HUT74432A

HUT74432A - Transdermal system for preventing poisoning by organophosphoric neurotoxins

Info

Publication number: HUT74432A
Application number: HU9601569A
Authority: HU
Inventors: Bodo Asmussen; Thomas Hille; Walter Mueller
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1993-12-10
Filing date: 1994-12-06
Publication date: 1996-12-30
Also published as: DE4342174C1; AU703692B2; MY111715A; ATE433339T1; CZ291057B6; KR100397361B1; FI962220L; CZ168496A3; AU1273395A; WO1995015755A1; EP0732924B1; KR960706339A; PL314914A1; DE59410461D1; HU9601569D0; FI122131B; NZ277492A; CA2178603A1; JP3739789B2; CA2178603C

Description

Transzdermális terápiás rendszer valamint eljárás fizosztigmin és szkopolamin kombinált transzdermális alkalmazására rendkívül toxikus szerves foszforvegyületek, idegmérgek, különösképpen a szomán okozta mérgezések megelőzésére iHetve előzetes kezelésére.

A találmány tárgya transzdermális terápiás rendszer valamint eljárás fizosztigmin és szkopolamin kombinált transzdermális alkalmazására a rendkívül toxikus szerves foszforvegyületek, idegmérgek, különösképpen a szomán okozta mérgezések megelőzésére illetve előzetes kezelésére.

Ezen belül a találmányunk különösen olyan gyógyszerformulációk előállítását és alkalmazását célozza, amelyek a kolinészteráz-bénító szerves foszforvegyületek által okozott mérgezések profilaktikus kezelésére alkalmas, káros mellékhatásokkal nem rendelkező hatóanyagoknak ellenőrzött módon való felszabadulását biztosítják.

A kolinészteráz-bénító organikus foszforvegyületek csoportjába tartoznak bizonyos foszforsavszármazékok észterei, mint például a nitrosztigmin /= dietil-(4-nitrofenil)tiofoszfát/, mely inkább parathion néven vagy E 605-ként ismert, de ugyanígy a tabun, valamint a szarin, a szomán és a VX fantázianevű foszfonsavszármazékok is.

Kolinészteráz-bénító foszforsavszármazékokat egyebek között a mezőgazdaságban használnak rovarölőszerekként, de mivel ezek a szerek az emberre nézve is toxikusak, fennáll a mezőgazdaság e területén foglalkoztatottak testi épségének és

11683 életének alapvető veszélyeztetettsége, annál is inkább, mivel ezek a szerves foszforsavészterek a bőrön át is felszívódnak. A rovarölőszerekhez képest az úgynevezett harcászati idegmérgek közé sorolt vegyületek, a tabun, a szarin, a szomán és a VX a különösen magas toxicitási értékeikkel tűnnek ki.

Mindezek a vegyületek többé-kevésbé erős gátlói az acetilkolin-észteráznak, egy olyan enzimnek, amely élettanilag tekintve a meghatározott idegvégződéseknél felszabaduló transzmitteranyag, az acetilkolin hatását szünteti meg. A kolinészterázbénítók által okozott mérgezési tünetek többsége a szervezet saját acetilkolinjának a túláradása miatt következik be.

Az ilyen mérgezés gyógyszeres alapkezelése a paraszimpatikolitikus hatású tropin adásából áll, miáltal a túltengő muszkarinos acetilkolin-hatások (pl. légúti szekréciónövekedés, hörgőgörcs, a központi idegrendszer légzésvezérlő központjának gátlása) blokkolása megvalósul. A túltengő nikotinos acetilkolin-hatások (pl. a légzőizmok és az egyéb vázizomzat motorikus idegeinek szinapszisainál az ingerületátvitel gátlása egészen a perifériás izomzat teljes megbénulásáig menően) normalizálódásának elérésére nem rendelkezünk megfelelő antagonista vegyülettel. A perifériásán kiváltott izombénulás csak oximvegyületek, így például pralidoxim (PAM) vagy obidoxim (Toxogonin®) segítségével függeszthető fel, amelyeknek a reakciómechanizmusa a megbénított acetilkolin-észteráz reaktiválásában ölt testet.

Ez az utóterápia (a méreggel való érintkezést követően) ugyanakkor nem elégséges a túlélés biztosítására az LD₅o kétszeres értékének megfelelő szomándózissal történt mérgezés után (LD₅₀ = az a dózis, amely az ennek a méregadagnak kitett kísérleti • · állatok 50%-ának elpusztulását okozza). Egy szománmérgezés után a túlélési valószínűség csak abban az esetben növelhető, ha már a méreggel történő érintkezést megelőzően valamilyen karbamátvegyülettel, pl. piridosztigminnel vagy fizosztigminnel előkezelést hajtunk végre, és ezenfelül a szokásos, atropinnal s valamely oximmal végzett antidotum-terápia haladéktalanul alkalmazásra kerül, amint az első mérgezési tünetek fellépnek. Az említett előkezeléshez felhasznált karbamátvegyülettel szemben követelmény, hogy a lehetőleg hosszantartó, magasfokú védőhatása mellett semmiféle számottevő nemkívánatos mellékhatása ne jelentkezzék, különösképpen a reakcióképességet ne befolyásolja.

Egyes kolinészteráz-bénító szerves foszforvegyületek azáltal tűnnek ki, hogy az acetilkolin-észterázzal való reakcióbalépés után abból alkilcsoportokat hasítanak le, miáltal a kötés stabilizálódik (öregedés). Az ilymódon elöregedett észteráz - gátló anyag - komplexet az oximok nem képesek reaktiválni. A szomán nevű harcászati idegméreg okozta mérgezéseknél ez az öregedés már 2-5 perc múlva fellép. Mindazonáltal az atropinnal és oximokkal végzett terápia hatásfokát indirekt paraszimpatikomimetikumokkal, például karbaminsavészterekkel, így piridosztigminnel és fizosztigminnel történő előkezeléssel lényegesen javítani lehet.

A karbaminsavészterek az acetilkolin-észterázt hasonló módon gátolják mint a foszforsavészterek. A velük létrejövő kötés mindamellett rövidebb életű és teljesen reverzibilis. A karbamátok védőhatását tekintve az a döntő, hogy azok megfelelő dozírozás esetén az acetilkolin-észteráz egy részét gátolják, és ezáltal az erősebben, huzamosabb ideig kötődő foszfor- illetve foszfonsavészterek támadását • · « · · · · ·· · · · ··· · • · · · · és kapcsolódását lehetetlenné teszik, amennyiben az előkezelésre a kellő időben sor került.

A foszfortartalmú rovarölőszerekkel történt mérgezés kezelése is minden esetben orvosi ellátást kíván, amelyre ráadásul gyorsan kell hogy sor kerüljön. Miután a gyors orvosi segítség az aratómunkásoknál nem mindig áll rendelkezésre, fennáll az olyan gyógyszerek iránti szükséglet, amelyek egy mérgezés ellensúlyozására profilaktikusan alkalmazhatók. A karbaminsavészterek ilyen célra történő felhasználásáról a szakirodalom beszámol (Leadbeater, L. Chem. in Brit. 24, 683, 1988). Ugyanez áll a karbaminsavésztereknek állatkísérletekben a szománmérgezés előzetes kezelésével kapcsolatosan tapasztalt hatékonyságára nézve (Fleischer,

J.H., Harris, L.W. Biochem. Pharmacol. 14, 641, 1965; Berry, W.K., Davies, D.R. Biochem. Pharmacol. 19. 927, 1970). A profilaktikusan alkalmazandó gyógyszerek hatásos adagjainak nem szabad befolyásolniuk a kezelt személyek reakciókészségét és teljesítőképességét. A karbaminsavészterek terápiás szélessége mindamellett csekély. Noha a fizosztigminnel magasabbfokú védőhatás érhető el mint a piridosztigminnel, de a mellékhatásai ugyancsak nagyobbak.

A karbamátok nemkívánatos paraszimpatikomimetikus mellékhatásai alapvetően egy paraszimpatikolitikummal (pl. atropinnal, szkopolaminnal) történő kombináció segítségével visszaszoríthatok.

A 41 15 558 számú német közrebocsájtási irat egy kombinált hatóanyagú profilaktikus antidotumot ismertet. A hatóanyagkombináció egyfelől piridosztigmint vagy fizosztigmint, másfelől N-metil-4-piperidil-1-fenil-ciklopentán-karboxilát5 hidrokloridot vagy Arpenal-t, Sycotrol-t, Carmiphen-t vagy Benaktyzin-t és ezenkívül kiegészítőleg kötelezően egy trankvillánst, éspedig diazepamot vagy clonazepamot tartalmaz. Ezáltal a fizosztigmin vagy a piridosztigmin nemkívánt hatásait nem kizárólag a fentemlített paraszimpatikolitikumokkal nyomják el, minek folytán kiegészítőleg nyugtató adására kerül sor, amelynek a mellékhatásprofilja megintcsak problematikus. Ennélfogva szükséges, hogy a karbaminsavészterek vagy más indirekt paraszimpatikomimetikumok profilaktikus célú adása olyan dozírozás mellett történjék, amely lehetővé teszi, hogy a kolinészteráz-bénító szerves foszforvegyületek elleni kielégítő védelem nemkívánatos mellékhatások nélkül megvalósuljon.

Találmányunk alapját a következő feladatnak a megoldása képezi: kidolgozandó egy speciális, a hatóanyagok transzdermális leadását bőrön elhelyezett tapasz formájában biztosító gyógyszerformuláció, amely a rendkívül toxikus, kolinészterázbénító szerves foszforvegyületek okozta mérgezés lehetőleg mellékhatásmentes megelőzését illetve előzetes kezelését szolgálja, az alábbi célkitűzések mellett:

• a hatóanyagok folyamatos, egyenletes felszabadulása 72 órán keresztül, • a hatóanyagok védőhatásának nagyobbnak kell lennie az atropinénál és a reaktiváló oximénál, • nemkívánt hatások, pl. a kezelt személyek teljesítményének befolyásolása a választott gyógyszeradagolás mellett nem léphetnek fel.

Találmányunk értelmében ezt a feladatot egy kombinált hatóanyagú transzdermális terápiás rendszer kidolgozásával oldjuk meg. A hatóanyagkombináció legalább egy paraszimpatikomimetikumot és legalább egy paraszimpatikolitikumot tartalmaz. Ez a ·· ··· ··· megoldás annál figyelemreméltóbb, mivel a találmány szerint kimutatható, hogy a paraszimpatikolitikum nemcsak a védőhatáshoz járul hozzá, hanem biztosan elnyomja a paraszimpatikomimetikum nemkívánatos hatásait is.

Olyan gyógyszerformák, mint a transzdermális terápiás rendszerek, amelyek a hatóanyagokat hosszabb idő alatt, ellenőrzött módon teszik szabaddá, a technika állásának megfelelően ismertek.

A vegyületek transzdermális leadását biztosító találmány szerinti gyógyszerformulációban a gyógyszerhatóanyagok egy mátrixban találhatók, amelyből azok leadása a kívánt lassú, fokozatos, egyenletes ütemben és ellenőrzött módon történik. A vegyület felszabadulásakor a mátrix áteresztőképessége a diffúzión alapul. Egy ilyenfajta rendszer leírása a 33 15 272 számú német szabadalmi leírásban található. Ez a rendszer egy átnemeresztő fedőrétegből, egy azzal összeköttetésben levő, különálló, polimermátrixból felépülő túltelített hatóanyag-rezervoárból, egy a rezervoárhoz kapcsolódó, a hatóanyagra nézve átnemeresztő tapadó-ragasztórétegből és az ezt a réteget lefedő, a használatkor újra leoldható védőrétegből áll. Olyan rendszerek is lehetségesek, amelyekben a rezervoárréteg maga olyan tapadó-ragasztó képességgel rendelkezik, hogy egyúttal a tapadó-ragasztóréteg szerepét is ellátja. A 38 43 239 számú német szabadalomban egy ilyen rendszer leírása található. Alapjábanvéve arra is van lehetőség, hogy két külön TTS-t, egy-egy hatóanyaggal, alkalmazzunk.

A találmány értelmében egy tapaszrendszert úgy is megkonstruálhatunk, hogy két egymástól elválasztott rezervoár tartalmazza a paraszimpatikomimetikumot és a ··· ··· paraszimpatikolitikumot, ami egy kettő az egyben TTS megoldás volna, vagy lehetséges egy TTS kialakítása is, amelyben egyetlen rezervoár kétféle hatóanyagot tartalmaz. Amennyiben a hatóanyagok a bőrön át felszívódnak, akkor a páciens ilymódon kontrollált és előre meghatározható hatóanyag-fluxusban részesül.

Más alkalmas transzdermális formulációk ismertetése a 3 742 951, a 3 797 494, a 3 996 934 és a 4 031 894 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban található. Ezen formulációk alapvető felépítése a következő: egy hátulsó lap /hátsó frontfelszín/, egy a hatóanyag számára áteresztő ragasztóréteg, amely a másik /elülső/ frontfelszínt adja, s végül egy rezervoár, amely a két határfelületet képező réteg között helyezkedik el s a hatóanyagot tartalmazza. Alternatív megoldásként a hatóanyag sokféle mikrokapszulában is elhelyezhető, mely utóbbiak a az áteresztő ragasztórétegben vannak szétoszlatva. A hatóanyagok minden esetben egy membránon keresztüljutva folyamatosan kerülnek az áteresztő ragasztórétegbe, akár a rezervoárból, akár a mikrokapszulákból szabadulnak fel, s ez az áteresztő réteg közvetlen érintkezésben van a páciens bőrével vagy nyálkahártyájával. Mikrokapszulák esetén a kapszulák fala is szolgálhat membránként.

A következőkben a találmányunkat egy példa segítségével közelebbről megvilágítjuk.

··« · ··

Példa:

I. Hatóanyagmentes laminátum

Keverjünk össze:

• 887,0 kg savas, 50%-os poliakrilát-oldatot • 10,1 kg bázisos metakrilátot • 50,4 kg triacetint • 0,508 kg alumínium-acetil-acetonátot és • 37,8 kg etanolt, majd ezzel az oldattal bevonunk egy szilikonizálással újra leoldhatóvá tett poliészterfóliát. Az oldószer elpárologtatása után a felvitt ragasztószer súlya 120 g/cm volt. A laminátumot hossz- és keresztirányban poliészterből készült elasztikus hordszövettel fedjük be (hatóanyagmentes laminátum).

II. Szkopolamint tartalmazó laminátum

Keverjünk össze • 918,75 kg savas, 50%-os poliakrilát-oldatot • 84,38 kg 1,1-dodekanolt • 3,68 kg acetil-acetont • 3,38 kg acetil-acetonátot és • 18,0 kg szkopolamin bázist, • · · ·· ··· ··· majd ezzel az oldattal bevonunk egy szilikonizálással újra leoldhatóvá tett poliészterfóliát. Az oldószer elpárologtatósa után a felvitt ragasztószer súlya 150 g/am² volt. A laminátumot egy 23 pm vastagságú poliészterfóliával fedjük be.

Λ

III. Fizosztigmint tartalmazó laminátum

Keverjünk össze • 542,2 kg savas, 50%-os poliakrilát-oldatot • 125,8 kg 1,1-dodekanolt • 83,3 kg fizosztigmint • 83,3 kg bázikus metakrilátot • 16,6 kg alumínium-acetil-acetonátot és • 166,6 kg etanolt, majd ezzel az oldattal bevonunk egy szilikonizálással újra leoldhatóvá tett poliészterfóliát. Az oldószer elpárologtatósa után a felvitt ragasztószer súlya 240 g//m² volt.

A következő keskeny tekercseket vágtuk le:

• PE-fólia, szilikonozott:	87 mm széles (I)
• hatóanyagmentes laminátum:	87mm széles (II)
• szkopolamintartalmú laminátum:	15 mm széles (III)
• fizosztigmintartalmú laminátum:	50 mm széles (IV).

Az újra leoldható szilikonozott PE-fóliákat eltávolítottuk a szkopolamin- és fizosztigmin-tartalmú (II és III) laminátumokról és 15 x 50 mm² illetve 50 x 50 mm² • · * · · · · • ·· · ·· ··· • · · · · nagyságú négyszögletes darabjaikat központosán, élpárhuzamosan a ragasztós felükkel a (I) PE-fóliára áthelyeztük.

Csak ekkor távolítottuk el a (I) hatóanyagmentes laminátumról az újra leoldható PEfóliát és a (II) laminátumot a ragasztós felével és élével elvágólag a téglalapokkal ellátott (I) ütőfelületre felkasíroztuk. Egy ovális stancoló szerszámmal a rendszereket elválasztottuk egymástól. Az 1. ábrán a rendszerek a védőréteg eltávolítása után felülnézetben láthatók.

Jelmagyarázat az ábrához:

I. szkopolaminnal teli rezervoárrész

II. fizosztigminnel teli rezervoárrész

III. hatóanyagmentes ragasztószegély

Az 1. és a 2. táblázatban bemutatjuk a hatóanyagok ellenőrzött felszabadulásának adatait mind fiziológiás konyhasóoldatban, mind kimetszett rágcsálóbőrön keresztül.

1. táblázat:

Kumulált hatóanyag-felszabadulás	2 óra	4 óra	8 óra	24 óra múlva
szkopolamin [mg/cm^{1 2}]	0,1	0,14	0,20	0,33
fizosztigmin [mg/cm²]	0,5	0,69	1,02	1,71

1. táblázat: szkopolamin és fizosztigmin in vitro felszabadulása készülék: forgó henger az US PXXII szerint közeg: fiziológiás konyhasóoldat tartalmi meghatározás: HPLC útján

2. táblázat:

Kumulált hatóanyag-felszabadulás	8 óra	24 óra	48 óra	72 óra múlva
szkopolamin [pg /2.54 cm²]	5.6	67.6	200	—
fizosztigmin [pg / 2.54 cm²]	95	850	2160	3430

2. táblázat: szkopolamin és fizosztigmin penetrációs rátája készülék: Franz-cella (bőrmodell: tengerimalacbőr) közeg: fiziológiás konyhasóoldat

Tartalmi meghatározás HPLC segítségével

Az 1. táblázatban közölt eredmények a találmány szerinti transzdermális terápiás rendszer működőképességét támasztják alá két illetőleg három teljes napon keresztül.

Állatkísérletes hatékonyságvizsgálat

Vizsgáltuk a piridosztigmim és a fizosztigmin védőhatását önmagában és szkopolaminnal kombinációban tengerimalacokon, szomán okozta mérgezéssel szemben. Esetenként 6-10 állatot vontunk be a kísérletbe; ezek 24 órával a szomán-terhelés előtt egy piridosztigmin - (3 cm²/kg) vagy egy fizosztigmin - (1,5 • · · · · · ♦ • ·· ··· ··· · • « · · · cm²/kg) tartalmú tapaszt kaptak a bőrükre. 24 órás alkalmazás után a fizosztigmintapaszok esetében 0,9 ±0,3 ng/ml plazmakoncentrációkat (középérték ± SD; n = 4) mértünk. A teljes vérmintában a nagyobb piridosztigmin-tapaszok alkalmazása esetén a kolinészteráz-aktivitásnál 38 ± 4%-kal gátolt (csökkent) értékeket mértünk, a kisebb fizosztigmin-tapaszok esetében pedig 48 ± 10% volt ez az értékváltozás. A szkopolamin ehhez hozzáadódó védőhatásának tanulmányozásához vagy egy közönséges, kereskedelmi forgalomban beszerezhető transzdermális terápiás rendszert (Scopoderm® TTS) alkalmaztunk, vagy az állatok szervezetébe ozmotikus minipumpákat (Alzet®) ültettünk be (szubkután implantáció), amelyekből a hatóanyag 9 - 10 ng szkopolamin-hidrobromid/kg test- tömeg/óra ütemben szabadult föl. A piridosztigmin- illetve fizosztigmin-tapasz felhelyezése és a 1,5 LD₅o intramuszkulárisan alkalmazott szomán-terhelés után kapott eredményeket mutatja az 1. táblázat.

A fizosztigminnel történő előkezelés nemcsak szomán-, hanem szarinmérgezés esetében is hatásos: Transzdermális fizosztigmin-Scopoderm®-TTS előkezelést követően, 1,5 LD₅o szarin-terhelés után 10 tengerimalac közül 9 túlélő volt, anélkül, hogy a méreggel történt érintkezést követően bármiféle kezelésben részesültek volna.

Egy tengerimalacokon végrehajtott további kísérletsorozatban azt vizsgáltuk, hogy milyen a fizosztigminnel végzett előkezelés - szkopolaminnal együtt vagy anélkül hatásossága a szománnal szemben, ha a méreggel való érintkezést követően atropinszulfáttal valamint obidoximkloriddal kiegészítő kezelést folytatunk, a • · · ·· ··· • · ··· hatékonysági indexek alapján (védő hatásossági arány = a kezelés melletti LD₅₀ és a kezelés nélkül kapott LD₅₀ hányadosa). Az eredmények a 2. táblázatban találhatók.

1. táblázat

Tengerimalacokon végzett különféle előkezelések védőhatása az 1,5 LD₅₀koncentrációjú i.m. szomán-terheléssel szemben a méreggel történt érintkezést követő bármifajta utókezelés nélkül

Előkezelés	Letalitás (24h)
semmi	10/10
Piridosztigmin transzdermálisan (3 cm²/kg)	6/6
Piridosztigmin transzdermálisan (1,5 cm²/kg) + Alzet® - szkopolamin 10 ng kg'¹h’¹	5/6
Piridosztigmin transzdermálisan (1,5 cm²/kg)	6/20
Piridosztigmin transzdermálisan (1,5 cm²/kg) + Alzet® - szkopolamin 9 ng kg’¹h’¹	0/10
Piridosztigmin transzdermálisan (1,5 cm²/kg) + Scopoderm® -TTS	1/10

A fizosztigmin- ill. a kombinált fizosztigmin-szkopolamin-előkezelés hatékonysága tengerimalacoknál szomán-terheléssel és azt követő atropinszulfáttal és obidoximkloriddal végzett utókezeléssel (minden esetben 10 mg / testtömeg kg i.m., perccel a szomán adása után) szemben.

2. táblázat

Előkezelés	Hatékonysági index *) (megbízhatósági határok)
Fizosztigmin transzdermálisan (1,5 cm²/kg)	3,45 (3,00 ; 3,95)
piridosztigmin transzdermálisan (1,5 cm²/kg)	3,70
+ Alzet® - szkopolamin 4,5 ng kg’¹h'¹	(3,65; 4,50)

LD₅₀ kezelés mellett

*) hatékonysági index = ----------------LD₅o kezelés nélkül

A kombinált előkezelés transzdermális fizosztigminnel és Scopoderm® -TTS-sel, a méreggel történt érintkezést követő utókezelés nélkül, két különböző fizosztigminformulációval végrehajtott kísérletsorozatban a következő hatékonyság-indexeket adta: 2,11 (1,71; 2,60) illetve 2,27 (1,86; 2,79).

A transzdermálisan a szervezetbe juttatott fizosztigmin és szkopolamin farmakokinetikáját sertéseken vizsgáltuk. A plazmakoncentráció 5-6 órán belül egy olyan szintre emelkedett, amely azután 72 órán keresztül fennmaradt. Az intravénásán • ·« ··· ··· · • · · · · adott szomán-terheléssel szembeni hatékonyságvizsgálatokhoz a sertések bőrére (0,5 cm²/kg) fizosztigmin-tapaszokat helyeztünk, amelyek 48 óra elteltével 1,1 ± 0,1 ng/ml plazmakoncentrációt (a kolinészteráz-aktivitás 16 ± 3%-os gátlása a teljes vérben) eredményeztek. A Scopoderm®-TTS segítségével a vérplazmában 0,18 ± 0,06 ng/ml (n = 9) szkopolamin-koncentrációt értünk el 24 óra után. 2,5 LD₅₀szomán-terheléssel szemben, a méreggel történt érintkezést követő utókezelés nélkül, a 3.táblázatban feltüntetett alábbi eredményeket kaptuk.

3. táblázat

A fizosztigmin- ill. fizosztigmin-szkopolamin-előkezelés védőhatása sertéseknél 2,5 LD₅₀ i. v. szomán-terheléssel szemben a méreggel történt érintkezést követő utókezelés nélkül.

Előkezelés	Letalitás	közepes magához térési idő *) (perc)
Scopoderm® -TTS	4/4
fizosztigmin transzdermálisan (0,5 cm²/kg)	1/4	146
fizosztigmin transzdermálisan (0,5 cm²/kg) + Scopoderm®-TTS	2/5	29

*) közepes magához térési idő = az az időtartam, amelynek eltelte után a túlélő állatok állni és járni tudnak.

Amennyiben a transzdermális fizosztigmin-szkopolamin-előkezelés után a sertéseket nem 2,5 LD₅o, hanem 4 LD₅o i. v. szomán-terhelésnek tesszük ki, de 20 ·♦ · ··· mp-cel később egy utólagos kezelésben részesítjük az állatokat (0,5 mg atropinszulfát és 3 mg obidoximklorid / testtömeg kg i.m.), akkor 5 közül 3 a túlélő állat, miközben a túlélőkben magasabb fizosztigmin- és szkopolaminkoncentrációkat mértünk mint az elpusztult állatokban. Ha kiegészítőleg még loprazölamot is (0,2 mg/kg i.m.) adtunk az utókezelés alkalmával, akkor mind az 5 állat túlélte a szománmérgezést, ám a magáhoztérés 2 kísérleti állat esetében nemkielégítő volt, ami a benzodiazepinek adásának hátrányait illusztrálja.

Klinikai elviselhetőségi vizsgálatok

A bőrön elhelyezett fizosztigmin-tapaszok elviselhetőségét 11 önkéntesen jelentkező kísérleti személyen (életkoruk 29 ± 2 év) kettősvak-módszerrel, placebóval és Scopoderm®-TTS kiegészítő alkalmazásával szemben ellenőriztük. 48 óra elteltével 0,3 ±0,1 ng/ml fizosztigmin plazmakoncentrációnál és 0,07 ±0,01 ng/kg szkopolamin-koncentrációnál a szkopolamin hatékonynak bizonyult a fizosztigmin által okozott nemkívánt hatások, különösképpen a rosszullét és az émelygés visszaszorításában.

Statisztikailag szignifikáns magatartásbeli és teljesítőképességbeli változásokat nem észleltünk a kombinált fizosztigmin-szkopolamin-kezelés során. Ennélfogva a feladat a találmány szerinti célkitűzéssel összhangban megoldást nyert azáltal, hogy egy olyan gyógyszerformulációt sikerült kifejlesztenünk, amely legalább egy paraszimpatiko-mimetikumot és legalább egy paraszimpatikolitikumot tartalmaz, anélkül, hogy az ilyen gyógyszerekre nézve tipikus mellékhatások fellépnének.

Claims

1. Transzdermális terápiás rendszer rendkívül toxikus szerves foszforvegyületek, idegmérgek okozta mérgezések megelőzésére és előzetes kezelésére azzal jellemezve, hogy az legalább egy paraszimpatikomimetikumból és legalább egy paraszimpatikolitikumból álló hatóanyagkombinációt tartalmazó gyógyszerformuláció.

2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszer azzal jellemezve, hogy a paraszimpatikolitikumot a tropaalkaloidák csoportjából, illetve azok sóinak és racém elegyeinek köréből választjuk ki.

3. Az 1. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszer azzal jellemezve, hogy a paraszimpatikomimetikum olyan formában van jelen, amelyben a hatását közvetve fejti ki.

4. Az 1. és 3. igénypontok szerinti transzdermális terápiás rendszer azzal jellemezve, hogy a közvetett hatású paraszimpatikomimetikum az acetikolinészteráz gátlókat foglalja magában.

5. A 4. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszer azzal jellemezve, hogy az acetilkolinészteráz gátlót a fizosztigmint, a heptil-fizosztigmint, a neosztigmint, a piridosztigmint, a galantamint, a tetrahidro-akridint és a velnakridint valamint ezek sóit és racém elegyeit magábafoglaló csoportból választjuk ki.

·♦ ···· ···· • * · · ·· ··· ··· *

6. Az 1. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszer azzal jellemezve, hogy abban a paraszimpatikomimetikum és a paraszimpatikolitikum számára elkülönített rezervoárrészek vannak, amelyek a hatóanyagot leadó felületükkel a bőrrel érintkeznek.

7. Az 1. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszer azzal jellemezve, hogy az a paraszimpatikomimetikum és a paraszimpatikolitikum elegyét egy rezervoárban tartalmazza.

8. Az 1. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszer azzal jellemezve, hogy a paraszimpatikomimetikum fizosztigmin és/vagy annak élettanilag megfelelő sói, s a paraszimpatikolitikum szkopolamin és/vagy annak élettanilag megfelelő sói.

9. Eljárás rendkívül toxikus szerves foszforvegyületek, idegmérgek okozta mérgezés megelőzésére és előzetes kezelésére azzal jellemezve, hogy az olyan hatóanyagkombináció transzdermális terápiás alkalmazását jelenti, amely legalább egy paraszimpatikomimetikumból és legalább egy paraszimpatikolitikumból áll.

10. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a paraszimpatikolitikumot a tropaalkaloidák csoportjából, illetve azok sóinak és racém elegyeinek köréből választjuk ki.

• ·· «·4· ···« ··>

'· · · · · 9 * ·· *·· ··· ·

11. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a paraszimpatikomimetikum olyan formában van jelen, amelyben a hatását közvetve fejti ki.

12. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az acetilkolinészteráz gátlót a fizosztigmint, a heptil-fizosztigmint, a neosztigmint, a piridosztigmint, a galantamint, a tetrahidro-akridint és a velnakridint valamint ezek sóit és racém elegyeit magába foglaló csoportból választjuk ki.

13. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a transzdermális terápiás rendszer a paraszimpatikomimetikum és a paraszimpatikolitikum számára elkülönített rezervoárrészeket tartalmaz.

14. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy paraszimpatikomimetikumként fizosztigmint és/vagy annak élettanilag megfelelő sóit továbbá paraszimpatikolitikumként szkopolamint és/vagy annak élettanilag megfelelő sóit alkalmazunk.