HUT64040A

HUT64040A - Process for producing imidazolylmethyl-substituted phenylacetamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HUT64040A
Application number: HU9300721A
Authority: HU
Inventors: Ulrich E Mueller; Matthias Mueller-Gliemann; Juergen Dressel; Peter Fey; Rudolf H Hanko; Walter Huebsch; Thomas Kraemer; Martin Beuck; Stanislav Kazda; Stefan Wohlfeil; Oezkan Yalkinoglu; Andreas Knorr; Johannes-Peter Stasch
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-03-13
Filing date: 1993-03-12
Publication date: 1993-11-29
Also published as: TW223632B; KR930019633A; ZA931773B; MX9301125A; SK18793A3; JPH0616646A; CN1076443A; FI931089A0; AU654427B2; IL104999A0; AU3402693A; CA2091434A1; NO930760L; NO930760D0; CZ29793A3; FI931089A; NZ247127A; HU9300721D0; DE4208051A1; EP0560163A1

Description

A találmány szubsztituált fenil-acetamid-származékokra, az előállításukra szolgáló eljárásra, valamint gyógyászati készítmények, különösen vérnyomáscsökkentő és antiatherosclerotikus szerek hatóanyagaként! alkalmazásukra vonatkozik.

Ismeretes, hogy a renin nevű proteolítikus enzim in vivő az angiotenzinogénből az angiotenzin I dekapeptidet lehasítja, amely viszont a tüdőben, a vesében vagy egyéb szövetekben vérnyomáscsökkentő hatású angiotenzin II oktapeptiddé épül le. Az angiotenzin II különféle hatásai - például érösszehúzó hatás, Na⁺-retenció a vesében, aldoszterin felszabadítása a mellékveséből, és a szimpatikus idegrendszer tónusfokozása - szinergetikusan vérnyomásnövekedést okoznak.

Ezenkívül az angiotenzin II a sejtek - például szívizomsejtek és simaizomsejtek - növekedését és szaporodását is elősegítik, amikor ezek a különféle kóros állapotokban (például hipertónia, atherosclerosis és szívelégtelenség) szaporodnak, növekednek és burjánzanak.

A renin-angiotenzin-rendszerbe (RAS) való beavatkozás lehetséges módja a renin aktivitásának gátlása mellett az angiotenzint átalakító enzimek (ACE) aktivitásának gátlása és az angiotenzin-receptorok teljes gátlása.

Angiotenzin II antagonista hatású heterociklusos vegyületeket ismertetnek az EP 407 102, EP 399 731, EP 399 732 és EP 324 347 számú európai szabadalmi leírásokban.

A találmány az (I) általános képletű fenil-acetamid—származékokra és sóikra vonatkozik, a képletben

A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb • · • · szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

B jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy legfeljebb szénatomos perfluor-alkil-csoport,

D jelentése -CH₂OR³, -CO-R⁴, -CO-NR⁵R⁶, (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

R³ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoport,

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁵ jelentése a fent megadott és

R⁶ jelentése -SO₂R¹² általános képletű csoport, ahol r12 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzilvagy fenilcsoport, a és b értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, R⁷ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxil-védőcsoport,

- 4 R⁸ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy tienilcsoport,

R⁹ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,

E jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karboni1-csoport, cianocsoport vagy karboxilesöpört,

L jelentése adott esetben 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport; vagy adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, R¹ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése tetrazolilcsoport kivételével 5-7 tagú, telített vagy telítetlen, heteroatomként legfeljebb 3 kén-, nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, vagy a fenilcsoporton keresztül kapcsolódó, benzo-kondenzált heterociklusos csoport, amelyek adott esetben nitrocsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, • ·· · • ···· ····

- 5 -

trifluor-metil-csoporttal, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénlácú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, fenoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, fenoxi-karbonil-csoporttal vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal lehetnek egymástól függetlenül mono- di- vagy triszubsztitu-

álva;	vagy (c) , (d) vagy (e) általános képletű cso-
port,	ahol
R13	jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil vagy alkoxicsoporttal van egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituálva,
c, d,	e és f értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4,
r14	jelentése hidrogénatom, trifluor-metil—csoport, karboxilesöpört, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport vagy 5-7 tagú, telített vagy telítetlen, heteroatomként legfeljebb 3 kén-, nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport,
r!5	jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcso- port vagy benzo[b]dioxolil-csoport,

R¹⁷ és R¹⁸ együtt egy telített, 3-8 szénatomos kar• ···· ····

- 6 bociklusos csoportot képeznek,

R¹⁶ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül trifluor—metil-csoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-, acil- vagy alkoxi-karbonil—csoporttal, fenilcsoporttal vagy 5-7 tagú, telített vagy telítetlen, heteroatomként legfeljebb 3 kén-, nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal van egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituálva, amelyek adott esetben maguk is halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal lehetnek egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituálva; vagy adott esetben -CO-NR²⁰R²¹ általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol r20 é_s r21 _az r5 és R⁶ jelentésére fent megadott, és azokkal azonos vagy azoktól eltérő csoportot • · · • · ·· ········« ···· ·· ·· · ·

- 7 jelent, vagy r20 és R²¹ a nitrogénatommal együtt telített vagy telítetlen, heteroatomként legfeljebb még 2 kén-, nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó 5-7 tagú heterociklusos csoportot alkot, vagy rí6 és/vagy R¹⁹ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy -CO-NR²⁰R²¹általános képletű csoport, ahol r20 és R²! jelentése a fent megadott, vagy

R¹ és R² a nitrogénatommal együtt 5-7 tagú, telített vagy telítetlen, heteroatomként legfeljebb még 2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek só formában is lehetnek. Általában só alatt szerves vagy szervetlen bázisokkal vagy savakkal képzett sókat értünk.

A találmány szempontjából előnyösek a fiziológiásán elfogadható sók. A heterociklusos szubsztituált fenil-acetamid-származékok fiziológiásán elfogadható sói a találmány szerinti vegyületek ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett sói lehetnek. Különösen előnyösek például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, tolu olszulfonsawal, benzolszulfonsawal, naftalin-diszulfonsavval, ecetsawal, propionsawal, tej savval, borkősavval, citromsavval, fumársawal, maleinsawal vagy benzoesawal képzett sók.

A fiziológiásán elfogadható sók a szabad karboxilcsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyűletek fémsói vagy ammóniumsói is lehetnek. Különösen előnyösek a nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumsók, valamint az ammóniából vagy szerves aminokból, például etil-aminból, di- illetve trietil-aminból, di- illetve trietanol-aminból, diciklohexil-aminból, dimetil-amino-etanolból, argininből, lizinből vagy etilén-diaminból levezethető ammóniumsók.

A találmány szerinti vegyűletek sztereoizomer formákban létezhetnek, amelyek egymáshoz mint kép és tükörkép (enantiomerek) vagy nem mint kép és tükörkép (diasztereomerek) viszonyulnak. A találmány az enantiomerekre és diasztereomerekre, valamint ezek elegyeire is vonatkozik. A racém formák éppen úgy, mint a diasztereomerek, önmagában ismert módon sztereoizomeria szempontjából egységes alkotórészekre választhatók szét [E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962)].

A heterociklusos vagy benzo-kondenzált heterociklusos csoport általában 5-7 tagú, előnyösen 5 vagy 6 tagú, telített vagy telítetlen gyűrűből áll, amely heteroatomként legfeljebb 2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz. Előnyösek az 5 vagy 6 tagú, 1 oxigén- vagy kénatomot és/vagy legfeljebb 2 nitrogénatomot tartalmazó gyűrűk. Az előnyös heterociklusos csoport például az alábbi lehet: tienil-, fu• ·· ·

- 9 ril-, pirrolil-, pirazolil-, piridil-, kinolil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, dihidrobenzopiranil-, dihidrobenzofuranil- vagy benzo[b]dioxolil-csoport. Különösen előnyös a piridil-, furil-, tienil-, tetrahidrofuranil-, pirrolidinil- vagy benzo[b]dioxolil-csoport.

A leírásban hidroxil-védőcsoport alatt az alábbi csoportok egyikét értjük: trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, (terc-butil)-dimetil-szilil-, (tercbutil)-difenil-szilil-, trimetil-szilil-etoxi-karbonil-, benzil-, trifenil-metil- (tritil-), monometoxi-tritil(MMTr-), dimetoxi-tritil- (DMTr-), benzil-oxi-karbonil-, 2—nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 2-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, (terc-butoxi)-karbonil-, 4-metoxi-benzil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, formil-, acetil-, triklór-acetil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, metoxi-metil-, metil-tio-metil-, metoxi-etoxi-metil-, [2—(trimetil-szilil)-etoxi]-metil-, 2-(metil-tio-metoxi)—etoxi-karbonil-, tetrahidropiranil-, benzoil-, 4-metil—benzoil-, 4-nitro-benzoil-, 4-fluor-benzoil-, 4-klór-benzoil- vagy 4-metoxi-benzoil-csoport. Előnyös az acetilcsoport.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében

A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, vagy ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilvagy cikloheptilcsoport, ··· ·

- ίο Β jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos perfluor-alkil-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport,

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁵ jelentése a fent megadott és

R⁶ jelentése -SO₂R¹² általános képletű csoport, ahol r!2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzilvagy fenilcsoport, a és b értéke egymástól függetlenül 0, vagy 1,

R⁷ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy acetilesöpört,

R⁸ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szén11 • · **··**·· · • · · · · · · atomos alkilcsoport, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilcsoport, fenilcsoport vagy tienilcsoport,

R⁹ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

E jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-meti1-csoport, karboxilesöpört vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport,

L jelentése adott esetben ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- ciklooktilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése piridil-, morfolinil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, kinolil-, dihidrobenzopiranilvagy dihidrobenzofuranilcsoport, amelyek adott esetben nitrocsoporttal, cianocsoporttal, fluor-, klórvagy bróatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénlácú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicso• · · ·

- 12 porttal, fenoxicsoporttal vagy benzil-oxi-csoporttal lehetnek egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituálva; vagy (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol

R¹³ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxi lcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil vagy alkoxicsoporttal van egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituálva, c, d, e és f értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3,

R¹⁴ jelentése hidrogénatom, trifluor-metil—csoport, karboxilesöpört, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport vagy piridil- vagy morfolinilcsoport,

R¹⁵ jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport vagy benzofbjdioxolil-csoport,

R¹⁷ és R¹⁸ együtt ciklopentil- vagy ciklohexilgyűrűt képeznek, r16 és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül trifluor—metil-csoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcso13 porttal, karboxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, acilvagy alkoxi-karbonil-csoporttal, fenilcsoporttal vagy piridil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, kinolil-, dihidrobenzopiranil- vagy dihidrobenzofuranilcsoporttal van egymástól függetlenül monovagy diszubsztituálva, amely utóbbiak adott esetben maguk is fluor- vagy klóratommal vagy hidroxilcsoporttal lehetnek szubsztituálva;

vagy adott esetben -CO-NR²⁰R²¹ általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol

R²⁰ és R²¹ az R⁵ és r6 jelentésére fent megadott, és azokkal azonos vagy azoktól eltérő csoportot jelent, vagy r20 és R²¹ a nitrogénatommal együtt morfolinilcsoportot alkot, vagy

R¹⁶ és/vagy R¹⁹ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilesöpört vagy -CO-NR²⁰R²¹általános képletű csoport, ahol r20 és R²¹ jelentése a fent megadott,

vagy

R1 és R² a nitrogénatommal együtt morfolinil- vagy piperidinilcsoportot alkot.

Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében

A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, vagy ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, vagy legfeljebb 2 szénatomos perfluor-alkil-csoport, jelentése -CH₂OR³, -CO-R⁴, -CO-NR⁵R⁶, (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

R³ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxilesöpört vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁵ jelentése a fent megadott és

R⁶ jelentése -SO₂R¹² általános képletű csoport, ahol

R¹² jelentése metil-, etil-, benzil-, p-tolil- vagy fenilcsoport a és b értéke egymástól függetlenül 0, vagy 1,

R⁷ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elága• · · · · • ···· ···· • ·

- 15 Ε

L

R¹

R² zó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül ciklopropil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport,

R⁹ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy metilcsoport, jelentése adott esetben ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport; vagy ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, jelentése piridil-, morfolinil-, tetrahidropiranilvagy tetrahidrofuranilcsoport, vagy (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol

R¹³ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluoratommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil vagy alkoxicsoporttal van szubsztituálva, c, d, e és f értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy

R¹⁴ _r15 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil—csoport, karboxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy piridilcsoport jelentése ciklopentil-, ciklohexil- vagy benzo[b]dioxolil-csoport, r17 g_s r18 együtt ciklopentil- vagy ciklohexilgyűrűt képeznek, r16 és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül trifluor—metil-csoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, acil- vagy alkoxi-karbonil—csoporttal, karbamoilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy piridilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport, hidroxilcsoport vagy karboxilcsoport.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

E és L jelentése a fent megadott,

W jelentése tipikus távozó csoport, például klór-, brómvagy jódatom, tozilát- vagy mezilátcsoport, előnyösen brómatom, és

Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport egy (III) általános képletű imidazolszármazékkal - a képletben A, B és D jelentése a fent megadott reagáltatunk inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, és adott esetben védőgáz-atmoszférában, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, D, E, L és Z jelentése a fent megadott adott esetben elszappanosítás és/vagy aktiválás után egy (V) általános képletű aminnal - a képletben R¹ és R² jelentése a fent megadott amidáljuk inért oldószerben, adott esetben bázis és/vagy segédanyagok, például dehidratálószer jelenlétében, és kívánt esetben az A, B, D és E szubsztituenseket ismert módon, például redukálással, oxidálással, alkilezéssel vagy hidrolízissel kialakítjuk vagy más csoporttá alakítjuk, és kívánt esetben az izomereket szétválasztjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet megfelelő bázissal vagy savval reagáltatva sóvá alakítunk.

A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük.

A találmány szerinti eljárásban oldószerként azok a szokásos szerves oldószerek felelnek meg, amelyek az alkalmazott reakciókörülmények között változatlanok maradnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például dietil-éter, dioxán

- 18 tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter; vagy a szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj frakciók; vagy a halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, diklór-etilén, triklór-etilén vagy klór-benzol; valamint az etil-acetát, trietil-amin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitro—metán. A fenti oldószerek elegyeit is alkalmazhatjuk. Előnyös oldószer a dimetil-formamid és a tetrahidrofurán.

A találmány szerinti eljárásban bázisként általában szerves vagy szervetlen bázisokat alkalmazhatunk. Ide tartoznak előnyösen az alkálifém-hidroxidok, például nátrium—hidroxid vagy kálluim-hidroxid; az alkáliföldfém-hidroxidok, például bárium-hidroxid; az alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, az alkálifÖldfém-karbonátok, például kalcium-karbonát; vagy alkálifém- vagy alkálif öldf ém-alkoholátok, például nátrium- vagy kálium-metanolát, nátrium- vagy kálium-etanolát vagy kálium-terc-butilát; és a szerves aminok [tri(l-6 szénatomos)alkil-aminok], például a trietil-amin, vagy a heterociklusos bázisok, például l,4-diaza-biciko[2.2.2]oktán (DABCO) , 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), piridin, diamino-piridin, metil-piperidin vagy morfolin. Bázisként alkálifémeket, például nátriumot vagy ezek hidridjeit, például nátrium-hidridet is alkalmazhatunk. Előnyösen nátrium-hidridet, kálium-karbonátot, trietil-amint, piridint és kálium-terc-butilátot, DBU-t vagy DABCO-t alkalmazunk.

A bázist általában 0,05 mól - 10 mól, előnyösen 1 • ·

- 19 mól - 2 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva.

A találmány szerinti eljárást általában -30 °C és +100 °C, előnyösen -10 °C és +60 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.

A találmány szerinti eljárás általában normál nyomáson kivitelezhető. Dolgozhatunk azonban túlnyomáson vagy vákuumban is (például 0,5-10⁵ és 5-10⁵ Pa közötti nyomástartományban) .

Az elszappanosításhoz bázisként szokásos szervetlen bázisokat alkalmazhatunk. Ide tartoznak előnyösen az alkálifém-hidroxidok és alkálifölldfém-hidroxidok, például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy báriumhidroxid; az alkálifém-karbonátok, például a nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát; vagy alkálifém-alkoholátok, például nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-terc-butanolát. Különösen előnyösen lítium-hidroxidot, nátrium—hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk.

Az elszappanosításhoz oldószerként vizet vagy az elszappanosításra szokásosan alkalmazott szerves oldószert használhatunk. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol; az éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán; valamint a dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Különösen előnyösen alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt alkalmazunk. Alkalmazhatjuk a fent említett oldószerek elegyeit is.

Az elszappanosítást savakkal, például trifluor-ecetsawal, ecetsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, metánszulfonsawal, kénsavval vagy perklórsavval is végezhetjük. Előnyösen trifluor-ecetsavat alkalmazunk.

Az elszappanosítást általában 0 °C és +100 °C, előnyösen +20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az elszappanosítás általában légköri nyomáson kivitelezhető. Dolgozhatunk azonban túlnyomáson vagy vákuumban is (például 0,5·10⁵ és 5·10⁵ Pa közötti nyomástartományban).

Az elszappanosításhoz a bázist általában 1 mól - 3 mól, előnyösen 1 mól - 1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól észterre vonatkoztatva. A reaktánsokat különösen előnyösen moláris mennyiségekben alkalmazzuk.

A reakció lejátszatása során első lépésben köztitermékként a találmány szerinti vegyületek karboxilátjai keletkeznek, amelyeket izolálhatunk. A találmány szerinti savakat a karboxilátok szokásos szervetlen savakkal végzett kezelésével állítjuk elő. Savként előnyösen például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat vagy trifluor-ecetsavat alkalmazhatunk. A karbonsavakat előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy az elszappanosítás során keletkező bázikus reakcióelegyet második lépésben a karboxilát izolálása nélkül megsavanyítjuk. A savakat azután a szokásos módon izolálhatjuk. Bázikus heterociklusos vegyületek esetében a karboxilát oldatát a fent említett savakkal kezelve a heterociklusos vegyületek szervetlen savakkal képzett sóit nyerhetjük.

A (IV) általános képletű vegyületek amidálását álta• ·

- 21 Iában egy fent említett oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban végezhetjük.

Az amidálást adott esetben a savhalogenid formában aktivált vegyületen [(IV), Y=halogénatom] keresztül végezhetjük, amelyet a megfelelő savból tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-pentabromiddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatva állíthatunk elő.

Az amidálást általában -20 °C és +80 °C, előnyösen —10 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson hajtjuk végre.

Bázisként megfelelnek a fent már említett bázisok, előnyösen trietil-amint, és/vagy dimetil-amino-piridint, DBU-t vagy DABCO-t alkalmazunk.

A bázist 0,5 mól - 10 mól, előnyösen 1 mól- 5 mól mennyiségben alkalmazzuk, 1 mól (IV) és (V) általános képletű vegyületre vonatkozatva.

Az amidáláshoz savmegkötőszerként alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot; alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot; vagy szerves bázisokat, például piridint, trietil-amint, N-metil-piperidint; vagy biciklusos amidineket, például 1,5-diaza-biciklo[3.4.0]non-5-én-t (DBN) vagy 1,5-diaza-biciklo[3.4.OJundec—5-én-t (DBU) alkalmazunk. Előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk.

Dehidratálószerként megfelelnek a karbodiimidek, például diizopropil-karbodiimid, dicikohexil-karbodiimid vagy N-[3-(dimetil-amino) -propil]-N' -etil-karbodiimid-hidro-

gén-klorid; vagy a karbonilvegyületek, például karbonil-diimidazol; vagy 1,2-oxazólium-vegyületek, például 2-etil-5—fenil-1,2-oxazólium-3-szulfonát, valamint a propánszulfonsavanhidrid vagy izobutil-klór-formiát vagy benzotriazolil—oxi-trisz (dimetil-amino) -foszfónium-hexil-f luor-foszf át vagy foszforsav-difenil-észter-amid vagy metánszulfonsavklorid, adott esetben egy bázis, például trietil-amin vagy N-etil-morfolin vagy N-metil-piperidin vagy diciklohexil-karbodi imid vagy N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében [J.C. Sheehan,

S.L. LEdis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 (1973); F.E. Frerman és munkatársai, J. Bioi. Chem. 225. 507 (1982); és N.B. Benoton, K. Kluroda

Int. Pept. Prot. Rés. 13, 403 (1979) és

17, 187 (1981)].

A savmegkötőszereket és dehidratálószereket általában 0,5 mól - 3 mól, előnyösen 1 mól - 1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól megfelelő karbonsavra vonatkoztatva.

Az A, B, D és E szubsztituensek fent említett derivatizálását a szakirodalomból ismert eljárásokkal végezzük, mimellett például az aldehidek vagy alkoxi-karbonil-vegyüle tek alkoholokká való redukálását (a), a kettős kötések redu kálását (b) és az alkilezést (c) az alábbiakban közelebbről ismertetjük.

(a) Az alkoxi-karbonil-vegyületek vagy aldehidek redukálását a megfelelő alkoholokká általában hidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel végezzük, inért oldószerben, például éterekben, szénhidrogénekben vagy alkoholokban, vagy ezek elegyeiben, előnyösen valamely • · • · · !

éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy valamely alkoholban, például etanolban; aldehidek esetén előnyösen nátrium-bór-hidridet alkalmazunk etanolban, 0 ’C és +150 ’C, előnyösen +20 °C és +100 ’C közötti hőmérsékleten, légköri nyomáson.

(b) A kettős kötések redukálását általában hidrogénezéssel végezzük hidrogéngázzal, katalizátor, például platina vagy platina—oxid, ródium, ruténium, klór-trisz(trifenil-foszfin)-ródium, vagy szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátort alkalmazunk 0 ’C és +150 ’C, előnyösen +25 °C és +100 ’C közötti hőmérsékleten.

A hidrogénezéshez oldószerként prótikus oldószereket, például metanolt, etanolt és/vagy aprótikus oldószereket, például tetrahidrofuránt, toluolt, dimetil-formamidot, diklór-metánt, dioxánt vagy etil-acetátot alkalmazhatunk.

A hidrogénezést 9,8-10⁴ Pa és 2,94-10⁷ Pa, előnyösen 9,8-10⁴ Pa és 1,96-10⁶ Pa közötti nyomáson hajtjuk végre.

(c) Az alkilezést általában egy fent említett oldószerben alkilezőszerrel, például (1-8 szénatomos)alkil-halogeniddel, szulfonsavészterrel vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan di(l-6 szénatomos)alkil- vagy di(l-10 szénatomos)aril-szulfáttal, előnyösen metil-jodiddal, p-toluolszulfonsav-észterrel vagy dimetil-szulfáttal végezzük.

A (II) általános képletű vegyületek vagy ismertek,

vagy például úgy állíthatók elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben

E és Y jelentése a fent megadott először egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben

L jelentése a fent megadott és

Z jelentése halogénatom, előnyösen brómatom alkilezünk inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, majd második lépésben a metilcsoportot adott esetben katalizátor jelenlétében, szokásos módon brómozzuk.

Az alkilezést általában egy fent megadott oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban végezzük, 0 °C és +70 °C közötti, előnyösen 0 °C és +30 °C hőmérsékleten, légköri nyomáson.

A brómozásra katalizátorként például azo-bisz(izobutironitril)-t, dibenzoil-peroxidot, előnyösen azo-bisz(izobutironitril)-t alkalmazunk, 0,01 mól és 0,1 mól, előnyösen 0,01 mól és 0,05 mól közötti mennyiségben a (VI) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva.

A (VI) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal [például J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(9), 1706-1707; J. Chem. Soc, Commun. 2, 167-168] előállíthatók.

A (VII) általános képletű vegyületek vagy ismertek [például Beilstein 5, 19/5, 24/5, 29], vagy a megfelelő alkoholokból vagy cikloalkénekből ismert módon előállíthatok.

Ugyanígy a (III) általános képletű vegyületek is vagy ismertek [például Beilstein 25, 163; 23, 45; valamint

US 4 355 040], vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.

A (IV) általános képletű vegyületek újak, és a fent ismertetett eljárással állíthatók elő.

Az (V) általános képletű aminok vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok [például Beilstein 11/104; R.V. Vitzgert, Uspekhi Khimii 32, 3 (1963); Russian Chem. Rév. 32, 1 (1969); Beilstein 4, 87].

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előre nem várt, értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületek specifikus A Il-antagonista hatással rendelkeznek, mivel az angiotenzin II képződést a receptorokon kompetitív módon gátolják. A találmány szerinti vegyületek csökkentik az angiotenzin II érösszehúzó és aldoszterin-kiválasztást stimuláló hatását. Ezenkívül gátolják a símaizomsejtek proliferációját is.

Fenti hatásuk következtében a találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaként artériás hipertónia és atherosclerosis kezelésére alkalmazhatók. Ezenkívül alkalmazhatók szívkoszorúér-betegségek, szívelégtelenség, agyműködési zavarok, iszkémiás agybetegségek, perifériás véráramlási zavarok, a vese és mellékvese működési zavarai, a légutak hörgőgörcsös és vaszkuláris megbetegedései, nátrium-visszatartás és ödémák kezelésére is.

Angiotenzin által indukált összehúzódás gátlásának vizsgálata

A vizsgálatot nyulakon végezzük, hím és nőstény állatokon vegyesen. Az állatokat a tarkóra mért ütéssel el• · ···· • · kábítjuk és elvéreztetjük, vagy nembutállal (kb. 60-80 mg/kg i.v.) narkotizáljuk és a mellkas felnyitásával leöljük. A mellkasi aortát eltávolítjuk, a hozzátapadt kötőszövetektől megtisztítjuk, 1,5 mm széles gyűrűszegmensekre vágjuk és egyenként 10 ml, 37 °C-os, szén-dioxiddal dúsított Krebs—Henseleit tápoldat (összetétele: 119 mmol/1 NaCl, 2,5 mmol/1 CaCl₂*2H₂), 1,2 mmol/1 KH₂PC>4, 10 mmol/1 glükóz, 4,8 mmol/1 KC1, 1,4 mmol/1 MgSO₄«7H₂O és 25 mmol/1 NaHCO3) szervfürdőbe merítjük, 3,5 g kiindulási terhelést alkalmazunk.

Az összehúzódást izometrikusan regisztráljuk Statham UC2-célIákká1, híderősítőn keresztül (Mühlheim illetve DSM Aalen), és A/D-Wandler segítségével (System 570, Keithley München) digitalizáljuk és kiértékeljük. Az agonista dózishatás görbéket (DWK) óránként vesszük fel. Minden egyes DWK felvételéhez 3, illetve 4 különböző koncentrációban adjuk az agonistát a szervfürdőhöz, 4 perces időközökben. A DWK felvétele és az azt követő mosási ciklusok (16-szor, minden alkalommal kb. 5 sec/min a fenti tápoldattal) után 28 perces nyugalmi, illetve inkubációs fázis következik, amely idő alatt az összehúzódás általában ismét eléri a kiindulási értéket .

Normál esetben a 3. DWK magasságát használjuk vonatkoztatási alapként a vizsgálat további részében a vizsgálandó anyagokhoz, amelyeket a következő DWK-nál egyre növekvő dózisban adunk a szervfürdőhöz az inkubációs periódus kezdetekor. Az egyes aortagyűrűket ugyanazzal az agonistával stimuláljuk egész nap.

Agonisták és azok standard koncentrációja (dózistér-

fogat minden egyes beadagolás esetén = 100 μΐ):

kálium-klorid	22,7;	32,7; 42,7; 52,7	mmol/1
noradrenalin	3-10	⁹; 3·10~⁸; 3·10~⁷; 3·10	⁶ g/ml
szerotonin	10⁸;	ΙΟ⁷; ΙΟ⁶; 10“⁵	g/ml
B-HT 920	10⁷;	ΙΟ⁶; ΙΟ⁵	g/ml
metoxamin	10“⁷;	ΙΟ⁶; ΙΟ⁵	g/ml
angiotenzin II	3· 10	⁹; ΙΟ⁸; 3·10⁸; ΙΟ⁷	g/ml
Az IC₅₀	(az a	koncentráció, amelyben	a vizsgálandó

anyag 50 %-os gátlást fejt ki) kiszámítását minden esetben a 3. (azaz a maximálist megelőző) agonista-koncentráció esetén mért hatás alapján végezzük.

A találmány szerinti vegyületek dózistól függő módon gátolják az izolált nyúl aorta angiotenzin II által indukált kontrakcióját. A kálium-depolarizációval vagy más agonistával indukált kontrakciót nem, vagy csak igen kis mértékben gátolják.

A táblázat: Véredények angiotenzin II által indukált összehúzódásának gátlása in vitro, nyúlból izolált aortagyűrún

Vegyület IC₅₀ (példa száma) (nmol/1)

7. 5400

20.

240

- 28 Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata angiotenzin IIvel infundált patkányon

300-350 g testtömegű, hím Wistar patkányokat (Moellegaard, Koppenhága, Dánia) 100 mg/kg i.p. adagolt tiopentállal altatjuk. Légcsőmetszés után a vérnyomás mérésére egy katétert vezetünk a femorális artériába, és a femorális vénába egy katétert vezetünk az angiotenzin II infúzióhoz, és egyet a hatóanyagok beadagolására. A ganglionblokkoló pentolinium 5 mg/kg i.v. beadagolása után indítjuk az angiotenzin II infúziót, 0,3 mg/kg/perc dózisban. Miután a vérnyomás egy stabil plátót elért, beadagoljuk a vizsgálandó vegyületeket intravénásán, vagy orálisan, 0,5 %-os Tylose-zal készült oldat vagy szuszpenzió formájában. A vizsgálandó vegyületek hatására bekövetkező vérnyomásváltozás átlagértékét (± SEM) a táblázatban ismertetjük.

Antihipertenzív hatás meghatározása éber, hipertenziv patkányon

A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását orális adagolás esetén határozzuk meg éber patkányokon, amelyekben műtétileg egyoldalú veseartéria-szűkületet idéztünk elő. A fenti célra a jobboldali veseartériát egy 0,18 mm belszélességű ezüst csipesszel beszűkítjük. Az ilyen típusú hipertónia esetén a plazma renin-aktivitás a műtét utáni első hat hétben megemelkedik. Az állatok artériás vérnyomását a vizsgálandó anyagok beadagolása után meghatározott időközökben farokmandzsetta segítségével, vérmentesen mérjük. A vizsgálandó vegyületeket Tylose-szuszpenzióban szuszpendálva, gyomorszonda segítségével intragasztrálisan

.... ·· :: : ···* ·· *

- 29 (orálisan) adagoljuk különböző dózisokban. A találmány szerinti vegyűletek klinikailag releváns dozírozás esetén csökkentik a magas vérnyomású patkányok artériás vérnyomását.

Ezenkívül a találmány szerinti vegyűletek koncentrációtól függő módon gátolják a radioaktív angiotenzin II specifikus kötődését.

A találmány szerinti vegyűletek kölcsönhatása az angiotenzin II receptorral marha mellékvesekéreg membránfrakciókban

A frissen kiemelt, velőtől és toktól gondosan megtisztított marha mellékvesekérget (NNR) 0,32 mol/1 koncentrációjú szacharózoldatban durva membrán-homogenizátummá aprítjuk Ultra-Turrax (Janke és Kunkel, Staufen, Németország) segítségével, és két lépésben végzett centrifugálással részlegesen tiszta membránfrakciót állítunk elő.

A receptor-kötődés vizsgálatát a marha NNR részlegesen tisztított membránfrakción végezzük, radioaktív angiotenzin II-vel, 0,25 ml mintatérfogatokban, amelyek mindegyike 50-80 μg részlegesen tisztított membránt, 3-5 nmol/1 ³H-angiotenzin Il-t, 50 mmol/1 Tris pufferoldatot (pH 7,2), 5 mmol/1 MgC12~t valamint a vizsgálandó vegyületet tartalmazza. Szobahőmérsékleten 60 percen keresztüli inkubálás után a mintából a nem kötött radioaktivitást megnedvesített üvegszálas szűrő (Whatman GF/C) segítségével elválasztjuk és a kötött radioaktivitást a proteinek jéghideg pufferoldattal (50 mmol/1 Tris/HCl, pH 7,4, 5 % PEG 6000) való mosása után szcintillációs koktélban spektrofotometriásán mérjük. A mérési adatokból computer programm segítségével kiszámítjuk a

Kj_ illetve IC50 értékeket (Kp az alkalmazott radioaktivitásra korrigált IC50 érték; IC5Q: a vizsgált anyag azon koncentrációja, amely a radioligandum specifikus kötődését 50 %-kal gátolja).

Vegyület (példa száma)	Kj (nmol/1)
7.	320
13.	380

A találmány szerinti vegyületek símaizomsejtek proliferációját gátló hatásának vizsgálata A találmány szerinti vegyületek sejtproliferációt gátló hatásának vizsgálatát símaizomsejteken végeztük, amelyeket patkányok aortájából nyertünk Media-Explantat módszerrel [R. Ross, J. Cell. Bioi. 50, 172 (1971)]. A sejteket megfelelő tenyésztőcsészére, általában 24-rezervoáros lemezre oltjuk és 199-es tápközegben (7,5 % FCS és 7,5 % NCS, 1 mmol/1 L-glutamin és 15 mmol/1 HEPES, pH 7,4) 5 % szén-dioxid-tartalom mellett 37 °C-on 2-3 napon keresztül tenyésztjük. Ezután a sejteket szérum-elvonással 2-3 napon keresztül szinkronizáljuk, majd szérum vagy egyéb faktor hozzáadásával szaporodásra serkentjük. Ezzel egyidejűleg hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületet is. 16-20 óra múlva hozzáadunk 1 pCi ³H-timidint, és 4 órán keresztül tovább inkubáljuk, majd meghatározzuk a fenti anyag beépülését a sejtek TCA-val kicsapható DNS-ébe.

Az IC5Q érték meghatározására kiszámítjuk az a hatóanyag-koncentrációt, amely a hatóanyag sorozathígításánál a 10 % FCS-sel kiváltott timidin-beépülés maximális gátlásának felét okozza.

Vegyület (példa száma)	IC₅₀ (nmol/1)
29.	32
30.	6,7

A találmány szerinti új hatóanyagok ismert módon szokásos gyógyászati készítményekké, például tablettává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá vagy oldattá alakíthatók, inért, nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok vagy oldószerek alkalmazásával. A gyógyászatilag hatásos vegyületek koncentrációja a fenti készítményekben mintegy 0,5 - 90 tömeg% lehet, azaz olyan mennyiségben kell jelen lennie, amely a kívánt dózisszint eléréséhez szükséges.

A gyógyászati készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot az oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal adott esetben emulgeálószer és/vagy diszpergálószer alkalmazása mellett összekeverjük, és abban az esetben, ha hígítószerként vizet alkalmazunk, kívánt esetben társoldószerként valamely szerves oldószert is alkalmazhatunk.

Az adagolás szokásos módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen előnyösen perlinguárisan vagy intravénásán történhet.

Parenterális adagolás esetén a hatóanyag oldatát megfelelő cseppfolyós hordozóanyaggal készíthetjük el.

Intravénás alkalmazás esetén a megfelelő hatás biztosítására javallott dózis előnyösen mintegy 0,001 - 1 mg/kg testtömeg, előnyösen mintegy 0,01 - 0,5 mg/kg testtömeg lehet, orális adagolás esetén a dózis mintegy 0,001 - 20 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,1 - 10 mg/kg testtömeg.

Adott esetben a fent megadott mennyiségektől el is térhetünk a testtömegtől, illetve az adagolási módtól, a beteg gyógyszerrel szembeni egyedi viselkedésétől, a gyógyszer formálási módjától, és az adagolás időpontjától illetve gyakoriságától függően. így egyes esetekben elegendő a megadott alsó határértéknél kisebb mennyiségeket alkalmazni, míg más esetekben a felső határt is túlléphetjük. Nagyobb mennyiségek beadása esetén ajánlatos azt a nap folyamán több kisebb dózisra osztva adagolni.

Kiindulási vegyületek előállítása

I. példa

4-Metil-fenil-ecetsav-(terc-butil)-észter [ (1) képletű vegyület] előállítása

450 g (3 mól) 4-metil-fenil-ecetsavat, 1,13 1 (12 mól) terc-butanolt és 90 g (0,74 mól) dimetil-amino-piridint 2 1 diklór-metánban oldunk. 680 g (3,3 mól) diciklohexil-karbodiimid 400 ml diklór-metánnal készült oldatának hozzáadása után a reakcióelegyet 25 °C-on 20 órán keresztül keverjük, a kicsapódott karbamidot szűrjük, 200 ml diklór- 33 -metánnal mossuk és a szerves fázist kétszer 500 ml 2 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk és desztilláljuk.

Hozam: 408 g (elméleti érték 66 %-a). Forráspont: 73-78 °C/25,8 Pa.

II. példa

2-Ciklopentil-2-(4-metil-fenil)-ecetsav-(terc-butil) -észter [(2) képletű vegyület] előállítása

33,5 g (0,3 mól) kálium-terc-butilátot 100 ml dimetil-f ormamidban 0 °C-on, nedvesség kizárása mellett oldunk, és cseppenként hozzáadunk 51,6 g (0,25 mól) 4-metil-fenilecetsav-(terc-butil)-észtert 250 ml dimetil-formamidban. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen keresztül keverjük, 5-15 °C-on cseppenként hozzáadunk 32,2 ml (0,3 mól) ciklopentilbromidot 150 ml dimetil-formamidban, és 25 °C-on 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, majd a maradékot víz és dietil-éter között megosztjuk, az éteres fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A terméket kristályosítjuk.

Hozam: 67 g (elméleti érték 97,5 %-a). Olvadáspont: 51-53 °C.

III. példa

2-[4-(Bróm-metil)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav- —(terc-butil)-észter [(3) képletű vegyület] előállítása

27,4 g (0,1 mól) 2-ciklopentil-2-(4-metil-fenil)—ecetsav-(terc-butil)-észtert 200 ml szén-tetrakloridban oldunk, és felforraljuk. 0,82 g azo-bisz(izobutironitril) hozzáadása után részletekben hozzáadunk 18,7 g (0,105 mól) N-bróm-szukcinimidet, majd 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 0 °C-ra hűtjük és a szukcinimidet leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a kicsapódott terméket petroléterrel (40/60) mossuk és szárítjuk.

Hozam: 20 g (elméleti érték 57 %-a) . Olvadáspont: 73-76 °C.

IV. példa

2-[4-(2-Butil-4-klór-5-formil-imidazol-l-il-metil)fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-(terc-butil)-észter [(4) képletű vegyület] előállítása

1,6 g (0,053 mól) 80 %-os nátrium-hidridet védőgázatmoszféra alkalmazása mellett 50 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 10 g (0,053 mól) 2-butil-5-formil-4-klór-imidazolt (EP 324 377 szerint előállítva) 100 ml dimetil-formamidban, végül 0 °C-on 15 percen keresztül keverjük és cseppenként hozzáadunk 18,9 g (0,053 mól) 2-[4-(bróm-metil)-fenil]-2-ciklopentil—ecetsav-(terc-butil)-észtert 100 ml dimetil-formamidban. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán keresztül tovább keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot dietil-éterben felvesszük, szűrjük és bepárlás után Kieselgel 60-on kromatografálva tisztítjuk, az eluálást diklór-metánnal végezzük. Hozam: 16,2 g (elméleti érték 66,7 %-a).

Olvadáspont: 101-102 °C.

• · · · · · ·· ·· ·

V. példa

2- [4- (2-Butil-4-klór-5-formil-imidazol-l-il-metil) fenil]-2-ciklopentil-ecetsav [(5) képletű vegyület] előállítása

23,5 g (5 mmol) IV. példa szerint előállított vegyületet 5 ml diklór-metán és 5 ml trifluor-ecetsav elegyében 25 °C-on 5 órán keresztül keverünk. Koncentrálás után a nyersterméket Kieselgel 60-on kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 100:5 térfogatarányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük.

Hozam: 1,8 g (elméleti érték 87,6 %-a). Olvadáspont: 95-98 °C.

Végtermékek előállítása

1. példa

N—{1- (benzo[b]dioxol-5-il)-2-hidroxi-propil}-2-[4-2-butil-4-klór-5-formil-imidazol-l-il-metil) -fenil]-2-ciklopentil-acetamid [(6) képletű vegyület] előállítása

1,00 g (2,5 mmol) V. példa szerint előállított vegyületet 30 ml analitikai tisztaságú tetrahidrofuránban oldunk, -30 °C-on 0,70 ml (5,0 mmol) trietil-aminnal és 0,21 ml (2,75 mmol) metánszulfonsavkloriddal kezeljük és 30 percen keresztül keverjük. 305 mg (2,5 mmol) 4-(N,N-dimetil—amino)-piridin és 10 ml analitikai tisztaságú tetrahidrofuránban 544 mg (3,0 mmol) 5-(l-amino-2-hidroxi-etil)-benzo[bjdioxolán hozzáadása után a reakcióelegyet 23 °C-on 20 órán keresztül tovább keverjük, majd hozzáadunk 35 ml vizet, 0,4 ml ecetsavat és 35 ml etil-acetátot, a fázisokat szétvá-

• · ···· ·· ·· • · · · • · · • · · • ·« · · · lasztjuk és háromszor 34 ml etil-acetáttal semlegesítjük. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a kapott maradékot Kieselgel 60-on (Merek) kromatografálva tisztítjuk, az eluálást először 2:1, majd 1:1 térfogatarányú petroléter/etil-acetát eleggyel végezzük.

Hozam: 572 mg (1,0 mmol).

Rf = 0,24 (1:1 térfogatarányú petroléter/etil-acetát elegy).

2. példa

N-(1-L-Fenetil)-2-[4-(2-butil-4-klór-5-formil-imidazol-l-il-metil)-fenil]-2-ciklopentil-acetamid [ (7) képletű vegyület] előállítása g 2-[4-(2-butil-4-klór-5-formil-imidazol-l-il-metil)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavat 20 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten, keverés közben 574 mg 1-hidroxi-benzotriazollal, majd 0 °C-ra hűtés után 773 mg diciklohexil-karbodiimiddel kezelünk. A reakcióelegyet trietil-aminnal meglúgosítjuk és 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk 365 mg L-fenetil-amin 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 óra elteltével szobahőmérsékletre melegítjük, és még 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vízzel extraháljuk, a vizes fázist diklór-metánnal kétszer kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és Kieselgel 60-on kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 98:2 térfogatarányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. Hozam: 622 mg (elméleti érték 49 %-a).

Rf = 0,94 (9:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegy).

: : · · ···· ··;· ·· ·· ·

3. példa

N-(1-L-Fenetil)-2-{4-[2-butil-4-klór-5-(hidroximetil) -imidazol-l-il-metil]-fenil}-2-ciklopentil-acetamid [(8) képletű vegyület] előállítása

270 mg 2. példa szerinti vegyületet 10 ml etanolban, szobahőmérsékleten 20 mg nátrium-bór-hidriddel kezelünk és 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízzel kezeljük, majd 1 n ecetsavval pH 4-5 értékre állítjuk, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és Kieselgel 60-on kromatografalva tisztítjuk, az eluálást 7:3 térfogatarányú etil-acetát/petroléter (40-60) eleggyel végezzük.

Hozam: 69 mg (elméleti érték 27 %-a) .

Rf = 0,73 (9:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegy).

Az 1., 2. és 3. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett vegyületeket is.

A táblázatokban az Rf értékek meghatározására használt futtatószereket betűvel jelöltük. A betűk jelentése az alábbi:

A: petroléter/etil-acetát = 1:1

B: diklór-metán/metanol = 50:1

C: diklór-metán/metanol = 5:1 D: petroléter/etil-acetát = 1:4 E: diklór-metán/metanol = 9:1 F: petroléter/etil-acetát = 7:3 ·· ·

- 38 G: diklór-metán/metanol/jégecet = 9:1:0,1

Η: petroléter/etil-acetát = 1:2

I: diklór-metán/metanol = 10:1

J: diklór-metán/metanol = 20:1

Az izomer-típusok definíciója az alábbi:

4dia	a molekulában 2 aszimmetriacentrum esetén lehetséges 4 diasztereomer elegye
diaA/rac	nagyobb Rf értékű racém diasztereomer
diaB/rac	kisebb Rf értékű racém diasztereomer
diaA/ent	nagyobb Rf értékű diasztereomer (egy enantiomer)
diaB/ent	kisebb Rf értékű diasztereomer (egy enantiomer)
2dia/ent	két enantiomer-tisztaságú diasztereomer elegye
rác	racemát
ént	enantiomer

• · • · · ·

Q

md ο_

<-< c	C	w c	s
ο	o	u

2	g	g	g	·<
	‘•5	'6	'•5	g
CM	CM	CM		6

<		<	0	n
00	00		00	00
CM	CM	cn	—¹
o	O	O	o	o

Ο

X υ

I

X
9.	o	o
X	X	X
u	o	o

Ό

táblázat (folytatás)

HU

CL

« · «··· ···· • · táblázat (folytatás)

Q_

ra •c 'Qj CL

w C	w c	G
o	ω	ω

Λ	s	2	2	S
•o		*-6	‘”5	•5
cm	CM	CM	M·

M	tu	o	O	n
00 σχ O	00 o	<s en O	5. o	cn r~ o*

COjCHj

Ox	o
	fN	(N

táblázat

táblázat (folytatás)

Ο-

X	x	X	X	X
			X
o	o	o		o
X	x	X	X	X
u	u	u	o	u

CN

r~-	OO	O\
cs	CN	CN

O cn

CH₂OH H 0,23 I 4 dia cn

. táblázat (folytatás)

X	X	X	X	X
X			X	X
9.	o	o
X	X	X	X	X
u	u	o	u	u

ΓΛ

Q_

cn cn

	wn	Ό	r~-
cn	cn	m

. táblázat (folytatás)

π ο

*0) Q00 cn cn

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű szubsztituált fenil-acetamid-szármázékok, amelyek képletében jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb

8 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy legfeljebb

5 szénatomos perfluor-alkil-csoport, jelentése -CH₂OR³, -CO-R⁴, -CO-NR⁵R⁶, (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

R³ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxilesöpört vagy egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoport,

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁵ jelentése a fent megadott és

R⁶ jelentése -SO₂R¹² általános képletű csoport, ahol r12 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos ···

- 48 R¹

R² alkilcsoporttal szubsztituált benzilvagy fenilcsoport, a és b értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2,

R⁷ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxil-védőcsoport,

R⁸ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy tienilcsoport,

R⁹ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport, cianocsoport vagy karboxilesöpört, jelentése adott esetben 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport; vagy adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, jelentése tetrazolilcsoport kivételével 5-7 tagú, ·· * i · • · ·: : : . · · • : : * ···· ···· . .* ·· · *

- 49 telített vagy telítetlen, heteroatomként legfeljebb 3 kén-, nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, vagy a fenilcsoporton keresztül kapcsolódó, benzo-kondenzált heterociklusos csoport, amelyek adott esetben nitrocsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil—csoporttal, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénlácú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, fenoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, fenoxi-karbonil-csoporttal vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal lehetnek egymástól függetlenül mono- di- vagy triszubsztituálva; vagy (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol

R¹³ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil vagy alkoxicsoporttal van egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituálva, c, d, e és f értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4,

R¹⁴ jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, karboxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport vagy 5-7 tagú, telített vagy teli- tetlen, heteroatomként legfeljebb 3 kén-, nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, r!5 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy benzo[b]dioxolil-csoport,

R¹⁷ és R¹⁸ együtt egy telített, 3-8 szénatomos karbociklusos csoportot képeznek, r16 és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül trifluor—metil-csoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-, acil- vagy alkoxi-karbonil—csoporttal, fenilcsoporttal vagy 5-7 tagú, telített vagy telítetlen, heteroatomként legfeljebb 3 kén-, nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal van egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituálva, amelyek adott esetben maguk is halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal lehetnek egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituálva;

vagy adott esetben -C0-NR²⁰R²¹ általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol

R²⁰ és R²¹ az R⁵ és R⁶ jelentésére fent megadott, és azokkal azonos vagy azoktól eltérő csoportot jelent, vagy

R²⁰ és R²¹ a nitrogénatommal együtt telített vagy telítetlen, heteroatomként legfeljebb még 2 kén-, nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó 5-7 tagú heterociklusos csoportot alkot, vagy r16 és/vagy R¹⁹ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy -CO-NR²⁰R²¹általános képletű csoport, ahol

R²⁰ és R²¹ jelentése a fent megadott, vagy

R¹ és R² a nitrogénatommal együtt 5-7 tagú, telített vagy telítetlen, heteroatomként legfeljebb még 2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, és sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált fenil-acetamid-származékok, amelyek képletében

A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb

6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, vagy ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilvagy cikloheptilcsoport,

B jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos perfluor-alkil-csoport,

D jelentése -CH₂OR³, -CO-R⁴, -CO-NR⁵R⁶, (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

R³ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport,

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁵ jelentése a fent megadott és

R⁶ jelentése -SO₂R¹² általános képletű csoport, ahol r12 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzilvagy fenilcsoport, a és b értéke egymástól függetlenül 0, vagy 1,

R⁷ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- ···· *

- 53 csoport vagy acetilcsoport,

R⁸ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilcsoport, fenilcsoport vagy tienilcsoport,

R⁹ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

E jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-csoport, karboxilesöpört vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport,

L jelentése adott esetben ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- ciklooktilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése piridil-, morfolinil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, kinolil-, dihidrobenzopiranilvagy dihidrobenzofuranilcsoport, amelyek adott eset• *

- 54 ben nitrocsoporttal, cianocsoporttal, fluor-, klórvagy bróatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénlácú, legfeljebb 4 szénatornos alkoxicsoporttal, fenoxicsoporttal vagy benzil-oxi-csoporttal lehetnek egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituálva; vagy (c) , (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol

R¹³ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil vagy alkoxicsoporttal van egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituálva, c, d, e és f értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3,

R¹⁴ jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, karboxilesöpört, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport vagy piridil- vagy morfolinilcsoport,

R³-⁵ jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport vagy benzo[b]dioxolil-csoport,

R³-⁷ és R¹⁸ együtt ciklopentil- vagy ciklohexilgyűrűt képeznek,

R³-⁶ és R³-⁹ jelentése egymástól függetlenül trifluor• · · · >··* ·· ··

- 55 -metil-csoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, acilvagy alkoxi-karbonil-csoporttal, fenilcsoporttal vagy piridil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, kinolil-, dihidrobenzopiranil- vagy dihidrobenzofuranilcsoporttal van egymástól függetlenül monovagy diszubsztituálva, amely utóbbiak adott esetben maguk is fluor- vagy klóratommal vagy hidroxilcsoporttal lehetnek szubsztituálva;

vagy adott esetben -CO-NR²⁰R²¹ általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol r20 és R²¹ az R^ és R® jelentésére fent megadott, és azokkal azonos vagy azoktól eltérő csoportot jelent, vagy

R²⁰ és R²¹ a nitrogénatommal együtt morfolinilcsoportot alkot, vagy r16 és/vagy R¹⁹ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoport, hidroxil*> «

- 56 csoport, karboxilcsoport vagy -CO-NR²ÖR²¹ általános képletű csoport, ahol r20 és R²¹ jelentése a fent megadott, vagy

RÍ és R² a nitrogénatommal együtt morfolinil- vagy piperidinilcsoportot alkot, és sóik.
3. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált fenil-

-acetamid-származékok, amelyek képletében

A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb
4 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, vagy ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport,

B jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, vagy legfeljebb 2 szénatomos perfluor-alkil-csoport,

D jelentése -CH₂OR³, -CO-R⁴, -CO-NR⁵R⁶, (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

R³ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport,

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁵ jelentése a fent megadott és

R⁶ jelentése -SO₂R¹² általános képletű csoport, ahol » ·

- 57 Ε L

R¹

R² r!2 jelentése metil-, etil-, benzil-, p-tolil- vagy fenilcsoport, a és b értéke egymástól függetlenül 0, vagy 1,

R⁷ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül ciklopropil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport,

R⁹ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy metilcsoport, jelentése adott esetben ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport; vagy ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, jelentése piridil-, morfolinil-, tetrahidropiranilvagy tetrahidrofuranilcsoport, vagy (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol

R¹³ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluoratommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy egyenes • · í • · 1 • · * c, d

R¹⁴

R15

R17 ,

R16 vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil vagy alkoxicsoporttal van szubsztituálva, e és f értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, karboxilesöpört, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy piridilcsoport jelentése ciklopentil-, ciklohexil- vagy benzo[b]dioxolil-csoport, r18 együtt ciklopentil- vagy ciklohexilgyűrűt képeznek,

R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül trifluor—metil-csoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, acil- vagy alkoxi-karbonil—csoporttal, karbamoilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy piridilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport, hidroxilcsoport vagy karboxilesöpört 59 és sóik.

4. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált fenil-acetamid-származékok gyógyászati alkalmazása.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti szubsztituált fenil-acetamid-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

E és L jelentése a fent megadott,

W jelentése tipikus távozó csoport, például klór-, brómvagy jódatom, tozilát- vagy mezilátcsoport, előnyösen brómatom, és

Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport egy (III) általános képletű imidazolszármazékkal - a képletben A, B és D jelentése a fent megadott reagáltatunk inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, és adott esetben védőgáz-atmoszférában, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, D, E, L és Z jelentése a fent megadott adott esetben elszappanosítás és/vagy aktiválás után egy (V) általános képletű aminnal - a képletben

RÍ és R² jelentése a fent megadott amidáljuk inért oldószerben, adott esetben bázis és/vagy segédanyagok, például dehidratálószer jelenlétében, és kívánt esetben az A, B, D és E szubsztituenseket ismert módon, például redukálással, oxidálással, alkilezéssel vagy hidrolízissel kialakítjuk vagy más csoporttá alakítjuk, és kívánt esetben az izomereket szétválasztjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyüle- tét megfelelő bázissal vagy savval reagáltatva sóvá alakítunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az amidálást -20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
7. Gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy 1.

igénypont szerinti szubsztituált fenil-acetamid-származékot tartalmaznak.
8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmények magas vérnyomás és atherosclerosis kezelésére.
9. Eljárás a 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a szubsztituált fenil-acetamid-származékot adott esetben szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok segítségével megfelelő dózisformává alakítjuk.
10. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált fenil acetamid-származékok alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.