mCPBA. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, po této době je možno pomocí TLC prokázat, že všechna výchozí látka byla převedena na polárnější chlorid železitý. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, promytého kyselinou při použití 10% methanolu v dichlormethanu, čímž se ve výtěžku 58 % získá 60 mg produktu ve formě sklovité pevné látky s teplotou tání 150 až 152 °C.
1HhNMR ((CD3)2SO): 8,42 - 8,26 (2H, m), 8,19 (IH, d, J =
7,9 Hz) , 7,53 - 7,43 (IH, m) , 7,16 - 7,06 (IH, m) , 4,47
(IH, d, . J = 7,8 Hz), 4,02 (IH, d, J - 6,1 Hz), 2, 96 - 2,84
(IH, m) , 1,63 - 1,38 (2H, m) , 1,26 - 1,07 (IH, m) , 0,99
(9H, s) 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,75 (3H, d, J = 6,4 Hz
13C-NMR ((CD3)2S0): 173,7, 170,3, 168,7, 143,2, 137,4, 127,2, 119,5, 114,5, 71,2, 62,1, 47,5, 37,2, 33,6, 26,6, 25,2,
23,6 a 21,8.
IR (KBr disc): ý : 3258, 2958, 1652, 1510 a 1430 cm-1. r max ’
Příklad biologické účinnosti
V následující tabulce jsou srovnány in vitro účinnosti sloučenin podle vynálezu s účinností obdobných sloučenin, které jsou již známé a v nichž R^ znamená methyl (srovnávací sloučeniny 1 až 5).
Srovnávací sloučenina 1: Kyselina 5-methyl-3R-(1S-methylkarbamoyl-2-fenylethylkarbamoyl)-hexanhydroxanová.
Srovnávací sloučenina 2: Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová.
Srovnávací sloučenina 3: Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová.
Srovnávací sloučenina 4: Kyselina 2S-hydroxy-3R-(lS-methylkarbamoyl-2-fenylethylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová.
Srovnávací sloučenina 5: Kyselina 2S-hydroxy-3R-(lS-methylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová .
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako inhibitovů kolagenázy byla prokazovány způsobem podle publikace Cawston a Barrett, Anal. Biochem., 99, 340 - 345, 1979. Postupuje se tak, že se lmM roztok zkoumané látky nebo příslušné ředě ní tohotoroztoku inkubuje 16 hodin při teplotě 37 °C s kolagenem a kolagenázou (v pufru 25 mM Hepes o pH 7,5 s obsahem 5 mM CaCl_, 0,05 % Brij 35 a 0,02 % NaN_). Kolagen byl
14 o acetylován při použití C způsobem podle publikace Cawston and Murphy, Methods in Enzymology, 80, 711, 1981. Vzorky byly odstředěny k usazení nerozštěpeného kolagenu a podíl radioaktivního supernatantu byl odebrán pro zkoušky na scin tilačním počítači k průkazu stupně hydrolýzy. Účinnost kola genázy v přítomnosti 1 mM zkoumané látky nebo příslušného ředění byla srovnávána s účinností kontrolního vzorku bez inhibitoru a výsledek byl vyjádřen jako koncentrace inhibitoru, jíž je zapotřebí k dosažení 50% inhibice kolagenázy (hodnota ICc«).
oU
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů stromelysinu byla stanovena podle publikace Cawston a další
Biochem. J., 195, 159 - 165, 1981. Postupuje se tak, že se mM roztok zkoumané látky nebo příslušné ředění tohoto roz toku inkubuje 16 hodin při teplotě 37 °C se stromelysinem 14 a C-acetylovanym kaseinem ve stejném pufru jako svrchu. Acetylovaný kasein byl připraven podle svrchu uvedené publikace Cawstona a dalších. Účinnost stromelysinu v přítomnosti 1 mM roztoku zkoumané látky nebo příslušného ředění byla srovnávána s účinností kontrolního vzorku bez inhibitoru a výsledek byl opět vyjádřen jako koncentrace inhibitoru, jíž je zapotřebí k dosažení 50% inhibice stromelysinu (hodnoty ICc_).
bU
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů gelatinázy s molekulovou hmotností 72 000 byla stanovena postupem, založeným na způsobu podle publikace Sellers a další, Biochem. J., 171, 493 - 496, 1979. Postupuje se tak, že se gelatináza s molekulovou hmotností 72 000 z buněk RPMI-7951 čistí chromatografií na agarosovém gelu. Pak se enzym aktivuje inkubací s oatanem aminofenylrtutnatým a přibližně 0,05 jednotky enzymu se inkubuje s 50 mikrogramy že14 latiny, značené C v příslušném pufru 16 hodin pri teplote 37 °C. Na konci inkubace se k zastavení reakce a k vysrážení jakéhokoliv nerozštěpeného substrátu k reakční směsi přidá 50 mikrogramů sérového albuminu skotu a kyselina trichlor octová do konečné koncentrace 16 % hmotnostních. Zkumavky s reakční směsí se uloží na 15 minut do ledu a pak se 15 minut odstředí při 10 000 g k usazení vysráženého substrátu. Pak se odebere podíl 200 mikrolitrů supernatantu a pomocí scintilačního počítače pro kapalinovou scintilaci se určí radioaktivita vzorku. Účinnost inhibitorů se pak stanoví při použití křivky závislosti odpovědi na dávce. Hodnota IC50, to znamená koncentrace inhibitoru, jíž je zapotřebí ke snížení účinnosti enzymu na 50 % se určí odečtením z této křivky s následným výpočtem množství inhibitoru. Pro každou hodnotu bylo použito nejméně osm různých koncentrací inhibitoru. Inhibitory byly rozpuštěny a pak odpovídajícím způsobem ředěny dimethylsulfoxidem.
Výsledky uvedených zkoušek jsou shrnuty v následující tabulce.
zkoumaná r Inhibiční účinnost- in vitro !C50 nM
'látka kolagenáza gelatináza m.h. 72 000 strpmelysin
příklad 1 20 60 10
'srovnávací 1 1 5 10 350
příklad 4 2 5 α w
příklad 8 6 1 5 30
příklad 17 2 30 2Q
srovnávací 2 0 200
příklad 2 20 30 1 5
příklad 3 40 30 150
srovnávací 3 10 a 700
příklad 6 30 3 3 i
srovnávací 4 15 3 200
příklad 5 30 6 5 i
srovnávací 5 3 - 90 j
Zastupuje :

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Inhibitory metaloproteázy obecného vzorce I kde
    X znamená -CO-H nebo -CONHOK, d
    R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až S atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný, heterocykiický zbytek, popřípadě substituovaný, heterccyklický zbytek, substituovaný alkylovou skupinou o 1 až β atomech uhlíku a popřípadě ještě dále substituovaný, skupinu BSO^A-, kde n znamená 0, 1 nebo 2,
    B znamená vodík,-'alkyi o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, acyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenacyl, popřípadě substituovaný a A znamená alkyl o 1 až S atomech uhlíku, aminoskupinu, popřípadě chráněnou, acyiaminoskupinu, ΌΗ, SH, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, arylalkyl, aminoalkyi, hydroxyalkyl, merkaptoalkyl nebo karboxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž aminoskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina nebo karboxylová skupina jsou popřípadě chráněny nebo je karboxylová skupina popřípadě amidována, dále nižší alkyl, substituovaný karbamoylovou skupinou, mono(nižší alkyl)karbamoy1, di(nižší alkyl)karbamoyl, di(nižší alkyl)aminoskupinu nebo karboxy)nižšé alkanoyl)amino^.skupinu,
    Rg znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o Z až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl, heteroarylaiky1, cykloalkylalkyl nebo cykloalkeny1alkyl vždy o I až S atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž každá z těchto skupin může být substituována nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl, -O-alkyl, -S-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, atomem halogenu nebo kyanoskupinou,
    Rg je zbytek přírodní nebo nepřírodní alfa-aminokyseliny, v níž je jakákoliv funkční skupina popřípadě chráněná,
    R4 znamená fenyl nebo heteroaryl o 5 nebo 6 členech v kruhu, přičemž kterýkoliv atom dusíku v kruhu může být oxidován ve formě N-oxidu a skupina je popřípadě kondenzována s benzenovým kruhem nebo heterocyklickým kruhem o 5, 6 nebo 7 členech v kruhu, přičemž kterýkoliv z kruhů je popřípadě substituován substituenty ze skupiny
    a) nejméně jeden ze substituentů ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, -CN, -COgH, -COg-alkyl, -alkyi-COg. -alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, -CONHg, -CONH-alkyl, -CON(alkyl)g vždy o 1 až S atomech uhlíku v alkylových částech, -CHO, -CHgOH, C1_4-perflúor alkyl, -O-alkyl, -S-alkyl, -SO-alkyl, -SOg-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -NOg, -NHg, -NH-alkyl, -N(alkyl)g nebo -NHCO-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, nebo i
    b) substituent ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl o 2 až β atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, heteroaryl nebo heteroaryImethyl, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována nejméně jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl, -O-alkyi nebo -S-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, , R_ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, jakož i soli, hydráty nebo solváty těchto látek.
    za předpokladu, že v případě, že R^ znamená atom vodíku, znamená n-pentyl, R^ znamená isopropyl a Rg znamená atom vodíku, má R4 význam, odlišný od 2-pyridylové skupiny.
  2. 2. Inhibitory podle nároku 1, se stereochemií pro atom uhlíku, nesoucí skupiny R^ a X konfigurace S, pro atom uhlíku nesoucí Rg konfigurace R a pro atom uhlíku, nesoucí Rg konfigurace S,
  3. 3. Inhibitory podle nároku 1 nebo 2, v nichž R^ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, hydroxyskupinu, allyl, thienylsulfanylmethyl, thienylsulfinyImethyl, thienylsulfonylmethyl nebo ftalimidomethyl.
  4. 4. Inhibitory podle některého z nároků 1 až 3, v nichž R2 znamená isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, cyklohexylpropyl, fenylpropyl, 4-chlorfenylpropyl, 4-methylfenylpropyl, 4-methoxyfenylpropyl, fenylbutyl, propyloxymethyl nebo propylsulfanyl.
  5. 5. Inhibitory podle některého z nároků 1 až 4, v nichž znamená alkyl o 1 až β atomech uhlíku, benzyl, hydroxybenzyl, tíenzyloxybenzyl, alkoxybenzyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxyskupině nebo benzyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové skupině, charakteristická skupina přírodní alfa-aminokyseliny, v níž může být jakákoliv funkční skupina chráněna, aminoskupina může být acylována a jakákoliv karboxylová skupina může být amidována, skupina -(Alk) Rg, kde Alk znamená alkyl o 1 až δ atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -N(R^)-, v níž R? znamená vodík nebo alkyl o i až 6 atomech uhlíku, n = 0 nebo I a Rg znamená cykloalkyl nebo cykloalkenyl, popřípadě substituovaný, benzylová skupina, substituovaná na fenylové kruhu
    I skuoinou -OCH_CORq, kde Ro znamená hydroxyskuoinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu nebo fenylalkoxyskupinu s alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu nebo fenylalkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, zbytek aminokyseliny nebo její halogenidový, esterový nebo amidový
    J derivát, přičemž tento zbytek je vázán amidovou vazbou a aminoskupina se volí ze skupiny glycin, alfa- nebo beta-alanin, valin, isoleucin, leucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, kyselina glutamová nebo asparagová a f
    I
    I
    Ϊ j
    j heteroalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný ;
    nebo mono- nebo disubstituovaný na heterocyklickém :
    kruhu atomem halogenu, nitroskupinou, karboxyskupinou, :
    alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupinou, _alkanoylovou skupinou nebo trifluormethylalkylovou skupinou s alkylovou částí vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, aminoskupinou , alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, merkapto skupinou, alkylthioskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, merkaptoalkylovou skupinou nebo alkylfenylmethy lovou skupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech.
  6. 6. Inhibitory podle některého z nároků 1 až 4, v nichž
    Rq znamená skupinu vzorce -CR R.R , v níž každý o 3. O C ze symbolů R , R. a R nezávisle znamená vodík, alkyl o 1 a. o c až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl o 3 až 3 atomech uhlíku za předpokladu, že všechny tyto symboly neznamenají současně vodík, nebo
    Rc znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl ,o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku a
    R a R. tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány 3» O až 8-členný cykloalkyl nebo 5- až 6-členný heterocyklický kruh nebo
    R , R. a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, tricl 0 O cyklický systém, například adamantyl nebo
    R^ a nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupiny, uvedené ί
    i dále pro Rc s výjimkou atomu vodíku nebo i ,R a R. tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, & o *
    3- až 8-členný cykloalkyl nebo 3- až 8-členný heterocyklický kruh a
    Rc znamená atom vodíku, -OH, -SH, atom halogenu, -CN,
    -C02H, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CH2OH,
    -CO^-alkyl, -O-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -O-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
    -S-alkyl, -SO-alkyl nebo -SO2-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -S-alkenyl, -SO-alkenyl nebo -S02~
    -alkenyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části nebo skupinu -Q-W, kde Q znamená chemickou vazbu,
    -0-, —S—, -SO- nebo -SO,,- a W znamená fenyl, fenylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkenyl nebo cykloalkenylalkyl vždy o 4 až 8 atomech uhlíku v cykloalkenylové části, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, přičemž skupina W je popřípadě substituována nejméně jedním substituentem, který se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, -CN, -ΟΟ,,Η, -C02-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -CONH.,,
    -CONH-alkyl nebo -CONH(alkyl)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, -CHO, -CH2OH, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -0-alkyl, -S-alkyl, -SO-alkyl nebo -SO2-alkyl vždy o 1 až 6 atomečh uhlíku, -N02> -NH2, -NH-alkyl, -N(alkyl)2>
    -NHCO-alkyl, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, dále alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkiny1 vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, fenyl nebo benzyl.
  7. 7. Inhibitory podle některého z nároků 1 až 4, v nichž
    -Rg znamená benzyl, isobutyl, terč.butyl, 1-benzylthio-l-methylethyl nebo 1-merkapto-l-methylethyl.
    Έί Inhibitory podle nároků 1 až 7, v nichž R4 znamená fenyl, naftyl, furanyl, thienyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolyl,. oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, ^yridinyl-N-oxidy, piperazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benztriazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, dithianyl, benzo/b/thienyl, isoxazolyl nebo chinolinyl, přičemž kterákoliv z těchto skupiny je popřípadě substituována substituenty, uvedenými pro v nároku 1.
  8. 9. Inhibitory podle nároku^ 3, v nichž se význam substituentu R4 volí z těchto skupin: fenyl, 2-methoxyf enyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl,
    2- fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2-bromfenyI, 3-bromfenyl, 3-bromfenyl, 2-jodfenyl,
    3- jodefnyl, 4-jodfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4methylfenyl, 3,4-dimethyl, 2-terc.butylfeny1, 3-terc.butylfenyl, 4-terc.butylfenyl,4-terc.butyl-2,S-dimethylfenyl, ’2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2-kyanofenyl,
    3- kyanofenyl, 4-kyanofenyl, 2-acetylfenyl, 3-acetylfenyl,
    4- acetylfenyl, 2-méthylsulfonylfenyl, 3-methylsulfonylfenyl, 4-methylsulfonylfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 3,5-ditrifluormethylfenyl, 2-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-N,N-dimethylaminofenyl, 3-N,N-dimethylaminofenyl, 4-N,N-dimethylaminofenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 2-naftyl, furan-2-yl, thien-2-yl, pyrrol-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, 4-ethoxykarbonylmethylthiazol-2-yl, 4-fenylthiazol-2-yl, 4,5-dimethyl thiazol-2-yl, 5-'oromthiazol-2-yl, 4-terc.butylthiazol-2-yl,
    - benzothiazol-2-y1, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-fenyl,1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, l,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 3-fenyl-l,2,44jhiadiazol-5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyridin-2-yl-, pyridin-3-y1- a pyridin-4-yl-N-oxid, piperazin-l-yl, indol-2-yl, benzimidazol-2-yl, benztriazol-2-yl, pyrazin-2-yl, 1,2-pyridazin-3-yl, 1,3-pyrimidin-5-yl, 1,3-dithian-2-yl, benzo/b/thien-2-yl, isoxazol-5-yl, chinolin-3-yl.
  9. 10. Inhibitory podle některého z nároků 1 až 9, v nichž R4 znamená 3-methoxyfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, thiazol-2-yl, 4-ethoxykarbonymethylthiazol-2-yl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl a 4-terc.butylthiazol-2-yl.
  10. 11. Inhibitory podle některého z nároků 1 až 10, v nichž R_ znamená atom vodíku.
    □
  11. 12. Inhibitory podle nároku 1, ze skupiny kyselina 3R-( 2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-y1-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoy1)-2S-hydroxy-5-methyIhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(3-methoxyfenyl)karbamoyipropylkarbamoy1)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-3-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methyihexanhydroxamová a kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-yIkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-ftalimidomethylhexanhydroxamová, kyselina 3R-( 2,2-dimethyl-lS-(thiazol-2-ylkarbamoyl)propyl' karbaňfoyl)-5-methyl-2S-propen-2-ylhexanhydroxamová, kyselina 3R-( 2,2-dimethyl-lS-(thiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová a kyselina 3R-( 2,2-dimethyl-lS-U-ethoxykarbonylmethylthiazol -2-ylkarbamoy1)propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, a jejich soli, solváty nebo hydráty.
  12. 13. Inhibitory podle nároku 1 ze skupiny kyselina 5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-i‘enylkarbamoylethylkarbamoyl)hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl;-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 2S-hydroxy-3R-(3-methyl-lS-naft-2-ylkarbamoylbutylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 2S-hydroxy-3R-(3-methyl-LS-(4-methoxyfenyl)karbamoy Ibuty Ikarbamoy1)-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethy1-1S-C4-terc.buty1-2,6-dimethy1f enyl) karbamoylpropyIkarbamoy1) -2S-hydroxy-5-methy Ihexanhydroxamová, kyselina 3R-(22,dimethyl-lS-(4-methoxyfenyl)karbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-( 2,2-dimethyl-lS-pyridin-4-ylkarbamoylpropyikarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselfha. 3R-( 2,2-dime thyi-lS-(4-hydroxyfenyl)karbamoylpropy1 karbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2-benzylthio-2-methyl-!S-(pyridin-2-yIkarbajnoyl)propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-( 2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-fenylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4,5-dimethylthiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(5-bromthíazol-2-ylkarbamoyl) propylkarbamoyl·)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-fenylthiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl) -2S-hydroxy-5-me thy lhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-terč.butylthiadiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoy1)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydrcxamová, kyselina 3R-( 2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propeh-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-methoxyfenylkarbamoy1)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-( 2-benzylthio-2-methyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoyl) propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-3-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl) -5-methyl-2S-propen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-hydroxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(3-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propyl karbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyL-2S-thien-2-ylsulfnyImethy ihexsnhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoy1)propylkarbamoyl)-5-methyl_2S-thien-2-ylsulfanylmethylhexanhydroxamová, kyselina 3R-( 2,2-dimethyl-LS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)prooy karbamoyl)-5-methyl-2S-thien-2-ylsuifinyImethylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoyl)procylkarbamoyl)-5-methyL-2S-thien-2-ylsulfinyImethyLhexanhydroxamová, kyselina 3R-( 2,2-dlmethyl-lS-fe.nylkarbamoy Ipropy Lkarbamcyl) · -2S-hydroxy-S-íenylhexamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(N-oxypyridin-2-yl)karbamoy1propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, a jejich soli, soLváty a hydráty.
    100
  13. 14. Způsob výroby inhibitorů obecného vzorce I 'podle nároku 1,vyznačující se tím, že inhibitory, v nichž X znamená zbytek kyseliny hydroxamové -CONHOH se získají tak, že se
    a) uvede do reakce kyselina obecného vzorce II (Π) nebo její aktivovaný derivát, kde R^, R^, R^, R^ a R_ mají význam, uvedený v obecném -vzorci I až na to, že se potenciálně reaktivní skupiny chrání před reakcí s hydroxylaminem, O-chráněný hydroxylaminem, Ν,O-chráněným hydroxylaminem nebo jeho solí uvede dd reakce s hydroxylaminem, O-chráněným hydroxy1aminem nebo N,O-chráněným hydroxylaminem nebo jeho soií a pak se popřípadě odstraní jakákoliv ochranná skupina z výsledné kyseliny hydroxamové nebo z některého z chráněných substituentů, nebo se
    b) zbaví ochranných skupin dvěma ochrannými skupinami chráněný derivát obecného vzorce Hb
    101 kde až Rg mají význ,am, uvedený ve vzorci I,
    R, . znamená ochrannou skuoinu na aminoskupině a 14
    R^g znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině.
  14. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačuj íc í se t í m , že se ve stupni a) ve zvláštním případě, v němž R^ znamená hydroxyskupinu, současně chrání tato hydroxyskupina a sousedící karboxylová skupina ve formě hydroxalonu obecného vzorce Ila kde R^2 a R^3 jsou odvozeny od reakčního činidla pro tvorbu dioxalonu, dioxalonový kruh se otevře reakcí s hydroxylaminem za vzniku derivátu kyseliny hydroxamové obecného vzorce I.
    »
  15. 16. Způsob výroby inhibitorů obecného vzorce I, v nichž X znamená karboxylovou skupinu, vyznačuj í cí se tím, že se uvede do reakce kyselina obecného vzorce III nebo její aktivovaný derivát s aminem obecného vzorce IV
    102 (lil) kde R^ až R_ mají význam, uvedený v obecném vzorci I až na to, že kterýkoliv z těchto substituentů, který by byl potenciálně reaktivní při této reakci, může být chráněn a R^1 znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, načež se ze substituentů Rn až R- odstraní jakákoliv přítomná ochranná skupina.
  16. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m , že se v případě, že R^ znamená hydroxyskupinu, užije jako sloučenina obecného vzorce III sloučenina obecného vzorce V
    R
    I
    1«
    N (V)
    Ό-a,, kde
    Rg, Rg, R4 a Rg mají význam, uvedený ve vzorci I a skupiny R12 a R13 Jsou odvozeny od reakčního činidla pro tvorbu dioxalonu.
  17. 18. Způsob léčení chorob, vyvolaných u savců působením
    MMP a/nebo TNF, vyznačující se tím, že se
    103 savcům podává účinné množství inhibitorů podle některého z nároků 1 až 13 nebo inhibitoru podle nároku 1, v němž znamená 2-pyridyl, R^ znamená atom vodíku, Rg znamená n-pentyl, Rg znamená isopropyl a Rg znamená atom vodíku.
  18. 19. Inhibitory podle z. některého z nároků 1 až 13 nebo inhibitor obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R4 je 2-pyridyl, R^ je atom vodíku, Rg je n-pentyl, Rg je isopropyl a Rg je atom vodíku pro léčení nebo profylaxi chorob, vyvolaných působením MMP a/nebo TNF.
  19. 20. Použití inhibitorů obecného vzorce I podle někte rého z nároků 1 až 13 nebo inhibitoru obecného vzorce I podle nároku 1, v němž je 2-pyridyl, R^ je atom vodíku, Rg je n-pentyl, Rg je isopropyl a Rg je atom vodíku pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení chorob, vyvolaných působením MMP a/nebo TNF.
  20. 21. Způsob podle nároku 18, inhibitor podle nároku 19 nebo použití podle nároku 20, při němž je onemocnění vyvoláno působením MMP.
  21. 22. Způsob podle nároku 18, inhibitor podle nároku 19 nebo použití podle nároku 20, při němž je onemocněním rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, periodontitis, gingivitis, vředy na rohovce, růst ohraničeného nádoru nebo tvorba sekundárních metastáz, glaukom s tvorbou nových cév, roztroušená sklerosa nebo lupenka.
  22. 23. Způsob podle nároku 18, inhibitor nebo použití podle nároku 19 nebo 20 nebo použití podle nároku 21, při němž je onemocnění vyvoláno působením TNF.
  23. 24. Způsob podle nároku 18, inhibitor podle nároku 19 nebo použití podle nároku 20, při němž je onemocněním
    104 zánětlivé onemocnění, horečnaté stavy, poruchy srdečního a cévního systému, krvácení, poruchy srážlivosti a jakékoliv akutní reakce, kachexie a nechuť k jídlu, šokové stavy, akutní infekce, odmítnutí transplantátu nebo autoimunitrrí onemocnění.
  24. 25. Farmaceutický nebo veterinární prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje inhibitor podle některého z nároků 1 až 13 spolu s farmaceutickým nebo veterinárním nosičem nebo pomocnou látkou.
    25. Farmaceutický nebo veterinární prostředek podle nároku 25,vyznačující se tím, že je upraven pro perorální podání.
    Zastupuje;
CZ19962115A 1994-01-20 1995-01-20 Inhibitory metaloproteinázy CZ290145B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9401034A GB9401034D0 (en) 1994-01-20 1994-01-20 Metalloproteinase inhibitors
GB9415619A GB9415619D0 (en) 1994-08-02 1994-08-02 Metalloprotease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ211596A3 true CZ211596A3 (cs) 1998-04-15
CZ290145B6 CZ290145B6 (cs) 2002-06-12

Family

ID=26304192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19962115A CZ290145B6 (cs) 1994-01-20 1995-01-20 Inhibitory metaloproteinázy

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5747514A (cs)
EP (2) EP0822186B1 (cs)
JP (1) JP3297053B2 (cs)
KR (1) KR100418808B1 (cs)
CN (1) CN1049651C (cs)
AT (2) ATE190609T1 (cs)
AU (1) AU682920B2 (cs)
BR (1) BR9506535A (cs)
CZ (1) CZ290145B6 (cs)
DE (3) DE19581347T1 (cs)
DK (2) DK0822186T3 (cs)
ES (2) ES2144819T3 (cs)
FI (1) FI962904L (cs)
GR (1) GR3033209T3 (cs)
HU (1) HUT75059A (cs)
NO (1) NO306396B1 (cs)
NZ (1) NZ278627A (cs)
PL (1) PL179997B1 (cs)
PT (1) PT822186E (cs)
SK (1) SK281544B6 (cs)
UA (1) UA43358C2 (cs)
WO (1) WO1995019956A1 (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037472A (en) 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
GB9414157D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
JP3156794B2 (ja) * 1995-04-25 2001-04-16 富士薬品工業株式会社 高水溶性メタロプロテイナーゼ阻害剤
US5677282A (en) * 1995-06-07 1997-10-14 Proscript, Inc. Amino acid amides of 1,3,4-thiadiazoles as matrix metalloproteinase
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
ATE226936T1 (de) * 1995-08-08 2002-11-15 Ono Pharmaceutical Co Hydroxamsäurederivate verwendbar zur hemmung von gelatinase
BR9611487A (pt) * 1995-11-17 1999-01-19 Warner Lambert Co Inibidores de sulfonamida de metaloproteinases de matriz
ATE205184T1 (de) * 1995-11-23 2001-09-15 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitoren
AU2603697A (en) * 1996-04-23 1997-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazolyl(thio)ureas useful as matrix metalloprotease inhibitors
GB9609794D0 (en) * 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AUPO048296A0 (en) * 1996-06-14 1996-07-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound and its preparation
DK1021424T3 (da) * 1996-06-21 2003-06-02 Upjohn Co MMP-inhiberende thiadiazolamider
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
CZ298048B6 (cs) 1996-09-10 2007-06-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové
US6500983B2 (en) 1996-10-02 2002-12-31 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
WO1998014424A1 (en) * 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
ZA9818B (en) * 1997-01-07 1998-07-02 Abbott Lab C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf alpha secretion
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
GB9702088D0 (en) 1997-01-31 1997-03-19 Pharmacia & Upjohn Spa Matrix metalloproteinase inhibitors
ZA981532B (en) * 1997-02-26 1999-08-24 Glaxo Group Ltd Reverse hydroxamate derivatives as matrix metalloprotease inhibitors, metalloprotease inhibitors, and TNF alpha inhibitors.
US6197791B1 (en) 1997-02-27 2001-03-06 American Cyanamid Company N-hdroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US5847148A (en) * 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
EP0897908A1 (de) * 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
RU2198164C2 (ru) * 1997-11-13 2003-02-10 Бритиш Биотех Фармасьютикалс Лимитед N1-[2,2-диметил-1s-(пиридин-2-илкарбамоил)пропил]-n4-гидрок си-2r-изобутил-3s-метоксисукцинамид или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват
CN1125050C (zh) * 1997-11-13 2003-10-22 英国生物技术药物有限公司 金属蛋白酶抑制剂
CZ20002459A3 (cs) 1998-01-09 2001-12-12 Pfizer, Inc. Inhibitory matričních metaloproteinas, způsoby jejich výroby, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6329550B1 (en) 1998-12-31 2001-12-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Amidomalonamides useful as inhibitors of MMP of matrix metalloproteinase
US20040220103A1 (en) 1999-04-19 2004-11-04 Immunex Corporation Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
ES2355055T3 (es) * 1999-07-28 2011-03-22 Genentech, Inc. Composiciones y procedimientos para el tratamiento de tumores.
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
WO2001070691A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
AU2001245862A1 (en) * 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
RU2002128003A (ru) * 2000-03-21 2004-02-27 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Ингибиторы металлопротеаз, содержащие карбоциклическую боковую цепь
US6803383B2 (en) * 2000-03-27 2004-10-12 The Scripps Research Institute Inhibition of angiogenesis and tumor growth
EP1712239A3 (en) * 2000-05-12 2007-08-22 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
AR028606A1 (es) * 2000-05-24 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Nuevos inhibidores de mmp-2/mmp-9
US6458552B1 (en) * 2000-06-06 2002-10-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Metalloprotease peptide substrates and methods
JP4825375B2 (ja) * 2001-08-28 2011-11-30 株式会社 資生堂 ジチアゾール化合物及びマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
EP1585555A2 (en) * 2002-12-27 2005-10-19 Angiotech International Ag Compositions and methods of using collagen and mmpi
US7892563B2 (en) 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
AU2005229009A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-13 Amgen, Inc. Monoclonal antibodies specific for human OX40L (CD 134L)
EP2392646A1 (en) 2005-10-14 2011-12-07 MUSC Foundation For Research Development Targeting PAX2 for the induction of DEFB1-mediated tumor immunity and cancer therapy
CN101353320A (zh) * 2007-07-24 2009-01-28 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 基质金属蛋白酶抑制剂、含有它们的药物组合物及其制备方法和用途
US8709772B2 (en) 2008-01-03 2014-04-29 Verenium Corporation Transferases and oxidoreductases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
GB0807139D0 (en) * 2008-04-18 2008-05-21 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
EP2671891A3 (en) 2008-06-27 2014-03-05 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599361A (en) * 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
KR927003520A (ko) * 1990-12-03 1992-12-18 죤 에드워드 베리만 펩티딜(peptidyl) 유도체
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0586537A4 (en) * 1991-05-28 1997-06-25 Merck & Co Inc Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
WO1992022523A2 (en) * 1991-06-14 1992-12-23 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
WO1993009097A1 (en) * 1991-11-08 1993-05-13 Sankyo Company, Limited Collagenase inhibitor
EP0623143A1 (en) * 1992-01-15 1994-11-09 Merck & Co. Inc. Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
AU3899193A (en) * 1992-04-07 1993-11-08 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
GB9211706D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
CA2149640A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Kevin T. Chapman Carboxy-peptidyl derivatives as antidegenerative active agents
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69515702T2 (de) 2000-08-10
NO963030L (no) 1996-09-19
NO963030D0 (no) 1996-07-19
ATE165817T1 (de) 1998-05-15
KR100418808B1 (ko) 2004-07-23
FI962904A0 (fi) 1996-07-19
HU9601991D0 (en) 1996-09-30
JPH09508361A (ja) 1997-08-26
DE19581347T1 (de) 1996-12-05
WO1995019956A1 (en) 1995-07-27
GR3033209T3 (en) 2000-08-31
CZ290145B6 (cs) 2002-06-12
DE69515702D1 (de) 2000-04-20
SK94196A3 (en) 1997-03-05
ATE190609T1 (de) 2000-04-15
CN1138851A (zh) 1996-12-25
AU1459795A (en) 1995-08-08
AU682920B2 (en) 1997-10-23
EP0822186A3 (en) 1998-03-04
JP3297053B2 (ja) 2002-07-02
DK0822186T3 (da) 2000-06-26
DE69502378T2 (de) 1998-10-01
NO306396B1 (no) 1999-11-01
US5859253A (en) 1999-01-12
NZ278627A (en) 1997-04-24
DE69502378D1 (en) 1998-06-10
PL315745A1 (en) 1996-11-25
EP0822186B1 (en) 2000-03-15
PT822186E (pt) 2000-08-31
EP0740652A1 (en) 1996-11-06
BR9506535A (pt) 1997-09-16
US5747514A (en) 1998-05-05
CN1049651C (zh) 2000-02-23
PL179997B1 (pl) 2000-11-30
UA43358C2 (uk) 2001-12-17
HUT75059A (en) 1997-03-28
ES2117400T3 (es) 1998-08-01
ES2144819T3 (es) 2000-06-16
EP0822186A2 (en) 1998-02-04
FI962904L (fi) 1996-07-19
SK281544B6 (sk) 2001-04-09
KR970700649A (ko) 1997-02-12
DK0740652T3 (da) 1999-02-01
EP0740652B1 (en) 1998-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ211596A3 (cs) Inhibitory metaloproteázy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
EP0777646B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
JP3827324B2 (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
DE69609957T2 (de) Succinamid-derivate und ihre verwendung als metalloproteinaseinhibitoren
EP0873304B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
US5672583A (en) Carboxy-peptidyl derivatives as antidegenerative active agents
US6716878B1 (en) Antimicrobial agents
JPH10507158A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
JPH08508027A (ja) 金属タンパク加水分解酵素阻害剤である天然アミノ酸誘導体
KR20000070233A (ko) Ｍｍｐ 억제제로서 비스-술폰아미드 히드록삼산
EP1525193B1 (fr) Derives d&#39;acylaminothiazole et leur utilisation comme inhibiteurs de beta-amyloide
JP2001510182A (ja) 金属プロテイナーゼ阻害剤
EP0865339B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
WO1997003783A9 (en) Metalloproteinase inhibitors
US5919940A (en) Metalloproteinase inhibitors
WO1998023588A9 (en) Metalloproteinase inhibitors
WO1998023588A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
RU2136657C1 (ru) Производные гидроксамовой или карбоновой кислоты и фармацевтическая или ветеринарная композиция на их основе
JP2004143053A (ja) β−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその用途
CA2181570C (en) Metalloproteinase inhibitors
JP2004217602A (ja) 抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有するアズレン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070120