HUT71336A - Pharmaceutical compositions having tachykinin receptor antagonistic activity containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and non peptide - Google Patents

Description

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A tachikinin vegyületek olyan peptidek, amelyek az alábbi amidált-karboxilcsoport, végcsoport szekvenciával rendelkeznek,

Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2 amely csoportot SEQ ID NO:1 számmái jelölünk. A P szubsztancia a család első peptid tagja, amelyet izoláltak, habár tisztítását és • · · «

- 2 elsőrendű szekvenciáját nem határozták meg, csak az 1970-es évek elején. A P szubsztancia az alábbi aminosav szekvenciával rendelkezik,

Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH₂ amelyet SEQ ID NO:2 számmal jelölünk.

Az 1983. és 1984. év folyamán számos kutatócsoport leírta két új emlős tachikinin izolálását, amelyeket A neurokinin (továbbá K szubsztancia, L neuromedin és a neurokinin) néven is említenek, továbbá a B neurokinin (amelyet neuromedin K és neurokinin S) néven is említenek. Lásd pl. a J.E. Maggio, Peptides, 6 (Supplement 3) :23 7-243 (1985) közleményét, amelyben valamennyi szakirodalmi utalást összefoglaltak. A neurokinin A az alábbi aminosav szekvenciával rendelkezik,

His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH₂ amelyet SEQ ID NO:3 névvel jelölünk. A neurokinin B az alábbi aminosav szekvenciával rendelkezik,

Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH₂ amelyet SEQ ID NO:4 névvel jelölünk.

A tachikininek a központi és a perifériás idegrendszerben széles körben előfordulnak és idegszövetekből kibocsátott anyagok, ezek a vegyületek számos biológiai hatást gyakorolnak, amelyek legtöbb esetben specifikus receptorok aktivitásától függ• ·

- 3 nek, amely receptorokat a célsejtek membránjai expresszálnak. Tachikinineket termel, ezen túlmenően számos nem idegsejt szövet is.

Az emlős tachikininek a P szubsztancia, a A neurokinin és a B neurokinin három fő receptor alcsoporton keresztül hat, amelyek a NK-1, a NK-2 és a NK-3 receptorok. Ezek a receptorok számos különböző szervben megtalálhatóak.

A P szubsztancia egyebek között valószínűleg részt vesz különféle fájdalomérzet neurotranszmissziós folyamatokban, amelyek közé tartozik, pl. a migrénes fejfájással kapcsolatos fájdalom és az izületi gyulladás. A fenti peptidek szerepet játszanak továbbá gyomor-bélrendszeri rendellenességekben, ill. a bél-gyomor traktus betegségeiben, mint pl. gyulladásos bél betegség. A tachikinin vegyületek, továbbá szerepet játszanak egyéb betegségekben, amelyeket az alábbiakban részletesen megadunk.

A felesleg tachikinin jelenlétből eredő számos klinikai betegség tükrében, valamint a tachikinin receptorok nem megfelelő stimulálásából létrejövő betegségek miatt a tachikinin receptor antagonisták az ilyen betegségek kezelésében fontos szerepet játszhatnak. A legelső tachikinin receptor antagonisták peptid-származékok voltak. Ezek az antagonista vegyületek korlátozott gyógyszerészeti alkalmazhatóságúak, mivel metabolitikusan nem stabilak.

A találmány tárgya nem-peptid tachikinin receptor antagonista vegyület csoport. A nem-peptid természetből eredően a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak olyan hátrányos jellemzőket a metabolizmusban, mint az ismert peptid alapú tachikinin receptor antagonisták.

• · ·

- 4 A találmány tárgya eljárás felesleg tachikinin jelenlétből eredő fiziológiai rendellenesség inhibiálására, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek az (I) általános képletú vegyület, ahol az általános képletben R¹ és R³ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C0-(1-6 szénatomszámú alkil)-csoport vagy -CO-Ar általános képletú csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;

R² jelentése pirrolidino-csoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidino-csoport;

vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja hatásos mennyiségét adagoljuk.

A jelen találmány azon a felismerésen alapul, hogy az (I) általános képletú benzotiofén vegyületek tachikinin receptor antagonista hatást fejtenek ki. Eljárás ilyen kezelést igénylő emberben vagy emlősökben a találmány szerinti vegyületek adagolására olyan mennyiségben, hogy az adagolt dózis az (I) általános képletú vegyületből vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójából vagy szolvát formájából hatásosan inhibiálja a felesleg tachikinin jelenléthez kapcsolódó fiziológiai rendellenességet. Az inhibiálás elnevezés alatt általában azt értjük, hogy a kezelt fenti rendellenességben szenvedő emlősnek vagy embernek megelőzően történő kezelésben adagoljuk a találmány szerinti vegyületet, ill. a már kialakult betegség esetében kezelésben adagoljuk a vegyületet. Ennélfogva a találmány tárgykörébe beleértjük a terápiás és a megelőző adagolást is.

Általában a találmány szerinti vegyületet szokásos alkal mázott kiszerelő-, hígító- vagy hordozóanyagokkal készítmény-

nyé alakítjuk és tabletta formává préseljük vagy elixír vagy oldat formát állítunk elő, amelyek szokásos orális adagolásra alkalmazhatók. Ezen túlmenően a készítmények adagolhatok intramuszkuláris, intravénás úton vagy helyi úton adagolhatjuk. A találmány szerinti vegyületek adagolhatok transzdermális úton vagy fenntartott hatóanyagkibocsátási formává alakíthatók és hasonló formák készíthetők.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületeket a szakirodalomban leírt, illetve ezzel analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat írtak le részletesen a 4,133,814 számú, a 4,418,068 számú és a 4,380,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, amelyeket referenciaként adunk meg. Általában az eljárás során 6-hidroxilcsoport és 2-(4-hidroxi-fenil)-csoport szubsztituenst tartalmazó benzo[b]tiofén vegyületekből indulnak ki. A kiindulási vegyületet védőcsoporttal látják el, majd alkilezik vagy acilezik, ezután a védőcsoportot eltávolítják, és így az (I) általános képletű terméket nyerik. Az ilyen vegyületek előállításának példáit közölték a fent leírt amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, illetve ezen előállítási eljárásokat a jelen leírásban is megadjuk. A kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport elnevezés alatt fenilcsoportot vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoportot értünk, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom, fluoratom vagy tri-(klór- vagy fluor)-metilcsoport.

A találmány szerinti adagolt vegyület a Raloxifene, amely a (II) képletű anyag.

♦ ·· ·

A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós és bázis addíciós bázisokkal. Ezek általában a gyógyszerészetileg elfogadható sók, amelyeket a gyógyszerkémiában gyakran alkalmaznak. A fenti sókat beleértjük a találmány tárgykörébe. A sóképzésben alkalmazható jellemző szervetlen savak például a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a salétromsav, a kénsav, a foszforsav, a hipofoszforsav és hasonló savak. A szerves savakból leszármaztatott sók, amelyek lehetnek például alifás mono- és dikarbonsavak, fenil-szubsztituált alkán-karbonsavak, hidroxi-alkán-karbonsavak, és hidroxi-alkán disavak, aromás savak, alifás és aromás-szülfonsavak ugyancsak alkalmazhatók. Az alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható sók például az acetátok, a fenil-acetátok, a trifluor-acetátok, az akrilátok, az aszkorbátok, a benzoátok, a klór-benzoátok, a dinitro-benzoátok, a hidroxi-benzoátok, a metoxi-benzoátok, a metil-benzoátok, az o-acetoxi-benzoátok, a naftil-2-benzoátok, a bromidok, az izobutirátok, a fenil-butirátok, a β-hidroxi-butirátok, a butin-1,4-dioátok, a hexin-1,4-dioátok, a kaprátok, a kaprilátok, a kloridok, a cinnamátok, a cifrátok, a formiátok, a fumarátok, a glikolátok, a heptanoátok, a hippurátok, a laktátok, a malátok, a maleátok, a hidroxi-maleátok, a malonátok, a mandelátok, a mezilátok, a nikotinátok, az izonikotinátok, a nitrátok, az oxalátok, a ftalátok, a tereftalátok, a foszfátok, a monohidrogén-foszfátok, a dihidrogén-foszfátok, a metafoszfátok, a pirofoszfátok, a propiolátok, a propionátok, a fenil-propionátok, a szalicilátok, a szebacátok, a szukcinátok, a szuberátok, a szulfátok, a hidrogénszulfátok, a • · • ·

- 7 piroszulfátok, a szulfitok, a hidrogén-szulfitok, a szulfonátok, a benzolszulfonátok, a p-bróm-benzolszulfonátok, a klór-benzolszulfonátok, az etán-szulfonátok, a 2-hidroxi-etánszulfonátok, a metánszulfonátok, a naftalin-l-szulfonátok, a naftalin-2-szulfonátok, a p-toluolszulfonátok, a xilol-szulfonátok, a tartarátok és hasonló sók. Előnyösen alkalmazható sók a hidroklorid sók.

A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletú vegyületet ekvimoláris vagy felesleg mennyiségű savval reagáltatjuk. A reaktánsokat általában közös oldószerben, mint például dietil-éterben vagy benzolban elegyítjük. A só forma általában az oldatból körülbelül 1 óra - 10 nap időtartamon belül csapadékként kiválik és szűréssel izolálható vagy az oldószert szokásos módszerekkel elpárologtathatjuk.

A só előállítás céljára általában alkalmazható bázisok például az ammónium-hidroxid, az alkálifém- és alkáli földfém-hidroxidok és -karbonátok, továbbá az alifás- és aromás-aminok, az alifás-diaminok és hidroxi-alkilaminok. A bázisaddíciós sók képzésében előnyösen alkalmazható bázisok például az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát, a nátrium-hidrogénkarbonát, a kálcium-hidroxid, a metilamin, a dietil-amin, az etilén-diamin és a ciklohexil-amin és etanol-amin.

A gyógyszerészetileg elfogadható sók általában az alapvegyülettel összehasonlítva jobb oldhatósági jellemzőkkel rendelkeznek és emiatt gyakran sokkal jobban formulává alakíthatók folyadék vagy emulzió formában.

• · • ·♦· ·· »

- 8 A gyógyszerészeti készítményeket a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Például a találmány szerinti vegyületeket szokásos hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal vagy kiszerelőanyagokkal formulálhatjuk és tabletta, kapszula, szuszpenzió, por és hasonló formákká alakíthatjuk. Az alkalmazható kiszerelőanyagok, hígítóanyagok és hordozóanyagok a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben az alábbiak: töltőanyagok vagy kiszerelőanyagok, mint például keményítők, cukrok, mannitol és szilícium-származékok; kötőanyagok, mint például karboxi-metil-cellulóz és más cellulóz származékok, alginátok, zselatin és polivinil-pirrolidon; nedvesítőszerek, mint például glicerol; dezintegráló szerek, mint például agar, kálcium-karbonát és nátrium-hidrogénkarbonát; az oldódást késleltető segédanyagok, mint például paraffin; reszorpció sebességnövelők, mint például kvaterner ammónium-vegyületek; felületaktív anyagok, mint például cetilalkohol, glicerol-monosztearát; adszorpciós hordozóanyagok, mint például kaolin és bentonit és kenőanyagok, mint például talkum, kálcium- és magnézium-sztearát, valamint szilárd polietilén-glikolok.

A találmány szerinti vegyületek továbbá orális adagolás céljára elixír vagy oldat formává alakíthatók, továbbá parenterális adagolás, mint például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás adagolás céljára oldattá alakíthatók. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak fenntartott hatóanyagkibocsátású formává történő feldolgozásra. A készítmények ennélfogva úgy állíthatók elő, hogy az aktív anyagot kizárólagosan vagy előnyösen a bélrendszer adott traktusában bocsássák ki, ha lehetséges egy adott időtartam alatt. A bevonatokat, • · ···· • · · • · · • · · • · ·

- 9 borításokat és védett mátrixokat például polimer vegyületekből vagy viaszokból készíthetjük.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület adott dózisa a betegség súlyosságától, az adagolás útjától és hasonló tényezőktől függ és a kezelőorvos határozza meg. Általában a hatásos napi dózis körülbelül 0,1-1000 mg/nap, előnyösebben körülbelül 50-200 mg/nap közötti. A dózist a kezelést igénylő betegnek naponta körülbelül 1-3 alkalommal adagoljuk, amennyiben szükséges az adagolást több alkalomra is oszthatjuk.

Általában az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet előnyösen savaddíciós só formában adagoljuk. Ez a gyakorlat a gyógyszerészeti hatóanyagok esetében, amelyek bázisos csoportot tartalmaznak, mint például esetünkben a piperidino-csoport, szokásosan alkalmazott. Az ilyen célokra az alábbi dózisformákat alkalmazhatjuk.

Készítmények

A készítményekben az aktív hatóanyag elnevezés alatt az (I) általános képletű vegyületeket értjük.

1. készítmény: zselatin kapszula

Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő az alábbiak szerint:

• ·

- 10 Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)

Aktív hatóanyag	0,1	- 1000
Keményítő, NF	0	- 650
Keményítő folyós por	0	- 650
Szilikon-folyadék 350 centistoke	0	15

Az alkotóelemeket elegyítjük, majd 45 mesh No. (4,275 μ) szitán szitáljuk és ezután kemény zselatin kapszulákba töltjük.

Az egyes előállított kapszulaformák, amelyek Raloxifene hatóanyagból készülnek, az alábbiak:

2. készítmény: Raloxifene kapszula

Alkotóelemek	Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene	1
Keményítő, NF	112
Keményítő folyós por	225,3
Szilikon-folyadék 350 centistoke	1,7

3. készítmény: Raloxifene kapszula

Alkotóelemek	Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene	5
Keményítő, NF	108
Keményítő folyós por	225,3
Szilikon-folyadék 350 centistoke	1,7

4. Készítmény: Raloxifene kapszula

Alkotóelemek

Mennyiség (mg/kapszula)

Raloxifene10

Keményítő, NF103

Keményítő folyós por225,3

Szilikon-folyadék 350 centistoke1,7

5. Készítmény: Raloxifene kapszula

Alkotóelemek

Mennyiség (mg/kapszula)

Raloxifene

Keményítő, NF

150

Keményítő folyós por

Szilikon-folyadék 350 centistoke

3,0

A fent leírt adott formuláit készítmények természetesen a megfelelő kívánság szerint módosíthatók.

Tabletta formált alakot állítunk elő az alábbi alkotóelemekből :

6. Készítmény: Tabletta

Alkotóelemek Mennyiség (mg/tabletta)

Aktív hatóanyag

Mikrokristályos cellulóz

0,1 - 1000

- 650

Szilicium-dioxid füst

- 650

Sztearinsav

0-15 ····

- 12 Az alkotóelemeket elegyítjük, majd tablettává préseljük.

Más eljárás szerint 0,1-1000 mg aktív hatóanyag/tabletta tartalmú tablettákat állítunk elő:

7. készítmény: Tabletta

Alkotóelemek

Mennyiség (mg/tabletta)

Aktív hatóanyag

Keményítő

Mikrokristályos cellulóz

Polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldat)

Nátrium-karboxi-metil-cellulóz

Magnézium-sztearát

Talkum

0,1 - 1000

4,5

0,5

Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No. 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd alaposan elkeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot a kapott porral elkeverjük, majd ezután az elegyet 14 mesh U.S. (1,33 μ) szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50-60°C közötti hőmérsékleten megszárítjuk, majd 18 mesh U.S. (1,71 μ) szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen 60 mesh U.S. (5,7 μ) szitán szitáljuk, majd hozzáadjuk a fenti granulátumhoz. Ezután az elegyet elkeverjük és tablettázógépen tablettává préseljük.

Egyenként 5 ml dózisban 0,1-1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió készítményt állítunk elő az alábbiak • · ····

szerint:

8. készítmény: Szuszpenzió

Alkotóelemek Mennyiség (mg/5 ml)

Aktív hatóanyag	0,1 - 1000 mg
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz	50 mg
Szirup	1,25 mg
Benzoesav oldat	0,10 ml
ízanyag	q.v.
Színanyag	q.v.
Kiegészítő mennyiségű tisztított víz	5 ml

Az aktív hatóanyagot 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd elkeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, így sima pasztát képezünk. A benzoesav oldatot, ízanyagot és színanyagot bizonyos mennyiségű vízzel hígítjuk, majd keverés közben hozzáadjuk a fenti elegyhez. Ezt követően az elegyet a végtérfogatra kiegészítő vízzel feltöltjük.

A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitását kezdeti szkrinelési tesztvizsgálattal határozzuk meg, amely gyorsan és pontosan méri a tesztvizsgálati vegyület ismert NK-1 receptor helyekhez történő kötődését. A tachikinin receptor antagonisták értékelésének tesztvizsgálata a szakirodalomban jól ismert. J. Jukic és munkatársai Life Sciences, 49:1463-1469 (1991); N. Kucharczyk és munkatársai Jouranal of Medicina! Chemistry, 36:165-1661 (1993); N. Rouissi és munkatársai, Biochemical and

Biophysical Research Communications, 176:894-901 (1991).

- 14 NK-1 Receptor kötődési tesztvizsgálat

Radioreceptor kötődési tesztvizsgálatot hajtunk végre korábban leírt protokollban alkalmazott származékokkal. D.G. Payan és munkatársai, Journal of Immunoloqy, 133:3260-3265 (1984). A tesztvizsgálatban IM9 sejtek (1x10^ sejt/cső RPMI 1640 közegben, amely 10%-os magzati marhaszérummal kiegészített) alikvot mennyiségét inkubáljuk 20 pm ¹²⁵I-jelzett P szubsztanciával növekvő mennyiségű kompetitor koncentráció mellett 45 percen át 4 °C hőmérsékleten .

A IM9 sejtvonal jól jelzett és könnyen rendelkezésre álló humán sejtvonal. Annals of the New York Academv of Science, 190: 221-234 (1972); Natúré (London), 251:443-444 (1974); Proceedings of the National Academv of Sciences (USA), 71:84-88 (1974). Ezeket a sejteket rutinszerű tenyésztik RPMI 1640 táptalajon, amelyet 50 gg/ml gentamicin-szulfáttal és 10% magzati marhaszérummal egészítenek ki.

A reakció befejezését zsugorított üvegszúrőn történő szűréssel végezzük, ahol a szűrőt előzetesen 20 percen át 0,1%-os polietilén-iminnel öblítjük. A jelzett P szubsztancia specifikus kötődését 20 nm nem jelzett ligandum jelenlétében határozzuk meg.

NK-2 receptor kötődési tesztvizsgálat

CHO-hNK-2R sejteket, amely humán NK-2 receptorral módosított CHO-sejtvonallal növesztünk, amely sejtvonal 400.000 ilyen receptort expresszál sejtenként 75 cm² felületű lombikokban vagy tekercs edényekben minimális alapvető táptalajba (alfa módosítás), amely 10% magzati marhaszérummal kiegészített. A humán NK-2 receptor gén szekvenciáját N.P. Gerard és munkatársai, Journal of ··· 4 «4«· • *4 • 4· • ·4 • ··4

- 15 Biolocfical Chemistrv, 265:20455-20462 (1990) közleményében megadta .

A membránok előállítását úgy végezzük, hogy 30 összefolyó tekercs edényben képzett tenyészetet elkülönítünk úgy, hogy mindenegyes tenyészetet 10 ml Dulbecco foszfát puffereit fiziológiás sóoldattal (PBS) mosunk kálcium és magnézium jelenléte nélkül. Ezt követően az elegyhez 10 ml enzimmentes sejt elkülönített oldatot adagolunk (PBS-alapú, Specialty Media, Inc.). Továbbá 15 perc elteltével az elkülönített sejteket egyesítjük, majd 1.000 RPM alkalmazásával 10 percen át klinikai centrifugában centrifugáljuk. A membránokat a sejtlabdacsok 300 ml 50 mmol Tris pufferben, pH 7,4 történő homogenizálással képezzük, amely homogenizálást Tekmar^R homogenizátorral végzünk 10-15 másodperc alatt, ezt követően 12.000 RPM (20.000 x g) mellett 30 percen át centrifugálást végzünk Beckman JA-14^R motor alkalmazásával. A labdacsokat egyszer a fenti eljárás segítségével mossuk, majd a végső labdacsokat 100-120 ml, 50 mmol Tris pufferben, pH 7,4 újra szuszpendáljuk és 4 ml mintáit -70 °C hőmérsékleten fagyasztva tároljuk. A preparátum protein koncentrációja 2 mg/ml.

A receptor kötési tesztvizsgálathoz 4 ml alikvot CHO-hNK-2R membrán preparátumot szuszpendálunk 40 ml tesztvizsgálati pufferben, amely 50 ml Tris, pH 7,4, 3 mmol mangán-klorid, 0,02% marhaszérum albumin (BSA) és 4 gg/ml chymostatin tartalmú. A homogenátum 200 μΐ mintáját (40 gg fehérje) alkalmazzuk mintánként. Radioaktív ligandumként (1-²³I) - jód-hisztidil-neurokinin A vegyületet alkalmazunk (New England Nuclear, NEX-252), 2200 Ci/mmol. A ligandumot tesztvizsgálati pufferben képezzük 20 nCi/100 μΐ koncentrációban. A tesztvizsgálat végső koncentrációja 20 pm. A nem

4

- 16 specifikus kötődés 1 gmol eledoisin alkalmazásával határozzuk meg. Az eledoisin koncentrációja 0,1-1000 nm közötti abból a célból, hogy a standard koncentráció-válaszfüggvény görbét meghatározzuk .

Valamennyi mintát és standard anyagot inkubálás céljára μΐ dimetil-szulfoxidhoz (DMSO) adagoljuk és szkrinelést végzünk (egyetlen dózis) vagy 5 μΐ DMSO-hoz adagoljuk a IC₅₀ meghatározást. Az adagolás sorrendje az inkubálás céljára 190 vagy 195 μΐ tesztvizsgálati puffer, 200 μΐ homogenátum, 10 vagy 5 μΐ minta DMSO-ban, 100 μΐ radioaktív ligandum. A mintákat egy órán át szobahőmérsékleten inkubáljuk, majd 48 üreges Brandel sejtgyűjtőn GF/B szűrőn át szűrjük. A szűrőt előzetesen két órán át 50 mmol Tris pufferrel, pH 7,7 öblítjük, amely puffer 0,5% BSA tartalmú. A szűrletet háromszor kb. 3 ml hideg 50 ml Tris pufferrel, pH 7,7 mossuk. A szűrt anyagokat ezután 12 x 75 mm méretű polisztirol csövekbe visszük és gamma számlálóval számoljuk.

A találmány szerinti vegyületek hatásosságát az mutatja, hogy legalább a fenti tesztvizsgálatok közül egyben aktivitást mutatnak.

Mivel az (I) általános képletú vegyületek hatásos tachikinin receptor antagonisták a vegyületek alkalmazhatók számos olyan betegség kezelésében, amelyek felesleg tachikinin jelenlétéből erednek. Ennélfogva a találmány tárgya eljárás felesleg tachikinin jelenlétéből eredő fiziológiai rendellenességek vagy betegségek kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészeti sója, vagy szolvátja, vagy prodrug formája hatásos mennyiségét adagoljuk. A fiziológiai rendellenesség, «*

- 17 amely felesleg tachikinin jelenléttel kapcsolatos elnevezés alatt mindazon betegségeket értjük, amelyek a tachikinin receptorok nem megfelelő stimulálásával kapcsolatosak függetlenül attól, hogy az adott helyen milyen mennyiségű tachikinin van jelen .

A fenti fiziológiai rendellenességek lehetnek a központi idegrendszer rendellenességei, mint pl. szorongás, depresszió, pszichózis és skizofrénia; neurodegeneratív rendellenességek, mint pl. dementia, beleértve a szenil dementiát, amely Alzheimer típusú, az Alzheimer betegséget, az AIDS-asszociált dementiált, a Down kórt; demyelező betegségeket, mint pl. multiplex szklerózis és izomsorvadásos szklerózis laterális és egyéb neureopatológiás rendellenességeket, mint pl. perifériás neuropathia, pl. diabeticus és kemoterápia-indukált neuropathia és post-herpeses és egyéb neuralgia; akkut és krónikus obstructive repülési betegségeket, mint pl. felnőtt légzőrendszeri szorongás szindróma, bronchopneumonia, bronchospasmus, krónikus bronchitis, vezetői köhögés és asztma; gyulladásos betegségeket, mint pl. gyulladásos bélbetegség; allergiákat, mint pl. ekcéma és nátha; hiperérzékenység betegségeket, mint pl. méregérzékenység; szembetegségeket, mint pl. kötőhártyagyulladás, tavaszi kötőhártyagyulladás és hasonló; bőrbetegségeket, mint pl. psoriasis, kontakt dermatitis, atopiás dermatitis, csalánkiütés és egyéb ekcémás dermatitis; addikt betegségeket, mint pl. alkoholizmus; sztreszszel kapcsolatos szomatikus betegségeket; reflex sympathicus dystrophia, mint pl. váll/kéz szindróma betegséget; dysthymiás betegségeket; ellentétes immunológiai reakciókat, mint pl. átültetett szövetek kivetését, emésztő-bélrendszeri rendellenes···» • · ····

- 18 ségeket vagy a belek neuron kontrolljával kapcsolatos betegségeket, mint pl. fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn betegség, ill. irritábilis bélszindróma; a húgyhólyag funkció rendellenességeit, mint pl. húgyhólyag detrusor dyper-reflexia és vizelet visszatartás képtelenség; véráram beteségeket, amelyeket értágulat vagy érgörcs okoz, mint pl. angina, migrén és Reynaud betegség; fájdalmat vagy fájdalomérzetet, mint pl. amely az alábbi körülményekkel kapcsolatos vagy ezekből eredő, pl. a migrén fájdalom áttételei. Például az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók központi idegrendszeri betegségek kezelésére, mint pl. szorongás, pszichózis és skrizofrénia; neurodegeneratív betegségek, mint pl. Alzheimer betegség és Down szindróma; légzőrendszeri betegségek, mint pl. hörgőgörcs és asztma; gyulladásos betegségek, mint pl. izületi gyulladás, gyulladásos bél betegség; immunológiai rendellenességek, mint pl. átültetett szövet kivetés; gyomor-bélrendszeri betegségek és olyan betegségek, amelyek a bél neuron szabályozásával kapcsolatosak, mint pl. fekélyes colitis, Crohn betegség és irritábilis bél szindróma; visszatartási képtelenség betegség; véráram rendellenességek, amelyet értágulás okoz; valamint fájdalom vagy fájdalom áttételes betegségek, pl. amely fájdalmak az előzetesen beálló betegségekből erednek vagy a migrén fájdalom átviteléből származnak.

Például az NK-1 antagonisták különösen előnyösen alkalmazhatók fájdalomérzet, különösen krónikus fájdalom, mint pl. neuropathiás fájdalom, operáció utáni fájdalom és migrén, valamint izületi gyulladással kapcsolatos fájdalom, rákos megbetegedéssel kapcsolatos fájdalom, krónikus alhát fájdalom, felgyülemlett fejfájás, herpes neuralgia, fantom comb fájdalom, központi fájdalom,

- 19 fogfájás, neuropathiás fájdalom, opioid rezisztens fájdalom, zsigeri fájdalom, sebészeti fájdalom, csontsérülés fájdalom, szülés során fellépő fájdalom, égési sérülésből eredő fájdalom, post-partum fájdalom, angina fájdalom és húgy-ivarszervi fájdalom, mint pl. húgyhólyaggyulladás kezelésére.

A fájdalom kezelésén túlmenően a NK-1 antagonista anyagok különösen előnyösen alkalmazhatók különféle egyéb betegségek kezelésére, mint pl. a vizelet visszatartási képtelenség megelőzésére; a gyomor-bélrendszer traktus működési rendellenességeinek kezelésére, mint pl. irritábilis bél szindróma; az akkut és krónikus obstructiv légi utazási rendellenességek, mint pl. bronchospasm (hörgőgörcs), bronchopneumonia, asztma és felnőtt légzőrendszeri rendellenesség szindróma kezelésére; gyulladásos betegségek, mint pl. izületi gyulladás, gyulladásos bélbetegség, fekélyes colitis, Crohn betegség, neurogenikus gyulladás, allergia, nátha, köhögés, csalánkiütés, kötőhártyagyulladás, irritáció indukált, pupillaszűkület, beültetett szövet kivetés; cytokin kemoterápiából eredő plazma, vér kibocsátás és hasonlók; gerincvelő trauma; gutaütés; agyi gutaütés (ischemia); Alzheimer betegség; Parkinson betegség; multiplex sclerosis; izomsorvadásos laterális sclerosis; skrizofrénia; szorongás; és depresszió kezelésében .

A vizelet visszatartási képtelenség a hörgőgörcsben, az asztmában, a felnőtt légzési szorongó szindrómában, a gyomor-béltraktus motilitás rendellenességben, mint pl. irritábilis bél szindrómában és fájdalomban előnyösen alkalmazható anyagok a NK-2 antagonista találmány szerinti vegyületek.

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal j ellemezve, hogy az (I) általános képletú vegyületet, ahol az általános képletben

   R¹ és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -CO-(1-6 szénatomszámú alkil)-csoport vagy -CO-Ar általános képletú csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;

   R² jelentése pirrolidino-csoport, piperidino-csoport;

   vagy sóikat vagy szolvátjaikat, amelyeket ismert eljárással állítunk elő, alkalmas hordozóanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk, amely alkalmas felesleg tachikinin jelenlétével kapcsolatos fiziológiás rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott vegyület a vegyület hidroklorid só formája.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény alkalmas megelőző kezelésben történő felhasználásra.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyagként a (Ha) képletú vegyületet vagy hidroklorid sóját alkalmazzuk.
5. 5. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas felesleg tachikinin jelenlétéből eredő fiziológiai rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az (I) általános képletú 1. igénypontban leírt vegyületeket adagoljuk.