HUT71728A

HUT71728A - Slimming composition for topical treatment, containing two types of liposomes, and use thereof

Info

Publication number: HUT71728A
Application number: HU9403819A
Authority: HU
Inventors: Alain Ribier; Jean-Thierry Simonnet; Chantal Fanchon; Evelyne Segot; Herve Cantin
Original assignee: Oreal
Priority date: 1993-12-30
Filing date: 1994-12-29
Publication date: 1996-01-29
Also published as: CA2138878A1; HU9403819D0; JP2656455B2; ATE144132T1; DE69400745T2; EP0665001B1; PL306582A1; RU94045129A; US5843476A; RU2121340C1; US5637316A; FR2714598A1; DE69400745D1; FR2714598B1; JPH07309711A; ES2095731T3; EP0665001A1; BR9405478A

Description

A találmány tárgya elhízás és/vagy súlyfelesleg csökkentésére és/vagy megszüntetésére alkalmazható készítmény emberi vagy állati testen általános vagy lokalizált kozmetikai és/vagy terápiás fogyasztó hatás elérésére. A találmány tárgya továbbá eljárás a test fogyasztására a készítmény topikus (helyi) alkalmazásával.

Az elhízás és/vagy súlyfelesleg bizonyos - adipociták néven ismert - sejtek rendellenes működésével kapcsolatos, amelyek zsírok különböző mennyiségeit trigliceridek alakjában tartalmazzák. Ezeket a triglicerideket in vivő az adipociták enzimes úton (lipogenezissel) szintetizálják a szervezetben lévő és egyes élelmiszerek által a szervezetbe kerülő, szabad zsírsavakból és glükózból. Ezzel párhuzamosan az így képződött, majd tárolt trigliceridek enzimes úton (lipolízis útján) zsírsavakra, glicerinre és/vagy glicerinészterekre ismét lebomolhatnak.

Ha különböző okok (hiányos hormonműkődés, feleslegesen dús étrend, tétlenség, öregedés) következtében a szervezetben a lipogenézis és lipolízis között a lipogenézis javára jelentős egyensúlyhiány alakul ki, akkor a trigliceridek az adipocitákban felhalmozódnak, s ez súlyfelesleget eredményezhet, ami elhízással járhat.

Jóllehet mindeddig e súlyfelesleget jól tűrték, napjainkban - különösen nőknél - mind fizikai mind esztétikai, sőt pszichológiai szempontból mindig súlyosbodó problémát jelent.

A súlyfelesleg leküzdésének céljára már eddig is számos fogyasztó módszert javasoltak: ilyen például a szigorú diéta, amely - mihelyt abbahagyják - igen gyorsan olyan új súlyfelesleget eredményez, amely gyakran nagyobb, mint a diétázás előtti; vagy a sebészi megoldás, például a zsír leszívása, e módszerek azonban gyakran költségesek és bonyolultak.

Továbbra is fennáll tehát az igény egy enyhe módszerre, azaz a súlyfelesleg kezelésére és/vagy megelőzésére, amely tehát nem szigorú és nem sebészi jellegű.

Mindezek alapján a találmány tárgya olyan fogyasztó készítmény és olyan kozmetikai kezelési eljárás, amely ezt az igényt kielégíti. Közelebbről, ez a fogyasztó készítmény legalább egy, olyan hatóanyagot tartalmaz, amelyet legalább két, különböző kategóriába tartozó lipid-vezikulumok szállítanak.

Számos példa ismert a bőr kezelését célzó, olyan kozmetikai vagy bőrgyógyászati készítményekre, amelyek egy vagy több, a bőr kezelésére alkalmas hatóanyagot tartalmaznak, s ezek a hatóanyagok lipid-szferulákba (lipid-gömbszemcsékbe) vagy lipid-vezikulumokba (lipid-hólyagrészecskékbe) kapszulázottak (betokoltak). A lipid-szferulákat és vezikulumokat liposzómák néven is ismerik.

A lipid-szferulák vagy vezikulumok fogalmán olyan részecskéket értünk, amelyek egy vagy több, koncentrikus lamellát tartalmazó membránból alakulnak ki, ahol ezek a lamellák egy vizes fázist kapszulázó, amfifil lipidek egy vagy több, bimolekuláris rétegét tartalmazzák. A vizes fázis vízben oldható hatóanyagokat, míg az amfifil lipidek bimolekuláris rétegei lipofil hatóanyagokat tartalmazhatnak.

Az ilyen szferulák átlagos átmérője általában 10 nm és

5000 nm között van.

Számos, e tárgykörrel foglalkozó, publikált közlemény közül megemlíthetjük a 2 408 387 számú francia póttanúsítványt, amely legalább egy hatóanyagot kapszulázó, ionos vagy nemionos lipid-szferulák vizes diszperzióira alapozott készítményt ismertet. Pontosabban, ez a dokumentum olyan készítményeket közöl, amelyek különböző hatóanyagokat tartalmazó szferulák legalább két diszperziójából állnak kevert rendszer, azaz olyan rendszer előállítása céljából, ahol egy első kategóriájú hatóanyagot tartalmazó szferulák első diszperziója kombinálva van egy második kategóriájú hatóanyagot tartalmazó szferulák második diszperziójával, s ez lehetővé teszi a hatóanyagok két kategóriájának egyidejű hatását a kezelés időpontjában, és esetleg olyan szinergetikus hatás elérését, amely nem jönne létre akkor, ha a kétféle kategóriájú hatóanyag egymást kővetően, külön-külön fejtené ki hatását.

Olyan kozmetikai fogyasztó készítményeket fejlesztettünk ki, amelyek lehetővé teszik két különböző anyag egyidejű hatását, továbbá e hatóanyagok hatásának kifejtését a bőr különböző területein: azaz a bőr felületi rétegein és mély rétegeiben. Ennek következtében e készítmények hatásossága, valamint az alkalmazott fogyasztó hatóanyagok egymást kiegészítő (komplementér) és szinergetikus hatása nagyon kifejezett formában fokozódik.

Kidolgoztunk továbbá olyan kozmetikai fogyasztó készítményeket, amelyek lehetővé teszik, hogy egyugyanazon hatóanyag egyidőben fejtse ki hatását a bőr felületi rétegein és

mély rétegeiben. így lehetővé válik a súlyfelesleg teljesebb, s ennélfogva hatékonyabb kezelése.

Jól ismert, hogy a bőr felületi rétegekből - így a stratum corneumból (szarurétegből) - és mély rétegekből, az élő felhámból és irharétegből áll. Mindeddig nem volt ismeretes egy hatóanyag specifikus eljuttatása a bőr felületi rétegeibe és ezzel egyidőben egyugyanazon vagy egy másik hatóanyag eljuttatása a bőr mély rétegeibe.

A jelen találmány tárgya a bőr felületi rétegeinek és mély rétegeinek egyidejű kezelésére alkalmazható fogyasztó készítmény. A készítmény jellemző vonása, hogy lipid-vezikulumoknak egy első diszperziójából - amely vezikulumok képesek a bőr mély rétegeibe hatolni, s amelyek legalább egy, a lipolitikus hatóanyagok, drénezőszerek (váladékelszívó anyagok) és erősítőszerek közül választott anyagot tartalmaznak ezen mély rétegek kezelésére - valamint lipid-vezikulumoknak egy második diszperziójából állnak, amelyek képesek a bőr felületi rétegeibe hatolni, s amelyek legalább egy, a bőrfelület kezelésére alkalmas hatóanyagok, hámlasztószerek, simítószerek és lágyítószerek közül választott anyagot tartalmaznak a bőr számára, ezen felületi rétegek kezelésére.

A találmány egyik különleges megvalósítása szerint a vezikulumok első és második diszperziójában lévő hatóanyagok) azonos(ak).

Olyan módszert alkalmaztunk a vezikulumok osztályozására, amely a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára lehetővé teszi lipid-vezikulumok könnyű kiválasztását, ame····

- 6 lyek képesek a hatóanyag szállítására a bőr mély rétegeibe: ezek mélységi hatású vezikulumok” néven ismertek; valamint olyan lipid-vezikulumok választását, amelyek a hatóanyagnak a bőr felületi rétegeibe juttatására képesek: ezek felületi hatású vezikulumok néven ismertek.

Ezt az osztályozást egy vezikuiumokba bevitt szonda D diffúziós állandójára alapozzuk. E szonda az (I) képletű ASL [kémiailag N-(1 -oxil-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-N,N-dimetil-N-(hidroxi-etil)-ammónium-jodid].

Olyan vezikulumok, amelyek esetében a szonda szarurétegbe irányuló diffúziójának D állandója 1x10'⁷ cm²s’¹ értéknél nagyobb, képesek a bőr mély rétegeibe hatolni.

Olyan vezikulumok, amelyek esetében a szonda szarurétegbe irányuló diffúziójának D állandója 1x10'⁷ cm²s’¹ értéknél kisebb, képesek a hatóanyag eljuttatására a bor felületi rétegeibe.

Az első kategóriába tartozó vezikulumok - az úgynevezett mélységi hatású vezikulumok - szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C-on) általában folyadékállapotban vannak; míg a második kategóriába tartozó - az úgynevezett felületi hatású vezikulumok - szobahőmérsékleten általában gélállapotúak. A vezikulumok állapotának megismerési módszere abban áll, hogy a vezikulum membránját alkotó fő lipid folyadékállapotból lamelláris gélállapotba irányuló átmenetének az átmeneti hőmérsékletét differenciális termoanalízissel (DTA) meghatározzuk.

E vezikulumok más paraméterei azon képességükkel kapcsolatosak, hogy a hatóanyagot a bőr kisebb vagy nagyobb • ·

- 7 mélységébe szállítják. Ez különösen érvényes a kapszulázás mértékére.

Az ilyen típusú meghatározás általánosan alkalmazott jelzőanyaga a glükóz [részletesebben lásd: Liposzómák: gyakorlati megközelítés (angolul), R. R. C. New IRL Press 125-136. old. (1990)].

A kapszulázás (betokolás) mértékét a vezikulumokban kapszulázott glükózoldat μΙ-ben mért térfogatában fejezzük ki a membránt alkotó lipidek mg-ban mért tömegegységéhez viszonyítva. A kapszulázás mértékét közvetlenül a szabad glükóz és a kapszulázott glükóz elkülönítése után (T_o időpontban), valamint ezen elkülönítő lépés után 24 órával (T₂4óra időpontban) állapítjuk meg.

Két ilyen, egymást követő meghatározás különbsége mutatja a vezikulumok permeabilitását a kapszulázott glükózra vonatkozóan; erre, mint kapszulázási potenciálra is hivatkozhatunk.

Az első kategóriába tartozó vezikulumok (amelyek a hatóanyagot a bőr mély rétegeibe juttatják) kapszulázási potenciálja magas a kis méretű, vízben oldható molekulákkal szemben, amelyek célszerűen glükózzal modellezhetők; ez a kapszulázási potenciál legalább 24 órán át megmarad. A vezikulumok második kategóriája (amely a hatóanyagot a bőr felületi rétegeibe szállítja) nem tartja fenn a glükózt kapszulázott állapotában ugyanennyi ideig.

Az első kategóriába tartozó vezikulumokat alkotó fő lipidek (amelyek a hatóanyagot mélyre juttatják) legalább egy lineáris, telített, 16 - 30 szénatomos alifás láncból épülnek • » ··

- 8 fel; ilyenek a hidrogénezett foszfolipidek (amelyek növényekből vagy tojásból erednek), a telített, szintetikus foszfolipidek, például a dipalmitoil-foszfatidil-kolin, valamint molekulánként egy, két vagy három alifás láncot tartalmazó poliol-alkil-éterek vagy poliol-alkil-észterek. Ezeket a lipideket mind önmagukban, mind keverékként alkalmazhatjuk.

A második kategóriába tartozó vezikulumokat (amelyek a hatóanyagot a felületre juttatják) alkotó fő lipideket főként az ionos lipidek csoportjából választjuk, amilyenek különösen a növényből vagy tojásból eredő, 16-30 szénatomos, telítetlen alifás láncokat tartalmazó foszfolipidek; valamint nemionos lipidek, így például a molekulánként egy vagy több alifás láncból álló, ezek között legalább egy, 16 szénatomosnál rövidebb alifás láncot tartalmazó poliol-alkil-éterek vagy poliol-alkil-észterek, így a lauril-poligliceril-6-ceto-aril-glikol-éter, valamint azok keverékei. Ezek részletes ismertetése megtalálható a L’Oréal cég által benyújtott 92-09603 számú francia szabadalmi bejelentésben.

Lehetséges ismert módon legalább egy adalékanyag beépítése a vezikulumok lipidmembránját alkotó lipidfázisba. Ezt az anyagot az alábbiak közül választjuk: szterinek [fitoszterinek, koleszterinek vagy poli(oxi-etilénezett) fitoszterinek]; hosszú szénláncú alkoholok, diolok és triolok (fitántriol); hosszú szénláncú aminok és azok kvaterner ammóniumszármazékai; zsíralkoholok foszforsav-észterei és azok alkálifémsói (nátrium- vagy káliumsói), például a dicetil-foszfát, dicetil-foszfát-nátriumsó; alkil-szulfátok (nátrium-cetil-szulfát), koleszterin-szulfát vagy koleszterin-foszfát • w·· alkálifémsói; foszfatidsav-nátriumsója; valamint lipoaminosavak és sóik, például a nátrium-acil-glutamátok.

Az első kategóriába tartozó vezikulumok (amelyek a hatóanyagot a bőr mély rétegeibe juttatják) példáiként említhetjük az alábbi lipidekből (CTFA-nevek) kapott vezikulumokat:

- A/koleszterin/kazein-lipoaminosav, különösen 45/45/10 tömegarányban (ahol A jelentése trigliceril-cetil-éter, amelyet a Chimex cég Chimexane NL néven hoz forgalomba);

- B/koleszterin/dicetil-foszfát, különösen 60/35/5 tömegarányban (ahol B jelentése trigliceril-mono-, di- és tricetil-éter keveréke, amelyet a Chimex cég Chimexane NT néven hoz forgalomba),

Span 40 (az ICI cégtől vagy szorbitán-palmitát)/koleszterin/nátrium-acil-glutamát (amelyet az Ajinomoto cég HS11 néven hoz forgalomba), különösen 47,5/47,5/5 tömegarányban;

- PEG 8-sztearát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát, különösen 47,5/47,5/5 tömegarányban, (ahol PEG 8-sztearát jelentése 8 etilén-oxid-egységet tartalmazó polietilén-glikol sztearátja, amelyet az Unichema cég PEG 400 sztearát néven hoz forgalomba);

- PEG 8-sztearát/koleszterin/fitántriol/nátrium-acil-glutamát, különösen 47,5/20/27,5/5 tömegarányban;

hidrogénezett lecitin/poli(oxi-etilénezett)-fitoszterin, amely 5-etilén-oxid-egységet tartalmaz, különösen 60/40 tömegarányban;

• ·4

- poli(oxi-etilénezett)-metil-glükóz-disztearát, amely 20 egység etilén-oxidot tartalmaz/koleszterin/nátrium-acil-glutamát, különösen 45/45/10 tömegarányban (a disztearát például az Amerchol cég Glucam E 20 disztearát nevű kereskedelmi terméke);

- A/koleszterin/dicetil-foszfát, különösen 47,5/47,5/5 tömegarányban;

- digliceril-disztearát (például a Nihon-cég Emalex DS G2 nevű kereskedelmi terméke)/ koleszterin/nátrium-acil-glutamát, 45/45/10 tömegarányban;

- szacharóz-mono- és disztearát (például a Grillo cég Grilloten PSE 141 G néven forgalmazott terméke)/koleszterin/nátrium-acil-glutamát, különösen 45/45/10 tömegarányban;

- tetragliceril-disztearát (például a Nikkol cég Tetraglyn 3S nevű terméke)/koleszterin/nátrium-acil-glutamát, különösen 45/45/10 tömegarányban.

A második kategóriába tartozó vezikulumok (amelyek a hatóanyagot a bőr felületi rétegeibe juttatják) példáiként említhetjük az alábbi lipidekből előállított vezikulumokat:

- napraforgó-lecitin,

- Natipide II (szójalecitin/etanol/víz 60/20/20 tömegarányban, a Nattermann-cég terméke),

- C (szójalecitin/koleszterin/propilénglikol 40/30/30 tömegarányú keveréke, amelyet a Nattermann-cég NAT 50 PG néven forgalmaz); valamint *· ·

-11 - D/dimirisztil-foszfát, különösen 95/5 tömegarányban (ahol D jelentése lauril-poligliceril-6-ceto-aril-glikol-éter, a Chimex cég Chimexane NS néven forgalmazott terméke).

Az alábbi I. táblázatban feltüntetjük néhány, a fenti lipidek felhasználásával előállított vezikulum esetére az ASL szarurétegbe irányuló D diffúziós állandójának, valamint felhám/irha rétegekbe irányuló D diffúziós állandójának az értékét; valamint a glükóz kapszulázásának mértékét és a membránt alkotó fő lipid fázisátmeneti hőmérsékletét. A diffúziós állandót a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 0,35 tömeg%-os, kapszulázott ASL koncentráció mellett mértük.

. táblázat

¹ ι d. ** CO φ - .φ Φ N F Φ £ JZ p 'W i C ·η 'Φ u_ >ra m		50	54	50	55
3 'Φ N H C <0 .φ (Q o. í= _n	£ CM H	6,8	V	13,8	14,4
Glükóz ka zásának n μΙ/mg-l	o 1—	m rő		13,8 I	14,4
Diffúziós koefficiens D 10‘⁷ cm²s’¹-ben	Felhám/irhában	m	04	04	04
Szarurétegben	42	58	42	\| 42
Arányok	tömeg% (mg)_______________	45/45/10 (67,5/67,5/15)	60/35/5 (90/52,5/7,5)	47,5/47,5/5 (71,25/71,25/7,5)	íT <n io ό £ 5 Γγ cm b.
Lipidrendszer	1. kategória = mélységi hatású	A/koleszterin/kazein- -lipoaminosav	B/koleszterin/dicetil-foszf át !	Span 40/koleszterin/nátrium-acil-glutamát	PEG 8-sztarát/koleszterin/nátrium -acil-glutamát
Hivatkozási	szám	v-	04	CO	xr

Fázisaimé-	neti hőmérséklet °C		55	80		<0
			o			oo
' <D 'CO			CO			V				o
□ 'Φ
N t	c	*<
OT -φ Q. E CQ t	CQ J2	H
1 D)
-*
NI <0	E									CD
Ό C	is		▼*·			o
^í. ^V<Q	zl		•			*
:3 OT			xr			CD				V“
7n '*5 0 N		o H
		1 '<0
		x:
CO £ ^c		m/ii	m			CM				CM_
Φ <u		’CQ	CM*						O
ö xi ’SÚ Se		Felh bán

OT ° Ν Ο
Ο *“		c	co							CO
te ο		1 ^Φ ¹ Λ			CO
Q		É O)	00							o
		ffi Φ
		Sz rét
			s	(í?
			fsT			O	O				z-*·
				▼—		V	CD			o	o
				•31						o	in
Δ/				Q		o	O			T—
ο			r<	lX		(0	σ>				<*
>		O)	JR
c		Φ z«^	V
'CÜ ι_ <ς		E ® •ο E		L

		ii hatású		c '(0 - ΪΣ c íZ	glutamá	Φ	lénezett 1	lületen		c ΰ
U.		= mélység	PEG 8-	Φ w N OT Φ O	um-acil-!	N Φ C 'Φ cn O l-	i(oxi-eti toszterir	ória - fe	ható	iforgó-le
φ Ν		CQ			’ZZ	T3	o *-	2. kateg		UJ u.
OT Ό		éri		'(0	'(0	X	Q.		Q. (0
Lipid ren		o -S CQ		CQ Φ »< N	iol/n		citin		z
			OT	u.		φ
	y-		¹
lé	$	E	in			CD
	H	w

• ·

Fázisátme-	neti hőmérséklet °C	O V	o V
Iáke			o		o		O
0 »φ
N t	c
ω -ο» Q_ c (Q	co Q
CD
-5É sz
tsl <0	E
'8 c					co		O
'CO	0.		-		*		·*
:□ <n			o		V		CM
0 N		o H

		E
cn £ ^c		E	CXI		v-		CM
Φ 0)		'<0	o		o		O
Ο X2		Felh bán
Φ <0 o%-

jc E cn θ Ό·> Ν O
'3 £ Q		uec	•o·		25		CO
Q		Ε ο	o		o		Ö
		(0 Φ
		Sz rét
				>*>
				CD	o	o		in
			CD	cn	CM	co	in	jv?
				**·		·**>»,
			CD	M	o	o	***»	ID
			V-	CM	CM	co	in
			*·»»,	·**>»			cn	cm
o		o**	o	o	O	o
Arány		O Φ O E ? =o Λ	CM	co	CD	cn
		«3 cn		*N	1
		hatá		ol/vi	zter	kol)	foszfát
		o> «φ	—	an	C0 Γ	σι
		cn	Φ			c	1
		> <D	“O π	Φ c	cit	ilé	+-» N
		E			Φ	o.	(Λ
					«Η·	o	··
1— Φ n		II	co	o	co	L.	L.
		z	J»	Ό	Q.	É
cn o c		gór		(0 :o	N cn S—Z	X. Φ	σ
2		φ		N	O	C	Q
0		co		cn
Q.
1		v
3*		E	oo	cn		ó
x S	J	M

- 15 A D diffúziós állandót két módszer kombinálásával mérjük: egyrészt az ASL paramágneses szondát alkalmazzuk, egydimenziós és periodikus elektronparamágneses rezonancia (EPR) módszerével; másrészt EPR kinetikai leképzést végzünk. E két módszer leírása megtalálható a következő helyen: V. Gabrijelcic és munkatársai: Liposzómák, mint hatóanyagok bőrbe szállító hordozóinak kiértékelése egydimenziós EPR leképzéssel (angolul) [International J. of Pharmaceutics 62, 75-79 (1990)]; valamint V. Gabrijelcic és munkatársai: Liposzómákba zárt molekulák bőrbe hatolásának mérése nitroxid-redukció kinetikai leképzésével (angolul) [Periodicum Biologorum 93. 245-246 (1991)].

A kapszulázás mértékét úgy mérjük, amint azt a fentebb idézett R.R.C. New dokumentumban közük; a fázisátmeneti hőmérséklet meghatározását is az ott leírt módon végezzük.

Előnyösen a vezikulumok mindkét kategóriájában egyidejűleg több hatóanyagot alkalmazunk, ha ezeknek az anyagoknak a funkciója azonos, és/vagy bőrre gyakorolt hatása mind a felületen, mind mélyebb rétegekben azonos típusú hatást fejt ki; így a felületi hatású és mélységi hatású hatóanyagok egymást kiegészítik (komplementérek).

A találmány szerint alkalmazható, felületi hatású és mélységi hatású hatóanyagok a kozmetika és/vagy bőrgyógyászat területén általánosan használatosak. E hatóanyagok a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 0,02 - 10 tömeg%-os mennyiségben lehetnek jelen.

A mélységi hatású hatóanyagokat például az asziatinsav, koffein, nikotinsavszármazékok - például a-tokoferol-nikotinát

- 16 vagy hexil-nikotinát - szilikonok, karnitin, koenzim Q, eszein, ruszkogenin közül; vagy az elszívó (drénező), feszesítő, lipolitikus vagy a vénás erezetre ható növényi kivonatok, a glükóz felvételét gátló hatóanyagok, vagy az adipociták felületén lévő a-2 receptorokat blokkoló, úgynevezett α-2-gátló vegyületek - így a ginkgo biloba hatóanyagok - közül választjuk.

A találmányban alkalmazható növényi kivonatok közül külön említést érdemel a tengeri alga, szömörce, gyilkos rekettye, közönséges vadgesztenye, arbor vitae, árnika, vadárvácska, iszalag, kóla, fekete ribizke, teacserje és a rozmaring kivonata.

A felületi hatású hatóanyagokat például a keratolitikus hatóanyagok, így az (5-oktanoil)-szalicilsav, szalicilsav, továbbá α-hidroxi-savak - például tejsav, almasav, glikolsav, borkősav, vagy gyümölcsből eredő α-hidroxi-savak, például citromsav, valamint a hidratálószerek közül választhatjuk.

A találmányban alkalmazható hidratálószerek közül példaként a polihidroxilezett alkoholok, például szorbit, glicerin, hexántriol, propilénglikol, hexilénglikol és a polietilénglikolok, valamint cukrok és azok származékai, keményítők és azok származékai, D-pantenol, hialuronsav, monoetanol-amin tejsavval képezett amidja vagy ecetsavval képezett amidja, továbbá a 2-pirrolidon-5-karbonsav vagy e különböző hatóanyagok keverékei említhetők.

A találmány szerinti készítmények a normális körülmények között topikus alkalmazásra szánt, bármely gyógyszerformában kialakíthatók. Ilyen gyógyszerformák például a vi• · · · · · •' · · · · · • ····« ··· · • ····· · · ·«·* ·* · ··· ···

- 17 zes gélek, emulziók, lemosószerek, kenőcsök, szérumok és különösen a vezikulumok útján diszpergált olajcseppecskék.

Ezek leírása megtalálható a FR-A-2 485 921 és FR-A-2 490 504 számú francia szabadalmakban.

Mint ismeretes, a vezikulumokon kívül a találmány szerinti készítményekben - a fentebb idézett francia szabadalmak ismertetése szerint - növényi, ásványi, szilikontartalmú olaj vagy vizes fázisban diszpergált, szintetikus olaj, valamint hidrofil segédanyagok (adjuvánsok), így gélesítőszerek, antioxidánsok, tartósítószerek, opacifikáló szerek, lipofil segédanyagok, így illóolajok és illatanyagok, pigmentek és töltőanyagok is lehetnek. így például a tisztító hatás (dörzsölés) céljára a készítményhez polietilén-gyöngyöket adhatunk. A diszpergált olaj a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 2-40 tömeg%, a segédanyagok a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 0,1 - 10 tömeg% mennyiségben lehetnek jelen.

A találmány továbbá a fentebb definiált készítmény alkalmazására, valamint eljárásra is vonatkozik az emberi test elhízásának és/vagy súlyfeleslegének csökkentésére és/vagy megszüntetésére. Ez az eljárás abban áll, hogy e készítményt lokálisan (helyileg) visszük fel, vagy a test teljes bőrfelületére juttatjuk. A találmány tárgya továbbá e készítmény alkalmazása elhízás és/vagy súlyfelesleg csökkentésére és/vagy megszüntetésére alkalmas kenőcs előállítására.

A találmány egyéb jellemző vonásai és előnyei világosan ki fognak tűnni az alábbi leírásból, amelyet bemutatás céljából, azonban korlátozás szándéka nélkül ismertetünk.

·· · ♦··· · • · · t ····« ··· * • ····« · · ···« ·· · ··· ···

- 18 A) ASL-t tartalmazó lipid-vezikulumok előállítása

A vezikulumok falát alkotó lipideket kimérjük és 10 ml metanolban oldjuk. Az alkoholos oldatot 50 ml-es csiszolattal ellátott gömblombikba visszük át, amelyet forgóbepárló készülékre helyezünk és tartalmát termosztát segítségével 30 °C-on tartjuk. A bepárlást addig folytatjuk, míg a lombik falán száraz lipidfiim le nem rakódik.

Ezután a lombikba 3 ml vizes 0,01 mólos ASL-oldatot mérünk és ezt követően kézzel körülbelül 10 percen át rázzuk az

I. táblázat 7-10. számú vezikulumainak esetében szobahőmérsékleten (20 °C), míg az I. táblázat 1.-6. számú vezikulumainak esetén 50 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át egyensúlyba jutni hagyjuk, majd a diszperziót dializáló zsákba helyezzük, 500 ml desztillált vízzel érintkezésbe hozzuk. A dialízis éjszakán át végbemegy, másnap a vizet cseréljük és a dialízist még 4 órán át folytatjuk.

Ekkor 0,3 mm vastagságú pamutfonalat mártunk a vezikulum-diszperzióba és malac füléből kivágott bőrmetszettel érintkeztetjük. A sertésfület élelmiszerellátó vágóhídról frissen szereztük be.

A fülmintát vízzel öblítjük és 1 mm vastagságú, 5 mm széles, 10 mm hosszúságú szeletekre vágva kezelőcellába helyezzük. Az ASL bőr irányában végbemenő diffúzióját a bőrminta vételét követő 24 órában mérjük.

• · ♦ • · · · · • · · ♦ · • ··· · · • · ···· · * «··· ·· · ··· ♦··

- 19 B) Kozmetikai készítmény előállítása

1. Első (1.) kategóriájú (mély rétegekben diffundáló) vezikulumok előállítása

A (mélységi hatású) vezikulumokat a különböző, választott membránkomponensek (lásd az I. táblázatot) kofuziójára általánosan alkalmazott módszer segítségével állítjuk elő. A legalacsonyabb olvadáspontú (T_m) membránkomponenst megolvasztjuk, hozzáadjuk a többi membránkomponenst, majd az elegyet mérsékelt keveréssel homogenizáljuk, végül részlegesen hidratáljuk miközben a fentebb definiált T_m olvadáspont-hőmérsékleten tartjuk.

Az így kapott pasztához legalább egy, első, mélységi kezelésre alkalmas hatóanyag vizes oldatát adjuk. Az elegyet turbinával teljes hidratálás céljából 90 percig keverjük, miközben hőmérsékletét T_m értéken tartjuk. Ezt követően egy vagy több további, mélységi kezelésre alkalmas hatóanyagot adunk a reakcióelegyhez, homogenizáljuk, és az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre (20 °C) csökkentjük.

2. Második kategóriájú (felületen diffundáló) vezikulumok előállítása

Egy (vagy több) felületi kezelésre alkalmas, második hatóanyag vizes oldatát szobahőmérsékleten (20 °C-on), egyszerű keverés közben visszük be a felületen ható vezikulumok (lásd az I. táblázatot) membránját alkotó komponensek választott keverékébe. így a felületen ható, a második, felületi hatású hatóanyagot kapszulázó (betokoló) vezikulumokat kapunk.

• · · ·

3. Kettős liposzóma típusú készítmény előállítása

A készítmény zsíros fázisát (az olajokat) a mélységi hatású vezikulumokat tartalmazó közeghez adjuk, majd szobahőmérsékleten keveréssel diszpergáljuk. Az így kapott reakcióelegyet összekeverjük a felületen ható vezikulumokat tartalmazó eleggyel, majd adott esetben adalékanyagokat (adjuvánsokat), például tartósítószereket, gélesítőszert - amely szükség esetén bázissal, például trietanol-aminnal vagy nátrium-hidroxiddal közömbösíthető - valamint illatanyagokat adhatunk hozzá.

Az így kapott termék lágy, egyenletes, fehér krém, amely kozmetikai és/vagy bőrgyógyászati területen elhízás és/vagy emberi vagy állati test elhízásának és/vagy súlyfeleslegének kezelésére alkalmazható.

Alább jellemző példákat írunk le a találmány szerinti kozmetikai készítményekre.

1. példa

Kettős liposzóma típusú, fogyasztó hatású krém

- A preparátum: mélységi hatású liposzómák komponen-

sei:
Trigliceril-cetil-éter	7,6 g
Koleszterin	7,6 g
Nátrium-acil-glutamát	0,8 g
Asziatinsav (hatóanyag)	0,2 g
Nipagin (tartósítószer)	0,1 g
Ásványmentesített víz, amennyi szükséges	100 g-hoz

- B preparátum: felületi hatású liposzómák komponensei:

• ····· · ·· • * ··9· * ··«« «· 4 ···

-21 Chimexane NS és dimirisztil-foszfát 95/5

tömegarányú keveréke	20,0 g
Szalicilsav (hatóanyag)	2,0 g
Glicerin (hatóanyag)	15,0 g
Nipagin (tartósítószer)	0,2 g
Ásványmentesített víz, amennyi szükséges	100 g-hoz
- Kettős liposzóma készítmény komponensei:
A preparátum	12,5 g
B preparátum	10,0 g
Olajok (növényi és szilikonolajok)	8,6 g
Növényi kivonatok	4,1 g
Tartósítószerek	0,7 g
Karboxi-vinil polimer (gélesítőszer)	0,9 g
Nátrium-hidroxid	1.8 g
Ásványmentesített víz, amennyi szükséges	100 g-hoz

Az így kapott krémet a súlyfelesleg csökkentése vagy éppen megszüntetése céljából naponta, akár lokálisan, akár az egész testen elosztva alkalmazhatjuk.

2. példa

Kettős liposzóma típusú, fogyasztó hatású krém

Ez a krém az 1. példa szerinti krémtől abban különbözik, hogy felületi hatású hatóanyagként szalicilsav helyett 5-(n-oktanoil)-szalicilsavat alkalmazunk.

3. Példa

Kettős liposzóma típusú, fogyasztó hatású krém

- A preparátum: mélységi hatású liposzómák komponensei:

PEG 8-sztearát 7,6 g

- 22 Koleszterin

7,6 g

Nátrium-acil-glutamát	0,8 g
Koffein (hatóanyag)	3,0 g
98 %-os trietanol-amin (közömbösítőszer)	1,5 g
Szalicilsav	1,3 g
Metil-paraben (tartósítószer)	0,1 g
Ásványmentesített víz, amennyi szükséges	100 g-hoz

- B preparátum: felületi hatású liposzómák komponensei:

Chimexane NS	20,0 g
Glicerin(hatóanyag)	15,0 g
5-(n-Oktanoil)-szalicilsav (hatóanyag)	2,0 g
Metil-paraben (tartósítószer) Ásványmentesített víz, amennyi szükséges - Kettős liposzóma készítmény komponensei:	0,2 g 100 g-hoz
A preparátum	12,5 g
B preparátum	10,6 g
Olajok (növényi és szilikonolajok)	8,6 g
Karboxi-vinil polimer (gélesítőszer)	0,9 g
Nátrium-hidroxid	1,8 g
Tartósítószerek	0,5 g
Ásványmentesített víz, amennyi szükséges	100 g-hoz

• ·

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. A bőr felületi rétegeinek és mély rétegeinek egyidejű kezelésére alkalmas fogyasztó hatású készítmény, amely lipid-vezikulumok egy első diszperzióját - amely vezikulumok a bőr mély rétegeibe képesek behatolni, és amelyek hatóanyagként legalább egy, a lipolitikus hatóanyagok drénező (elszívó) anyagok és feszesítő (feszességet biztosító) anyagok közül választott hatóanyagot tartalmaznak ezeknek a mély rétegeknek a kezelésére - és lipid-vezikulumok egy második diszperzióját tartalmazza, amely vezikulumok képesek behatolni a bőr felületi rétegeibe, s amelyek hatóanyagként legalább egy, bőrfelület kezelésére alkalmas hatóanyagok, hámlasztószerek, a bőr simaságát és lágy jellegét biztosító hatóanyagok közül választott hatóanyagot tartalmaznak ezeknek a felületi rétegeknek a kezelésére.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az első diszperzióban lévő vezikulumok az ASL [kémiailag N-(1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-N,N-dimetil-N-(hidroxi-etil)-ammónium-jodid] stratum corneum (szaruréteg) irányában végbemenő diffúzióját 1,10'⁷ cm²/s-nél nagyobb értékkel biztosítják, míg a második diszperzióban lévő vezikulumok az ASL stratum corneum irányában végbemenő diffúzióját 1,10^-7cm²/s-nél kisebb értékkel teszik lehetővé.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az első diszperzió vezikulumai szobahőmérsékleten folyékonyak, míg a második diszperzió vezikulumai szobahőmérsékleten gélállapotúak.

• · ♦ ♦ · « · • · · · ·
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió vezikulumai által a glükóz kapszulázása legalább 24 órán át biztosított, míg a második diszperzió vezikulumai által a glükóz kapszulázása 24 óránál rövidebb ideig biztosított.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió vezikulumai legalább egy, lineáris, telített, 16-30 szénatomos alifás láncból álló lipidből vannak kialakítva.
6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió vezikulumai a természetes eredetű, hidrogénezett foszfolipidek, telített szintetikus foszfolipidek, legalább egy lineáris, alifás láncot tartalmazó poliol-alkil-éterek, vagy legalább egy alifás láncot tartalmazó poliol-alkil-észterek vagy ezek keverékei, mint lipidek közül választott, legalább egy lipidből vannak kialakítva.
7. Az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió vezikulumai a (trigliceril-cetil-éter/koleszterin/kazein-lipoaminosav), [(trigliceril-mono-, di- és tricetil-éter keveréke)/koleszterin/dicetil-foszfát], (trigliceril-cetil-éter/koleszterin/dicetil-foszfát), (szorbitán-palmitát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát), (PEG 8-sztearát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát), (digliceril-disztearát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát), (szacharóz-mono- és disztearát)/koleszterin/nátrium-acil-glutamát, • · » · *

- 25 · (PEG 8-sztearát/koleszterin/fitántriol/nátrium-acil-glutamát), [poli(oxi-etilénezett)metil-glükóz-disztearát, amely 20 mól etilén-oxid-egységet tartalmaz/koleszterin/nátrium-acil-glutamat], (hidrogénezett lecitin/(poli(oxi-etilénezett fitoszterin), vagy (tetragliceril-trisztearát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát) közül legalább egy lipidből vannak kialakítva.
8. Az 1.-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a második diszperzió vezikulumai telítetlen 16 - 30 szénatomos, alifás láncokat tartalmazó, természetes eredetű, ionos foszfolipidekből, molekulánként egy vagy több, alifás láncot tartalmazó, közöttük legalább egy, 16 szénatomosnál rövidebb alifás szénláncot tartalmazó poliol-alkil-éterekből vagy poliol-alkil-észterekből vagy azok keverékeiből, mint lipidekből vannak kialakítva.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a második diszperzió vezikulumai a napraforgó-lecitin, szójalecitin/etanol/víz, szójalecitin/koleszterin/propilénglikol vagy lauril-poligl iceri l-6-ceto-aril-glikol-éter/dimiriszti l-f oszf át közül legalább egyik lipidből vannak kialakítva.
10. Az 1.-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió és a második diszperzió hatóanyaga • ►4*

-26 azonos szerepet (funkciót) tölt be, és/vagy hatástípusa is azonos.
11. Az 1.-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első és második diszperzió hatóanyag(ai) azonos(ak).
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió az asziatinsav, koffein, nikotinsavszármazékok, szilikon, karnitin, koenzim Q, eszein, ruszkogenin, elszívó, feszesítő, lipolitikus vagy vénára ható növényi kivonatok, vagy a glükóz felvételét gátló hatóanyagok, vagy α-2-blokkoló vegyületek közül választott hatóanyagot tartalmaz.
13. Az 1.-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a második diszperzió 5-(n-oktanoil)-szalicilsav, szalicilsav, α-hidroxi-savak és hidratálószerek közül választott hatóanyagot tartalmaz.
14. Az 1.-13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely kiegészítőleg vizes fázisban diszpergált, olajos fázist is tartalmaz.
15. Az 1.-14. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely kiegészítőleg hidrofil vagy lipofil segédanyagokat (adjuvánsokat) is tartalmaz.
16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása elhízás és/vagy súlyfelesleg csökkentésére és/vagy megszüntetésére az emberi testen.
17. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása az emberi testen fellépő elhízás és/vagy súlyfelesleg csökkentésére és/vagy megszüntetésére alkalmazható kenőcs előállítására.