[go: up one dir, main page]

HUT64057A - Process for producing sulfonylbenzyl-substituted pyridone derivatives and pahrmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing sulfonylbenzyl-substituted pyridone derivatives and pahrmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT64057A
HUT64057A HU9300545A HU9300545A HUT64057A HU T64057 A HUT64057 A HU T64057A HU 9300545 A HU9300545 A HU 9300545A HU 9300545 A HU9300545 A HU 9300545A HU T64057 A HUT64057 A HU T64057A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbon atoms
straight
group
branched alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9300545A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300545D0 (en
Inventor
Rudolf H Hanko
Juergen Dressel
Peter Fey
Walter Huebsch
Thomas Kraemer
Ulrich E Mueller
Matthias Mueller-Gliemann
Martin Beuck
Stanislav Kazda
Claudia Hirth-Dietrich
Andreas Knorr
Johannes-Peter Stasch
Stefan Wohlfeil
Oezkan Yalkinoglu
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9300545D0 publication Critical patent/HU9300545D0/hu
Publication of HUT64057A publication Critical patent/HUT64057A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Szulfonilbenzil-csoporttal szubsztituált (I) általános képletű piridon-származékok, -mely képletben
Kijelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituált, vagy jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, r2, r3 és r4 aZonos vagy eltérő jelentésű, és jelentésük hidrogénatom, cianocsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport lehet, amely adott esetben szubsztituált, vagy jelentésük egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos acil- vagy alkoxikarbonilcsoport, benziloxikarbonilcsoport vagy karboxilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituált, vagy jelentésük -CO-NR6R7 képletű csoport, amelyben
R6 és R7 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos aril- vagy aralkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy jelentése
4» ·« *··<· ·· • w · ··»··· • 9 · «· • · ♦ 4 · 4·
4··· ·*·· ·* ····«
-ΟΧ képletű csoport, amelyben
X jelentése hidrogénatom, benzil-, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése a nitrogénatomon keresztül csatlakozó, 3-8 tagú, telített heterociklusos csoport, amely 1 vagy 2 további heteroatomként S-, N- vagy O-atomot tartalmazhat és adott esetben szubsztituált,valamint e-vegyületek sói.
·· ·· ···· · .. • ·· · «··· « • · · · · • ·····« ·«·· ···· ·« · · · ··
KÖZZÉTÉTELI A
Képviselő: PÉLDÁNY SA057
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest piC> áCAÍ) jc-f/n Ή fa
SZULFONILBENZIL-SZUBSZTITUÁLT PIRIDON-SZÁRMÁZÉKOK ;
BAYER Aktiengesellschaft, Leverkusen,
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
Feltalálók:
Dr. ΗΆΝΚΟ Rudolf, Düsseldorf,
Ph. D. ÜRESSEL Jürgen, Wuppertal,
Dr. FEY Peter, Wuppertal,
Dr. HÖBSCH Walter, Wuppertal,
Dr. KRAMER Thomas, Wuppertal,
Dr. MÜLLER Ulrich E., Wuppertal,
Dr. MÜLLER-GLIEMANN Matthias, Solingen-Ohligs,
Dr. BEUCK Martin, Erkrath,
Dr. KAZDA Stanislav, Wuppertal,
Dr. HIRTH-DIETRICH Claudia, Wuppertal,
Dr. KNORR Andreas, Erkrath,
Dr. STASCH Johannes-Peter, Wuppertal,
Dr. WOHLFEIL Stefan, Wuppertal,
Dr. YALKINOGLU Özkan, Wuppertal, NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A bejelentés napja: 1993. 02. 26.
Elsőbbsége: 1992. 02. 27. (P 42 06φι45.1)
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
76698-1174 TO w - 2 A találmány szulfonil-benzil-csoporttal szubsztituált piridon-származékokra, valamint előállításukra vonatkozik. A találmány a fenti vegyületeket tartalmazó, főleg vérnyomáscsökkentő és ateroszklerozis elleni hatást kifejtő gyógyszerkészítményekre is vonatkozik.
Ismert, hogy a renin - egy proteolitikus enzim - az angiotenzinogénről in vivő az angiotenzin I nevű dekapeptidet lehasítja, amely aztán a tüdőban, a vesében és egyéb szövetekben a vérnyomásemelőangiotenzin II oktapeptiddé bomlik. Az angiotenzin II különböző hatásai, például érfalösszehuzó hatás, az Na+ visszatartása a vesében, aldoszteron felszabadítása a mellékvesében, a szimpatikus idegrendszer tonusemelése, szinergista módon hatnak a vérnyomás emelése irányában.
Ezen túlmenően az angiotenzin II bizonyos sejtek, például a szívizom sejtjeinek és a simaizom sejteknek a növekedését és szaporítását serkenti, úgyhogy különböző beteg állapotokban (pl. magas vérnyomás, ateroszklerozis és szívelégtelenség) ezek a sejtek jobban nőnek és proliféráinak.
A renin-angiotenzin-rendszerbe való beavatkozások egyik lehetősége a reninaktivitás gátlása, egy másik az angiotenzin-konverzióenzim (ACE) aktivitásának a gátlása, valamint az angiotenzin II receptorok blokkolása.
A találmány tárgyát képező, szulfonil-benzilcsoporttal szubsztituált piridon-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben
RÍ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben
3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, R2, R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentésű, és jelentésük hidrogénatom, cianocsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport lehet, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően hidroxilcsoporttal,halogénatommal, karboxil-, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, vagy alkoxikarbonilcsoporttal vagy fenil-, fenoxi vagy 5-7 tagú, telített vagy telítetlen, legfeljebb 3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal szubsztituált, mimellett az utóbbi három gyűrűs csoport szintén egy- vagy kétszeresen lehet szubsztituált trifluormetil-, trifluormetoxicsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxi-, hidroximetil-, vagy egyenes vagy elág.azó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy jelentésük egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos acil- vagy alkoxikarbonilcsoport, benziloxikarbonilcsoport vagy karboxilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan azonosan vagy eltérően halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, hidroxi• ·«
- 4 metil-, trifluormetil-, trifluormetoxi- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy jelentésük -CO-NR6R7 képletű csoport, amelyben
R6 és R7 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos aril- vagy aralkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy jelentése -OX képletű csoport, amelyben
X jelentése hidrogénatom, benzil-, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése a nitrogénatomon keresztül csatlakozó, 3-8 tagú, telített heterociklusos csoport, amely 1 vagy 2 további heteroatomként S-, N- vagy 0-atomot tartalmazhat és adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően legfeljebb 5 szénatomos perfluoralkilcsoporttal vagy -SO3H csoporttal, (a) képletű csoporttal, -CO-R9 vagy -PO (OR3<9) (OR33) képletű csoporttal szubsztituált, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy trifenilmetilcsoport és ·«*·
- 5 R9 jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy -NR12R13 képletű csoport ahol r!2 r13 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és rIO és R11 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet. A találmány a fenti vegyületek sóira is vonatkozik. A sókat szerves vagy szervetlen savak vagy bázisok sói lehetnek általában.
A jelen találmány keretében a fiziológiailag elviselhető sókat előnyben részesítjük. A szulfonilszubsztituenst hordozó piridonok fiziológiailag elviselhető sóit például ásványi savval, karbonsavval vagy szulfonsavval képezhetjük. Az alábbi savakkal képzett sókat előnyben részesítjük:hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, naftalindiszulfonsav, ecetsav, trifluorecetsav, propionsav, tejsav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav vagy benzoesav.
A fiziológiailag elviselhető sók lehetnek fém- vagy ammóniumsók is, amennyiben az (I) általános képletű vegyület «4 * •4 4444
- 6 karboxilcsoporttal rendelkezik. Különösen előnyösek a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint az ammóniumsók vagy szerves aminokkal képzett sók, pl. etilamin, di- ill. trietilamin, di- ill. trietanolamin, diciklohexilamin, dimetilaminoetanol, arginin, lizin vagy etiléndiamin.
Az új vergyületek sztereoizomer formákban, enantiomerekként vagy diasztereomerekként lehetnek jelen. A találmány mind az enantiomerekre, mind a diasztereomerekre, valamint ezek keverékeire is kiterjed. A racém formák és a diasztereomerek ismert módon az egységes sztereomer izomerekre szétbonthatok (E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hilí 1962).
Az R2, R3 és r4 jelentésének szereplő heterociklus általában 5-7 tagú, előnyösen 5 vagy 6 tagú, telített vagy telítetlen gyűrű, amely heteroatomként 1 vagy 2 oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmaz. Előnyösek az 5 vagy 6 tagú gyűrűk, amelyek egy oxigén-, kén- és/vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmaznak. Különösen előnyösek az alábbiak: tienil-, furil-, pirrolil-, pirazolil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, tiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, piperazinil- vagy tetrazölilesöpört.
A nitrogénatomon kapcsolódó, 3-8 tagú, telített, adott esetben további heteroatomként 1 vagy 2 oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport például azetidinil-, piperidil-, morfolinil-,piperazinil- 7 vagy pirrolidinilcsoport. Az 5 vagy 6-tagú, egy oxigénés/vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó gyürükat, például piperidil-, morfolinil- vagy pirrolidinilcsoportot előnyben részesítjük.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,amely adott esetben ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, hidroxdilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy R1 jelentése ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport,
R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, ciano- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely fluor-, klór-, brómatommal, hidroxil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy alkoxikarbonilcsoporttal vagy fenil, fenoxi- vagy tienifcsoporttal szubsztituált lehet, miközben a gyűrűk trifluormetoxi-, trifluormetil-, hidroximetilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituáltak lehetnek, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos acil- vagy alkoxikarbonilcsoportot jelent, vagy jelentése benziloxikarbonil- vagy karboxil- vagy fenilcsoport,
mely utóbbi adott esetben egy- vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált lehet fluor-, klór-, brómatommal, trifluormetil-, hidroximetil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal, vagy
-CONR6R7 képletű csoportot jelentenek, amelyben
R6 és R7 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport lehet,
R5 jelentése lehet hidrogénatom, fluor-, klúr-, brómatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy -OX képletű csoport, ahol X jelentése hidrogénatom, benzil-, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése a nitrogénatomon keresztül csatlakozó piperidil-, pirrolidinil- vagy morfolinilcsoport, mely csoportok trifluormetilcsoporttal, -SO3H csoporttal, (a) képletű csoporttal, -CO-R9 vagy -P0(OR10)(OR11) képletű csoporttal szubsztituált, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy trifenilmetilcsoport és
R9 jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy -NR12R13 képletű csoport ahol
R12 és R13 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és rIO és R11 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben
RÍ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben ciklopropilcsoporttal szubsztituált, vagy R1 jelentése ciklopropilcsoport,
R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, ciano- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkoxi- vagy alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált, vagy jelentésük egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos acil- vagy alkoxikarbonilcsoport, benziloxikarbonil- vagy karboxilcsoport vagy -CONR6R7 képletű csoport, amelyben
R6 és R7 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport lehet,
R5 jelentése lehet hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy -OX képletű csoport, ahol X jelentése hidrogénatom, benzil-, acetilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése a nitrogénatomon keresztül csatlakozó piperidil- vagy pirrolidinilcs'oport, mely csoportok trifluormetilcsoporttal, -SO3H csoporttal, (a) képletű csoporttal, -CO-R9 vagy -PO(OR10)(OR11) képletű csoporttal szubsztituált lehetnek, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy trifenilmetilesöpört,
R9 jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szánláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy -NR12R13 képletű csoport ahol
R12 és R13 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport és r10 és R^1 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet, és e vegyületek sói.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek előállítására is vonatkozik. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű piridont - a (II) általános képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben R5 és A jelentése a fenti és B halogénatomot, előnyösen brómatomot jelent - szerves oldószerben, bázis jelenlétében és adott esetben katalizátor jelenlétében reagáltatunk, majd az R8 helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst hordozó vegyületek előállítására a kapott terméket alkilezzük, illetve R9 helyén OH-csoportot tartalmazó sav előállítására a megfelelő észtert elszappanosítjuk, és észter vagy amid előállítására a szabad savat - adott esetben a karbonsav aktiválása után - eszterezzük vagy amidáljuk és az R2, R3, R4 és R5 szubsztituenseket a szokásos módon variáljuk.
A találmány szerinti eljárást az A) reakcióvázlattal szemléltethetjük.
Az eljárás során oldószerként a szokásosan alkalmazott, a reakciókörülmények között elváltozást nem szenvedő szerves oldószereket használhatjuk. Előnyösek az alábbiak: éterek, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikoldimetiléter, 1,2-dimetoxietán; szénhidrogének, például benzol,
- 12 oluol, hexán, ciklohexán vagy ásványi olaj frakciók; továbbá halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, triklórmetán, tetraklór-metán, diklór-etilén, triklór-etilén vagy klór-benzol, vagy etil-acetát, trietil-amin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsavtriamid, aceto-nitril, aceton vagy nitro-metán. A felsoroltak elegyeit is alkalmazhatjuk. A tetrahidrofuránt és az 1,2-dimetoxi-etánt előnyben részesítjük.
A találmány szerinti eljárás során alkalmazott bázis szervetlen vagy szerves bázis lehet, előnyösek az alábbiak: alkálifémhidroxidok vagy alkáliföldfémhidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy litiumhidroxid, bárium-hidroxid, alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát, kalciumkarbonát vagy cézium-karbonát, vagy alkálifém- és alkáliföldfém-alkoholátok, például nátrium- vagy kálium-metanolát vagy -terc-butilát, vagy litium-diizopropilamid (LDA), vagy szerves aminok [trialkil-(Cf-C6)-amidok], például trietilamin, heterociklusos vegyületek,így 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), piridin, diamino-piridin, metil-piperidin vagy morfolin. Alkalmazhatunk bázisként továbbá alkálifémet,így fémnátriumot, vagy alkálifémhidridet, pl. nátrium-hidridet. A káliumkarbonátot, nátrium-hidridet, kálium-terc-butilátot és a cézium-karbonátot előnyben részesítjük.
Egy mól (II) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva a bázist általában 0,05-10 mól, előnyösen • · · · · · * · . * * · ··♦* ···· # * ·
- 13 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárás során a reakcióhőmérséklet általában -100 °C és +100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 40 °C közötti.
A találmány szerinti eljárást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, lehetséges azonban az is, hogy a reagáltatást túlnyomás vagy csökkentett nyomás alatt végezzük (pl. 0,5-5xl05 Pa tartományban).
Az R8 trifenilmetilcsoportot ecetsawal vagy trifluorecetsawal és vízzel vagy a fent felsorolt alkoholok valamelyikével vagy híg sósavval hasítjuk le aceton jelenlétében, 0-150 °C-on, előnyösen 20-100 °C-on.
Katalizátorként kálium- vagy nátriumjódidot, előnyösen nátrium-jodidot alkalmazhatunk.
Az alkilezést általában alkilezőszerekkel végezzük, például az alábbiakkal: (C^-Cg)-alkil-halogenidek, szulfonsavészterek vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan (C^C6)-dialkil- vagy (C^-Cg)-diarilszulfonátok, előnyösen metiljodid vagy dimetil-szulfát.
Az alkilezést. általában a fent említett oldószerek valamelyikében, előnyösen dimetil-formamidban végezzük 0-70 °C-on, előnyösen 0-30 °C-on.
Az elszappanosításhoz a szokásos szervetlen bázisokat alkalmazzuk. Előnyösek az alábbiak: alkálifémhidroxidok vagy alkáliföldfémhidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, alkálifémkarbonátok, példáulnátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátriumhidrogén-
- 14 karbonát, vagy alkálifém-alkoholátok, pl. nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-terc-butanolát. A nátrium-hidroxidot, káliumhidroxidot vagy litium-hidroxidot előnyben részesítjük.
Az elszappanosítás oldószeres közegben végezzük, amikoris oldószerként vizet vagy az elszappanosítás elvégzéséhez szokásos oldószereket alkalmazzuk. Ezek előnyösen: alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, vagy éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Az alkoholokat, így metanolt, etanolt, propanolt és izopropanolt előnyben részesítjük. A felsorolt oldószerek elegyeit is alkalmazhatjuk. Különösen előnyös a tetrahidrofurán és a metanol alkalmazása.
Az elszappanosítást adott esetben savval is végezhetjük, például az alábbi savak valamelyikével: trifluorecetsav, ecetsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, metánszulfonsav, kénsav vagy perklórsav. A trifluorecetsavat előnyben részesítjük.
Az elszappanosítást általában 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az elszappanosítást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, lehetséges azonban az is, hogy a reagáltatást túlnyomás vagy csökkentett nyomás alatt végezzük (pl. 0,55xl05 Pa tartományban).
Az elszappanosítás során 1 mól észterre számítva ál15 tálában 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól bázist alkalmazunk. Különösen előnyösen ekvimoláris mennyiségű reaktánst viszünk reakcióba.
Terc-butilésztereket általában savval szappanosítjuk el, példáulsósavval vagy trifluorecetsavval, a fent említett oldószerek valamelyikében és/vagy vízben, előnyösen dioxánban vagy tetrahidrofuránban.
Az amidálás és a szulfonamidálás általában a fent említett oldószerek valamelyikében történik, előnyösen tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban.
Amidálás ill. szulfonamidálás előtt a karbonsavat aktiválhatjuk oly módon, hogy tionilkloriddal, foszfortrikloriddal, foszforpentakloriddal, foszfortribromiddal vagy oxalilkloriddal reagáltatva savhalogeniddé alakítjuk.
Az amidálás és a szulfonamidálás általában -20 °C és °C, előnyösen -10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten történik.
Bázisként a fent említetteken túlmenően előnyösen trietilamint és/vagy dimetil-aminopiridint, DBU-t vagy DABCO-t alkalmazhatunk.
Egy mól savra vagy észterre számítva 0,5-10 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk' a bázist.
A szulfonamidálás során savmegkötő szerként alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy szerves bázisok, így piridin, trietilamin, N-metil-piperidin, vagy biciklusos • ·
- 16 amidinok, így 1,5-diazabiciklo[3.4.0]nonén-5 (DBN) vagy 1,5diazabiciklo[3.4.0]undecén-5 (DBU) kerül alkalmazásra. A kálium-karbonátot előnyben részesítjük.
Dehidratáló reagensként karbodiimidet, például diizopropil-karbodiimidet, diciklohexil-karbodiimidet vagy N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid-hidrokloridot vagy karbonil-vegyületeket, például karbonil-diimidazolt vagy 1,2-oxazolium-vegyületeket, például 2-etil-5-fenil-l,2oxazolium-3-szulfonátot vagy propánfoszfonsavanhidridet vagy izobutilkloroformátot vagy benzoetriazoliloxi-trisz(dimetilamino)foszfőnium-hexafluorfoszfátot vagy foszfonsav-difenilészteramidot vagy metánszulfonsavkloridot alkalmazhatunk, adott esetben bázis, így trietilamin vagy N-etil-morfolin vagy N-metil-piperidin vagy diciklohexilkarbodiimid és Nhidroxi-szukcinimid jelenlétében [J. C. Sheehan, S. L. Edis, J. Am. Chem. Soc. 95 875 (1973); F. E. Frerman és mktsai, J. Bioi. Chem. 225, 507 (1982) és N. B. Benoton, K. Kluroda. Int. Pept. Prot. Rés. 13.· 403 (1979), 17 , 187 (1981)].
Egy mól karbonsavra vonatkoztatva a savmegkötőszert és a dehidratáló szert általában 0,5-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk.
A (II) általános képletű vegyűletek egy része ismert
[DE 3 406 329 Al, R. P. Mariella, R. Stansfield, J. Am.
Chem. Soc. 73. 1368 (1951) és 0. Isler és mktsai , Helv.
Chim. Acta 38, 1033 (1955) Bull. Soc. Chim. Fr. 687 (1958) ] ,
ásik része új . Az új vegyűletek a fent megadott irodalomhoz
• ·
- 17 analóg módon állíthatók elő.
A (III) általános képletű vegyületek újak, és úgy állíthatjuk előőket, hogy (IV) általános képletű szubsztituált benzilszulfonsav-kloridokat - a (IV) általános képletben B és R5 jelentése a fenti - (V) általános képletű vegyületekkel - az (V) általános képletben A jelentése a fenti - a fent megadott oldószerek valamelyikében, előnyösen diklór-metánban, a fenti bázisok valamelyikének, előnyösen trietil-aminnak jelenlétében reagáltatunk.
A reagáltatást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, lehetséges azonban az is, hogy a reagáltatást túlnyomás vagy csökkentett nyomás alatt végezzük (pl. 0,55x10^ Pa tartományban).
A reagáltatás során 1 mól (IV) általános képletű vegyületre számítva általában 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól bázist alkalmazunk. Különösen előnyösen ekvimoláris mennyiségű reaktánst viszünk reakcióba.
A reagáltatás hőmérséklete általában -40 °C és 40 °C közötti, előnyösen -30 °C és 0 °C közötti (légköri nyomás mellet).
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek ismertek, és ismert eljárások segítségével állíthatók elő.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek előre nem várt, értékes farmakológiai hatásspektruma van.
A vegyületeknek angiotenzin II antagonista hatása van, mivel az angiotenzin II-nek az A-II-receptorok-
hoz való kötődését gátolják. Elnyomják az angiotenzin II érfalösszehúzó hatását, valamint az aldoszteron kiválasztására gyakorolt serkentő hatását. Ezen túlmenően gátolják a sima izomzat sejtjeinek proliferációját.
Ezért a vegyületek az artériás magas vérnyomás és az aterosklerózis kezelésére alkalmazhatók. Ezel túlmenően alkalmasak lehetnek a szívkoszorúér megbetegedése, a szívelégtelenség, az agyteljesítmény zavarai, ischémiás agybetegségek, a végtagok vérellátásának zavarai, a vese és a mellékvese működési zavarai, a hörgők görcsei okozta légzésszervi megbetegedések, nátrium-visszatartás és ödémák ellen.
Emellett a vegyületeknek natriuretikus és diuratikus hatásda van, azaz szív okozta vagy más eredetű kóros folyadék-felhalmozódás esetén megszüntetik az ödémákat.
Az agonisták kiváltotta összehúzódás gátlása
Mindkét nembeli házinyúlakat tarkonütéssel elkábítottunk és kivéreztettünk, vagy esetenként nembutállal (kb. 60-80 mg/kg i.v.) altattunk és a mellkas felnyitásával megöltünk. A tüdőaortát kivettük, a hzozzátapadó kötőszövetet eltávolítottuk, 1,5 mm széles gyűrű-szegmensekre szétvágtuk és a gyűrűket egyenként kb. 3,5 g kezdeti terheléssel 37 °Cos, karbogén-gázzal átbugyborékolt 10 ml 'szervfürdőkbe lógattuk (Krebs-Henseleit-tápoldat: 119 mmol/1 NaCl; 2,5 mmol/1 CaCl2 x 2 H20; 1,2 mmol KH2PO4; 10 mmol/1 glükóz;
4,8 mmol/1 KC1; 1,4 mmol/1 MgSO4 x 7 H20 és 25 mmol/1 NaHCO3).
Az összehúzódást izometriásan, Statham UC2-teleppel ··«·
- 19 híderősítővel (ifd Mülheim ill. DSM Aaalen) felvettük és analóg/digitál-átalakítóval (A/D-átalakító, rendszer 570, Keithley München) digitalizáljuk és kiértékeljük. Az agonista dózis-hatás-görbéjét óránként vettük fel, mindegyik görbe felvételekor 3, ill. 4 különböző koncentrációt állítunk be a fürdőkben 4 perces időközönként. A görbe felvétele után a mosási ciklus (16-szor 5 mp/perc a fenti tápoldattal), majd a pihenő, ill. inkubációs szünet (28 perc)következik, amely alatt az összehúzódás általában újból felveszi kiindulási értékét.
A 3. dózis-hatás-görbe magasságát használjuk általában vonatkoztatási alapként. A következő görbéket a vizsgálni kívánt anyag emelkedő koncentrációja mellett (az inkubációs idő kezdetén a fürdőbe) vesszük fel. Mindegyik aorta-gyürüt egész napon át egy és ugyanazzal az agonistával stimulálunk.
Agonisták és szabvány koncentrációjuk (egy adagolás
KC1
1-noradrenalin szerotonin
B-HT 920 metoxamin angiotenzin II térfogata 100 ul)
22,7;32,7;42,7;52,7 mmol/1
3xl0-9;3xl0-8;3xl0-7;3xl06 g/ml
10“8;10“7;10-6;10-5 g/ml
10~7;10~6;10-5 g/ml
10-7;10_6;10-5 g/ml
3xl0-9;10-8;3xl0-8;10-7; g/ml
Az IC5Q koncentráció (az a koncentráció, amelynél a vizsgált anyag 50 %-os gátlást okoz) kiszámításához a 3. (szubmaximális) agonista-koncentráció mellett mérhető hatást vettük • · · · · · ·
- 20 alapul.
A találmány szerinti vegyületek az izolált nyúlaorta angiotenzin II indukálta összehúzódását dózistól függő módon gátolják. Kálium-depolarizáció vagy más agonista által okozott összehúzódást a vegyületek vagy nem, vagy nagy koncentrációban csekély mértékben gátolták.
A. Táblázat
Az érösszehúzódás házinyúl izolált aortagyürüjén in vitro gátlása ic50 (nM) az összehúzódás ellen
Kiváltó anyag példa szerinti A II
IC50 6 280
Angiotenzin-II-vel infundált patkány vérnymomása
300-350 g testtömegű hímnemu Wistar-patkányokat tiopentállal (100 mg/kg i.p.) altattunk. Gégemetszés után az Artéria femoralis-ba katétert el vérnyomásmérés céljából, mindkét Véna femoralis-ba egy-egy katétert helyeztünk, az egyiket az angiotenzin II infúzió számára, a másikat a vizsgálni kívánt vegyületek beadására. A pentolínium gangliablokkoló gyógyszer beadása (5 mg/kg i.v.) után megkezdettük az angiotenzin-II-infúziót 0,3 Mg/kg.perc sebességgel. Ha a vér paramétereit stabil értéket vettek fel, a vizsgálni kívánt vegyületeket vagy intravénásán, vagy szuszpenzió ill. oldat alakjában (0,5 %-os tilózban). A hatóanyagok hatására bekövetkezett vérnyomás változász a táblázatban adjuk meg átlagértékként, a szabvány eltérésekkel együtt.
- 21 Nem altatott, magas vérnyomású patkányokon mért vérnyomáscsökkentő hatás
A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását (orális beadásdsal) nem altatott patkányokon mértük, amelyeknek müti utón kiváltott kétoldali veseartéria szűkülete volt. E célból a jobb veseartériát 0,18 mm belső keresztmetszetű ezüst klipsszel beszűkítettük. Az így előidézett magas vérnyomás esetén a plazma renin-aktivitása a műtét utáni első hetekben emelt.'
Az állatok artériás vérnyomását a vizsgálni kívánt vegyület beadása után meghatározott idő leteltével mértük, vérmentesen, az un. farokmanzsettával. A vegyületeket tilózszuszpenzióban elkeverve gyomorszondával intragastrálisan (orálisan) kerültek az állatokba. A találmány szerinti vegyületek - klinikailag elfogadható dózisokban - csükkentik a patkányok artériás vérnyomását.
Emellett a találmány szerinti vegyületek a koncentrációtól függő módon gátolják a radioaktív angiotenzin II fajlagos kötését.
A mellékvesekéreg (szarvasmarha) membránfrakcióin lévő angiotenzin-II-receptor és a találmány szerinti vegyületek közötti kölcsönhatás
Szarvasmarha frissen vett mellékvesekérgét gondosan tisztítjuk a velőtől, majd ultra-turmixben (Ultra Turrax, Janke & Kunkel, Staufen i. B.) 0,32 M szacharóz-oldatban durva membrán-homogenizátummá aprítjuk, és kétszer centrifugálva membránfrakciókat készítünk belőle.
I
- 22 A receptor-lekötéssek kapcsolatos méréseket a fentiek szerint részlegesen tisztított membránfrakciókon végezzük radioaktív angiotenzin II preparátummal, 0,25 ml assay térfogatban, amely az alábbiakat tartalmazza: 50-80 μ% tisztított membrán, 3-5 nM 3H-angiotenzin II, teszt-pufferoldat (50 mM trisz, pH 7,2), 5 mM MgCl2, valamint a vizsgálni kívánt vegyület. Az elegyet szobahőmérsékleten 60 percen át inkubáljuk, utána a minták le nem kötött radioaktivitását nedvesített üvegszálszűrővel (Whatman GF/C) eltávolítjuk, és a protein jéghideg pufferrel (50 mM, trisz/ HC1, pH 7,4, 5 % PEG 6000) végzett kimosása után a kötött radioaktivitást szcintillációs koktélban spektrofotometriásán mérjük. A nyers adatokat számítógéppel feldolgozzuk Kiértékké, ill. IC5Q-értékké (Kf: az alkalmazott radioaktivitás alapján korrigált IC50-érték; IC5Q: az a koncentráció, amelyben a vizsgált anyag a radioligandum fajlagos kötődését 50 %-ig gátolja).
A simaizomazat sejtjei proliferációjának gátlása
A vegyületek antipriliferációs hatásának megállapításához sima izomsejteket alkalmazunk, amelyeket patkány vagy sertés aortájából a média-explantát-technikával [R. Ross, J. Cell. Bioi. 50, 172, 1971] nyertünk. A sejteket alkalmas tenyészedényekben, rendszerint 24 lyukú lemezen 199. közegben (7,5 % FCS, 7,5 % NOS, 2 mM L-glutamin, 15 mM HEPES, pH 7,4, 5 % CO2) 37 °C-on tenyésztjük. Utána a szérumot 2-3 napig megvonjuk, így a sejtek szinkrónba jönnek. Ezt követően Ali, szérum vagy egyéb faktorok adagolásával serkentjük a növekedést. Egyidejűleg a vizsgálni kívánt vegyületeket is adagoljuk. 16-2 0 óra elteltével 1 μθΐ 3H-timidint adagolunk, és további 4 óra elteltével meghatározzuk a timidinnek a sejtek TCA-val kicsapható DNS-ébe történő beépülését.
A natriuretikus hatás vizsgálata
Éheztetett Wistar-patkányoknak orálisan beadjuk a vizsgálni kívánt anyagot (tilóz-oldatban szuszpendálva). Ezt követően diurézia-ketrecekben 6 órán keresztül összegyűjtjük a vizeletet. A vizelet nátrium- és kálium-koncentrációját lángfotometriásan mérjük.
Az új hatóanyagokat ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Alkalmas kiszerelési formák például a tabletta, drazsé, pirula, granulátum, aeroszol, szörp, emulzió, szuszpenzió és oldat. Előállításukra közömbös, nemtoxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozókat és oldószereket használunk. A hatóanyag-koncentráció általában 0,5-90 t%, azaz olyan, hogy a lejebb adott dózisok jól adagholhatók legyenek.
A készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot olszerrel és/vagy hordozóanyaggal össze keverjük, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazása mellett. Amennyiben a hígítószer víz, segédoldószer gyanánt szerves oldószereket is alkalmazhatunk.
Az alkalmazás a szokásos módon történik, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen előnyösen perlingvá·* ···« • · · w
- 24 lisan vagy intravénásán.
Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagok oldatát alkalmas folyékony hordozóanyagok felhasználásával állítjuk elő.
Általában előnyösnek bizonyult, ha intravénás beadás esetén 0,0001-1 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-0,5 mg/kg testtömeg dózist választunk. Orális alkalmazás esetén a dózis kb. 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg.
Előfordulhat azonban, hogy a fent megadott mennyiségektől elkeli térni, ez a testtümegtől, az alkalmazás módjától, a gyógyszerrel szembeni egyéni tűrőképességtől, a készítmény fajtájától és az adagolás időpontjától időintervallumától függ. Egyes esetekben elegendő lehet a fent említett minimálértéknél kisebb mennyiség, mig más esetekben meg kell haladni a megadott felső határt. Nagyobb mennyiségek esetén célszerű lehet, ha a napi mennyiséget több részdózisban elosztva adjuk.
Oldószerek:
a = CH2C12/CH3OH =10:1 b = CH2C12/CH3OH/CH3COOH = 10:1:0,5 c = CH2C12/CH3OH =5:1
Kiindulási anyagok
I. példa
6-Butil-4-metoxikarbonil-2-oxo-l,2-dihidropiridin
29,25 g (0,15 mól) 6-butil-2-oxo-l, 2-dihidro-izonikotinsav 200 ml metanollal készített szuszpenziójához jeges hűtés közben 12,5 ml (0,17 mól) tionilkloridot csepegtetünk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 450 g kovasavgélen (230-240 mesh) kromatográfáljuk diklór-metán -----> diklór-metán/metanol 10:1 gradienssel. Diklór-metán, éter és petroléter elegyéből 29,6 g (94 %) (ki) képletű vegyület kristályosodik színtelen kristályok alakjában. Op. : 106 °C.
II. példa
6-butil-pirid-2(1H)-on
4,9 g (25 mmol) 6-butil-2-oxo-l,2-dihidroizonikotinsav, 1,79 g (12,5 mmol) réz(I)oxid és 50 ml kinolin elegyét visszafolyató hütő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk (237 ’C). Szűrés után az illékony alkotókat vákuumban eltávolítjuk (110 ’C, l,7xl03 Pa, utána 67 ’C, 9xl02 Pa). A maradékot kovasavgélen, diklór-metán/metanol (40:1)--->
(20:1) gradienssel kétszer kromatográfáljuk. A terméket petroléterrel eldörzsöljük. 1,95 g (52 %) barnás kristályok alakjában kapjuk a (k2) képlet vegyületet, amely 68 °C-on olvad.
III. példa
4-(bróm-metil)-benzol-szulfoklorid
38,1 g (0,2 mól) 4-metil-benzolszulfonilklorid 300 ml széntetrakloriddal készített oldatához 35,6 g (0,2 mól) N-bróm-szukcinimidet, majd 0,2 g (1,2 mmol) azo-bisz-izobutiro-nitrilt (ABU) adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Lehűlés után a szilárd részt ···· ··«·· • · « · · · szűréssel eltávolítjuk és a szürletet oldószermentesítjük. Flash-kromatográfiás (petroléter/toluol 4:1, szemcseméret 50 μπι) tisztítás, majd 100 ml ciklohexánból végzett átkristályosítás után 24,0 g (az elméleti hozam 45 %-a) cím szerinti, (k3) képletű terméket kapunk. Rf = 0,75 (toluol)
IV. példa
4-(bróm-metil)-3-klór-benzolszulfoklorid
45,9 g (0,2 mól) 3-klór-4-metil-benzolszulfonsavnátriumsót összekeverünk 83,3 g (0,4 mól) foszforpentakloriddal, és az elegyet 30 percen át 140 ’C-os olaj fürdőn tartjuk. A meleg elegyhez 500 ml toluolt adunk, a kapott oldatot felforraljuk, majd lehűlés után jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 2x200 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfáttal szárítjuk. Szűrés után az illékony alkotókat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot flashkromatográf iás (petroléter/toluol 4:1, szemcseméret 50 μπι) tisztításnak vetjük alá. A kapott 24,9 g terméket azonnal továbbreagáltatjuk.
A terméket 200 ml széntetrakloridban oldjuk, és
19,6 g (0,11 mól) N-bróm-szukcinimid, valamint 0,1 g (0,6 mmol) ABN adagolása után az elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk. Lehűlés után a szilárd részeket szűréssel eltávolítjuk és a szürletet oldószermentesítjük. Flash-kromatográfiás (petroléter/toluol 4:1, szemcseméret50 μπι) tisztítással 21,2 g (35 %) cím szerinti, (k4) képletű terméket kapunk.
V. példa
4-(Bróm-metil)-benzolszulfonil-N-pirrolidinid
5,3 g (0,02 mól) III. példa szerinti vegyület 200 ml diklór-metán és 4,0 g (0,04 mól) trietil-amin elegyével készített oldatához 1,4 g (0,02 mól) pirrolidin 50 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk, és az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük. 2 N sósavval (2x100 ml) extraháljuk az elegyet, az extraktumot magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és az illékony alkotókat vákuumban eltávolítjuk. 5 g (az elméleti hozam 89 %-a) cím szerinti, (k5) képletű terméket kapunk. Rf = 0,09 (toluol),
VI. példa —(Bróm-metil)-benzolszulfonil-N-piperidid
Az V. példában leírtakhoz hasonlóan 1,1 g (4 mmol)
III. példa szerinti vegyületből és 0,34 g (4 mmol) piperidinből 1,0 g (az elméleti hozam 81 %-a) cím szerinti, (k6) képletű terméket kapunk. Rf = 0,14 (toluol)
VII. példa (S)-4-(bróm-metil)-benzolszulfonil-N-2-(terc-butoxikarbonil)-pirrolinidid
Az V. példában leírtakhoz hasonlóan 7,25 g (27 mmol)
III. példa szerinti vegyületből és 4,6 g (27 mmol) S-prolinterc-butilészterből 9,1 g (az elméleti hozam 84 %-a) cím szerinti, (k7) képletű terméket kapunk. Rf = 0,66 (petroléter/etil-acetát 7:3)
VIII. példa racém 4-(bróm-metil)-benzolszulfonil-N-2-(terc-butoxikarbonil)-piperidinid
Az V. példában leírtakhoz hasonlóan 8,0 g (30 romol)
III. példa szerinti vegyületből és 5,5 g (30 mmol) rac-pipekolinsav-terc-butilészterből 7,4 g (az elméleti hozam 59 %a) cím szerinti, (k8) képletű terméket kapunk.
Rf = 0,53 (petroléter/etil-acetát 5:1)
IX. példa (S)-4-(bróm-metil)-3-klőr-benzolszulfonil-N-2-tercbutoxikarbonil)-pirrolidinid
Az V. példában leírtak szerint eljárva 10,0 g (33 mmol) IV. példa szerinti vegyületből és 5,7 (33 mmol) S-prolin-terc-butilészterből 13,9 g (az elméleti hozam 96 %-a) cím szerinti, (k9) képletű terméket kapunk.
Rf = 0,55 (petroléter/etil-acetát 7:3)
X. példa rac-4-(bróm-metil)-3-klór-benzol-szulfonil-N-2-tercbutoxikarbonil)-piperidinid .
Az V. példában leírtak szerint eljárva 10,0 g (33 mmol) IV. példa szerinti vegyületből és 6,1 (33 mmol) rac-pipekolinsav-terc-butillészterből 14,6 g (az elméleti hozam 98 %-a) cím szerinti, (klO) képletű terméket kapunk.
Rf = 0,6 (petroléter/etil-acetát 7:3)
XI. példa
6-Butil-4-benziloxikarbonil-2-oxo-l,2-dihidropiridin
6,0 g (31 mmol) 6-butil-2-oxo-l,2-dihidroizonikotinsav 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 13,3 g (123 mmol) benzilalkoholt és 4,7 g (31 mmol) hidroxibenzotriazolt adunk. A kapott tiszta oldatot 0 °C-ra hütjük, és
7,0 g (34 mmol) diciklohexil-karbodiimidet, valamint 4,2 ml (31 mmol) trietil-amint adunk hozzá. A hőmérsékletet hagyjuk 20 °C-ra emelkedni, a keverést még 2 órán át folytatjuk, majd az elegyet vizesen feldolgozzuk. 6,8 g (az elméleti hozam 77 %-a) (kll) képletű cím szerinti terméket kapunk, amely 139 ’C-on olvad.
XII. példa
4-metoxikarbonil-2-oxo-6-propil-l,2-dihidropiridin
Az 1. példához analóg módon 14,5 g (80 mmol) 2-oxo-6-propil-l,2-dihidroizonikotinsavból és metanolból állítjuk elő a cím szerinti terméket. Hozam: 13,7 g (az elmélezi hozam 88 %-a), Op.: 144 ’C
XIII. példa
N-Trifluoracetil-L-prolin-amid g (0,142 mól) trifluoracetil-prolin 150 ml dimetil-formamiddal készített oldatához védőgáz alatt, -20 ’C-on
142,6 ml (0,1704 mól) 38 %-os, etil-acetáttal készített PPAoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ammónia-gázzal telítjük, aminek során 30 perc elteltével fehér csapadék keletkezik. Gyenge ammónia-áram alatt hagyjuk az elegyet felmelegedni, utána 600 ml vízbe öntjük és tömény ecetsavval pH 4re savanyítjuk. Az elegyet 4x200 ml diklór-metánnal, majd 3x200 ml éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A két maradékot együttesen kromatografáljuk kovasavgélen (Kieselgel 60 F254) diklór-metán és metanol 10:1 tf-arányú elegyével. A terméket tartalmazó frakciókat rotácis bepárló- bán bepároljuk.
XIV. példa
2-Ciano-N-trifluoracetil-pirrolidin g (0,19 mól) XIII. példa szerinti termék és 45 g (4 6 ml; 0,57 mól) piridin 300 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez védőgáz alatt, 0 °C-on 48 g (32,25 ml; 0,228 mól) trifluorecetsavanhidridet csepegtetünk. Az elegyet 0 °C-on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd 1 liter IN sósavba Öntjük és 3x200 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml telített NaCl-oldattal kirázzuk, majd magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (Kieselgel 60 F254, petroléter/ etil-acetát/ecetsav = 1600:200:5). A terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük. 32,4 g (az elméleti hozam 88,8 %a) cím szerinti terméket kapunk. Rf = 0,57 (petroléter/etilacetát 7:3).
XV. példa
2-Tetrazolil-N-trifluoracetil-pirrolidin
31,35 g (32,6 ml; 0,26 mól) dietil-alumínium-klorid ml toluollal készített elegyéhez védőgáz alatt, szobahőmérsékleten 29,95 g (34,04 ml; 0,26 mól) trimetil-szililazidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, utána 0 °C-on 25 g (0,13 mól) XIV. példa szerinti termék 65 ml toluollal készített oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 120 percen át és végül 40 C-on 60 percen át keverjük A lehűlt
- 31 elegyhez addig adunk telített káliumfluorid-oldatot, mig a gázfejlődés meg nem szűnik.
A reakcióelegyet 600 ml vízre öntjük, pH 4-re savanyítjuk és 100-100 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokhoz 50 ml n-hexánt adunk. Az azidok eltávolítása céljából az oldószer 1/3-át desztillációs hídon át hűtés nélkül ledesztilláljuk. A maradékot magnéziumszulfáttal szárítjuk és rotációs bepárlőban az oldószert eltávolítjuk. 18,54 g (az elméleti hozam 60,6 %-a) cím szerinti, (kl5) képletű terméket kapunk. Rf: 0,4 (toluol/etil-acetát 1:1).
XVI. példa
N-trif luoracetil-2-[N-tritil-tetra zolil ] -pirrolidin
16,23 g (0,069 mól) XV. példa szerinti termék és
10/47 g (14,35 ml; 0,1035 mól) trietil-amin 70 ml diklórmetánnal készített elegyéhez 19,83 g (0,069 mól) trifenilmetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk és 3x10 ml 5 pH-jü puffer-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot éterrel elkeverjük. A kivált kristályokat leszivatjuk, majd szárítjuk. 24,65 g (az elméleti hozam 75 %-a) cím szerinti, (kl6) képletű terméket kapunk. Rf: 0,53 )petroléter/etil-acetát 7:3)
XVII. példa
2- (N-Tritil-tetrazolil) -pirrolidin g (0,05 mól) XVI. példa szerinti termék 100 ml etanollal készített oldatához védőgáz alatt 0 °C-on kis adagokban 2,84 g (0,075 mól) nátrium-bór-hidridet adunk.
A hőmérsékletet hagyjuk emelkedni, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána 500 ml 9 pH-jú pufferoldatba öntjük és 3x75 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen ( Kieselgel 60 F254) kromatografáljuk petroléter és etil-acetát 7:3 arányú elegyével. A terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük és szárítjuk. 7,16 g (az elméleti hozam 37,5 %-a) cím szerinti, (kl7) képletű terméket kapunk. Rf: 0,22 (etil-acetát)
XVIII. példa 4-Bróm-metil-3-klór-benzolszulfonsav-2-[tritiltetrazolil]-pirrolidinid
A III. példához hasonlóan 3,19 g (10,5 mmol) IV. példa szerinti vegyületből és 4 g (10,5 mmol) XVII. példa szerinti vegyületből 6,49 g (az elméleti hozam 95 %-a) cím szerinti, (kl8) képletű terméket kapunk. Rf: 0,53 (petroléter/étil-acetát 7:3)
XIX. példa
4-(Bróm-metil)-3-fluorbenzolszulfoklorid
20,9 g (0,1 mól) 3-fluor-4-metil-benzolszulfoklorid
200 ml széntetrakloriddal készített elegyéhez 19,6 g (0,11 mól) N-bróm-szukcinimidet és 0,3 g dibenzoilperoxidot adunk.
A reakcióelegyet visszafolyató hütő alatt 5 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagokat kiszűrjük és a
- 33 szürletet oldószermentesítjük, és a maradékot flashkromatográfiás (petroléter/toluol 4:1, szemcseméret 50 gm) tisztításnak vetjük alá. 12,4 g (az elméleti hozam 44 %-a) cím szerinti, (kl9) képletű terméket kapunk.
Rf: o,42 (petroléter/toluol 3:1).
XX. példa
4-(Bróm-metil)-3-trifluormetil-benzolszulfoklorid
64,6 g (0,25 mól) 3-trifluormetil-4-metil-benzolszulfoklorid 500 ml széntetrakloriddal készített oldatához 44,5 g (0,25 mól) N-bróm-szukcinimidet és 0,4 g ABN-t adunk és az elegyet visszafolyató hütő alatt 24 órán át forraljuk. Lehűlés után a szilárdanyagot kiszűrjük és a szürletet oldószermentesítjük. Flash-kromatográfiás (petroléter/toluol 4:1, szemcseméretSO gm) tisztítással 33,9 g (40 %) cím szerinti, (k20) képletű terméket kapunk.
Rf: 0,41 (petroléter/toluol 3:1).
XXI. példa (S)-4-(bróm-metil)-3-fluorbenzolszulfonil-N-2-(tercbutoxikarbonil)-pirrolidinid
A III. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti terméket 8,6 g (30 mmol) XIX. példa szerinti vegyületből és 5,1 g (30 mmol) S-prolin-terc-butilészterből. Hozam: 12,7 g (az elméleti hozam 100 %-a).
Rf: 0,57 (petroléter/etil-acetát 7:3)
XXII. példa (S)-4-(bróm-metil)-3-trifluormetil-benzolszulfonilN-2-)terc-butoxikarbonil)-piiolidinid
- 34 A III. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti terméket 16,9 g (50 mmol) XX. példa szerinti vegyületből és 8,6 g (50 mmol) S-prolin-terc-butilészterből. Hozam: 23,6 g (az elméleti hozam 100 %-a). Rf: 0,63 (petroléter/etil-acetát 7:3)
XXIII. példa (S)-4-Karboxi-3-hidroxi-benzolszulfonil-N-2-(tercbutoxikarbonil)-pirrolidinidő
A III. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti terméket 23,7 g (100 mmol) 4-karboxi-3-hidroxi-benszulfokloridból és 17,1 g (100 mmol) S-prolin-terc-butilészterből.
Hozam: 30,0 g (az elméleti hozam 81 %-a).
Rf: 0,18 (aceton)
XXIV. példa (S)-4-Benzoiloxikarbonil-3-benziloxibenzolszulfonsav-N-2-(terc-butoxikarbonil)-pirrolidinid
25,3 g (68 mmol) XXIII. példa szerinti vegyület 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 28,3 g (204 mmol) kálium-karbonátot és 25,7 g (150 mmol) benzil-bromidot adunk, és az elegyet 75 °C-on 2 órán át keverjük. Lehűlés után 1 liter vízzel hígítjuk, 400-400 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, 5x400 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, és az illékony alkotókat vákuumban eltávolítjuk. Flash-kromatográfiás tisztítás után (petroléter/CH2C12 5:1, majd petroléter/etilacetát 6:1, részecskeméret 50 μιη) a terméket petroléter és etil-acetát ·«
6:1 arányú elegyéből átkristályositjuk. 35,5 c hozam 95 %-a) cím szerinti terméket kapunk.
Rf = 0,53 (petroléter/etil-acetát 7:3)
XXV. példa (S) -4- (Hidroxi-metil) -3-benziloxi-benzols —N-2-(terc-butoxikarbonil)-pirrolidinid
11,03 g (20 mmol) XXIV. példa szerinti vegy ml diglicénnel készített oldatához 1,51 g (40 mmol) bór-hidridet és 1,68 g (40 mmol) litium-kloridot adur. az elegyet 70 °C-on 4 órán át keverjük. Lehűlés után c reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk, In sósavval pH L savanyítjuk, 3x300 ml és etilacetáttal extraháljuk, 6x3< vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és a szürle oldószermentesítjük. A maradékot Kieselgel 60 F254 adszorbensen petroléter/etil-acetát 7:3 arányú elegyével kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat betöményítjük és szárítjuk. 5,0 g (az elméleti hozam 56 %-a) cím szerinti terméket kapunk.
Rf = 0,36 (petroléter/etil-acetát 7:3)
XXVI. példa (S)-4-(bróm-metil)-3-benziloxi-benzolszulfonsav-N-2-(terc-butoxikarbonil)-pirrolidinid
2,24 g (5 mmol) XXV. példa szerinti vegyület 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához védőgáz alatt 0 °C-on 2,53 g (6 mmol) trifenilfoszfin-dibromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk, 3x80 ml etil-acetáttal extra36 háljuk, 5x60 ml vízzel mosssuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és az illékony alkotókat vákuumban eltávolítjuk. Flashkromatográf iás (diklór-metán,szemcseméret 50 μιη) tisztítással 2,55 g (az elméleti hozam 100 %-a) cím szerinti, (k26) képletű terméket kapunk.
Rf: 0,56 (petroléter/etil-acetát 7:3).
Előállítási példák
1. példa rac-4-[benziloxikarbonil-6-butil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il]-metil-3-klór-benzolszulfonil-N-2-(terc-butoxikarbonil)-piperidinid
500 mg (1,75 mmol) X. példa szerinti vegyület és 570 mg (1,75 mmol) CS2CO3 10 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenzióját 20 °C-on 10 percen át keverjük. Utána 790 g (1,75 mmol) VII. példa szerinti termék 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal. készített oldatát adagoljuk, és az elegyet 20 ’C-on még 5 órán át keverjük. Lehűlés után az elegyet 100 ml vízre öntjük, 4x60 ml etilacetáttal extraháljuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket kovasavgélen (50 μταes) kromatografáljuk petroléter és etil-acetát 10:1 >
7:3 gradienssel. 78 mg ((az elméleti hozam 8 %-a) cím szerinti, (1) képletű terméket kapunk.
Rf: 0,09 (petroléter/etil-acetát 5:1)
2. példa rac-4-[benziloxikarboni1-6-buti1-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-l-il]-metil-3-klór-benzolszulfonil-N-(2-karboxi)-pi37 peridinid mg (126 μπιοί) 1. példa szerinti vegyület 2 ml diklór-metánnal készített oldatához 400 ml trifluorecetsavat adunk és az elegyet 20 °C-on 5 órán át keverjük. Utána a reakcióelegyet 10 ml diklór-metánnal hígítjuk, 4x20 ml vízzel, majd 1x20 ml telített NaCl-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot Flash-kromatográfiásan (részecskeméret 50 μιη, toluol/etil-acetát/trifluörecetsav =10:40:1) 20 g kovasavgélen tisztítjuk. így 63 mg (az elméleti hozam 83 %-a) cím szerinti, (2) képletű terméket kapunk.
Rf = 0,66 (diklór-metán/metanol 10:1)
3. példa rac-4-[6-butil-4-karboxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il]-metil-3-klúr-benzolszulfonil-N-(2-karboxi)-piperidinid mg (96 μιηοΐ) 1. példa szerinti vegyület 0,5 ml tetrahidrofurán, 0,5 ml víz és 0,1 ml metanol elegyével készített oldatához 12 mg (129 μιηοΐ) litium-hidroxidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, utána betöményítjük. Víz és etil-acetát adagolása után a pHértéket ecetsavval 3-ra állítjuk be. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist még háromszor etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 7x20 ml vízzel, majd 1x20 ml telített NaCl-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. 36 mg (az elméleti hozam 74 %-a) cím szerinti, (3) képletű terméket kapunk. Rf = 0,16 (diklór-metán/metanol 10:1).
Μη tó
A Λ
rt
05 Ο i/ι Ο ¢5
co η
I ίο ι—I α φ ρ φ Ν ω
C (Ú ű 4J (ΰ Ν '(Ö <—I XJ '(0 -Ρ (Ό
•Η Λ Λ '«5 ,—I (0
Ν fO κ (ΰ Ό ι—I Ρ ο ω (0 Π <0 rd Φ
Λ!
•η •Ρ \Η ,—I ι—I '(Ú ν>
tó τη
wn X νη X
Ό χο
Ο U
η CN
X X
U U
<χ <s
ο ο
ο ο
tó τη X τη X
U ο
τη Jrn
ζ-?4
X X
ο ο
τη X
X υ
CN TS
Ο ο
ο ο
π
I
τη X τη X τη X
U U U
τη τη ^τη
(Ν
X X X
u ο U
-(CH2)3-CH3 -co2h ιη ο C MÖ rd <0 Ρ rd '<0
<Ű Η
«4 C3 'rt' Λ 4o
vn KO <N ”3* Ο
U-i Γ*Ί ΓΛ ^t m
θ' o <O θ' ο”
I cn m
I
en tó
ΟΛ Ε <υ
U Ε S
(Ν CN (Ν
Ο Ο Ο
ο ο ο
z
I et GO m
ε en ε ΓΊ Ε
υ ο Ο
η
Ζ*-(Ν ^CN (Ν
ε Ε Ε
υ U S_ζ Ο
l l 1
C4 ·· **· *·*· «I ·** · • ♦ · · · ··»· ···<· ·· «·· ··
15, példa rac-4-[6-buti 1-4-karboxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il]-4-metil-benzolszulfonil-N-(2-karboxi)-piperidinid-dinátrium
120 mg (0,25 mmol) 11. példa szerinti vegyület 5 ml tetrahidrofurán és 2,5 ml vízzel készített oldatához 0,25 ml IN nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet betöményítjük és a maradékot foszfor-pentoxid 'felett nagyvákuumban szárítjuk. 115 mg (az elméleti hozam 91 %-a) cím szerinti, (15) képletű terméket kapunk.
Rf = 0,28b
A 14. példában leírtakhoz analóg módon a 2. táblázatban szereplő (la) általános képletű vegyületeket állítjuk elő egy mólekvivalens nátrium-hidroxid-oldat felhaszná lásával .
Bsp.-Nr. R1 R3 R5 A Rf*
X X «υ
u o u S X
CM rí n rí CM
o o o o o
u u 1 φ u 1 u <
m m ΓΊ ffi
X X X X o
u 1 rí u u u 1 m
1 m cn cn z—s rí
^rí 'rí rí K
X X X X u
u u u 1
II I l
σχ «·4«

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Szulfonilbenzil-csoporttal szubsztituált (I) általános képletű piridon-származékok, mely képletben RÍ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfel- jebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben
    3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, R2, R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentésű, és jelentésük hidrogénatom, cianocsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport lehet, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően hidroxilcsoporttal,halogénatommal, karboxil-, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, vagy alkoxikarbonilcsoporttal vagy fenil-, fenoxi vagy 5-7 tagú, telített vagy telítetlen, legfeljebb 3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal szubsztituált, mimellett az utóbbi három gyűrűs csoport szintén egy- vagy kétszeresen lehet szubsztituált trifluormetil-, trifluormetoxicsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxi-, hidroximetil-, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy jelentésük egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos acil- vagy alkoxikarbonilcsoport,
    - 43 benziloxikarbonilcsoport vagy karboxilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan azonosan vagy eltérően halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, hidroximetil-, trifluormetil-, trifluormetoxi- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy jelentésük -CO-NR6R7 képletű csoport, amelyben
    RŐ és R7 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos aril- vagy aralkilcsoport,
    R^ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy jelentése -OX képletű csoport, amelyben
    X jelentése hidrogénatom, benzil-, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,
    A jelentése a nitrogénatomon keresztül csatlakozó, 3-8 tagú, telített heterociklusos csoport, amely 1 vagy 2 további heteroatomként S-, N- vagy O-atomot tartalmazhat és adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően legfeljebb 5 szénatomos perfluoralkilcsoporttal vagy -SO3H csoporttal, (a) képletű csoporttal, -CO-R9 vagy -PO(OR10)(OR11) ·« ν· <·♦· • fr · ·
    - 44 képletű csoporttal szubsztituált, ahol
    R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy trifenilmetilcsoport és
    R9 jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy -NR12R13 képletű csoport ahol r12 és R13 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és
    R10 és R11 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet,· és e vegyületek sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti piridon-származékok, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,amely adott esetben ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, hidroxdilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy R1 jelentése ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport,
    R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, ciano- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 ·· ·· ««44 * ·· • · * · ···*· • 4 · · · * ·»··«« ···· ···· ·» *»· ·· szénatomos perfluoralkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely fluor-, klór-, brómatommal, hidroxil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy alkoxikarbonilcsoporttal vagy fenil, fenoxi- vagy tienilcsoporttal szubsztituált lehet, miközben a gyűrűk trifluormetoxi-, trifluormetil-, hidroximetilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb'6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituáltak lehetnek, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos acil- vagy alkoxikarbonilcsoportot jelent, vagy jelentése benziloxikarbonil- vagy karboxil- vagy fenilcsoport, mely utóbbi adott esetben egy- vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált lehet fluor-, klór-, brómatommal, trifluormetil-, hidroximetil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal, vagy
    -CONR6R7 képletű csoportot jelentenek, amelyben R6 és R7 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport lehet,
    R5 jelentése lehet hidrogénatom, fluor-, klúr~, brómatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy -0X képletű csoport, ahol X jelentése hidrogénatom, benzil-, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
    A jelentése a nitrogénatomon keresztül csatlakozó piperidil-, pirrolidinil- vagy morfolinilcsoport, mely csoportok trifluormetilcsoporttal, -SO3H csoporttal, (a) képletű csoporttal, -C0-R9 vagy -PO(OR10)(OR11) képletű csoporttal szubsztituált, ahol
    R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy trifenilmetilcsoport és
    R9 jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy -NR12r!3 képletű csoport ahol
    R12 és R13 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és
    Rio és R11 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet és e vegyületek sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti piridin-származékok, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfel47 jebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben ciklopropilcsoporttal szubsztituált, vagy R1 jelentése ciklopropilcsoport,
    R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, ciano- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkoxi- vagy alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált, vagy jelentésük egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos acil- vagy alkoxikarbonilcsoport, benziloxikarbonil- vagy karboxilcsoport vagy -CONR6R7 képletű csoport, amelyben
    R6 és R7 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcso port lehet,
    R5 jelentése lehet hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy -0X képletű csoport, ahol X jelentése hidrogénatom, benzil-, acetilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
    A jelentése a nitrogénatomon keresztül csatlakozó piperidil- vagy pirrolidinilcsoport, mely csoportok trifluormetilcsoporttal, -SO3H csoporttal, (a) képletű csoporttal,
    -CO-R9 vagy -P0(OR10)(OR11) képletű csoporttal szubsztituált lehetnek, ahol
    R8 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy trifenilmetilcsoport,
    R9 jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szánláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy -NR12R13 képletű csoport ahol
    R12 és R13 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport és
    R10 és R11 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet, és e vegyületek sói.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű szulfonolbenzil-piridon-származékokm előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű piridont - a (II) általános képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben R5 és A jelentése a fenti és B halogénatomot, előnyösen brómatomot jelent - szerves oldószerben, bázis jelenlétében és adott esetben katalizátor jelenlétében reagáltatunk, majd az R8 helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst hordozó vegyületek előállítására a kapott terméket alkilezzük, illetve R9 helyén OH-csoportot tartalmazó sav előállítására a megfelelő észtert elszappanosítjuk, és észter vagy amid előállítására a szabad savat - adott esetben a karbonsav aktiválása után - eszterezzük vagy amidáljuk és az R2, R3, R4 és R8 szubsztituenseket a szokásos módon variáljuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- ve, hogy a reagáltatást -100 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy (I) általános képletű szulfonilbenzil-piridon-származékot tartalmaz.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény artériás hipertónia és aterosklerózis kezelésére.
    A meghatalmazott:
    KÖZZÉTÉTELI
HU9300545A 1992-02-27 1993-02-26 Process for producing sulfonylbenzyl-substituted pyridone derivatives and pahrmaceutical compositions comprising same HUT64057A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4206045A DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1992-02-27 Sulfonylbenzyl substituierte pyridone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9300545D0 HU9300545D0 (en) 1993-05-28
HUT64057A true HUT64057A (en) 1993-11-29

Family

ID=6452730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300545A HUT64057A (en) 1992-02-27 1993-02-26 Process for producing sulfonylbenzyl-substituted pyridone derivatives and pahrmaceutical compositions comprising same

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5254543A (hu)
EP (1) EP0557843A3 (hu)
JP (1) JPH0641081A (hu)
KR (1) KR930017898A (hu)
CN (1) CN1078468A (hu)
AU (1) AU653288B2 (hu)
CA (1) CA2090267A1 (hu)
CZ (1) CZ15793A3 (hu)
DE (1) DE4206045A1 (hu)
HU (1) HUT64057A (hu)
IL (1) IL104843A0 (hu)
MX (1) MX9300766A (hu)
MY (1) MY129973A (hu)
NZ (1) NZ245999A (hu)
PL (1) PL297870A1 (hu)
SK (1) SK14593A3 (hu)
TW (1) TW230206B (hu)
ZA (1) ZA931370B (hu)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4215587A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone
JPH06306073A (ja) * 1992-12-10 1994-11-01 Japan Tobacco Inc ニコチン誘導体の光学分割法
WO2000058304A1 (fr) * 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. Derives sulfonamides heterocycliques
TW200303742A (en) * 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
NZ534395A (en) * 2002-02-14 2006-10-27 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of p38 MAP kinase
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
ZA200708179B (en) 2005-04-22 2009-12-30 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
GB0514686D0 (en) * 2005-07-18 2005-08-24 Novartis Ag Organic compounds
CN1985878B (zh) * 2005-12-20 2011-06-22 广州王老吉药业股份有限公司 一种治疗消化性溃疡的药物组合物及其制备方法
TWI417095B (zh) * 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CA2698929C (en) * 2007-09-14 2016-01-19 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1h-pyridin-2-ones
CN103342695B (zh) 2007-09-14 2015-04-22 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
BRPI0817101A2 (pt) 2007-09-14 2017-05-09 Addex Pharmaceuticals Sa 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas
WO2009062676A2 (en) * 2007-11-14 2009-05-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2373649B1 (en) 2008-11-28 2013-01-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5478637B2 (ja) 2008-12-23 2014-04-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７モジュレーターとしてのジヒドロピリドンアミド
US8153808B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
WO2010072599A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators
BRPI0923488A2 (pt) 2008-12-23 2019-09-24 Hoffmann La Roche amidas de didropiridona como modulares p2x7
JP5405592B2 (ja) 2008-12-23 2014-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７モジュレーターとしてのジヒドロピリドンアミド
AU2010246609B2 (en) 2009-05-12 2013-09-05 Addex Pharma S.A. 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
SMT202100103T1 (it) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Combinazione comprendente modulatori allosterici postivi del recettore glutammatergico metabotropico sottotipo 2 e loro utilizzo
HUE045610T2 (hu) 2014-01-21 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait vagy ortosztérikus agonistáit tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
EP0403159B1 (en) * 1989-06-14 2000-03-01 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
CA2018443A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 Joseph A. Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids
JP2568315B2 (ja) * 1989-06-30 1997-01-08 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 縮合環アリール置換イミダゾール
CA2027937A1 (en) * 1989-10-25 1991-04-26 Richard M. Keenan Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles
NZ238624A (en) * 1990-06-19 1994-08-26 Meiji Seika Co Pyridine derivatives, compositions, preparations and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE4206045A1 (de) 1993-09-02
CZ15793A3 (en) 1993-12-15
EP0557843A2 (de) 1993-09-01
TW230206B (hu) 1994-09-11
CA2090267A1 (en) 1993-08-28
IL104843A0 (en) 1993-06-10
PL297870A1 (en) 1993-10-04
EP0557843A3 (en) 1993-12-01
CN1078468A (zh) 1993-11-17
US5254543A (en) 1993-10-19
ZA931370B (en) 1993-03-23
NZ245999A (en) 1995-10-26
KR930017898A (ko) 1993-09-20
HU9300545D0 (en) 1993-05-28
SK14593A3 (en) 1993-10-06
MX9300766A (es) 1993-08-01
MY129973A (en) 2007-05-31
AU653288B2 (en) 1994-09-22
AU3377093A (en) 1993-09-02
JPH0641081A (ja) 1994-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT64057A (en) Process for producing sulfonylbenzyl-substituted pyridone derivatives and pahrmaceutical compositions comprising same
FI93957C (fi) Menetelmä pyrimidiinien valmistamiseksi
JPH05255258A (ja) 置換されたビフエニルピリドン類
HUT70485A (en) Substituted mono- and bipyridyl-methyl-pyridone derivatives and process for producing them
HUT62576A (en) Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5527809A (en) Substituted imidazo[4,5-b]pyridines and benzimidazoles
CZ72193A3 (en) Biphenylmethyl substituted pyridones
AU670487B2 (en) Heterotricyclically substituted phenyl-cyclohexane- carboxylic acid derivatives
US5459156A (en) Imidazolyl-substituted phenylacetic acid prolinamides
US5376671A (en) Propenoyl-imidazole derivatives
HUT68514A (en) Phenylglycidamines of imidazolyl-methyl-substituted phenylacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUT65190A (en) Process for producing imidazolyl-substituent containing derivatives and pharmaceutical preparations having them
HUT64056A (en) Process for producing sulfonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HUT64753A (en) Process for the production of cyclohexane derivatives holding imidazolyle substitutent and of medical preparatives containing them
US5576342A (en) Phenylglycinamides of heterocyclically substitued phenylacetic acid derivatives
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
HUT64341A (en) Methods for producing sulfonylbenzyl-substituted imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them
HUT64332A (en) Methods for producing sulfonyl-benzil substituted imidazole derivatives and pharmaceuticalo prepararatives containing them
JPH0753550A (ja) スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用
HU219479B (hu) Imidazo[4,5-b]piridin és benzimidazol-származékok, eljárás előállításukra és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyászati készítmények

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment