[go: up one dir, main page]

HUT72601A - 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes-furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders - Google Patents

2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes-furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders Download PDF

Info

Publication number
HUT72601A
HUT72601A HU9500099A HU9500099A HUT72601A HU T72601 A HUT72601 A HU T72601A HU 9500099 A HU9500099 A HU 9500099A HU 9500099 A HU9500099 A HU 9500099A HU T72601 A HUT72601 A HU T72601A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lower alkyl
alkyl
trimethoxyphenyl
tetrahydrofuran
methoxy
Prior art date
Application number
HU9500099A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500099D0 (en
Inventor
Xiong Cai
Saijat Hussoin
San-Bao Hwang
David Killian
T Y Shen
Original Assignee
Cytomed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/912,788 external-priority patent/US5358938A/en
Priority claimed from US07/933,991 external-priority patent/US5434151A/en
Priority claimed from US08/062,391 external-priority patent/US5648486A/en
Application filed by Cytomed Inc filed Critical Cytomed Inc
Publication of HU9500099D0 publication Critical patent/HU9500099D0/hu
Publication of HUT72601A publication Critical patent/HUT72601A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új (I) általános képletü vegyületek - ahol a képletben
Ar1 jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport;
Ar2 jelentése (c ) vagy (d) általános képletü csoport;
X jelentése 0, S, S(0), S(0)2, CR9 vagy NR10; és amely csoportokban
W jelentése egymástól függetlenül, többek között -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(0M)C(0)R4, -AC(0)N(0M)R4, -N(OM)C(O)N(R3)R4, egy amido-hidroxi-karbamid-csoport, oxalkán-csoport, tio-alkán-csoport vagy kinolil-metoxi-csoport, n értéke 1 vagy 2;
m értéke 1, 2 vagy 3;
p értéke 0 vagy 1;
A jelentése többek között alkil-, alkenil-, alkinil-csoport vagy ezek halogénezett származékai,
M jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható kation vagy metabolikusan hasítható távozó csoport;
Y jelentése egymástól függetlenül többek között hidrogénatom vagy R1'3, -OR3, R3S-, R3SO-csoport, vagy heterociklusos csoport, • · ·4 · 4Φ · · · · 1 · ·· « · · · • * ··· ··* · • « · * ♦·· 4 9· ·· ··«
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül többek között hidrogénvagy halogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, haloalkil-csoport,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül többek között ciklusos vagy aciklusos alkil-, alkenil-, alkinil- vagy arilcsoport,
R9 jelentése egymástól függetlenül többek között hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport,
R10 jelentése többek között -R3, -C(O)N(OR3)R3, vagy -OR3;
új (II) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
Ar3 és Ar4 jelentése egymástól függetlenül (I) vagy (m) általános képletű csoport,
X jelentése O, S, S(O), S(O)2 vagy NR10, és m értéke 1, 2 vagy 3, t értéke 1,2,3 vagy 4,
Z jelentése egymástól függetlenül W vagy Y -, és az összes R csoport jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, valamint új (III) általános képletú vegyületek, ahol a képletben
Ar5 jelentése (n) általános képletú csoport,
Ar6 jelentése (o) vagy (p) általános képletú csoport, v értéke 0, 1 vagy 2; és az összes Y, R csoport, t, m és n jelentése az 1. és 2. igénypontban megadottakkal azonos,
Q jelentése többek között adott esetben helyettesített alkilcsoport vagy heterociklusos-alkil-csoport.
A fenti vegyületek, PAF receptor antagonista és/vagy 5lipoxigenáz enzim gátló aktivitásuk következtében, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagául szolgálnak.
Κ·< ' | Τ μ;
UiO (((í)
• ·
Képviselő:
Danubia Szabadalmi és
Védjegy Iroda Kft.
Budapest
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Gyulladásos és immunrendellenességek kezelésére alkalmas 2,5-diariHetrahidrotiofének, -furánok és analóg származékok CytoMed, Inc. Cambridge, MA, US
Feltalálók:
CAI Xiong, Framingham, MA, US
HWANG San-Bao, Wayland, MA, US
KILLIAN Dávid, Boston, MA, US
SHEN T.Y., Charlottesville, VA, US
HUSSOIN Sajjat, Lexington, MA, US
A Nemzetköz/ bejelentés napja: 1993. 07. 13.
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/ US93/06575
Elsőbbségei: 1992. 07. 13. (07/912,788) US
1992. 08. 24. (07/933,991) US
1993. 05. 12. (08/062,391) US ra
A nemzetközi közzététel száma: WO 94/01430
Aktaszám: 80832-6051 -TEL/KmO
A találmány tárgya gyógyszerkészítmények és gyulladásos, valamint immun rendellenességek kezelésére szolgáló eljárás, ezen belül is a találmány tárgya olyan új vegyületek, amelyek a gyulladásos vagy immunválasz károsodások csökkentésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitásukat PAF receptor antagonistaként fejtik ki, azáltal, hogy gátolják az 5-lipoxigenáz enzimet vagy azáltal, hogy kettős hatást fejtenek ki, azaz mind PAF receptor antagonistaként, mind 5-lipoxigenáz gátlóként hatnak.
A trombocita aktiváló tényező (piatelet activating factor, PAF, 1-O-alkil-2-acetil-sn-glicerin-3-foszforil-kolin) potenciális foszfolipid gyulladás mediátor, melynek sokféle a biológiai hatása van. A PAF-ot kezdetben immunoglobulin E (IgE)-vel érzékenyített nyúl bazofiliák által kibocsátott vízoldható vegyületként azonosították. Manapság az is ismert, hogy a PAF-ot monociták, makrofágok, polimorf magvú leukociták (PMN), eozinofilek, neutrofilek, természetes ölő limfociták, trombociták és endoteliális sejtek is termelik és kibocsátják, csakúgy, mint a megfelelő immunológiai és nem-immunológiai stimuláció alatt vese- és szív-szövetek is [Hwang, Specific receptors of platelet-activating factor, receptor heterogeneity, and signal transduction mechanisms, Journal of Lipid Mediators, 2, 123 (1990)]. A PAF nagyon kis koncentrációkban is már a trombociták aggregációját és degranulációját okozza. A PAF hatóképessége (10'12 - 10’9 mol/l-nél hatásos) a szövet szintje (pikomol) és rövid a plazma felezési ideje (2 - 4 perc) hasonló az egyéb lipid mediátorok, mint például tromboxán A2, prosztaglandinok és leukotriének megfelelő tulajdonságaihoz.
- 3 A PAF a sokféle sejtben és szövetben található sajátos PAF receptorokhoz kötődve a biológiai válaszokat mérsékli (mediálja). A PAF és analógjai szerkezet-hatás vizsgálata azt jelzi, hogy a PAF azon képessége, hogy ezekhez a receptorokhoz kötődjön, nagymértékben szerkezet- és sztereospecifikus. [Shen és munkatársai, The Chemicals and Biological Properties of PAF Agonists, Antagonist and Biosynthetic Inhibitors, Platelet-Activating Factor and Related Lipid Mediators, F. Snyder, Ed. Plenum Press, New York, NY 153 (1987)].
Míg a PAF alapvető biológiai válaszokat médiái, az is világos, hogy szerepet játszik a patológiás immun és gyulladásos válaszokban is. Számos publikált tanulmányban bizonyították a PAF részvételét a humán betegségekben, beleértve az artritiszt, az akut gyulladásokat, asztmát, endotoxikus sokkot, fájdalmat, pszoriázist, oftalmikus gyulladást, ischémiát, gasztrointesztinális fekélyt, miokardiális infarktust, gyulladásos bélbetegségeket, akut légzőszervi szindrómát. Állatkísérletekkel is demonstrálták, hogy bizonyos patológiás állapotokban PAF termelődik illetve mennyisége nő.
A PAF részvétele a patológiás, gyulladásos és immun állapotokban stimulálta azt az alapvető kutatási erőfeszítést, hogy azonosítsák a PAF receptor antagonistákat. 1983-ban egy foszfolipid analógról, amire CV-3988 [rac-3-(N-n-oktadecil-karbamoil-oxi-w-metoxi-propoxi)-2-tiazolio-etil-foszfát] azt közölték, hogy PAF receptor antagonista tulajdonságokkal rendelkezik [Terashita és munkatársai, Life Sciences, 32, 1975 (1983)]. Egy másik, ugyanezen a területen végzett korai munkában [Shen és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 672 χ» ··· : ..· ..·.:.
- 4 (1985)] azt ismertették, hogy a kadsurenon egy neolignán származék, amit Piper futokadsura Sieb et Zucc-ból (kínai gyógynövény) izoláltak, receptor szinten a PAF hatásnak egy lehetséges, specifikus és kompetitív inhibitora. Hwang és munkatársai 1985-ben a transz-2,5-bisz(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán-ról (L-652 731) azt közölték, hogy gátolja a tríciummal jelzett kezelt PAF kötődését a PAF receptor helyekhez [Hwang és munkatársai, Trans-2,5-bisz-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, Journal of Biological Chemistry 260, 15639 (1985)]. Az L-652 731-ről úgy találták, hogy orálisan aktív, és patkányokban gátolja a bőr PAF-által indukált vaszkuláris átjárhatóságát 30 mg/kg testtömeg dózisban. A vegyületröl úgy találták, hogy nincs hatással az 5-lipoxigenáz enzimre. Hwang és munkatársai azt is közölték, hogy a transz-L-652 731, ahol az arilcsoportok a 2- és 5-helyzetben a tetrahidrofurán gyűrű síkjának ellentétes oldalain helyezkednek el, körülbelül 1000-szer hatásosabb, mint a cisz-L-652 731, ahol a 2- és 5-aril szubsztituensek a tetrahidrofurán gyűrű síkjának ugyanazon az oldalán helyezkednek el.
1988-ban Hwang és munkatársai azt közölték, hogy az L-659 989 [transz-2-(3-metoxi-4-propoxi-fenil-5-metil-szulfonil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán] orálisan aktív, hatásos kompetitív PAF receptor antagonista, amelynek egyensúlyi inhibíciós állandója 10-szer nagyobb, mint a transz-L-652 731-é [Hwang és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 246, 534 (1988)].
Biftu és munkatársai az US 4 996 203, 5 001 123 valamint a 4 539 332 szabadalmakban, valamint a 89202593.3,
90306235.4 és 90306234.7 számú európai szabadalmi bejelenχ· tésekben azt ismertetik, hogy a 2,5-diaril-tetrahidrofuránok bizonyos osztálya PAF receptor antagonista.
A leukotriének, hasonlóan a PAF-hoz, potenciális helyi mediátorok, amelyek fő szerepet játszanak a gyulladásos és allergiás válaszokban, beleértve az artritiszt, asztmát, pszoriázist és trombózisos betegségeket. A leukotriének egyenes szénláncú eikozanoidok, amelyek az arachidonsav lipoxigenázok általi oxidációjával állíthatók elő. Az arachinsav az 5-lipoxigenázzal oxidálva hidroperoxid-5-hidroperoxi-eikozatetraénsavvá (5-HPETE) oxidálódik, amely leukotrién A4-gyé alakul, amit aztán leukotrién B4, C4, vagy D4-gyé lehet átalakítani. Az anafilaxis lassan reagáló anyaga jelenleg úgy ismert, hogy leukotrién C4, D4 és E4 elegye, amelyek mindegyike hatásos hörgőösszehúzó szer.
Széles körben folyik kutatómunka specifikus receptor antagonisták vagy leukotrién bioszintézis inhibitorok kifejlesztésére abból a célból, hogy megakadályozzák, illetve minimalizálják az említett vegyületek által kiváltott patogén gyulladásos válaszokat.
A leukotriének a PAF-fal egyidejűleg szabadulnak fel a leukocitákból, valószínűleg egy közös foszfolipid prekurzorból, mint például 1 -O-hexadecil-2-arachidonil-sn-glicero-f oszf okol inból, és sejtes aktiválásra a PAF-fal együtt szinergetikusan hatnak számos biológiai modellben. Manapság vált ismertté, hogy az L-652 731 tetrahidrotiofén-származéka, transz-2,5-bisz(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (L-653 150) potenciális PAF antagonista, és az 5-lipoxigenáz mérsékelt inhibitora. Bizonyos 2,5-diaril-tetrahidrotiofénekről azt ismertették, hogy PAF antagonisták és leukotrién szintézis inhibitorok [Biftu és munka··· · ..·
- 6 társai, Abstr. of 6th Int. Conf. on Prostaglandins and Related Compounds, June 3-6, 1986, Florence, Italy; US 4 757 084 (Biftu)J.
A 90117171.0 és 901170171.0 számú európai szabadalmi bejelentésekben indol, benzofurán és benzotiofén lipoxigenáz inhibitor vegyületeket ismertetnek.
A PAF által és leukotriének által médiáit patológiás immun és gyulladásos válaszok rendkívül nagy száma miatt szükség van arra, hogy olyan új vegyületeket és készítményeket dolgozzunk ki, amelyek PAF receptor antagonista hatással rendelkeznek, illetve gátolják az 5-lipoxigenáz enzimet.
Célul tűztük ki, hogy olyan új vegyületeket dolgozzunk ki, amelyek csökkentik a gyulladásos- vagy immunválasz folyamán káros oxigén gyökök képződéséhez vezető kemotaxist és a légzőszervi feszülést.
Célunk volt az is, hogy PAF vagy 5-lipoxigenáz termékek által médiáit patológiás immun, illetve gyulladásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményeket dolgozzunk ki.
Fentieken kívül célunk volt az is, hogy PAF vagy 5-lipoxigenáz termékek által médiáit patológiás immun vagy gyulladásos betegségek kezelésére szolgáló eljárást dolgozzunk ki.
A találmány tárgya 2,5-diaril-tetrahidrotiofének, -tetrahidrofuránok és -pirrolidinek, 1,3-diaril-ciklopentánok és 2,4-diaril-tetrahidrotiofének, -tetrahidrofuránok és -pirrolidinek patologikus immun vagy gyulladásos rendellenességek kezelésére, amely vegyületek az (I), (II) és (III) általános képlettel jellemezhetők, ahol az (I) általános képletben
Ar1 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;
- 7 Ar2 jelentése (c ) vagy (d) általános képletű csoport;
X jelentése O, S, S(O), S(O)2, CR9 vagy NR10; és amely csoportokban
W jelentése egymástól függetlenül (1) -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(OM)C(O)R4, -AC(O)N(OM)R4, -N(OM)C(O)N(R3)R4, -N(R3)C(O)N(OM)R4, -N(OM)C(O)R4, -C(O)N(OM)R4, -OR6N(R5)R6-(C5H4N)R6R7, -OR6N(CORs)R6-(C5H4N)R6R7, -OR6OC(O)N(COR5)R6-(C5H4N)R6R7, -OR6O(CO)N(CO2R6)R6(CsH4N)R6R7, -A(CsH4N)R6R7, vagy
-OR6N(CO2R5)R6-(C5H4N)R6R7;
(2) egy következő képletü amido-hidroxi-karbamid-csoport: -N(R19)C(O)C(R19)2N(OM)C(O)NHR20, -C(O)N(R19)C(R19)2N(OM)C(O)NHR20, -AN(R19)C(O)C(R19)2N(OM)C(O)NHR20, -AC(O)N(R19)C(R19)2N(OM)C(O)NHR20, -NHC(O)N(OM)C(R19)2C(O)N(R19)2; vagy
- NHC(O)N(OM)C(R19)2N(R19)C(O)R19;
(3) (e) általános képletű oxalkán-csoport, ahol n és m értéke egymástól függetlenül 1-4;
(4) (f) általános képletű tio-alkán-csoport, vagy (5) (g) általános képletű kinolil-metoxi-csoport, n értéke 1 vagy 2;
m értéke 1, 2 vagy 3;
p értéke 0 vagy 1;
A jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, alkaril-, aralkil-, halo-(rövidszénláncú alkil)-, halo-(rövidszénláncú alkenil)-, halo-(rövidszénláncú alkinil), -(1-10 szénatomos alkil)• · · · · • ······ · • · · ·
-oxi-(1-10 szénatomos alkii), -(1-10 szénatomos alkil)-tio-(1 -10 szénatomos alkii), -N(R3)C(O)alkil, -N(R3)C(O)alkenil, -N(R3)C(O)alkinil, -N(R3)C(O)(alkil)oxi(alkil), -N(R3)C(O)(alkil)tio(alkil), -N(R3)C(O)N(alkil), -N(R3)C(O)N(alkenil), -N(R3)C(O)N(alkinil), -N(R3)C(O)N(alkil)oxi(alkil), - N (R3)C (Ο) N (a Iki l)tio(a Iki I), -N(R3)C(O2)alkil, -N(R3)C(O2)alkenil, -N(R3)C(O2)alkinil, -N(R3)C(02)(alkil)oxi(alkil), -N(R3)C(O2)(alkil)tio(alkil), -OC(O2)alkil, -OC(O2)alkenil, -OC(O2)alkinil, -OC(O2)(alkil)oxi(alkil), -OC(O2)(alkil)tio(alkil), -N(R3)C(S)alkil, -N(R3)C(S)alkenil, -N(R3)C(S)aIkiniI, -N(R3)C(S)(alkil)oxi(alkil), -N(R3)C(S)(alkil)tio(alkil), -N(R3)C(S)N(alkil), -N(R3)C(S)N(alkenil), -N(R3)C(S)N(alkinil), -N(R3)C(S)N(aIkil)oxi(aIkiI), -N (R3)C (S)N (alkil)tio(alkil), -N(R3)C(S)S(alkil), -N(R3)C(S)S(alkenil), -N(R3)C(S)S(alkinil), -N (R3)C (S)S(alkil)oxi(alki I), -N(R3)C(S)S(alkil)tio(alkil), -SC(S)S(alkil), -SC(S)S(alkenil), -SC(S)S(alkinil), -SC(S)S(alkil)oxi(alkil), vagy -SC(S)S(alkil)tio(alkil);
M jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható kation vagy metabolikusan hasítható távozó csoport;
Y jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom;
(b) R1'6, R8, R10, -OR3, -OR11, -OR12, R3S-, R5S-, R3SO-, R5SO-, R3SO2-, R5SO2-, CF3O-, CF3S-, CF3SO-, -CF3SO2, -OCH2-oxi-ciklopropil, -OCH2C(O)OR3, -OCH2OR3, -OCH2C(O)R3, -OCH2(3-8 szénatomos cikloalkil), -OCH2CH(R3)R3, -OCH2-ciklopropil, -OCH2-aril, -OCH2CH(OH)CH2OH, aril-CH2-SO2-, (R3)2CHCH2SO2-, -CH2CH(OH)CH2OH, cf3so2-, r3r4n-, -och2co2r3, -nr3cor3, -oconh2, -oconr3r4, -conh2, -conr3r4, -cr3r3r4, -so2nr3r4, -SONR3R4, -ch3och2nr3r6, -snr3r4, -co2r3, -nr3r4so2r3, -nr3r4sor3, -cor3, -conr3, -no2, -cn, -N(R5)CONR3R4, -CH2N(R5)CONR3R4, -r6nr3r4, -OR6NR3R4, -O(O)CR5, -O(O)CNR3R4, -or6£), -SR6NR3R4, -S(O)R6NR3R4, -so2r6nr3r4, -SO2OR6COQ, -SR6OH, -S(O)R6OH, -so2r6oh, -OR6OC(O)N(CO2Re)R6; O-alkil-N-(aril)-C(O)-heterociklus;
(c) egy heterociklusos csoport, beleértve, de nem korlátozva a következő csoportokra: pirrolil-, furil-, piridil-; 1,2,4-tia-diazolil-; pirimidil-, tienil-, izotiazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, pirazinil-, pirimidil-, kinolil-, izokinolil-, benzotienil-, izobenzofuril-, pirazolil-, indolil-, purinil-, karbazolil-, benzimidazolil-, vagy izoxazolilcsoport, amely csoportok adott esetben Y jelentésénél (b) alatt megadott csoportokkal helyettesítve lehetnek;
(d) (h) általános képletü csoport, ahol
X' jelentése halogénatom, mint például F, Cl, Br vagy I; -C(O)aril, CF3; OR3; -NR3C(O)R3; -OC(O)NH2;
- 10 -CR3R3R4; -C(O)R3; -ch2or3: -CH2CO2R3; -CH2OC(O)R3; R3CH(R3)CH2SO3; -NHCH2COOR3; N*R3R3R4R7; -NR3SO2R3; C(O)R3; NO2; vagy CN; vagy (i), (j) vagy (k) általános képletű csoport, ahol
R13, R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül BO-, ahol B jelentése -CH2-oxa-ciklopropil, -CH2OR3, -CH2C(O)R3, -CH2CH(R3)R3, -CH2aril, -CH2CH(OH)-CH2OH; R3C(R3)2CH2SO2; vagy
R13-R14 vagy R14-R15 együtt egy hidat képez, mint például -0CHR2CHR2-S(0)n, ahol n értéke 0 - 3; vagy (h) általános képletű csoport, ahol X' jelentése halogénatom, -C(O)aril, -CF3, vagy -OR3; -CH2OR3; -CH2CO2R3; -CH2C(O)R3; -NHCHsCOOR3; vagy -N+R3R3R4R7;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, különösen beleértve az 1 - 6 szénatomos alkilcsoportot, mint például metil-, ciklopropif-metil-, etil-, izopropil-, buti)-, pentil- vagy hexilcsoportot, csakúgy mint a 3 - 8 szénatomos cikloalkilcsoportot, mint például ciklopentilcsoportot; halo-(rövidszénláncú alkil)-csoport, különösen halo-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, mint például trifluor-metil-csoport; halogénatom, különösen fluoratom; -COOH; -CONR16R17 általános képletű csoport, ahol R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom; -COOR3, rövidszénláncú alkenilcsoport, különösen 2-6 szénatomos alkenilcsoport, mint például vinilcsoport, aIIilesöpört, CH3CH=CH-CH2-CH2, és CH3(CH2)3-CH=CH-; -C(O)R3;
- 11 -CH2OR3; rövidszénláncú alkinilcsoport, különösen 2-6 szénatomos alkinilcsoport, mint például -C=CH; -CH2NR4R3; -CH2SR3; =0; -OR3; vagy -NR3R4;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkaril-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-(1 -10 szénatomos alkil)- vagy helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport (ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül hidroxilcsoport vagy karbonilcsoport, amelyik az 1 - 10 szénatom bármelyikén helyezkedik el); vagy hidrogénatom;
Rs jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, hidroxil-, halo-(rövidszénláncú alkil)-, halo-(rövidszénláncú alkenil)-, halo-(rövidszénláncú alkinil)-, aralkil- vagy arilcsoport vagy hidrogénatom;
R6 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, aralkil-, halo-(rövidszénláncú alkil)-, halo-(rövidszénláncú alkenil)-, halo-(rövidszénláncú alkinil)- vagy arilcsoport;
R7 jelentése szerves vagy szervetlen anion;
R8 jelentése halo-alkil-, halo-(rövidszénláncú alkil)-, halo-(rövidszénláncú alkenil)-, halo-(rövidszénláncú alkinil)-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, aralkilvagy arilcsoport;
R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, halo-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, -CONR3R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CH2OR5, -CH2NR5R5, -CH2SR5, =0, =NR5, -NR3R4, -NR3R4R7, vagy -OR5;
R10 jelentése -R3, -R8, -C(O)N(OR3)R3, vagy -OR3 , • · · · • *· · ·
- 12 R11 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport; helyettesített 1 - 12 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek a következők: hidroxil-, amino-, alkenil- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-alkil-csoport; alkil-karbonil-alkil-, -alkil-amino-, -alkil-amino-(alkil- vagy dialkil)-, (rövidszénláncú alkil)-(S(O)m-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2; imidazolil-(rövidszénláncú alkil)-, morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-, tiazolinil-(rövidszénláncú alkil)-, piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-, imidazolil-karbonil-, morfolinil-karbonil-, morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, N-pirril-piridinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; piridil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; hidroxi-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; imidazolil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; triazolil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; triazolil-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tetrazolil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tetrazolil-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; amidino-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; fenil-S(O)g-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (R3O)d-fenil- S(O)g-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (R3R3N)d-fenil-S(O)g-(rövidszénláncú alkil)-csoport;
(CN)d-fenil-S(O)g-(rövidszénláncú aIkil)-csoport; (halo)d-fenil-S(O)g-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (R3COO)d-fenil-S(O)g-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (R3OCO)d-fenil-S(O)g-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (R3CO)d-fenil-S(O)g-(rövidszénláncú alkil)-csoport; fenil-O-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (R3O)d-fenil-O-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (CN)d-fenil-O-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (halo)d-fenil• « · · «
-O-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (R3COO)d-fenil-O(rövidszénláncú alkil)-, (R3OCO)d-fenil-O-(rövidszénláncú alkil)-csoport; vagy (R3CO)d-fenil-O-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol d értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, és g értéke 0, 1 vagy 2;
R12 jelentése alkilcsoport; helyettesített alkilcsoport, ahol a szubsztituensek hidroxilcsoport vagy aminocsoport lehet; -(rövidszénláncú alkil)-O-R18 általános képletű csoport, ahol R18 jelentése -ΡΟ2(ΟΗΓΜ+ vagy -PO3(M+)2, ahol M+ jelentése egy gyógyászatilag elfogadható kation; -C(O)(CH2)2CO2“ M+, vagy -SO3”M+; -(rövidszénláncú alkil)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; -karboxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport; -(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport; N,N-di (he lyettesített)-amino-(rövidszén láncú alkil)-csoport; ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-csoport; piridil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; imidazolil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; imidazolil-Y-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol Y jelentése tio- vagy aminocsoport; morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tiazolinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; morfolinil-[hidroxi-(rövidszénláncú alkil)]-csoport; N-pirrolil-csoport; piperazinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport;
N-szubsztituált-piperazinil-(rövidszén láncú alkil)-csoport, ahol a szubsztituens rövidszénláncú alkilcsoport; triazolil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tetrazolil-(rövidszénláncú ··· ♦ »4 V« · « · * • · 1 · » • ►»**·< ·
- 14 alkil)-csoport; tetrazolil-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport; vagy tiazolil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; R19 jelentése H, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkenilcsoport; és
R20 jelentése H, halogénatom, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
a (II) általános képletben
Ar3 és Ar4 jelentése egymástól függetlenül (I) vagy (m) általános képletű csoport,
X jelentése O, S, S(O), S(O)2 vagy NR10, és ahol m értéke 1, 2 vagy 3, t értéke 1,2,3 vagy 4,
Z jelentése egymástól függetlenül W vagy Y; és a (III) általános képletben
Ar5 jelentése (n) általános képletű csoport, ahol
Ar6 jelentése (o) vagy (p) általános képletű csoport, v értéke 0, 1 vagy 2;
Q jelentése helyettesített 1-12 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek a következők lehetnek: hidroxil-, amino-, alkil-karbonil-alkil- vagy alkilcsoport; (rövidszénláncú alkil)-S(O)m-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol m értéke 1 vagy 2; imidazolil-(rövidszénláncú alkil)-, morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-, tiazolinil-(rövidszénláncú alkil)-, piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-, imidazolil-karbonil-, morfolinil-karbonil-, morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, N-pirrolil-piridinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; piridil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; hidroxi-fenil- 15 -tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; ciano-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; imidazolil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; triazolil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; triazolil-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tetrazolil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tetrazolil-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; amino-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; N.N-di(helyettesített)-amino-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; ahol az amin szubsztituensek egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-csoport; amidino-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; fenil-szulfinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; vagy fenil-szulfonil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; -(rövidszénláncú aIkil)-O-R18; ahol R18 jelentése -PO2(OH)-M* vagy -PO3(M+)2, ahol M+ jelentése gyógyászatilag elfogadható kation; -C(O)(CH2)2CO2-M+ vagy -SO3-M+; -(rövidszénláncú alkil)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; -karboxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport; -(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport; N,N-di (he lyettesített)-amino-(rövid szén láncú alkil)-csoport, ahol az amincsoport szubsztituensei egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport; piridil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; imidazolil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; imidazolil-Y-(rövidszénláncú alkil)~csoport, ahol Y jelentése tiovagy aminocsoport; morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tiazolinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; piperidinil”? ·’*. ?··· • ··· ···
- 16 -(rövidszénláncú aIkil)-csoport; morfolinil-[hidroxi-(rövidszénláncú alkil)]-csoport; N-pirrolil-csoport; piperazinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; N-(helyettesített piperazinil)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol az amin szubsztituens rövidszénláncú alkilcsoport; triazolil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tetrazolil-(rövidszénláncú aIkil)-csoport; tetrazolil-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport; vagy tiazolil-(rövidszénláncú alkil)-csoport.
Ezek a vegyületek általában csökkentik a gyulladásos vagy az immunválasz folyamán a kemotaxis és a légzőszervi feszítést, ami a polimorf nukleáris leukociták káros oxigén gyökeinek a képződéséhez vezet. A vegyületek ezt a biológiai aktivitásukat mint PAF receptor antagonisták fejtik ki, azáltal, hogy gátolják az 5-lipoxigenáz enzimet, vagy kettős aktivitást fejtenek ki, azaz mind PAF receptor antagonistaként, mind 5-lipoxigenáz inhibitorként hatnak.
A találmány tárgya PAF vagy leukotriének által médiáit betegségek kezelési eljárása is, amely eljárás során egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját hatásos mennyiségben, adott esetben egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban adagoljuk az oxigén gyökök képződésének a csökkentésére.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazni lehet kutató eszközként a PAF receptorok szerkezetének és helyének, valamint a leukotriének részvételével végbemenő biológiai folyamatok kutatásában.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az 1-10. ábrán bemutatott reakcióvázlatokon mutatjuk be.
·♦·· ·· ··»« ·<· ··« „ » ♦ ι» ·
- 17 Az ábrák rövid ismertetése
1. ábrán illusztrált reakcióvázlaton a 3,4,5-trimetoxi-fenil-vinil-keton (106. vegyület) előállítását mutatjuk be.
2. ábrán illusztrált reakcióvázlaton a transz-2-(3,4-dimetoxi-5-amino-etil-tiofenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrotiofén (1. vegyület) és a transz-2-(3,4-dimetoxi-5-amino-etil-szulfonil-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (2. vegyület) előállítását mutatjuk be.
A 3. ábrán a transz-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (122. vegyület), transz-2-(3,4-dimetoxi-5-amino-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrotiofén (123. vegyület), és transz-2-(metoxi-4-propoxi-5-amino-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (124. vegyület) előállítását mutatjuk be.
A 4. ábrán a transz-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-benzil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (3. vegyület), transz-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-hidroxi-etil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (4. vegyület), transz-2-(3-ΠΊβΙοχΐ-4-ρΓοροχΐ-5-Ν,Ν-0ϊ3ΐΙΙΙ-3ΓηΙηο-ίβηϊΙ)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (5. vegyület), transz-2-(3,4-dimetoxi-5-benzil-a mi no-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (6. vegyület), tran sz-2-(3-m etoxi-4-propoxi-5-benzil-ami no-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (7. vegyület), transz-2-(3,4-dimetoxi-5-hidroxi-etil-amino-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (8. vegyület), transz-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-hidroxi-etil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (9. vegyület),
- 18 .: ···· .·«. :··· «.
• · ··· ... ,* ··· · ..· ..· .:.
transz-2-(3,4-dimetoxi-5-N, N-diallil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (10. vegyület), és ΐΓ3η8ζ-2-(3-ΐΉβίοχΐ-4-ρΓοροχί-5-Ν,Ν-ύΐ3ΐΙ)Ι-3ηΉηο-ίβηΐΙ)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (11. vegyület), és cisz- és transz-2-[N'-hidroxi-N'-(szubsztituált)]-[2-propoxi-3-metoxi-5-{5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-(tetrahidrofurán vagy tetrahidrotiofén)}-fenilj-karbamid (12.-32. és 38-41. vegyületek előállítását mutatjuk be.
Az 5. ábrán a transz-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-hidroxi-etil-szuIfoni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (38. vegyület) előállítását mutatjuk be.
A 6. ábrán a transz-2-{5-[N-hidroxi-N-(szubsztituált)-amino-karbonil]-amino-metil-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (33-37. vegyület) előállítását mutatjuk be.
A 7. ábrán az 1 -(3-nitro-4-propoxi-5-metoxi-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-ciklopentán (143. vegyület),
-(3-amino-4-propoxi-5-metoxi-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-ciklopentán (144. vegyület), és
2-(N'-hidroxil-N'-(szubsztituált)-N-{2-propoxi-3-metoxi-5-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-ciklopentán]-fenil-karbamid (145. vegyület) előállítását mutatjuk be.
A 8. ábrán a 2-[5-(N-hidroxi-N-metil-amino-karbonil)-amino(szubsztituált)-3-metoxi-4-propoxi]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-ciklopentán (158. vegyület) előállítását mutatjuk be.
A 9. ábrán a 2-[5-(N-hidroxi-N-metil-amino-karbonil)-a minő (szu bsztituá lt)-3-metoxi-4-propoxi]-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (167. vegyület), és 2-[5-(N-hidroxi-N- 19
-m etil-ami no-karbonil)-am ino(szubsztituá lt)-3-metoxi-4-propoxi]-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (168. vegyület) előállítását mutatjuk be.
A 10a. és a 10b. ábrán a transz-2-[5-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil-metil)-3-metoxi-4-p-klór-fenil-tio-etoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán előállítását mutatjuk be.
A találmány szerinti vegyületek részletes leírását és előállítását a következőkben ismertetjük
A. Vegyületek
Leírásunkban alkilcsoport alatt, hacsak másként nem jelezzük, telített egyenes, elágazó vagy ciklusos 1-10 szénatomos szénhidrogént értünk, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, ciklopentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, ciklohexil-, 3-metilpentil-, 2,2-dimetil-butil- és 2,3-dimetil-butil-csoport.
Leírásunkban rövidszénláncú alkilcsoport alatt, hacsak másként nem jelezzük, 1-6 szénatomos telített, egyenes, elágazó vagy ciklusos (ebben az esetben 5-6 szénatomos) szénhidrogéneket értünk, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, ciklopentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, ciklohexil-, 3-metil-pentil-, 2,2-dimetil-butil- és 2,3-dimetil-butil-csoport.
Leírásunkban alkenilcsoport alatt, hacsak másként nem jelezzük, 2-10 szénatomos, egyenes, elágazó vagy ciklusos (ez esetben 5 - 6 szénatomos) szénhidrogént értünk, amelyben legalább egy kettőskötés van.
- 20 Leírásunkban rövidszénláncú alkenilcsoport alatt, hacsak másként nem jelezzük, 2-6 szénatomos alkenilcsoportot értünk, mint például vinil- és allilcsoport.
Leírásunkban (rövidszénláncú alkil)-amino-csoport alatt olyan aminocsoportot értünk, amely egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoport szubsztituenst tartalmaz.
Leírásunkban alkinilcsoport alatt, hacsak másként nem jelezzük, 2 - 10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogént értünk, amely legalább egy hármaskötést tartalmaz.
Leírásunkban rövidszénláncú alkinilcsoport alatt, hacsak másként nem jelezzük, 2-6 szénatomos alkinilcsoportot értünk, mint például acetilenil- és propinilcsoport.
Leírásunkban arilcsoport alatt, hacsak másként nem jelezzük, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot értünk, amely utóbbi esetben a szubsztituens halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
Haló vagy halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Leírásunkban halo-alkil-, halo-alkenil- vagy halo-alkinil-csoport alatt olyan alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot értünk, amelyikben legalább egy hidrogén atom halogén atommal van helyettesítve.
Leírásunkban heterociklusos vagy heteroaromás kifejezés alatt olyan aromás csoportot értünk, amelyik legalább egy kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz az aromás gyűrűben. Nem korlátozó jellegű példaként az ilyen csoportokra megemlítjük a pirrolil-, furil-, piridil-, 1,2,4-tia-diazolil-, pirimidil-, tienil-, izotiazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, pirazinil-, pirimidil-, kinolil-, ···· ·· ···· • · · · • ♦ · · · · · • · >
• · · · · izokinolil-, benzo-tienil-, izobenzofuril-, pirazolil-, indolil-, purinil-, karbazolil-, benzimidazolil- és izoxazolilcsoportot.
Leírásunkban aralkilcsoport alatt olyan árucsoportot értünk, amelyik egy alkil szubsztituenst tartalmaz.
Leírásunkban alkarilcsoport alatt olyan alkilcsoportot értünk, amelyik aril szubsztituenst tartalmaz.
Leírásunkban szerves vagy szervetlen anion alatt olyan szerves vagy szervetlen csoportot értünk, amelyik negatív töltést hordoz, és amely csoportot egy só negatív részeként lehet alkalmazni.
Leírásunkban gyógyászatilag elfogadható kation kifejezés alatt egy szerves vagy szervetlen csoportot értünk, amelyik pozitív töltést hordoz, és amelyet egy gyógyszerészeti szerrel, mint például egy só ellen-kationjával társítva lehet beadagolni. Gyógyászatilag elfogadható kationok a technika állásában járatos szakemberek számára jól ismertek, és magukban foglalják például a nátrium-, kálium- és kvaterner amin kationokat.
Leírásunkban metabolikusan hasítható távozó csoport kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amelyet a molekuláról, amelyhez csatlakozik, in vivő le lehet hasítani. Az ilyen csoportra példaként megemlítjük a szerves vagy szervetlen anionokat, a gyógyászatilag elfogadható kationokat, acilcsoportot (mint például alkil-C(O), úgy mint acetil-, propionil- és butirilcsoportot), alkil-, foszfát-, szulfát- és szulfonátcsoportot.
Leírásunkban enantiomerben dúsított készítmény vagy vegyület kifejezés alatt olyan készítményt vagy vegyületet értünk, amely legalább 95 tömeg%-ban a vegyület egyik enantiomerjét tartalmazza.
- 22 Leírásunkban PAF receptor antagonista kifejezés alatt olyan vegyületet értünk, amely vegyület egy PAF receptorhoz kötődik 30 μιποΙ/Ι vagy ennél kisebb kötődési állandóval.
Leírásunkban 5-lipoxigenáz inhibitor alatt olyan vegyületet értünk, amely 30 gmol/l vagy ennél kisebb koncentrációban egy összetört sejt rendszerben gátolja az enzimet.
Leírásunkban gyógyászatilag aktív származékon bármilyen olyan vegyületet értünk, amely a beadagolás után direkt vagy indirekt módon képes szolgáltatni a találmány szerinti vegyületeket.
A fentiekben definiált általános képletü 2,5-diaril-tetrahidrotiofének, -pirrolidinek és -tetrahidrofuránok, 1,3-diaril-ciklopentánok és 2,4-diaril-tetrahidrotiofének, -pirrolidinek és -tetrahidrofuránok PAF receptor antagonista hatást mutatnak, vagy gátolják az 5-lipoxigenáz enzimet, vagy kettős hatással rendelkeznek, és ily módon hatásosak PAF vagy 5-lipoxigenáz termékek által médiáit immun és allergiás rendellenességekben szenvedő emberek kezelésében.
A találmány szerinti (I), (II) és (III) általános képletü vegyületek körébe tartozó vegyületekre nem korlátozó jelleggel a következő vegyületeket példaként soroljuk fel.
Az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó vegyületek:
A következő vegyületek cisz- és transz-izomerei: N-alkil/aril-hidroxi-karbamidok:
2-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-metoxi-etoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-[5-(N'-buti l-N'-h idroxi-ureidil)-3-metoxi-4-metoxi-tioetoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, 2-[5-(N,-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-hidroxi-fenil-tio-etoxi-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, 2-[5-(Ν'-0υΙΐΙ-Ν,-Ν0Γθχϊ-υΓβΐάΐΙ)-4-(Ν-ηΐΙ<οΙΐηοΐΙ-Ν-ίβηΐΙ-3πιΐηο-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, 2-[5-(N'-butil-N,-hidroxi-ureidil)-4-(N-3-piridinium-karbonil- N-fenil-amino-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán-propil-jodid,
2-[5-(N'-p-klór-feni l-N'-h idroxi-ureidil)-4-(N-3-piridinium-karbonil- N-fen il-amino-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán-propil-jodid,
2-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(N-3-piridinium-karbonil- N-fenil-amino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán-etil-jodid,
2-[5-(N'-p-klór-feni l-N'-h idroxi-ureidil)-4-(N-3-piridinium-karbonil- N-fenil-amino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán-etil-jodid,
2-[5-(N'-p-klór-fenil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil)5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-[5-(N'-p-klór-fenil-N'-hidroxi-ureidil)-4-metoxi-etoxi-3-metoxi-f en i 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiof én,
2-[5-(N'-p-klór-fenil-N'-hidroxi-ureidil)-4-metil-tio-etoxi-3-metoxi-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, 2-[5-(N'-p-klór-feni l-N'-h idroxi-u re idil)-4-p-hidroxi-fenil-tio-etoxi-3-metoxi -feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N'-p-klór-fenil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(N-nikotinoil-N-fenil-amino-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fe n il)-tetrahidrofurán,
2-[5-(N'-butil-N,-hidroxi-ureidil)-4-p-ciano-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-[5-(N,-p-klór-fenil-N'-hidroxi-ureidil)-4-p-ciano-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N'-butil·N'-hidroxi-ureidil)-4-p-metoxi-fenil·tio-etoxi)-3-metoxi-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-[5-(N'-p-klór-fenil-N'-hidroxi-ureidil)-4-p-metoxi-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N'-terc-butil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-[5-(N'-n-butil-N’-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N'-etil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-[5-(N,-ciklohexil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fe nil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-(5-hidroxi-ureidil-3-metoxi-4-propoxi-fenil)-5-(3,4l5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-[5-(N'-hidroxi-N'-metil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-[5-(N'-hidroxi-N'-izopropil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-[5-(N'-szek-butil·N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-[5-(N,-hidroxi-N'-propil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-[5-(N'-hidroxi-N,-propil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-[5-(N'-hidroxi-N,-n-pentil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-[5-(N'-ciklohexil-N,-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N'-hexil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-[5-(N'-hidroxi-N'-oktil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-[5-(N'-hidroxi-N'-metoxi-etil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-[5-(N,-decil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N'-hidroxi-N'-n-pentil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-[5-(N,-ciklohexil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén, ····
- 26 2-[5-(N'-hexil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-[5-(N,-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-[5-(N'-hidroxi-N'-oktil-ureidil)~3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-[5-(N'-hidroxi-N,-metoxi-etil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiof én,
2-[5-(N'-decil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-[5-(N,-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, 2-[5-(N'-butil-N,-hidroxi-ureidil)-4-(2-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(3-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-[5-(N'-b úti l-N'-h idroxi-u re id i 1)-4-(3,4-d i klór-fen i l-tio-etox i)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N ’-buti I-N'-h idroxi-ure id i l)-4-(p-klór-f en i l-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-fluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, 2-[5-(N,-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(2,3,5,6-tetrafluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluor-fenil-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
- 27 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-bróm-fenil-szulfonil-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f eni l)-tetrahidrof urán, 2-[5-(N'-butil-N,-hidroxi-ureidil)-4-(2-bróm-fenil-szulfonil-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f eni l)-tetrahidrof urán, 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-[5-(N'-butil·N'-hidroxi-ureidil)-4-(2-bróm-fenil·tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-[5-(N,-butil·N,-hidroxi-ureidil)-4-(3-bróm-fenil·tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidi 1)-4-(3,4-diklór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-[5-(N'-etil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-f luor-f eni l-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-[5-(N'-eti l-N'-hidroxi-ureidi 1)-4-(2,3,5,6-tetraf luor-f enil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-[5-(N'-eti l-N'-hidroxi-ureidi 1)-4-(2,3,5,6-tetraf luor-f enil-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, 2-[5-(N,-p-klór-fenil·N'-hidroxi-ureidil)-4-(2-bróm-fenil·szulfonil-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, 2-[5-(N'-p-klór-fenil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, 2-[5-(N'-terc-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, ···« ·· . .··.;.....
! · ··»»·· · • · « « · · «
- 28 2-[5-(N,-terc-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(2-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N'-terc-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(3-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N ’-ci klohext l-N'-h id roxi-ureid i 1)-4-(3,4-d i ki ór-fen i l-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-[5-(N'-ciklohexil-N,-hidroxi-ureidil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N'-ciklohexi l-N'-h id roxi-ureid il)-4-(p-fluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxi-u re idi 1)-4-(2,3,5,6-tetrafluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluor-fenil-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N,-benzil-N,-hidroxi-ureidil)-4-(p-bróm-fenil-szulfonil-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(2-bróm-fenil-szulfonil-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-[5-(N'-hidroxi-N'-i-propil-ureidil)-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N'-szek-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-[5-(N'-szek-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(2-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(N'-hidroxi-N'-propil-ureidil)-4-(3-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[5-(Ν,-ΚϊάΓθχί-Ν’-η-ρβη1ίΙ-υΓβΐ<ϋΙ)-4-(3Ι4-<1ίΙ<Ι0Γ-ίθηϊΙ-ίΐο-βίοχί)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f en i l)-tetrah id rof urán, 2-[5-(N'-hexil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-[5-(N'-hidroxi-N'-oktil-ureidil)-4-(p-fluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-[5-(N'-hidroxi-metoxi-etil-ureidil)-4-(2,3,5,6-tetrafluor-fenil· -tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-[5-(N,-decil-N,-hidroxi-ureidil)-4-(2,3,5,6-tetrafluor-fenil-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahid rof urán, 2-[5-(N'-hidroxi-N,-metil-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-[5-(N,-hidroxi-N,-i-propil-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetra híd rof urán, 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-m etoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahid rof urán, 2-[5-(N'-hidroxí-N'-propil-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-[5-(N'-etil-N,-hidroxi-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahid rof urán, 2-[5-(N,-hidroxi-N'-oktil-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, 2-[5-(N'-benzil·N'-hidroxi-ureidil-metil)-4-(p-bróm-fenil·szulfonil-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrotiofén,
- 30 2-[5-(Ν'-0©ηζΐΙ-Ν'-Κϊ0Γθχΐ-υΓβίάΐΙ-ΓηβΙΐΙ)-4-(2-0Γ0Γη-ίβηΐΙ-8ζυΙίοηϊΙ-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrotiof én, 2-[5-(N'-hidroxi-N'-i-propil-ureidil-metil)-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén, 2-[5-(N'-hidroxi-N’-oktil-ureidil-metil)-4-(p-f luor-f en il-tío-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén, 2-[5-(N'-butil-N,-hidroxi-ureidil)-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrotiof én, 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(2-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrotiof én, 2-[5-(N'-butil-N,-hidroxi-ureidil)-4-(3-bróm-fenil·tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén, 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metil-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrotiof én, 2-[5-(N'-hidroxi-N,-izopropil-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fe ni l)-tetrahidrotiof én, 2-[5-(N,-butil·N’-hidroxi-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrotiof én.
Hármas kötésű hidroxamátok
2-{5-[1-(N-acetil-N-hidroxi-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrof urán, 2-{5-[1-(N-hidroxi-N-propanoil-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-(5-(1 -(N-butanol-N-hidroxi-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrof urán, ···· <••4 4
- 31 2-(5-(1 -(N-hid roxi-N-i-propa női l-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-(5-(1 -(N-hidroxi-N-ciklohexán-karbonil-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-(5-(1 -(N-benzoil-N-hidroxil-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-(5-(1 -(N-hidroxi-N-3-fenoxi-benzoil-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-(5-(1 -(N-hidroxi-N-4-metoxi-benzoil-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-(5-(1 -(N-3-benzoií-benzoil-N-hidroxi-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-(5-(1 -(N-hidroxi-N-4-hidroxi-benzoil-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-(5-(1 -(N-acetil-N-hidroxi-amino)-propin-3-il]-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[1-(N-hidroxi-N-propanoil-amino)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-(5-(1 -(N-butanol-N-hidroxi-amino)-propin-3-il]-4-(3,4-diklór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofurán,
2-{5-[1-(N-hidroxi-N-ciklohexán-karbonil-amino)-propin-3-il]-4-(p-fluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofurán, • · ··· ·,,» .
... :
2-{5-[1-(N-hidroxi-N-3-fenoxi-benzoil-amino)-propin-3-il]-4-(2,3,5,6-tetrafluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-(5-(1-(N-hidroxi-N-metoxi-benzoil-amino)-propin-3-i 1)-4-(2-bróm- fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[1-(N-hidroxi-N-hidroxi-benzoil-amino)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
Hármas kötésű karbamidok:
2-(5-(1 -(N’-hidroxi-N,-metil-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-(5-(1 -(N'-etil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-{5-[1-(Ν,-ήΐ0Γθχΐ-Ν'-ρΓορΐΙ-υΓβΐ0ίΙ)-ρΓορΐη-3-ΐΙ]-3-Γηβίοχϊ-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[1-(N,-n-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-(5-(1 -(N'-hidroxi-N'-i-propil-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[1-(N'-terc-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-(5-(1 -(N'-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[1-(N'-ciklopropil-metil-N’-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, • · ·
- 33 2-(5-(1 -(N'-allil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrof urán,
2-(5-(1 -(N'-hidroxi-N'-hidroxi-etil-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrof urán, 2-{5-[1-(N'-hidroxi-N'-metil-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrofurán,
2-(5-(1 -(N’-eti l-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-f en il-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrof urán,
2-(5-(1 -(N'-hidroxi-N,-propil-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofurán,
2-(5-(1 -(N'-n-butil-N,-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofurán,
2-{5-[1-(N'-hidroxi-N'-i-propil-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrofurán,
2-(5-(1 -(N'-terc-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrofurán,
2-(5-(1 -(N'-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrofurán,
- 34 2-{5-[1-(N,-ciklopropil-metil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[1-(N'-allil-N,-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-(5-(1 -(N'-hidroxi-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
Kettős kötésű hidroxamátok: a tetrahidrofurán gyűrűnél cisz- és transz-izomerek
2-{5-[transz-1-(N-acetil-N-hidroxi-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránI 2-{5-[transz-1-(N-hidroxi-N-propanoil-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-{5-[transz-1-(N-butanoil-N-hidroxi-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-{5-[transz-1-(N-hidroxi-N-nikotinoil-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-{5-[transz-1-(N-hidroxi-N-fenil-acetil-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-{5-[transz-1-(N-3-fenoxi-benzoil-N-hidroxi-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N-3-klór-benzoil-N-hidroxi-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
- 35 • · · · • · · · · ·
2-{5-[transz-1-(N-2,4-difluor-benzoil-N-hidroxi-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N-3,4-metilén-dioxi-benzoil-N-hidroxi-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofurán, és a megfelelő telített hidroxamátok, például
2-(5-(1 -(N-3,4-meti lén-d ioxi-benzoil-N-hidroxi-amino)-propil]-3-metoxi-4- propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N-acetil-N-hidroxi-amino)-propen-3-il]-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N-hidroxi-N-propanoil-amino)-propen-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N-butanoil-N-hidroxi-amino)-propen-3-il]-4-(3,4-diklór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1 -(N-hidroxi-N-ciklohexán-ka rbonil-am in o)-propen-3-il]-4-(p-fluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N-hidroxi-N-fenoxi-benzoil-amino)-propen-3-il]-4-(2,3,5,6-tetrafluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-tr ime toxi-fenil)-tetrahidrof urán, • · · ·
- 36 2-{5-[transz-1 -(N-hidroxi-N-metoxi-benzoil-amino)-propen-3-il]-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N-hidroxi-N-hidroxi-benzoil-amino)-propen-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
Kettős kötésű karbamidok: a tetrahidrofurán gyűrűnél ciszés transz-izomerek
2-{5-[transz-1-(N'-hidroxi-N'-metil-ureidil)-propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, 2-{5-[transz-1-(N'-etil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-{5-[transz-1-(N'-hidroxi-N'-propil-ureidil)-propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1 -(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1 -(N'-hidroxi-N'-i-propil-ureidil)-propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N'-t-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N,-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-N-3-m etoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-{5-[transz-1-(N'-allil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, 2-{5-[transz-1-(N'-ciklohexil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
- 37 2-{5-[transz-1 -(N'-hidroxi-N’-metil-tio-eti l-ureidil)-propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 2-{5-[transz-1-(N'-ciklohexil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, és a megfelelő telített karbamidok, például 2-{5-[1-(N'-ciklohexil-N,-hidroxi-ureidil)-propil]-3-metoxi-4-propoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrof urán,
2-{5-[transz-1-(N'-hidroxi-N'-metil-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f eni I)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N'-etil-N’-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-f eni l-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-f eni I)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N'-hidroxi-N'-propil-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-f eni l-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f eni I)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N'-n-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-f eni l-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N’-hidroxi-N'-i-propil-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-f eni l-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f eni I)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N'-terc-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-f eni l-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrofurán,
- 38 2-{5-[transz-1-(N'-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N'-ciklopropil-metil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N'-allil-N,-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrofurán,
2-{5-[transz-1-(N'-hidroxi-N'-hidroxi-etil-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
(II) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületek A következő vegyületek cisz- és transz-izomerei N-alkil/aril-hidroxi-karbam idők:
4-[5-(N,-butil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-metoxi-etoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
4-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-metil-tio-etoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
4-[5-(N,-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-hidroxi-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrof urán,
4-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-(N-nikotinoil-N-fenil-amino-etoxi)-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
4-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-{[N-(N-propil-3-piridinium-karbonil)]-N-fenil-amino-etoxi)-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán-jodid, • · · · • · ··· ··· · • « · · · •·· · ·· ·· · · ·
- 39 4-[5-(N '-p-klór-f en i l-N'-h id roxi-u re idi l)-3-metoxi-4-{[N-(N-pro p i I-3-p irid in ium-karbonil)]-N-fenil-amino-etoxi)-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán-jodid,
4-[5-(N,-butil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-{N-[N-etil-3-piridinium-karbonil)-N-fenil-amino-etoxi)-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán-jodid,
4-[5-(N,-p-klór-fenil·N,-hidroxi-uΓeidil)-3-metoxi-4-{N-[N-etil·3-piridinium-karbonil]-N-fenil-amino-etoxi)-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán-jodid,
4-[5-(N'-p-klór-fenil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
4-[5-(N'-p-klór-fenil-N,-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-metoxi-etoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
4-[5-(N,-p-klór-fenil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-metil-tio-etoxi-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-[5-(N,-p-klór-fenil-N'-hidroxi-ureidil)-4-p-hidroxi-fenil-tio-etoxi-3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
4-[5-(N'-p-klór-fenil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-(N-nikotinoil-N-fenil-amino-etoxi)-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-p-ciano-fenil-tio-etoxi-3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trim etoxi-fen il)-tetrahidrof urán,
4-[5-(N'-p-klór-fenil·N'-hidroxi-ureidil)-4-p-ciano-fenil-tio-etoxi-3-m etoxi-f en i 1)-2-(3,4,5-trim etoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
4-[5-(N,-butil-N,-hidroxi-UΓeidil)-3-metoxi-4-p-metoxi-fenil·tio-etoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán, • · · · • ·
- 40 4-[5-(N,-p-klór-fenil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-p-metoxi-fen i l-tio-etoxi-fen il]-2-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrof urán,
4-[5-(N'-terc-butil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrotiofén,
4-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilJ-tetrahidrofurán,
4-[5-(N,-etil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilj-tetrahidrofurán,
4-[5-(N'-ciklohexil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fen il]-tetrahidrof urán,
4-[5-(N'-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrof urán,
4-[5-(N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrotiofén,
4-[5-(N'-hidroxi-N,-metil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilj-tetrahidrotiofén,
4-[5-(N,-hidroxi-N'-i-propil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilj-tetrahidrotiofén,
4-[5-(N'-szek-butil-N,-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenilJ-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrotiofén,
4-[5-(N'-hidroxi-N'-n-propil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilJ-tetrahidrotiofén,
4-[5-(N'-hidroxi-N'-n-propil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fen il]-tetrahidrof urán,
4-[5-(N'-hidroxi-N'-n-pentil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilj-tetrahidrofurán, • ···· «· *·· · ·· • · · » ♦ · t « ··« ··· · « · ♦ · · »·· · ·· «· «··
- 41 4-[5-(N'-hidroxi-N'-n-pentil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilJ-tetrahidrofurán,
4-[5-(N'-hidroxi-N'-n-pentil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrof urán,
4-[5-(N'-ciklohexil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenilJ-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrof urán,
4-[5-(N'-n-hexil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilj-tetrahidrofurán,
4-[5-(N'-n-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilJ-tetrahidrotiofén,
4-[5-(N'-hidroxi-N'-n-oktil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán,
4-[5-(N,-hidroxi-N'-metoxi-etil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrof urán,
4-[5-(N'-n-decil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilJ-tetrahidrofurán,
4-[5-(N'-hidroxi-N'-n-pentil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilj-tetrahidrotiofén,
4-[5-(N'-ciklohexil-N'-hidroxil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrotiofén,
4-[5-(N'-n-hexil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilJ-tetrahidrotiofén,
4-[5-(N'-hidroxi-N'-n-oktil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilJ-tetrahidrotiofén,
4-[5-(N,-hidroxi-N'-metoxi-etÍI-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrotiofén, ·« · » · · · * « ·«»··· · • · « · · ··· · · * 4« ···
- 42 4-[5-(N,-n-decil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrotiof én,
4-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-bróm-fenil·tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-tnmetoxi-fenil]-tetrahidrofurán,
4-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(2-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4I5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán,
4-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(3-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán,
4-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4(3,4-diklór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán,
4-[5-(N'-butil-N'-hidroxi>ureidil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán,
4-[5-(N'-butil-N,-hidroxi-ureidil)-4-(p-fluor-fenii-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán,
4-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidi 1)-4-(2,3,5,6-tetrafluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán,
4-[5-(N'-butil·N'-hidroxi-ureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán,
4-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-bΓÓm-fenil·szulfonil-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán,
4-[5-(N,-butil-N,-hidroxi-ureidil)-4-(2-bróm-fenil-szulfonil-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán,
4-[5-(N'-hidroxi-N'-metil-ureidil)-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-feml]-tetrahidrofurán,
4-[5-(N'-hid roxi-N'-metil-ureidil)-4-(2-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán> • «/ ··» *··
- 43 4 - [5 - (Ν ’ - h i d r ο χ i - Ν' - m e t i I - u r e i d i I)-4 - (3 - b r ό m-f e η i I-t i ο-e t ο χ i) - 3 -metoxi-f enil]-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N'-hidroxi-N'-metil-ureidil)-4-(3,4-diklór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N'-hidroxi-N'-metil-ureidil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N'-etil-N'-hidroxi-ureidii)-4-(p-fluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N '-éti l-N'-h idroxi-ureid i 1)-4-(2,3,5,6-tetraf luor-fen i l-ti o-etoxi)-3-metoxi-fenilJ-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N'-eti l-N'-hidroxi-ureidi 1)-4-(2,3,4,5-tetrafluor-f eni l-etoxi)-3-metoxi-fenilJ-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán,
4-[5-(N'-éti l-N'-hidroxi-u re idil)-4-(p-bróm-fen il-szulf onil-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N'-p-klór-feni l-N'-hidroxi-u re idil)-4-(2-bróm-fen il-szulf onil-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N'-p-klór-fenil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N'-terc-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N'-terc-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(2-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N'-terc-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(3-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán,
4-[5-(N’-ciklohexi l-N'-hidroxi-u re idi 1)-4-(3,4-diklór-f eni l-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, ···« «· «··· ér • · · ♦ * ·«·*·· · » · · · • ·« ·· · 9·
4-[5-(N'-ciklohexil-N,-hidroxi-ureidil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N'-ciklohexil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-fluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrahidrofurán, 4-[5-(N'-benzil-N'-hidroxi-ureidi 1)-4-(2,3,5,6-tetrafluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilJ-tetrahidrof urán, 4-[5-(N'-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluor-fenil-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrahidrofurán, 4-[5-(N'-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-bróm-feni 1-szulf onil-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N,-benzil-N,-hidroxi-ureidil)-4-(2-bróm-fenil-szulfonil-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N'-hidroxi-N'-i-propil-ureidil)-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N'-szek-butil-N,-hidroxi-ureidil)-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N'-szek-butil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(2-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrahidrofurán, 4-[5-(N'-hidroxi-N'-propil-ureidil)-4-(3-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N'-hidroxi-N'-n-pentil-ureidil)-4-(3,4-diklór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrah idrof urán, 4-[5-(N'-hexil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrahidrofurán, 4-[5-(N'-hidroxi-N'-oktil-ureidil)-4-(p-fluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrahidrofurán,
4-[5-(N ’-h id roxi-N'-metoxi-eti l-ure id il)-4-(2,3,5,6-tetraf luor-f e n i I-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrahidrofurán, 4-[5-(N'-decil-N'-hidroxi-ureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluor-fenil-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrahidrof urán, 4-[5-(N,-hidroxi-N,-metil-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán, 4-[5-(N'-hidroxi-N'-i-propil-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrahidrof urán, 4-[5-(N,-butil-N'-hidroxi-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán, 4-[5-(N'-hidroxi-N'-propil-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrahidrof urán, 4-[5-(N'-etil-N’-hidroxi-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fen il]-tetrahidrof urán, 4-[5-(N'-hidroxi-N'-oktil-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-m etoxi-fen il]-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrahidrof urán, 4-[5-(N,-benzil-N'-hidroxi-ureidil-metil)-4-(p-bróm-fenil-szulfonil-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrahidrof urán, 4-[5-(Ν'^βηζΐΙ-Ν'-Ι^Γθχΐ-υΓβΐάΐΙ-ΓηβΙΐΙ)-4-(2-0Γ0Γη-ίβηΐΙ-8ζυΙίοηΐΙ-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrahidrof urán, 4-[5-(N'-hidroxi-N,-i-propil-ureidil-metil)-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-m etoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrahidrof urán, 4-[5-(N'-hidroxi-N'-oktil-ureidil-metil)-4-(p-fluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f eni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enilj-tetrahidrof urán,
- 46 4-[5-(N'-buti l-N'-hidroxi-ureid il-metil)-4-(p-bróm-f enil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrof urán, 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil-metil)-4-(2-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán, 4-[5-(N'-butil-N,-hidroxi-ureidil-metil)-4-(3-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán,
- [5 - (N' - h i d rox i - N' - m et i I - u re i d i I - m e t i I)-4-(p - k I ó r-f e n i I-t i o-e t ox i) -3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilJ-tetrahidrof urán, 4-(5-(N'-hidroxi-N,-i-propil-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrof urán, 4-(5-(N,-butil-N,-hidroxi-ureidil-metil)-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil]-tetrahidrofurán,
Hármas kötésű hidroxamátok:
4-{5-[1-(N-acetil-N-hidroxi-amino)-propin-3-il)-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-(5-(1 -(N-hidroxi-N-propanoil-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-(5-(1 -(N-butanoil-N-hidroxi-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-{1 -(N-hidroxi-N-i-propa női I-ami no)-p rop in-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 4-{5-[1-(N-ciklohexán-karbonil-N-hidroxi-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-(5-(1 -(N-benzoil-N-hidroxil-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
- 47 4-{5-[1 -(N-hidroxi-N-3-fenoxi-oxi-benzoil-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4l5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[1-(N-hidroxi-N-4-metoxi-benzoil-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-(5-(1 -(N-3-benzoil-N-hidroxi-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[1-(N-hidroxi-N-4-hidroxi-benzoil-amino)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-(5-(1 -(N-acetil-N-hidroxi-amino)-propin-3-il]-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-(5-(1 -(N-hidroxi-N-propanoil-amino)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[1-(N-butanoil-N-hidroxi-amino)-propin-3-il]-4-(3,4-diklór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[1-(N-hidroxi-N-ciklohexán-karbonil-amino)-propin-3-il]-4-(p-f luor-f eni l-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-(5-(1 -(N-hidroxi-N-fenoxi-benzoil-amino)-propin-3-il]-4-(2,3,5,6-tetrafluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[1-(N-hidroxi-N-metoxi-benzoil-amino)-propin-3-il]-4-(2-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[1-(N-hidroxi-N-hidroxi-benzoil-amino)-propin~3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-f enil}-2-(3,4,5-trimetoxi-f eni I)-tetrahidrofurán.
Hármas kötésű karbamidok:
4-(5-(1 -(N'-hidroxi-N'-metil-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-(5-(1 -(N'-etil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrof urán,
4-(5-(1 -(N'-hidroxi-N'-propil-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrof urán,
4-(5-(1 -(N'-n-butil-N'-hidroxi-ureidiO-propin-S-ilJ-S-metoxi^-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-(5-(1 -(N'-hidroxi-N'-i-propil-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-(5-(1 -(N'-t-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-f eni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-f eni l)-tetrahidrof urán,
4-(5-(1 -(N'-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-(5-(1 -(N'-ciklopropil-metil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-(5-(1 -(N'-allil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-(5-(1 -(N'-hidroxi-N'-hidroxi-etil-ureidil)-propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[1-(N'-hidroxi-N,-metil-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[1-(N'-etil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrof urán, 4-{5-[1 -(N'-h idroxi-N'-propil-ureidi l)-propin-3-il]-4-(p-klór-f en il-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[1-(N'-n-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[1-(N'-hidroxi-N,-i-propil-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[1 -(N'-terc-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[1 -(N'-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil· -tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[1-(N'-ciklopropil-metil-N,-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[1 -(N'-allil-N,-hidroxi-ureidil)-propin-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
- 50 4-{5-[1 -(N'-hidroxi-N'-hidroxi-etil-ureidilJ-propin-S-ill^-Íp-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
Kettős kötésű hidroxamátok: a tetrahidrofurán gyűrűnél cisz- és transz-izomerek
4-{5-[transz-1-(N-acetil-N-hidroxi-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1 -(N-hidroxi-N-propanoil-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1 -(N-butil-N-hidroxi-aminoJ-propén-S-ilJ-S-metoxi^-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1 -(N-hidroxi-N-nikotinoil-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1 -(N-hidroxi-N-fenil-acetil-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1 -(N-hidroxi-N-3-fenoxi-benzoil-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N-3-klór-benzoil-N-hidroxi-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 4-{5-[transz-1-(N-2,4-difluor-benzoil-N-hidroxi-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, • · · · • ·· · ·
- 51 4-{5-[transz-1-(N-hidroxi-N-3,4-metilén-dioxi-benzoil-amino)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofurán, és a megfelelő telített hidroxamátok, például
4-{5-[1-(N-hidroxi-N-3,4-metilén-dioxi-benzoil-N-hidroxi-amino)-propil]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-tnmetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N-acetil-N-hidroxi-amino)-propén-3-il]-4-(p-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N-hidroxi-N-propanoil-amino)-propén-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N-butanol-N-hidroxi-amino)-propén-3-il]-4-(3,4-d iklór-fenil-ti o-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N-hidroxi-N-ciklohexán-karbonil-amino)-propén-3-il]-4-(p-fluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N-hidroxi-N-fenoxi-benzoil-amino)-propén-3-il]-4-(2,3,5,6-tetrafluor-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N-hidroxi-N-metoxi-benzoil-amino)-propén-3-il]-4-(2-bróm-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N-hidroxi-N-hidroxi-benzoil-amino)-propén-3-il]-4-(p-kló r-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
Hármas kötésű karbamidok: a tetrahidrofurán gyűrűnél ciszés transz-izomerek
4-{5-[transz-1-(N,-hidroxi-N,-metil-ureidil)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 4-{5-[transz-1-(N'-etil-N'-hidroxi-ureidil)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N'-hidroxi-N,-propil-ureidil)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N'-butil-N,-hidroxi-ureidil)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, 4-{5-[transz-1-(N,-hidroxi-N'-i-propil-ureidil)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N'-t-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4I5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N'-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N'-allil-N'-hidroxi-ureidil)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1 -(N'-ciklohexil-N'-hidroxi-ureidil)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N'-hidroxi-N'-metil-tio-etil-ureidil)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
- 53 •·· ··· · • * · • · · · ♦ ·
4-{5-[transz-1-(N'-ciklohexil-N’-hidroxi-ureidil)-propén-3-il]-3-metoxi-4-propoxi-fenil}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, és a megfelelő telített karbamidok, például
4-(5-(1-(N'-ciklohexil-N'-hidroxi-ureidil)-propil]-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1 -(N'-hidroxi-N'-metil-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N'-etil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N'-hidroxi-N'-propil-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N'-n-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N'-hidroxi-N'-i-propil)-propen-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N'-terc-butil-N,-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1 -(N'-benzil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofurán, • · *·· ···
- 54 4-{5-[transz-1-(N'-ciklopropil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-feni 1)-2-(3,4,5-trimetoxi-fe n il)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N,-allil-N'-hidroxi-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-ίβηΐΙ-ίΐο-βΙοχΐ)-3-ηιβίοχΐ-ίβηϊΙ]-2-(3,4,5-ΙΠΓηβίοχϊ-ίβηΐΙ)-tetrahidrofurán,
4-{5-[transz-1-(N'-hidroxi-N,-hidroxi-etil-ureidil)-propen-3-il]-4-(p-klór-fenil-tio-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, (III) általános képletü vegyületek körébe tartozó vegyületek
A következő vegyületek cisz- és transz-izomerei:
2-(3-metoxi-4-metoxi-etoxi-5-N-metil-amino-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-(3-metoxi-4-metoxi-etoxi-5-N-éti l-amino-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-(3-metoxi-4-metoxi-etoxi-5-N,N-dipropil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-(3-ΠΊβΙοχΐ-4-ΓηβνιΙ-Ιΐο-βίοχϊ-5-Ν-ΓηβΙΐΙ-3ηΉηο-ίβηΐΙ)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-(4-p-hidroxi-fenil-tio-etoxi-3-metoxi-5-N-metil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-[3-metoxi-4-metoxi-etoxi-5-(1-pirrolidinil)-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-[3-metoxi-4-metoxi-etoxi-5-N,N-dieti l-amino-feni 1)-5-(3,4,5-tri m etoxi-fenil)-tetrahid rőt iof én, • · •·· · ··
- 55 2-[4-p-ciano-fenil-tio-etoxi-3-metoxi-5-(1 -pirrolidinil)-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-(3-metoxi-4-p-metoxi-fenil-tio-etoxi-5-N,N-dimetil-amino-fenil)- 5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-(3-metoxi-4-p-ciano-fenil-tio-etoxi-5-N,N-dietil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-(4-p-hidroxi-fenil-tio-etoxi-3-metoxi-5-N-metil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-(4-p-ciano-fenil-tio-etoxi-3-metoxi-5-N1N-dimetil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-[3-(4-metoxi-4-p-metoxi-fenil-tio-etoxi-5-(4-morfolinil)-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-(3-metoxi-4-p-metoxi-fenil-tio-etoxi-5-N,N-dimetil-amino-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-(4-p-ciano-fenil-tio-etoxi-3-metoxi-5-N-metil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-(4-p-ciano-fenil-tio-etoxi-3-metoxi-5-N-metil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-[4-p-ciano-fenil-tio-etoxi-3-metoxi-5-(4-morfolinil)-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-(3-m etoxi-4-m etoxi-etoxi-5-N,N-dib úti l-amino-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-(3-ΓΠβΙοχΐ-4-ΠΊβΙϊΜΐο-θίοχΐ-5-Ν-ΓηβΙΐΙ-3Γηίηο-ίβηΐΙ)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén,
2-(3-metoxi-4-p-klór-fenil-tio-etoxi-5-N-metil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
- 56 2-(3-metoxi-4-p-klór-fenil-tio-etoxi-5-N-etil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-(3-metoxi-4-p-klór-fenil-tio-etoxi-5-N,N-dipropil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrof urán,
2-(3-metoxi-4-p-bróm-fenil-tio-etoxi-5-N,N-dipropil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[3-metoxi-4-(3,4-diklór-fenil)-tio-etoxi-5-N,N-dipropil-amino-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-(3-m etoxi-4-p-fluor-fenil-tio-etoxi-5-N,N-dipropil-amino-fenil)-5-(3,4,5-tr íme toxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[3-metoxi-4-(2,3,5,6-tetraf luor-fenil-tio-etoxi)-5-N,N-dipropil-amino-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán,
2-[3-metoxi-4-(2-bróm-fenil-tio-etoxi)-5-N,N-dipropil-amino-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-[3-metoxi-4-p-klór-fenil-tio-etoxi-5-(1-pirrolidinil)-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-(3-metoxi-4-p-klór-fenil-tio-etoxi-5-N,N-dietil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrof urán,
2-[3-metoxi-4-p-klór-fenil-tio-etoxi-5-(4-morfolinil)-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
2-(3-metoxi-4-p-klór-fenil-tio-etoxi-5-N,N-dibutil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
B. Sztereokémia
A találmány szerinti 2,5-diaril-tetrahidrofuránok, -tetrahidrotiofének és -pirrolidinek, 1,3-ciklopentánok és 2,4-diaril- 57 -tetrahidrofuránok, -tetrahidrotiofének és pirrolidinek több sztereokémiái konfigurációban létezhetnek. A központi gyűrűben lévő 2- és 5-ös szénatom (vagy a (II) általános képletű vegyületekben a 2-es és 4-es szénatom) királis, tehát a központi gyűrű minimum egy diasztereomer párban létezik. Minden egyes diasztereomer egy sor enantiomerként fordulhat elő. Ha csupán a C2 és C5 (vagy a (II) általános képletű vegyületekben a C2 és C4) királis szénatomokat tekintjük, már ezek alapján is a vegyület négy enantiomer elegyének tekinthető.
Ha a központi gyűrűben a 3-as és 4-es szénatomon (vagy a (II) általános képletű vegyületekben a 3-as és 5-ös szénatomon) hidrogénatomtól eltérő szubsztituensek helyezkednek el, akkor a C3 és C4 szénatomok szintén királisok, és diasztereomer párként létezhetnek, azaz négy enantiomer elegyeként.
A találmány szerinti hatóanyagokban az R csoportok is hasonlóképpen királis szénatomokat és ily módon optikailag aktív központokat is tartalmazhatnak.
Bizonyos esetekben úgy találtuk, hogy a biológiailag hatásos vegyület egy vagy több enantiomerje még hatásosabb, és talán kevésbé toxikus, mint a vegyület egyéb enantiomerjei. Az ilyen enantiomerekben gazdagított vegyületek gyakran előnyösebbek emberek számára gyógyászati adagolásra. Felismertük például, hogy a transz-2,5-diaril-tetrahidrotiofén és a transz-2,5-diaril-tetrahidrofurán sokkal hatásosabb PAF receptor antagonista, mint ezek cisz ellenpárjai.
A technika állásában járatos szakember a találmány szerinti vegyületek enantiomerjeit könnyen szintetizálhatja és elválaszthatja királis reagensek és ismert eljárások alkalmazásával. Az izolált enantiomerek biológiai hatásosságát a leírásunkban is• · · · ·· ···
- 58 mertetett módszerekkel, vagy ismert módszerek alkalmazásával vizsgálhatjuk. Királis NMR eltolódás! reagens, polarimetria vagy királis nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer alkalmazásával a vegyület valamely optikai izomerben történő dúsulását meg lehet határozni.
A rezolválás klasszikus módszerei, fizikai és kémiai technikák változatait foglalják magukban. Gyakran a legegyszerűbb és leghatásosabb technika az ismételt átkristályosítás. Az átkristályosítást a vegyületek előállításának bármelyik fázisában el lehet végezni, vagy a végső enantiomer termék esetében. Ha sikeres, ezt az egyszerű módszert választhatjuk.
Abban az esetben, ha a kívánt anyagot nem megfelelő optikai tisztasággal kapjuk az átkristályosítás folyamán, egyéb módszerekhez kell folyamodni. így ha a vegyület bázikus, akkor királis savakat lehet alkalmazni, amelyekkel kialakított diasztereomer származékok alapvetően eltérő oldhatósági tulajdonságokkal rendelkezhetnek. Ilyen királis savakra példaként megemlítjük a következő savakat: almasav, mandulasav, dibenzoil-borkősav, 3-bróm-kámfor-8-szulfonsav, 10-kámfor-szulfonsav, és di(p-toluoil-borkősav). Hasonló módon egy szabad hidroxilcsoport acilezése egy királis savval szintén olyan diasztereomer származékok képződéséhez vezet, amelyek fizikai tulajdonságai alapvetően eltérnek, és ily módon lehetővé teszik az elválasztást. Enantiomeresen tiszta vagy enantiomerekben dúsított vegyületeket állíthatunk elő oly módon, hogy a racém elegyet királis elválasztásra alkalmas kromatográfiás oszlopon, beleértve a ciklodextrinnel összekötött oszlopokat, mint amilyet a Rainin Corporation forgalmaz, vezetjük át.
·· · · · · • * ··»··» · • · · · · «(« · « · ·· ·· ·
- 59 Különböző kémiai reagenseket és kísérleti eljárásokat fejlesztettek ki az utóbbi években, az enantiomerekre nézve tiszta, vagy enantiomerben dúsított termékek előállítására. így például a 2,5-diaril-tetrahidrofuránok 2S,5S vagy 2R,5R enantiomerjeit Corey E.J. és munkatársai által a Tetrahedron Letters, 29, 2899 (1988) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő.
C. Az aktív vegyületek szintézise
A találmány szerinti 2,5-diaril-tetrahidrofuránokat és -tetrahidrotioféneket a technika állásából ismert eljárásokkal lehet előállítani, így például az US 4 539 332, 4 757 084, 4 996 084, 4 996 203 és 5 001 123, valamint a 90306234.7, 90306235.4 és 89202593.3 európai szabadalmi bejelentésekben ismertetett, illetve ezen eljárások ismeretében nyilvánvaló eljárásokkal.
Az 1,3-diaril-ciklopentánokat Graham és munkatársai által az 1,3-diaril-ciklopentánok.· A New Class of Potent PAF Receptor Antagonists. 197,h ÁCS National Meeting, Dallas, Texas, April 9-14, 1989, Division of Medicinái Chemistry, poster szám 25 (kivonat) irodalmi helyen ismertetett eljárással, vagy egyéb ismert módszerek szerint lehet előállítani.
A 2,5-diaril-pirrolidineket a technika állásából ismert eljárásokkal, így például Boekvall és munkatársai által a J. Org. Chem. 55, 826 (1990) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint lehet előállítani.
A 2,4-diaril-tetrahidrofuránokat és -tetrahidrotioféneket, valamint a 2,4-diaril-pirrolidineket az itt ismertetett módszerek adaptációjával lehet előállítani, vagy egyéb ismert módszerekkel.
- 60 A hidroxi-karbamid-származékok előállítására egy általánosan ismert eljárást az A) reakcióvázlaton mutatunk be, ahol a képletekben R jelentése 2,5-diaril-tetrahidrotiofén, -tetrahidrofurán vagy -pirrolidin; 1,3-diaril-ciklopentán; vagy 2,4-diaril-tetrahidrotiofén, -tetrahidrofurán vagy -pirrolidin; egy kapcsolódó csoporttal vagy anélkül, és R' jelentése a fentiekben jellemzett csoport.
Ellentétes hidroxi-karbamidok előállítására szolgáló általános eljárásváltozatot a B) reakcióvázlaton mutatunk be.
Hidroxámsavak általános előállítási eljárását a C) reakcióvázlaton mutatjuk be, míg az ellentétes hidroxámsavak általános előállítási eljárását a D) reakcióvázlaton mutatjuk be.
Amido-hidroxi-karbamid-csoportok előállítására szolgáló általános eljárást az E) reakcióvázlaton mutatjuk be.
Oxalkánokat és tio-alkánokat Crawley és munkatársai, a J. Med. Chem. 35, 2600-2609 (1992) irodalmi helyen, és az F), G) H) és I) reakcióvázlatokon bemutatott eljárásokkal állíthatjuk elő, oly módon, hogy a kívánt csoportot Grignard reagenssé vagy lítiumsóvá alakítjuk, és ezt követően a megfelelő ciklusos ketonnal reagáltatjuk.
A kinolil-metoxi-csoportokat Musser és munkatársai által a J. Med. Chem. 35, 2501-2524 (1992) irodalmi helyen ismertetett, és a J) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek előállítását és a vegyületek jellemzőit az alábbi nem korlátozó jellegű példákon keresztül mutatjuk be.
1. példa transz-2-(3,4-Dimetoxi-5-amino-etil-ti ofeni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén előállítása (1. vegyület,
2. ábra) hl,N-Dibenzil-oxi-karbonil-cisztamin (101. vegyület, 1. ábra) g (79,93 mmol) cisztamin-dikloridot feloldunk 180 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban (14,4 g, 360 mmol). Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 29,72 g (174,21 mmol) benzil-klór-formiátot csepegtetünk. Csapadék képződik. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 10 órán át kevertetjük, majd ezután a csapadékot kiszűrjük, vízzel és metanollal mossuk, majd CHCI3/CH3OH elegyéből átkristályosítjuk. 30,1 g (89,6 %) fehér színű kristályos szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR (CDCI3) (ppm): 2,78 (t, 4H), 3,48 (q, 4H), 5,10 (s, 4H), 5,24 (széles s, 2H), 7,34 (s, 10H).
3,4-Dimetoxi-5-jód-benzaldehid (102. vegyület, 1. ábra) g (25,18 mmol) 5-jód-vvaniliint, 8,78 g (63,53 mmol) kálium-karbonátot és 6,43 g (45,3ö mmol) jód-metánt 60 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 14 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott szilárd anyagot hexán/etil-acetát (2:1) elegyéből átkristályosítjuk. 6,28 g (85,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
- 62 ·· 9 · · · • * «·· ··· * «4 · · · ·« · « ·· ♦· ·♦'
3,4-Dimetoxi-5-N-benzil-oxi-karbonil-etil-ti o-benzaldehid (103. vegyület, 1. ábra)
6,18 g (21,16 mmol) 3,4-dimetoxi-5-jód-beenzaldehidet, 11,55 g (181,74 mmol) rezet és 50 ml dimetil-formamidot tartalmazó reakcióelegyet 140 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítünk, majd 14,19 g (33,78 mmol) N,N-dibenzil-oxi-karbonilcisztamint adunk hozzá. Az oldatot 140 °C hőmérsékleten 40 órán át melegítjük, majd szűrjük, és a maradékot etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szúrletet bepároljuk, majd a maradék szilárd anyagot etil-acetátból és hexánból átkristályosítjuk. 7,05 g (88,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
3-(N,N-Dimetil-amino-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1 -propánon (104. vegyület, 1. ábra) g (237,8 mmol) 3,4,5-trimetoxi-acetofenont, 9,75 g (304,7 mmol) paraformaldehidet, 26,42 g (324,0 mmol) dimetilamin-hidrokloridot és 5 ml koncentrált sósavat feloldunk 200 ml abszolút etanolban, majd az oldatot 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegybe ezután további 13,21 g (162,0 mmol) dimetil-amin-hidrokloridot, 9,75 g (304,7 mmol) paraformaldehidet adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával tovább forraljuk. 54 óra eltelte után (összes reakcióidő) a reakcióelegyhez 80 ml 10 tömeg%-os sósavoldatot és 500 ml vizet adunk, majd az oldatot dietil-éterrel extraháljuk. A savas, vizes réteg pH-értékét 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk be. A lúgos oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuumban alkalmazásával bepároljuk. 57,5 g • ♦ ··· ··· · • · · · · *· · * *1 <· ···
- 63 (92 %) cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű olajos anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3) (ppm): 2,30 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 3,91 (s, 9H), 7,23 (s, 1H), 7,32 (s, 1H).
3-(N,N,N-Trimetil-amino-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1-propanon-jodid (105. vegyület, 1. ábra) g (213,5 mmol) 3-(N,N-dimetil-amino-1 -(3,4,5-rtrimetoxi-fenil)-1-propanont feloldunk 200 ml vízmentes dietil-éterben. Az oldathoz 57,6 g (405,7 mmol) metil-jodidot adunk. Azonnal fehér színű csapadék képződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 2 órán át kevertetjük. A terméket vízsugár szivattyú alkalmazásával szűrjük. 83,8 g (96 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
3,4,5-Trimetoxi-fenil-vinil-keton (106. vegyület, 1. ábra) g (73,3 mmol) 3-(N,N,N-trimetil-amino-1 -(3,4,5-rtrimetoxi-fenil)-1-propanon-jodidot és 16,0 g (115,9 mmol) kálium-karbonátot 500 ml acetonban szuszpendálunk. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, bepároljuk. A kapott olajos anyagot gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva. 9,2 g (56,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 3,92 (s, 9H), 5,92 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,22 (s, 2H).
- 64 • ··· ·· ···· ·· · · · · . · • · ··· »·· * • · 1 · · ··· · ·· · · ···
-(3,4-Dimetoxi-5-N-benzil-oxi-karbonil-etil-tiofenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-dion (107. vegyület, 2. ábra)
8,46 g (38,11 mmol) 3,4,5-trimetoxi-fenil-vinil-keton, 7,05 g (18,8 mmol) 3,4-dimetoxi-5-N-benzil-oxi-karbonil-etil-tio-benzaldehidet, 2,0 g (7,41 mmol) 3-benzil-5-(2-hidroxi-etil)-4-metil-tiazólium-kloridot és 32 ml trimetil-amint tartalmazó reakcióelegyet 65 °C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertetűnk. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, majd 10 tömeg%-os sósavoldattal megsavanyítjuk, és ezután kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A szűrés után vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az olajos anyagot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva. 8,36 g (76,7 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 3,10 (t, 2H), 3,45 (m, 6HÖ, 3,90 (s, 3HÖ, 3,93 )s, 9H), 3,94 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 5,30 (bt, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,33 (s, 5H), 7,46 (d, 1H), 7,72 (d, 1H).
1-(3,4-Dimetoxi-fenil-5-N-benzil-oxi-karbonil-etil-
-tiofeni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-diol (109.
vegyület, 2. ábra)
2,26 g (5,16 mmol) 1-(3,4-dimetoxi-5-N-benzil-oxi-karbonil-eti l-tiof eni 1)-4-(3,4,5-tr i metoxi-f en il)-1,4-bután-diont feloldunk 23 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot 36 ml metanollal hígítjuk. Az oldathoz 264,9 mg (9,29 mmol) nátrium-bór-hidridet és 10 ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. A re• · * « * 4· ·ν· ···· ·· ·♦··»
- 65 akcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 2,21 g (97,6 %) diol-vegyületet kapunk.
2-(3,4-Dim etoxi-5-N-benzil-oxi-karbonil-etil-tiofenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (111. vegyület, 2. ábra)
2,66 g (4,547 mmol) 1-(3,4-dimetoxi-fenil-5-N-benziloxi-karbonil-etil-tiofeni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-diolt és
2,6 g P4S10-et feloldunk 30 ml piridinben, majd az oldatot 90 °C hőmérsékleten 16 órán át melegítjük. Az oldószert vákuum desztillálóval eltávolítjuk, és a maradékot 10 tömeg%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget 10 tömeg%-os sósav-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot szűrjük, és bepároljuk. Gumiszerú maradékot kapunk, amit flash-kromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluensként hexán/etil-acetát (2:1) elegyet alkalmazva, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel eluensként hexánt és etil-acetátot alkalmazva tisztítjuk.
transz-2-(3,4-Dim etoxi-5-N-amin o-e ti I-ti ofe ni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (1. vegyület, 2. ábra) Az 1. vegyületet 2-(3,4-dimetoxi-5-N-benziloxi-karbonil-etil-tiofenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofénből állítjuk elő kálium-hidroxiddal (5 molekvivalens) történő kezeléssel etilén-glikolban, 100 °C hőmérsékleten 24 órán át. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd szerves oldószerrel extraháljuk. A szerves •« · · · · * • ······ · • · · · · «·« < · · ·· ···
- 66 réteget vízmentesítjük, bepároljuk. A szilárd anyagot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk.
2. Példa transz-2-(3,4-Dimetoxi-5-amino-etil-szulfonil-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén előállítása (2. vegyület, 2. ábra)
-(3,4-Dimetoxi-5-N-benzil-oxi-karbonil-etil-szulfonil-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-dion (108. vegyület, 3. ábra)
5,98 g (9,68 mmol) magnézium-monoperoxi-ftálsavat (MMPP) és 15 ml vizet tartalmazó oldatot 3 g (5,16 mmol) 1-(3,4-dimetoxi-5-N-benzil-oxi-karbonil-etil-tiof eni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-diont és 40 ml acetonitrilt tartalmazó oldathoz adjuk szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vizet adunk hozzá, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetátból és hexánból átkristályosítjuk. 2,97 g (93,7 %) dion-vegyületet kapunk.
1-(3,4-Dimetoxi-5-N-benzil-oxi-karbonil-etil-szulfonil-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-diol (110. vegyület, 2. ábra)
2,87 g (4,68 mmol) 1-(3,4-Dimetoxi-5-N-benzil-oxi-karbonil-et il-szulfonil-feni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-diont feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot 32 ml metanollal hígítjuk. Az oldathoz 318,8 mg (8,43 mmol) nátrium-bórhidridet és 9 ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk, majd a
- 67 « · · · · · • · ······ • · · · • · · Λ ·· ·· reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, majd a vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 2,86 g (99 %) diol-vegyületet kapunk.
transz-2-(3,4-Dimetoxi-5-N-benzil-oxi-karbonil-etil-szulfonil-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrotiofén (112. vegyület, 2. ábra)
2,8 g (4,54 mmol) 1-(3,4-Dimetoxi-5-N-benzil-oxi-karbonil-etil-szulfon i l-fen il)-4-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-1,4-bután-diolt feloldunk 25 ml piridinben majd az oldatot 2,82 g P4Sio-zel kezeljük, majd ezután 90 °C hőmérsékleten 16 órán át melegítjük. Az oldószert vákuum desztillálóval eltávolítjuk, majd a maradékot 10 tömeg%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget 10 tömeg%-os sósav-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott gumiszerű maradékot flash-kromatográfiás módszerrel, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, eluensként hexánt és etil-acetátot alkalmazva tisztítjuk. 34 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,09 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,81 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,49 (bs, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,56 (d, 1H).
- 68 transz-2-(3,4-Dimetoxi-5-amino-etil-szulfonil-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (2. vegyület, 2. ábra)
32,6 mg (0,052 mmol) transz-2-(3,4-dimetoxi-5-N-benzil-oxi-karbon il-etil-szulfon il-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrotiofént 3 ml etanolban feloldunk. Az oldathoz 1,2 ml ciklohexént és 46,9 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátort adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a katalizátort kiszűrjük. A katalizátort etanollal mossuk, majd az egyesített szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az olajos maradékot flash-kromatográfiás módszerrel, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet, majd ezt követően kloroform/aceton (4:1) elegyet alkalmazva. 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCIs) δ (ppm): 2,09 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,68 (t, 2H); 3,10 (bs, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,89 (s, 6H); 3,93 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,81 (m, 2H); 6,70 (s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,50 (s, 1H).
3. példa transz-2-(3-Me toxi-4-propoxi-5-N-benzil-amin o-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán előállítása (3. vegyület, 4. ábra)
3-Metoxi-4-propoxi-5-nitro-benzaldehid (114. vegyület, 3. ábra)
6,09 g (152,3 mmol) nátrium-hidridet és 20 ml vízmentes dimetil-formamidot tartalmazó reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtünk, majd 25 g (126,8 mmol) 5-nitro-fanillint és 41 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá. 30
- 69 perc elteltével a reakcióelegybe 0 °C hőmérsékleten 25,87 g (152,0 mmol) propil-jodidőt csepegtetünk. A beadagolás után a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd egy éjszakán át 70 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe ezután vizet adunk, majd az oldatot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. 19 g (62,7 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
-(3-M etoxi-4-propoxi-5-nitro-feni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-dion (116. vegyület, 3. ábra)
13,25 g (59,64 mmol) 3,4,5-trimetoxi-fenil-vinil-ketont, 11,95 g (50 mmol) 3-metoxi-4-propoxi-5-nitro-benzaldehidet, 5,36 g (19,91 mmol) 3-benzil-5-(2-hidroxi-etil)-4-metil-tiazólium-kloridot és 50 ml trietil-amint tartalmazó oldatot 60 °C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, majd 10 tömeg%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék sárga színű olajos anyagot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (2:1) elegyet alkalmazva. 9,59 g (41,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CDCh) δ (ppm): 1,07 (t, 3H); 1,86 (m, 2H); 3,40 (d, 4H); 3,88 (s, 3H); 3,92 (s, 9H); 4,04 (t, 2H); 7,29 (s, 2H); 7,54 (d, 1 H); 8,07 (d, 1H).
1- (3-Metoxi-4-propoxi-5-nitro-fení 1)-4-(3,4,5-trim etoxi-fenil)-1,4-bután-diol (118. vegyület, 3. ábra)
11,53 g (25 mmol) 1-(3-nmetoxi-4-propoxi-5-nitro-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-diont, 350 ml metanolt és 250 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldathoz 3,076 g (81,34 mmol) nátrium-bór-hidridet és 140 ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk. A beadagolás után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, majd vízzel hígítjuk és ezután diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. 11,53 g (99,24 %) cím szerinti vegyületet kapunk habos anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,05 (t, 3H); 1,80-1,95 (m, 6H); 3,80-3,98 (m, 12H); 4,1 (t, 2H); 4,72 (m, 2H); 6,6 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (s, 1H).
2- (3-Metoxi-4-propoxi-5-nitro-fe ni 1)-4-(3,4,5-trim etoxi -fenil)-tetrahidrofurán (119. vegyület, 3. ábra)
19,25 g (43,3 mmol) P4Si0-et és 250 ml piridint tartalmazó szuszpenziót 120 °C hőmérsékleten, 75 percen át melegítünk. A szuszpenzióba ezután 4,65 g (10 mmol) 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-nitro-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-diolt és 50 ml piridint tartalmazó oldatot adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét 90 °C-ra csökkentjük, majd ezen a hőmérsékleten további 90 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, jeget és vizet adunk hozzá, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel, 5 tömeg%-os sósav-oldattal, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk.
• · « · ······ • a · · ·
- 71 A cisz- és transz-vegyületek elegyét nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, Water’s prep Nova-Pak HR szilícium-dioxid töltet alkalmazásával [hexán/etil-acetát (9:1)] alkalmazásával. 300 mg (6,5 %) transz- és 250 mg (5,42 %) cisz-izomert kapunk. A transz-izomer 1H-NMR spektruma: (CDCI3) δ (ppm): 1,05 (t, 3H); 1,80-1,90 (m, 2H); 2,10-2,20 (m, 2H); 2,60-2,70 (m, 2H); 3,85-3,95 (m, 12H); 4,10 (t, 2H); 4,85 (m, 2H); 6,75 (s, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,45 (d, 1H). A cisz-izomer 1H-NMR spektruma: (CDCI3) δ (ppm): 1,05 (t, 3H); 1,80-1,90 (m, 2H); 2,10-2,20 (m, 2H); 2,60-2,70 (m, 2H); 3,85-3,95 (m, 12H); 4,10 (t, 2H); 4,70 (m, 2H); 6,75 (s, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,45 (d, 1H).
transz-2-(3-Metoxi-4-propoxi-5-am in o-f eni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (122. vegyület, 3. ábra) 2,235 g (5 mmol) 2-(3-Metoxi-4-propoxi-5-nitro-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránt feloldunk 45 ml abszolút etanolban. Az oldathoz 0,5 g (5 mmol) kalcium-kloridot és 10 ml vizet tartalmazó oldatot adunk, majd ezt kővetően 7,5 g frissen aktivált cinkport. A reakcióelegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a szilárd anyagot vákuum szűréssel Celiten át eltávolítjuk. A szúrletet vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 2,085 g (97,28 g) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér színű habos anyag formájában.
transz-izomer: 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,10 (t, 3H); 1,80-1,90 (m, 2H); 2,00-2,15 (m, 2H); 2,50-2,60 (m, 2H); 3,80-3,97 (m, 12H); 4,10 (t, 2H); 5,20-5,35 (m, 2H); 6,45 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,75 (s, 2H).
- 72 • · · · · · · • · · ·
A cisz-vegyületet hasonló módon kapjuk cisz-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-nitro-fenil)-tetrahidrofurán kiindulási anyag alkalmazásával.
cisz-izomer: 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,10 (t, 3H); 1,80-1,90 (m, 2H); 2,00-2,15 (m, 2H); 2,50-2,60 (m, 2H); 3,80-3,97 (m, 12H); 4,10 (t, 2H); 5,10-5,20 (m, 2H); 6,45 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,765 (s, 2H).
transz-2-(3-Metoxi-4-propoxi-5-benzil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (3. vegyület, 4 ábra) mg (0,12 mmol) transz-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-amino-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránt és 1,0 g kálium-karbonátot 2 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 205,1 mg (1,2 mmol) benzil-bromidot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát oldószer alkalmazásával (50,2 mg,
82,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,05 (t, 3H); 1,83 (m, 4H); 2,32 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,90 (s, 6H); 3,91 (s, 3H); 4,05 (t, 2H); 4,28 (d, 2H); 4,67 (bs, 1H); 5,08 (m, 2H); 6,42 (s, 1 H); 6,57 (s, 2H); 6,65 (s, 1H); 7,20 (m, 5H).
4. Példa transz-2-(3-Metoxi-4-propoxi-5-hidroxi-etil-amíno-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahídrofurán előállítása (4. vegyület, 4. ábra) mg (0,048 mmol) transz-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxí-fenil)-tetrahidrofuránt, 0,4 g kálium-karbonátot és 82,47 mg (0,48 mmol) 2-jód-etanolt 2 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérséklet3n órán át kevertetjük, majd vizet adunk hozzá, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék olajat oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (3:1) elegyet alkalmazva. 12,8 mg (57,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) δ (ppm): 1,02 (t, 3H); 1,79 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 3,33 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,83 (s, 6H); 3,90 (t, 2H); 5,18 (m, 2H); 6,40 (d, 2H); 6,61 (s, 2H).
5. Példa transz-2-(3-Metoxi-4-propoxi-5-N, N-di al I i I -f e ni I-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán előállítása (5. vegyület, 4. ábra) mg (0,048 mmol) transz-2-(3-Metoxi-4-propoxi-5-amino-fenil-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránt, 0,4 g kálium-karbonátot és 80,56 mg (0,48 mmol) 2-a11il-jodidőt 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át kevertetjük, majd vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget magnézium• · •·« ···
- 74 -szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (4:1) elegyet alkalmazva. 5,1 mg (21,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCIs) δ (ppm): 1,02 (t, 3H); 1,79 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 3,89 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 3,90 (m, 2H); 5,10-5,20 (m, 6H); 5,80 (m, 2H); 6,57 (s, 1H); 6,63 (s, 2H); 6,63 (s, 1H).
6. Példa transz-2-(3,4-Dimetoxi-5-N-benzil-ami no-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén előállítása (6. vegyület, 4. ábra)
3,4-Dimetoxi-5-nitro-benzaldehid (113. vegyület, 3. ábra)
4,87 g (121,7 mmol) nátrium-hidridet és 18 ml vízmentes dimetil-formamidot tartalmazó szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre lehűtünk, majd 20 g (101,4 mmol) 5-nitro-vanilllint és 30 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá. 30 perc eltelte után a reakcióelegybe 43,18 g (304,2 mmol) metil-jodidot csepegtetünk 0 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegybe vizet adunk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, és bepároljuk. 8,7 g (40,7 %) cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában.
1-(3,4-Dimetoxi-5-nitro-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-
-1,4-bután-dion (115. vegyület, 3. ábra)
7,12 g (32,08 mmol) 3,4,5-trimetoxi-fenil-vinil-ketonból, 5,64 g (26,73 mmol) 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzaldehidből, 2,79 g (10,69 mmol) 3-benzil-5-(2-hidroxi-etil)-4-metil-tiazólium-kloridból és 28 ml trietil-aminból frissen készített elegyet 65 °C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, majd 10 tömeg%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, és bepároljuk. Az olajos maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva. 4,71 g (40,7 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
-(3,4-Di metoxi-5-ni tro-feni 1)-4-(3,4,5-trim etoxi-feni I)-1,4-bután-diol (117. vegyület, 3. ábra)
4,65 g (10,74 mmol) 1-(3,4-Dimetoxi-5-nitro-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-diont feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot 75 ml metanollal hígítjuk. Az oldatban 0,73 g (19,33 mmol) nátrium-bór-hidridet és 20 ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük, majd lehűtjük, és vízzel hígítjuk. A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 4,61 g (98,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
··» ·*»
2-(3,4-Dim etoxi-5-nitro-feni 1)-4-(3,4,5-trim etoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (120. vegyület, 3. ábra)
4,61 g (10,55 mmol) 1 -(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-diolt és 6,57 g P4Sio-®t 60 ml piridinben szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 90 °C hőmérsékleten 16 órán át melegítjük. Az oldószert vákuum desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 10 tömeg%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget 10 tömeg%-os sósav-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd evaporáljuk. Gumiszerű maradékot kapunk, amit flash oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluensként hexán/etil-acetát (3:1) elegyet alkalmazva. 335,6 mg (7,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,08 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,90 (s, 6H); 3,95 (s, 3H); 3,98 (s, 6H); 4,81 (m, 2H); 6,70 (s, 2H); 7,22 (d, 1H); 7,44 (d, 1H).
transz-2-(3,4-Dim etoxi-5-ami no-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (123. vegyület, 3. ábra)
0,3 g (0,69 mmol) transz-2-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofént 10 ml etanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 72,63 mg (0,65 mmol) kalciumkloridot és 2 ml vizet tartalmazó oldatot, majd ezt követően 1,01 g fém cinket adunk. A kapott szuszpenziót 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szűrjük, és a maradékot etanollal mossuk. Az egyesített szűrletet 10 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oIdattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton ·»· • · · · •·· ···
- 77 vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott olajos maradékot flash oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva. 30 mg (10,8 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) δ (ppm): 2,10 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,89 (s, 6H); 4,80 (m, 2H); 6,45 (d, 1H); 6,51 (d, 1H); 6,70 (s, 2H).
transz-2-(3,4-Dimetoxi-5-benzil-am ino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (6. vegyület, 4. ábra) mg (0,025 mmol) transz-2-(3,4-dimetoxi-5-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránt és 0,2 g kálium-karbonátot 1 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. Az oldathoz 42,23 mg (0,25 mmol) benzil-bromidot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át kevertetjük, majd vízzel hígítjuk és ezután diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (3:1) elegyet alkalmazva.
7. Példa transz-2-(3-Metoxi-4-propoxi-5-benzil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén előállítása (7. vegyület, 4. ábra)
3-metoxi-4-propoxi-5-nitro-benzaldehidet (114. vegyület, 4. ábra), 1 ~(3-metoxi-4-propoxi-5-nitro-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-f enil)-1,4-bután-diont (116. vegyület, 4. ábra) és 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-η itro-f eni 1)-4-(3,4,5-tr imetoxi-f enil)-1,4-bután-diolt • · ··· 999
- 78 (118. vegyület, 4. ábra) a 3. példában ismertetett módon állítjuk elő.
2-(3-metoxi-4-propoxi-5-nitro-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (121. vegyület, 3. ábra)
A 121. vegyületet a 120. vegyülethez hasonló módon, a 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként 118. vegyületet alkalmazva.
transz-2-(3-Metoxi-4-propoxi-5-amino-feni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (124. vegyület, 3. ábra) A 124. vegyületet a 123. vegyülethez hasonló módon, a 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként 121. vegyületet alkalmazva.
transz-2-(3-Metoxi-4-propoxi-5-benzil-amino-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (7. vegyület, 4. ábra) mg (0,023 mmol) transz-1 -(3-metoxi-4-propoxi-5-amino-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofént és 0,2 g kálium-karbonátot 1 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 39,50 mg (0,23 mmol) benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át kevertetjük, majd vízzel hígítjuk és ezután diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (3:1) elegyet alkalmazva.
··♦· ·· · * · · • « ·«· ··· · • · · · · ··· · ·· *· ·»·
8. példa transz-2-(3,4-Dimetoxi-5,5-N,N-dihidroxi-etil-amino-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-feni l)-tetrahidrotiofén előállítása (8. vegyület, 4. ábra)
A 8. vegyületet a 4. vegyületnél ismertetett eljárással állítottuk elő, kiindulási anyagként 123. vegyületet alkalmazva.
9. példa transz-2-(3-Metoxi-4-propoxi-5-N-hidroxi-etil-amino-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén előállítása (9. vegyület, 4. ábra)
A 9. vegyületet a 4. vegyületnél ismertetett eljárással állítottuk elő, kiindulási anyagként 122. vegyületet alkalmazva.
10. példa transz-2-(3,4-Dimetoxi-5-N,N-diallil-amino-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén előállítása (10. vegyület, 5. ábra)
A 10. vegyületet az 5. vegyületnél ismertetett eljárással állítottuk elő, kiindulási anyagként 123. vegyületet alkalmazva.
11. példa (Diallil-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén előállítása (11. vegyület, 4. ábra)
A 11. vegyületet az 5. vegyületnél ismertetett eljárással állítottuk elő, kiindulási anyagként 124. vegyületet alkalmazva.
12. példa cisz- és transz-2-[N’-hidroxil-N’-(szubsztituált)-N-[2-propoxi-3-metoxi-5-(5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-(tetrahidro- 80 furán vagy tetrahidrotiofén)-fenil]-karbamid előállítása (12-32. vegyületek és 38-41. vegyületek, 4. ábra) 3-Metoxi-4-propoxi-5-nitro-benzaldehid (114. vegyület, 3. ábra)
19,72 g (100 mmol) 5-nitro-vaηi11int, 35 g (253,23 mmol) kálium-karbonátot és 32,86 ml (335,83 mmol) propil-jodidot 160 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban elegyítünk, majd a kapott reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 12 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget többször vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az olajos maradékot flash-kromatográfiás módszerrel szilikagélen (230-400 mesh) tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 2:1 arányú elegyet alkalmazva. 13,54 g (57 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,95 (s, 1H).
A 122. és 124. vegyületet a fentiekben ismertetett módon állítottuk elő.
cisz- és transz-2-[N'-Hidroxil]-N-(2-propoxi-metoxi-5-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán]-fenil}-karbamid (12. vegyület, 4. ábra)
41,7 mg (0,1 mmol) transz-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-amino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránt, 20 ml trietilamint, 10 mg (0,034 mmol) trifoszgént és 5 ml vízmentes diklór-metánt tartalmazó reakcióelegyet 2 órán át, argongáz atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel figyeljük.
- 81 Amikor a vékonyrétegkromatográfiás analízis azt jelzi, hogy az amin-vegyület izocianáttá alakult át, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 10,5 mg (0,15 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és 0,5 ml tetrahidrofuránt, majd 29 ml trietil-amint és 0,1 ml vizet adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át argongáz atmoszférában kevertetjük. Az oldószert ezután vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradék olajos anyagot diklór-metánban feloldjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott olajos anyagot flash-kromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1,5) elegyet alkalmazva. 38 mg (79,83 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCIa) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1 H); 7,40 (s, 1H); 7,85 (br, 1H); 8,50 (s, 1H).
cisz- és transz-2-(3-Metoxi-4-propoxi-5-nitro-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (119. vegyület, 3. ábra)
A 119. vegyületet a 3. példában ismertetett módon állítottuk elő.
A 119. vegyület nitrocsoportját redukálhatjuk a megfelelő amincsoporttá (3. ábrán, 122. vegyület). A redukciót hasonló módon végezzük, mint ahogy a 121. vegyület nitrocsoportjának redukálásával a 124. vegyületet állítottuk elő.
A 2,5-diaril-tetrahidrofuránok és -tetrahidrotiofénok hidroxi-karbamid-származékaínak széles változatát állíthatjuk elő a • · · ♦ · ·
- 82 fentiekben a 12. vegyületnél ismertetett általános eljárás alkalmazásával oly módon, hogy a megfelelően szubsztituált hidroxi-amint egy 2,5-diaril-tetrahidrofuránnal vagy -tetrahidrotiofénnel, amely egy megfelelően elhelyezett amincsoportot tartalmaz, reagáltatjuk. Ezt az általános módszert alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő:
transz-2-[N'-Hidroxil-N’-metil]-N-2-propoxi-3-metoxi-5-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán]-fenil-karbam id (13. vegyület, 4. ábra) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1 H); 7,40 (s, 1 H); 7,85 (s, H); 8,50 (s, 1H).
transz-2-[N'-Hidroxil-N,-izopropil]-N-2-propoxi-3-metoxi-5-[5-(3,4,5-trim etoxi-feni l)-tetrahidrof urán]-fe ni I-karbamid (14. vegyület, 4. ábra) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,2 (d, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 4,6 (m, 1H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1 H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
transz-2-[5-(N'-terc-Butil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (15. vegyület, 4. ábra) ’H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1H);
8,50 (s, 1H).
transz-2-[5-(N'-Ciklohexil-N’-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (16. vegyület, 4. ábra) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,30 (m, 2H); 1,6 (m, 4H); 1,75 (m, 5H); 2,00 (m, 3H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1 H);
7,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
transz-2-[5-(N'-Benzil-N*-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (17. vegyület, 4. ábra) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 4,7 (s, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,2-7,5 (m, 6H); 7,90 (s, 1H);
8,50 (s, 1H).
cisz-2-[5-(N'-Hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (18. vegyület, 4. ábra) 1H-NMR (CDCh) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,00 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1 H); 7,40 (s, 1H); 7,85 (s, H); 8,50 (s, 1H).
cisz-2-[5-(N'-Hidroxi-N'-metil-ureidil)-3-metoxi-4-pr opoxi-fen il]-5-(3,4,5-trim etoxi -fen il)-tetrahidrof urán (19. vegyület, 4. ábra) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,00 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,85 (br, H); 8,50 (s, 1H).
• · ········· • · · · · • · · » ♦· ♦· ·« ο
- 84 cisz-2-[5-(N'-Hidroxi-N,-i-propil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (20. vegyület, 4. ábra) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,2 (d, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 4,6 (m, 1H); 5,00 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
cisz-2-[5-(N’-terc-Butil-N'-hidroxí-ureidíl)-3-metoxi-4-propoxi-fen il]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán (21. vegyület, 4. ábra) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,00 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1H);
8,50 (s, 1H).
cisz-2-[5-(N'-Ciklohexil-N,-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán (22. vegyület, 4. ábra) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,30 (m, 2H); 1,6 (m, 4H) 1,75 (m, 5H); 2,00 (m, 3H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,00 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
cisz-2-[5-(N'-Benzil-N'-hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (23. vegyület, 4. ábra) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 4,7 (s, 2H); 5,0 (m,
2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,2-7,5 (m, 6H); 8,00 (s, 1H);
8,50 (s, 1H).
• 9 · Λ · · • * *··«·· * » · « · · • · · · ·· 4* · · · transz-2-[5-(N'-Hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (24. vegyület,
4. ábra) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,80 (m, 2H); 2,12 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 12H); 4,01 (t, 2H); 4,75 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,85 (s, 2H); 8,50 (s, 1H).
transz-2-[5-(N,-Hidroxi-N'-metil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (25. vegyület, 4. ábra) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,80-4,00 (m, 12H); 44,1 (t, 2H); 4,80 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
transz-2-[5-(N’-Hidroxi-N’-i-propil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trim etoxi-feni l)-tetrahidro ti ofén (26. vegyület, 4. ábra) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,2 (d, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 12H); 4,1 (t, 2H); 4,60 (m, 1H); 4,8 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
transz-2-(N'-Hidroxil-N'-terc-bu ti l-N-[2-propoxi-3-m etoxi -5-(3,4,5-trim etoxi-fen il)-tetrahidro ti ofén]-fenil-karbamid (27. vegyület, 4. ábra) 1H-NMR (CDCh) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 12H); 4,1 (t, 2H); 4,8 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,85 (s, H); 8,50 (s, 1H).
- 86 cisz-2-[5-(N'-Hidroxi-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trímetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (28. vegyület, 4. ábra) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,80-4,00 (m, 12H); 4,1 (t, 2H); 4,65 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,85 (s, 1 H); 8,50 (s, 1H).
cisz-2-[5-(N'-Hidroxi-N’-metil-ureidil)-3-metoxi-4-propoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (29. vegyület, 4. ábra) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,80-4,00 (m, 12H); 4,1 (t, 2H); 4,65 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,85 (s, 1 H); 8,50 (s, 1H).
cisz-2-[5-(N’-Hidroxil-N'-izopropil-N-[2-propoxi-3-metoxi-5-(5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén]-fenil-karbamid (30. vegyület, 2. táblázat) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,2 (d, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 4,60 (m, 1H); 4,65 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,40 (s, 1H);
7,85 (s, 1 H); 8,50 (s, 1H).
transz-2-(N'-Hidr oxi l-N’-e ti l-N-(2-propoxi-3-m etoxi-5-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán]-fenil-karbamid (38. vegyület, 2. táblázat) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,75 (q, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1 H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
- 87 transz-2-(N'-Hidroxil-N'-n-butil-N-(2-propoxi-3-metoxi-[5-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán]-fenil-karbamid (39. vegyület, 2. táblázat) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1 H); 8,50 (s, 1H).
cisz-2-(N'-Hidroxil-N’-izopropil-N-(2-propoxi-3-metoxi-[5-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidro ti ofén]-fenil-karbamid (30. vegyület, 2. táblázat) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,2 (d, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 4,60 (m, 1H); 4,65 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,40 (s, 1H);
7,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
cisz-2-(N'-Hidroxil-N’-terc-butil-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-[2-(3,4,5-tri metoxi-feni l]-tetrahidroti ofén)-fenil-kar bamid (31. vegyület, 2. táblázat) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 12H); 4,1 (t, 2H); 4,65 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
cisz-2-(N'-Hidroxil-N'-ciklohexil-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-(5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahi dro ti ofén]-fenil -karbamid (32. vegyület, 2. táblázat) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,30 (m, 2H); 1,6 (m, 4H) 1,75 (m, 5H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 4,6 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1 H); 8,50 (s, 1H).
- 88 cisz-2-(N’-Hidroxíl-N'-terc-butil-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-(2-(3,4,5-trimetoxi-feni l)-tetrahidrotiofén]-fenil-karbamid (31. vegyület, 2. táblázat) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 12H); 4,1 (t, 2H); 4,65 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
cisz-2-(N'-Hidroxil-N'-ciklohexil-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-(5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidro ti ofén]-fenil-karbamid (32. vegyület, 2. táblázat) 1H-NMR (CDCh) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,30 (m, 2H); 1,6 (m, 4H) 1,75 (m, 5H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 4,6 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
cisz-2-(N'-Hidroxil-N,-etil-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán]-fenil-karbamid (40. vegyület, 2. táblázat) 1H-NMR (CDCb) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,75 (q, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,00 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1 H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
cisz-2-(N'-Hidroxil-N'-n-bu ti l-N-(2-propoxi-3-m etoxi-5-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán]-fenil-karbamid (41. vegyület, 2. táblázat) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,00 (t, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,00 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1 H); 7,90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
• ·
- 89 13. Példa transz-2-[5-(N-Hidroxi-N-szubsztituált-amino-karbonil)-amino-metil-4-propoxi-3-metoxi)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahídrofurán előállítása (33-37. vegyületek, 8. ábra)
3-Metoxi-4-propoxi-5-jód-benzaldehid (125. vegyület, 5. ábra) g (0,09 mól) 5-Jód-vani11int és 100 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldatot 32 g (0,23 mól) kálium-karbonáttal és 52 g 80,3 mól, 31 ml) n-propil-jodiddal kezelünk, és a kapott reakcióelegyet 16 órán át melegítjük. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hőmérséklet, majd 500 ml vízbe öntjük és 3 x 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, és vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A szerves réteget szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként petroléter/etil-acetát (7:3) elegyet alkalmazva. 26,9 g (93 %) borostyánszínü szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,07 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,06 (t, 3H); 7,39 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 9,81 (s, 1H).
-(3-Metoxi-4-pr opoxi-5-jód-feni 1)-4-( 3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-dion (126. vegyület, 5. ábra)
11,6 g (0,052 mól) S^S-trimetoxi-fenil-vinil-ketont, 13,8 g (0,043 mól) 3-metoxi-4-propoxi-5-jód-benzaldehidet és 4,6 g (0,017 mól) S-benzil-S-^-hidroxi-etiO^-metil-tiazólium-kloridot 35 ml trietil-aminnal 60 °C hőmérsékleten 16 órán át elkeverünk. Az oldatot ezután megsavanyítjuk, majd 500 ml kloroformba öntjük, és 10 tömeg%-os sósav-oldattal, vízzel, majd telített
- 90 vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, vákuumban alkalmazásával bepároljuk, és a terméket petroléter/etil-acetátból izoláljuk. 27 g (92 %) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga mikrokristályos anyag formájában. Olvadáspont: 119-121 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,07 (t, 3H); 1,86 (m, 2H); 3,40 (dd, 4H), 3,88 (s, 3H); 3,92 (s, 9H); 4,04 (t, 2H); 7,29 (d, 1H); 8,07 (d, 1H).
-(3-M etoxi-4-propoxi-5-ciano-4-(3,4,5-tr íme toxi-feni I)-1,4-bután-dion (132. vegyület, 6. ábra)
10,0 g (18,4 mmol), 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-jód-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-diont és 16,6 g (0,184 mól) CuCN-t, valamint 100 ml dimetil-formamidot tartalmazó reakcióelegyet 140 °C hőmérsékleten 10 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 500 ml vízbe öntjük. A vizes fázist 3 x 250 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A kapott anyagot bepároljuk, majd a terméket hexán/etil-acetát elegyéből izoláljuk. 7,75 g (95 %) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű mikrokristályos anyag formájában.
-(3-M etoxi-4-propoxi-5-ciano-4-(3,4,5-trim etoxi-feni I)-1,4-bután-diol (133. vegyület, 6. ábra)
4,0 g (9,06 mmol) 1 -(3-metoxi-4-propoxi-5-ciano-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-diont és 125 ml metanol/tetrahidrofurán (5:1) elegyet tartalmazó oldatba 617 mg (16,3 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk, majd a kapott oldatot egy éjszakán át kevertetjük. Az oldószert ezután vákuum alkal • ·» · ·
- 91 mazásával eltávolítjuk, és a nyersterméket 250 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az így kapott anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
transz-2-(3-Metoxi-4-propoxi-5-ciano)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (134. vegyület, 6. ábra)
9,0 mmol 1 -(3-metoxi-4-propoxi-5-ciano-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-diolt és 100 ml kloroformot tartalmazó reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten 2,8 ml (36 mmol) trifluorecetsavat és 50 ml kloroformot tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Az oldatot ezután 10 tömeg%-os kálium-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. A transz-izomert petroléter/etil-acetát elegyéből izoláljuk. 3,06 g (79 %) transzizomert kapunk színtelen tükristályos anyag formájában.
transz-2-(3-Metoxi-4-propoxi-5-am in o-m éti 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (135. vegyület, 6. ábra) 500 mg (1,17 mmol) transz-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-ciano)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránt és 25 ml tetrahidrofuránt tartalmazó reakcióelegybe 80 mg (2,1 mmol) nátrium-bórhidridet és 400 mg (2,8 mmol) bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk 30 perc alatt. A kapott reakcióelegyet ezután 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük és néhány csepp 10 tömeg%-os sósav-oldattal kezeljük. Az oldatot ezután vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves
- 92 ·♦ · · · « • · ··· ··« ·· · ··* ··.
rétegeket egyesítjük, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A vízmentesített oldatot bepároljuk, majd oszlopkromatográfiás módszerrel (szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon) tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol (9:1) elegyet alkalmazva. 207 mg (41 %) terméket kapunk, borostyánszínű olajos anyag formájában.
transz-2-[3-Metoxi-4-propoxi-5-(4-nitro-fenoxi-karbonil)-am ino-me ti l]-5-(3,4,5-trim etoxi-feni l)-tetrahidrof urán (136. vegyület, 6. ábra)
207 mg (0,048 mmol) transz-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-amino-metil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránt, 106 mg (0,53 mmol) nitro-fenil-klór-formiátot és 69 mg (0,53 mmol) diizopropil-etil-amint 3 ml diklór-metánnal elkeverünk 12 órán át. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként diklór-metán/dietil-éter (85:15) elegyet alkalmazva. 251 mg (88 %) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga színű olajos anyag formájában.
transz-2-[3-Metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxi-amino-karbonil)-amino-metil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (33. vegyület, 6. ábra) mg (0,096 mmol) transz-2-[3-metoxi-4-propoxi-5-(4-n itro-fenoxi-ka rbo ni l)-am in o-m éti l]-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofuránt, 10 mg (0,15 mmol hidroxil-amin-hidrokloridot és 40 mg (0,3 mmol) diizopropil-etil-amint 3 ml diklór-metánnal 24 órán át elkeverünk. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal hígítjuk, majd 10 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát» *:
- 93 -oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol (95:5) elegyet alkalmazva. 16 mg (34 %) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,0 (t, 3H); 1,75 (m, 2H);, 2,0 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 3,86 (m, 12H); 3,91 (t, 2H); 4,42 (d, 2H); 5,13 (t, 2H); 6,3-7,1 (m, 4H).
transz-2-[3-Metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxi-N-metil-amino-karbonil]-5-(3,4,5-trim etoxi-feni l)-tetrahidrofurán (34. vegyület, 6. ábra) mg (0,070 mmol) transz-2-[3-Metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxi-amino-karbonil)-amino-metil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofuránt, 9 mg (0,11 mmol) N-metil-hidroxil-amin-hidrokloridot, 0,33 mmol diizopropil-etil-amint és 3 ml diklór-metánt tartalmazó reakcióelegyet 24 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal hígítjuk, majd 10 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A szerves réteget ezután bepároljuk, majd szilícium-dioxidon preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol (95:5) elegyet alkalmazva. 14 mg (40 %) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
···· • ···« • ♦ · · ♦ · • · • ♦ · ·
- 94 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,0 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,86 (m, 12H); 3,91 (t, 2H); 4,42 (d, 2H); 5,13 (m, 2H); 6,3-7,1 (m, 4H).
transz-2-[3-Metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxi-N-izopropil-amino-karbonil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (35. vegyület, 6. ábra) mg (0,067 mmol) transz-2-3-Metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxi-N-metil-amino-karboni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránt, 11 mg (0,1 mmol) N-izopropil-hidroxil-amin-hidrokloridot, 0,2 mmol diizopropil-etil-amint és 3 ml diklór-metánt tartalmazó reakcióelegyet 24 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal hígítjuk, 10 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A szerves réteget bepároljuk, és szilíciumdioxidon preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol (95:5) elegyet alkalmazva. 16 mg (45 %) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,0 (t, 3H); 1,1 (d, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,86 (m, 12H); 3,91 (t, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,42 (d, 2H);, 5,13 (m, 2H); 6,3-7,1 (m, 4H).
transz-2-[3-metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxi-N-ciklohexil-am ino-karbonil)]-am ino-meti 1-5-(3,4,5-trim etoxi-fe ni I)-tetrahidrofurán (36. vegyület, 6. ábra) mg (0,1 mmol) transz-2-3-metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxi- N-izopropil-a mino-karboni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)- 95 -tetrahidrofuránt, 23 mg (0,15 mmol) N-ciklohexil-hidroxilaminhidrokloridot és 0,2 mmol diizopropil-etil-amint diklór-metánban keverünk 24 órán át. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal hígítjuk, 10 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A szerves réteget bepároljuk, és szilícium-dioxidon preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol (95:5) elegyet alkalmazva. 24 mg (42 %) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen szilárd anyag formájában.
’H-NMR (CDCh) δ (ppm): 1,0 (t, 3H); 1,1-1,8 (m, 10H); 1,75 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,86 (m, 13H); 3,91 (t, 2H); 4,42 (d, 2H); 5,13 (m, 2H); 6,3-7,1 (m, 4H).
transz-2-[3-metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxi-N-benzil-am in o-karbo ni l)]-am in o-m éti 1-5-(3,4,5-trim etoxi-feni I)-tetrahidrofurán (37. vegyület, 6. ábra) mg (0,089 mmol) transz-2-3-metoxi-4-propoxi-5-(N-hi droxi-N-cikloh exil-amino-ka rbonil)-am ino-meti 1-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránt, 21 mg (0,133 mmol) N-benzil-hidroxil-amin-hidrokloridot, 0,27 mmol diizopropil-etil-amint és 3 ml diklór-metánt tartalmazó reakcióelegyet 24 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal hígítjuk, majd a szerves réteget 10 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A szerves réteget bepároljuk, és szilícium-dioxidon preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol
- 96 (95:5) elegyet alkalmazva. 22 mg (42 %) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,0 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 3,86 (m, 12H); 3,91 (t, 2H); 4,42 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 5,13 (t, 2H); 6,3-7,1 (m, 4H) 7,3-7,5 (m, 5H).
14. példa
Cisz- és transz-5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-hidroxi-etil-szulfonil)-tetrahidrotiofén előállítása (42. vegyület, 5. ábra)
A 125. és 126. vegyületeket a fentiekben ismertetett módszer szerint állítottuk elő.
-(3-Metoxi-4-propoxi-5-hidroxi-etil-tiofenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-bután-1,4-dion (127. vegyület, 5. ábra)
13,55 g (25 mmol) 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-jód-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-bután-1,4-diont és 100 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldatba 13,5 g (212,43 mmol) rézport adunk. A kapott szuszpenziót 130 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, majd 4,88 ml (40 mmol) 2-hidroxi-etil-diszulfidot és 25 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldatot adunk hozzá. A melegítést további 20 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük, majd etil-acetáttal mossuk. A reakcióelegybe 125 ml vizet adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget többször vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután evaporáljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva. 7,5 g (61 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
- 97 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,07 (t, 3H); 1,895 (m, 2H); 2,38 (t, 1H); 3,13 (t, 2H); 3,41 (s, 4H); 3,72 (q, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,93 (s, 9H); 4,07 (t, 2H); 7,29 (s, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,73 (d, 1H).
-(3-Metoxi-4-propoxi-5-hidroxi-etil-szulfonil-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-bután-1,4-dion (128. vegyület, 5. ábra)
9,84 g (20 mmol) 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-hidroxi-etil-tiofenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-bután-1,4-diont és 180 ml acetonitrilt tartalmazó oldathoz 18,51 g (37,42 mmol) magnézium-monoperoxi-ftálsavat és 60 ml vizet tartalmazó szuszpenziót adunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, majd 600 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget 5 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A kapott fehér színű szilárd anyagot flash oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát/hexán (2:1) elegyet alkalmazva. 7,98 g (76 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,04 (t, 3H); 1,88 (m, 2H); 2,77 (bs, 1H); 3,43 (s, 4H); 3,66 (t, 2H); 3,91 (s, 9H); 3,94 (s, 3H); 3,99 (m, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,27 (s, 2H); 7,83 (d, 1H); 8,21 (d, 1H).
• · ··· ···
- 98 1 -(3-Metoxi-4-propoxi-5-dimetil-terc-butil-sziloxi-etil-szulfonil-feni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-bután-1,4-dion (129. vegyület, 5. ábra)
5,24 g (10 mmol) 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-hidroxi-etil-tio-szulfonil-feni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-bután-1,4-diont, 1,81 g (12 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot, 0,82 g (12,05 mmol) imidazolt és 55 ml diklór-metánt tartalmazó szuszpenziót szobahőmérsékleten 12 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd evaporáljuk. Olajos anyagot kapunk, amit szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluensként/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva. 5,42 g (85 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): -0,07 (s, 6H); 0,75 (s, 9H); 1,06 (t, 3H); 1,90 (m, 2H); 3,43 (s, 4H); 3,68 (t, 2H); 4,00 (t, 2H); 4,22 (t, 2H); 7,29 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,20 (d, 1H).
1-(3-Metoxi-4-propoxi-5-dimetil-terc-butÍI-sziloxi-etil-szulfonil -fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-bután-1,4-diol (130. vegyület, 5. ábra)
6,38 g (10 mmol) 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-dimetil-terc-butil-sziloxi-etil-szulfonil-feni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-bután-1,4-diont, 90 ml metanolt és 25 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatba 903 mg (23,88 mmol) nátrium-bór-hidridet és 40 ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 3 órán át kevertetjük, majd vízzel hígítjuk és ezután diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. 4,57 g (71 %) cím szerinti vegyületet kapunk habos anyag formájában.
- 99 • ♦ · · • ··» ·«· ’H-NMR (CDCI3) δ (ppm): -0,05 (s, 6H); 0,77 (s, 9H); 1,04 (t, 3H); 1,86 (m, 6H); 3,65 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 3,89 (s, 3H); 3,97 (t, 2H); 4,11 (t, 2H); 4,72 (m, 2H); 6,57 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,43 (s, 1H).
transz-2-(3-Metoxi-4-propoxi-5-dimetil-terc-butil-sziloxi-e ti l-szulfonil-fení 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrotiofén (131. vegyület, 5. ábra)
2,90 g (6,53 mmol) P4Si0-et és 48 ml piridint tartalmazó szuszpenziót 120 °C hőmérsékleten 75 percen át melegítünk. A szuszpenzióba 3,21 g (5 mmol) 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-dimetil-ίβΓθ-όυίίΙ-8ζΐΙοχΐ-βίίΙ-8ζυΙίοηΐΙ-ίβηΐΙ)-4-(3,4,5-ίπηηβΙοχί-ίβηίΙ)-bután-1,4-diolt és 20 ml piridint tartalmazó oldatot adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét 90 °C hőmérsékletre csökkentjük, majd a kevertetést további 90 percen át folytatjuk. A reakcióelegybe ezután jeget és vizet adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel, 5 tömeg%-os sósav-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és evaporáljuk. A kapott cisz- és transz-tioféneket nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel elválasztjuk, töltetként Water's prep Nova-Pak HR szilícium-dioxid töltetet és eluensként hexán/etil-acetát (9:1) elegyet alkalmazva. 580 mg (20 %) transz-izomert és 145 mg (5 %) cisz-izomert kapunk.
Transz-izomer. 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): -0,05 (s, 6H); 0,80 (s, 9H); 1,10 (t, 3H); 1,95 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,6 (m, 2H); 3,7 (t, 3H); 3,95 (m, 12H); 4,00 (t, 3H); 4,2 (t, 3H); 4,9 (m, 2H); 6,8 (s, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H).
- 100 cisz- és transz-5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-hidroxi-etil-szulfonil)-tetrahidrotiofén (38. vegyület, 5. ábra) mg (0,125 mmol) tnrasz-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-dimetil-terc-butil-sziloxi-etil-szulfonil)-tetrahidrotiofént és 4 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó jeges vízzel hűtött oldatba 2 ml tetrahidrofuránban oldott tetrabutil-ammónium-fluoridot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával evaporáljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kis kromatográfiás oszlopon bocsátjuk keresztül, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva. 60 mg (91 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér színű szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,10 (t, 3H); 1,95 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,6 (m, 2H); 3,7 (t, 3H); 3,95 (m, 12H); 4,00 (t, 3H); 4,15 (t, 3H); 4,9 (m, 2H); 6,8 (s, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H).
15. Példa
-(3-Nitro-4-propoxi-5-metoxi-feni 1)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-ciklopentán előállítása (143. vegyület, 7. ábra)
A cím szerinti vegyületet a 7. ábrán bemutatott reakcióútnak megfelelően szintetizáltuk Graham, D.W. és munkatársai által az 1,3-diaril Cyclopentanes: A New Class of Potent PAF Receptor Antagonists, 197th ÁCS National Meeting, Dallas, Texas, April 9-14, 1989, Division of Medicinái Chemistry, poster szám 25. irodalmi helyen ismertetett eljárást követve a 7. ábrán bemutatott 114. vegyületet alkalmazva kiindulási anyagként. Ennek a vegyületnek a redukcióját és funkcionalizálását a 3. ábrán, a 119-121. vegyületeknél ismertetettekhez hasonló mó
- 101 dón kiviteleztük.
16. példa
2-[5-(N-hidroxi-N-metil-amino-karbonil)-amino-(szubsztituált)-3-metoxi-4-propoxi]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-ciklopentán előállítása (158. vegyület, 8. ábra)
3,4,5-Trimetoxi-acetofenont a megfelelő acetilén-vegyületté (146. vegyület, 8. ábra) alakítunk Negishi és munkatársai, J. Org. Chem. 45, 2526 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás alkalmazásával dietil-klór-foszfátot és lítium-diizopropil-amidot alkalmazva. 5-jód-vanillint N-propil-jodiddal alkilezünk a 6. példában ismertetett eljárás szerint. A kapott alkilezett aldehidet (125. vegyület, 8. ábra) a megfelelő nitril-vegyületté (148. vegyület, 8. ábra) a 13. példában ismertetett módon. A 148. vegyületet terminális alkin-vegyületté (149. vegyület, 8. ábra) alakítjuk Corey-Fuchs eljárással [Corey és munkatársai, Tetra. Lett. 3769 (1972)]. Az E-vinil-jodid-vegyületet (150. vegyület, 8. ábra) a 149. vegyületből szintetizáljuk katechol-boránt és -jódot alkalmazva. Az acetilén-vegyületet és a katechol-borátot 60 °C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük. A kapott boronát-észter-vegyületet vízzel 2 órán át elkeverjük. A boronsavat szűrjük a katechol eltávolítására. A boronsavat tetrahidrofuránban feloldjuk és 3 molekvivalens nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 molekvivalens jóddal kezeljük, és 30 percen át kevertetjük. A terméket szabványos extrakciós feldolgozással és oszlopkromatográfiás módszerrel izoláljuk. A jód-vegyületet (150. vegyület) és a vinil-alán-vegyületet (147. vegyület) kapcsoljuk palládium-katalizátor alkalmazásával. A 151. vegyületet kapjuk, amit allil
- 102 -
-klór-acetát-vegyületté (152. vegyület) alakítunk palládium katalizátor alkalmazásával. A 152. vegyületet BOC védett amin vegyületté alakítjuk, és az acetátot elszappanosítással eltávolítjuk. 153. vegyületet kapjuk, amit hidrogénezéssel telítünk, és az alkohol csoportokat mezilát csoportokká alakítjuk (154. vegyület). A 154. vegyületet pirrol-vegyületté (155. vegyület) ciklizáljuk enyhe bázis alkalmazásával. A 155. vegyületet ezután redukáljuk, és a kapott amin-vegyületet (156. vegyület) hidroxi-karbamid-vegyületté (157. vegyület) alakítjuk. Végül, a pirrol-vegyület védőcsoportját eltávolítjuk trifluor-ecetsav és anizol alkalmazásával, diklór-metán oldószerben, 0 °C hőmérsékleten. Ily módon a 158. vegyületet kapjuk.
17. Példa
2,4-Diaril-tetrahidrofurán és -tetrahidrotiofén előállítása (167. és 168. vegyület, 9. ábra)
3,4,5-trimetoxi-acetofenont a megfelelő hidroxi-keton-vegyületté (159. vegyület, 9. ábra) oxidáljuk, majd ezután sziIil-éterreI védjük (160. vegyület, 9. ábra). A 160. vegyületet Wittig reakció alkalmazásával a megfelelő olefin-vegyületté (161. vegyület, 9. ábra) alakítjuk. A 161. vegyületet 9-BBN-nel (9-borabiciklo[3.3.1 jnonán primer bromid-vegyűletté (162. vegyület) alakítjuk. A 162. vegyületet Grignard reagenssé alakítjuk, majd 148. vegyülettel kezeljük. Ily módon a 163. vegyületet kapjuk, amelyből alkohol védőcsoportot TBAF-fel (tetrabutil-ammónium-fluorid) eltávolítjuk, és a kapott diol-vegyületet (164. vegyület) tetrahidrofurán-vegyületté (165. vegyület) vagy tetrahidrotiofén-vegyületté (166. vegyület) alakítjuk a fentiekben ismertetett eljárások alkalmazásával. A 167. és 168. vegyü
- 103 - leteket hidroxi-karbamid-vegyületté (167. és 169. vegyület) alakítjuk a fentiekben ismertetett eljárások alkalmazásával.
18. Példa transz-2-[5-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil-metil)-3-metoxi-4-p-kl ór-fenil-ti o-etoxi-feni 1)-5-(3,4,5-trim etoxi-feni I)-tetrahidrofurán előállítása (229. vegyület, 10b. ábra)
3-(N, N-Dim éti l-amino)-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1-propánon (301. vegyület, 10a. ábra)
237,8 mmol 3,4,5-trimetoxi-acetofenont, 9,75 g (304,7 mmol) paraformaldehidet, 26,42 g (324,0 mmol) dimetil-amin-hidrokloridot és 5 ml koncentrált sósavat feloldunk 200 ml abszolút etanolban, majd a kapott oldatot 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegybe további 13,21 g (162,0 mmol) dimetil-amin-hidrokloridot és 9,75 g (304,7 mmol) parafomaldehidet adunk, és a kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. 54 óra eltelte után (összes reakcióidő) a reakcióelegybe 80 ml 10 tömeg%-os sósav-oldatot és 500 ml vizet adunk, majd az oldatot dietil-éterrel extraháljuk. A savas vizes réteg pH-értékét 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk be. A lúgos oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 57,5 g (92 %) sárga színű olajos anyagot kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,30 (s, 6H); 2,74 (t, 2H); 3,11 (t, 3H); 3,91 (s, 9H); 7,23 (s, 1H); 7,3 (s, 1H).
- 104 3-(N, N, N-Trimeti l-amino)-1-(3,4,5-trimetoxi-feni 1)-1-propanon-jodid (302. vegyület, 1. ábra) g (213,5 mmol) 3-(N,N-dimetil-amino)-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1-propanont feloldunk 200 ml vízmentes dietil-éterben. Az oldathoz 57,6 g (405,7 mmol) metil-jodidot adunk. Az oldatban azonnal fehér színű csapadék képződik. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 2 órán át kevertetjük. A terméket vízsugár szivattyú alkalmazásával szűrjük. 83,8 g (96 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
3,4,5-Trimetoxi-fenil-vinil-keton (303. vegyület, 1. ábra) g (120 mmol) 3-(N, N,N-Trimetil-amino)-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1-propanon-jodidot feloldunk 500 ml vízben, majd az oldathoz 500 ml etil-acetátot adunk. A kapott reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával és élénk keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázishoz 200 ml etil-acetátot adunk, majd az oldatot 1,6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és elválasztjuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az olajos maradékot flash oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (3:1) elegyet alkalmazva. 14,7 g (54 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCIa) δ (ppm): 3,92 (s, 9H); 5,92 (d, 1 H); 6,44 (d, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,22 (s, 2H).
- 105 3-Metoxi-4-hidroxi-etoxi-5-jód-benzaldehid (304. vegyület, 1. ábra) g (90 mmol) 5-jód-vani11int és 100 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldatot 18,6 g (135 mmol) kálium-karbonáthoz adunk. A kapott reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten 16 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, és vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (2:1) elegyet alkalmazva. 16,6 g (57 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,70 (t, 1H); 3,92 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,85 (s, 1H).
1-(3-M etoxi-4-hidroxi-etoxi-5-jód-fe ni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil-1,4-bután-dion (305. vegyület, 1. ábra)
4,8 g (21,6 mmol) trimetoxi-fenil-vinil-ketont, 5,7 g (17,8 mmol) 3-Metoxi-4-hidroxi-etoxi-5-jód-benzaldehidet és 1,9 g (7,0 mmol) 3-benzil-5-(2-hidroxi-etil)-4-metil-tiazólium-kloridot 20 ml trietil-aminnal 60 °C hőmérsékleten 16 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután 10 tömeg%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A terméket szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva. 9,7 g (51 %) cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.
- 106 ·· .. ......., 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 3,41 (m, 4H), 3,90 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,93 (s, 9H); 4,26 (t, 2H); 7,29 (s, 2H); 7,57 (d, 1H); 8,08 (d, 1H).
1-(3-Metoxi-4-hi droxi-etoxi-5-jód-feni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-diol (306. vegyület, 1. ábra)
11,6 g (21,3 mmol) 1-(3-metoxi-4-hidroxi-etoxi-5-jód-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil-1,4-bután-diont 120 ml tetrahidrofurán és 240 ml metanol elegyéhez adjuk. A kapott oldathoz 1,45 g (38,4 mmol) nátrium-bór-hidridet és 60 ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük, majd lehűtjük, és vízzel hígítjuk, majd a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 11,8 g (98,8 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCIs) δ (ppm): 1,84 (m, 4H) 3,84 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,87 (s, 9H); 4,15 (t, 2H); 4,68 (m, 2H); 6,57 (s, 2H); 6,91 (s, 1H); 7,32 (s, 1H).
transz-2-(3-Metoxi-4-hidroxi-etoxi-5-jód-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (307. vegyület, 1. ábra)
11,8 g (21,5 mmol) 1-(3-metoxi-4-hidroxi-etoxi-5-jód-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-bután-diolt és 100 ml kloroformot tartalmazó oldathoz 0 °C hőmérsékleten 9,82 g (86,1 mmol) trifluor-ecetsavat és 100 ml kloroformot tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakciót 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kioltjuk, majd az oldathoz 100 ml kloroformot adunk. A szerves réteget 1 n nátrium-hidroxid .: .............t .·. í*
- 107 -
-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, és vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az olajos maradék a cím szerinti vegyület cisz- és transz-izomereinek elegye. A transz-izomert szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon a gyorsabban eluálódó izomert izoláljuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva. 4,7 g (41,4 %) transz-izomert kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,99 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,83 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,89 (s, 6H); 4,16 (t, 2H); 5,18 (m, 2H); 6,62 (s, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,39 (d, 1H).
transz-2-(3-Metoxi-4-metil-szulfoxi-etoxi-5-jód-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (308. vegyület, 1. ábra)
4,7 g (8,87 mmol) transz-2-(3-Metoxi-4-hidroxi-etoxi-5-jód-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránt és 50 ml diklór-metánt tartalmazó oldathoz 0 °C hőmérsékleten 3,05 g (26,6 mmol) metil-szulfonil-kloridot és 2,69 g (26,60 mmol) trietil-amint adunk. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva. 4,17 g (77,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,98 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,15 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 9H); 4,26 (t, 2H); 4,61 (t, 2H); 5,17 (m, 2H); 6,62 (s, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,38 (d, 1H).
- 108 ·’·ϊ .··. ......
• · ··· «·« , transz-2-(3-Metoxi-4-p-klór-fenil-tio-etoxi-5-jód-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (309. vegyület, 1. ábra)
2,5 g (4,11 mmol) 2-(3-Metoxi-4-metil-szulfoxi-etoxi-5-jód-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránt feloldunk 50 ml etanolban. Az oldathoz 1,19 g (8,22 mmol) 4-klór-tio-fenolt és 0,831 g (8,22 mmol) trietil-amint adunk. A kapott reakcióelegyet 16 óráén át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (3:1) elegyet alkalmazva. 2,35 g (87 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,97 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,11 (t, 2H); 5,17 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 6,92 (s, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,33 (d, 2H); 7,35 (s, 1 H).
transz-2-(3-Metoxi-4-p-klór-fenil-tio-etoxi-5-ciano-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (310. vegyület, 1. ábra)
2,35 g (3,58 mmol) transz-2-(3-metoxi-4-(p-klór-fenil-tio)-etoxi-5-jód-fe ni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof uránt, 0,358 g (4,30 mmol) CuCN-t és 20 ml dimetil-formamidot tartalmazó reakcióelegyet 140 °C hőmérsékleten, 16 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az olajos maradékot szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon • · ·
- 109 tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (2:1) elegyet alkalmazva. 1,79 g (90,0 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 1,99 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,85 (s, 6H); 3,89 (s, 6H); 4,27 (t, 2H); 5,17 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,16 (s, 2H); 7,28 (d, 2H); 7,32 (d, 2H).
transz-2-(3-Metoxi-4-p-klór-fenil-tio-etoxi-5-amino-metil-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (311. vegyület, 1. ábra)
300 mg (0,5405 mmol) transz-2-(3-metoxi-4-(p-klór-fenil-t io)-etoxi-5-ciano-f eni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofuránt és 10 ml tetrahidrofuránt tartalmazó reakcióelegybe 36,8 mg (0,9729 mmol) nátrium-bór-hidridet és 191,8 mg (1,3512 mmol) bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, és néhány csepp 10 tömeg%-os sósav-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet ezután 10 tömeg%-os kálium-karbonát-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, és vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az olajos maradékot szilíciumdioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol (93:7) elegyet alkalmazva. 64 mg (21,2 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,99 (m, 2H); 2,46 (m, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,84 (s, 6H); 3,88 (s, 6H); 4,26 (t, 2H); 5,19 (m, 2H); 6,71 (s, 2H); 6,90 (s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,32 (d, 2H).
-110transz-2-[5-(N*-Metil-N’-hidroxi-ureidil-metil)-3-metoxi-4-p-kl ór-fenil-ti o-etoxi-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-feni I)-tetrahidrofurán (229. vegyület, 1. ábra) mg (0,0966 mmol) transz-2-(3-metoxi-4-p-klór-fenil-tio-etoxi-5-am in o-metil-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fen il)-tetrahidrofuránt feloldunk 4 ml vízmentes diklór-metánban. Az oldathoz 9,46 mg (0,0319 mmol) trifoszgént és 9,77 mg (0,0966 mmol) trietil-amint adunk. A kapott reakcióelegyet 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A lehűtött reakcióelegybe 35,2 mg (0,3478 mmol) trietil-amint és 24,2 mg (0,2898 mmol) metil-hidroxi-amin-hidrokloridot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, majd vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A terméket szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva. 49 mg (80,1 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCIa) δ (ppm): 1,97 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,27 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 4,15 (t, 2H); 4,39 (d, 2H); 5,17 (m, 2H); 6,41 (t, 1H); 6,51 (s, 2H); 6,78 (széles s, 1H); 6,9 (s, 2H); 7,24 (d, 2H); 7,31 (d, 2H).
II. Gyógyszerkészítmények
Gyulladásos betegségekben, és különösen PAF vagy 5-lipoxigenáz termékei által indukált rendellenességekben szenvedő ember, ló, kutya, szarvasmarha és egyéb állatok, különösen emlősök kezelhetők oly módon, hogy a paciensnek egy
- 111 vagy több, a fentiekben definiált találmány szerinti vegyületet vagy ezek gyógyászatilag elfogadható származékait vagy sóit egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban vagy hígítóanyagban hatásos mennyiségben beadagoljuk az oxigén gyökök képződésének csökkentésére. A hatóanyagot bármilyen megfelelő módon, például orálisan, parenterálisan, intravénásán, intradermálisan, szubkután vagy topikusan adagolhatjuk folyadék, krém, gél vagy szilárd formában.
Gyógyászatilag elfogadható só vagy komplexek kifejezés alatt olyan sókat vagy komplexeket értünk, amelyek a fentiekben meghatározott vegyületek kívánt biológiai hatást nem rontják, és minimális, nemkívánatos toxikus hatást fejtenek csak ki. Sókra nem korlátozó jelleggel példaként megemlítjük (a) a savaddíciós sókat, amelyeket szervetlen savakkal, mint például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval alakítunk ki; szerves savakkal, mint például ecetsavval, oxálsavval, borkősavval, borostyánkősavval, maleinsavval, aszkorbinsavval, benzoesavval, csersavval, palmitinsavval, alginsavval, poliglutánsavval, naftalin-szulfonsavval, naftalin-diszulfonsavval és poligalakturonsavval kialakított sókat; (b) fém kationokkal, mint például cinkkel, kalciummal, bizmuttal, báriummal, magnéziummal, alumíniummal, rézzel, kobalttal, nikkellel, kadmiummal, nátriummal vagy káliummal vagy ammóniából, N,N-dibenzil-etilén-diaminból, D-glükózaminból, tetraetil-ammóniumból vagy etilén-diaminból képződött kationokkal kialakított bázisos addíciós sók; vagy (c) (a) és (b) kombinációi; mint például cink-tannát só.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászatilag elfogadható kvaterner sók formájában is beadagolhatjuk, amely kvaterner
- 112 sók a technika állásában járatos szakemberek számára jól ismertek, és magukba foglalják a -NR+Z' általános képletű kvaterner ammóniumsókat is, ahol a képletben R jelentése alkil· vagy benzilcsoport, és Z jelentése ellenion, mint például klorid-, jodid-, bromid-, -Ο-alkil-, toluolszulfonát-, metilszulfonát-, szulfonát-, foszfát- vagy karboxilát- (ezen belül is benzoát-, szukcinát-, acetát-, glikolát-, maleát-, malát-, citrát-, tartarát-, aszkorbát-, benzoát-, cinnamoát-, mandeloát-, benziloát- és difenil-acetát-ion.
A gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagban a hatóanyag megfelelő mennyiségben kell legyen ahhoz, hogy a paciensnek terápiásán megfelelő mennyiségű hatóanyagot biztosítson, anélkül, hogy súlyos toxikus hatást okozna. A fentiekben említett állapotok kezelésére a hatóanyag előnyös dózisa naponta 0,01 - 300 mg/kg testtömeg, még előnyösebben 0,1 - 100 mg/kg testtömeg, és legáltalánosabban 0,5 - 25 mg/kg testtömeg. A topikális dózis 0,01 - 3 tömeg% a megfelelő hordozóanyagban. Gyógyászatilag elfogadható származékok hatásos dózistartományát a beadagolandó szülővegyület tömege alapján számíthatjuk. Ha a származék maga is hatásos, a hatásos dózist a származék tömegét alkalmazva a fentiek alapján becsülhetjük, vagy egyéb, a technika állásában járatos szakemberek számára ismert módszerek szerint határozhatjuk meg.
A találmány szerinti vegyületeket bármilyen megfelelő dózisegység formában adagolhatjuk, beleértve az olyan dózisformát, amely dózisegységenként 1 - 3000 mg, előnyösen 5 - 500 mg hatóanyagot tartalmaz. Az orális dózis megfelelően 25 - 250 mg közötti. A hatóanyagot oly módon kell adagolni, hogy 0,01 • ·
- 113 30 mmol/l, előnyösen 0,1 - 10 mmol/l hatóanyag maximális plazma koncentrációt érjünk el. Ezt elérhetjük például a hatóanyag oldat vagy készítményének intravénás injektálásával, előnyösen sóoldatban, vagy vizes közegben, vagy a hatóanyagnak bolusként történő adagolásával.
A gyógyszerkészítményben a hatóanyag koncentrációja a gyógyszer abszorpciójától, eloszlásától, inaktiválódásától és kiválasztódási sebességétől, valamint egyéb, a technika állásából jólismert tényezőktől függ. A dózisértékek természetesen változnak a kezelendő állapot súlyosságával is. Természetesen egy adott beteg esetében az alkalmazott dózistartományt az egyén szükségletének megfelelően a készítmény beadagolását elrendelő, illetve felügyelő szakember megítélésének megfelelően kell beállítani. A leírásunkban említett koncentráció tartományokat csak példaértékűnek szánjuk, és nem kívánjuk készítményünket ezen példákban megadott értékekre korlátozni. A hatóanyagot adagolhatjuk egyszerre vagy több kisebb dózisra szétosztva, változó idő intervallumokban adagolhatjuk be.
Az orális készítmények általában egy inért hígító vagy egy emészthető hordozóanyagot is tartalmaznak. Ezeket bezárhatjuk zselatin kapszulákba, vagy tablettákká préselhetjük. Orális terápiás beadagolás céljára a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal együtt tabletta, pasztilla vagy kapszula formában adagolhatjuk. Gyógyászatilag összeférhető kötőanyagokat és/vagy segédanyagokat is tartalmazhat a készítmény.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák vagy egyéb szilárd készítmények tartalmazhatnak a következőkben felsorolt adalékanyagokat vagy ezekkel hasonló természetű vegyülete• · · · · · « • · ······ · I · · · * ·
- 114 két: kötőanyagokat, mint például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint; gyógyszerészeti segédanyagokat, mint például keményítőt vagy laktózt; diszpergálószert, mint például alginsavat, primogélt vagy kukoricakeményítőt; csúsztatószert, mint például magnézium-sztearátot vagy Sterotes-t; glidánt, mint például kolloidális szilícium-dioxidot; édesítőszert, mint például szacharózt, vagy szacharint; ízesítőszert, mint például borsmentát, metil-szalicilátot vagy narancs ízesítőanyagot. Abban az esetben, ha a dózisegységet egy kapszula tartalmazza, ez tartalmazhat a fenti anyagokon kívül egy folyékony hordozóanyagot, mint például zsírsavolajat. Ezen kívül a dózisegység formák tartalmazhatnak különböző egyéb anyagokat is, amelyek módosítják a dózisegység fizikai megjelenési formáját, mint például cukor, sellak vagy bevonóanyagokat, vagy bélben oldódó bevonószereket.
A találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóit vagy származékait elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, vagy rágógumi komponenseként is beadagolhatjuk. A szirupok a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak még szacharózt, így édesítőszert és bizonyos konzerválószereket, festékanyagokat, színesítő- és ízesítőanyagokat is.
A találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható származékaikat és sóit egyéb hatóanyagokkal is, amelyek nem befolyásolják kedvezőtlenül a hatásukat, illetve olyan anyagokkal, amelyek a kívánt hatáshoz hozzájárulnak, elkeverhetjük. így például antibiotikumokkal, gomba elleni szerekkel, egyéb gyulladásgátlókkal vagy antivirális vegyületekkel.
Parenterális, intradermális, szubkután vagy topikus felhasználásra alkalmas oldatok vagy szuszpenziók a következő
- 115 -
komponenseket is tartalmazhatják: steril hígítóanyagot, mint például vizet az injekciós készítmények esetében, sóoldatot, állandó olajokat, poli(etilén-glikol)-okat, glicerint, propilén-glikolt vagy egyéb szintetikus oldószereket; antibakteriális szereket, mint például benzil-alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, mint például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátképzőszereket, mint például etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, mint például acetátokat, cifrátokat vagy foszfátokat, és egyéb szereket, amelyek a tonicitás beállítására szolgálnak, mint például nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket kiszerelhetjük ampullákba, eldobható fecskendőkbe, vagy több dózisegységet tartalmazó üveg vagy műanyag fiolába.
Intravénás adagolásnál előnyös hordozóanyag a fiziológiás sóoldat vagy foszfáttal pufferolt sóoldat (PBF).
A találmány egyik megvalósítási formájában a hatóanyagot a hordozóanyagokkal oly módon készítjük el, hogy azok gátolják a vegyületnek a testből történő gyors kiürülését. Ilyen készítmények például a szabályozott hatóanyag kibocsátású készítmények, beleértve az implantátumokat és a mikrokapszulázott szereket is. Biodegradábilis és biokompatibilis polimereket alkalmazhatunk ilyen célokra, mint például etilén-vinil-acetátot, polianhidrideket, poliglikolsavat, kollagént, poliortoésztereket és politejsavat. Az ilyen készítményeket a szakemberek előtt jól ismert módszerekkel készíthetjük el. Ilyen készítmények elkészítéséhez szükséges anyagokat az Alza Corporation (CA) és a Scios Nova (Baltimore, MD) gyártócégektől szerezhetjük be.
A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok lehetnek liposzomás szuszpenziók is. Ezeket a technika állásában jára- 116 tos szakemberek számára jól ismert módszerek szerint, mint például a US 4 522 811 számú szabadalmi leírásból ismert módszerrel állíthatjuk elő. Például a liposzómás készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő lipide(ke)t, mint például sztearoil-foszfatidil-etanol-amint, sztearoil-foszfatidil-kolint, arachadoil-foszfatidil-kolint vagy koleszterolt egy szervetlen oldószerben feloldjuk, majd az oldatot bepároljuk, ezáltal a tárolóedény felületén a megszáradt lipid vékony filmje alakul ki. A hatóanyag vagy a hatóanyag monofoszfát-, difoszfátés/vagy trifoszfát-származékának vizes oldatát ezután a tárolóedénybe vezetjük. A tárolóedényt ezután kézzel forgatjuk és ily módon a lipid anyagot a tárolóedény falairól elszabadítjuk és a lipid aggregátumokat diszpergáljuk. Ezáltal liposzómát vagy szuszpenziót készítünk.
III. Biológiai hatásosság
Számos biológiai vizsgálati módszer ismeretes annak a képességnek a meghatározására, hogy hatásos-e egy vegyület PAF receptor antagonistaként, beleértve a vegyület PAF receptorhoz történő kötődésének a képességét, valamint a vegyület hatását különböző PAF által médiáit biológiai folyamatokra. Az ismert vizsgálatok közül bármelyiket alkalmazhatjuk annak meghatározására, hogy a találmány szerinti vegyületek PAF receptor antagonistaként hatnak-e.
Például ismert, hogy a PAF kiváltja a vérbesűrűsödést és a mikrocirkuláció fokozott permeabilitását, ami a plazma térfogat csökkenéséhez vezet. A PAF által médiáit akut keringési kollapszust viszonyítási alapként alkalmazhatjuk az olyan vizsgálatoknál, melyekkel meghatározhatjuk egy vegyület PAF f ······· ···· • ♦ · · · · « ♦ ♦ ··· ··· · • · · · · ♦·· · ·· ·· ···
- 117 antagonista hatását. A vizsgálatban egy modell állatban, mint például egérben analizáljuk a vegyület hatását a PAF által indukált plazma térfogat csökkenésre.
Az endotoxémia kémiai mediátorok, így az eikozanoidok, PAF és tumor nekrózis tényező (TNF) felszabadulását okozza, amelyek különböző fiziológiai válaszokat, mint például láz, alacsony vérnyomás, leukocitózis, és glukóz- valamint lipid metabolizmus zavart stimulálnak. Az endotoxémia súlyos sokkot és halált eredményezhet. Az endotoxin által indukált egér halálozás vizsgálata, mint állat modell jól alkalmazható egy vegyület endotoxikus sokkra kifejtett farmakológiai hatásának a vizsgálatára.
Két, egyéb, szokásosan alkalmazott módszer egy vegyület PAF receptor antagonistaként való hatásának a vizsgálatára az in vitro trombocita aggregáció és a vérnyomáscsökkenés vizsgálata patkányokban, amint azt a következő irodalmi helyen ismertetik: Shen és munkatársai, The Chemical and Biological Properties of PAF Agonists, Antagonists, and Biosynthetic Inhibitors, Platelet-Activating Factor and Related Lipid Mediators, F. Snyder, Plenum Press kiadó, New York, NY 153 (1987).
Számos különböző biológiai vizsgálat alkalmazható annak a meghatározására hogy egy vegyület milyen mértékben gátolja az 5-lipoxigenáz enzimet. így például patkány bazofil leukémia sejtek (RBL) egy citozol 5-lipoxigenázát széles körben használják a leukotrién bioszintézisének a tanulmányozásában. Azok a vegyületek, amelyek gátolják az 5-lipoxigenázt, csökkentik a leukotriének szintjét.
-118Egy másik biológiai vizsgálati módszer egy vegyület 5-lipoxigenáz enzim gátló sajátosságának a meghatározására az a klasszikus farmakológiai modell, amelyben egér fülön arachidonsav helyi alkalmazásával indukálnak gyulladást. Az alkalmazásnál az arachidonsav 5-lipoxigenáz hatására különböző leukotriénekké (és egyéb mediátorokká) alakul, amelyek a véráramban, az eritémában változásokat váltnak ki, és növelik az értágulatot, valamint az ér permeabilitást. Az ennek következtében képződő ödémát mérik oly módon, hogy a kezelt és a kontroll fül vastagságát összehasonlítják. A szerek, amellyel gátolják az 5-lipoxigenázt, csökkentik az ödémás választ, azáltal, hogy csökkentik az arachidonsavból képződő biokémiai mediátorok mennyiségét.
19. példa
A vegyület PAF receptorokhoz történő kötődési képességének meghatározása
a) Humán trombocita membránok készítése
Humán trombocita membránokat készítettünk az Amerikai Vörös Kereszt Vérszolgálatától (American Red Cross Blood Services (Dedham, MA) kapott trombocita koncentrátumokból. A trombocita készítményt 150 mmol/liter NaCI, 10 mmol Tris, és 2 mmol/l EDTA koncentrációjú, 7,5 pH-értékü mosó oldattal többször átmossuk, majd a trombocita pelleteket 5 mmol/liter MgCI2, 10 mmol/l Tris és 2 mmol/l EDTA koncentrációjú, 7,0 pH-értékü oldatban újraszuszpendáltuk. A sejteket ezután folyékony nitrogénnel gyorsan kifagyasztottuk, majd lassan szobahőmérsékleten felengedni hagytuk. A kifagyasztó és felengedő eljárást legalább háromszor megismételtük. A memb • · · · • ·
- 119 rán fragmentumok további frakcionálására a roncsolódott membrán szuszpenziót 10 mmol/l MgCI2, 10 mmol/l Tris és 2 mmol/l EDTA koncentrációjú, 7,0 pH-értékű oldattal készített, 0,25 mol/l, 1,03 mol/l és 1,5 mol/l koncentrációjú nem folytonos szacharóz sűrűségű gradiens oldat tetejére rétegeztük, és 63 500 g-vel 2 órán át centrifugáltuk. A 0,25 mol/l és 1,03 mol/l (A membrán) koncentráció között, valamint az 1,03 és 1,5 mol/l (B membrán) koncentráció között összegyűlt membrán frakciókat külön-külön elválasztottuk. A membrán készítmények fehérje koncentrációját Lowry-módszerével marha szérum albumin (BSA) standard alkalmazásával határoztuk meg. A membránokat ezután 4 kisebb frakcióra (mindegyik 4 ml) választottuk, és -80 °C hőmérsékleten tároltuk, majd alkalmazás előtt felmelegedni hagytuk.
(b) [’HJPAF kötődés gátlása
A [3H]PAF kötődésének képességét humán trombocita membránokon lévő specifikus receptorokhoz, optimális körülmények között pH = 7,0 értéknél és 10 mmol/liter MgCI2 koncentrációnál határoztuk meg. 100 pg membrán proteint adtunk 0,5 ml végső oldathoz, ami 0,15 pmol (0,3 nmol/l koncentráció) [3H]PAF-ot és ismert mennyiségben nem jelzett PAF-ot vagy PAF receptor antagonistát tartalmazott 10 mmol/l MgCI2, 10 mmol/l Tris és 0,25 tömeg% BSA koncentrációjú oldatban, melynek pH-értéke 7,0. A kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten 4 órán át inkubáltuk, majd a kötött és nem kötött [3H]PAF-ot Whatman GF/C üvegszálas szűrőn vákuum alkalmazásával elválasztottuk. Ilyen vizsgálati körülmények mellett a kötött [3H]PAF szúrlet nem degradálódott. A nem specifikus kötődést, mint a teljes • «
- 120 kötődést definiáltuk, feleslegben lévő nem jelzett PAF (1 mmol/l) jelenlétében, ahol további helyettesítést találtunk magasabb koncentrációknál akár nem jelzett PAF vagy PAF analógok, vagy PAF receptor antagonisták nagyobb koncentrációinál. A specifikus kötődést a teljes kötődés és a nem specifikus kötődés különbségeként definiáltuk.
A vizsgálati vegyületek relatív hatásosságának a meghatározásához a [3H]PAF kötődést inhibitorok jelenlétében százalékos inhibíciós hatásként fejezzük ki, oly módon, hogy az inhibitorok távollétében a teljes kötődéshez 0 % gátlást, és 1 mmol/liter koncentrációban jelenlévő nem jelzett PAF jelenlétében a teljes kötődést 100 %-os gátlásnak fogadjuk el. A vegyület százalékos gátlását a következő összefüggéssel számíthatjuk:
Gátlás %-ban = [(teljes kötődés - teljes kötődés a vegyület jelen létében/nem specifikus kötődés] x 100 %
Az IC50 értékeket az inhibitor azon koncentrációjával fejezzük ki, amely ahhoz szükséges, hogy a specifikus [3H]PAF kötődés 50 %-os gátlását kapjuk. Az IC50 értékeket nem lineáris regressziós számítógép software program (GraphPad Inplot, 3,0 változat (Graph Pad software, San Diego, CA) segítségével számítottuk ki. Az 1-6. táblázatokban bizonyos találmány szerinti vegyületek IC50 értékeit foglaljuk össze.
- 121 1. Táblázat • ···« ·· *·<· ·· ♦ * · · ♦ ♦ · • · ♦·♦ ··· * • · · · · •·· · · · ♦ · ««»
CH3O
CH3O
A vegyület
száma X A B C PAF •5-LO
I£lfl
1 s SCH2CH2NH2 OCHj OCHj
2 s OjCHjCHzNHi OCHj OCHj >1000 0.0%
3 0 HCH2Ph OCHjCHjCHj OCHj 21.5%
4 0 NHCH2CH2OH OCHjCHjCHj OCHj 136 0.0%
5 0 N(CH2CH=CH2)2 OCH3CH2CH3 OCHj 98 10.0
6 s NHCHzPh OCHj OCHj >1000 4.1%
7 s NHCH2Ph OCH2CH2CH3 OCHj >1000 16.2%
8 s NHCHjCHtOH OCHj OCHj 157 6.0%
9 s NCH2CH2OH2 OCH2CH2CH3 OCHj 913 18.8%
10 s N(CH2CH=CH2h OCHj OCHj
1 1 s N(CH^H=CH2)2 OCHjCHjCHj OCHj
*10 μΠΊθΙ/Ι-nél mért %-os gátlás ·
• ·· ·*·
- 122 2. Táblázat
A ve- Izomer X A IC50 5-LO gátlás
g yület
száma
PAF 54.0
(imoW) (pmoM)
12. transz 0 H 30 22%
13. transz 0 CKj 17 6.9
38. cisz 0 CKjCHí 5.1 0.48
14. transz. 0 CH(CH3)2 57 40%
39. transz 0 CHafCHah 34.5 0.3
15. transz 0 C(CH3)3 25 2.9
16. transz 0 C«Hh 278 24%
17. transz 0 CH* 423 2.24
18. cisz 0 H 300 28%
19. cisc 0 CHj 514 56%
40. cisc 0 CHjCH2 382 3
20. CÍS£ 0 CH(CHj)2 858 2.83
41. cisz 0 CHaíCHjh 1313 0.5
21. cisz 0 C(CH3b 456 54%
22. cisz O C»Hii >1000 2.5
23. cisz 0 CH* 585 8
24. transz S H 14 1
25. transz S CHj 46 1
26. transz S CHfCHah 96.5 0.5
27. transz s C(CH3)3 46 0.5
28. cisx. s H 496 3
29. cisz s CH3 300 0.64
3G. cisx s CHfCHah 828 2
31. císl s C(CH3)3 334 1.5
32. cisi_ s CeHn 1287 2
* Valamennyi %-ban kifejezett gátlást 10 pmol/l-nél mértük.
- 123 3. Táblázat
A vegyület száma X A PAF 5-LO gátlás*
IC50 (nmol/l) IC50 pmol/l
33. 0 CH2NHCONH(OH 280 32,9 %
34. 0 CH2NHCONCH3(OH) 16,7 1.6
35. 0 CH2NHCONi-Pr(OH) 284 2,5
36. 0 CHzNHCONCeHMOH) 420 1.7
37. 0 CH2NHCOBn(OH) 73,6 0.4
* 10 μ,ΓηοΙ/Ι-nél mért %-os gátlás *· ·· v·· • · · φ • ··* ··· ·♦ «·
- 124 4. Táblázat «*·
CH, SOjCHjCHjA
Uv 'y-OCHjCHjOH
cH/°“y_y
θ’ΟΗ, 'OCH,
A vegyület száma Izomer X A PAF 5-LO gátlás*
IC50 (nmol/l)
42. transz S CH 30 10,5 %
* 10 pmol/l-nél mért %-os gátlás
- 125 5. Táblázat
• ··« ·* ·«·« ·*
•í .· • · · ··· »· •
««· « 9 9 4
Vy nhcon(oh)b
CH.O^T V^OCH2CH2A
ch3o och3
A vegyület száma A B PAF 1C50 (nmol/l) 5-LO
201 S-Ph-pBr* CH2CH2CH2CH3 20.9 18.7
202 SCh-Ph-p-Br CHjCHjCHjCH, 38.3
203 S-Ph-2-Br CH2CH2CH2CH3 23.0 33.0
204 SO2-Ph-2-Br CH2CH2CH2CH3 25.0 161.0
205 S-Ph-3-Br CH2CH2CH2CH3 16.0 43.3
206 S-Ph-p-F CH2CH2CH2CH3 45.0 63.8
207 S-Ph-2,3,5,6-F CH2CH2CH2CH3 2.2 118.4
208 SO2-Ph-2,3,5,6-F CH2CH2CH2CH3 285.3 520.2
209 O-Ph-2.3,5,6-F CH2CH2CH2CH3 55.3 132.8
210 S-Ph-p-Cl CH2CH2CH2CH3 10.0 58.5
211 S-Ph-3.4-Cl CH2CH2CH2CH3 45.0 17.4
212 S-Ph-p-OH CH2CH2CH2CH3 5.53 180.0
213 S-Ph-p-OCH3 CH2CH2CH2CH3 39.2 71.2
214 S-Ph-p-CN CH2CH2CH2CH3 62.6 62.3
♦ Ph = fenil • » « · ♦ • ··· ··· 9 * · · · • ·« 9» ···
- 126 ···
215 SCHj CH2CH2CH2CH3 13.5 190.0
216 OCH3 CH2CH2CH2CH3 195.2
217 <Ασ CH2CH2CH2CH3 281.0 87.0
218 .HC1 CH2CH2CH2CH3 390.6
OCH2-Q0
219 <Ac? CH3 321.2 719.0
220 <Ac° CH2Ph 622.7 900.9
221 <Ac? CH2CH2CH2CH3 321.8 366.3
222 N(Ph)CO£} CH2CH2CH2CH3 16.3 479.0
223 CH2CH2CH2CH3 197.4
N(Ph)CCF0 r
224 N(PhXZCF0 Ph-p-Cl 84.2
225 Ph-p-Cl 6285 670.0
N(Ph)CO^ Γ
226 ch3 Ph-p-Cl 217.6 533.0
♦··· «4 ···«4» • · · 4» * ··· ··> · < * 4· • · »a ·» 4··
- 127 227 S-Ph-p-OH Ph-p-Cl
26.9 3000
228 SCH3
Ph-p-Cl 317.7 3000 • ·
- 128 -
PAF 5-LO
229 S-Ph-p-Cl CH2NHCON(OH)CH3 7.60 22.2
230 S-Ph-p-Cl CH2N(CH2CH2CH3)CON(OH)CH3 7.40
231 S-Ph-p-Cl CH2N(OH)CONH2 33.2 34.2
232 S-Ph-p-Cl CH2N(OH)CONHCH3 7.06 185.0
233 S-Ph-p-Cl NHCOCH2N(OH)CONH2 47.5 318.0
234 S-Ph-p-Cl NHCOCH2N(OH)CONHCH3 3318.8
235 O-Ph-p-F i - CH2N(OHX?ONH2 73.9 828.2
236 S-Ph-p-Cl — - CH2N(OH)CONH2 11.3
• · · · ·
- 129 20. Példa
A találmány szerinti vegyületek hatása PAF által indukált vérbesűrűsödésre
a) Vizsgálati állatok
16-20 g testtömegű, nőstény CD-1 egerek, amelyeket Charles River Laboratory (Wilmington, MA) laboratóriumtól szereztünk be. Csapvizet és rágcsáló laboratóriumi táplálékot (5001, Purina Mills, St. Louis, MO) az állatok igénye szerint biztosítottunk. Az egereket átlagosan 4 nap tartás után vizsgáltuk.
b) Hematokrit mérés
PAF-ot (1 -O-alkil-2-acetil-sn-glicerin-3-foszforil-kolint,
Sigma Chemical Co.) feloldottunk 0,25 tömeg% marha szérum albumint (BSA) és 0,9 tömeg% nátrium-klorid-oldatot tartalmazó oldatban. A farki vénába, kivéve a dózis-válasz vizsgálatoknál számára, 10 pg (10 ml/kg) PAF oldatot injektáltunk. Az összes vizsgálati vegyületet 0,5 DMSO sóoldatban feloldottuk, és intravénásán injektáltuk 15 perccel a PAF provokáció előtt 3 mg/kg testtömeg dózisban. A PAF beadagolása után 15 perccel 30-50 pl vért gyűjtöttünk a farok vég bevágásával egy heparinizált mikro-hematokrit csőbe (belső átmérő 1,50 mm). A
7. táblázatban összefoglaltuk a vizsgálati eredményeket, vagyis az egér hematokrit választ különböző PAF koncentrációknál 15 perccel a PAF injekció beadása után. A 8-10. táblázatokban bemutatjuk a különböző vizsgálati vegyületek hatását a PAF által indukált vérbesűrűsödésre (egérben). A referencia vegyület MK287 transz-2-(3,4,5-trimetoxi)-5-[3-metoxi-4-oxi-allil-(2-hidroxi-etil-szulfonil)]-tetrahidrofurán. (Sahoo és munkatársai, Bioorganic Medicina! Chem. Letters, 1, 327 (1991).
• · · · · ·
- 130 -
7. Táblázat
Egér hematokrit válasz különböző PAF koncentrációknál, 15 perccel a PAF beinjektálása után
PAF dózis (pg/kg) Állatok száma Hematokrit (%)
Átlag SEM
0 5 45,4 0,5
0,049 5 45,2 0,3
0,195 5 48,2 0,6
0,781 5 52,0 2,5
3,125 5 62,0 1,8
12,5 5 68,0 1,2
50 5 72,4 1,2
200 5 75,8 1,2
8. Táblázat A vizsgálati vegyületek hatása PAF által indukált egér vérbesűrűsödésre (egérben)
Vizsgálati vegyület Állatok száma Hematokrit (%)
Átlag SEM
Hordozóanyag 11 66,5 1,5
Vegyület
42 5 45,2 0,6
14 5 54,5 2,4
12 5 61,1 1,2
13 5 62,3 2,1
15 5 64,6 1,5
- 132 -
9. Táblázat
ch3i Ύ^ί ,NHCON(OH)B
CH3( KOCH2CH2A
ch3o och3
A vegyület A B Gátlás (%)
száma
PAF-Htc Arachidonsav (AA) ödéma
201 S-Ph-p-Br ch2ch2ch2ch3 -10.5 -2.7
202 SO2-Ph-p-Br ch2ch2ch2ch3 29.3 34.5
203 S-Ph-2-Br ch2ch2ch2ch3 34.2 26.3
204 SO2-Ph-2-Br ch2ch2ch2ch3 60.4 -9.1
205 S-Ph-3-Br ch2ch2ch2ch3 28.2 40.2
206 S-Ph-p-F ch2ch2ch2ch3 33.6
207 S-Ph-2,3,5,6-F ch2ch2ch2ch3 58.8 30.4
208 SO2-Ph-2,3,5,6-F ch2ch2ch2ch3 50.4 11.9
209 O-Ph-2,3,5,6-F ch2ch2ch2ch3 59.1 29.2
210 ‘ S-Ph-p-Cl ch2ch2ch2ch3 25.3 39.2
211 S-Ph-3,4-Cl ch2ch2ch2ch3 26.1 26.3
212 S-Ph-p-OH ch2ch2ch2ch3 33.5 49.9
213 S-Ph-p-OCHj ch2ch2ch2ch3 23.6 2.7
214 S-Ph-p-CN ch2ch2ch2ch3 -12.4 46.5
215 sch3 ch2ch2ch2ch3 11.1 41.1
• · · · *·« ···
- 133 - • · « *· · · · ·
216 och3 ch2ch2ch2ch3 11.2
217 J i och2-00 ch2ch2ch2ch3 26.1 57.0
219 o-őc CHjOZsZ^ f ch3 49.6 47.8
220 CHjO^^ CH2Ph 63.1 49.9
221 ch3oZs^ ch2ch2ch2ch3 70.4 57.0
226 ch3 Ph-p-Cl 23.7
* A vizsgálati vegyületeket egereknek intravénásán adagoljuk 3 mg/kg dózisban, a PAF (intravénásán, 10 pg/kg) vagy AA (0,5 mg/fül) beadagolása előtt 15 perccel.
• » « ·
- 134 -
száma
PAF-Htc Arachidonsav ödéma
229 S-Ph-p-Cl CH2NHCON(OH)CH3 55.7 45.
231 S-Ph-p-Cl CH2N(OH)CONH2 57.9 23.
232 S-Ph-p-Cl CH2N(OH)CONHCH3 41.1 10.
233 S-Ph-p-Cl NHCOCH2N(OH)CONH2 2.1 51.
234 S-Ph-p-Cl NHCOCH2N(OH)CONHCH3 -9.8 31.0
235 O-Ph-p-F 99.5 24.5
— — CH2N(OH)CONH2 * A vizsgálati vegyületeket egereknek intravénásán adagoljuk 3 mg/kg dózisban, a PAF (intravénásán, 10 pg/kg) vagy AA (0,5 mg/fül) beadagolása előtt 15 perccel.
Ph = fenilcsoport • · · · · · · • · ······ · • · · · · ··· · ·· ·· ··«
- 135 -
21. Példa
2,5-Diaril-tetrahidrotiofének és -tetrahidrofuránok hatása arachidonsav által indukált egérfül ödémára
a) Vizsgálati állatok
Az állatok a 20. példában ismertetett állatokkal azonosak, és kezelésük is a 20. példában ismertetetteknek megfelelően történik.
b) Ödéma mérése
Arachidonsavat 0,025 ml frissen elkészített vivőanyagban (aceton/piridin/víz (97:2:1) térfogatarányú elegyben) a vizsgálati egér mindkét fülére alkalmazzuk. Ezután az oldatot Sun-Lite Hitensity körte alatt megszárítjuk. A dózis-válasz vizsgálatokat kivéve, minden esetben 0,5 mg arachidonsavat alkalmazunk. A vizsgálati vegyületeket 0,5 tömeg% DMSO sóoldatban oldjuk fel, és intravénásán injektáljuk az arachidonsav kezelés előtt 15 perccel, 3 mg/kg testtömeg dózisban. Az állatokat a nyaki csigolya elmozdításával elpusztítjuk, az arachidonsav helyi alkalmazása után 1 órával. Egy fém lyukasztó szerszámmal minden vizsgált fülből 7 mm átmérőjű szövetlemezt távolítunk el. Az ödémát megmérjük oly módon, hogy mindkét fül szövet átlagos nedves testtömegét meghatározzuk.
A 9, 10, és 12. táblázatban bemutatjuk a különböző vizsgálati vegyületek hatását az arachidonsavval kiváltott egérfül ödémára. A 11. táblázatban bemutatjuk az egérfül ödémás válaszát különböző arachidonsav koncentrációknál, 1 órával a helyi alkalmazás után.
- 136 • · · · •·· ···
11. Táblázat
Egérfül ödéma válasz különböző arachidonsav koncentráci óknál, 1 órával a helyi alkalmazás után
Arachidonsav (mg/fül) Fülszám A fül szövet tömege (mg)
Átlag SEM
0 4 12,4 0,08
0,125 4 15,8 0,63
0,25 4 14,9 1,05
0,5 4 25,1 2,88
1,0 4 29,8 2,56
2,0 4 30,3 1,67
12. Táblázat
A vizsgálati vegyületek hatása arachidonsav által kiváltott egérfül ödémára
A vegyület száma Állatok száma Gátlás (%)
15. 8 54,5
13. 8 29,0
42. 4 18,0
- 137 -
22. Példa
2,5-Diaril-tetrahidrotiofének és -tetrahidrofuránok hatása endotoxin által kiváltott halálozásra
a) Vizsgálati állatok
Az állatok a 20. példában ismertetett állatokkal azonosak, és kezelésük is a 20. példában ismertetetteknek megfelelően történik.
b) A halálozás mérése
Endotoxint (E. coli serotype 0127.B8, lipopoliszacharid, Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) feloldunk frissen készített 0,9 tőmeg%-os nátrium-klorid-oldatban. A dózis válasz vizsgálatokat kivéve az endotoxint 50 mg/kg dózisban a farki vénába injektáljuk. A vizsgálati vegyületeket 0,5 tömeg%-os DMSO sóoldatban oldjuk, és intravénásán injektáljuk a PAF provokáció előtt 15 perccel. A halál általában 12-36 órán belül következik be. A halálozást 48 órával az endotoxin provokáció után rögzítettük, mivel 48 óra eltelte után elhalálozás már ritkán fordul elő. A vizsgálati eredményeket a 13. és 14. táblázatban foglaljuk össze.
23. Példa
A vizsgálati vegyületek hatása patkány bazofil leukémia sejteknek 5-lipoxigenáz citozoljára
a) Az enzim elkészítése
Mosott patkány RBL sejteket (4x108) 20 ml 50 mol/l koncentrációjú kálium-foszfát pufferben, melynek pH-értéke 7,4, és mely 10 tömeg%-os etilén-glikol/1 mmol/liter EDTA-t (A puffer) tartalmaz, szuszpendálunk. A sejtszuszpenziót ultrahanggal kezeljük 20 KHz-nél 30 másodpercen át, majd az ultrahanggal ke- 138 • ··· · ·« ···· ·· ·· · · · · · • · ······ > ·· * · * · zelt szuszpenziót 10 000 g-vel 10 percen át centrifugáljuk, majd 105 000 g-vel 1 órán át tovább centrifugáljuk. A felülúszót (citozol frakció), ami 5-lipoxigenázt tartalmaz, -70 °C hőmérsékleten tároljuk. A fehérje koncentrációt Bradford eljárás szerint (Bradford Dye Reagent) marha szérum albuminnal, mint standarddal határozzuk meg.
b) Enzim próba
Az 5-LO rutin próbához az elegy 50 mmol/l kálium-foszfát puffért, pH = 7,4, 2 mmol/liter CaCI2-t, 2 mmol/l ATP-t, 25 mmol/liter arachidonsavat (0,1 Ci) és enzimet (50-100 mg fehérje) tartalmaz 200 μΙ végső térfogatban. A reakciót 24 °C hőmérsékleten 3 percen át játszatjuk le. Az elegyet 0,2 ml jéghideg dietil-éter/metanol/0,2 mol/liter citromsav (30:4:1) eleggyel extraháljuk. Az elegyet vékonyrétegen kromatografáljuk, -10 °C hőmérsékleten, petroléter/dietil-éter/ecetsav (15:85:0,1) oldószer rendszert alkalmazva. Az arachidonsavnak és metabolitjainak megfelelő szilikagél foltokat szcintiIlációs fiolákba gyűjtjük össze számlálás céljára. Az enzim aktivitást a 3 percen át oxigénnel kezelt arachidonsav mennyiségével fejezzük ki.
A találmány szerinti vegyületek módosításai, illetve variációi abból a célból, hogy az oxigén gyökök képződését csökkentsék egy gyulladásos vagy immun válasz folyamán, a technika állásában járatos szakemberek számára a leírásunkból nyilvánvaló. Az ilyen módosítások és variációk az igénypontjaink által meghatározott oltalmi körön belül vannak.
- 139 -
13. Táblázat
Egér halálozás válasz különböző endotoxin koncentrációknál, az endotoxin intravénás beinjektálása utáni 48. órában
Endotoxin dózis (mg/kg) Állatszám Túlélés (%)
12,5 10 100
25 10 80
37,5 10 50
50 10 0
75 10 0
14. Táblázat
A vizsgálati vegyületek hatása endotoxin által kiváltott egér halálozásra
A vegyület száma Állatszám Túlélés (%)
13 6 83
15 5 17
- 140 -

Claims (25)

1. (I) általános képletü vegyületek - ahol a képletben
Ar1 jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport;
Ar2 jelentése (c ) vagy (d) általános képletü csoport;
X jelentése 0, S, S(O), S(O)2, CR9 vagy NR10; és amely csoportokban
W jelentése egymástól függetlenül (1) -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(0M)C(0)R4, -AC(0)N(0M)R4, -N(OM)C(O)N(R3)R4, -N(R3)C(O)N(0M)R4, -N(0M)C(0)R4, -C(0)N(0M)R4, -OR6N(R5)R6-(C5H4N)R6R7, -OR6N(COR5)R6-(C5H4N)R6R7, -0R60C(0)N(C0R5)R6-(C5H4N)R6R7, -OR6O(CO)N(CO2R6)R6(C5H4N)R6R7, -A(C5H4N)R6R7, vagy
-OR6N(CO2R5)R6-(C5H4N)ReR7;
2. (II) általános képletü vegyületek - ahol a képletben
Ar3 és Ar4 jelentése egymástól függetlenül (I) vagy (m) általános képletü csoport,
X jelentése 0, S, S(0), S(0)2 vagy NR10, és m értéke 1, 2 vagy 3, t értéke 1, 2, 3 vagy 4,
Z jelentése egymástól függetlenül W vagy Y -, és az összes R csoport jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
(2) egy következő képletü amido-hidroxi-karbamid-csoport: -N(R19)C(O)C(R19)2N(0M)C(O)NHR2°, -C(O)N(R19)C(R19)2N(OM)C(O)NHR20, -AN(R19)C(O)C(R19)2N(OM)C(O)NHR20, -AC(O)N(R19)C(R19)2N(0M)C(0)NHR20, -NHC(O)N(OM)C(R19)2C(O)N(R19)2; vagy
- NHC(O)N(OM)C(R19)2N(R19)C(O)R19;
3. (Ili) általános képletü vegyületek, ahol a képletben
Ar5 jelentése (n) általános képletü csoport, ahol
Ar6 jelentése (o) vagy (p) általános képletü csoport, v értéke 0, 1 vagy 2; és az összes R csoport, t, m és n jelentése az 1. és 2. igénypontban megadottakkal azonos,
Q jelentése helyettesített 1-12 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek a következők lehetnek: hidroxil-, amino-, alkil-karbonil-alkil-, vagy alkilcsoport; (rövidszénláncú alkil)-S(O)m-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol m értéke 1 vagy 2; imidazolil-(rövidszénláncú alkil)-, morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-, tiazolinil-(rövidszénláncú alkil)-, piperidinil-(rövidszén- 148 - • ·♦·· ·· ···· «V ·· · · · · · • · ··· ··· · • · · · · ·♦· 9 Φ· ·* ··· láncú alkil)-, imidazolil-karbonil-, morfolinil-karbonil-, morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, N-pirril-piridinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; piridil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; hidroxi-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; ciano-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; im idazo I i l-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; triazolil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; triazolil-fenil-tio-(rövidszén láncú alkil)-csoport; tetrazolil-tio-(rövidszén láncú alkil)-csoport; tetrazolil-fenil-tio-(rövidszén láncú alkil)-csoport; amino-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; N,N-di(helyettesített)-amino-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; ahol az amin szubsztituensek egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-csoport; amidino-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; fenil-szu If inil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; vagy fenil-szulfonil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; -(rövidszénláncú alkil)-O-R18; ahol R18 jelentése -PO2(OH)-M+ vagy -PO3(M+)2, ahol M+ jelentése gyógyászatilag elfogadható kation; -C(O)(CH2)2CO2-M+ vagy -SO3-M+; -(rövidszénláncú alkil)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; -karboxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport; -(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport; N,N-di(helyettesített)-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol az amincsoport szubsztituensei egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport; piridil-(rövidszénláncú a I ki l)-cs oport; im idazo lil-(rövid szén láncú alkil)-csoport; imidazolil-Y-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol Y jelentése tio- vagy aminocsoport; morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tiazolinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; morfolinil- 149 • ···· ·· ···· ·· • 4 · * · 4» • 4 ·<4 ····
(3) (e) általános képletü oxalkán-csoport, ahol n és m értéke egymástól függetlenül 1 - 4;
4. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban, hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
4 4 4 4· • 44 · ·· ·4···
-[hidroxi-(rövidszénláncú alkil)]-csoport; N-pirrolil-csoport; piperazinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; N-(helyettesített)-piperazinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol az amin szubsztituens rövidszénláncú alkilcsoport; triazolil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tetrazolil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tetrazolil-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport; vagy tiazolil-(rövid szén láncú alkil)-csoport.
(4) (f) általános képletü tio-alkán-csoport, vagy (5) (g) általános képletü kinolil-metoxi-csoport, n értéke 1 vagy 2;
m értéke 1, 2 vagy 3;
• · · · • •R ···
- 141 p értéke 0 vagy 1;
A jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, alkaril-, aralkil-, halo-(rövidszénláncú alkil)-, halo-(rövidszénláncú alkenil)-, halo-(rövidszénláncú alkinil), -(1-10 szénatomos aIkil)-oxi-(1 -10 szénatomos alkil), -(1-10 szénatomos alkil)-tio-(1 -10 szénatomos alkil), -N(R3)C(O)alkil, -N(R3)C(O)alkenil, -N(R3)C(O)alkinil, -N(R3)C(O)(alkil)oxi(alkil), -N(R3)C(O)(alkil)tio(alkil), -N(R3)C(O)N(alkil), -N(R3)C(O)N(alkenil), -N(R3)C(O)N(alkinil), -N(R3)C(O)N(alkil)oxi(alkil),
-N (R3) C (O)N (a I ki l)tio(a I ki I), -N(R3)C(O2)alkil, -N(R3)C(O2)alkenil, -N(R3)C(O2)alkinil, -N(R3)C(O2)(alkil)oxi(alkil),
-N (R3) C (O2) (a I ki l)tio(a I ki I), -0C(O2)aIkiI, -0C(02)alkenil, -OC(O2)alkinil, -OC(O2)(alkil)oxi(alkil), -0C(02)(aIkil)tio(alkiI), -N(R3)C(S)alkil, -N(R3)C(S)alkenil, -N(R3)C(S)alkinil, -N(R3)C(S)(aIkil)oxi(aIkiI), -N(R3)C(S)(alkil)tio(alkil), -N(R3)C(S)N(alkil), -N(R3)C(S)N(alkenil), -N(R3)C(S)N(alkinil), -N (R3) C (S) N (a I ki l)oxi (a I ki I), -N(R3)C(S)N(alkil)tio(alkil), -N(R3)C(S)S(alkil), -N(R3)C(S)S(alkenil), -N(R3)C(S)S(alkinil), - N (R3) C (S) S (a I k i l)oxi (a I ki I),
-N (R3)C (S)S (a I ki l)tio (a I ki I), -SC(S)S(alkil), -SC(S)S(alkenil), -SC(S)S(alkinil), -S C (S) S (a Ik i l)oxi (a Iki I), vagy -SC(S)S(alkil)tio(alkil);
·· · · · · · • · ·····« · • · · · · •·* · ·· ·· ···
- 142 M jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható kation vagy metabolikusan hasítható távozó csoport;
Y jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom;
(b) R1'6, R8, R10, -OR3, -OR11, -OR12, R3S-, R5S-, R3SO-, R5SO-, R3SO2-, R5SO2-, CF3O-, CF3S-, CF3SO-, -CF3SO2i -OCH2-oxi-ciklopropil, -OCH2C(0)OR3, -OCH2OR3, -OCH2C(O)R3, -OCH2-(3-8 szénatomos cikloalkil), -OCH2CH(R)R3, -OCH2-ciklopropil, -OCH2-aril, -OCH2CH(OH)CH2OH, aril-CH2-SO2-, (R3)2CHCH2SO2-, -CH2CH(OH)CH2OH, CF3SO2-, R3R4N-, -och2co2r3, -nr3cor3, -oconh2, -oconr’r4, -conh2, -conr3r4, -cr3r3r4, -so2nr3r4, -sonr3r4, -ch3och2nr3r6, -snr3r4, -co2r3, -nr3r4so2r3, -nr3r4sor, -cor3, -conr3, -no2, -cn, -N(R5)CONR3R4, -CH2N(R5)CONR3R4, -r6nr3r4, -OR6NR3R4, -O(O)CR5, -O(O)CNR3R4, -or6Q>, -SR6NR3R4, -S(O)R6NR3R4, -so2r6nr3r4, -SO2OR6COn^, -SR60H, -S(O)RsOH, -so2r6oh, -OR6OC(O)N(CO2R6)R6; O-aikil-N-(aril)-C(O)-heterociklus;
(c) egy heterociklusos csoport, beleértve, de nem korlátozva a következő csoportokra: pirrolil-, furil-, piri- 143 - ···· «« ··*· ·« • ·»· ··· · • · · · • ♦ · · · ··· dil-; 1,2,4-tia-diazolil-; pirimidil-, tienil-, izotiazoIiI-, imidazolil-, tetrazolil-, pirazinil-, pirimidil-, kinolil-, izokinolil-, benzotienil-, izobenzofuril-, pirazolil-, indolil-, purinil-, karbazolil-, benzimidazolil-, vagy izoxazolilcsoport, amely csoportok adott esetben Y jelentésénél (b) alatt megadott csoportokkal helyettesítve lehetnek;
(d) (h) általános képletű csoport, ahol
X' jelentése halogénatom, mint például F, Cl, Br vagy I; -C(O)aril, CF3; OR3; -NR3C(O)R3; -0C(O)NH2; -CR3R3R4; -C(O)R3; -CH2OR3; -CH2CO2R3; -CH2OC(O)R3; R3CH(R3)CH2SO3; -NHCH2COOR3; N+R3R3R4R7; -NR3SO2R3; C(O)R3; NO2; vagy CN; vagy (i), (j) vagy (k) általános képletű csoport, ahol
R13, R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül BO-, ahol B jelentése -CH2-oxa-ciklopropil, -CH2OR3, -CH2C(O)R3, -CH2CH(R3)R3, -CH2-aril, -CH2CH(OH)-CH2OH; R3C(R3)2CH2SO2; vagy
R13-R14 vagy R14-R15 együtt egy hidat képez, mint például -OCHR2CHR2-S(O)n, ahol n értéke 0-3; vagy (j) általános képletű csoport, ahol
X' jelentése halogénatom, -C(O)aril, -CF3, vagy -OR3; -CH2OR3; -CH2CO2R3; -CH2C(O)R3; -NHCH2COOR3; vagy -N + R3R3R4R7.
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, halo-(rövidszénláncú alkil)-csoport; -COOH; -CONR16R17 általános ··· · ···· »« • · · · » · · • · ·*···· · • · · · · ··· · * · ·< ·♦·
- 144 képletü csoport, ahol R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül 1 - 6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom; -COOR3, alkenilcsoport, -C(O)R3; -CH2OR3; rövidszénláncú alkinilcsoport, -CH2NR4R3; -CH2SR3; =0; -OR3; vagy -NR3R4;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül ciklusos vagy aciklusos alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkaril-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-(1-10 szénatomos alkil)-vagy helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport (ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül hidroxilcsoport vagy karbonilcsoport, amelyik az 1 - 10 szénatom bármelyikén helyezkedik el); vagy hidrogénatom;
R5 jelentése rövidszénláncú ciklusos vagy aciklusos alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, halo-(rövidszénláncú alkil)-, halo-(rövidszénláncú alkenil)-, halo-(rövidszénláncú alkinil)-, aralkil- vagy arilcsoport;
R6 jelentése ciklusos vagy aciklusos alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, aralkil-, halo-(rövidszénláncú alkil)-, halo-(rövidszénláncú alkenil)-, halo-(rövidszénláncú alkinil)- vagy arilcsoport;
R7 jelentése szerves vagy szervetlen anion;
R8 jelentése halo-alkil-, halo-(rövidszénláncú alkil)-, halo-(rövidszénláncú alkenil)-, halo-(rövidszénláncú alkinil)-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, aralkilvagy arilcsoport;
R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, halo-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, -CONR3R4,
- 145 • « » · · • ·»· ·»♦ · • · · t • ·· ·« ··«
-C(O)R5, -CO2R5, -CH2OR5, -CH2NR5R5, -CH2SR5, =0, = NR5, -NR3R4, -NR3R4R7, vagy -0R5;
R10 jelentése -R3, -R8, -C(O)N(OR3)R3, vagy -OR3 ,
R11 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport; helyettesített 1 - 12 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek a következők: hidroxil-, amino-, alkenil- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-alkil-csoport; alkil-karbonil-alkil-, -alkil-amino-, -alkil-amino-(alkil- vagy dialkil)-, (rövidszénláncú alkil)-(S(O)m-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2; imidazolil-(rövidszénláncú alkil)-, morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-, tiazolinil-(rövidszénláncú alkil)-, piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-, imidazolil-karbonil-, morfolinil-karbonil-, morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, N-pirril-piridinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; piridil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; hidroxi-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; imidazolil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; triazolil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; triazolil-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tetrazolil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tetrazolil-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; amidino-fenil-tio-(rövidszénláncú alkil)-csoport; fenil-S(O)fl-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (R3O)d-fenil- S(O)0-(rövidszénláncú alkil)-csoport;
(CN)d-fenil-S(O)8-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (halo)d-fenil-S(O)g-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (R3COO)d-fenil-S(O)8-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (R3OCO)d-fenil-S(O)g-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (R3CO)d-fenil-S(O)a-(rövidszénláncú alkil)-csoport; fenil-O-(rövidszénláncú
- 146 ·· · · · · 9 « · ·*· *·« · * · · · · • ·· * ·· ·· ·«· alkil)-csoport; (R3O)d-fenil-O-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (CN)d-fenil-O-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (halo)d-fenil-O-(rövidszénláncú alkil)-csoport; (R3COO)d-fenil-O-(rövidszénláncú alkil)-csoport; vagy (R3OCO)d-fenil-O-(rövidszénláncú alkil)-csoport, (R3R3N)d-fenil-S(O)8-(rövidszénláncú alkil)-csoport vagy (R3CO)d-fenil-O(rövidszénláncú alkil)-csoport; ahol d értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, és g értéke 0, 1 vagy 2;
R12 jelentése alkilcsoport; helyettesített alkilcsoport, ahol a szubsztituensek hidroxilcsoport vagy aminocsoport lehet; -(rövidszénláncú alkil)-O-R18 általános képletü csoport, ahol R18 jelentése -PO2(OH)-M+ vagy -PO3(M*)2, ahol M+ jelentése egy gyógyászatilag elfogadható kation; -C(O)(CH2)2CO2-M+, vagy -S03-M+; -(rövidszénláncú alkil)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; -karboxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport; -(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport; N,N-di(helyettesített amino)-(rövidszénláncú alkil)-csoport; ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-csoport; piridil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; imidazolil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; imidazolil-Y-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol Y jelentése tio- vagy aminocsoport; morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tiazolinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; morfolinil-[hidroxi-(rövidszénláncú alkil)]-csoport; N-pirrolil-csoport; piperazinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; N-szubsztituált-piperazinil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a szubsztituens rövidszénláncú
- 147 • · · · · • *·· ♦♦· « • · · · • ·* ·* ·♦· alkilcsoport; triazolil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tetrazolil-(rövidszénláncú alkil)-csoport; tetrazolil-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport; vagy tiazolil-(rövidszénláncú alkil)-csoport;
R19 jelentése H, rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkenilcsoport; és
R20 jelentése H, halogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
5. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy továbbá egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
6. A 3. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy továbbá egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
7. Eljárás trombocita aktiváló tényező vagy 5-lipoxigenáz termékek által állatokban kiváltott rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az oxigén gyökök képződésének csökkentésére hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban beadagolunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás emlősök kezelésére.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás ember kezelésére.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás ló kezelésére.
11. A 8. igénypont szerinti eljárás kutya kezelésére.
12. A 8. igénypont szerinti eljárás szarvasmarha kezelésére.
- 150 - ·#·· ·· ···· • · · · • ··· ··· • · · • · ·· ·· ·· ···
13. Eljárás trombocita aktiváló tényező vagy 5-lipoxigenáz termékek által állatokban kiváltott rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az oxigén gyökök képződésének csökkentésére hatásos mennyiségben egy 2. igénypont szerinti vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban beadagolunk.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás emlősök kezelésére.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás ember kezelésére.
16. A 14. igénypont szerinti eljárás ló kezelésére.
17. A 14. igénypont szerinti eljárás kutya kezelésére.
18. A 14. igénypont szerinti eljárás szarvasmarha kezelésére.
19. Eljárás trombocita aktiváló tényező vagy 5-lipoxigenáz termékek által állatokban kiváltott rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az oxigén gyökök képződésének csökkentésére hatásos mennyiségben egy 3. igénypont szerinti vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban be adagolunk.
20. A 19.
igénypont szerinti eljárás emlősök kezelésére.
21. A 20.
igénypont szerinti eljárás ember kezelésére.
22. A 20.
igénypont szerinti eljárás ló kezelésére.
23. A 20.
igénypont szerinti eljárás kutya kezelésére.
24. A 20.
igénypont szerinti eljárás szarvasmarha kezelésére.
25. tran sz-2-[5-N'-meti l-N'-h idroxi-ureidi l-m éti l)-3-metoxi-4-p-klór-fenil-tio-etoxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
Imazott:
HU9500099A 1992-07-13 1993-07-13 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes-furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders HUT72601A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/912,788 US5358938A (en) 1992-07-13 1992-07-13 Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US07/933,991 US5434151A (en) 1992-08-24 1992-08-24 Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US08/062,391 US5648486A (en) 1992-07-13 1993-05-12 Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500099D0 HU9500099D0 (en) 1995-03-28
HUT72601A true HUT72601A (en) 1996-05-28

Family

ID=27129612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500099A HUT72601A (en) 1992-07-13 1993-07-13 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes-furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6294574B1 (hu)
EP (1) EP0650485B1 (hu)
JP (1) JPH08502243A (hu)
AT (1) ATE196903T1 (hu)
AU (1) AU666578B2 (hu)
CA (1) CA2140034A1 (hu)
DE (1) DE69329550T2 (hu)
DK (1) DK0650485T3 (hu)
ES (1) ES2152952T3 (hu)
GR (1) GR3035063T3 (hu)
HU (1) HUT72601A (hu)
PT (1) PT650485E (hu)
WO (1) WO1994001430A1 (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
EP0650485B1 (en) 1992-07-13 2000-10-11 Cytomed, Inc. 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
CN1151125C (zh) * 1994-06-27 2004-05-26 千年药品公司 治疗心血管疾病,炎症和免疫疾病的化合物和方法
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
WO2000001381A1 (en) 1998-07-03 2000-01-13 Leukosite, Inc. Substituted oxygen alicyclic compounds, including methods for synthesis thereof
EP1115702A4 (en) * 1998-07-03 2002-04-17 Millennium Pharm Inc ALICYCLIC COMPOUNDS SUBSTITUTED BY NITROGEN AND SULFUR AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
JP2002519415A (ja) 1998-07-03 2002-07-02 リューコサイト インク 置換型テトラヒドロフラン化合物を合成する方法
US6255498B1 (en) 1998-10-16 2001-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
CN102413825A (zh) 2009-04-29 2012-04-11 阿马里纳股份公司 含有epa和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2690988A (en) 1952-12-24 1954-10-05 Stauffer Chemical Co Insecticidal substituted 1, 3-dithiolanes and method of application
US3852601A (en) 1971-07-15 1974-12-03 Ital Elettionica Spa Scanning device for scintigraphy according to three orthogonal planes
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4656190A (en) 1983-11-14 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Indene derivatives and their use as PAF-antagonists
US4539332A (en) * 1983-11-14 1985-09-03 Merck & Co., Inc. 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4757084A (en) * 1984-02-29 1988-07-12 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as PAF-antagonists
US4595693A (en) 1984-06-04 1986-06-17 Merck & Co., Inc. Method of use of 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4871756A (en) 1985-03-20 1989-10-03 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US4604407A (en) 1985-04-04 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamates
NZ215866A (en) * 1985-04-22 1989-11-28 Merck & Co Inc 2,5-di(aryl/heterocyclyl) tetrahydro-furans and pharmaceutical compositions
US4876346A (en) 1985-05-02 1989-10-24 American Home Products Corporation Quinoline compounds
US4891363A (en) 1985-07-26 1990-01-02 Sankyo Company Limited Cyclic ether derivatives and their use
DE3701344A1 (de) 1986-01-21 1987-07-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue thieno-1,4-diazepine
FR2601016B1 (fr) 1986-07-04 1988-10-07 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4910206A (en) 1986-07-14 1990-03-20 Sandoz Pharmaceuticals Corp. 5-hetero-or aryl-substituted-imidazo(2,1-a)isoquinolines and their use as PAF receptor antagonists
DE3724031A1 (de) 1986-07-22 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3724164A1 (de) 1986-07-25 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
EP0257921B1 (en) 1986-08-21 1992-04-15 Merck & Co. Inc. New 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as paf antagonists
US4841968A (en) 1986-09-26 1989-06-27 Southern Research Institute Antithrombotic/thrombolytic suture and methods of making and using the same
GB2197650A (en) * 1986-11-21 1988-05-25 Merck & Co Inc Process for preparing 2,5-diphenyl tetrahydrofurans and analogs thereof
US4873259A (en) 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
CN1030415A (zh) 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
US4916145A (en) 1987-07-10 1990-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted n-[(pyridyl)alkyl]aryl-carboxamide
GB2209031A (en) 1987-08-24 1989-04-26 Merck & Co Inc Processes for preparing 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as PAF antagonists
CA1334975C (en) 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
JPH01149764A (ja) 1987-12-07 1989-06-12 Green Cross Corp:The ビス−ｓ−アルキルベンゼン誘導体
US4959361A (en) 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
US4996203A (en) * 1987-12-21 1991-02-26 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
NZ227287A (en) * 1987-12-21 1992-01-29 Merck & Co Inc 2,5-diaryl tetrahydrofurans and medicaments
US4845129A (en) 1988-03-14 1989-07-04 Sandoz Pharm. Corp. Diaryl substituted cyclopentane and cyclopentene derivatives
EP0338993A1 (en) 1988-04-21 1989-10-25 Sandoz Ag 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines
US4992428A (en) 1988-05-05 1991-02-12 Sandoz Pharm. Corp. 5-aryl-substituted-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]furo- and thieno pyridines
EP0365089A3 (en) * 1988-10-18 1991-06-05 Merck & Co. Inc. 2-aryl-5(3-methoxy-5-(hydroxypropylsulfonyl)-4-propoxyphenyl) tetrahydrothiophen and analogs
FI95708C (fi) 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
DE3936828A1 (de) 1988-11-06 1990-05-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepine
US5234950A (en) 1988-12-23 1993-08-10 Imperial Chemical Industries Plc Tetrahydrofuran derivatives
US5175183A (en) 1989-02-01 1992-12-29 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
DE4006471A1 (de) 1989-03-03 1990-09-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue thienodiazepine
FR2644456B1 (fr) 1989-03-17 1991-07-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB8907401D0 (en) 1989-04-01 1989-05-17 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5011847A (en) * 1989-06-08 1991-04-30 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
US4977146A (en) * 1989-06-08 1990-12-11 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
US5001123A (en) * 1989-06-08 1991-03-19 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
IE903206A1 (en) 1989-09-07 1991-03-13 Abbott Lab Indole-, benzofuran-, and benzothiophene-containing¹lipoxygenase-inhibiting compounds
US5037853A (en) 1989-12-28 1991-08-06 Abbott Laboratories Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
GB9009469D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 British Bio Technology Compounds
US5244896A (en) 1990-09-14 1993-09-14 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
JP3007138B2 (ja) * 1990-11-27 2000-02-07 ファイザー製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
US5110831A (en) 1990-11-30 1992-05-05 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH0730061B2 (ja) 1991-02-07 1995-04-05 ファイザー製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体および組成物
ES2163399T3 (es) 1991-03-04 2002-02-01 Univ Virginia Derivados de neolignano como antagonistas receptores del factor de activacion de plaquetas e inhibidores 5-lipooxigenasa.
US5420164A (en) 1991-04-04 1995-05-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cycloalkylurea compounds
RU2059603C1 (ru) 1991-05-09 1996-05-10 Хоффманн-Ля Рош АГ ПРОИЗВОДНЫЕ α -ЗАМЕЩЕННЫХ АРИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
US5147893A (en) 1991-05-09 1992-09-15 G. D. Searle & Co. Cyclic phenolic thioethers
GB9114337D0 (en) 1991-07-03 1991-08-21 British Bio Technology Compounds
US5183818A (en) 1991-08-27 1993-02-02 Abbott Laboratories Arylalkylether and arylalkylthioether inhibitors of lipoxygenase enzyme activity
GB9200210D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
GB9202791D0 (en) 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
US5169854A (en) 1992-02-26 1992-12-08 Abbott Laboratories N-substituted-furylalkenyl hydroxamic acid and N-hydroxyurea compounds having lipoxygenase inhibitory activity
US5639782A (en) 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5187192A (en) 1992-03-13 1993-02-16 Abbott Laboratories Cyclobutyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US5326787A (en) 1992-05-12 1994-07-05 Abbott Laboratories Cycloalkyl N-hydroxy derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US5358938A (en) 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5434151A (en) 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
EP0650485B1 (en) 1992-07-13 2000-10-11 Cytomed, Inc. 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
EP0656004A1 (en) 1992-08-20 1995-06-07 Cytomed, Inc. Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents
US5288751A (en) 1992-11-06 1994-02-22 Abbott Laboratories [(Substituted) phenyalkyl]furylalkynyl-and [substituted) phenyalkyl] thienylalkynyl-N-hydroxyurea inhibitors or leukotriene biosynthesis
ES2062943B1 (es) 1993-03-23 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas.
CN1151125C (zh) 1994-06-27 2004-05-26 千年药品公司 治疗心血管疾病,炎症和免疫疾病的化合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20020177723A1 (en) 2002-11-28
GR3035063T3 (en) 2001-03-30
WO1994001430A1 (en) 1994-01-20
EP0650485A1 (en) 1995-05-03
AU666578B2 (en) 1996-02-15
HU9500099D0 (en) 1995-03-28
DE69329550T2 (de) 2001-05-31
ATE196903T1 (de) 2000-10-15
EP0650485B1 (en) 2000-10-11
CA2140034A1 (en) 1994-01-20
AU4772293A (en) 1994-01-31
JPH08502243A (ja) 1996-03-12
PT650485E (pt) 2001-03-30
DE69329550D1 (de) 2000-11-16
ES2152952T3 (es) 2001-02-16
DK0650485T3 (da) 2001-01-22
US6294574B1 (en) 2001-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5463083A (en) Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5856323A (en) Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5358938A (en) Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
KR100276570B1 (ko) 심혈관질환염증성질환및면역성질환치료용화합물
RU2280025C9 (ru) Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами
US5780503A (en) Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
RU2293727C2 (ru) Амиды антраниловой кислоты с гетероарилсульфонильной боковой цепью и содержащие их фармацевтические композиции
KR900003372B1 (ko) 2, 5-디아릴테트 라하이드로푸란 및 이의 동족체, 이들의 제조방법
HUT72601A (en) 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes-furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5648486A (en) Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
WO2000002860A1 (fr) Derives de 2-aminopyridines, leur utilisation en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
US4731382A (en) Lipoxygenase inhibitory phenylalkanohydroxamic acids
JP2004529085A (ja) 免疫性疾患を治療するための新規な１，２−ジフェニルエテン誘導体
US6127554A (en) 2,4-bis[(4-amidino)phenyl]furans as anti-Pneumocystis carinii agents
FR2981936A1 (fr) Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
US6201016B1 (en) Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
JPH08301841A (ja) スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害剤
JPH02193988A (ja) 抗炎症フラノン誘導体およびその用途
JP4446123B2 (ja) 心・血管の、炎症性の、及び免疫性の疾患の治療のための化合物及び方法
JPH07188214A (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品