CZ15793A3

CZ15793A3 - Sulfonylbenzyl-substituted pyridones

Info

Publication number: CZ15793A3
Application number: CZ93157A
Authority: CZ
Inventors: Rudolf Dr Hanko; Walter Dr Hubsch; Jurgen Dressel Ph D; Peter Dr Fey; Thomas Dr Kramer; Ulrich E Dr Muller; Matthias Dr Muller-Gliemann; Martin Dr Beuck; Stanislav Prof Dr Kazda; Claudia Dr Hirth-Dietrich; Andreas Dr Knorr; Johannes-Peter Dr Stasch; Stefan Dr Wohlfeil; Ozkan Dr Yalkinoglu
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-02-27
Filing date: 1993-02-09
Publication date: 1993-12-15
Also published as: DE4206045A1; EP0557843A2; TW230206B; CA2090267A1; IL104843A0; PL297870A1; EP0557843A3; CN1078468A; US5254543A; ZA931370B; NZ245999A; KR930017898A; HU9300545D0; SK14593A3; MX9300766A; MY129973A; AU653288B2; AU3377093A; JPH0641081A; HUT64057A

Description

Vynález se týká sulfonylbenzylsubstituovaných pyridonů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků snižujících krevní tlak a aniatherosklerotických prostředků.

Dosavadní stav technikv

Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.

Kromě toho má angiotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, atheroskleros.a a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a proliferuj í.

Možným zásahem do renin-angiotensinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotensin-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angiotensin II-receptorú.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou sulfonyIbenzylsubstituované pyridony obecného vzorce I

ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,

R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenoxylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, přičemž cykly samotné mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu nebbo karboxylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo r 7 skupinu vzorce -CO-NRR , přičemž

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou nebo aralkylovou skupinu se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy,

R° značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -οχ , přičemž

X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, ochrannou skupinu hydroxyskupiny nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a

A značí přes dusíkový atom vázaný tříčlenný až osmičlenný, nasycený heterocyklus s až 2 dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, který je popřípadě až dvakrát stejné nebo různě substituovaný perfluoralkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem -vzorce

N-N přičemž

R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu,

Q

R značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětveno alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu vzorce

-NR¹²R¹³ přičemž

R¹² a R¹³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich soli.

Sulfonylbenzylsubstituované pyridony podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sulfonylbenzylsubstituovaných pyridonů mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, mající volnnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, horečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amonné soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicykiohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomemě jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .

Heterocyklus ve významu substituentů R², R³ a R⁴značí všeobecně pětičlenný až sedmičlenný, výhodně pěti” členný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh, který jako heteroatomy může obsahovat až dva kyslíkové atomy, atomy síry a/nebo dusíkové atomy. Výhodné jsou pétičlenné až šestičlenné kruhy s jedním kyslíkovým atomem, jedním atomem síry a/nebo až dvěma dusíkovými atomy, jako je například thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, thiazolylová skupina, oxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina nebo tetrazolylová skupina.

Tříčlenný až osmičlenný heterocyklus, vázaný přes dusíkový atom a který kromě toho může obsahovat jako heteΊ roatomy až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku, značí všeobecně azetidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, morfolinylo- vou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu. Výhodné jsou pětičlenné a šestičlenné kruhy s jedním kyslíkovým atomem a/nebo až dvěma dusíkovými atomy, jako je například piperidylová skupina, morfolinylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina. Obzvláště výhodná je piperidylová skupina a pyrrolidinylová skupina.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxy lovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenoxylovou skupinou nebo thienylovou skupinou, přičemž cykly samotné mohou být substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu nebbo karboxylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -CO-NR⁶R⁷ , přičemž ζς 7

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R⁵ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -οχ , přičemž

X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylo vou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

A značí přes dusíkový atom vázanou piperidylovou, pyrrolidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce •so₃h ^NO^N Π⁸ ' ~^co-r9 nebo -P(OR¹⁰)(OR¹¹),

N-N přičemž

R⁸ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu,

R⁹ značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětveno alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu vzorce

-NR¹²R¹³ přičemž

R¹² a R¹³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu,

R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu nebbo karboxylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -CO-NR⁶R⁷ , přičemž g 7

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -ΟΧ , přičemž

X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylo· vou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

A značí přes dusíkový atom vázanou piperidylovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce

P(OR¹⁰)(OR¹¹) ,

-so₃h

-CO-Rnebo

N-N přičemž

R⁸ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trif eny lmethylovou skupinu,

Q

R značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětveno alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu vzorce

-NR¹²R¹³ přičemž

R a R jsou stejne nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby předmětných sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se pyridony obecného vzorce II

ve kterém mají R¹ , R² , R³ a R⁴ výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III

(HD,

B značí atom halogenu, výhodné bromu, v organických rozpouštědlech a za přítomnosti base a popřípadě katalysátoru, a v případě, že substituent R⁸ neznačí vodíkový atom, následuje alkylace, a v případě kyselin, kdy substituent R⁹značí hydroxyskupinu, se odpovídající estery zmýdelní, a v případě esterů nebo amidů, následuje přes případný stupeň aktivované kyseliny esterifikace, popřípadě amidace, a substituenty R² , R² , _a R^ se obvyklými metodami přeměňuj í.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí násladujícího reakčního schéma :

CO₂CH3 so-₂n

Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylethernebo 1,2-dimethoxyethan, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, .halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít smésí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran a 1,2-dimethoxyethan.

Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný hydroxid lithný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan česný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný nebo lithiumdiisopropylamid (LDA) , organické aminy (trialkyl/C|-Cg/aminy) , jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diaza- bicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést hydrid sodný, uhličitan draselný, terč.-butylát draselný a uhličitan česný.

Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .

Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -100 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až 40 °C .

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Odštěpování trifenylmethylové skupiny se provádí pomocí kyseliny octové nebo kyseliny trifluoroctové a vody nebo alkoholu nebo vodnou kyselinou chlorovodíkovou za přítomnosti acetonu nebo rovněž s alkoholy.

Odštěpování se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodné 20 °C až 100 °C a za normálního tlaku.

Jako katalysátory jsou vhodné jodid draselný a jodid sodný, výhodně jodid sodný.

Alkylace se provádí všeobecně pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfonáty s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo diarylsulfonáty, výhodně methyljodid nebo dimethylsulfát.

Alkylace se všeobecně provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu a při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodné v rozmezí 0 °C až 30 °C .

Jako base jsou pro zmýdelnění vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalicjých kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terč.-butylát draselný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lithný.

Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulf oxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran a methylalkohol.

Zmýdelňování se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .

Všeobecně se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Při provádění zmýdelňování se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.

Zmýdelňování terč.-butylesterů se provádí obvykle pomocí kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, za přítomnosti jednoho z výše uvedených rozpouštědel a/nebo vody, nebo jejich směsí, výhodně s dioxanem nebo tetrahydrofuranem.

Amidace a sulfonamidace probíhá všeobecně v některém z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.

Amidace a sulfonamidace se může popřípadě provádět přes aktivovaný stupeň halogenidů kyselin, které se mohou vyrobit z odpovídajících kyselin reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforečným, chloridem fosforitým, bromidem fosforitým nebo oxalylchloridem.

Amidace a sulfonamidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 80 °C , výhodně -10 °C až 30 °C .·

Jako base jsou zde vhodné vedle výše uváděných basí především triethylamin a/nebo dimethylaminopyridin, DBU nebo DABCO .

Base se používají v množství 0,5 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající kyseliny nebo esteru.

Jako činidla vázající kyseliny pro sulfonamidaci se mohou použít uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, organické base, jako je pyridin, triethylamin a N-methylpiperidin, nebo bicyklické aminy, jako je například 1,5-diazabicyklo[3.4.0]-nonen-5 (DBN) nebo 1,5-di18 azabicyklo[3.4.0]undecen-5 (DBU) . Výhodný je uhličitan draselný.

Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbo diimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid-hydrochlorid , karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformiát, benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino) fosf onium-hexaf luorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové, chlorid kyseliny methansulfonové nebo thionylchlorid, popřípadě za přítomnosti base, jako je například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid (viz. J. C. Sheehan, S. L. Ledis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 /1973/ ; F. E. Freeman a kol., J. Biol. Chem. 225. 507 /1982/ a N. B. Benoton, K. Klúroda, Int. Pept. Prot. Res. 13., 403 /1979/, 17, 187 /1981/) .

Činidla vázající kyseliny a dehydratační činidla se používají v množství 0,5 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až 1.5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé (viz například DE 3 406 329 Al , R. P. Mariella, R. Stansfield, J. Am. Chem. Soc. 73, 1368 /1951/ a 0. Isler a kol., Helv. Chim. Acta 38, 1033 /1955/ , Bull. Soc. Chim. Fr. 687 /1958/) , nebo jsou nové a potom se mohou vyrobit metodami analogickými, jako jsou uvedené ve výše citovaných publikacích.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat substituované chloridy kyseliny benzylsulfonové obecného vzorce IV

B-H₂C // *5

- SO₂C1 (IV), ve kterém mají R⁵ a B výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce V

Η - A (V), ve kterém má A výše uvedený význam, v jednom z výše uvedených rozppouštědel a basí, výhodně v dichlormethanu s trimethylaminem.

Všeobecně se reakce provádí za normálního tlaku, je však al-e také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Při provádění reakce se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IV . Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.

Reakce se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -40 °C až 40 °C , výhodně -30 °C až 0 °C a za normálního tlaku .

Sloučeniny obecných vzorců IV a V jsou známé, nebo se mohou pomocí známých metod -vyrobit.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, neboř inhibují vazbu angiotensinu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkých svalů.

Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.

Kromě toho mají uvedené substance natriuretický a diuretický účinek. Tento účinek se projevuje ve vyplavování otoků při patologickém zvětšení množství kapaliny kardiálního a nekardiálního původu.

Zkoušky blokády kontrakcí, způsobených agonisty

Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose Nembutalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána .., -tytc ν' na prsténcové segmenty o sirce 1,5 mm ayjednotlibě byly zpracovávány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :

119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1

NaCl

CaCl₂ x 2 H₂0 kh₂po₄glukosa KCl

MgSO₄ x 7 H₂0 a NaHCO₃ .

Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Mulheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Wandler (System 570, Keithley, Munchen) . Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinů (DWK) probíhá hodinově. Pro každou DWK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DWK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.

Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DWK byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DWK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.

Agonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μ.1)

KC1	22,7 ; 32,7 ;42,7 ;52,7	mmol/1
1-noradrenalin	3xlO^-9; 3xl0~⁸; 3xl0^-7; 3xl0~⁶;	g/ml
serotonin	ΙΟ“⁸,· ΙΟ^-7; ΙΟ“⁶; 10⁵	g/ml
3-HT 920	10“⁷; ÍO^-6? 10~⁵	g/ml
methoxamin	10~⁷; 10^-6; 10^-5	g/ml
angiotensin II	3xlO^-9; 10~⁸; 3xl0“⁸; 10~⁷	g/ml .

Pro výpočet IC₅₀ (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy 3 submaximálních koncentrací agonista.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, indukované angiotensinem II . Tyto kontrakce, indukované depolarisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.

Tabulka A

Inhibice kontrakcí cév in vitro na isolovaných prstencích aort králíků ^IC50 ^nM] u kontrakcí, indukovaných :

př. č. AII IC₅₀ [nM]

280

Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinem II

Samci krys Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 200 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angiotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 μg/kg/min) . Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka bud intravenosně nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose. Změny krevního tlaku vlivem testovaných látek jsou uvedeny v následující tabulce 3 jako střední hodnoty ±SEM .

Stanovení antihypertensivního účinku na neuspaných hypertensivních krysách

Orální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.

Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikovány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně) rozptýlené do suspense tylosy·. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertensních krys v klinicky relevantním dávkování.

Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .

Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensinu II na membránových frakcích kúry nadledvinek (skot)

Kůra nadledvinek skotu, která vyla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.

Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivé obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 μg) , ³H-angiotensin II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgClj 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Whatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty Kj_ , popřípadě IC₅₀ (K^ : hodnoty IC₅₀ , korigované pro použitou radioaktivitu ; IC₅₀ : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% in25 hibici specifické vazby radioligandú) .

Př. 15 K_± = 400 nM

Př. 18 = 200 nM

Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu

Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort krys a prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol.

50. 172, 1971) . Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek se 24 otvory a kultivovány po dobu 2-3 dnů v mediu 199 se 7,5% FCS a 7,5% NCS, 2 mM Lglutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% C0₂ při teplotě 37 °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronisovány a potom pomocí angiotensinu II, séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se

O přidá 1 μΰί ^JH-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.

Příklad % inhibice při 10^-6 M

20

70

Zkouška natriuretického účinku

Lačným krysám Wistar byla orálně aplikována zkoušená látka (suspendovaná v tylosovém roztoku). Potom se shromažďuje po dobu 6 hodin vyloučená moč. Koncentrace sodíku a draslíku v moči se stanovuje pomocí plamenné fotometrie.

Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést ná obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.

Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebodispergačních činidel, i

přičemž například v případě použití vody jako zředovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodné orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.

Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intravenosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg těles27 né hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.

Příklady provedeni vynálezu

Výchozí sloučeniny

Příklad I

6-Sutyl-4-methoxykarbonyl-2-oxo-l, 2-dihydropyridin

K suspensi 29,25 g (0,15 mol) kyseliny 6-butyl-2-oxo-l,2-dihydro-isonikotinové ve 200 ml methylalkoholu se přikape za chlazení ledem 12,5 ml (0,17 mol) thionylchloridu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě míst28 nosti. Směs se zahustí do sucha a zbytek se chromatografuj na 450 g silikagelu (230 - 400 mesh) pomocí soustavy dichlormethan -> dichlormethan/methylalkohol 10 : 1 . Z dichlormethanu, petroletheru a etheru krystalisují bezbarvé krystaly (29,6 g - 34 % teorie) o teplotě tání 106 °C .

Příklad II

5-Suty1 y^rrid-2 (lH)-on

4,9 g (25 mmol) kyseliny 6-butyl-2-oxo-l,2-dihydro-isonikotinové se vaří pod zpětným chladišem s 1,79 g (12,5 mmol) oxidu mědného v 50 ml chinolinu po dobu 90 minut (273 °C) . Po přefiltrování se těkavé součásti ve va kuu oddestilují (110 °C při 17 mbar a potom 67 °C při 9 mbar) . Získaný zbytek se dvakrát chromatografuje na silikagelu za použití soustavy dichlormethan/methylalkohol (40 : 1) -> (20 : 1) a produkt se rozmíchá v petroletheru. Výtěžek 1,95 g (52 % teorie) .

Příklad III

4-(Srommethyl)benzen-sulfochlorid

Br

so.-α

38,1 g (0,2 mol) 4-methylbenzensulfonylchloridu se rozpustí ve 300 ml tetrachlormethanu, smísí se se 35,6 g (0,2 mol) N-bromsukcinimidu a po přídavku 0,2 g (1,2 mol) azo-bis-isobutyronitrilu (ABU) se reakční směs zahřívá po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla. Po mžikové chromatografií (petrolether/toluen 4:1, zrni- tost 50 μιη) a následující krystalisaci ze 100 ml cyklo- hexanu se získá 24,0 g (45 % teorie) v názvu uvedené' sloučeniny.

R_f = 0,75 (toluen) .

Příklad IV

4-(firommethyl)-3-chlorbenzen-sulfochlorid

Br.

Cl

45,9 g (0,2 mol) kyseliny 3-chlor-4-methylbenzensulfonové se smísí s 83,3 g (0,4 mol) chloridu fosforečného a reakční směs se zahřívá po dobu 3 0 minut při teplotě olejové lázně 140 °C . Za horka se přidá 500 ml toluenu, vzniklý roztok se zahřeje k varu a po ochlazení se vlije na led. Organická fáze se oddělí a promyje se vodou (2 x 200 ml). Po vysušení pomocí bezvodého síranu horečnatého se přefiltruje a všechny těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou. Takto získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie (pertolether/toluen 4 : 1, zrnitost 50 μη). Získá se takto

24,9 g produktu, který se ihned nechá dále reagovat.

Uvedený produkt se vyjme do 200 ml tetrachlormethanu a po přídavku 19,6 g (0,11 mol) N-bromsukcinimidu a 0,1 g (0,6 mmol) ABN se zahřívá po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědel. Po mžikové chromatografii (petrolether/toluen 4:1, zrnitost 50 μη) se získá 21,2 g (35 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,32 (petrolether/dichlormethan 4:1).

Příklad V

4— (fírommethyl) -benzensulf onyl-N-pyrrolidinid

5,3 g (0,02 mol) sloučeniny z příkladu III se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a 4,0 g (0,04 mol) toluenu a po přídavku 1,4 g (0,02 mol) pyrrolidinu v 50 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C se reakční směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . extrahuje pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové

Potom se (2 x 100 ml) a vody (2 x 100 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého, přefiltruje a odpaří se ve vakuu všechny těkavé podíly.

Výtěžek : 5,4 g (89 % teorie)

R_f = 0,09 (toluen) .

Příklad VI

4- (Srommethyl) -benzensulfonyl-N-piperidinid

Analogicky jako je popsáno v příkladě V se získá z 1,1 g (4 mmol) sloučeniny z příkladu III a 0,34 g (4 mmol) piperidinu 1,0 g (81 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,14 (toluen).

Příklad VII (S) -4- (firommethyl) -benzensulf onyl-N- 2- (terč. -butoxykarbonyl)pyrrolidinid

Analogicky jako je uvedeno v příkladě V se získá ze

7,25 g (27 mmol) sloučeniny z příkladu III a 4,6 g (27 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 9,1 g (84 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

R_f = 0,66 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad VIII rac. 4-(Srommethyl)-benzensulfonyl-N-2-(terč.-butcxykarbonyl)piperidinid

Analogicky jako je uvedeno v příkladě V se získá ze 8,0 g (30 mmol) sloučeniny z příkladu IV a 5,5 g (30 mmol) rac.-terč.-butylesteru kyseliny pipecolinové 7,4 g (59 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,53 (petrolether/ethylacetát 5:1) .

Příklad IX (S) -4- (Srommethyl) -3-chlorbenzensulf onyl-N-2- (terč. -butoxykarbony 1)pyrrolidinid

8r-H₂C

SO₂ 'CO₂C(CH3)₃

Ci

Analogicky jako je uvedeno v příkladě V se získá z 10,0 g (33 mmol) sloučeniny z příkladu IV a 5,7 g (33 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 13,9 g (96 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

= 0,55 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad X rac .-4-( firommethyl)-3-chlorbenzensulfonyl) -N-2- (terč. -butoxykarbony 1 )piperidinid

Analogicky jako je popsáno v příkladě V se získá z 10,0 g (33 mmol} sloučeniny z příkladu IV a 6,1 g rac. terč. butylesteru kyseliny pipecolinové 14,6 g (98 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,6 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad XI

6-fiutyl-4-benzyloxykarbonyl-2-oxo-l, 2-dihydropyridin

I

H

CO₂-CH₂-C₆H₅

K roztoku 6,0 g (31 mmol) kyseliny 6-butyl-2-oxo-1,2-dihydro-isonikotinové ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 13,3 g (123 mmol) benzylalkoholu a 4,7 g (31 mmol) hydroxybenzotriazolu. Vzniklý čirý roztok se ochladí na teplotu 0 °C a následuje přídavek 7,0 g (34 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 4,2 ml (31 mmol) triethylaminu. Nechá se roztát na 20 °C, míchá se ještě po dobu 2 hodin a zpracuje se vodným způsobem. Získá se takto 6,8 g (77 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 139 °C .

Příklad XII

4-í$ethoxykarbonyl-2-oxo~6-propyl-l, 2-dihydropyridin

Analogicky jako je popsáno v příkladě I se získá ze 14,5 g (80 mmol) kyseliny 2-oxo-6-propyl-l,2-dihydro-isonikotinové a methylalkoholu 13,7 g (88 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 144 °C .

Příklad XIII

N-Trifluoracetyl-L-prolinamid

cf₃ νη₂ g (0,142 mol) trifluoracetylprolinu se pod ochrannou atmosférou předloží do 150 ml dimethylformamidu. Při teplotě -20 °C se přidá 142,6 ml (0,1704 mol) 38% oxidu fosforečného v ethylesteru kyseliny octové a až do nasycení se zavádí amoniak, přičemž po 30 minutách vypadne bílá sraženina.Pod slabým proudem amoniaku se vsázka nechá roztát. Potom se celá vsázka vnese do 600 ml vody a okyselí se koncentrovanou kyselinou octovou na pH 4 a směs se čtyřikrát vytřepe vždy 200 ml methylenchloridu a třikrát vždy 300 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se odtáhne. Získané zbytky se společně chromatografuji na silikagelu 60 F254 za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu 10 : 1 ) . Produkt obsahující frakce se na rotační odparce zbaví rozpouštědel. Výtěžek : 17,12 g (57 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny R_f = 0,345 (T/EA/CH₃COOH 20 : 20 : 1) .

Příklad XIV

2-Kyano-N-trif luoracetyl-pyrrolidin g (0,19 mol) produktu z příkladu XIII a 45 g (46 ml - 0,57 mol) pyridinu se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 300 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě 0 °C se přikape 48 g = 32,25 ml (0,228 mol) anhydridu kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu 90 minut při teplotě místnosti. Vsázka se potom přenese do jednoho litru 1 N kyseliny chlorovodíkové a třikrát se vytřepe vždy 200 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vytřepou 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom odtáhne a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 F254 za použití směsi petroletheru, ethylesteru kyseliny octové a kyseliny octové (1600 : 200 : 5) . Frakce obsahující produkt se zahustí a získá se takto 32,4 g (88,8 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

R_f = 0,57 (PE/EA 7:3).

Příklad XV

2-Fetra.zolyl-N-trif luoracetyl-pyrrolidin

31,35 g = 32,6 ml (0,26 mol) diethylaluminiumchloridu se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 65 ml toluenu. Při teplotě místnosti se přidá 29,95 g = 34,04 ml (0,24 mol) trimethylsilylazidu a míchá se po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Při teplotě 0 °C se přidá 25 g (0,13 mol) produktu z příkladu XVII , rozpuštěného v 65 ml toluenu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při te37 plotě O °C , po dobu 120 minut při teplotě místnosti a po dobu 60 minut při teplotě 40 °C . Ochlazená vsázka se potom smíchává tak dlouho s nasyceným roztokem fluoridu draselného, dokud již není patrný žádný vývin plynu.

Reakční směs se přenese do 600 ml vody, okyselí se na pH 4 a třikrát se extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se smísí s 50 ml n-hexanu. Aby se odstranily azidy, oddestiluje se asi 1/3 rozpouštědla přes destilační můstek bez chlazení. Zbytek se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zbaví se rozpouštědel na rotační odparce. Získá se takto 18,54 g (60,6 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

R_f = 0,4 (toluen/ethylacetát 1:1).

Příklad XVI

N-^rif luoracetyl-2-(N-trityl-tetrazolyl )pyrrolidin

16,23 g (0,069 mol) produktu z příkladu XV a 10,47 g = 14,35 ml (0,1035 mol) triethylaminu se předloží do 70 ml methylenchloridu, načež se přidá 19,83 g (0,069 mol) trifenylmethylchloridu. Reakční směs se nechá míchat po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti, zředí se methylenchloridem a extrahuje se roztokem pufru o pH = 5 (3 x 50 ml) . Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom odtáhne na rotační odparce, získaný zbytek se rozmíchá s diethyletherem a vypadlé krystaly se odsají a usuší. Získá se takto 24,65 g (75 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

R_f = 0,53 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad XVII

2-(N-trityl-tetrazoly1)pyrrolidin g (0,05 mol) produktu z příkladu XVI se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 100 ml ethylalkoholu. Při teplotě 0 °C se po částech přidá 2,84 g (0,075 mol) natriumborhydridu. Vsázka se odsaje a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se smísí se 6 ml kyseliny octové a celá reakční směs se přimísí do 500 ml roztoku pufru o pH 9 . Vsázka se extrahuje třikrát vždy 75 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a na rotační odparce se zbaví rozpouštědla. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 F254 za použití směsi petrolertheru a ethylesteru kyseliny octové (7:3) a odpovídající frakce se zahustí a vysuší. Získá se takto 7,16 g (37,5 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,22 (ethylacetát) .

Příklad XVIII

2-(?rityl-tetrazolyl)pyrrolidinid kyseliny 4-brommethyl-3-chlor-benzensulfonové

C(C₆rÍ5)3

Analogicky jako je popsáno v příkladě III 3,19 g (10,5 mmol) sloučeniny z příkladu IV a mmol) sloučeniny z příkladu XVII 6,49 g (95 % v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,53 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad XIX

4-(firommethyl)-3-fluorbenzensulfochlorid se získá ze 4 g (10,5 teorie)

20,9 g (0,1 mol) 3-fluor-4-methylbenzensulfochloridu se dá do 200 ml tetrachlormethanu a po přídavku 19,6 g (0,11 mol) N-bromsukcinimidu a 0,3 g dibenzoylperoxidu se reakční směs zahřívá po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla. Po mžikové chromatografií za použití směsi petroletheru a toluenu (4:1) se získá 12,4 g (44 % orie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,42 (petrolether/toluen 3:1).

te40

Příklad XX —(Srommethyl)-3-trifluorroethylbenzensulfochlorid

64,6 g (0,1 mol) 3-trifluor-4-methylbenzensulf©chloridu se dá do 500 ml tetrachlormethanu a po přídavku 44,5 g (0,25 mol) N-bromsukcinimidu a 0,4 g A3N se reakční směs zahřívá po dobu 24 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla. Po mžikové chromatografií za použití směsi petroletheru a toluenu (4:1) se získá 33,9 g (40 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,41 (petrolether/toluen 3:1).

Příklad XXI (S) -4- (Srommethyl)-3-fluorbenzensulfonyl-N-2- (terč. -butoxy-karbonyl)pyrrolidinid

Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá z

8,6 g (30 mmol) sloučeniny z příkladu XIX a 5,1 g (30 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 12,7 g (100 v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,57 (petrolether/ethylacetát 7 : 3).

Příklad XXII (S)-4-(Srommethyl)-3-trifluorbenzensulfonyl-N-2 toxykarbonyl)pyrrolidinid

% teorie) (terč.-buAnalogicky jako je uvedeno v příkladě III 16,9 g (50 mmol) sloučeniny z příkladu XX a mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 23,6 g (100 v názvu uvedené sloučeniny.

R_f = 0,63 (petrolether/ethylacetát 7 : 3).

Příklad XXIII (S)-4-/arboxy-3-hydroxybenzensulfonyl-N-2-(terč bonyl)pyrrolidinid se získá ze 8,6 g (50 % teorie)

-butoxykar-

Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá ze

23,7 g 4-karboxy-3-hydroxybenzensulfochloridu (100 mmol) a 17,1' g (100 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 30,0 g (81 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,18 (aceton) .

Příklad

XXIV

N-2-(ferc.-butoxykarbonyDpyrrolidinid kyseliny (S)-4-benzoyloxykarbonyl-3-benzylcxybenzensulf onové

CH,

25,3 g (68 mmol) sloučeniny z příkladu XXIII se rozpustí ve 200 ml dimethylf ormamidu a smísí se se 28,3 g uhličitanu draselného (204 mmol) a 25,7 g (150 mmol) benzylbromidu. Reakční směs se potom nechá míchat po dobu dvou hodin při teplotě 75 °C , po ochlazení se přidá jeden litr vody a třikrát se extrahuje vždy 400 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené extrakty se promyjí vodou (5 x 400 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou.Čistí se pomocí mžikové chromatografie (petrolether/dichlormethan 5:1 a petrolether/ethylacetát 6:1, zrnitost 50 qm) . Pro další čištění se produkt krystalisuje ze 600 ml směsi rozpouštědel (petrolether/ethylacetát 6:1) a získá se takto 35,5 g (95% teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

R_f = 0,53 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad XXV

N-2-(terč.-Butoxykarbonyl)pyrrolidinid kyseliny (S)-4-(hy droxymethyl) -3-benzyloxybenzensulf onové

CH₂

11,03 g (20 mmol) sloučeniny z příkladu XXIV se rozpustí ve 100 ml diglycenu a po přídavku 1,51 g (40 mmol) natriumborhydridu a 1,68 g (40 mmol) chloridu lithného se rakční směs míchá po dobu 4 hodin při teplotě 70 °C. Po ochlazení se reakční směs smísí s 500 ml vody a okyselí se 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 . Potom se extrahuje diethyletherem (3 x 300 ml) , promyje se vodou (6 x 300 ml) , organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a filtrát se zbaví rozpouštěd la. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 F 254 za použití směsi petroletheru a ethylesteru kyseliny octové (7 : 3) . Odpovídající frakce se zahustí a vysuší

Získá se takto 5,0 g (56 % teorie) v názvu uvedené slou čeniny.

Rf = 0,36 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad XXVI

N-2-(terč.-Butoxykarbonyl)pyrrolidinid kyseliny (S)-444

-(brommethyl)-3-benzyloxybenzensulfonové r*\ ř“ A Γ*

3r—H₂C

2,24 g (5 mmol) sloučeniny z příkladu XXV se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 20 ml absolutního dimethylformamidu. Při teplotě 0 °C se přidá 2,53 g (6 mmol) trifenylfosfin-dibromidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se smísí se 200 ml vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové (3 x 80 ml), promyje se vodou (5 x 60 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou. Čistí se pomocí mžikové chromatografie (dichlormethan, zrnitost 50 μη) a získá se 2,55 g (100 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,56 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Výrobní příklady

Příklad 1 rac. 4-(4-6enzyloxykarbonyl-6-butyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-l-yl)methyl-3-chlor-benzensulfonyl-N-(2-terc.-butoxykar bonyl)piperidinid

500 mg (1,75 mmol) produktu z příkladu X a 570 mg (1,75 mmol) uhličitanu česného se suspenduje v 10 ml vysušeného 1,2-dimethoxyethanu a po dobu 10 minut se míchá při teplotě 20 °c . Potom se přidá 790 mg (1,75 mmol) produktu z příkladu VII , rozpuštěného v 10 ml 1,2-dimethoxyethanu a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 20 °C . Potom se směs ochladí, přidá se ke 100 ml vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové (4 x 60 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne. Surový produkt se ohromatografuje na silikagelu (zrnitost 50 μ , pohyblivá fáze petrolether/ethylacetát 10 : 1 -> 7 : 3) a získá se 78 mg (8 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

= 0,09 (petrolether/ethylacetát 5:1).

Příklad 2 rac. 4—(4-Senzyloxykarbonyl-6-butyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-l-yl )methyl-3-chlor-benzensulfonyl-N- (2-karboxy)piperinid

K roztoku 76 mg (126 μιηοΐ) sloučeniny z příkladu 1 ve 2 ml dichlormethanu se přidá 400 ml kyseliny trichloroctové a míchá se po dobu 5 hodin při teplotě 20 °C . Potom se reakční směs zředí 10 ml dichlormethanu, promyje se vodou (4 x 20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 20 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se za vakua odtáhne. Získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na 20 g silikagelu (zrnitost 50 μ , pohyblivá fáze toluen/ethylacetát/kyselina trifluoroctová 10 : 40 : 1) a získá se takto 63 mg (83% teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,66 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) .

Příklad 3 rac. 4-.(6-fiutyl-4-karboxy-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-l-yl)methyl-3 -chlor-benzensulfony1-N-(2-karboxy)piperidinid

mg (96 μιηοΐ) sloučeniny z příkladu 1 se rozpust v 0,5 ml tetrahydrofuranu, 0,5 ml vody a 0,1 ml methylal koholu. Po přídavku 12 mg (129 μιηοΐ) hydroxidu lithného se reakční směs míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě místnosti, načež se roztok zahustí, smísí se s vodou a ethylesterem kyseliny octové a okyselí se kyselinou octovou na pH = 3. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě třikrát extrahuj ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodou (7 x 20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 20 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získá se takto 36 mg (74% teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

R_f = 0,16 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) .

Analogicky jako je uvedeno v příkladech 1 až 3 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 .

U hodnot Rf , uváděných v následujících tabulkách, se používají následující pohyblivé fáze :

dichlormethan/methanol dichormethan/methanol/k.octová dichlormethan/methanol : 1 : 1 : 0,5 5:1.

<

V>

V*l	X	CM
m	T
©	©	©‘

O

Cw

O

X

Tf m

\O θ'

υ (pokračování ) (0

X!

□

X

Ιβ

Ε-ι >o >U| &4

C-l		m	o
u	0	0	s	s
CM	CM	es	CM	n
O	O	o	O	o
u 1	u 1	u 1	u	u 1

U

CM

CM u

Cl

CM

CM u

m u

Λ

CM

CM υ

CM m

u u

Příklad 15 rac. 4-(6-methyl-be. sůl) ityl-4-karbcxy-2-cxo-l, 2-dihyd.ro rensulfcnyl-N-(2-karbcxy)piperin py idin-1-yl)-4(dvoj sodná

120 mg (0,25 mmol) sloučeniny z příkladu 11 v 5 ml tetrahydrofuranu a 2,5 ml vody se při teplotě místnosti smísí s 0,25 ml 1 N hydroxidu sodného a míchá se po dobu jedné hodiny. Potom se reakční směs zahustí a vysuší se za vysokého vakua pomocí oxidu fosforečného.

Výtěžek : 115 mg (91% teorie)

Pf = 0,28 (dichlorethan/methylalkohol/kys. octová 10 : 1 : 0,5) .

Analogicky jako je popsáno v přikladeš 14 se vyrobí za vsázky jednoho molového ekvivalentu hydroxidu sodného sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2 .

CO ο

η ο'

ΓΜ

-3©“

CM

Ο.» ο’

ΓΜ

CJ ο

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sulfonylbenzylsubstituované pyridony obecného vzorce I cn ve kterém | t

i _ „ ¹ —

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,

O O A

R , a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různé substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvé53 nou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenoxylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, přičemž cykly samotné mohou být až dvakrát stejně nebo různé substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu nebbo karboxylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trif luormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -CO-NR⁶R⁷ , přičemž 6 7

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou nebo aralkylovou skupinu se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy,

R značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -ΟΧ , přičemž

X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, ochrannou skupinu hydroxyskupiny nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a

A značí přes dusíkový atom vázaný tříčlenný až osmičlenný, nasycený heterocyklus s až 2 dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný perfluoralkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce

Á ?

-SO₃H , · NQ_Z ^N _π8 , - co-R⁹ nebo -P(OR¹⁰)(OR¹¹),

N^N přičemž

R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu, □

R značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětveno alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu vzorce

-NR¹²R¹³ , přičemž 12 13

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodí55 kový atom, přímou nebo rozvětvenou aíkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou aíkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich soli.
2. Sulfonylbenzylsubstituované pyridony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou aíkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou aíkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxy lovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenoxylovou skupinou nebo thienylovou skupinou, přičemž cykly samotné mohou být substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou álkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, benzvloxykarbonylovou skupinu nebbo karboxylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou álkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -CO-NR⁶R⁷ , přičemž g 7

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R^ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4' uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -ΟΧ , přičemž

X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylovou. skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylo57 vou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

A značí přes dusíkový atom vázanou piperidylovou, pyrrolidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce

-so₃h

N-N

-R⁸

-CO-R⁹ nebo -P(OR¹⁰)(OR¹¹), přičemž

R⁸ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu,

R⁹ značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětveno alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu vzorce

-NR¹²R¹³ přičemž

R¹² a R¹³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich soli.
3. Sulfonylbenzylsubstituované pyridony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu,

R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlí kovými atorny, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu nebbo karboxylovou skupinu, nebo .

skupinu vzorce -CO-NR⁶R⁷ , přičemž 6 7

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R° značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -ΟΧ , přičemž

X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylo vou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

A značí přes dusíkový atom vázanou piperidylovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce

-so₃h

I ° ^N;QN , -CO-R⁹ nebo -l(OR¹⁰) (OR¹¹) , N^N přičemž

Q

R° značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu,

R značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětveno alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu vzorce

-nr¹²r¹³ , přičemž

R a R jsou stejne nebo ruzne a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíko vými atomy a

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich soli.
4. Sulfonylbenzylsubstituované pyridony podle nároku 1 pro terapeutické využití.
5. Způsob výroby sulfonylbenzylsubstituovaných pyridonů podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se pyridony obecného vzorce II *3

R₂

Ri

N^O

I

H (ID, ve kterém mají R¹ , R² , R³ a R⁴ výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III *5 b-h₂c // so₂-a (III), ve kterém mají R⁵ a A výše uvedený význam a

B značí atom halogenu, výhodně bromu, v organických rozpouštědlech a za přítomnosti base a popřípadě katalysátoru, a v případě, že substituent R⁸ neznačí vodíkový atom, následuje alkylace, a v případě kyselin, kdy substituent R⁹značí hydroxyskupinu, se odpovídající estery zmýdelní, a v případě esterů nebo amidů, následuje přes případný stupeň aktivované kyseliny esterifikace, popřípadě amidace, a substituenty R² , R³ , R⁴ a R⁵ se obvyklými metodami přeměňuj i.
6. Způsob podle nároku 5 , vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -100 °C až 100 °C .
7. Léčivo obsahující alespoň jeden sulfonylbenzylsubstituovaný pyridon podle nároku 1 .

/
8. Léčivo podle nároku 7 pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy.
9. Použití sulfonylbenzylsubstituovaných pyridonů podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
10. Použití sulfonylbenzylsubstituovaných pyridonů podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy.

//? -η

Λ

Vzorec pro anotaci (I)