HUT64024A - Process for producing substituted tetrahydropyridines - Google Patents
Process for producing substituted tetrahydropyridines Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64024A HUT64024A HU9200604A HU9200604A HUT64024A HU T64024 A HUT64024 A HU T64024A HU 9200604 A HU9200604 A HU 9200604A HU 9200604 A HU9200604 A HU 9200604A HU T64024 A HUT64024 A HU T64024A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- alkyl
- isopropoxyphenyl
- carbonate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
AMERIKAI-EGYESÜLT ÁLLAMOK
A jelen találmány tárgya eljárás bizonyos 1,3,4,4-helyzetben négyszeresen helyettesített 1,2,3,4-tetrahidro-piridinek előállítására.
Már régóta ismeretes, hogy a 4-aril-piperidinek olyan értékes vegyületcsaládot képeznek, amelyek hatást tudnak gyakorolni az állatok központi idegrendszerére. Zimmerman a 4,191,771 számú amerikai szabadalmi leírásban (1980) ismertet egy eljárást 1,3,4-helyzetben háromszorosan helyettesített 4-aril-piperidinek előállítására, amelyekről leírja, hogy fájdalomcsillapító hatásuk van, és gátolják az altatószerek hatását. Zimmerman a 4,284,635 számú amerikai szabadalmi leírásban (1981) ismertet bizonyos 1,2,4,5-tetraalkil-4-aril-piperidineket, amelyek hatékony fájdalomcsillapító szerek. A Zimmerman által az ezen 4-aril-piperidinek előállítására leirt eljárás során köztitermékként egy 1,3,5-helyzetben háromszorosan helyettesített 1,4,5,6-tetrahidro-piridint használnak. Az ezen vegyület előállítására a 4,191,771 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárásnak az a hátránya, hogy diazometánt alkalmaz, amely egyrészt robbanásveszélyes, másrészt toxikus.
Kívánatos volna a Zimmerman-féle szabadalmakban szereplő vegyületek előállítására egy javított eljárást alkalmazni.
Azt találtuk, hogy a Zimmerman-féle vegyületek előállításához köztitermékként használható 1,3,4,4-helyzetben négyszeresen helyettesített 1,2,3,4-tetrahidro-piridineket kényelmesen előállíthatjuk oly módon, hogy egy
- 3 1,3,4-helyzetben helyettesített 4-piperidinol-karbonátot hevítve a molekulából egy szénsav-észtert hasítunk ki, majd metallo-enamin alkilezést végzünk. Az eliminációs reakció előtt a karbonátot előnyösen reszolváljuk. Az elimináció révén az 1,3,4-helyzetben helyettesített 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-származékhoz jutunk, amelynek alkilezése révén kapjuk a kívánt köztiterméket.
Azt találtuk, hogy bizonyos 4-piperidinol-karbonát-származékokból kiindulva magas hozammal kaphatjuk a kívánt telítetlen vegyületet. Ezzel szemben, ha a 4-hidroxi-4-aril-piperidinekből kiindulva, savas körülmények között kívánunk eliminációs reakciót végezni, akkor elsődlegesen 1,2,5,6-tetrahidro-piridinekhez jutunk. Casy és munkatársai /Tetrahedron, 23, 1405 - 1410. (1967)/ leírták, hogy vizes sósavas forralás során az 5-metil- és 3-metil-olefin
1,0 : 2,3 arányban keletkezik. Barnett és munkatársai /J. Org. Chem·, 54, 4795 - 4800. (1989)/ hasonló módon arról számoltak be, hogy az 5-metil-olefin és a 3-metil-olefin
1,0 : 2,3 arányban keletkezik, ha a reakciót a toluol forrpontján, toluol-szulfonsavval végzik; ha viszont 100°C hőmérsékleten, 100 %-os foszforsav jelenlétében dolgoznak, akkor az 5-metil-olefin és a 3-metil-olefin aránya
1,0 : 9,0.
Az észterek hő hatására bekövetkező eliminációs reakciója jólismert, amint ezt DePuy és King leírta: Pyrolytic Cis Eliminations (Hő hatására bekövetkező cisz-eliminációk), Chem. Rév., 1960, 431 - 457. Ilyen, egy * · • · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· · · ·
- 4 piperidin-gyürüben hő hatására lejátszódó eliminációt írtak le Larson és munkatársai /J. Med. Chem., 16, 195 - 198. (1973)/. Diamond és munkatársai /J. Med. Chem., Ί_, 57 - 60. (1964)/ bázikus nitrogénatomot tartalmazó, nitrogéntartalmú heterociklusban (de nem piperidinben) lejátszódó eliminációkról számolnak be. Azt is leírták, hogy szteroid molekulákban bizonyos szénsav-észterek hő hatására bekövetkező eliminációja révén olefinek keletkeznek, lásd O'Conner és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 75, 2118 - 2123. (1953). Az ezen közleményben ismertetett vegyületek azonban nem tartalmaznak
| bázikus | nitrogénatomot. így e vegyületek eltérnek a jelen ta- |
| lálmány | szerinti eljárásban alkalmazott szénsav-észterektől, |
| amelyek | bázikus nitrogénatomot tartalmaznak, és amelyekkel |
kapcsolatban azt találtuk, hogy magas hozammal szolgáltatják a kívánt olefineket. Rahman /Indián J. Chem., 16B, 632 - 633. (1978) leírta bizonyos 1,3-dimetil-4-fenil-4-piperidil-karbonátok előállítását. Nem utal azonban arra, hogy a karbonát hevítése révén a megfelelő tetrahidro-piridin-származékhoz
| lehetne | jutni. A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általá- |
nos képletű, ahol
| Ar | jelentése arilcsoport; |
| R1 | jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcso- port vagy arilcsoport; és |
| R2 | jelentése 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3 benzilcsoport vagy CI^R általános képletű csoport, ahol |
jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű, ahol
5
R és R jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomot tar talmazó alkilcsoport, és jelentése 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy pedig együttes jelentése 5-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport , vegyületet hevítünk.
A jelen találmány szerinti eljárás egyik kivitelezési változata szerint egy (I) általános képletű vegyület lényegében tiszta sztereoizomerje előállítása céljából úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet először reszolválunk, mégpedig oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyület sztereoizomerjeinek keverékét (+)-di-p-toluil-D-borkősav-monohidráttal kezeljük, a sztereoizomereket szétválasztjuk, majd a szétválasztott sztereoizomereket hevítjük.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a (II) általános képletű, ahol
R jelentese hidrogénatom vagy 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
jelentése 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy pedig *
zénatomot
- 6 4 5
R és R együttes jelentése 5-6 cikloalkilesöpört, Ar jelentése a fenilgyürü szénatomot tartalmazó alk^oxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és
2 R és R jelentése a fenti, vegyületek előállítására.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a (II) általános képletű, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
R jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy izopropilcsoport, és
2
R és R jelentése a fenti, vagy pedig r! jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy benzilcsoport, vegyületek előállítására.
A jelen leírásban az 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-10 szénatomot tartalmazó ilyen csoportokat jelöl, ilyenek például az etilcsoport, izopropilcsoport, n-oktil-csoport és más, hasonlók. Az 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-5 szénatomot tartalmazó ilyen csoportokat jelöl, mint például a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport és más, hasonlók.
- 7 A 2-7 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncu, olefines telítetlen kötést tartalmazó, 2-7 szénatomot tartalmazó csoportokat jelöl, ilyenek például az l-butén-4-il-csoport, vinilcsoport és az allilcsoport.
A 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport kifejezés 3-6 szénatomot tartalmazó aliciklusos csoportokat jelöl, ilyenek például a ciklopentilcsoport és a ciklohexilcsoport. Az 5-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport kifejezés 5-6 szénatomot tartalmazó aliciklusos csoportokat jelöl.
Az arilcsoport kifejezés 6-10 szénatomot tartalmazó gyűrűs, aromás csoportokat jelöl, ilyenek például a fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, tetralinilcsoport, indolilcsoport és más, hasonlók. A helyettesített fenilcsoport lehet például valamely olyan fenilcsoport, amelyhez helyettesitőként egy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport, vagy pedig két, egymástól függetlenül megválasztott csoport, például 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy ilyen csoportok kombinációja kapcsolódik.
A jelen találmány szerinti eljárásban a (II) általános képletű karbonátot egyszerűen hevítés utján alakítjuk az (I) általános képletű olefinné. A hőkezelést elvégezhetjük oly módon, hogy a kiindulási vegyületet önmagában, vagy egy alkalmas oldószerben hevítjük. A reakciót célszerűen egy oldószer alkalmazásával hajtjuk végre, és a karbonát • · · ♦
- 8 bomlása során keletkező alkoholt desztilláció utján elkülönítjük. Egy másik módszer szerint elvégezhetjük a reakciót folyamatos üzemben is, előnyösen oldószer nélkül, hogy igy könnyebben elkülöníthessük a melléktermékként keletkező alkoholt. Az eliminációs reakcióhoz szükséges hőmérséklet a kiindulási karbonát szerkezetétől függ. A karbonát-csoporthoz kapcsolódó elektronszivó csoportok, például a fenil-karbonát esetében csökkentik a hő hatására bekövetkező eliminációs reakcióhoz szükséges hőmérsékletet.
Az alkalmas oldószerek olyan anyagok, amelyek feloldják a kiindulási karbonátot, és az eliminációs reakció hőmérsékletén semlegesek. Az oldószer viszkozitása előnyösen megfelelően alacsony, és igy a termék elkülönítése céljából vizes savval egyszerűen kirázható. Még előnyösebben, az oldószer forrpontja körülbelül 190°C és körülbelül 25O°C közé esik, habár általában az atmoszférikusnál nagyobb nyomáson ennél alacsonyabb forrpontu anyagokat is használhatunk. Előnyös oldószerek például a dekalin, és más, a kívánt forrpont-tartományba eső szén-hidrogének, ezenkívül a 2-etoxi-etil-éter, trietilén-glikol-dimetil-éter, 1,2,4-triklór-benzol, szulfolán, N-metil-acetamid és más, hasonlók. Általában szükséges, hogy a karbonátot egy bizonyos ideig hevítsük, ez az idő néhány órától 48 óráig terjedhet, tipikusan 24 óra, ha a hőmérséklet körülbelül 190 - 200°C között van. Egy tipikus ilyen reakciót szemléltetünk az A-reakcióvázlattal.
• »4 ··· • 4 · · ·· • · 4 · ·· ·· «·· ·9·«4
- 9Ha a (II) általános képletű karbonátot az eliminációs reakció kivitelezése céljából oldószer nélkül hevítjük, akkor az előnyös hőmérsékletek körülbelül 150°C és körülbelül 25O°C közé esnek. Az eliminációs reakció kiváltásához szükséges hőmérséklet az alkalmazott karbonát szerkezetétől függ. Ha a karbonátban 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport szerepel, akkor e hőmérséklet általában körülbelül 170°C és körülbelül 25O°C között van. Ha a karbonátban fenilcsoport szerepel, és az 1-es helyzetű nitrogénatom karbamát formájában védett állapotban van jelen, akkor a szükséges hőmérséklet körülbelül 150°C és körülbelül 200°C közé esik.
A hevitési idő egyrészt az adott karbonát-származéktól, másrészt az eliminációs reakció hőmérsékletétől függ. Az eliminációs reakciót általában valamely analitikai módszerrel, például kromatográfiás vagy ^n-NMR-spektroszkópiai módszerrel követjük, és igy mindaddig folytatjuk a hevítést, mig a reakció lényegében le nem játszódik.
A karbonátokat egyszerűen előállíthatjuk oly módon, hogy egy 1,3,4-helyzetben háromszorosan helyettesített 4-piperidinolt a B-reakcióvázlaton bemutatott módon, egy alkalmas klór-hangyasav-észterrel kezelünk.
Általában úgy járunk el, hogy a piperidinolt valamely oldószerben, például etil-acetátban vagy diklór-metánban feloldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk a klór-hangyasav-észtert. Megfelelő idő elteltével a reakciót egy bázikus anyag, például nátrium-hidroxid hozzáadásával befagyasztjuk.
• · · · ··· · • »· ·· · ♦·· · · ·
A termékként kapott karbonátot a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például preparativ méretű kromatografálással vagy sóképzést követő kristályosítás utján különíthetjük el, és tisztíthatjuk meg.
Egy másik módszer szerint a kívánt karbonátot előállíthatjuk úgy is, hogy először előállítjuk a fenil-karbonátot, majd ezt a kívánt nátrium-alkoholáttal kezeljük, így például az izopropil-karbonátot /vagyis azt a (II) általános képletű vegyületet, ahol
5
R és R jelentése egyaránt metilcsoport,
R jelentése etilcsoport, és
R jelentése metilcsoport/ úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő fenil-karbonátot izopropil-alkohollal és nátrium-hidriddel kezeljük.
A piperidinolokat egyszerűen előállíthatjuk a megfelelően helyettesített 4-piperidonokból kiindulva. Egy tipikus, 1,3-dimetil-4-piperidonból kiinduló, ilyen reakciót mutatunk be a C-reakcióvázlaton.
Eszerint az aril-bromidot tetrahidrofurán jelenlétében butil-litiummal kezeljük, és igy a megfelelő litium-származékhoz jutunk, és ehhez adjuk azután a piperidont.
Habár a C-reakcióvázlaton bemutatott reakcióban az 1-es helyzetű nitrogénatom védőcsoportjaként metilcsoportot tüntettünk fel, az 1-es helyzetű nitrogénatom védésére használhatunk más csoportokat is. Tipikus nitrogén-védőcsoportok például az egyéb alkilcsoportok, mint például az 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, továbbá a benzilcsoport, • ·
- 11 a 2-7 szénatomot tartalmazó alkenilcsoporttal helyettesített metilcsoport és a 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportok.
Kívánt esetben előállíthatjuk az adott 1,3,4-helyzetben háromszorosan helyettesített 4-aril-piperidinek lényegében tiszta sztereoizomerjeit is. E vegyületek a transzés cisz-izomerek formájában létezhetnek, amint ezt Zimmerman a 4,018,450 számú amerikai szabadalmi leírás (1978) 15. oszlopában leírja, e leírás teljes szövegére itt utalunk.
A köztitermékként használt (II) általános képletű karbonátokat egyszerűen reszolválhatjuk, és igy a (II) általános képletü vegyületek lényegében tiszta sztereoizomerjeihez juthatunk. így például, abban az esetben, ha
5
R , R és R jelentése metilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, és
Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport, akkor a reszolválást úgy hajthatjuk végre, hogy először a piperidin-karbonátból (+)-di-p-toluil-D-borkősav-monohidráttal sót képzünk. E só szelektív kristályosítása utján a sztereoizomereket szétválaszthatjuk. A sztereoizomerek szétválasztása után bázis hozzáadásával szabad állapotban kaphatjuk a (II) általános képletű karbonátokat.
Az (I) általános képletű vegyületekbe egy alkil-helyettesitőt úgy vihetünk be, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet először n-butil-litiummal kezelünk, majd az elegyhez hozzáadunk egy alkilezőszert, mint például egy dialkil-szulfátot vagy egy alkil-halogenidet.
így például a 4-metil-származékot a D-reakcióvázlattal szemléltetett módon készíthetjük el. Abból a célból, hogy a (III) általános képletű, enamin-tipusu reakcióterméket maximális hozammal kaphassuk, kívánatos, hogy az 1-es helyzetű nitrogénatom minél bázikusabb jellegű legyen.
Ezért R helyén nem szabad elektronszivó csoportnak, például karbamátcsoportnak szerepelnie.
A (III) általános képletű olefint valamely szokásos, önmagában ismert redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel metanolban egyszerűen redukálhatjuk, és igy a megfelelő piperidinhez jutunk. Ezt a vegyületet használhatjuk abban a reakcióban, amelyet a 4,284,635 számú amerikai szabadalmi leírás 3. és 4. oszlopában látható reakcióvázlat szemléltet.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban
- a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A példákban szereplő kifejezések és rövidítések jelentése a szokásos.
1. példa cisz( + )-1i3-Dimetil-4-(3-izopropoxi-fenil)-4-piperidinol
a) lépés
3-Bróm-izopropoxi-benzol
Az alábbi reagenseket elegyítjük, mégpedig az itt megadott sorrendben: 880 ml vízmentes etanol, 448,0 g kálium-karbonát, 386,7 g 3-bróm-fenol, 400,0 g 2-bróm-propán, és végül 88 ml viz. Az elegyet 16 órán át 78°C hőmérsékleten forraljuk. Utána hozzáadunk 880 ml vizet, és 900 ml oldószert atmoszférikus nyomáson desztillálva, 4 óra alatt eltávolítunk az elegyből. A maradék elegyhez hozzáadunk 880 ml heptánt, és állás után a fázisokat elválasztjuk. A vizes részt 80 ml heptánnal kirázzuk, és az egyesitett szerves részeket először 300 ml 1 normál sósavval, utána 300 ml vízzel, ezután 300 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, és végül 300 ml vízzel mossuk. Az oldószert 50°C hőmérsékleten, 667 Pa nyomáson, egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk, ily módon 453,6 g (hozam: 97 %) nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot egy rövidutas desztillációt biztosító kolonnán ledesztilláljuk, ily módon színtelen folyadék formájában
431,5 g terméket kapunk, fp.: 81 - 85°C/267 Pa.
b) lépés
Piperidinol-származék
200 g (0,8703 mól) 3-bróm-izopropoxi-benzolt nitrogén atmoszférában 540 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk, és az elegyet körülbelül -75°C hőmérsékletre hütjük. Az elegyhez hozzácsepegtetünk 565 ml (0,8306 mól) n-butil-litiumot, és eközben az elegy hőmérsékletét -70°C alatt tartjuk. 2 óra múlva a reakcióelegyhez 106,7 g (0,8389 mól) 1,3-dimetil-4-piperidont adunk, és eközben az elegy hőmérsékletét -80°C és -70°C között tartjuk. Ezt követően az elegyet 2 órán át -70°C hőmérsékleten keverjük, majd 280 ml, 20 - 25°C hőmérsékleten tartott 6 normál sósavba öntjük. A kapott elegy pH-ját 12 normál sósavval 1-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és hozzáadunk 320 ml heptánt, majd pH = 13-14-ig 50 %-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk hozzá, ehhez 48 ml szükséges. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk. Másnap az elegyet 45 - 50°C hőmérsékletre melegítjük, és a felső fázist elválasztjuk. A visszamaradó vizes részt 45 - 50°C hőmérsékleten 320 ml heptánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket 45 - 50°C hőmérsékleten 120 ml ionmentesitett vízzel mossuk. Az igy kapott szerves részt csökkentett nyomáson, körülbelül 55°C hőmérsékletű fürdőben melegítjük, és igy eltávolítjuk belőle a heptán egy részét.
A terméket heptánból kristályosítva 151,8 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 75,0 - 76,0°C.
Analízis a ^-^^^25^^2 képlet alapján: számított: C: 72,97, H: 9,57, N: 5,32;
talált:
C: 72,87, H: 9,56, N: 5,25.
• ·
2. példa cisz-(+)-Szénsav-etil-észter-/1,3-dimetil-4-(3-izopropoxi-fenil)-4-piperidinil/-észter /(II) általános képletű vegyület, ahol
5
R , R és R jelentése metilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, és
Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport/
463 g (1,758 mól), az 1. példában leirt módon előállított 4-hidroxi-piperidint nitrogén atmoszférában 2275 ml etil-acetáttal elegyítünk. Az oldatot 0 - 5°C hőmérsékletre hütjük, és hozzáadunk 205 ml (2,144 mól) klór-hangyasav-etil-észtert, és ezalatt az elegy hőmérsékletét 15°C alatt tartjuk. Utána a reakcióelegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ugyancsak keverés közben 750 ml 5 normál nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, a kapott elegy pH-ja 12 - 13 lesz. A szerves résztjelválasztjuk, és ionmentesitett vízzel mossuk. Az oldószert 50°C hőmérsékleten ledesztilláljuk, ily módon viszkózus olaj formájában 591 g cim szerinti vegyületet kapunk.
Analízis a cigH 29NO4 képlet alapján:
számított: C: 68,03, H: 8,71, N: 4,18;
talált:
C: 67,82
H: 8,86, N: 4,35.
3. példa cisz-Szénsav-etil-észter-/l,3-dimetil-4-(3-izopropoxi-fenil)-4-piperidinil/-észter (+)-D-2,3-bisz(4-metil-benzoiloxi)-butándisavval 1 : 1 arányban képzett sója
284,8 g, a 2. példában leirt módon kapott viszkózus olajat feloldunk 2,6 1 etanolban, és az oldatot nitrogén atmoszférában 55°C hőmérsékletre melegítjük. Hozzáaf dunk 343,3 g (0,85 mól) (+)-di-p-toluil-D-borkősav-monohidrátot, az oldatot felforraljuk, majd lassan, keverés közben hagyjuk lehűlni. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 - 5°C hőmérsékletre hütjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A kiszűrt anyagot hideg etanollal mossuk, félórán át levegőn szárítjuk, majd 45 - 50°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszáritjuk. A kapott anyagot etanolból háromszor átkristályositva 201,7 g terméket kapunk, op.: 153,5 - 155°C (bomlik). Ebben a termékben az izomerek aránya 97 : 3, amint ezt a szabad bázis ’'’Η-NMR-vizsgálata mutatja, királis shift-reagensként (+)-2,2,2-trifluor-1-(9-antril)-etanolt használva.
/alfa/589 = + 65,27°.
Analízis a C^H^NO^ képlet alapján:
számított: C: 64,90, H: 6,56, N: 1,94;
talált:
C: 64,73, H: 6,56, N: 2,04.
• ··
4. példa cisz-(-)-Szénsav-etil-észter-/l,3-dimetil-4-(3-izopropoxi-fenil)-4-piperidinil/-észter /(II) általános képletű vegyület, ahol
2 5
R , R és R jelentése metilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, és
Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport/
6,58 g (9,12 mmól), a 3. példában leirt módon előállított szénsav-monoetil-észtér ditoluil-borkősavas só 30 ml hexánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 18 ml (18 mmól) 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, és kimossuk egy olyan oldattal, amelyet viz és telitett nátrium-klorid-oldat azonos térfogatú részleteiből kapunk, majd ezután a mosást 15 ml telitett nátrium-klorid-oldattal folytatjuk. Ezt követően a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszáritjuk, a száritószert kiszűrjük, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. Ily módon 2,99 g (hozam: 98 %) szénsav-monoetil-észtert kapunk.
| /alfa/589 = - 6,92° (c = | 1, | 01, metanol) | • |
| Analízis a cigH29NO4 képlet | alapján: | ||
| számított: C: 68,03, | H: | 8,71, N: | 4,18; |
| talált: C: 67,89, | H: | 8,82, N: | 4,28. |
5. példa (-)-l,3-Dimetil-l,2,3,6-tetrahidro-4-(3-izopropoxi-fenil)-piridin /(I) általános képletű vegyület, ahol
R és R jelentése metilcsoport, és
Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport/
50,0 g, a 4. példában leirt módon kapott terméket 250 ml dekalinnal elegyítünk, az elegyet 19 órán át nitrogén atmoszférában, 190 - 195°C hőmérsékleten melegítjük, és eközben a keletkező etanolt kidesztilláljuk. Utána az oldatot nitrogén atmoszférában 15 - 20°C hőmérsékletre hütjük, és keverés közben 155 ml 1 normál sósavat adunk hozzá. A vizes részt elválasztjuk, és kétszer 30 ml heptánnal kirázzuk. Utána a vizes rész pH-ját 50 %-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával körülbelül 13-ra állítjuk, majd az elegyet heptánnal kirázzuk. A szerves oldószeres oldatból 36,5 g narancssárga szinü folyadékot kapunk.
/alfa/589 = - 67,24°.
Analízis a C^g^^NO képlet alapján:
számított: C: 78,32, H: 9,45, N: 5,71;
talált:
C: 78,29, H: 9,45, N: 5,66.
• ·
6. példa cisz-1,2,3,4-Tetrahidro-l,3,4-trímeti1-4-(3-izopropoxi-fenil)-piridin /(III) általános képletű vegyület, ahol
2
R és R jelentése metilcsoport, és
Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport/
19,6 g, az 5. példában leirt módon előállított terméket nitrogén atmoszférában 175 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk, és az elegyet -15 - -20°C hőmérsékletre hütjük. Utána keverés közben, körülbelül félóra alatt hozzáadunk 70,0 ml n-butil-litiumot, és eközben az elegy belső hőmérsékletét körülbelül -10°C és körülbelül -20°C között tartjuk. A reakcióelegyet további félórán át -10 - -15°C hőmérsékleten keverjük, majd -45 - -50°C hőmérsékletre hütjük. Lassan, 20 - 30 perc alatt hozzáadunk 7,7 ml dimetil-szulfátot, és eközben az elegy hőmérsékletét -45°C és -50°C között tartjuk. Ezt követően az elegyet további félórán át körülbelül -50°C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet 0 - 5°C hőmérsékleten hig, vizes ammónium-hidroxid-oldathoz (15,5 ml vizes ammónium-hidroxid-oldat és 55 ml ionmentesitett víz elegyéhez) adjuk. A kapott elegyet 30 - 45 perc alatt 20 - 25°C hőmérsékletre melegítjük, és további 2 órán át 20 - 25°C hőmérsékleten keverjük. A szerves részt elválasztjuk, és ionmentesitett vízzel mossuk, majd az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. Ily módon narancsszínű folyadék formájában 21,44 g cim szerinti vegyületet kapunk.
··· • ·
| Analízis a Ο^Ι^^ΝΟ képlet alapján: | N: | 5,40; | ||
| számított: C: | 78,72, | H: 9,71, | ||
| talált: C: | 78,50, | H: 9,44, | N: | 5,22. |
7. példa cisz-(+)-l,3,4-Trímeti1-4-(3-izopropoxi-fenil)-piperidin
21,2 g, a 6. példában leirt módon előállított terméket nitrogén atmoszférában 195 ml metanollal elegyítünk, és az oldatot 0 - 5°C hőmérsékletre hütjük. Utána lassan hozzáadunk 4,2 g nátrium-bór-hidridet, és eközben az elegy hőmérsékletét 15°C alatt tartjuk. Ezt követően az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 21 ml acetont adunk hozzá, és további 5 percig keverjük. Ezután 25 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk az elegyhez, és a keverést további 5 percig folytatjuk. A szerves oldószert 50°C hőmérsékleten ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 95 ml ionmentesitett vizet és 95 ml etil-acetátot, és a kapott elegyet oldódásig keverjük. A vizes részt elválasztjuk, és 20 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesitett szerves részeket 95 ml ionmentesitett vízzel mossuk, és az oldószert 50°C hőmérsékleten ledesztilláljuk. Ily módon sárgaszinü folyadék formájában 20,5 g (hozam: 98,2 %) cim szerinti vegyületet kapunk.
/alfa/589 = + 63,89°.
| Analízis a C^H | 27N° | képlet | alapján: | |||
| számított: C: | 78, | 11, | H: | 10,41, | N: | 5,36; |
| talált: C: | 78, | 23, | H: | 10,34, | N: | 5,56. |
8. példa cisz-Szénsav-(tercier-butil)-észter-/1,3-dimetil-4-(3-izopropoxi-fenil)-4-piperidinil/-észtér /(II) általános képletű vegyület, ahol
2
R és R jelentése metilcsoport,
Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport, és
4 az R R CHOC(0)O-csoport helyén tercier-butoxi-karboniloxi-csoport szerepel/
10,0 g (37,97 mmól, 1,0 egyenérték), az 1. példában leirt módon előállított 4-hidroxi-piperidin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten, egy fecskendő segítségével hozzáadunk 9,6 ml (41,76 mmól,
1,1 egyenérték) di-tercier-butil-dikarbonátot, és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Eközben lassú gázfejlődést észlelünk. Utána az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk, és a kapott nyerstermékhez hozzáadunk 1O0 ml dietil-étert és 50 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. A vizes részt elválasztjuk, és 25 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesitett szerves részeket háromszor 25 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben
- 22 ledesztillálva 13,26 g (hozam: 96 %) barnaszinü, szilárd terméket kapunk, amelyet éjszakán át 4O°C hőmérsékleten, 667 Pa nyomáson szárítunk.
Analízis a C2iH33NO4 képlet alapján:
számított: C: 69,39, H: 9,15, N: 3,85; talált: C: 69,10, H: 9,29, N: 3,55.
9. példa cisz-Szénsav-fenil-észter-/1-(fenoxi-karbonil) » -3-metil-4-(3-izopropoxi-fenil)-4-piperidinil/-észter /(II) általános képletű vegyület, ahol r! jelentése metilcsoport,
R jelentése fenoxi-karbonil-csoport,
Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport, és
4 az R R CHOC(0)0-csoport helyén fenoxi-karboniloxi-csoport szerepel·/
2,50 g (6,29 mmól, 1,0 egyenérték) cisz-szénsav-fenil-észter-/1-éti1-3-meti1-4-(3-izopropoxi-fenil)-4-piperidinil/-észtér 30 ml toluollal készült oldatához 80 - 90°C hőmérsékleten 2 perc alatt, egy fecskendő segítségével hozzáadunk 0,95 ml (7,55 mmól, 1,2 egyenérték) klór-hangyasav-fenil-észtert. A reakcióelegyet 1 órán át forraljuk. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: metanol és etil-acetát 1 : 10 arányú elegye) azt mutatja, hogy az elegy még tartalmaz kiindulási anyagot, ezért hozzáadunk további 0,2 ml (1,59 mmól, 0,25 egyenérték) klór-hangyasav-fenil-észtert, és az oldatot további 2 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, 60 ml dietil-éterrel hígítjuk, és az oldatot 20 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, utána 20 ml 5 %-os sósavval, ezután kétszer 20 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül kétszer 20 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszáritjuk, a száritószert kiszűrjük, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. Az igy kapott, körülbelül 4 g tömegű nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1 : 5 arányú elegyét használjuk. Ily módon habos anyag formájában 2,70 g (hozam: 87 %) terméket kapunk.
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az izobutilés vinil-karbamátot, az N-etil-fenil-karbonátból kiindulva, hozam: 81 %, illetve 97 %.
| Analízis a | vinil-karbamát ^25H29NO6 képlete alapján: |
| számított: | C: 68,32, H: 6,65, N: 3,19; |
| talált: | C: 68,12, H: 6,38, N: 2,96. |
• · ··
10. példa cisz-Szénsav-izopropil-észtér-/1-éti1-3-metil-4-(3-izopropoxi-fenil)-4-piperidinil/-észter /(II) általános képletű vegyület, ahol
5
R , R és R jelentése metilcsoport,
R jelentése etilcsoport, és
Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport/
0,56 g (10,9 mmól) 60 %-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót háromszor 5 ml hexánnal kimosunk, majd 50 ml izopropanolt adunk hozzá. Az elegyet 25 - 30°C hőmérsékleten keverjük, majd amikor a gázalaku hidrogén fejlődése megszűnik (körülbelül negyedóra múlva), egyszerre hozzáadunk 5,02 g (12,6 mmól) cisz-szénsav-fenil-észter-/l-etil-3-metil-4-(3-izopropoxi-fenil)-4-piperidinil/-észtert. Ezután az oldatot éjszakán át 60°C hőmérsékleten tartjuk. 16 órás reakcióidő után az elegyet lehűtjük, az izopropanolt ledesztilláljuk, és a maradékot 300 ml etil-acetáttal higitjuk. A szerves részt elválasztjuk, és először háromszor 50 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 50 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk, majd a nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként metanol és etil-acetát 1 : 10 arányú elegyét használjuk. Ily módon 4,12 g (hozam: 82 %) N-etil-izopropil-karbonátot kapunk.
····
Analízis a (321Η33Νθ4 képlet alapján:
számított:
C: 69,39
H: 9,15,
N: 3,85;
talált:
C: 69,29,
H: 9,07
N: 3,99.
11. példa
Szénsav-/3,4-dimetil-4-(3-izopropoxi-fenil)-1-(1,2,3,4-tetra hidro-piridinil/-észter-fenil-észtér /(III) általános képletű vegyület, ahol
jelentése metilcsoport
Ar jelentése fenoxi-karbonil-csoport, és jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport/
102,7 mg (0,292 mmól) szénsav-/3-metil-4-(3-izopropoxi-fenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidro-piridinil)/-észter- fenil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -70°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,27 ml (0,35 mmól,
1,2 egyenérték) 1,3 mólos, ciklohexános szekunder-butil-litium-oldatot. A beadagolás befejezése után a vörösszinü oldatot 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 22 ^ul (0,351 mmól,
1,2 egyenérték) metil-jodidot. Félóra múlva a reakciót 1 ml telitett ammónium-klorid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk, és hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a reakcióelegyet 20 ml etil-acetát és 10 ml viz kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, kétszer 10 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszáritjuk. A száritószert kiszűrjük, az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk.
···· • ·· ·· · • · · · 9 ♦ • · · · · · »· ··· ··· · ·
- 26 Ily módon 30,6 mg (hozam: 29 %) cim szerinti vegyületet kapunk. Ez az eredmény azt szemlélteti, milyen mértékben csökken a kívánt enamin-tipusu termék hozama a 6. példában leírthoz képest, ha az 1-es helyzetű nitrogénatom bázicitása egy karbamátcsoporttal való helyettesítés révén csökken.
12. példa
A cisz-(+)-szénsav-etil-észter-/1,3-dimetil-4-(3-izopropoxi-fenil)-4-piperidinil/-észter reszolválása
Az alábbi táblázatban megadott savat és a piperidinil-vegyületet etanolban oldjuk; az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; és a maradékból kristályosítási kísérleteket végzünk az alábbi oldószerekkel: etanol, izopropanol, etil-acetát, aceton, acetonitril és toluol. Az alábbi eredményeket kapjuk.
····
Eredmény (+)-3-bróm-kámfor-8-szulfonsav (+)-10-kámfor-szulfonsav
L- (-)-dibenzoil-borkősav (-)-di-p-toluil-L-borkősav (-)-almasav (+)-mandulasav
L-(+)-borkősav
0,5 egyenérték dibenzoil-borkősav
0,5 egyenérték ditoluil-borkősav
0,5 egyenérték borkősav szilárd anyagot kapunk, amely az összes oldószerben oldható kristályos sót nem kapunk szilárd anyag, amely az összes oldószerben oldható jó reszolválás, különösen etanolból kristályos sót nem kapunk kristályos sót nem kapunk szilárd anyag, amely az összes oldószerben oldható kristályos sót nem kapunk kristályos sót nem kapunk kristályos sót nem kapunk
A HŐKEZELÉSI REAKCIÓK EREDMÉNYÉNEK ÖSSZEHASONLÍTÁSA
Az alábbi I. táblázat tartalmazza a megadott karbonátok oldószer nélkül, 225°C hőmérsékleten 1 órán át való hevítése utján kapott eredményeket. Ekkor az E-reakcióvázlattal szemléltetett reakciá játszódott le, a reakcióvázlatban szereplő általános képletekben ··♦ • β jelentése 3-izopropoxi-feni1-csöpört.
- 28 « *
Ar
I. TÁBLÁZAT
1Ω
R R (I) Hozama, % Tisztaság, %
| a) | ch3 | ch3 | keverék | |
| b) | ch3 | CH3CH2 | 84 | 9O<2’ |
| c) | ch3 | CH(CH3)2 | 77 | 74<2> |
| d) | ch3 | CH2CH(CH3)2 | 81 | 87 (2) |
| e) | ch3 | <C6H5)CH2 | keverék | |
| f) | CH3CH2 | CH3CH2 | 77 | 65(2> |
| g) | ch3ch2 | CH(CH3)2 | 88 | 91(2) |
| h) | CH3CH2 | C6H5 | keverék | |
| i) | CH3CH2 | cich3)3 | keverék | |
| (1) = | -NMR-spektrum szerint |
(2) = Nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint
4· * *·»·· • *··· · ··· · « « • ♦ · · · · ·· 4 ·· ·· ···
- 29Az alábbi II. táblázat tartalmazza a megadott karbonát 190 - 195°C hőmérsékleten, 24 órán át, dekalinban végzett hevítésének eredményeit. Ekkor az F-reakcióvázlattal szemléltetett reakció játszódik le, a reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport.
II. TÁBLÁZAT
| R10 | (i), %* | Alkohol, %X |
| ch3 | 68 | 13,7 |
| CH2CH3 | 91 | 0,5 |
| CH2CH(CH3)2 | 92 | 0,1 |
| ch2(c6h5) | 75 | 4,4 |
| CH(CH3)2 | 90 | 0,6 |
| C(CH3)3 | 13 | 86,4 |
| C6H5 | 41 | 0,5 |
= belső standarddal (összehasonlító anyaggal) végzett gázkromatográfiás vizsgálat szerint
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol r! jelentése 1-5 szénatommot tartalmazó alkilcsoport vagy arilcsoport;R jelentése 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcso-3 port, benzilcsoport vagy CI^R általános kép- lett csoport, aholR jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; ésAr jelentése arilcsoport, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű, aholR jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ésR5 jelentése 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy pedigR és R együttes jelentése 5-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, vegyületet hevítjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- lemezve, hogy a (II) általános képletbenR4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, ésR jelentese metilcsoport, etilcsoport, vagy izopropilcsoport .·«999
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol r! jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ésR jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy benzilcsoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hevítést a körülbelül 150°C és körülbelül 25O°C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük.
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű, aholR2 és R4 jelentése metilcsoport, jelentése hidrogénatom, ésAr jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport, vegyületet először (+)-di-p-toluil-D-borkősavval kezeljük, a lényegében tiszta (+)-izomert elkülönítjük, majd ez utóbbit hevítjük a fent említett módon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/661,276 US5136040A (en) | 1991-02-26 | 1991-02-26 | Preparation of substituted tetrahydropyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200604D0 HU9200604D0 (en) | 1992-05-28 |
| HUT64024A true HUT64024A (en) | 1993-11-29 |
Family
ID=24652919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200604A HUT64024A (en) | 1991-02-26 | 1992-02-24 | Process for producing substituted tetrahydropyridines |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5136040A (hu) |
| EP (1) | EP0501774B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04338374A (hu) |
| KR (1) | KR920016420A (hu) |
| AT (1) | ATE136541T1 (hu) |
| BR (1) | BR9200627A (hu) |
| CA (1) | CA2061741A1 (hu) |
| DE (1) | DE69209701T2 (hu) |
| DK (1) | DK0501774T3 (hu) |
| ES (1) | ES2086065T3 (hu) |
| GR (1) | GR3019973T3 (hu) |
| HU (1) | HUT64024A (hu) |
| IE (1) | IE920591A1 (hu) |
| IL (1) | IL101051A0 (hu) |
| MX (1) | MX9200793A (hu) |
| TW (1) | TW198026B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5434171A (en) * | 1993-12-08 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates |
| GB9912413D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912410D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912416D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912411D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912415D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912417D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| US6451806B2 (en) | 1999-09-29 | 2002-09-17 | Adolor Corporation | Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof |
| US6469030B2 (en) | 1999-11-29 | 2002-10-22 | Adolor Corporation | Methods for the treatment and prevention of ileus |
| US20040145092A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-07-29 | Mccollum Robert P. | Method of making a composite molded article |
| US20050240177A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Packaging Service Corporation Of Kentucky | Electrosurgical forceps |
| US7700626B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-04-20 | Adolor Corporation | Compositions containing opioid antagonists |
| US7914776B2 (en) * | 2005-10-07 | 2011-03-29 | Adolor Corporation | Solid dispersions of opioid antagonists |
| US20070092576A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Adolor Corporation | Compositions containing opioid antagonists |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3031455A (en) * | 1959-07-20 | 1962-04-24 | Upjohn Co | 1-phenethyl-4-piperidyl carbamates |
| GB1085066A (en) * | 1965-03-19 | 1967-09-27 | American Cyanamid Co | Substituted alkylpiperidines and methods of preparation thereof |
| BE775611A (fr) * | 1970-11-24 | 1972-03-16 | Synthelabo | Derives de la (diphenyl-3,3 propyl-1)-1 piperidine, leur preparation etles medicaments qui en contiennent |
| FR2158108A1 (en) * | 1971-11-03 | 1973-06-15 | Synthelabo | 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenyl-4-piperidinols - with analgesic antitussive and spasmolytic activity |
| JPS48100864A (hu) * | 1972-04-07 | 1973-12-19 | ||
| US4191771A (en) * | 1974-09-06 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines |
| FR2310762A1 (fr) * | 1975-05-16 | 1976-12-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives n-substitues de la phenyl piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
| US4115400A (en) * | 1976-05-27 | 1978-09-19 | Eli Lilly And Company | 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexanes |
| JPS541560A (en) * | 1977-06-03 | 1979-01-08 | Hitachi Ltd | Cargo work device of container |
| EP0004727B1 (en) * | 1978-04-12 | 1981-08-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Blood platelet aggregation inhibitory pyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and processes for their manufacture |
| US4284635A (en) * | 1978-11-29 | 1981-08-18 | Eli Lilly And Company | Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines |
| US4311703A (en) * | 1979-01-25 | 1982-01-19 | American Hoechst Corporation | Antidepressant and tranquilizing (α-phenyl-2-tolyl)-azacycloalkenes |
| US4581456A (en) * | 1983-09-21 | 1986-04-08 | Eli Lilly And Company | Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates thereof |
| US4891379A (en) * | 1987-04-16 | 1990-01-02 | Kabushiki Kaisha Kobe Seikosho | Piperidine opioid antagonists |
| US4992450A (en) * | 1987-04-16 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Piperidine opioid antagonists |
| JPH0185333U (hu) * | 1987-11-27 | 1989-06-06 | ||
| FI97883C (fi) * | 1988-07-04 | 1997-03-10 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen glyserolijohdannaisen valmistamiseksi |
| US4968837A (en) * | 1989-07-28 | 1990-11-06 | Ethyl Corporation | Resolution of racemic mixtures |
-
1991
- 1991-02-26 US US07/661,276 patent/US5136040A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-28 TW TW080104148A patent/TW198026B/zh active
-
1992
- 1992-02-24 HU HU9200604A patent/HUT64024A/hu unknown
- 1992-02-24 IL IL101051A patent/IL101051A0/xx unknown
- 1992-02-24 CA CA002061741A patent/CA2061741A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-25 MX MX9200793A patent/MX9200793A/es unknown
- 1992-02-25 KR KR1019920002882A patent/KR920016420A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-02-25 IE IE059192A patent/IE920591A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-02-25 BR BR929200627A patent/BR9200627A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-26 DK DK92301613.3T patent/DK0501774T3/da active
- 1992-02-26 AT AT92301613T patent/ATE136541T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-26 ES ES92301613T patent/ES2086065T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-26 DE DE69209701T patent/DE69209701T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-26 JP JP4039326A patent/JPH04338374A/ja not_active Withdrawn
- 1992-02-26 EP EP92301613A patent/EP0501774B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-20 US US08/359,498 patent/US5498718A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-20 GR GR960401348T patent/GR3019973T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5136040A (en) | 1992-08-04 |
| ES2086065T3 (es) | 1996-06-16 |
| HU9200604D0 (en) | 1992-05-28 |
| DK0501774T3 (da) | 1996-05-06 |
| MX9200793A (es) | 1992-08-01 |
| KR920016420A (ko) | 1992-09-24 |
| IL101051A0 (en) | 1992-11-15 |
| CA2061741A1 (en) | 1992-08-27 |
| TW198026B (hu) | 1993-01-11 |
| EP0501774A1 (en) | 1992-09-02 |
| BR9200627A (pt) | 1992-10-27 |
| DE69209701D1 (de) | 1996-05-15 |
| DE69209701T2 (de) | 1996-09-12 |
| US5498718A (en) | 1996-03-12 |
| EP0501774B1 (en) | 1996-04-10 |
| ATE136541T1 (de) | 1996-04-15 |
| GR3019973T3 (en) | 1996-08-31 |
| IE920591A1 (en) | 1992-08-26 |
| JPH04338374A (ja) | 1992-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT64024A (en) | Process for producing substituted tetrahydropyridines | |
| AU654387B2 (en) | Novel process for the preparation of 4-substituted-1, 4-dihydropydrines | |
| CA2699438C (en) | Method for preparing disubstituted piperidine and intermediates | |
| EP0136863A2 (en) | Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates therefor | |
| FI103042B (fi) | Menetelmä amlodipiinibentseenisulfonaatin valmistamiseksi ja tässä men etelmässä välituotteena toimiva yhdiste | |
| HU178532B (en) | Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives | |
| HUT65836A (en) | Process for producing phenol-esters of 1-(hydroxy-phenyl)-2-piperidino-1-alkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| TAKAHASHI et al. | Synthesis and absolute configuration of optically pure (S)-and (R)-diarylmethylamines | |
| US5962689A (en) | Stereoselective and useful preparation of 3-substituted 4-aryl piperidine compounds | |
| FI80445B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart azabicyklo/3.3.1/nonan. | |
| CA2433605A1 (en) | Process for preparing (.plusmn.) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine | |
| EP0212340A1 (en) | 2-(heteroalkyl)-1,4-dihydropyridines, process for their preparations and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP3218363A1 (en) | Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated gastrointestinal disorders | |
| US6093827A (en) | Process for the preparation of 10,11-dihydro-5H-dibenzo[A,D]cyclohept-5-enes and derivatives thereof | |
| US4663460A (en) | Intermediates for picenadol | |
| US5688951A (en) | Hindered amine light stabilizer | |
| Buolamwini et al. | Synthesis and antinociceptive activity of 1-methylpiperidylidene-2-(pyridyl) sulfonamides and related dihydropyridyl analogs | |
| Soldatova et al. | Synthesis of pyrrolidines and tetrahydro-1H-azepines from 4-aryl-1-benzoyl (ethoxycarbonyl) methyl-1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinium halides | |
| HU189764B (en) | Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives | |
| NZ205320A (en) | Benzodioxepine spiro derivatives and pharmaceutical compositions | |
| WO2019142901A1 (ja) | １－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法及び１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン | |
| WO2004007460A1 (ja) | ２，３，６−トリアルキル−８−フルオロ−４−キノリン誘導体の製造法 | |
| FUI et al. | 4-piperidineacetate System: Enhancement by a Benzyloxy | |
| JP2000007657A (ja) | フッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法 | |
| Katritzky et al. | Center for Heterocyclic Compounds, Department of Chemistry, University of Florida |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |