CZ29793A3

CZ29793A3 - Phenylacetic acid substituted amides

Info

Publication number: CZ29793A3
Application number: CZ93297A
Authority: CZ
Inventors: Ulrich E Mueller; Matthias Dr Mueller-Gliemann; Juergen Dressel; Peter Dr Fey; Rudolf Dr Hanko; Walter Dr Huebsch; Thomas Dr Kraemer; Martin Dr Beuck; Stanislav Prof Dr Kazda; Stefan Dr Wohlfeil; Oezkan Dr Yalkinoglu; Andreas Dr Knorr; Johannes-Peter Dr Stasch
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-03-13
Filing date: 1993-02-26
Publication date: 1994-01-19
Also published as: TW223632B; HUT64040A; KR930019633A; ZA931773B; MX9301125A; SK18793A3; JPH0616646A; CN1076443A; FI931089A0; AU654427B2; IL104999A0; AU3402693A; CA2091434A1; NO930760L; NO930760D0; FI931089A; NZ247127A; HU9300721D0; DE4208051A1; EP0560163A1

Description

Vynález se týká substituovaných amidu kyseliny fenyloctové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků pro snížení krevního tlaku a antisklerotických činidel.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin IX . Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, b retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.

Kromé toho má angiotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, atherosklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a proliferuj i.

Možným zásahem do renin-angiotensinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotensi-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angiotensin II-receptoru.

Kromě toho jsou z publikací EP 407 102 , EP 399 732 a EP 324 347 známé heterocyklické sloučeniny s A II-antagonistickým účinkem.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou substituované amidy kyseliny fenyloctové obecného vzorce I

ve kterém

A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,

B značí vodíkový atom, atom halogenu nebo perfluoralkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy,

D značí skupinu vzorce -CI^OR-³ , -COR⁴ , -CO-NR⁵R⁶ ,

nebo (H₂C)b-R

ίο

CO₂Rⁿ pricemz značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, znaojL voúj.Kuvy auum, ííy vaj. oxy s kup mu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo má výše uvedený význam a značí skupinu vzorce -SO₂R¹² ' přičemž

R¹² značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 ulíkovými atomy , a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětveno alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny,

R⁸ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo thienylovou skupinu,

Q 11

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,

E značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxyskupinu,

L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy,

R¹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a

R značí s výjimkou tetrazolylově skupiny pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo přes fenylovou skupinu vázaný, benzenkondensovaný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxykarbonylovou skupinou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo skupinu vzorce (H₂C)c-R¹³ (H₂C)f-R¹⁵

(CH₂)d-R¹⁴

-(CH₂)e

nebo JXj

přičemž

R¹³ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejné nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, c, d, e a f jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 ,

R¹⁴ značí vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, skupinu vzorce -CO-NH₂ nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík,

R¹^ značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo benzol·bldioxylovou skupinu,

R¹⁷ a R^ia značí společně nasycený karbocyklus se 3 až 8 uhlíkovými atomy

R-*·⁵ a R¹⁹ jsou stejné nebo různé a značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná až třikrát stejně nebo různé hydroxyskupinou, karboxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, který může být sám o sobě substituovaný až dvakrát stejné nebo různě halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou vzorce -CO-NR²⁹R²¹ , přičemž

R²⁰ a R²¹ má význam uvedený výše pro R⁵ a R⁶a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo

21 /

R a R tvoři společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný , nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 2 dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo

R¹® a/nebo R¹⁹ značí přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CO-NR²⁰R²¹ , přičemž

R²⁰ a R²¹ mají výše uvedený význam, nebo

R³· a R² tvoří společné s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 2 dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík,.

a jejich soli .

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecné je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.' Fyziologicky neškodné soli heterocyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyloctové mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, mající volnnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amonné soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .

Heterocyklus nebo benzokondensovaný heterocyklus značí všeobecně pětičlenný až sedmičlenný, výhodně pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh, který jako heteroatomy může obsahovat až dva kyslíkové atomy, atomy síry a/nebo dusíkové atomy. Výhodné jsou pétičlenné až šestičlenné kruhy s jedním kyslíkovým atomem, jedním atomem síry a/nebo až dvěma dusíkovými atomy, jako je například thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, quinolinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, dihydrobenzopyranylová skupina, dihydrobenzofuranylová skupina nebo benzo[b]dioxolylová skupina. Obzvláště výhodná je pyridylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, pyrrolidinylová skupina nebo benzo[b]dioxolylová skupina.

Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci uvedené definice představuje všeobecné ochranné skupiny, vybrané ze skupiny zahrnující :

trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, terč.-butyldinethylsilylovou skupinu, terc.-butyldifenylsilylovou skupinu, trifenylsHýlovou skupinu, trimethylsilylethoxykarbonylovou skupinu, benzylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu (trityl), monomethoxytritylovou skupinu (MMTr) , dimethoxytritylovou skupinu (DMTr) , benzyloxykarbonylovou skupinu, 2-nxtrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, terč.-butyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methylthíomethylovou skupinu, methoxyethoxymethy lovou skupinu, [ 2- (trimethylsilyl)ethoxy]methylovou skupinu, 2-(methylthiomethoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu a 4-methoxybenzoylovou skupinu. Jako výhodnou je možno uvést acetylovou skupinu.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu,

XV

B značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

D značí skupinu vzorce -CH₂OR³ , -COR⁴ , -CO-nr⁵r⁶ (H₂C)a-R⁸ \ nebo co₂r⁹

OR⁷ (H₂C)b-R¹⁰ i

CO₂Rⁿ přičemž τ

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R⁴ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou aikoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo * v

R ma vyse uvedený význam a

R⁶ značí skupinu vzorce -SO₂R¹² ' přičemž 19 * >

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylavou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 ulíkovými atomy ,

II a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1 ,

R⁷ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětveno alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo acetylovou skupinu,

R³ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo thienylovou skupinu,

R⁹ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

E značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo karboxyskupinu,

L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cykloheptylovou skupinou, cyklooktylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo cyklopropkylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,

R¹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a o

R značí pyridylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, quinolinylovou skupinu, dihydrobenzopyranylovou skupinu nebo dihydrobenzofuranylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různé substituované nitroskupinou,kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fluorem, chlorem, bromem, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou, nebo skupinu vzorce (H₂C)c-R¹³ (H₂C)f-R¹⁵ (CH^d-R¹⁴

-(CH₂)e nebo

přičemž

R¹³ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejné nebo různé substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, , hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou álkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, c, d, e a f jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 ,

R¹⁴ značí vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxy kar bony lovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, skupinu vzorce -CO-NHj nebo pyridylovou nebo morfo1inylovou skupinu,

R¹⁵ značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo benzo[b]dioxylovou skupinu,

R¹⁷ a R¹⁸ značí společně cyklohexylový nebo cyklopentylovy kruh,

R¹⁶ a R¹⁹ jsou stejné nebo různé a značí trifluormethvlovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná až dvakrát stejné nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou, tetrahydrof uranylovou skupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, quinolínylovou skupinou, dihydrobenzopyranylovou skupinou nebo dihydrobenzofuranylovou skupinou, přičemž poslední mohou být popřípadě substituované atomem fluoru, chloru nebo hydroxyskupinou, nebo muže být alkylová skupina popřípadě q 9 Ί substituovaná skupinou vzorce -CO-NR R , přičemž

R²⁰ a R²! má význam uvedený výše pro R^ a R⁶a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo a R tvoři společně s dusíkovým atomem morfolínovy kruh, nebo

R·^⁶ a/nebo R¹⁹ značí přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až χ η uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CO-NR²⁰R²¹ , přičemž 2Ω 21 ,

R a R mají výše uvedený význam, nebo

R a R tvoři společně s dusíkovým atomem morfolinový nebo piperidinový kruh, a jejich soli .

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

A 2načí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovau skupinu, nebo cyklohexylovou skupinu,

B značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 2 uhlíkovými atomy,

D značí skupinu vzorce -CH₂OR³ , -COR⁴ , -CO-NR⁵R⁶ , (H₂C)a-R* (H₂C)b-R¹⁰

OR⁷ přičemž

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁴ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R⁵ má výše uvedený význam a R⁶ značí skupinu vzorce -30₂Ε¹² ' přičemž

R¹² značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1 ,

R⁷ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětveno alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy

R⁸ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R⁹ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

E značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo methylovou skupinu,

L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cykloheptylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo cyklopropkylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu,

R¹ znáči vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R² značí pyridylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, nebo tetrahydrofuranylovou skupinu, nebo skupinu vzorce (H₂C)c-R¹³ (H₂C)f-R¹⁵

VH^d-R¹⁴ , -<^CH2)e _Rl6 r17 RI8 nebo přičemž

R¹³ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, c, d, e a f jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1 nebo 2 ,

R¹⁴ značí vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo pyridylovou skupinu,

R značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo benzofbjdioxolylovou skupinu,

R³·⁷ a R¹⁸ značí společně cyklohexylový nebo cyklopentyl ový kruh, a

R¹⁸ a R¹⁹ jsou stejné nebo různé a značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, skupinou -CO-NH₂ nebo fenylovou skupinou, nebo pyridylovou skupinou, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu, a jejich soli .

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II w-h₂c

E

ve kterém mají E a L výše uvedený význam ,

W značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodné brom a

Y značí aíkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nechá nejprve reagovat s imidazoly obecného vzorce III

ve kterém mají A , B a D výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a popřípadě pod atmosférou ochranného plynu na sloučeniny obecného vzorce IV

B

ve kterém mají A , B , D (IV),

CH- CO₂Y

I

L

E , L a Y výše uvedený význam a popřípadě po předchozím zmýdelnění a/nebo aktivaci se tyto sloučeniny nechají potom reagovat s aminy obecného vzorce V

- ±y HNR²R² (V), ve kterém mají R¹ a R² výše uvedený význam, a popřípadě se za přítomnosti base a/nebo pomocné látky, například dehydratačního činidla, v inertních rozpouštědlech amiduj i, a popřípadě se zavedou substituenty A , B , D a E nebo se převedou na jiné skupiny pomocí běžných metod, například redukci, oxidací, alkylaci nebo hydrolysou, a popřípadě se získané isomery rozdělí, a v případě výroby solí se nechají reagovat s odpovídající basí nebo kyselinou.

*

Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.

V

1) kys. trifluoroctová -►

2) triethylamin/chlorid kys. methansulf onové

3) DMAP

CO—NH

Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran a dimethylformamid.

Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný, nebo terc.-butylát sodný nebo organické aminy (trialkyl/C,-C₆/-aminy) , jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0Jundec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodné je možno uvést hydrid sodný, uhličitan draselný, triethylamin, pyridin, terc.-bu- ii tylát draselný, DBU nebo DABCO.

Všeobecné se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodné 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .

Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -30 °C až 100 °C , výhodně -10 °C až 60 °C .

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecné provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPA .

Jako base pro zmýdelnění jsou vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terč.-butanolát draselný. Obzvláště výhodně se používá hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid.

Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel .

Zmýdelňování se muže také provádět pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctové, kyselina octová, kyselina chlrovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové.

Zmýdelnování se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .

Všeobecně se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Při provádění zmýdelňování se base používá všeobecně v množství l až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodné se používají molární množství reaktantu.

Při provádění reakce vznikají v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s běžnými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo také kyselina trifluoroctové. Jako výhodné se při výrobě karboxylových kyselin ukázalo okyselit basickou reakční smés zmýdelnění ve druhém stupni bez isolace karboxylátů. Potom

Z4 se mohou kyseliny obvyklými způsoby isolovat. V případě basických heterocyklů je možno zpracováním roztoků karboxylátů výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů s anorganickými kyselinami

Amidace sloučenin obecného vzorce IV se provádí všeobecně v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo v dichlormethanu.

Amidace může popřípadě probíhat přes aktivovaný stupen halogenidy kyselin (IV , Y = halogen) , které se mohou vyrobit z odpovídajících kyselin reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforitým, chloridem fosforečným nebo s oxalylchloridem.

Amidace může probíhat všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C aŽ 30 °C , výhodně -10 °C až 30 °C a za normálního tlaku.

Jako base jsou zde vedle výše uvedených basí výhodně především triethylamin a/nebo dimethylaminopyridin, DBU nebo DABCO .

Base se používá v množství 0,5 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecných vzorců IV a V .

Jako činidlo vázající kyseliny se mohou pro amidaci použít uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo organické base, jako je pyridin, triethylamin, N-methylpiperidin nebo bicyklické amidiny, napři25 klad 1,5-diazabicyklo[3.4,0]-nonen-5 (DBN) nebo 1,5-diazabicyklo[3.4.0]undecen-5 (DBU) . Výhodný je uhličitan draselný.

Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid-hydrochlorid , karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyIdiimidazcl, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformiát, benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfonium-hexaf luorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové, chlorid kyseliny methansulfonové nebo thionylchlorid, popřípadě za přítomnosti base, jako je například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid (viz. J. c. Sheehan, S. L. Ledis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 /1973/ ; F. E. Freeman a kol., J. Biol. Chem. 225. 507 /1982/ a Ν. B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Prot. Res. 13, 403 /1979/, 17, 187 /1981/) .

Činidla vázající kyseliny a dehydratační činidla se všeobecné používají v množství 0,5 až 3 mol , výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Výše uvedená derivatisace substituentů A , B , D a E se provádí všeobecné pomocí metod popsaných v literatuře, jako je například redukce aldehydů nebo alkoxykarbonylových sloučenin na alkoholy (a) , redukce dvojných vazeb (b) a alkylace (c) , které jsou objasněny dále.

a) Redukce alkoxykarbonylových sloučenin nebo aldehydů na odpovídající alkoholy se provádí všeobecně pomocí hydridů, jako je například lithiumaluminiumhydrid nebo natriumborhydrid, výhodně s lithiumaluminiumhydridem v inertních rozpouštědlech, jako jsou například ethery, uhlovodíky nebo alkoholy nebo jejích směsi, výhodně v etherech, jako je například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo v alkoholech, jako je například ethylalkohol. V případě aldehydů je výhodný natriumborhydrid v ethylalkoholu. Redukce se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 20 °C až 100 °C a za normálního tlaku.

Redukce dvojné vazby se provádí všeobecně hydrogenaci vodíkem za přítomnosti katalysátoru, jako je například platina nebo oxidy platiny, rhodium, ruthenium, chlortris(trifenylfosfin)rhodium nebo palladium na živočišném uhlí, výhodné za použití palladia na živočišném uhlí, při teplotě v rozmezí o °C až 150 °C , výhodně 25 °C až 100 °C .

b) Jako rozpouštědla pro hydrogenaci jsou vhodná protická rozpouštědla, jako je například methylalkohol nebo ethylalkohol a/nebo aprotická rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, toluen, dimethylformamid, methylenchlorid, dioxan nebo ethylester kyseliny octové.

Hydrogenace se provádí všeobecně při tlaku v rozmezí asi 0,1 až 30 MPa , výhodné 0,1 až 2 MPa .

c) Alkyláce se provádí všeobecné v jednom z výše uvedených rozpouštědel za použití alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, estery kyselin sulfonových nebo substituované nebo nesubstituované (C^-CgJ-dialkylsulfáty nebo (C^-C^q)27

-diarylsulfáty, výhodně methyljodid, estery kyseliny p-toluensulfonové nebo dimethylsulfát.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé a mohou se vyrobit tak, že se například nejprve alkylují sloučeniny obecného vzorce VT h₃c z¹

CH₂-CO₂Y (VI), ve kterém mají E a Y výše uvedený význam, pomocí sloučenin obecného vzorce VII

L - Z (VII), ve kterém má L výše uvedený význam a

Z značí atom halogenu, výhodně bromu, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base, a ve druhém kroku se provede na methylové skupině bromace, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, pomocí obvyklých metod.

Alkylace se provádí všeobecně v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodné 0 °C až 30 °C a za normálního tlaku.

Jako startér (katalysátor) pro bromaci je vhodný například azo-bis-isobutyronitril, dibenzoylperoxid, výhodně azo-bis-butyronitríl, přičemž tento startér se používá v množství 0,01 až 0,1 mol , výhodné 0,01 až 0,05 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IV .

Sloučeniny obecného V2orce VI jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit (viz J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1, /9/, 1706 - 1707 ; J. Chem. Soc., Chem. Commun., /2/, 167 - 163) .

Sloučeniny obecného vzorce (VII) jsou o sobě známé (viz Beilstein 5, 19/5 , 24/5 , 29) nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit z odpovídajících alkoholů nebo cykloalkenu.

Rovněž tak jsou o sobě známé sloučeniny obecného vzorce III (viz Beilstein 25, 163 ; 23, 45 ; US 4 355 040) , nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou jako konkrétní zástupci látky nové a mohou se vyrobit pomocí cýše popsaného postupu.

Aminy obecného vzorce V jsou známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit (viz například Beilstein 11/104, R. V. Vítzgert, Uspekhi, Khimii 32, 3 /1963/ ; Russian Chem. Rev. 3 2, 1 /1969/ ; Beilstein 4, 87) .

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, nebot inhibují vazbu angiotensinu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. . Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkých svalů.

Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy. Kromě toho se mohou použit pro osetren± xuruňďrnicii onemocněni srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.

Zkoušky blokády kontrakcí, způsobených agonisty

Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případné usmrceni po narkose Nembutalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlibě byly zpracovávány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :

119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol./l 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1

NaCl

CaCl₂ x 2 H₂O kh₂po₄glukosa KCl

MgSO₄ x 7 H₂Q a NaHC0₃ .

Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham

UC2-Zellen přes mustkový zesilovač (ifd Mulheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Wandler (System 570, Keithley, Miinchen) . Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinu (DWK) probíhá hodinově. Pro každou DWK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DWK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 23-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.

Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DWK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DWK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.

Agonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)

KC1	22,7 ; 32,7 ;42,7 ;52,7	mmol/1
1-noradrenalin	3χ10^-θ; 3xl0^-8; 3xl0^-7; 3xl0^-6;	g/ml
serotonin	10⁸; IQ^-7; 10^-6; lď⁵	g/ml
B-HT 920	ΙΟ⁷; ΙΟ“⁶; 10^-5	g/ml
methoxamin	10~⁷; 10~⁶? 10~⁵	g/ml
angiotensin II	3X1CT⁹; ΙΟ’⁸; 3χ10~^θ; 10^-7	g/ml .

Pro výpočet IC_go (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy 3 submaximálních koncentrací agonista.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, indukované angiotensinem II . Tyto kontrakce, indukované depolarisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.

Tabulka A

Inhibice kontrakcí cév in vitro na isolovaných prstencích aort králíků ^IC50 ^u kontrakcí, indukovaných :

př. č. AII IC₅₀ [nM]

5400

240

Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinem II

Samci krys Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 200 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angiotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 p.g/kg/min) . Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka bud intravenosně nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose. Změny krevního tlaku vlivem testovaných látek jsou uvedeny v následující tabulce jako střední hodnoty ±SEM ,

Stanovení antihypertensivního účinku na neuspaných hypertensivních krysách

Orální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.

Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikocány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně) rozptýlené do suspense tylosy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertensních krys v klinicky relevantním dávkování.

Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .

Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot)

Kůra nadledvinek skotu, která vyla čerstvé vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel,

Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.

Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 ug) , ³H-angiotensw II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgCl₂ 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Whatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty Κ_χ , popřípadě IC₅₀ (K^ : hodnoty 1C_5O , korigované pro použitou radioaktivitu ; IC₅₀ : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandú) .

Př. 7 K_± = 320 nM

Př. 13 K_± = 380 nM

Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu

Pro zjištění antiprolifaračního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort krys a prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol.

50, 172, 1971) . Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek se 24 otvory a kultivovány po dobu 2-3 dnů v mediu 199 se 7,5% FCS a 7,5% NCS, 2 mM Lglutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% C0₂ při teplotě 37 °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronisovány a potom pomocí angiotensinu II, séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 μΟί ³H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.

Pro stanovení hodnoty IC_5o se vypočte koncentrace účinné látky, která při sekvenčním zředění účinné látky způsobuje polomaximální inhibici inkorporace thymidinu, vyvolané i0% FSC .

Př. 29 IC₅₀ = 32 nM př. 30 IC_5Q = 6,7 nM .

Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.

Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebodispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zředovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla ja ko pomocná rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálné, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně

Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných _— _Λ „ 4 4 Ί Λ

U1C1 LC1 1C.XU .

Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intrave nosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg těles né hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.

Příklady provedeni vynálezu

Výchozí sloučeniny

Příklad

I

Ter.-butylester kyseliny 4-methylfenyloctové

CO₂C(CH₃)₃

450 g (3 mol) kyseliny 4-methylfenyloctové, 1,13 (12 mol) terč.-butanolu a 90 g (0,74 mol) dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 21 dichlormethanu. Po přídavku 680 g (3,3 mol) dicyklohexylkarbodiimidu, rozpuštěného vc 400 ml dichlormethanu, se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C, vypadlá močovina se odsaje, promy je se 200 ml dichlormethanu a organická fáze se dvakrát promyje 500 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a vodou. Organická fáze se se zadustí a destiluje.

Výtěžek : 408 g (66 % teorie) teplota varu : 73 - 78 °C/0,2 mm .

Příklad II

Terč.-butylester kyseliny 2-cyklopentyl-2-(4-methylfenyl)octové

CO₂C(CH₃),

33,5 g (0,3 mol) terč.-butylátu draselného se předloží do 100 ml dimethylformamidu při teplotě 0 °C a za zamezení přístupu vlhkosti a přikape se 51,6 g (0,25 mol) terč.-butylesteru kyseliny 4-methylfenyloctové ve 250 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 3 0 minut při teplotě 0 °C a potom se k ní přikape 32,2 ml (0,3 mol) cyklopentylbromidu ve 150 ml dimethylformamidu při teplotě 5 - 15 °C a míchá se po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C . Po zahuštění se získaný zbytek rozdělí mezi vodu a diethylether a etherová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se, načež produkt vykrystalisuje. Výtěžek : 67 g (97,5 % teorie)

Teplota tuhnutí : 51 - 53 °C .

Příklad III

Terč.-butylester kyseliny 2-(4-brommethyl-fenyl)-2-cyklopentyl-octové

27,4 g (0,1 mol) terč.-butylesteru kyseliny 2-cyklopentyl-2-( 4-methylf enyl) -octové se rozpustí ve 200 ml tetrachlormethanu a roztok se zahřeje k varu. Po přídavku 0,82 g azobisisobutyronitrilu se po částech přidá 18,7 g (0,105 mol) N-bromsukcinimidu a reakční směs se po dobu jedné hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu 0 °C a sukcinimid se odfiltruje. Po zahuštění filtrátu vypadne produkt, který se promyje petroletherem (40/60) a usuší.

Výtěžek : 20 g (57 % teorie)

Teplota tuhnutí : 73 - 76 °C .

Příklad IV

Terč.-butylester kyseliny 2—[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazoi-l-yl-methyl)fenyl]-2-cyklopentyl-octové

CO₂C(CH₃)₃

Pod atmosférou ochranného plynu se suspenduje 1,6 g (0,053 mol) hydridu sodného (80%) v 50 ml dimethylformami du, přikape se 10 g (0,053 mol) 2-butyl-5-formyl-4-chlor imidazolu (připraveného podle EP 324 377) ve 100 ml dime thylformamidu při teplotě 0 °C, potom se při této teplotě míchá po dobu 15 minut a přikape se 18,9 g (0,053 mol) terč.-butylesteru kyseliny 2-(4-brommethylfenyl)-2-cyklopentyloctové ve 100 ml dimethylformamidu. Reakční směs, se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C , rozpouštědlo se potom odpaří, získaný zbytek se vyjme do diethyletheru, pře filtruje se a po zahuštění se chromatografuje na silikagelu 60 za použití dichlormethanu.

Výtěžek : 16,2 g (66,7 % teorie)

Teplota tuhnutí : 101 - 102 °C .

Příklad V

Kyselina 2—[4—(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-met hyl)fenyl]-2-cyklopentyl-octová

Cl

CHO co₂h

2,3 g {5 mmol) sloučeniny z příkladu IV se míchá v 5 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové po dobu 5 hodin při' teplotě 25 °C . Po zahuštění se surový produkt chromatografuje na silikagelu 60 za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (100 : 5) .

Výtěžek : 1,8 g (87,6 % teorie)

Teplota tuhnutí : 95 - 98 °C .

Výrobní příklady

Přikladl

N- (1-[benzo [ b ]dioxol-5-yl ]-2-hydroxy-propyl)amid kyseliny 2-(4-( 2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-methyl) fenyl] -2-cyklopentyl-octové

1,00 g (2,5 mmol) sloučeniny z příkladu V se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu p.a. a při teplotě -30 °C se smísí s 0,70 ml (5,0 mmol) triethylaminu a 0,21 ml (2,75 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Po přídavku 305 mg (2,5 mmol) 4-(Ν,Ν-dimethyl-amino)-pyridinu a 544 mg (3,0 mmol) 5-(l-amino-2-hydroxy-ethyl)-benzo[bjdioxolanu v 10 ml tetrahydrofuranu .pa. se reakční směs míchá ještě po dobu 20 minut při teplotě 23 °C , potom se smísí se 35 ml vody, 0,4 ml kyseliny octové a 35 ml ethylesteru kyseliny octové, oddělí se fáze a třikrát se vodná fáze promyje vždy 34 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného , odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 (Merck, petrolether/ethylacetát nejprve 2:1, později 1:1).

Výtěžek : 572 mg (1,0 mmol)

R_f = 0,24 (petrolether/ethylacetát 1:1).

Příklad 2

1-L-fenethylamid kyseliny 2-(4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-methyl)fenyl]-2-cyklopentyl-octové

g kyseliny 2-(4-(2-butyl-4-chlor)-5-formyl-imidazol-l-yl-methyl)fenyl]-2-cyklopentyl-octové se smísí při teplotě místnosti za míchání ve 20 ml dichlormethanu se 574 mg 1-hydroxy-benzotriazolu a potom po ochlazení na teplotu 0 °C se 773 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Pomocí triethylaminu se reakční směs zalkalisuje a při teplotě 0 °C se přikape roztok 365 mg L-fenethylaminu v 10 ml dichlormethanu. Po jedné hodině se směs zahřeje na teplotu místnosti a míchá se potom ještě po dobu 18 hodin. Pro zpracování se extrahuje vodou, vodná fáze se dvakrát vytřepe dichlormethanem, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují, zahustí a chromatograf ují se na 100 g silikagelu 60 pomocí směsi dichlormethanu a methylalkoholu (98 : 2) .

Výtěžek : 622 mg (49 % teorie)

R_f = 0,94 (dichlormethan/methanol 9:1).

Příklad 3

1-L-fenethylamid kyseliny 2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-l-yl-methyl) fenyl ]-2-cyklopentyl-octové

270 mg sloučeniny z příkladu 2 se v 10 ml ethylalkoholu smísí při teplotě místnosti se 20 mg natriumborhydridu a míchá se po dobu 30 minut. Po smísení s vodou se okyselí 1 N kyselinou octovou (pH 4 - 5) , třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují, zahustí se a chromatografuj í se na 7 g silikagelu 60 porno- cí směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (40/60) (7:3).

Výtěžek : 69 mg (27 % teorie)

Rf = 0,73 (dichlormethan/methanol 9:1).

Analogicky jako je popsánono v příkladech 1 , 2 a 3, se vyronbí sloučeniny uvedené v tabulkách 1 , 2 a 3 .

Příklad D R² R_f/ Rozpouš. Isomer

Ί) ε

ο

ΕΛ

(β

Π (C

Τ3 (0 rH 'Η >S4

C	C	C
υ	ω	«

η	.2	.2
'5	•3	3
<Ν	ΓΊ	CJ

W	m	σ	σ	«Μ Μ
00 ο	οο	CN Γ*1	3	σι Γ-
ο“	Ο*	ο	ο*	Ο

CO,CH.

ο

CN

ΓΊ

CO-N

eí	¢9		C3	rt

z	z	o	Z	o
	'Ť	ht

Tabulka 3 (pokračování)

Příklad D R* R² Rf / Rozpouš. Isomer

CIGOH H 0,23 1 4 dia

CIUOH <o jí □ Ό (C £ -Η Si iZ >U| CM

E- £L en Tt en en un sO en en ren

Tabulka 3 (pokračování)

Příklad D R¹ R² R_f/ Rozpouš. Isomer

eso θ'»

Pohyblivé fáze :

A = petrolether : ethylacetát 1 : 1

B = dichlormethan : methanol 50 : l

C = dichlormethan : methanol 5 : 1

D = petrolether : ethylacetát 1 : 4

E = dichlormethan : methanol 9 : 1

F = petrolether : ethylacetát 7 : 3

G - dichlormethan : meunano1 i led· kyselina octová

9:1: 0,1

H = petrolether : ethylacetát 1 : 2

I = dichlormethan : methanol 10 : 1

J = dichlormethan : methanol 20 : 1 .

Definice typů isomerů :

4dia = směs čtyř možných diastereomerů při dvou asymetrických centrech v molekule, diaA/rac = ráčenický diastereomer s vyšší hodnotou R_f , diaB/rac = racemický diastereomer s nižší hodnotou Rf , diaA/ent = diastereomer s vyččí hodnotou R_f (enantiomer) , diaB/ent = diastereomer s nižší hodnotou R_f (enantiomer) ,

2dia/ent = směs dvou enantiomerně čistých diastereomerů , = racemát , = enantiomer .

Claims

1. Substituované deriváty kyseliny fenyloctové vzorce I (D, obecného ' lliid i

; J 'rf J l 3 ť'A. 011i irf j .....j ÍJ d í GVb i?,

C~ £6 || 9 Z

01300

0 9 8 0 u

Γ’ □ ve kterém

A značí přímou nebo rozvětvenou álkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,

D značí skupinu vzorce -CH₂OR³ , -COR⁴ , -CO-NR⁵R⁶ , (H₂C)b-R¹⁰

OR⁷ nebo přičemž

R³ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,

R⁴ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo c

R ma vyse uvedený význam a

R⁶ značí skupinu vzorce -SO₂R¹² ' přičemž

R⁷ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětveno alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny,

R⁹ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,

E značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trífluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxyskupinu,

L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy, která je popřípadé substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy,

R² značí s výjimkou tetrazolylové skupiny pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo přes fenylovou skupinu vázaný, benzenkondensovaný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různé substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trífluormethylovou skupinou, karboxyškupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxykarbonylovou skupinou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo skupinu vzorce

CH₂C)c-R¹³ (H₂C)f-R^L .5 (cH^d-R¹⁴

RlO r!7 RU nehn přičemž

R^·³ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejné nebo různé substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, c, d, e a f jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 ,

R¹⁴ značí vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, skupinu vzorce -C0-NH₂ nebo pétičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík,

R¹³ značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo benzo[b]dioxylovou skupinu,

17 i o

R a P značí společné nasycený karbocyklus se 3 až 8 uhlíkovými atomy

1 fí 19

R a jsou stejné nebo různé a značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná až třikrát stejné nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující siru, dusík nebo kyslík, který může být sám o sobě substituovaný až dvakrát stejně nebo různě halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alky lovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou vzorce -CO-NR²⁹R²¹ , přičemž

R²⁰ a R²¹ má význam uvedený výše pro R^ a R⁶a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo

9 Π 9 1

R¹⁶ a/nebo R¹⁹ značí přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CO-NR²°R²¹ , přičemž

R²⁰ a R²¹ mají výše uvedený význam, nebo

R¹ a R² tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 2 dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, a jejich soli .

2. Substituované deriváty kyseliny fenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

D značí skupinu vzorce -CH₂OR³ , -COR⁴ , -CO-NR⁵R⁶ , (H,C)a-R^! nebo (H₂C)b-R¹⁰ přičemž

R³ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R⁴ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkový59 mi atomy,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo ς ,

R ma vyse uvedený vyznám a

R⁶ značí skupinu vzorce -SC^R¹² ' přičemž

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylavou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 ulí-’ kovými atomy , a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1 ,

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětveno alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo acetylovou skupinu, g 1Ω

R a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo thienylovou skupinu,

E značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkýlovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo karboxyskupinu,

L značí přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu s až

6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cykloheptylovou skupinou, cyklooktylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo cyklopropkylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,

R¹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

R² značí pyridylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, quinolinylovou skupinu, dihydrobenzopyranylovou skupinu nebo dihydrobenzofuranylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různé substituované nitroskupinou,kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fluorem, chlorem, bromem, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou, nebo skupinu vzorce (HjC)f-R¹³ (H₂C)C-R¹³

Řl7 R¹⁸ (CHjd-R¹⁴ nebo přičemž

R¹³ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejné nebo různě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, , hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, c, d, e a f jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 ,

R¹⁴ značí vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, skupinu vzorce -CO-NH₂ nebo pyridylovou nebo morfolinylovou skupinu,

R¹⁷ a R¹⁸ značí společně cyklohexylový nebo cyklopentylový kruh,

R¹⁶ a R^⁹ jsou stejné nebo různé a značí trif luormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná až dvakrát stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou, tetrahydrof uranylovou skupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, quinolinylovou skupinou, dihydrobenzopyranylovou skupinou nebo dihydrobenzofuranylovou skupinou, přičemž poslední mohou být popřípadě substituované atomem fluoru, chloru nebo hydroxyskupinou, nebo může být alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou vzorce -CO-NRR , přičemž

R²⁰ a R²¹ tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový kruh, nebo

R¹⁶ a/nebo R¹⁹ značí přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vády až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CO-NR²°R²¹ , přičemž

R²⁰ a R²¹ mají výše uvedený význam, nebo

R¹ a R² tvoří společné s dusíkovým atomem morfolinový nebo piperidinový kruh, a jejich soli .

3. Substituované deriváty kyseliny fenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce i ve kterém

A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až

4 uhlíkovými atomy, nebo

OJ cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, nebo cyklohexylovou skupinu,

B značí vodíkový atom, atom fluoru,nebo chloru, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 2 uhlíkovými atomy,

D značí skupinu vzorce -CH₂OR³ , -COR⁴ , -CO-NR⁵R⁶ , (H2C)a-R⁸ (H2C)b-R¹⁰ nebo

OR⁷ přičemž

R³ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo r5 má výše uvedený význam a

R⁶ značí skupinu vzorce -SO₂R¹² ' přičemž 12

R značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1 ,

Q Ί Π « R a R jsou stejné nebo ruzne a značí cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

9 — Τ T : --- i- - ---♦.---' ____i ____3

K a λ Jbuu stejne iieuu ruznie α ίηαυχ νυιηκυνγ atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

E 2načí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo methylovou skupinu,

R¹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R² značí pyridylovou skupinu, morfolinylovau skupinu, tetrahydrapyranylovou skupinu, nebo tetrahydrofuranylovou skupinu, nebo skupinu vzorce (H₂C)c-R¹³ (H₂C)f-R (CH^d-R¹⁴ (CH₂)e r16 ' 03 přičemž

R¹³ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, c, d, e a f jsou stejné nebo různé a značí číslo O, l nebo 2 ,

R¹⁴ značí vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu, «

karboxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo pyridylovou skupinu,

R¹⁵ značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo benzo[b]dioxolylovou skupinu,

R¹⁷ a R¹⁸ značí společně cyklohexylový nebo cyklopenty 1 o vý kruh, a

R¹⁶ a R¹⁹ jsou stejné nebo různé a značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, skupinou -CO-NH₂ nebo fenylovou skupinou, nebo pyridylovou skupinou, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou ₍ nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo karboxy» lovou skupinu, a jejich soli .

- οο 4. Substituované deriváty kyseliny fenyloctové podle nároku 1 pro terapeutické využití.

5. Způsob výroby substituovaných derivátů kyseliny fenyl octové podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II

W-H₂C

CH- CO₂-Y

I

L (Π), ve kterém mají E a L výše uvedený význam ,

W značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodně brom a

Y značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nechá nejprve reagovat s imidazoly obecného vzorce III ve kterém máji A , B a D výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadé za přítomnosti base a popřípadě pod atmosférou ochranného plynu na sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém mají A , B , D , E , L a Y výše uvedený význam a popřípadě po předchozím zmýdelnění a/nebo aktivaci se tyto sloučeniny nechají reagovat s aminy obecného vzorce V

HNR¹R² (V), > * 1 9 ve kterem mají R a R výše uvedený význam, a popřípadé se za přítomnosti base a/nebo pomocné látky, například dehydratačního činidla, v inertních rozpouštědlech amiduj i, a popřípadě se zavedou substituenty A , B , D a E nebo se převedou na jiné skupiny pomocí běžných metod, například redukcí, oxidací, alkylací nebo hydrolysou, a popřípadé se získané isomery rozdělí, a v případě výroby solí se nechají reagovat s odpovídající basí nebo kyselinou.

6.

Způsob podle nároku 5 , vyznačuj ící při teplotě v rozmezí tím, °C až 80 že se amidace provádí °C .

7. Léčivo obsahující alespoň jeden substituovaný derivát kyseliny fenyloctové podle nároku 1 .

5. Léčivu pudle nároku tlaku a atherosklerosy.

pru uŠetřeii-L vysokého kicvulhu

9. Způsob výroby léčiv podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se substituované deriváty kyseliny fenyloctové převedou za případného použití obvyklých pomocných látek a nosičů na vhodnou aplikační formu.

10. Použití substituovaných derivátů kyseliny fenyloctové podle nároku 1 pro výrobu léčiv.

Vzorec pro anotaci (I)