HUT72409A

HUT72409A - Purine derivatives, their preparation and application

Info

Publication number: HUT72409A
Application number: HU9501856A
Authority: HU
Inventors: Anker Jon Hansen; Lars Jacob Stray Knutsen; Jesper Lau; Malcolm Sheardown
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1992-12-23
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1996-04-29
Also published as: BG61607B1; NZ259323A; IL108119A0; FI953127L; ZA939663B; CZ164295A3; US5484774A; FI953127A0; WO1994014832A1; EP0675896A1; NO952508L; KR960700260A; NO952508D0; BG99741A; AU690532B2; DK155292D0; JPH08504777A; AU5809394A; CA2152341A1; HU9501856D0

Description

A találmány tárgya (I) általános képletú vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol az (I) általános képletben

X jelentése halogénatom, amino-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport vagy dialkil-amino-csoport, melyen belül az alkilcsoportok 1-6 szénatomosak;

R¹ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú,

1-6 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport;

4- >

· · · · · ·

R⁴ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

R¹ és R⁴ együttesen ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilgyúrút képez;

Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy S0₂, N-H vagy N-alkil képletű, illetve általános képletű csoport;

R⁵	jelentése (XI) vagy (XII)	általános képletű csoport,
	me	lyen belül
	A	jelentése -NH- képletű	csoport, vagy oxigén- vagy
		kénatom;
	B	jelentése =CH- képletű	csoport vagy nitrogénatom;
	C	jelentése =CH- képletű	csoport vagy nitrogénatom;

és a (XI) és (XII) általános képletű csoport adott esetben

R⁸ csoporttal lehet helyettesítve, melynek jelentése hidrogénatom, fenil-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, amino-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, cianocsoport vagy halogénatom;

R⁶ jelentése hidrogénatom, benzoil- vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom, benzoil- vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport .

Μ· /ü) jy/)

60.876/SZE

S.B.G. & K.

Nemzetközi Szabadalmi Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telef on: 34-24-950, Fax: 34-24-323

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Vegyületek, előállításuk és alkalmazásuk

NOVO NORDISK A/S, BAGSVAERD, DÁNIA

Feltalálók:

LAU Jasper, FARUM,

KNUTSEN, Lars Jacob Stray, VEDBAEK,

SHEARDOWN Malcolm, SM0RUM,

HANSEN Anker Jonh, CHARLOTTENLUND,

DÁNIA

A bejelentés napja: 1993. 12. 21.

Elsőbbsége: 1992. 12. 23. (1552/92),

DÁNIA

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/DK93/00434

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/14832

A találmány foglalkozik: gyógyászatilag aktív, N-szubsztituált adenozinszármazékokkal, melyek a puriváz 2-es helyén szubsztituáltak; ezek gyógyászati szempontból alkalmazható addíciós sóival; előállítási eljárásaikkal; az adenozin-receptrokon keresztül befolyásolható betegségek kezelési eljárásaival; a kezelési eljárásoknál alkalmazható vegyületekkel; és az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekkel.

Az adenozin a természetben előforduló purinnukleozidok egyike, melyből egy sor adenozinreceptor agonista származik, melyek jelentős hatással rendelkeznek humán betegségek kezelésénél [Life Science, 49:1435-1453 (1991); Journal of Medicinái Chemistry, 35:407-422 (1992); Annual Reports in Medicinái Chemistry, 28:295-304 (1993)].

Az adenozinról kimutatták, hogy számos esetben jelentős hatással van az emlősök központi idegrendszerére [Annual Reports in Medicinái Chemistry, 23:39-48 (1988); Adenosine in the Nervous System, szerk. T. W. Stone; Academic Press Ltd., London (1991)]. Különösen vonatkozik ez az idegi stresszállapotokra, amikor az adenozin úgy tűnik endogén neuroprotektorként működik [Progress in Neurobiology, 31:85-108 (1988); Trends in Pharmacological Sciences, 11:439-445 (1992)]. így például kimutatható volt, hogy epileptikus roham vagy idegi ischémia/anoxia állapot után az agy bizonyos területein erősen megemelkedik az adenozinkoncentráció [Brain Research, 516:248-256 (1990)].

Néhány éve tudjuk, hogy központilag ható adenozinreceptor-agonisták vagy az extracelluláris adenozinszintet növelő vegyü3 letek mutathatók ki, melyek hatását neuromodulátor aktivitásnak nevezünk [Treds in Neurosciences, 164-168 (1984)]. Ezek az anyagok a központi idegrendszeri területen befolyásolják a neurotranszmitterek felszabadulását [Annál Review of Neuroscience, 8:103-124 (1985); Trends in Neurosciences, 164-168 (1984)] sajátságos gátló hatásuk van a glutaminsav (glutamát) excitációs aminosavnak a központi idegrendszerben való felszabadulására, különösen az ischémiás állapotok alatt [Journal of Neurochemistry, 58:1683-1690 (1992)].

Ezért több olyan központi idegrendszeri megbetegedés van, melyre a receptorokon keresztül ható neuromodulátorok határozottan jótékony hatással vannak. Példaként említhetjük a görcsös betegségek kezelését (European Journal of Pharmacology, 195:261-265 (1991); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 220:70-76 (1982); European Journal of Pharmacology, 242:221-228 (1993)], az agy anoxia/ischémia alatti idegi károsodásának megelőzését [Neuroscience Letters, 83:287-293 (1987);

Stroke, 19:1133-1139 (1988); Neuroscience, 30:451-462 (1989);

Pharmacology of Cerebral Ischaemiae, szerk.: J. Kriegelstein és H. Oberpichler, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 439-448. old., (1990); Trends in Pharmacological Sciences, 11:439-445 (1992)] vagy purinerg ágensek alkalmazását a fájdalom kezelésére [European Journal of Pharmacology, 162:365-369 (1989), Neuroscience Letters, 121:267-270 (1991)].

Az adenozinreceptorok a purinreceptorokként ismert purinnukloeotid- és purinnukleozid-receptorok egyik alcsoportját (Ρχ) alkotják. Ez az alcsoport tovább osztályozható két megkülönböztethető receptortípusra, melyek A_x és A₂ receptorként is ismertek. Kiterjedt kutatást történt azzal a céllal, hogy megállapítsák e helyeken a szelektív ligandokat. Az A-]_ és A₂adenozinreceptorok szelektív ligandjairól és a különféle referencia ligandok szerkezet-aktivitási összefüggéseiről jelentek meg összefoglaló munkák [Biochemical Pharmacology, 35:2467-2481 (1986); Comprehensive Medicinái Chemistry, 3. köt., szerk.: C. Hansch, P. G. Sammes és J. B. Taylor, Pergamon-Press PLC, 601-642. old., (1990)] . Az A^_ és A₂ receptorok közül főként az A]_ receptorokra szelektív, ismert adenozinreceptor-agonisták között vannak azok, melyeknél az adenin-váz aminocsoportja cikloalkilcsoporttal helyettesített, mint amilyen például az N- ciklopentil-adenozin (CPA) és az N-ciklohexil-adenozin (CHA) [Journal of Medicinái Chemistry, 28:1383-1384 (1985)] vagy a 2-klór-N-ciklopentil-adenozin (CCPA) [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 337:687-689 (1988)].

Az N-heteroalkil-szubsztituált, A-L-szelektív adenozinanalógokra különféle példákat írtak le az irodalomban. Ezek közül némelyeket N-6 vagy N^-szubsztituált adenozinszármazékként említik, de ez az elnevezés azonos származékot jelöl, mint az American Chemical Society által használt elnevezéssel jelölt, ahol az adenozin 6-amino-csoportján szubsztituált vegyületekre az N-szubsztituált adenozinszármazékok elnevezést használják.

Az adenozinreceptorokat tovább osztályozzák A_2a, A₂j₃ (nagy vagy alacsony aktivitású), A₃ és A₄ altípusokra. Az altípusokra való felosztás legutóbbi állapotát összefoglalók tekintik át [Journal of Biological Chemistry, 267:6451-6454 (1992), Drug Development Research, 28:207-213 (1993); Trends in Pharmacological Sciences, 290-291 (1993)]. Az A₃ receptorok [Proceeding of the National Academy of Sciences of the USA, 89:7432-7436, (1992)] úgy tűnik a referencia ligandok néhány cardiovascularis hatásával kapcsolatoban játszanak szerepet [British Journal of Pharmacology, 109:3-5 (1993)].

Az N-tienil-alkil- és az N-piridil-alkil-adenozinszármazékok előállítását és farmakológiai tulajdonságaikat közli a szakirodalom [például: Nucleosides and Nucleotides, 11:1077-1088 (1992); Nucleoside and Nucleotides, 10:1563-1572 (1991); Canadian Journal of Pharmacology, 333:313-322 (1986)]. Jelenleg leírták a 2-es helyen szubsztituált N-piperidinil-adenozinszármazékokat [Bioorganic and Medicinái Chemisty Letters, 3:2661-2666 (1993)].

Ugyancsak leírtak bizonyos N-imidazolil-alkil- és N-indolil-alkil-adenozinszármazékokat [Life Sciences, 41:2295-3202 (1987); Justus Liebigs Annáién dér Chemie, 4:745-761 (1976); Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 22:1410-1413 (1974); Biochemical Pharmacology, 23:2883-2889 (1974)].

Az adenozin 6-amino alterületével - mely az N-heteroaril-alkil szubsztituenseket is magába foglalja - különféle tanulmányok foglalkoznak [Journal of Medicinái Chemistry, 29:989-996 (1986); Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 333:313-322 (1986); Biochemical Pharmacology, 35:24672481 (1986)].

Egy sor N-heteroaril-alkil-szubsztituenst tartalmazó módosított adenozinszármazékkal foglalkozik több szabadalom és szabadalmi bejelentés. Az EP 0 232 813 A2 például olyan N-heteroaril-cikloalkil-metil-adenozinokat ír le, melyek nyilvánvalóan alkalmazhatók, mint fájdalomcsillapítók, antipszichotikumok, nyugtatok, magasvérnyomás elleni szerek és anginaellenes szerek.

A 4 600 707 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom az N-benzotienil-adenozinokkal és a megfelelő N-oxidokkal és S-dioxidokkal foglalkozik, mint antipszichotikumokkal.

A WO 8504882 szabadalom az N-heteroaril-etil-adenozin szívértágítókat írja le. Néhány hasonló N-heteroalkil-adenozin-származékot tartalmaz a Ger. Offen. DE 2147314, a Ger. Offen. DE2139107, az EP 0 423776 A2, az EP 0 423 777 A2, az US 4 340 730 és az US 1 164 580 szabadalom, anélkül azonban, hogy a központi idegrendszerre gyakorolt bármilyen farmakológiai hatásukat említenék .

A WO9205177 és az USP 3 901 876 szabadalmak N-szubsztituált adenozinszármazékokkal foglalkoznak, melyeknek vérnyomáscsökkentő hatásuk van, de egyikük sem szubsztituált a purinváz 2-es helyén.

Az adenozinreceptor-agonisták cerebrális neuorprotektorokként való alkalmazását írják le az alábbi szabadalmak és szabadalmi közlemények: WO 90/05526, EP Ο 490818A1, US 5 187 162, EP 526866A1, US 5 219 839, WO 93/08206, WO 93/23417 és WO 93/23418 .

A jelen találmány olyan új adenozinalógokkal foglalkozik,

melyek in vitro erősen kötődnek az Aj adenozinreceptorokhoz, és egyidejűleg in vitro szelektivitást mutatnak az Aj receptorok felé, szemben az A₂ receptorok altípusával [a módszer leírását lásd: European Journal of Pharmacology, 242:221-228 (1993)]. A találmányban szereplő vegyületeknek viszonylag magas lipofilitásuk van, különösen ha azokhoz az adenozinanalógokhoz hasonlítjuk őket, melyek a 6-aminocsoporton vagy a purinváz 2-es helyén nem helyettesítettek. Ez utóbbi tulajdonság alkalmassá teszi e vegyületeket, hogy átjussanak a vér-liquorgáton és megerősítik azt a feltételezést, hogy e vegyületek a központi idegrendszeri vagy más, a találmányban említett betegségek gyógyszereként felhasználhatók .

Nem kizárt azonban annak feltételezése sem, hogy néhány vegyület a nukleozidspecifikus aktív transzportrendszer szubsztrátjaként jut át vér-liquorgáton. Ezek a hasznos tulajdonságok alátámasztják azt a feltételezést, hogy e vegyületek gyógyszerjelöltek lehetnek a fent említett humán központi idegrendszeri betegségeket illetően.

Van azonban példa rá, ahol bebizonyosult,hogy állatkísérleteknél a perifériásán ható adenozinreceptor-antagonistaés a neuroprotektorként használt adenozinagonista egyidejű alkalmazásánál csökken a cardiovascularis rendszerre gyakorolt dózisfüggő mellékhatás [Journal of Molecular Neuroscienced, 2:53-59 (1990)]. A mellékhatást csökkentő eljárásfelhasználható a jelen találmány adenozinreceptor-agonistáinak gyógyászati alkalmazá sánál is.

♦ ·

- 8 - ’· ' ’

Ugyancsak foglalkozik a találmány a fent leírt adenozin-származékok előhatóanyagaival. Az adenozin cukorrészének észterei, melyek előhatóanyagként használhatók, szerepelnek a találmány példáiban.

A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletú purinszármazékok vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sói, ahol az (I) általános képletben

X jelentése halogénatom, amino-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport, melyen belül az alkilcsoportok 1-6 szénatomosak;

R¹ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos acilcsoport; vagy az

R⁴ és R⁴ együttesen ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot képez;

Y jelentése oxigén- vagy kénatom, S0₂, NH vagy N-alkil képletű csoport;

r5 jelentése (XI) vagy (XII) általános képletú csoport, melyen belül

A jelentése -NH- képletű csoport, kén- vagy oxigénatom;

B jelentése =CH- képletú csoport vagy nitrogénatom;

C jelentése =CH-képletű csoport vagy nitrogénatom; és

A (XI) vagy (XII) általános képletű csoportok adott

- 9 esetben R⁷ csoporttal helyettesítettek; ahol az

R⁸ jelentése hidrogénatom, fenil-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, amino-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, cianocsoport vagy halogénatom;

R⁶ jelentése hidrogénatom, benzoil- vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom, benzoil- vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsopordt.

Egyes példákban a (Illa) általános képletű csoport egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhat amellett az aszimmetriacentrumok melllett, melyek az adenozinagonisták ribóz részében már megtalálhatók. A találmány magába foglalja valamennyi diasztereomert és ezek keverékét.

A találmány szerinti vegyületek különféle sókat foglalnak magukba, melyek gyógyászati szempontból alkalmazhatók lehetnek. Ezek a sók szervetlen és szerves savak addíciós sói, például acetátok, fumarátok, glutarátok, glutakonátok, hidrokloridok, laktátok, maleátok, metánszulfonátok, foszfátok, szalicilátok, szukcinátok, szulfátok, szulfamátok, tartarátok és para-toluolszulfonátok. Bizonyos esetekben a szabad nukleozidok vagy savaddíciós sóik szolvátjait nyerhetjük ki, amik lehetnek például hidrátok vagy alkoholátok.

A találmány szerinti vegyület például az:

[IS,transz]-N-[2 -[(2-benzotiazolil)-tio]-ciklobutil]-2-klór-adenozin, [IS,transz]-N-[2-[(2-benzotiazolil)-tio]-ciklobutil]-2-klór* _# * * *·4 ·« · .44 * * ’

- 10 - .........

-adenozin, [IS,cisz]-Ν-[2- [ (2-benzotiazolil)-tio]-ciklobutil]-2-klór-adenozin, [ÍR,cisz]-N-[2- [ (2-benzotiazolil)-tio]-ciklobutil]-2-klór-adenozin, [IS,transz]-N-[2-[(2-benzotiazolil)-tio]-ciklohexil] -2-klór-adenozin, [ÍR,transz]-N-[2- [ (2-benzotiazolil)-tio]-ciklohexil] -2-klór-adenozin, [IS,cisz]-N-[2- [ (2-benzotiazolil)-tio]-ciklohexil]-2-klór-adenozin, [ÍR,cisz] -N- [2- [ (2-benzotiazolil)-tio] -ciklohexil] -2-klór-adenozin,

N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-metoxi-adenozin, N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-oxi-2-propil]-2-klór-adenozin vagy a 2-klór-N-[(R)-1-(6-hidroxi-2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-adenozin.

Az állatkísérletekkel nyert megfigyelések alapján várható, hogy az adenozinreceptor-agonistaként működő (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók az ember olyan központi idegrendszeri állapotának és megbetegedéseinek kezelésére, mint amilyen például a szorongás, idegi ischémia/anoxia, görcsös megbetegedések (például epilepszia) és idegdegeneráció (ideértve a Parkinson-kórt). Ide tartoznak azok a betegségek, melyeknél az agy területének vérellátása megszakad, például traumás fejsérülésnél, szívmegállásnál és szívrohamnál.

Az (I) általános képletú vegyületektől várható továbbá, hogy alkalmazhatók fájdalomcsillapítóként, a plazma szabad zsírsavszintjének csökkentésére vagy cardiovascularis hatóanyagként, például szív-ischémia kezelésére.

A találmány foglalkozik a fent említett vegyületek előállításával is. Ezek az eljárások a következők:

a) módszer (1. ábra)

Az (I) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a (II) általános képletű vegyületnek - ahol L jelentése leváló csoport, például halogénatom (például klór- vagy brómatom) vagy trimetil-szilil-oxi-csoport; R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy védőcsoport, például benzoil-, p-toluoil-, 1-6 szénatomos alkanoil-(például acetil-), 2,3-0-(1-metil)-etilidén-csoport vagy szililcsoport (például trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport) (ezek leírását lásd: Nucleic Acid Chemistry, szerk.: L. B. Townsed és R. S. Tipson, Jonh Wiley and Sons Inc., 1986, 3. és előző kötetek) - a (III) általános képletú aminszármazékkal történő reagáltatásával. A (III) általános képletú aminszármazék ismert módon előállítható (például WO 93/18216 és WO 93/23418). A reakció termékeként a (IV) általános képletú vegyületet nyerjük. Abban az esetben, ha R² és R²jelentése nem hidrogénatom, egy további lépésre van szükség a védőcsoportok eltávolítására; ha például R² és R³ jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, a védőcsoportok eltávolítására alkalmas reagens a metanolos ammónia, valamelyik alkálifém-karbonátja metanolban, egy alkálifém-alkoxid a megfelelő alkoholban. Ha a védőcsoport például alkil-szilikon• *·

- 12 - *· ‘ vagy aril-szilikonszármazék, eltávolítására alkalmas eljárás például egy tetraalkil-ammónium-fluoriddal való kezelés vagy a savas vagy bázikus hidrolízis.

B) módszer (2. ábra)

Az (I) általános képletű vegyület - ahol X jelentése -NH-R⁹, -S-R⁹ vagy -0-R⁹ általános képletű csoport, melyen belül R⁹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - előállítható az (V) általános képletű vegyületnek - ahol L jelentése az A) módszernél meghatározott leváló csoport - egy nukleofillái, például 1-6 szénatomos alkil-amino-gyökkel (adott esetben egy alkalmas bázis jelenlétében) vagy az anionnal (1-6 szénatomos alkoxid vagy 1-6 szénatomos tioalkoxid) való reagáltatásával, aminek eredményeként a (IV) általános képletű vegyülethez jutunk. Abban az esetben, ha R² és R³ jelentése hidrogénatom, az (I) általános képletű vegyület közvetlenül megkapható. Abban az esetben viszont, ahol R²és R³ jelentése nem hidrogénatom, egy további lépésre van szükség, hogy eltávolítsuk a (IV) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat, például az 1-6 szénatomos alkanoilcsoportot vagy benzoilcsoportot; erre példát az A) eljárásnál már adtunk. Bizonyos reakciókban, ahol az (V) általános képletű vegyület nukleofil szubsztitúciója történik anionnal (1-6 szénatomos alkoxid vagy 1-6 szénatomos tioalkoxid), ahol R² és R³ jelentése például 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzoilcsoport, a védőcsoportok részleges vagy teljes eltávolítása történhet. Abban az esetben, ha a védőcsoportok eltávolítása csak részleges, az eltávolítás tejessé tehető az A) módszernél ismertetett eljárá- 13 sokkal.

C) módszer (3. ábra)

Az (I) általános képletú vegyület előállítható a (VI) általános képletú vegyületnek - ahol B jelentése (Illa) általános képletú csoport vagy az előzőekben meghatározott leváló csoport diazotálószerrel (például 3-metil-butil-nitrillel) való reakciójával, melynek eredményeként egy diazo köztes termék keletkezik, ami különböző reagensekkel reagáltatható tovább (például kloroformmal, tetraklór-etánnal, trimetil-szilil-kloriddal, bromoformmal vagy fluor-borsavval), melyre példákat az alábbiakban adunk), azzal a céllal, hogy a (VII) általános képletú vegyület X csoportját felvigyük. Abban az esetben, ha B jelentése egy L leváló csoport, hogy megkapjuk a (IV) általános képletú vegyületeket, egy további helyettesítéses reakcióra van szükség, például a (III) általános képletú vegyülettel. Ha az R² és R³jelentése nem hidrogénatom, vagy nem mindegyik hidrogénatom, egy további reakcióval távolítjuk el a védőcsoportot a (IV) általános képletú vegyületről. A védőcsoportok eltávolításának módját az A) módszernél írtuk le.

Az (I) általános képletú vegyületeket, ahol R^ és R⁷jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, az A-C) eljárások szerint állíthatjuk elő, mint (IV) és (VII) általános képletú vegyületeket, ahol R² és R³ jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport. Abban az esetben, ha R² és R³ jelentése nem azonos az R^ és R⁷ jelentésével, R² és R³ ismert módon helyettesíthető hidrogénatommal, 1-6 szénatomos

alkanoilcsoporttal vagy benzoilcsoporttal.

Az adenozinreceptoron való in vitro kötődés meghatározására módszereket a szakirodalomban találunk [Adenosine Receptors, szerk.: D. M. F. Cooper és C. Londos, Alán R. Liss, Inc., New York, 43-62. old. (1988)].

Az állatkísérletek szerint a találmány vegyületei jelentős hatással rendelkeznek a központi idegrendszerre. így például görcsoldószerként hatnak, hatásosak az állati fájdalom vizsgált példáinál és cerebroprotektív hatást mutatnak kísérleti állatokon, melyeken agyi ischémiát szimulálunk. Emelett a vegyületek neuroprotektív anyagokként is hathatnak agyi ödéma és traumás fejsérülés esetén, továbbá protektív hatásuk van a szív-ischemia esetében is.

Az A-]_ és A₂ adenozinreceptorokon történő kötődés in vitro vizsgálata:

A találmány szerinti új vegyületek A-j_ adenozinreceptorhoz való affinitását lényegében az irodalomban leírtak szerint határozzuk meg, radioligandként [³H]-(R)-PIA-t (N-(R)-(l-fenil-2-propil)-adenozint használva [NaunynSchmiedeberg's Archives of Pharmacology, 313:179-187 (1980)]. Az A₂ receptorhoz való affinitásukat pH]-CGS 21680 radioligand felhasználásával mérjük [European Journal of Pharmacology, 168:243-246, (1989)], és a reprezentatív vegyületek adatait (csak egyszeri meghatározások) az alábbi táblázatban adjuk meg. A referencia standar CPA és (R)-PIA vegyületekre kapott in vitro receptorkötődési értékek szerepelnek az összehasonlításban. A módszer teljes leírását az European Journal of Pharmacology, ♦ · <·♦· ···♦

- 15 - .......

242:221-228 (1993) cikkben találjuk meg.

DMCM indukálta roham egérnél, i.p. 30 perc:

A DMCM (metil-(6,7-dimetoxi-4-etil-S-karbolin-3-karboxilát) inverz agonista a benzodiazepin receptorokon, feltehetően azáltal okoz rohamokat, hogy csökkenti a GABA receptor/benzodiazepin/klorid ionofor komplex gátlásának a hatékonyságát.

Az eljárás:

kg testsúlyra 18 mg DMCM-t számolva, 1 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk 0,02 n sósavban, és i.p. beadunk 300 μΐ-t a 20±2 g tömegű hím NMRI egérnek. Ez két különböző választ fog eredményezni: a) néhány állat elveszti a természetes testhelyzetet felvevő reflexét vagy felegyenesedő helyzetet vesz fel, melyben a felső végtagok enyhe rövid rángást mutatnak, b) más állatoknál intenzív valamennyi végtag klónikus és tónusos görcse, amit gyakran pusztulás követ. A DMCM-t 30 perccel azután adjuk be, miután intraperitoneálisan beinjektáltuk a vizsgálandó vegyületet. Az intenzív klónikus és tónusos görcsök és a pusztulás 15 perccel a DMCM beadása után figyelhető meg. Az egyes vizsgálati vegyületeket legalább 5 dózisban teszteljük, dózisonként 8 egeret használva. A módszer részletesebb leírását az European Journal of Pharmacology, 242:221-228 (1993) cikkben találjuk meg.

A találmány szerinti vegyületekre kapott eredményeket az I. táblázatban foglaltuk össze.

I. TÁBLÁZAT vizsgált adenozin- Α_τ receptor- A₂ receptor- A₂/A₁ arány agonista (példaszám) kötődés (Kj_, nM) kötődés (Kj_, nM)

13 .	3,4	2570	756
23 .	4,5	170	38
15 .	7	950	136
3 .	9	990	110
22 .	10	1000	100
27 .	14	4970	355
CPA	1,2	192	160
(R)-PIA	1,9	116	61

A találmány szerinti vegyületekből - ha szükséges gyógyászati szempontból alkalmazható sók alakjában - megfelelő kisérő-, vivővagy hígítóanyagokkal gyógyszerkészítmény állítható össze, ami dozirozható. A készítmény lehet szilárd, amit tölthetünk kapszulába vagy folyékony, például oldat, szuszpenzió, emulzió, elixír vagy ezekkel töltött kapszula; valamennyi a szájon át történő adagoláshoz, de kialakíthatunk a készítményből kúpot a rektális bevitelhez és lehet steril, injektálható oldat alakjában a parenterális alkalmazáshoz (ideértve a szubkután bevitelt és az infúziót) . Ezek a gyógyszerkészítmények és a belőlük kialakított dózisok a szokásos alkotórészeket tartalmazzák a szokásos arányokban további hatóanyagok és alkotórészek kíséretében vagy anélkül.

• « ♦ ··*

Az egységnyi dózis megfelelő hatású adenozinreceptoragonista mennyiséget tartalmaz, figyelembe véve az alkalmazandó napi dózistartományt. A tabletta 10 mg hatóanyagot vagy 10-100 mg közötti hatóanyagot tartalmazhat az egységnyi dozirozási formának megfelelően.

A találmány szerinti vegyületek tehát felhasználhatók gyógyszerkészítmények elkészítéséhez, melyek például orálisan vagy parenterálisan vihetők be az emlősök és az ember szervezetébe a gyógyszerészetben használt szokásos módszerekkel.

A szokásos közeganyagok azok a gyógyászati szempontból alkalmazható szerves vagy szervetlen vívőanyagok, melyek parenterális vagy enterális bevitelre alkalmasak és a hatóanyagokkal hátrányos módon nem reagálnak.

A vívőanyagokra példaként említhetjük a vizet, sóoldatokat, alkoholokat, polietilén-glikolokat, polihidroxi-etoxilált ricinusolajat, zselatint, laktózt, amilózt, magnézium-sztearátot, talkumot, kovasavat, zsírsav-monoglicerideket és diglicerideket, pentaeritritol-zsírsavésztereket, hidroxi-metil-cellulózt és polivinil-pirrolidont.

A gyógyszerkészítmények sterilezhetők, ha szükséges, olyan adalékanyagokkal, emulgeálókkal, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókkal, pufferekkel és/vagy színezőanyagokkal, stb. keverhetők össze, melyek kedvezőtlenül nem reagálnak a hatóanyagokkal.

Parenterális alkalmazáshoz, különösen alkalmasak az injektálható oldatok vagy szuszpenziók, különösen a vizes oldatok a polihidroxilált ricinusolajban oldott hatóanyaggal.

Az ampullák a dózisegység szokásos megjelenítési formái.

Különösen alkalmasak a szájon át történő bevitelre a tabletták, drazsék vagy kapszulák, ahol a vivő- vagy kötőanyag talkum és/vagy szénhidrát, a vívőanyag előnyösen laktóz és/vagy kukoricakeményítő és/vagy burgonyakeményítő. Szirupot, elixírt és hasonlókat alkalmazhatunk abban az esetben, ha édes vívőanyag használható.

A találmány szerinti vegyületek általában egységnyi adagokba elosztva vannak, az egységnyi dózis a gyógyászati szempontból alkalmazható vívőanyagban általában 0,05-100 mg hatóanyagot tartalmaz .

Embernél a találmány szerinti vegyület gyógyszerként használt napi dózisa 0,1-300 mg, előnyösen 10-100 mg.

A szokásos tablettázási technikával előállított tabletta tipikus összetétele:

hatóanyag	5,0	mg
lactosum Ph.Eur.	67,0	mg
Avicel™	31,4	mg
Amberlite™IRP8 8	1,0	mg
magnesii stearas Ph. Eur.	0,25	i mg

A fájdalomcsillapító hatásuk, a görcsös betegségek elleni akívitásuk, az anoxiás/ischémiás állapotok alatt bekövetkező neurodegeneratív változásokat kivédő hatásuk következményeként, a találmány szerinti vegyületek igen alkalmasak az említettekkel kapcsolatba hozható szimptómák kezelésére emlősöknél, ami abból áll, hogy a találmány szerinti vegyület agonista hatást kiváltó mennyiségét juttatjuk be a szervezetbe. A találmány szerinti vegyület ennek megfelelően bejuttatható a beteg szervezetbe, beleértve az embert is, amennyiben adenozinreceptor-agonistára van szükség. Ha szükséges, a vegyületek lehetnek gyógyászati szempontból alkalmazható savaddiciós só, például hidrobromid, hidroklorid vagy szulfát alakjában, amit a szokásos módon állítunk elő, például oly módon, hogy a szabad bázis oldatát sav jelenlétében bepároljuk. A hatóanyagot rendszerint együtt juttatjuk be valamely gyógyászati szempontból alkalmazható vívó- vagy hígítóanyaggal, főként és előnyösen egy gyógyszerkészítmény formájában. A bevitel módja lehet orális, rektális vagy parenterális (beleértve a szubkután módot). Az adenozinreceptor-agonistának olyan mennyiségét juttatjuk be, ami a receptoragonista aktivitásukból következőleg hatásos az anoxia, traumás sérülés, ischémia, migrén vagy más fájdalom, epilepszia vagy neurodegeneratív betegségek esetében. A napi dózis 1-200, 10-100 és előnyösen 5-25 mg, a dózis függ a bevitel módjától, a készítmény kivitelezési formájától, a kezelendő betegségtől vagy állapottól, a kezelendő szervezettől, a kezelendő beteg testsúlyától és az orvos vagy állatorvos tapasztalatától.

Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

A példákban megadott olvadáspontok (op.) nem korrigáltak. A vegyületek szerkezete 400 MHz NMR spektrummal (jellemző csúcsok megadva) vagy ahol kívánatos volt, mikroanalízissel nyert mege- 20 rősítést. A kiindulási vegyületként használt vegyületek vagy már ismertek vagy ismert módszerrel előállíthatok. Az oszlopkromatografálás W. C. Still és munkatársainak a Merek Kieselgel 60 (Art 9385) oszlophoz alkalmazott eljárását használtuk [Journal of Organic Chemistry, 43:2923 (1978)]. A HPLC vizsgálatokhoz Waters

510 kromatográfot használtunk, Waters 490 többhullámhosszú detektorral, C-18 fordítottfázisú oszloppal (250x4 mm, 5 pm, 100 A; átfolyási sebesség: 1 ml/perc).

A retenciós idők percben vannak megadva. Rövidítések: TLC-vékonyrétegkromatográfia.

1. példa

2-Klór-N- [ (R)-1- (2-tiazolil)-tio-2-propil] -adenozin

A kívánt vegyületet az A) általános eljárás szerint állítjuk elő.

2'3'5'-tri-O-Benzoil-2-klőr-N-[(R)-1-(tiazolil)-tio-2-propil]-adenozin

4,0 g (23 mmól) 2-[(R)-N-terc-butil-oxi-karbonil]-amino-1-propanol, 2,9 g (25 mmól) 2-merkapto-tiazol és 7,3 g (28 mmól) trifenil-foszfin 50 ml vízmentes toluolban készült oldatához nitrogéngáz alatt cseppenként hozzáadjuk 4,9 g (28 mmól) diizopropil-azo-karboxilát 30 ml vízmentes toluolban készült oldatát. A reakcióelegyet 40 órán kevertetjük 20°C hőmérsékleten, majd szűrjük. A szürletet bepárolva olajos maradékot kapunk, amit flash-kromatográfiával tiszítunk. Az elúcióhoz heptán és etil- 21 > · · · · ·♦· ··· - ·.

·» ··

-acetát 3:2 arányú elegyét használjuk. 3,0 g (48 %) 2-[2-(R)terc-buti-oxi-karbonil-amino-l-propil-tio]-tiazolt kapunk olajos anyag alakjában. TLC Rf = 0,33 (heptán/etil-acetát, 3:2).

3,0 g (11 mmól) 2-[2-(R)-terc-butil-oxi-karbonil-amino-1-propil-tio]-tiazolt feloldunk 30 ml etil-acetátban, és 15 ml 6 n sósav vízmentes etil-acetátban készült oldatot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten történő 20 órás állás után a reakcióelegyet leszűrjük. 2,3 g nyers 2-[(R)-2-amino-propil-l-propil-tio]-iazolt nyerve nedvszívó, nyilvánvalóan dihidroklorid-só alakj ában.

1,5 g (2,4 mmól) 9-(2,3,5-tri-0-benzoil-S-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purin 50 ml vízmentes dioxánban készült oldatához 1,5 g (7,1 mmól) fenti 2-[(R)-2-amino-propil-l-propil-tio]-tiazol-dihidrokloridot és 0,78 g (7,7 mmól) trietil-amint adunk 20°C hőmérsékleten. 50°C hőmérsékleten történő 40 órás kevertetés után a reakcióelegyet bepároljuk, sárga olajat nyerve, amit flash-kromatográfiával tisztítunk, az elúcióhoz heptán és etil-acetát, 1:1 arányú elegyét használva. 1,2 g (63 %) kívánt 2' ,3'5'-tri-O-benzoil-2-klór-N-[(R)-1-(2-tiazolil)-tio-2-propil]-adenozint nyerünk hab alakjában. TLC Rf = 0,19 (szilícium-dioxid; heptán/etil-acetát, 1:1).

2-Klőr-N-í(R)-1-(2-tiazolil)-tio-2-propil)]-adenozin

1,2 g (1,5 mmól) 2',3',5'-tri-O-benzoil-2-klór-N-[(R)-1-(2-tiazolil)-tio-2-propil]-adenozint feloldunk 25 ml ammóniás metanolban, melyet előzőleg telítettünk -10°C hőmérsékleten. Az oldatot 20°C hőmérsékleten kevertetjük 40 órán •· ···· .··. « · ··· *·ς . ·· «· ·· át, majd csökkentett nyomáson bepárolva a kapott olajos terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, elúcióhoz diklór-metán/metanol/ammónia, 90:10:1 arányú elegyét használva. 0,32 g (46 %) 2-klór-N-[(R)-1-(2-tiazolil)-tio-2-propil)]-adenozint kapunk hab alakj ában.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,31	(3 H, d, CHCH₃)	, 3,95	(1 H, q,	H-4), 4,12 (1 H,
q, H-	3' ) , 4,51 (1 H,	q, H-2	' ) , 5,07	(1 H, t, 5'-OH),
5,22,	5,50 (2 H, 2d,	2' - és	3'-OH),	5,82 (1 H, d,
H-l' )	, 7,63 (1 H, d,	Ar-H),	7,72 (1	H, d, Ar-H), 8,41

(1	H, s, H-8),	8,48 (1	H, d, N-H).
Elemanalízis	a C₁₈H₁₉C1N	8°4^S2-^H2	0 képlet alapján
számított:	C: 41,1,	H: 4,3,	N: 18,0 %;
mért:	C: 41,2,	H: 4,3,	N: 17,4 %.
2. példa

2-Klór-N-[(R)-1-(l-metil-2-imidazolil)-tio-2-propil]-adenozin

A kívánt vegyületet az A) általános eljárás szerint állítjuk elő, amint azt az 1. példában leírtuk. Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3,31 g (29 mmól) 2-merkapto-l-metil-imidazolból és 5,08 g (29,mmól) 2-[(R)-N-terc-butil-oxi-karbonil]amino-1-propanolból (R)-1-(l-metil-2-imidazolil)-tio-2-propilamin-hidrokloridot állítunk elő, amivel 2,46 g (5,5 mmól) 9-(2,3,5-tri-0-acetil-S-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purint reagáltatunk, majd a tisztított termékről eltávolítjuk a benzoilcsoportot metanolos ammóniát használva. 1,1 g (43 %) kívánt 223

klór-N-[(R)-1-(l-metil-2-imidazolil)-tio-2-propil]-adenozint nyerünk hab alakjában az oszlopkromatografálást követően.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,28 (3 H, d, CHCH₃), 3,53-3,60, 1 H, m, H-5^), 3,63-3,70 (1 H, m, H-5&), 3,95 (1 H, q, H-4'), 4,13 (1 H, q, H-3'), 4,51 (1 H, q, H-2'), 5,07 (1 H, t,

5'-OH), 5,22, 5,50 (2 H, 2d, 2'- és 3'-OH), 5,82 (1 H, d, H-l'), 6,92 (1 H, s, Ar-H), 7,20 (1 H, s, Ar-H), 8,40 (1 H, s, H-8), 8,55 (1 H, s, N-H). HPLC retenciós idő: 19,3 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/ /víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

Elemanalízis a C₁₇H22C1N₇O₄S.1,0	h₂o	képlet alapján
számított: C	: 43,1,	H: 5,1,	N:	20,7 %;
mért: C	: 43,4,	H: 5,0,	N:	20,7 %.
3. példa

2-Klór-N-{ (R)-1-[5-metil-(1,3,4 -1iadiazol-2 -il)]-tio-2-propil}-adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában fent leírt A) általános eljárással állítjuk elő. 1,32 g (10 mmól) 2-merkapto-5-metil[1,3,4]tiadiazolt metánszulfonsavval, 3,04 g (12 mmól) 2-[(R)-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino]-1-propil-észterrel alkilezünk, majd ezt követően savas hidrolízisnek vetjük alá. 1,01 g (4,47 mmól) a fentiek szerint előállított 2-[(R)-2-amino-l-propil-tio]5-metil-[1,3,4]tiadiazol-hidrokloridot 2,36 g (3,73 mmól) 9(2,3,5-tri-0-benzoil-S-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagáltatunk, majd ezt követően a tisztított termékről metanolos ammóniával eltávolítjuk a benzoilcsoportot. Oszlopkromatográfálás után 0,94 g (53 %) kívánt 2-klór-N-{(R)-1-[5-metil(1,3,4]tiadiazol-il)]-tiol-2-propil}-adenozint kapunk hab alakj ában.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,35 (3 H, d, -CHCH₃), 2,67 (3 H, s, -CH₃), 3,53-3,61 (2 H, m, H-5^ és Η-5β), 3,96 (1 H, q, H-4), 4,14 (1 H, q, H-3'), 4,52 (1 H, q, H-2'), 5,07 (1 H, t, 5'OH), 5,22, 5,50 (2 H, 2 d, 2'- és 3·-OH), 5,83 (1 H, d, H-l'), 8,33-8,46 (2 H, m, H-8 és -NH). HPLC retenciós idő: 9,9 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/ /víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

4. példa

N-[(R)-1-(2-Benzoxazolil)-tio-2-propil]-2-klór-adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában fent ismertetett A) általános eljárás szerint állítjuk elő. 3,5 g (23 mmól) 2-merkaptobenzoxazolt metánszulfonsavval és 7,2 g (30 mmól) 2-[(R)-N-tercbutil-oxi-karbonil-amino]-1-propil-észterrel alkilezünk, majd savas hidrolízisnek vetjük alá. 1,7 g (6 mmól) így nyert 2-[(R)-l-(2-amino-l-propil-tio]-benzoxazol-hidrokloridot 2,7 g (6,0 mmól) 9-(2,3,5-tri-0-acetil-E-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagáltatunk, majd a tisztított terméket metanolos nátrium-metoxiddal deacilezzük. Oszlopkromatográfálás után 0,37 g (28 %) kívánt N-[(R)-1-(2-benzoxazolil)-tio-2-propil]-2-klór-adenozint • » * • · « nyerünk hab alakjában.

(DMSO-d₆	), δ:
1,38	(3 H, d, -	-CHCH₃), 3,40-3,	75 (4	H,	m, H-5^ és
H-5_fe	és -CH₂-),	. 3,94 (1 H, q,	H-4) ,	4,	12 (1 H, q,
H-3 ' )	, 4,52 (1	H, m, H-2'), 5,	06 (1	H,	t, 5'-OH), 5,22,
5,49	(2 H, 2d,	2'- és 3'-OH),	5,82	(1	H, d, H-l'),
7,26-	7,35 (2 H,	, m, Ar-H), 7,53	-7,64	(2	H, m, Ar-H),

8,39 (1 H, s, H-8), 8,48 (1 H, d, -NH).

Elemanalízis a C₂q	h₂₁cin	gOgS.0,25	EtOH képlet alapján
számított: C:	48,8,	H: 4,5,	N: 16,6 %;
mért: C:	48,6,	H: 4,5,	N: 16,5 %.

5. példa

N-[(R)-1-(2-Benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-klór-adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példa fent leírt A) általános eljárás szerint állítjuk elő. 2,5 g (14 mmól) 2-[(R)-N-terc-butil-oxi-karbonil]-amino-1-propanolt és 2,3 g (14 mmól) 2-merkaptobenzotiazolt az 1. példában leírt Mitsunobu reakcióval reagáltatunk egymással, majd a terméket savas hidrolízisnek vetjük alá.

1,7 g (5,7 mmól) így kapott 2-[(R)-2-amino-l-propil-tio]benzotiazol-hidrokloridot 2,8 g (4,5 mmól) 9-(2,3,5-tri-0-benzoil-E-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagáltatunk, majd a tisztított 2',3',5'-tri-0-benzoil-2-klór-N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-adenozinról 200 ml ammóniás metanollal (-10°C hőmérsékleten előzetesen telítve) eltávolítjuk a benzoilcsoportot, 1,05 g (24 %) kívánt 2-klór-N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]• · · · • · • · «

-adenozint nyerve az oszlopkromatografálást követően.

⁴H-NMR (DMSO-dg), ő:

1,38 (3 H, d, -CHCH₃), 3,50-3,68 (4 H, m, H-5^ és

H-5'_B és -CH₂-), 3,95 (1 H, d, H-4'), 4,12 (1 H,

d, H-3'), 4,51	. (1 H, q, H-2'	) ,	5,07 (1	H,	t, 5'-OH),
5,22, 5,50 (2	H, 2d, 2'- és	3'	-OH)	, 5,	83	(1 H, d, H-l'),
7,34, 7,45 (2	H, 2t, Ar-H) ,	7,	85,	7,98	(2	H, 2d, Ar-H),
8,40 (1 H, s,	H-8), 8,53 (1	H,	d,	N-H)	. HPLC retenciós

idő: 16,6 perc (gradiens elúció: 20-80 % acetonitril/ /víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

Elemanalízis a C₂QH₂₁CINgO₄S₂.0,5 EtOH képlet alapján: számított: C: 47,4, H: 4,5, N: 15,8 %;

mért: C: 47,3, H: 4,5, N: 15,8 %.

6. példa

N-[(S)-1-(2-Benzotiazolil)-tio-2-propil] -2-klór-adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában fent leírt A) általános eljárással állítjuk elő. 3,5 g (20 mmól) 2-[(S)-N-terc-butil-oxi-karbonil] -amino-1-propanolt és 3,35 g (20 mmól) 2-merkapto-benzotiazolt az 1. példában leírt Mitsunobu reakcióban reagáltatunk egymással, majd savas hidrolízisnek vetjük alá a reakcióterméket. 1,1 g (4,2 mmól) így nyert 2-[(S)-2-amino-l-propil-tio]-benzotiazol-hidrokloridot 2,8 g (4,5 mmól) 9-(2,3,5-tri-0-benzoil-S-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagáltatunk, majd a tisztított 2',3',-5'-tri-O-benzoil-2-klór-N-[(S)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-adenozinról metanolos nátrium-metoxiddal eltávolítjuk a benzoilcsoportot. Oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,88 g (49 %) kívánt 2-klór-N-[(S)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-adenozint kapunk.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,38	(3 H,	d,	-CHCH₃)	, 3,50-	-3,68 (4	H, m,	H-5^ és
H-5'_B	és -	ch₂-	), 3,95	(1 H,	d, H-4')	, 4,12	(1 H,
d, H-	3' ) ,	4,51	. (1 H,	q, H-2-	'), 5,07	(1 H,	t, 5'-OH),
5,22,	5,50	(2	H, 2d,	2' - és	3'-OH),	5,83 (	1 H, d, H-l'),
7,34,	7,45	(2	H, 2t,	Ar-H),	7,85, 7,	. 98 (2	H, 2d, Ar-H),
8,40	(1 H,	s,	H-8) , 8	,52 (1	H, d, N-	-H) . HE	’LC retenciós

idő: 20,1 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/ /víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

Elemanalízis a C₂QH2]_CINgO₄S₂ -1,5 EtOH képlet alapján
számított: C:	44,8,	H: 4,5, N: 15,7 %;
mért: C:	44,9,	H: 4,1, N: 15,2 %.

7. példa

N-[(R)-1-(2-Benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-bróm-adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában fent leírt A) általános eljárással állítjuk elő. 1,07 g (3,6 mmól) az 5. példában leírtak szerint előállított 2-[(R)-2-amino-l-propil-tio]-benzotiazol-hidrokloridot 1,48 g (3,0 mmól) 2-bróm-9-(2,3,5-tri-0-acetil-S-D-ribofuranozil)-6-klór-9H-purinnal (lásd WO 93/08206; Bioorganic and Medicinái Chemistry Letters, 1993, 3. 2661-2666)) reagáltatunk, majd a tisztított 2',3',5'-tri-O-acetil-2-bróm-N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-adenozinról metanolos nátrium-metoxiddal eltávolítjuk az acetilcsoportot. 0,20 g (14 %) kívánt N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-bróm-adenozin nyerünk hab alakjában az oszlopkromatográfiás tisztítást követően.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,38 (3 H, d, -CHCH₃), 3,50-3,77 (4 H, m, H-5^ és H-5'_B és -CH₂-), 3,94 (1 H, d, H-4'), 4,12 (1 H, d, H-3'), 4,51 (1 H, q, H-2'), 4,70 (1 H, m, -CHCH₃), 5,05 (1 H, t, 5'-OH), 5,22, 5,49 (21 H, 2d, 2'- és 3'-OH), 5,83 (1 H, d, H-l'), 7,36, 7,46 (2 H, 2t, Ar-H), 7,86, 7,99 (2 H, 2d, Ar-H), 8,40 (1 H, s, H-8). HPLC retenciós idő: 6,74 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

Elemanalízis a C₂0^H21^N6^BrO4^S2·⁰'¹ képlet alapján:

számított: C: 43,3, H: 3,8, N: 15,1 %;

mért: C: 43,7, H: 4,3, N: 14,7 %.

8. példa

N-[(R)-1-(2-Benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-metil-adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában fent leírt A) általános eljárás szerint állítjuk elő. 0,89 g (3,0 mmól) az 5. példában leírtak szerint előállított 2-[(R)-2-amino-l-propil-tio]-benzotiazol-hidrokloridot 1,07 g (2,5 mmól) 9-(2,3,5-tri-O-acetil-S-D-ribofuranozil)-6-klór-2-metil-9H-purinnal (előállítva 2-metil-inozinból) [Journal of Organic Chemistry, 32:3258-3260 (1967)) a szokásos acilezési és klórozásos reakciólépéseken keresztül] reagáltatjuk. A tisztított 2',3',5'-tri-O-acetil-N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-metil-adenozinról nátrium-metoxid metanolos oldatával eltávolítjuk az acetilcsoportot. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,28 g (11 %) kívánt N-[(R)-1- (2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-metil-adenozint nyerünk.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

l, 40 (3 H, d, -CHCH₃), 2,30 (3 H, s, -CH₃), 3,50-377

H, m, H-5^ és H-5'_B és -CH₂-), 3,98 (1 H, d, H-4'),

4,13 (1 H, d, H-3'), 4,63 (1 H, q, H-2'), 4,86 (1 H, br, -CHCH₃), 5,19-5,42 (2 H, 2d, 2'- és 3'-OH), 5,70 (1 H, t, 5ΌΗ-), 5,85 (1 H, d, H-l'), 7,36, 7,47 (2 H, m, Ar-H), 7,80-7,96 (2H, m Ar-H), 8,0 (1H, s, N-H), 8,26 (1 H, s, H-8). HPLC retenciós idő: 22,4 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

Elemanalízis a ^C21^H24^N6°4^S2·^H2° képlet alapján:

számított: C: 49,8, H: 4,8, N: 16,6 %;

mért: C: 49,9, H: 5,1, N: 16,4 %.

9. példa

N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-metil-tio-adenozin

A kívánt vegyületet az A) általános eljárás szerint állítjuk elő. 4,0 g (9,3 mmól) 9-(2,3,5-tri-0-acetil-S-D-ribofuranozil)-2-amino-6-klór-9H-purint [Nucleic Acid Chemistry, szerk.: L. B. és és R. S. Tipson; John Wiley and Sons Inc., 3, 144 (1986)] feloldunk 100 ml acetonitrilben, és hozzáadunk 10,84 g (93 mmól) izoamilnitritet, majd 4,14 ml (46 mmól) metil-diszulfidőt, és a reakcióelegyet 100°C hőmérsékletű olaj fürdőben melegítjük 2 órán át. A fejlődő gázt hipokloridos mosópalackban oxidáljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk és szilikagélen flashkromatográfiával tisztítjuk. Elúcióhoz kezdetben diklór-metánt, majd diklór-metán/metanol, 100:1 arányú elegyét használjuk. 3,1 g (72 %) 9-(2,3,5-tri-0-acetil-S-D-ribofuranozil)-6-klór-2-metil-tio-9H-purint kapunk hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ:

2,12, 2,14, 2,18 (9 H, 3s, 2', 3' és 5'-0-acetil CH₃), 2,66 (3 H, s, -SCH₃), 4,28-4,51 (3 H, m, H-5^, Η-5'_β és H-4'), 5,66 (1 H, t, H-3'), 6,0 (1 H, t, H-2'), 6,13 (1 H, d, H-l'), 8,11 (1 H, s, H-8).

0,5 g (1,1 mmól) fenti 9-(2,3,5-tri-0-acetil-S-D-ribofuranozil) -6-klór-2-metil-1io-9H-purint 0,5 g (1,5 mmól) 2-[(R)-2-amino-l-propil-tio]-benzotiazol-hidrokloriddal reagáltatunk (az eljárást lásd az 5. példában leírva), majd a tisztított 2',3',5'-tri-O-acetil-N- [ (R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-metil-tio-adenozint deacilezzük 200 ml ammóniás metanollal (a metanol telítése -10°C-on előzetesen történik). 0,085 g (16 %) kívánt N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-metil-tio-adenozint kapunk hab alakjában az oszlopkromatográfiás tisztítást követően.

H-NMR (DMSO-dg),	δ :
1,39 (3	H, d, -CHCH₃),	2,31 (3 H, s, -SCH₃), 3,46-3,71
4 H, m,	H-5^ ,Η-5'_β és	-CH₂-), 3,92 (1 H, d, H-4'),

4,14 (1 H, q, Η-3'), 4,60 (1 Η, q, Η-2'), 4,70-4,91 (1 Η, m, -CH), 5,05 (1 Η, t, 5'-ΟΗ), 5,22, 5,45 (2 Η,

2d, 2'- és 3'-ΟΗ), 5,83 (1 Η, d, Η-1'),

7,31-7,53 (2 Η, m, Ar-H), 7,845, 8,0 (2 Η, 2d, Ar-H),

8,10 (1 Η, d, Ν-Η), 8,25 (1 Η, s, Η-8).

10. példa

Ν-[(R)-1-(2-Benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-(dimetil-amino)-adenozin

A kívánt vegyületet a B) általános eljárás szerint állítjuk elő. 1,02 g (2,0 mmól) N-[ (R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-klór-adenozint (5. példa) 10 ml dimetil-formamidban reagáltatva. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,12 g (12 %) kívánt N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-(dimetil-amino)adenozint kapunk hab alakjában.

¹H-NMR (DMSO-d₆), δ:

1,38 (3 H, d, -CHCH₃), 2,92 (6 H, s, -N(CH₃)₂),

3,40-3,72 (4 H, m, H-5^ és H-5fc és -CH₂-), 3,88 (1 H, q, H-4'), 4,15 (1 H, q, H-3'), 4,65 (1 H, q, H-2'), 4,72-4,85 (1 H, m, -CH-), 4,89 (1 H, t, 5'-OH), 5,14, 5,36 (2 H, 2d, 2'- és 3'-OH), 5,75 (1 H, d, H-l'), 7,35, 7,46 (2 H, 2t, Ar-H), 7,50 (1 H, d, N-H), 7,84, 7,99 (2 H, 2d, Ar-H), 7,94 (1 H, s, H-8).

HPLC retenciós idő: 16,8 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

• · ·

Elemanalízis a C₂₂H_2gN₇O₄S₂.0,5 H₂O képlet alapján
számított: C:	50,2,	H:	5,2, N: 18,6 %;
mért: C:	50,5,	H:	5,7, N: 18,2 %.
11. példa

Ν-[(R)-1-(2-Benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-(etil-amino)-adenozin

A kívánt vegyületet a B) általános eljárás szerint állítjuk elő. 0,24 g (0,35 mmól) N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-bróm-adenozint (7. példa) 10 ml dioxánban 0,23 g 70 %-os (tömeg) vizes etil-aminnal reagáltatva lezárt edényben 100°C hőmérsékleten. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után a kívánt N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-(etil-amino)-adenozint hab alakjában nyerjük ki.

^-H-NMR (DMSO-dg) , δ:

1,04 (3 H, br t, -NCH₂CH₃), 1,42 (3 H, br m,

-nch₂	CH₃), 3,55-3,80 (4 H, m, H-5^ és Η-5'_β és	-CH₂-),
3,95	(1 H, q, H-4'), 4,15 (1 H, q, H-3'), 5,16,	5,41
(2 H,	2d, 2'- és 3'-OH), 5,79 (1 H, d, H-l'),	6,22
(1 H,	t, -NHCH₂CH₃), 7,43, 7,54 (2 H, 2t, Ar-H)	, 7,98
(1 H,	s, H-8). HPLC retenciós idő: 17,0 perc (grádiens

elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz) .

12. példa

2-Amino-N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil] -adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában leírt A) általános eljárás szerint állítjuk elő. 7,13 g (24 mmól) az 5. példában leírtak szerint előállított 2-[(R)-2-amino-l-propil-tio]-benzotiazol-hidrokloridot 8,56 g (20 mmól) 2-amino-9-(2,3,5-tri-O-acetil-S-D-ribofuranozil)- 6-klór-9H-purinnal [Nucleic Adic Chemistry, szerk.: L. B. Townsend és R. S. Tipson: John Wily and Sons Inc., 3,144 (1986)] reagáltatjuk, majd a tisztított 2',3',5'-tri-0-acetil-2-amino-N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-adenozint deacilezzük nátrium-metoxid metanolos oldatával. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,71 g (19 %) kívánt 2-amino-N- [ (R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil] -adenozint nyerünk.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,34 (3 H, d, -CHCH₃), 3,50-3,77 (4 H, m, H-5^ és

Η-5'β és -CH₂-), 3,90 (1 H, q, H-4'), 4,10 (1 H,

d, H-3'), 4,51	(1 H,	q, H	-2' ) ,	5,11, 5,37 (2 H,
2d, 2'- és 3'-OH), 5	,40 (	1 H,	t, 5'-OH), 5,73,	(1 H
d, H-l'), 5,79	(1 H,	br,	-nh₂)	, 7,36, 7,47 (2 H	, 2t,
Ar-H), 7,92 (1	H, s,	H-8)	•
HPLC retenciós	idő:	13,5	perc	(grádiens elúció:	20-80 %
acetonitril/víz	, ami	0,1	% THF	-t tartalmaz).

13. példa

N-[(R)-1-(2-Benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-fluor-adenozin

A kívánt vegyületet a C) általános eljárás szerint állítjuk elő. Az előzőekben leírt [lásd WO 93/08206; Bioorganic and Medicina! Chemistry Letters, 3:2661-2666 (1993)] diazotáló/fluor- 34 ·« ♦ ·*· bórsavas módszerrel 0,45 g (0,73 mmól) 9-(2,3,5-tri-O-acetil-S-D-ribofuranozil)-2-amino-6-klór-9H-purint (9. példa) reagáltatunk, 0,19 g (43 %) 2',3',5'-tri-O-acetil-N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-fluor-adenozint nyerve, majd ezt a terméket metanolban oldott nátrium-metoxiddal deacilezzük. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,088 g kívánt N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-fluor-adenozint kapunk.

(DMSO-dg	) , ö:
1,37	(3 H, d,	-chch₃)	, 3,50-3,79	(4	H, m, H-5^ és
H-5_fe	és -CH₂-	), 3,95	(1 H, d, H-4	' )	, 4,13 (1 H, m,
H-3 ' )	, 4,51 (	1 H, q,	H-2'), 4,67	(1	H, br, -CHCH₃)
5,07	(1 H, t,	r'-OH),	5,23, 5,50	(2	H, 2d, 2'- és
3'-OH), 5,79	(1 H, d,	H-l'), 7,37	/	7,48 (2 H, 2t,
Ar-H)	, 7,85,	7,79 (2	H, 2d, Ar-H)	/	8,36 (1 H, s, H
8,58	(1 H, d,	N-H) .

HPLC retenciós idő: 18,9 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

Elemanalízis a ^c ₂qH₂₁FN₆O₄S₂1,25 H₂0 képlet alapján: számított: C: 46,6, H: 4,1, N: 16,3 %;

mért: C: 46,5, H: 4,5, N: 16,3 %.

14. példa

N-[(S)-2-(2-Benzotiazolil)-tio-1-propil]-2-klór-adenozin

Az 1. példában leírt eljárás szerint (S)-(2-hidroxi-propil-aminból előállított 1,5 g (5,0 mmól) (S)-2-(benzotiazolil)-tio-1-propil-amint 20 ml dioxánban 1,49 g (2,4 mmól) 9-(2,3,5-tri35

-O-acetil-S-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagáltatunk.

A nyert 2',3',5'-O-acetil-N-[(S)-2-(2-benzotiazolil)-tio-1-propil]-2-klór-adenozint ammóniás metanollal (előzőleg telítve -10°C hőmérsékleten) deacilezzük, az oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,78 g (47 %) kívánt N-[(S)-2-(2-benzotiazolil)

-tio-1-propil]-2-klór-adenozint nyerve hab alakjában.

¹H-NMR (DMSOdg), δ:

I,	52 (3	H, d, -	-CH₃), 3,56	(1 Η, ABX,	H-54), 3,68	(1
m,	Η-5_έ)	, 3,73-	-3,91 (1 H,	m, -C-H),	3,84-3,92 (1	H,
m,	-C-H)	, 3,96	(1 H, q, H-	4'), 4,15	(1 H, m, H-3'	) ,
4,	53 (1	H, dd,	H-2'), 5,08	(1 H, t,	5'-OH), 5,23	(3

br, 2' és 3'-OH), 5,84 (1 H, d, H-l'), 7,36, 7,47 (2 H, 2 Ar-H), 7,83, 7,99 (2 H, 2d, Ar-H), 8,40 (1 H, s,H-8), 8,72 (1 H, t, N-H).

HPLC retenciós idő: 17,8 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

Elemanalízis a C2o^H21^CIN6°4^S2.0,5	H2O EtOAc képlet alapján N: 16,0 %;
számított: C:	46,6,	H: 4,4,
mért: C:	46,6,	H: 4,4,	N: 15,8 %.
15. oélda

N-[(R)-1-(2-Benzotiazolill)-tio-2-butil]-2-klór-adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában fent leírt A) általános eljárás szerint állítjuk elő. 1,16 g (4,2 mmól) 2-[(R)-2-amino-l-butil-tio]-benzotiazol-hidrokloridot 1,57 g (3,5 mmól) 9-(2,3,5-tri-O-acetil-S-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagálta36 ·»·· ···· ·· ·· ···♦ • · · · · · · • · ··· ··· · * · · · · · · ·· » ·· · · ·· tünk. A tisztított 2',3',5'-tri-0-acetil-2-klór-N-[(R)-1-(2-benzotiazolil) -tio-2-propil]-adenozint nátrium-metoxid metanolos oldatával deacilezzük. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után

0,93 g (55 %) kívánt N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-butil]-2-klór-adenozint nyerünk.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,38 (3 H, d, -CH₂CH₃), 1,65-1,86 (2 H, m, -CH₂CH₃),

3,95	(1	H,	q,	H-4'), 4,14 (1	H,	d,	H-3	' )	, 4,48-4,62
(2 H,	m,	H-	-2'	és CHCH₂H₃), 5	,07	(1	H,	t,	5'-OH), 5,22,
5,50	(2	H,	2d,	2'- és 3'-OH)	, 5,	83	(1	H,	d, H-l'),
7,34,	7,	45	(2	H, 2t, Ar-H),	7,84	/	8,0	(2	H, 2d, Ar-H).

HPLC retenciós idő: 21,8 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

Elemanalízis a C₂]_H₂₃CINgO₄S₂ képlet alapján:

számított: C: 48,2, H: 4,4, N: 16,1 %;

mért: C: 47,9, H: 4,5, N: 15,7 %.

16. példa

N-[1-(2-Benzotiazolil)-tio-3-metil-2-butil]-2-klór-adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában fent leírt A) általános eljárással állítjuk elő, 1,37 g (4,2 mmól) 2-[2-amino-3-metil-l-butil-tio]-benzotiazol-hidrokloridot 1,57 g (3,5 mmól) 9-(2,3,5-tri-O-acetil-E-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagáltatva. Ezt követően a tisztított 2',3',5'-tri-O-acetil-2-klór-N-[1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-adenozint nátrium-metoxid metanolos oldatával deacilezünk. Az oszlopkromatográfiás tiszti·♦ ·

- 37 •··« ··♦· «4 • · · · · · * • · ··· ··· · • · · * · · · • · · · ♦ · · · tás után 0,69 g (37 %) N-[1-(2-benzotiazolil)-tio-3-metil-2-butil]-2-klór-adenozint nyerünk hab alakjában, (diasztereo-izomerek keveréke).

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

0,97-1,05 [6H, m, -CH(CH₂)₂J, 2,0-2,13 [1 H, m,

-CH(CH₃)₂], 3,50-3,70 (3 H, m, H-5^ és H-5^ és -CH-), 3,88-3,97 (2 H,m, H-4' és -CH-), 5,02, 5,06 (1 H, 2t,

5'-0H), 5,21, 5,50 (2 H, 2d, 2'- és 3'-OH), 5,32 (1 H, dd, H-l'), 7,36, 7,46 (2 H, 2t, Ar-H). HPLC retenciós idő: 23,8 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/ /víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

Elemanalízis a C₂₂	h₂₅cin	gO₄S₂ képlet	alapj án
számított: C:	49,2,	H: 4,7, N:	15,7 %;
mért: C:	49,3,	H: 5,0, N:	15,4 %.
17. példa

N- [3 -(2-Benzotiazilil)-tio-1,1,1-trifluor-2-propil]-2-klór-adenozin

A kívánt vegyületet az A) eljárás szerint állítjuk elő. 2(N-tere-butil-oxi-karbonil)-amino-1,1,1-trifluor-3-propanolt állítunk elő 3,16 g (20 mmól) 2-hidroxi-metil-3,3,3-trifluor-propionsavnak 5,50 g (20 mmól) difenil-foszforil-aziddal terc-butanolban történő reagáltatásával. A nyert 4-(trifluor-metil)-oxazolidin-2-ont sósavval kezelünk 2-amino-3,3,3-trifluor-propanolt nyerve. Ezt az amint a szokásos körülmények között (lásd 18. példa) N-Boc csoporttal védjük, 0,65 g 2-(N38 • · ·«·

-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-1,1,1-trifluor-3-propanolhoz jutva. TLC R_f: 0,37 [szilícium-dioxid; etil-acetát/ciklohexán, 1:1)) .

Az 1. példában leírt A) általános eljárás szerint N-[3-(2-benzotiazolil)-tio-1,1,1-trifluor-2-propil]-2-klór-adenozint állítunk elő 0,13 g (0,47 mmól) 2-[ (R)-2-amino-l,1,1-trifluor-3-propil-tio]-benzotiazol-hidrokloridot 0,21 g (0,45 mmól) 9-(2,3,4 -tri-O-acetil-E-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagáltatva. A 2- [ (R)-2-amino-l,1,1-trifluor-3-propil-tio]-benzotiazol-hidrokloridot az 1. példában fent leírt Mitsunobu reakcióval állítjuk elő 2-(N-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-1,1,1-trifluor-3-propanolt és 2-merkapto-benzotiazolt reagáltatva, majd a reakcióterméket savas hidrolízisnek alávetve. A tisztított 2,'-3,',5'-tri-O-acetil-N-[3-(2-benzotiazolil)-tio-1,1,1-trifluor-2-propil]-2-klór-adenozinról 20 ml ammóniás metanollal (előzetesen telítve -10°C hőmérsékleten) eltávolítjuk a benzoilcsoportot, 0,12 g (45 %) kívánt N-[3- (2-benzotiazolil)-tio-1,1,1-trifluor-2-propil]-2-klór-adenozint nyerve az oszlopkromatográfiás tisztítást követően [(R) és (S)-diasztereoizomerek keveréke. ¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

3,39-3,49 (1 H, m, -CH), 3,58,	3,68 (2 Η, ABX, H-5^
és H-5fc), 3,98 (1 H, q, H-4'),	4,11-4,18 (1 H, m,
H-3' és -CH-), 4,47-4,56 (1 H,	m, H-2'), 5,08 (1 H, m,

5'-OH), 5,18-5,28 (1 H, m, -CHCH₂-), 5,27, 5,57 (2 H, 2d, 2'- és 3'-OH), 5,94 (1 H, d, H-l'), 7,08,

7,22, 7,30 (3 H, 3t, Ar-H), 7,71 (1 H, d, Ar-H), 8,75 • · · (1 H, s, Η-8), 8,79 (1 Η, d, Ν-Η) .

18. példa transz-N-[2-[(2-Benzotiazolil)-tio]-ciklopentil] -2-klór-adenozin transz-N-(terc-butoxi-karbonil)-2-hidroxi-ciklopentil-amin (lásd WO 93/23418) enantiomer keveréket állítunk elő 89,0 g (95,1 mmól) ciklopentén-epoxid 35 ml 25 %-os vizes ammónia oldat lezárt üvegedényben 110°C hőméréskleten történő másfél órás reagáltatásával. A reakcióelegyet lehűtjük, féltérfogatra bepároljuk és 95 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot, valamint 100 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá 0°C hőmérsékleten. 21,8 g (99,6 mmól) di-terc-butil-dikarbonát 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként a reakcióelegyhez és szobahőmérsékleten kevertetünk 18 órán át. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot hexán/etil-acetát 10:1 arányú elegyének 55 ml-ében átkristályosítjuk, 4,06 g (21 %) transz-N-(terc-butil-oxi-karbonil)-2-hidroxi-ciklopentil-amin analitikai mintáját nyerve.

Op.: 103-105°C.

Elemanalízis a CjQHjgNO2 képlet alapján: számított: C: 59,7, H: 9,5, N: 7,0 %;

mért: C: 59,6, H: 9,8, N: 7,0 %.

24,7 g (123 mmól) fenti transz-N-(terc-butil-oxi-karbonil)

-2-hidroxi-ciklopentil-amint (11. példában leírtak szerint előál**«* ·«·« ·«*· ·♦ *· • · · · · 9 · • · ··-· ·♦* ·

- 40 - ·..· : ..· ..··.·· lított) feloldunk 500 ml tetrahidrofuránban és 20,51 g (123 mmól) 4-nitro-benzoesavat, majd 48,28 g (184 mmól) trifenil-foszfint adunk hozzá. 32,06 g (184 mmól) dietil-azo-dikarboxilát 250 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként a reakcióelegyhez és 18 órán át kevertetünk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet bepároljuk és flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát, 4:1 arányú elegyét használva. 25,5 g 4-nitro-benzoil-észtert kapunk szilárd anyag alakjában. TLC Rf: 0,52 (szilícium-dioxid, ciklohexán/etil-acetát 1:1). Ezt az észter köztes terméket 180 ml metanol és 20 ml 25 %-os vizes ammónia oldat elegyében szuszpendáljuk, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük 70 órán át, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként ciklohexán/etil-acetát, 4:1 arányú elegyét használva. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepárolva, a terméket kristályosítjuk, 11,09 g (44 %) cisz-N-(terc-butil-oxi-karbonil)-2-hidroxi-ciklopentil-amint nyerve szilárd anyag alakj ában.

Op.: 64-65°C.

transz-N- [2- [ (2-Benzotiazolil)-tio]-ciklopentil] -2-klór-adenozin

A fenti cisz-N-(terc-butil-oxi-karbonil)-2-hidroxi-ciklopentil-amint alakítjuk transz-2-(2-benzotiazolil)-ciklpentil-amin-hidrokloriddá az 1. példában leírt reakciólépéseket követve (azaz Mitsunobu eljárással tioétert képzünk, melynek eredményeként inverzió történik a 2-es helyen, majd ezt követően savas hidrolízissel eltávolítjuk az N-Boc-csoportot).

·· *·

1,0 g (3,0 mmól) transz-2-(2-benzotiazolil)-ciklopentil-amin-hidrokloridhoz hozzáadunk 1,34 g (3 mmól) 9-(2,3,5-tri-O-acetil-S-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purint és 1,66 ml trietil-amint. A reagenseket az 1. példában leírt eljárás szerint reagáltatjuk. A tisztított [transz]-2',3',5'-tri-O-acetil-N-[2 -[(2-benzotiazolil)-tio]-ciklopentil]-2-klór-adenozint 200 ml ammóniás metanollal (előzetesen telített -10°C hőmérsékleten) deacilezzük, a kívánt vegyület diasztereoizomerjeinek 1:1 arányú keverékét nyerve. HPLC retenciós idő: 24,1 és 24,82 perc (izokratikus elúció: 35 % acetonitril/65 % víz, ami 0,1 % trifluor ecetsavat tartalmaz). Rövid oszlopú kromatográfálás után 0,11 g (7 %) transz-N-[2-[(2-benzotiazolil)-tio]-ciklpentil]-2-klór-adenozin elválasztott diasztereoizomert kapunk hab alakjában. l-H-NMR (DMSO-dg) , δ:

1,65-2,62 (6 H, 5m, -CH₂CH₂CH₂-), 3,51-3,58 és 3,62-3,69 (2H, ABX, H-5^ és Η-5β), 3,94 (1 H, széles q, H-4'), 4,13 (1 H, széles q, H-3'), 4,28 (1 H, q, -CH-), 4,49 (1 H, q, H-2'), 4,68 (1 H, m,

-CH-), 4,62 (1H, q, H-2'), 5,07 (1 H, t, 5'-OH),

5,22, 5,50 (2 H, 2d, 2'- és 3'-OH), 5,82 (1 H, d, H-l'), 7,35, 7,45 (2 H, 2t, Ar-H), 7,79, 7,98 (2 H, 2d, Ar-H), 8,40 (1 H, s, H-8), 8,71 (1 H, d, N-H).

HPLC retenciós idő: 24,82 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

Elemanalízis a C₂₂H₂₃CINgO₄S₂.2,5 EtOH képlet alapján
számított: C:	49,5,	H: 4,7, N: 15,1 %;
mért: C:	49,1,	H: 4,8, N: 14,9 %.
19. példa

cisz-N-[2-[(2-Benzotiazolil)-tio]-ciklopentil]-2-klór-adenozin

A transz-N-(terc-butil-oxi-karbonil)-2-hidroxi-ciklopentil-amint (16. példa) cisz-2-(2-benzotiazolil)-ciklopentil-amin-hidrokloriddá alakítjuk át az 1. példában leírt reakciósorozaton keresztül (azaz tioétert képzünk a Mitsunobu eljárással, ami a ciklopentán 2-es helyén inverziót eredményez, majd ezt követően a Boc-csoportot savas hidrolízissel eltávolítjuk; lásd WO 93/23418 is).

1,5 g (4,6 mmól) fenti cisz-2-(2-benzotiazolil)-ciklopentil-amin-hidrokloridot az 1. példában leírt eljárás szerint 2,0 g (4,5 mmól) 9-(2,3,5-tri-0-acetil-S-D-ribofuranozil) -2,6-diklór-9H-purinnal és 2,49 ml trietil-aminnal reagáltatunk. A tisztított cisz-2',3',5'-tri-O-acetil-N- [2 -[(2-benzotiazolil)-tio]-ciklopentil]-2-klór-adenozint deacilezzük metanolban oldott nátrium-metoxiddal, az oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,89 g (38 %) kívánt cisz-N-[2-[(2-benzotiazolil)-tio]-ciklopentil]-2-klór-adenozint nyerve hab alakjában (a diasztereoizomerek kb. 2:1 arányú keveréke).

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

l, 62-2,45 (6 H, 5m, -CH₂CH₂CH₂-), 3,52-3,60 (1 H, m, H-54), 3,64-3m70 (1 H, m, Η-5β), 3,94 (1 H, széles q, H-4'), 4,11 (1 H, széles q, H-3'), 4,62 (1 H, q, H-2'), 5,75-5,83 (1 H, 2m, H-l'), 7,26-7,94 (4 H, 4m, Ar-H).

20. példa

N-[(R)-1-(6-Amino-2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-klór-adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában leírt A) általános eljárás szerint állítjuk elő, 2,51 g (7,2 mmól) 6-amino-2-[(R)-2-amino-propil-l-propil-tio]-benzotiazol-hidrokloridot [az 1. példában leírt Mutsunobu reakcióval előállítva: 13,1 g (75 mmól) 2-[(R)-N-terc-butil-oxi-karbonil]-amino-l-propanolt 13,7 g (75 mmól) 6-amino-2-merkapto-benzotiazollal reagáltatva, majd a reakcióterméket savas hidrolízisnek alávetve]. 2,68 g (6,0 mmól) 9-(2,3,5-tri-0-acetil-E-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagáltatunk, majd a tisztított 2',3',5'-tri-O-acetil-N-[(R)-1-(6-amino-2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-klór-adenozint 200 ml ammóniás metanollal (előzetesen telítve -10°C hőmérsékleten) deacilezünk. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után 1,97 g (63 %) kívánt N-[((R)-1-(6-amino-2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-klór-adenozint kapunk hab alakjában.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,36 (3 H, d, -CHCH₃), 3,50-3,71	(4 H, m,	H-5^ és
H-5& és -CH₂-), 3,95 (1 H, d, H-4	' ) , 4,14	(1 H, d,
H-3'), 4,53 (1 H, q, H-2'), 4,63	(1 H, m,	-CH), 5,08
(1 H, t, 5'-OH), 5,22, 5,50 (2 H,	2d, 2'-	és 3'-OH),

5,83 (1 H, d, H-l'), 6,71, 6,99, 7,53 (3 H, 3d, Ar-H),

8,41 (1 H, s, Η-8), 8,52 (1 Η, d, Ν-Η) .

HPLC retenciós idő: 10,28 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víζ, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

21. példa

2-Klór-N-[(R)-1-(6-etoxi-2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában fent leírt A) általános eljárás szerint állítjuk elő. Elsőként az 1. példában leírt Mitsunobu reakcióval 3,5 g (20 mmól) 2-[(R)-2-N-terc-butil-oxi-karbonil]-amino-1-propanolt reagáltatunk 3,8 g (11,1 mmól) 6-etoxi-2-merkapto-benzotiazollal, majd a reakcióterméket savasan hidrolizáljuk. Az így nyert 2-[(R)-2-amino-l-propil-tio]-6-etoxi-benzotiazol-hidrokloridot 1,1 g (2,5 mmól) 9-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagáltatunk, majd a tisztított 2',3',5'-tri-O-acetil-2-klór-N-[(R)-1-(6-etoxi-2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-adenozint metanolban oldott nátrium-metoxiddal deacilezzük. A kromatográfiás tisztítás után 0,22 g (17 %) kívánt N-[(R)-1-(6-etoxi-2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-klór-adenozint kapunk hab alakjában.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,32-1,40 (6 H, m, -CH₂CH₃ és -CHCH₃), 3,44-3,81 (4 H, m, H-54 és H-5& és -CH₂-), 3,97 (1 H, d, H-4'), 4,08 (2 H, q, -CHCH₃), 4,14 (1 H, d, H-3'),

4,53 (1 H, q, H-2'), 4,68 (1 H, m, -CH), 5,09 (1 H, t, 5'-OH), 5,23, 5,51 (2 H, 2d, 2'- és 3'-OH), 5,83 (1 H, d, H-l'), 7,06, 7,57, 7,74 (3 H, 3d, Ar-H), ···· ·* ·· ···· * · · V « *

9 ··· #·· * • · · · · · · • W · ·· ·«·

8,42 (1 H, s, H-8) , 8,53 (1 H, d, N-H) .

HPLC retenciós idő: 22,4 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

Elemanalízis a C₂₂H₂₅CINgO₅S₂.H₂0.0,2 EtOAc képlet alapján
számított: C:	47,2,	H: 4,8, N: 14,5 %;
mért: C:	47,3,	H: 4,9, N: 14,3 %.
22. példa

2-Klór-N-[(R)-1-(5-klór-2-benzotiazolil)-tio-2-propil] -adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában fent leírt A) általános eljárással állítjuk elő. Először az 1. példában leírt Mitsunobu reakcióban 1,75 g (10 mmól) 2-[(R)-N-terc-butil-oxi-karbonil]-amino-1-propanolt és 2,02 (10 mmól) 5-klór-2-merkapto-benzotiazolt reagáltatunk, és a reakcióterméket savas hidrolízisnek vetjük alá. 0,5 g (1,5 mmól) így nyert 2-[(R)-2-amino-l-propil-tio]-5-klór-benzotiazol-hidrokloridot 0,54 g (1,2 mmól) 9-(2,3,5-tri-O-acetil-E-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagáltatunk, majd a tisztított 2· ,3',5'-tri-O-acetil-2-klór-N-[(R)-1-(5-klór-2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-adenozint metanolban oldott nátrium-metoxiddal deacilezzük. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,30 g (465 %) kíván N- [ (R)-1-(5-klór-2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-klőr-adenozint kapunk szilárd anyag alakjában.

Op.: 145°C.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,39 (3 H, d, -CHCH₃), 3,45-3,78 (4 H, m, H-5' és

Η-5& és -CH₂-), 3,96 (1 H, q, H-4'), 4,14 (1 H, t,

Η-3'), 4,52 (1 Η, t, Η-2'), 4,72 (1 Η, m, -CH), 5,84 (1 Η, d, Η-1'), 7,41 (1 Η, dd, Ar-H), 7,94 (1 Η, s,

Ar-H), 8,02 (1 Η, dd, Ar-H), 8,42 (1 H, s, Η-8), 8,52 (1 H, d, Ν-Η).

HPLC retenciós idő: 23,58 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

Elemanalízis a C₂₀H₂₀Cl₂NgO₄S₂1,0 H₂ képlet alapján:

számított: C: 42,8, H: 3,9, N: 15,0 %;

mért: C:42,9, H: 3,8, N: 14,8 %.

23. példa

2-Klór-N-[(R)-1-(2-tienil)-tio-2-propil]-adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában leírt A) eljárás szerint állítjuk elő. Elsőként az 1. példában leírt Mitsunobu reakcióval

7,53 g (43 mmól) 2-[ (R)-N-terc-butil-oxi-karbonil]-amio-l-propanolt és 5,00 g (43 mmól) 2-merkapto-tiofént reagáltatunk, majd a reakcióterméket savas hidrolízisnek vetjük alá. 0,63 g (3,0 mmól) így nyert 2-[(R)-2-amino-l-propil-tio]-tiofén-hidrokloridot 1,12 g (2,5 mmól) 9-(2,3,5-tri-O-acetil-S-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagáltatunk, majd a tisztított 2',3',5'-tri-O-acetil-2-klór-N-[(R)-1-(2-tienil)-tio-2-propil]-adenozint metanolban oldott nátrium-metoxiddal deacilezzük. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,95 g (82 %) kívánt 2-klór-N-[(R)-1-(2-tienil)-tio-2-propil]-adenozint kapunk hab alakjában.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,26 (3 H, d, -CHCH₃), 2,95-3,18 (2 Η, ABX, -CH²-S-)_Z

3,55 és 3,61 (2 Η, ABX, Η-5^ és H-g), 3,95 (1 Η, q, Η-4) , 4,14 (1 Η, t, Η-3'), 4,44 (1 Η, τη, -CH-CH₃),

4,54 (1 Η, t, Η-2'), 5,84 (1 Η, d, Η-1'), 7,03 (1 Η, t, Ar-H), 7,23, 7,61 (2 Η, 2d, Ar-H), 8,38 (1 Η, d, -NH), 8,42 (1 H, s, Η-2).

HPLC retenciós idő: 19,5 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz) .

Elemanalízis a C₁₇H2qCIN₅O₄S2 képlet	alapján
számított: C:	44,6,	H: 4,4,	N:	15,3 %;
mért: C:	44,2,	H: 4,5,	N:	15,0 %.
24. példa

2-Klór-N-[(R)-1-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)-tio-2-propil]-adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában leírt A) általános eljárás szerint állítjuk elő. Elsőként az 1. példában leírt Mitsunobu reakcióval 3,5 g (20 mmól) 2-[(R)-N-terc-butil-oxi-karbonil]-amino-l-propanolt és 2,3 g (20 mmól) 3-merkapto-4-metil-1,2,4-triazolt reagáltatunk egymással, majd a reakcióterméket savas hidrolízisnek vetjük alá. 0,56 g (2,2 mmól) így nyert 3 - [ (R)-2-amino-1-propil-tio]-4-metil-1,2,4-triazol-hidrokloridot 1,0 g (2,2 mmól) 9-(2,3,5-tri-0-acetil-S-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagáltatunk, majd a tisztított 2',3',5'-tri-O-acetil-2-klór-N-[(R)-1-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)-tio-2-propil]-adenozint deacilezzük metanolban oldott nátrium-metoxiddal. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,17 g (17 • · · · · • · · ·

%) kívánt 2-klór-N-[(R)-1-(4-metil-l, 2,4-triazol-3-il)-tio-2-propil]-adenozint kapunk hab alakjában.

DMSO-d₆	) ,	δ :
1,24	(3	H, d, -CHCH₃), 3,56, 3,67	(2 Η, ABX, H5^	és
H-5_fc)	/	3,95 (1 H, q, H-4), 4,14 (1	H, széles q, H	-3' ) ,
4,15-	4,	42 (2 H, m, -CH₂-S-), 4,52	(1 H, széles q,	H-2'),
4,80	(1	H, m, -CHCH₃), 5,07 (1 H,	széles, 5'-OH),	5,22,
5,50	(2	H, 2 széles, 2'- és 3'-OH)	, 5,82 (1 H, d,	H-l'),
8,33	(1	H, d, -NH), 8,39, 8,41 (2	H, 2s, H-2 és Ar-H).

HPLC retenciós idő: 7,79 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

25. példa

N-[(R)-1-(2-Benzimidazolil)-tio-2-propil]-2-klór-adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában leírt A) eljárás szerint állítjuk elő. Elsőként az 1. példában leírt Mitsunobu reakcióval 1,75 g (10 mmól) 2-[(R)-N-terc-butil-oxi-karbonil]-amino-l-propanolt és 1,5 g (10 mmól) 2-merkapto-benzimidazolt reagáltatunk, majd a reakcióterméket savas hidrolízisnek vetjük alá. 0,63 g (2,20 mmól) így nyert 2-[ (R)-2-amino-l-propil-tio]-benzimidazol-hidrokloridot reagáltatunk 1,0 g (2,2 mmól) 9-(2,3,5-tri-0-acetil-S-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal, majd a tisztított 2',3',5'-tri-O-acetil-N- [ (R)-1-2-benzimidazolil)-tio-2-propil] -2-klór-adenozint 200 ml ammóniás metanollal (előzetesen telítve -10°C hőmérsékleten) deacilezzük. Az oszlopkromatográfiás tisztítás és diklór-metánban történő eldörzsölés után 0,52 g (55 %) kívánt Ν-[(R)-1-(2-benzimidazolil)-tio-2-propil] -2-klór-adenozint kapunk.

Op.: 213-215°C.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,38 (3 H, d, -CHCH₃), 3,95 (1 H, q, H-4), 4,12 (1 H, széles q, H-3'), 4,42-4,70 (2 H, m, -CHCH₃ és H-2'), 5,07 (1 H, széles, 5'-OH), 5,22, 5,50 (2 H, 2 széles,

2'- és 3'-OH), 5,82 (1 H, d, H-l'), 7,04-7,57 (4 H, 2m, Ar-H), 8,42 (1 H, s, H-2), 8,73 (1 H, d, -NH). HPLC retenciós idő: 13,7 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

26. példa

2-Klór-N-[(R)-1-(4-fenil-2-tiazolil)-tio-3-propil]-adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában leírt A) eljárás szerint állítjuk elő. Elsőként az 1. példában leírt Mitsunobu reakcióval 2,72 g (15,5 mmól) 2-[(R)-N-tere-butil-oxi-karbonil]-amino-1-propanolt és 3,0 g (15,5 mmól) 2-merkapto-4-fenil-tiazolt reagáltatunk egymással, majd a reakcióterméket savas hidrolízisnek vetjük alá. 1,15 g (4,0 mmól) így nyert 2-[(R)-2-amino-l-propil-tio]-4-fenil-tiazol-hidrokloridot 1,5 g (3,35 mmól) 9-(2,3,5-tri-O-acetil-S-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagáltatunk, majd a tisztított 2',3',5'-tri-O-acetil-2-klór-N-[(R)-1-(4-fenil-2-tiazolil)-tio-2-propil]-adenozint deacilezzük metanolban oldott nátrium-metoxiddal. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,36 g (20 %) kívánt 2-klór-N-[(R)-1-(4-fenil-2• · · · · a · • ·

-tiazolil)-tio-2-propil]-adenozint nyerünk hab alakjában.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,37 (3 H, d, -CHCH₃), 3,4-3,73 (2 H, m, H-5^,

H-g'és -CH₂-S-), 3,94 (1 H, q, H-4), 4,13 (1 H, q,

H-3'), 4,52 (1 H, q, H-2'), 4,71 (1 H, m, -CH-CH3),

5,06 (1 H, t, 5'-OH), 5,22, 5,50 (2 H, d, 2'- és

3'-OH), 5,83 (1 H, d, H-l'), 7,33, 7,42 (3 H, dt,

Ar-H), 7,91 (2 H, d, Ar-H), 8,41 (1 H, s, H-2), 8,47 (1 H, d, -NH).

HPLC retenciós idő: 18,99 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

27. példa

2-Klór-N-{(R)-1-[5 -fenil)-1,2,4-triazol-3-il)]-tio-2-propil}-adenozin

A kívánt vegyületet az 1. példában leírt A) eljárás szerint állítjuk elő. Elsőként az 1. példában leírt Mitsunobu reakcióval 2,0 g (11,4 mmól) 2-[(R)-N-terc-butil-oxi-karbonil]-amino-1-propanolt és 2,0 g (11 mmól) 3-merkapto-5-fenil-l, 2,4-triazolt reagáltatunk egymással, majd a reakcióterméke savas hidrolízisnek vetjük alá. 0,50 g (1,8 mmól) így nyert 3-[(R)-2-amino-l-propil-tio]-5-fenil-1,2,4-triazol-hidrokloridot és 0,75 g (1,7 mmól) 9-(2,4,5-tri-O-acetil-fé-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purint reagáltatunk, és a tisztított 2',3',5'-tri-O-acetil-2-klór-N-{(R)-1-[5 -fenil-(1,2,4-triazol-3-il)]-tio-2-propil}-adenozint deacilezzük metanolban oldott nátrium-metoxiddal. Oszlopkroma • · tográfiás tisztítás után 0,21 g (24 %) kívánt 2-klőr-N-{(R)-l-[5-fenil-(1,2,4-triazol-3-il)]-tio-2-propil}-adenozint kapunk hab alakj ában.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,34	(3 H, d.	-chch₃	), 3,37-3,70	(4 H,	m,	-CH₂-, H-5^
és H-	5fc), 3,95	(1 H,	q, H-4), 4,	13 (1	H,	t,
H-3' )	, 4,53 (1	H, t,	H-2'), 4,59	-4,69	(1	H, m, -CHCH₃),
5,07	(1 H, t,	5'-OH)	, 5,22-5,50	(2 H,	2d,	2' - és 3 '-OH),

5,83 (1 H, d, H-l'),	7,43-7,54	(3 H, m,	Ar-H), 7,90,
8,0 (2 H, m, Ar-H),	8,40	(1 H,	s, H-2) ,	8,42 (1 H, d,
-N-H).
HPLC retenciós idő:	14,5	perc	(grádiens	elúció: 20-80
acetonitril/víz, ami	0,1	% THF	-t tartalmaz).

Elemanalízis a C₂₁H₂₃ClNgO₄S képlet alapján: számított: C: 48,0, H: 5,0, N: 20,3 %;

mért: C: 48,2, H: 4,8, N: 20,2 %.

28. példa

N-[(R)-2-(2-Benzotiazolil-tio)-1-etil]-2-klór-adenozin

A Mitsunobu reakcióval N-(2-hidroxi-etil)-ftálimidből és 2merkapto-benzotiazolból a sztenderd szintetikus lépés szerint 2-(2-benzotiazolil-tio)-etil-amin-dikloridot állítunk elő, majd hidrazin-hidráttal reagáltatjuk. 2,52 g (2,11 mmól) így nyert amin-dihidrokloridot 0,79 g (1,7 mmól) 9-(2,3,5-tri-O-acetil-S-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagáltatunk, majd a tisztított 2',3',5'-tri-O-acetil-N-[(R)-2-(2-benzotiazolil-tio) ·····* ·· ·· ···· • · · · · · · • · *·· ··· · • · · · · · • · ·· · · · ·

-1-etil]-2-klór-adenozint metanolban oldott nátrium-metoxiddal deacilezzük, az oszlopkromatográfiás tisztítás után a kívánt N-[(R)-2-(2-benzotiazolil-tio)-1-etil]-klór-adenozinhoz jutva hab alakj ában.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

, 54-3	, 60	és 3 ,	64-3,7	1 (4 H,	m, H-5^	és H-5& és -CH₂-),
3,42	(2	H, q,	-ch₂-)	, 3,96	(1 H, d,	H-4'), 4,15 (1 H,
q, H-	3' )	, 4,52	(1 H,	q, H-2	'), 5,08	(1 H, t, 5'-OH),
5,22,	5,	51 (2	H, 2d,	2 - - és	3'-OH),	5,85 (1 H, d, H-l')
7,38,	7,	48 (2	H, 2t,	Ar-H),	7,85, 8,	02 (2 H, 2d, Ar-H),
8,43	(1	H, s,	H-8) ,	8,68 (1	H, t, N-	•H) .

HPLC retenciós idő: 18,5 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víζ, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

29. példa

N-[(R)-1-(2-Benzotiazolil)-amino-2-propil]-2-klór-adenozin

A Mitsunobu rakció sztenderd szintetikus lépése szerint 2-[(R)-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino]-1-propil-amint állítunk elő (R)-2-(N-terc-butil-oxi-karbonil-amino)-1-propanolnak ftálimiddel történő reagáltatásával, majd ezt követően a reakcióterméket hidrazin-hidráttal reagáltatjuk. 0,52 g (3,0 mmól) ígynyert amint és 0,76 g (4,5 mmól) 2-klór-benzotiazolt feloldunk 20 ml dioxánban és 0,83 ml (6,0 mmól) trietil-amint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 50°C hőmérsékleten melegítjük 18 órán át, bepároljuk és a terméket flash-oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát, 10:3 arányú elegyét használva. 0,09 g (10 %) 2-[(R)-2-(N-terc-butil-oxi-karbonilamino)-1-propil-amino]-benzotiazolt kapunk olaj alakjában. TLC Rf: 0,31 (szilicium-dioxid; hexán/etil-acetát, 10:3).

A reakcióterméket 2 ml 6 n sósav és etil-acetát elegyben hidrolizáljuk az 1. példában leírtak szerint, 0,065 g (70 %) 2[(R)-(2-amino-l-propil)-amino]-benzotiazol-trihidrokloridot nyerve. Op.: 226-226°C. 0,06 g (0,19 mmól) 2-[(R)-(2-amino-1-propil) -amino] -benzotiazol-trihidrokloridot 0,127 g (1,2 mmól) 9-(2,3,5-tri-0-acetil-fi-D-ribofuranozil)-2,6-di-klór-9H-purinnal reagáltatunk, majd a tisztított 2',3',5'-tri-O-acetil-N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-amino-2-propil]-2-klór-adenozint metanolban oldott nátrium-metoxiddal deacilezzük (eltávolítjuk a 2'- és a 3'-acetilcsoportokat). Ezt követően etanolban etil-aminnal reagáltatjuk a terméket, az oszlopkromatográfiás tisztítás után

0,07 g (29 %) kívánt N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-amino-2-propil]-2-klór-adenozint nyerve hab alakjában.

⁴H-NMR (DMSO-dg), δ :

1,25	(3	H,	d, -CHCH₃
és H-	⁵6	és	-CH₂-), 3
H-3' )	, 4,52	(1 H, q,
5,07	(1	H,	t, 5'-OH)
5,84	(1	H,	d, H-l'),
7,66	(2	H,	2d, Ar-H)

/ /

-N-H)

8,14 (1 H, t, N-H)

7,01-7,22 (2 H, 2t,

H-2' ) , 4,53-4,62 (1 H, m,

5,22-5,48 (2 H, 2d, 2' Ar-H)

HPLC retenciós idő:

10,7 perc (grádiens

-CHCH₃), és 3'-OH), , 8,41 elúció:

7,43,

20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

*«·· · «♦♦ · · · · ···· • · · · · · · « · · · · ··· ·

C/1 · · · ···· “ 04 ^_ ·····♦»··

30. példa

N-[(R)-1-(2-Benzotiazolil-szulfonil)-2-propil]-2-klór-adenozin

0,55 g (1,7 mmól) 2-[ (R)-2-(N-tere-bútil-oxi-karbonil-amino)-1-propil]-tio-benzotiazolt Montmorillionite hodrozón Oxone-val oxidálunk, 2-[(R)-2-(N-terc-butil-oxi-karbonil)-amino)-1-propil-szulfonil]-benzotiazolt állítva elő. A szulfonil- és szulfinil-származékok keverékét kapjuk, és a 2-[(R)-2-(N-tere-butil-oxi-karbonil-amino)-1-propil-szulfonil]-benzotiazolt ezt követően oszlopkromatográfiával nyerjük ki. Sósavas etil-acetáttal a sztenderd körülmények között eltávolítjuk a védőcsoportokat. 0,088 g (0,4 mmól) így nyert 2-[(R)-2-amino-propil-1-propil-szulfonil]-benzotiazol-hidrokloridot 0,18 g (0,4 mmól) 9-(2,3,5-tri-0-acetil-fé-D-ribofuranozil)-2,6-diklór-9H-purinnal reagáltatunk, majd a tisztított 2',3',5'-tri-O-acetil-N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-szulfonil-2-propil]-2-klór-adenozint deacilezzük metanolban oldott nátrium-metoxiddal. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után a kívánt N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-szulfonil-2-propil]-2-klór-adenozint kapjuk hab alakjában. ¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,83 (3 H, d, -CHCH₃), 3,55, 3,66 (2 Η, ABX, H-⁵^ és H-5&), 3,96 (1 H, q, H-4'), 4,17 (1 H, q, H-3'),

5,08 (1 H, t, 5'-OH),	5,24, 5,68 (2 H, 2d, 2'- és
3'-OH), 5,95 (1 H, d,	H-l' ) , 7,34, 7,47 (2 H, 2t,
Ar-H), 7,84, 8,01 (2	H, 2d, Ar-H), 8,14 (1 H, t,
N-H), 8,71 (1 H, s, H-	-8) .

HPLC retenciós idő: 13,5 perc (gradiens elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

31. példa

5'-O-Acetil-2-klór-N- [ (R)-1-(6-etoxi-2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-adenozin «·····«· «* ·· ···· • · · · « · · • · ··· «·· · • · « · · · · ·· * ·· 9 Λ · *

A tisztított 2',3',5'-tri-0-acetil-2-klór-N-[(R)-1-(6-etoxi-2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-adenozin (leírva a 19. példában) metanolban oldott nátrium-metoxiddal történő részleges deacilezésével 0,070 g (18 %) kívánt 5'-O-acetil-N-[(R)-1-(6-etoxi-2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-klór-adenozint kapunk hab alakjában az oszlopkromatográfiás tisztítást követően. ¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,34-1,41 (6 H, m, -CH₂CH₃ és -CHCH₃), 2,03 (3 H, s,

-COCH₃), 4,60 (1 H, q, H-2'), 4,68 (1 H, m, -CHCH₃),

5,42,	5,62	(2 H, 2d,	2'- és 3'-OH), 5,86	(1 H, d,
H-l'),	7,04	(1 H, dd,	Ar-H), 7,57, 7,72	(2 H, 2d,
Ar-H),	8,38	(1 H, s,	H-8), 8,52 (1 H, d,	N-H) .
HPLC	retenciós idő:	25,6 perc (grádiens	elúció: 20-80 %

acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

Elemanalízis a C₂₄H₂₇CINgOgS₂.0,5 H₂O.0,2	C₇H₁₄ képlet alapján
számított: C:	48,9,	H: 5,0, N: 13,5	o_ 0 /
mért: C:	48,7,	H: 4,9, N: 13,4	%.

··«· ··«· ν« »♦ ««·» • « · « · · · • · ··· ·*· * • · · · · · · «· « ·· · · · '

32. példa

5'-O-Acetil-2-klór-N-{(R)-1- [5-fenil-(l,3,4-triazol-3-il)]-2-propil}-adenozin

A tisztított 2',3',5'-tri-0-acetil-2-klór-N-{(R)-1-[5-fenil-(1,2,4-triazol-3-il)]-tio-2-propil}-adenozin (leírva a 27. példában) metanolban oldott nátrium-metoxiddal történő részleges deacilezésével az oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,035 g (8 %) -3-il)]-tio-2-propil}-adenozint kapunk hab alakjában.

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

1,34 (3 H, d, -CHCH₃), 2,02 (3 H, s, -COCH₃), 4,53-4,68 (2 H, q, H-2'- és -CHCH₃), 5,40, 5,61 (2 H, 2d, 2'- és 3'-OH), 5,86 (1 H, d, H-l'), 7,38-8,01 (5 H, 3m, Ar-H), 8,37 (1 H, S, H-2).

HPLC retenciós idő: 16,9 perc (grádiens elúció: 20-80 % acetonitril/víz, ami 0,1 % THF-t tartalmaz).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol az (I) általános képletben X jelentése halogénatom, amino-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport vagy dialkil-amino-csoport, melyen belül az alkilcsoportok 1-6 szénatomosak;

R⁴ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú,

1-6 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

R¹ és R⁴ együttesen ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilgyűrűt képez;

Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy S0₂, N-H vagy N-alkil képletú, illetve általános képletú csoport;

r5 jelentése (XI) vagy (XII) általános képletú csoport, melyen belül

A jelentése -NH- képletú csoport, vagy oxigén- vagy kénatom;

B jelentése =CH- képletú csoport vagy nitrogénatom;

C jelentése =CH- képletú csoport vagy nitrogénatom;

és a (XI) és (XII) általános képletű csoport adott esetben r8 csoporttal lehet helyettesítve, melynek jelentése hidrogénatom, fenil-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, amino-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, cianocsoport vagy halogénatom;

R⁶ jelentése hidrogénatom, benzoil- vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom, benzoil- vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület,
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület,
4. Az 1.

igénypont szerinti vegyület, ahol B jelentése nitrogénatom.

igénypont szerinti vegyület, ahol A jelentése kénatom.

igénypont szerinti vegyület, ahol A jelentése kénatom, X jelentése halogénatom.

7. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol Y jelentése kénatom, R^ jelentése hidrogénatom és R⁷ jelentése hidrogénatom.

8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése klóratom.

9. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek:

2-klór-N-[(R)-1-(2-tiazolil)-tio-2-propil]-adenozin,

2-klór-N-[(R)-1-(l-metil-2-imidazolil)-tio-2-propil]-adenozin,

2-klór-N-{(R)-1-[5-metil-(1,3,4-tiadiazol-2-il) ] -1io-2• · · · • · · • · «

r<

propil}-adenozin,

N-[(R)-1-(2-benzoxazolil)-tio-2-propil]-2-klór-adenozin,

N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil] -2-klór-adenozin,

N-[(S)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-klór-adenozin,

N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil] -2-bróm-adenozin,

N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-metil-adenozin,

N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil] -2-metil-tio-adenozin,

N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-(dimetil-amino)-adenozin,

N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-(etil-amino)-adenozin,

2-amino-N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-adenozin,

N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil] -2-fluor-adenozin,

N-[(S)-1-(2-benzotiazolil)-tio-1-propil]-2-klór-adenozin,

N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-butil]-2-klór-adenozin,

N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-3-metil-2-butil] -2-klór-adenozin,

N-[3 -(2-benzotiazolil)-tio-1,1,1-trifluor-2-propil]-2-klór-adenozin, transz-N-[2-[(2-benzotiazolil)-tio]-ciklopentil]-2-klór-adenozin, cisz-N-[2-[(2-Benzotiazolil)-tio]-ciklopentil]-2-klór-adenozin, N-[(R)-1-(6-amino-2-benzotiazolil)-tio-2-propil] -2-klór-adenozin,

2-klór-N-[(R)-1-(6-etoxi-2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-adenozin,

2-klór-N-[(R)-1-(5-klór-2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-adenozin,

2-klór-N-[(R)-1-(2-tienil)-tio-2-propil]-adenozin,

2-klór-N-[(R)-1-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)-tio-2-propil]-adenozin,

Ν-[(R)-1-(2-benzimidazolil)-tio-2-propil]-2-klór-adenozin,

2-klór-N-[(R)-1-(4-fenil-2-tiazolil)-tio-2-propil]-adenozin,

2-klór-N-{ (R)-1-[5-fenil-(1,2,4 -triazol-3-il)-tio-2-propil}-adenozin,

N-[2-benzotiazolil)-tio-l-etil]-2-klór-adenozin,

N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-amino-2-propil]-2-klór-adenozin,

N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-szulfonil-2-propil]-2-klór-adenozin,
5' -O-acetil-2-klór-N-[(R)-1-(6-etoxi-2-benzotiazolil)-tio-2-prop i1-adeno z in,

5'-O-acetil-2-klór-N-{(R)-1-[5 -fenil-(1,2,4-triazol-3-il)]-tio-2-propil}-adenozin, [IS,transz]-N-[2-[(2-benzotiazolil)-tio]-ciklobutil]-2-klór-adenozin, [ÍR,transz]-N-[2-[(2-benzotiazolil)-tio]-ciklobutil]-2-klór-adenozin, [IS,cisz]-N-[2-[(2-benzotiazolil)-tio]-ciklobutil]-2-klór-adenozin, [ÍR,cisz]-N-[2-[(2-benzotiazolil)-tio]-ciklobutil]-2-klór-adenozin, [IS,transz]-N-[2-[(2-benzotiazolil)-tio] -ciklohexil]-2-klór-adenozin, [ÍR,transz]-N-[2-[(2-benzotiazolil)-tio]-ciklohexil]-2-klór-adenozin, [IS,cisz]-N-[2-[(2-benzotiazolil)-tio]-ciklohexil]-2-klór-adenozin, [ÍR,cisz]-N-[2-[(2-benzotiazolil)-tio]-ciklohexil]-2-klór• ·

-adenozin,

N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-tio-2-propil]-2-metoxi-adenozin, N-[(R)-1-(2-benzotiazolil)-oxi-2-propil]-2-klór-adenozin vagy 2-klór-N-[(R)-1-(6-hidroxi-2-benzotiazolil)-tio-2-propil]adenozin vagy farmakológiailag elfogadható sóik.
10. Eljárás az (I) általános képletú vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a (II) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; L jelentése leváló csoport; R³ és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport - a (III) általános képletú - aholR¹, R⁴ és R⁵ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - aminszármazékkal reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületet nyerve, ahol R^ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, benzoil- vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; vagy

b) a (II) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; L jelentése leváló csoport, R^ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, benzoil-, p-toluoil-, 1-6 szénatomos alkanoil-, trimetil-szililvagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport - a (III) általános képletú - ahol R¹, R⁴ és R⁵ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - aminoszármazékkal reagáltatjuk, a (IV) általános képletű vegyületet nyerve, ahol X, R¹, R², R³, R⁴ és R³ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, és a (IV) általános képletú vegyületet megfelelő reagensekkel, például metanolos ammónia, alkoholban lévő alkálifém-karbonát vagy tetraalkil-ammónium-fluorid, reagáltatva, eltávolítjuk a védőcsoportokat az (I) általános képletű vegyülethez jutva, ahol R⁶és R⁷ jelentése hidrogénatom; vagy

c) az (V) általános képletű vegyületet - ahol L, R¹, R⁴ és R²jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; R² és R²jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport - XH általános képletú nukleofillel reagáltatjuk - ahol X jelentése 1-6 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy dialkil-amino-csoport, melyen belül az alkilcsoportok 1-6 szénatomosak - a találmány szerinti vegyületet nyerve; vagy

d) az (V) általános képletú vegyületet - ahol L,R²,R², R², R⁴és R² jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - XH általános képletú nukleofillel reagáltatjuk - ahol X jelentése 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport - a (IV) általános képletű vegyülethez jutva - ahol R¹, R², R², R⁴ és R² jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; és X jelentése 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport -, és a (IV) általános képletú vegyületet alkalmas reagenssel, például metanolos ammóniával, alkoholos alkálifém-karbonáttal vagy tetraalkil-ammónium-fluoriddal reagáltatva, eltávolítjuk a védőcsoportokat és megkapjuk a találmány szerinti vegyületet, ahol az (I) általános képletben R² és R⁷ jelentése hidrogénatom; vagy

e) a (VI) általános képletű vegyületet - ahol B jelentése (Illa) általános képletú csoport; Y, r\r⁴ és R⁵ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; és jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport - diazotáló ágenssel, például 3-metil-butil-nitrittel reagáltatjuk, és a nyert diazo-köztesterméket tovább reagáltatjuk kloroformmal, tetraklór-etánnal, trimetil-szilil-kloriddal, bromoformmal vagy fluor-bórsavval, felvíve ezáltal a találmány szerinti vegyület X csoportját; vagy

f) a (VI) általános képletú vegyületet - aholR^ és jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; B jelentése (Illa) általános képletú csoport, melyen belül Y, R¹, R⁴ és jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - diazotáló ágenssel, például 3-metil-butil-nitrittel reagáltatjuk, a (IV) általános képletú vegyületet nyerve - ahol X, R¹, R^, _z r4 g_{g R}5 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal -, és a (IV) általános képletú vegyületet alkalmas reagenssel, például metanolos ammóniával, alkoholos alkálifém-karbonáttal vagy tetraalkil-ammónium-fluoriddal reagáltatva, eltávolítjuk a védőcsoportokat, a találmány szerinti vegyülethez jutva, ahol az (I) általános képletben és jelentése hidrogénatom; vagy

g) a (VI) általános képletú vegyületet - ahol B jelentése L leváló csoport, melynek jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; és R^ jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport - diazotáló ágenssel, például 3metil-butil-nitrittel reagáltatjuk, egy köztesterméket nyerve, amit tovább reagáltatunk kloroformmal, tetraklór-etánnal,

-- - - » *·«· _ ¢4 - ·· · ·· ·· ·· trimetil-szilil-kloriddal, bromoformmal vagy fluor-bórsavval, hogy felvigyük a (II) általános képletű vegyület - ahol X, L, R³és R³ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - X csoportját, majd a (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű - ahol R¹, R⁴ és R⁵ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - aminoszármazékkal reagáltatjuk, a találmány szerinti vegyületet nyerve; vagy

h) a (VI) általános képletű vegyületet - ahol B jelentése L leváló csoport, melynek jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; R² és R³ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - diazotáló ágenssel, például 3-metil-butil-nitrittel reagáltatjuk, a nyert köztesterméket tovább reagálhatjuk kloroformmall, tetraklór-etánnal, trimetil-szilil-kloriddal, bromoformmal vagy fluor-bórsavval, felvíve ezáltal a (II) általános képletű vegyület - ahol X, L, R² és R³ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - X csoportját, majd a (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű ahol R¹, R⁴ és R^ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - aminszármazékkal reagáltatjuk, a (IV) általános képletű vegyülethez jutva - ahol X, R⁴, R², R³, R⁴ és jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal -, és a (IV) általános képletű vegyületet alkalmas regensekkel, például metanolos ammóniával, alkoholos alkálifém-karbonáttal vagy tetraalkil-ammónium-fluoriddal reagáltatva, eltávolítjuk a védőcsoportokat, a találmány szerinti vegyületet nyerve, ahol az (I) általános képletben R⁸ és R⁷ jelentése hidrogénatom; vagy

i) a (II) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; L jelentése leváló csoport; R² és R³ jelentése egymástól függetlenül benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport - (III) általános képletű ahol R¹, R⁴ és R⁵ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - aminszármazékkal reagáltatjuk, a (IV) általános képletű ahol - ahol X, R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal -, vegyületet nyerve, amit alkalmas reagensekkel, például metanolos ammóniával, alkoholos alkálifém-karbonáttal, alkoholos alkálifém-alkoxiddal vagy tetraalkil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk, eltávolítva a védőcsoportokat és hozzájutva a találmány szerinti vegyülethez, ahol az (I) általános képletben jelentése benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; vagy

j) az (V) általános képletű vegyületet - ahol I^R¹, R⁴ és R⁵jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; R² és R³jelentése egymástól függetlenül benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport - XH általános képletű nukleofilel ahol X jelentése 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport - reagáltatjuk, a (IV) általános képletű - ahol R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; X jelentése 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport - vegyületet nyerve, amit például metanolos ammóniával, alkoholos alkálifém-karbonáttal, alkoholos alkálifém-alkoxiddal vagy tetraalkil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk, hogy eltávolítsuk a védőcsoportokat, a találmány szerinti ·««· ·*·♦ vegyülethez jutva, ahol az (I) általános képletben R⁶ jelentése benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; vagy

k) a (IV) általános képletű vegyületet - ahol R² és R²jelentése egymástól függetlenül benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; B jelentése (Illa) általános képletű csoport, melyen belül Y, R¹, R⁴ és R⁵ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - diazotáló ágenssel, például 3-metil-butil-nitrittel reagáltatjuk, a (IV) általános képletű vegyületet nyerve - ahol - ahol X, R¹, R², R², R⁴ és R⁵ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal -, majd a (IV) általános képletű vegyületet olyan reagenssel, mint például a metanolos ammónia, az alkoholos alkálifém-karbonát, az alkoholos alkálifém-alkoxid vagy a tetraalkil-ammónium-fluorid reagáltatjuk, hogy eltávolítsuk a védőcsoportokat, a találmány szerinti vegyületet nyerve, ahol R⁶ jelentése benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; vagy

l) a (VI) általános képletű vegyületet - ahol B jelentése a fentiekben meghatározott leváló csoport; R² és R² jelentése egymástól függetlenül benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport - diazotáló ágenssel, például 3-metil-butil-nitrittel reagáltatjuk, a keletkezett köztesterméket tovább reagáltatjuk kloroformmal, tetraklór-etánnal, trimetil-szilil-kloriddal, bromoformmal vagy fluor-bórsavval, felvíve ezáltal a (II) általános képletű - ahol X, L, R² és R² jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - vegyület X csoportját, majd a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű «*«0 ··0« • ·· ··· • · • · »

- ahol X, R¹, R⁴ és R⁵ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - aminszármazékkal reagáltatjuk, a (IV) általános képletú - ahol - ahol X, R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - vegyületet nyerve, amitől olyan reagenssel, mint például a metanolos ammónia, az alkoholos alkálifém-karbonát, az alkoholos alkálifém-alkoxid vagy a tetraalkil-ammónium-fluorid eltávolítjuk a védőcsoportokat, a találmány szerinti vegyületet nyerve, aholR^ jelentése benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoil-csoport.
11. Gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmazható sóját és gyógyászati szempontból alkalmazható vívőanyagot tartalmaz.
12. A központi idegrendszeri betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját és gyógyászati szempontból alkalmazható vívőanyagot tartalmaz.
13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely a szájon át való bevitelre alkalmas formában dózisegységként 1-200 mg hatóanyagot tartalmaz.
14. Eljárás központi idegrendszeri betegségek kezelésére, ami abból áll, hogy az említett betegségben szenvedőnek az 1. igénypont szerinti vegyület betegségét enyhítő mennyiségét juttatjuk be gyógyszerkészítmény alakjában, ami a hatóanyag mellett gyógyászati szempontból alkalmazható vívőanyagot vagy hígítót tartalmaz.

• « ·
15. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása a cardiovascularis rendszer betegségeinek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.