HUT62906A - Process for producing metal complexes formed with aminocarboxylate ligands comprising substituted aromatic amide radicals - Google Patents

Description

A fémkelátképző ligandumok az orvosi diagnosztikában kontrasztanyagként használhatók. Kelátképző ligandumhoz kötött fématom felhasználásával javítható a röntgen, radionuklid, ultrahangos és mágneses rezonancia képalkotás, így például kelátképző ligandum radioaktív gyógyászati termékké válhat, ha ^99mTc, ^In, ⁶⁷Ga, ¹⁴⁰La, ¹⁶⁹Yb, ⁶⁸Ga, QO 1 fi fi 1 R fi

Y, Re, Sm vagy más radioaktív fémionokkal kelátkomplexet készítünk vele. Ha kelátképző ligandumot a lantanoidák, tantál, bízmut vagy a jódnál nagyobb molekulatömegű egyéb elemek stabilis izotópjaival viszünk komplexbe, a keletkező komplex olyan mértékben nyeli el a röntgensugarakat, hogy kontrasztanyagként felhasználható. Egyes esetekben a röntgen képalkotásnál hasznos ágensek elegendő mértékben nyelik el, verik vissza vagy szórják az ultrahang-besugárzást ahhoz, hogy ultrahangos ágensként legyenek használhatók. Ha kelátképző ligandumot szimmetrikus elektron alapállapotú paramágneses fématommal [így gadolínium(III)ionnal, oktaéderes mangán (II) ionnal, vas(III)ionnal, króm(III)ionnal] viszünk komplexbe, a keletkező komplex az NMR képalkotásként (NMR imaging) is ismert mágneses rezonancia képalkotásban (magnetic resonance imaging) kontrasztanyagként használható spinrelaxációs katalizátornak alkalmazható. Ha kelátképzö ágenst aszimmetrikus elektron alapállapotú paramágneses fématommal [így diszprózium(III)atommal, holmium(III) atommal, erbium(III)atommal] viszünk komplexbe, a keletkező komplex használható kémiai eltoló ágensként (chemical shift agent) a mágneses rezonancia képalkotásban, vagy a mágneses rezonancia in vivő spektrosz kópiában. Ezenfelül bármely paramágneses fémionkomplex mágneses szuszceptibilitása folytán használható kontrasztanyagként, miként azt Villringer és munkatársai [Magnetic Resonance in Medicine 164-174 (1988) ] közölték.

A kelátképző ligandumok bifunkciósok is lehetnek, azaz szorosan kötődhetnek a fémionhoz, azzal kelátot képezve, és ugyanakkor rendelkezhetnek egy második funkcionalitással is, amely számukra kívánatos kémiai, fizikai és/vagy biológiai tulajdonságokat kölcsönöz. A kelátképző kívánatos fizikai tulajdonságai a fémkelát diagnosztikai vagy terápiás céljaitól függően különbözőek lehetnek. A minden használatra közösen kívánatos fizikai tulajdonság a kelátképzőhöz kötött fém iránti nagy affinitás és a szintézis könnyű megvalósíthatósága. Ha a fémkelátot az NMR-képalkotás vagy általános célú röntgen-képalkotás kontrasztanyagaként kívánjuk felhasználni, úgy kívánatos fizikai tulajdonságoknak a jó vízoldékonyság és a formázott gyógyszeroldat viszkozitásának és ozmolalitásának az emberi vérhez való minél közelebbi értékei számítanak. Továbbá, a spin-relaxációs katalizátor speciális esetében kívánatos a lehető legnagyobb relaxivitás. Relaxivitás alatt az itteni szóhasználatban a komplex egy móljának hatásosságát értjük a képalkotás tárgyát képező magok relaxációs időinek megváltoztatásában.

Az emberi vér ozmolalitása 0,3 Ozmol/kg víz. A hiperozmolalitás közismerten hozzájárul a betegeknek az injektált kontrasztanyagokkal szembeni káros reakcióihoz; az újabb röntgenkontrasztanyagok alacsonyabb ozmolalitása annak kö • « · · · • · « · · · • · · · · · · • · · « « szűnhető, hogy azok nemionos molekulák (amelyeknek zéró nettó össztöltésük van) [Shehadi, W. H.: Contrast média adverse reactions: occurence, reoccurence and distribution patterns, Rádiói, 143. 11-17 (1982); Bettman, M. A.: Angiographic contrast agents; conventional and new média compared, Am. J. Roentgen, 139. Ί8Ί-Ί24. (1982) ; Bettman, M. A. and Morris, T. W.: Recent advances in contrast agents, Rádiói. Clin. North. Am., 24. 347-357 (1986)]. A régebben használt sok, gadoliniumra alapozott, NMR ágensnek negatív nettó össztöltése van, ezért azok formázott vizes oldatainak nagy az ozmolalitása. így a Gd(DTPA)₂~tz ahol a DTPA dletilén-triamin-pentaecetsavat jelent, N-metil-glükamin sójaként 0,5 M vizes oldatban való használatra formázzák. Ennek az oldatnak az ozmolalitása 1,6 és 2,0 Ozmol/kg víz között van. Új nemionos Gd-komplexeket az U. S. 4,859,451 és U. S. 4,687,659 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek. A jelen találmány előnyös új gadolíniumkomplexei nemionosak — ezek nem sók. Ha ezeket a nemionos gadolíniumkomplexeket 0,5 M töménységben formázzuk vízben, az oldatok ozmolalitása 0,3 és 0,6 Ozmol/kg víz között van. A komplexnek általában inertnek kell lennie a testnek az általános szöveti eloszlástól eltérő részeivel és az általában a vesén keresztül történő kiválasztástól eltérő kiválasztással való kölcsönhatás szempontjából, és hosszabb időtartam alatt sem, vagy csak minimális mértékben, halmozódhat fel gadolínium fém a szövetekben. Makrociklusos amino-karboxilátok Gd-komplexeí általában kémiailag inertebbek, mint a lineá « V « * · . · « · · · ··· · · *·· • · · · · « ris amino-karboxilátok Gd-komplexei [P. Wedeking és M. Tweedle: Nucl. Med. Bioi. 15., 395-402 (1988); M. Tweedle és munkatársai: Magn. Reson. Imag., 2, 409-415 (1991); M.

Tweedle: Contrast and Contrast Agents in Magnetic Resonance Imaging, edited by P. A. Rink, European Workshop on Magnetic Resonance in Medicine, 1989]. Az előnyös Gd-amino-karboxilát ligandumok ezért a makrociklusos amino-karboxilátok osztályába tartoznak, és ezenkívül még nemionosak. Ezek a tulajdonságok fontosak az NMR-képalkotás szempontjából, de egy ágens NMR-képalkotásbeli hatásossága növelhető kémiai szerkezetének olyan értelmű megváltoztatásával, amely által növekszik a fémkelátnak az a képessége, hogy befolyásolni tudja a viz protonjainak relaxációs időit.

A radiogyógyászati képalkotásban alkalmazott adagok viszonylag alacsonyak, és ezért a formázott gyógyszerkészítmény fizikai tulajdonságainak az emberi vér tulajdonságaihoz való hozzáigazítása viszonylag csekély fontosságú. Az ilyen felhasználásnál fontosabb a biológiai fajlagosság. Nevezetesen,

9m fémként használhatunk Tc-t és egy olyan kelátképző ligandumot, amelynek funkciós csoportjaként egy biológiailag aktív anyag, így egy epesav, zsírsav, aminosav, peptid, fehérje vagy azon számos kémiai anyag egyike szerepel, amelyekről tudjuk, hogy receptorokhoz in vivő kötődnek. Az NMR kontrasztanyagoknál is felhasználhatjuk a biológiai fajlagosságot.

A radiogyógyászati terápiában (radiopharmaceutícal therapy) a fémionok a szakterületen ismertek, például Y, Re, Sm közül választhatók. Ilyen célokra a kelátképző ligandum álta

Iában kovalensen van kötve egy, a betegségre specifikus egységhez, például egy monoklonális antitesthez. Ha a fém/kelátképző/antitest konjugátumot emberbe injektáljuk, az a betegség helyén, rendszerint egy rosszindulatú tumorban koncentrálódik. Az ilyen használatnál a kelátképző ligandumnak tartalmaznia kell reaktív funkcionalitást, ami lehetővé teszi, hogy kovalens kötés képződjék a kelátképző ligandum és az antitest között. A reaktív funkcionalitás fontos jellemzői a következők :

(1) kovalensen legyen kötve a kelátképzőhöz, oly módon, hogy ne csökkentse lényegesen a kelátképzőnek a fémion iránti affinitását;

(2) lehetővé kell, hogy tegye a fém/kelátképző/antítest konjugátumok egyszerű szintézisét jó kitermeléssel; az így képzett konjugátum antigénje iránti affinitása maximális legyen, minthogy ez az affinitás minimálisan csökken annak eredményeként, hogy a fém-kelátképző kapcsolása kovalensen történt;

(3) ideálisan tegye lehetővé a gyors kiürülést és/vagy a radioaktív fémkelátképző optimális adagolását abban az esetben, ha a fém/kelátképző/antítest konjugátum in vivő bomlik vagy metabolizálódik.

Ha a fém nem radioaktív és paramágneses, mint a gadolínium(III)ion, a bifunkciós kelát kontrasztanyagként használható a mágneses rezonancia képalkotásban, akár különálló molekulaként, akár kötve olyan anyagokhoz, mint lipidek, cuk rok, alkoholok, epesavak, zsírsavak, receptorkötő ligandumok, aminosavak, peptidek, polipeptidek, fehérjék és monoklonális antitestek.

Ha a fém radioaktív, mint például az ittrium(III)ion ⁹⁰Y formájában, a bifunkciós kelát alkalmas monoklonális antitestek jelölésére a radioterápiában való felhasználás céljából. Ha a fém a ^99mTc, ¹¹¹In, ^2O1T1, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga vagy hasonlók közül való, a kelát használható a radiogyógyászati képalkotásban .

Két általános módszert alkalmaztak eddig a kelátképző ágensekből történő bifunkciós kelátok előállítására. Az első módszernél egy poliamino, polikarbonsav kelátképző egy vagy több karbonsav csoportját aktiváljuk olyan aktivált csoportokká való átalakítással, mint a belső vagy vegyes anhidridek, aktivált észterek (például p-nitro-fenll-észter, N-hidroxi-szukcinimid-észter stb.), vagy a szakterületen járatosak előtt ismert más származékokká. Az aktivált savcsoportot azután reagáltatjuk a fehérjével. A fémet ezután adjuk a fehér je-kelátképző komplexhez.

Két probléma merül fel ennél a módszernél. Először, ha egy potenciális donor csoportot, a karbonsavcsoportot használjuk a fehérjével való reagáltatásra, akkor ez csökkentheti a kelát erősségét, és hozzájárulhat a fémion kémiai labilitásához. A második probléma abból származik, hogy a kelátképző ligandumoknak több karboxilcsoportjuk van, amelyek nem egyformán reaktívak. Amikor a kelátképző ligandumot aktiváló ágenssel hozzuk össze, egynél több fajta aktivált csoportié leség keletkezhet, mert az aktivált csoportok számát és kémiai helyzetét nem lehet megfelelően szabályozni. Ha az ilyen különféleképpen aktivált kelátképző ligandumok elegyét fehérjéhez adjuk, akkor különböző és bizonytalan kelátképző erejű fehérje-kelátképző komplexek keletkezhetnek. Úgyszintén, egy kelátképző karboxicsoportjainak többszörös aktiválása intraés intermolekuláris keresztkötésekhéz vezet, ami a csökkent immunfajlagosság egyik fő forrása. Ezt a problémát meg lehetne oldani az aktiváló ágens és a kelátképző ligandum reakciója során keletkezett valamennyi termék szétválasztásával, de ez az eljárás nagyon munkaigényes és a bruttó szintézist nagyon kevéssé hatékonnyá teszi.

A másik módszer a bifunkciós kelát előállítására abból áll, hogy olyan kelátképző ligandumot készítünk, amelynek egyetlen reaktív funkciója van, így az izotiocianátcsoport, amely a kelátképző ligandumhoz olyan helyzetben kapcsolódik, ahol nem csökkenti lényegesen a kelátképző ligandum fémionkötő erejét. Ezt a második módszert szemlélteti egy Martin W. Brechbiel, Ottó A. Gansow, Róbert W. Atcher, Jeffrey Schlom, Jose Esteban, Diane E. Simpson és Dávid Colcher által írt Synthesis of 1-(p-isothiocyanatobenzyl) derivatives of DTPA and EDTA, Antibody Labelling and Tumor-Imaging Studies című tanulmány; Inorganic Chemistry 25, 2772 (1986) . Úgyszintén az U. S. P. 4,885,363 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is ismerteti ezeket a módszereket, minthogy ezek speciálisan nemionos makrociklusos amino-karboxilátokra vonatkoznak.

Wedeking és munkatársai a Biodlstribution and Excretion of New Gd-Complexes in Mice című tanulmányban [Abstracts of the 8th Annual Meeting of the Society of Magnetic Resonance in Medicine, 801 (1989)] ismertetik az (A) képletű vegyületet. Amikor ezt használták egy paramágneses ionnal, például gadolíniummal, kelátképzésre a mágneses rezonancia képalkotásban, a vegyületről azt találták, hogy annak rossz a vízoldékonysága, de a relaxivitása elfogadható.

A találmány tárgyát új fémkelátképző ligandumok és új nemionos fémkelátkomplexek képezik.

Tárgyát képezik a találmánynak az olyan fémkelátképző ligandumok, amelyek a jódnál nagyobb atomtömegű fémmel (például báriummal, tantállal, ólommal, bizmuttal, lantanoidákkal) komplexbe vive, hatásos röntgenkontraszt-anyagokat szolgáltatnak .

Tárgyát képezik továbbá a találmánynak az olyan fémkelátképző ligandumok, amelyek gamma-sugárzó radioaktív elemek99m 111 kel (például Tc-vel vagy In-mal) komplexbe vive, hatásosak a radiogyógyászati képalkotásban.

További tárgyát képezik a találmánynak az olyan fémkelátképző ligandumok, amelyek béta- vagy alfa-sugárzó radioaktív elemekkel (így ⁹⁰Y-al, ¹⁵³Sm-al, ¹⁸⁸Re-al, ²¹³Bí-al) komplexbe vive, hatásos radiogyógyászati terápiás anyagokat szolgáltatnak.

Tárgyát képezik a találmánynak az olyan fémkelátképző ligandumok, amelyek fémkelátkomplexeinek akut toxicitása ala csony.

- 10 A találmány tárgyát képezik továbbá az olyan fémkelátképző ligandumok, amelyek paramágneses fématommal komplexbe vive hatásos relaxációs katalizátorokat szolgáltatnak a mágneses rezonancia képalkotásban.

Tárgyát képezik továbbá a találmánynak az olyan bifunkciós fémkelátképző ligandumok, amelyek képesek kovalensen kötődni fehérjékhez vagy más, biológiailag aktív molekulákhoz, ezáltal biológiai specifitást kölcsönözve a fémkelátkomplexnek. Az itt leírt új molekulák átalakítása bifunkciós kelátokká megoldott a fent leírt módszerek használatával.

A találmány tárgyát képezik továbbá megnövelt relaxivitású új fémkomplexek.

Tárgyát képezik továbbá a találmánynak az olyan bifunkciós fémkelátképző ligandumok, amelyek termodinamikailag stabilisak, kinetíkailag inertek és, ha úgy kívánjuk, elektromosan semlegesek.

Ezeket és egyéb célokat, amelyeket a jelen találmány gyakorlati felhasználói méltányolnak majd, úgy valósítjuk meg, hogy egy amino-karboxilát ligandum egyik nitrogénatomján egy (I) általános képletű — a képletben

A^ jelentése “(^CH2^m'^_ általános képletű csoport vagy egyszeres kötés;

a ^-(^CH2)m^- ®^{s -}(^CH2)m'^- általános képletű csoportok egymástól függetlenül szubsztituálva lehetnek alkil- vagy hidroxi-alkil-csoporttal;

R₁₃ jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, aril-, alkoxi-, hidroxi-alkil-csöpört;

- 11 és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, nitro-, aminocsoport, (a) általános képletű csoport, izotiocianátocsoport, (b) általános képletű csoport, -NR^CORg általános képletű csoport, ahol

Rg alkil- vagy hidroxi-alkil-csoportot jelent, azzal a kikötéssel, hogy és R₂ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;

R^ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aralkil-, aril-, alkoxi- és hidroxi-alkil-csoport;

R|2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport;

m és m' értéke egymástól függetlenül 1 és 5 közötti egész szám — szubsztituált aromás amid csoporttal vagy annak multimer formáival végzünk szubsztitúciót.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében A₁ egyszeres kötést jelent.

Az alkil és alkoxi kifejezések, ahogyan a szabadalmi leírásban végig használjuk azokat, mind egyenes, mind elágazó láncú csoportokat jelenthetnek. Előnyösek az 1-5 szénatomos csoportok; a metilcsoport a legelőnyösebb alkilcsoport.

Az aril kifejezés, ahogyan a szabadalmi leírásban vé-

gig használjuk,	fenil- és szubsztituált fenilcsoportot jelent.
Előnyösek az 1,	2 vagy 3 halogénatommal, hidroxicsoporttal,
hidroxi-alkil-,	alkil-, alkoxi-, karbamoil-, karboxamido-,

acil-amino- vagy karboxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportok .

A hidroxi-alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat tartalmazó R-OH általános képletű csoportokat jelent, például hidroxi-etil-, 2,3-dihidroxi-propil- és 2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil-csoportot és hasonlókat. Ezek kémiája a szakterületen járatosak előtt jól ismert (lásd Sovak, M., Radiocontrast Agents kiadó, Springer Verlag, 1984, 1-125. old.).

A fent leírtak szerint a találmány szerinti új vegyületek előállítása céljából a szakterületen ismert amino-karboxilát-csoportokhoz kapcsolhatunk egy (I) általános képletű szubsztituált aromás aminocsoportot.

Szubsztituált aromás aminocsoportot tartalmazó, példaként szolgáló új amino-karboxilát-vegyületek közé tartoznak az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek, ahol az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületekben m, R^₃, A^, R^, R₂ és R^ jelentése azonos a fentiekben az (I) általános képletű csoportnál megadottakkal, továbbá, ahol

X| jelentése -ΟΟΟΥ^, -ΡΟβΗΥ^ vagy -CONHOY^ általános képletű csoport, amelyekben

Y| jelentése hidrogénatom, egy fémion ekvivalens és/vagy egy szervetlen vagy szerves bázis vagy aminosav fiziológiailag biokompatibilis kationja;

A₂ jelentése -CHRg-CHR,?-, -CH₂CH₂ (ZCH₂-CH₂) _n~, (c) vagy (d) általános képletű csoport, amelyekben

X^ jelentése azonos a fentiekben megadottal;

r₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

Rg és R_? közösen egy trimetilén- vagy tetrametilén-csoportot jelent, vagy jelentésük külön-külön hidrogénatom, rövid szénláncú (így 1-8 szénatomos) alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, vagy Rg jelentése hidrogénatom és R_? jelentése -(CH₂)p~CgH₄-W-protein csoport, ahol p értéke 0 vagy 1;

W jelentése iminocsoport, -NHCOCH₂- vagy

-NHCS- csoport;

protein egy fehérjemaradékot jelent;

n értéke 1, 2 vagy 3;

Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NCH₂Xf- vagy -NCH₂CH₂ORg- általános képletű csoport, ahol Xf jelentése azonos a fentiekben megadottal, és Rg jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport;

V jelentése azonos X^ jelentésével vagy hidroxi-metil-csoport, -CONH(CH₂)_rXf vagy -COB általános képletű csoport, ahol

Xf jelentése azonos a fentiekben megadottal;

B jelentése egy fehérje vagy lipid csoport;

r értéke 1 és 12 közötti egész szám, vagy ha Rg, Rg és R₇ közül mindegyik hidrogénatomot jelent, akkor a két W együtt (e) általános képletű csoportot alkot, ahol jelentése azonos a fentiekben megadottal;

W értéke 1, 2 vagy 3, feltéve, hogy az Yj szubsz-

tituensek közül legalább kettő a	21	és 29 kö-
zötti,	42, 44 vagy 57 és 83	közötti	atomszámú
fémion	ekvivalenst jelent;
1 és 4	közötti, előnyösen 2	vagy	3;	és

a három M jelentése hidroxicsoport, a többi pedig egymástól függetlenül -OR általános képletű csoport, aminocsoport, -NHR|q és/vagy -NR₁₀R₁₀, általános képletű csoport, ahol R|q és R_lo. olyan szerves alkilcsoport lehet, amelynek szénatomszáma 18-ig terjedhet, és szubsztituálva is lehet.

Az (la), (lb), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek és azok sói komplexbe vihetők paramágneses fématomokkal, és ezek a komplexek relaxációt növelő ágensekként használhatók a mágneses rezonancia képalkotásban. Ezek az ágensek, ha emlős gazdaszervezetbe (például emberbe) juttatjuk azokat, a különböző szövetekben eltérő koncentrációkban oszlanak meg, és katalizálják a (szövetekben lévő) protonok relaxációját, amelyeket előzőleg egy mágneses rezonancia készülékből származó rádiófrekvenciás energia elnyelése által gerjesztettünk. A gerjesztett protonok relaxáció-sebességének ez a gyorsítása eltérő kontrasztú képet szolgáltat, ha a gazdaszervezetet mágneses rezonancia képalkotó készülékkel tapogatjuk le. A mágneses rezonancia képalkotóval regisztráljuk a képeket különböző időkben, általában az említett ágensek alkalmazása előtt és után, és az ágenseknek a szövetekben való jelenléte által

- 15 a képekben okozott különbségeket használjuk fel a diagnosztikában. A protonmágneses rezonancia képalkotásban a paramágneses fématomok, így a gadolínium(III)atom és az oktaéderes mangán(II)atom, króm(III)atom és vas(III)atom (valamennyi paramágneses, szimmetrikus elektronkonfigurációjú fématom) előnyösek az (I) általános képletű ligandumokkal komplexbe vitt fématomok céljaira; köztük a gadolínium(III)atom a legelőnyösebb, mert annak a legnagyobb a paramágnesessége, alacsony a toxicitása, ha megfelelő ligandummal visszük komplexbe, és nagy a koordinált viz labilitása.

A találmány szerinti fémkelátképző ligandumok komplexbe vihetők egy lantanoidával (rendszám 58 és 71 között), és az így kapott komplex kémiai eltoló ágensként használható a mágneses rezonancia képalkotásban vagy a mágneses rezonancia in vivő spektroszkópiában.

Bár a jelen találmány szerinti fémkelátképző ligandumok fent leírt alkalmazásai előnyösek, a diagnosztika tudományterületén dolgozó szakemberek nyilván értékelik azt, hogy ezen ligandumok és a megfelelő fémek között komplex létesíthető, és azt a röntgen képalkotásban, radionuklid képalkotásban és ultrahangos képalkotásban is felhasználható kontrasztanyagként .

Ha a találmány szerinti ligandumokat képalkotásra akarjuk használni, akkor azokkal és a megfelelő fémmel komplexet kell képezni. Ezt a szakterületen ismert módszerekkel el lehet végezni. így például a fémet oxidja, halogenidje vagy acetátja formájában vízben oldjuk, és ehhez adunk egy, a ta ··· · · ··· • · · · · ·

- 16 lálmány szerinti, ekvimolekuláris mennyiségű ligandumot. A ligandumot vizes oldat vagy szuszpenzió formájában adagolhatjuk. Szükség esetén híg savat vagy bázist adhatunk a semleges pH fenntartása érdekében. Néha szükséges a reakcióelegy négy órás időtartamig terjedően 100 ’C hőmérsékletig való felmelegítése, a fémtől és a kelátképzőtől és azok koncentrációjától függően.

A találmány szerinti vegyületek fémkomplexeinek gyógyászatilag elfogadható sói is használhatók képalkotó ágensekként. Ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy bázist [például egy alkálifém-hídroxldot, meglumint (N-metil-D-glükamlnt) vagy arginint] használunk a fentiek szerint előállított fémkomplexek semlegesítése céljából, amíg azok még oldatban vannak. A fémkomplexek közül egyesek töltés nélküliek, és nem igényelnek kationt ellenionként. Az ilyen semleges komplexek intravénásán alkalmazott röntgen és NMR képalkotó ágensek céljaira előnyösebbek, mint a töltéssel rendelkező komplexek, mert alacsonyabb ozmolalitásuk folytán fiziológiailag jobban tolerálható oldatokat szolgáltatnak.

A kelátkomplexek steril vizes oldatai alkalmazhatók emlősöknél (így az embernél) szájon át, hüvelybe, vagy különösen intravénásán adva 0,003 és 1,0 moláris koncentrációban. Például kutyák agyi sérüléseinek mágneses rezonancia képalkotással való láthatóvá tételénél egy (I) általános képletű ligandum gadolíniumkomplexét alkalmazhatjuk intravénásán a komplex 0,05 és 0,5 mmol/kg állat-testtömeg, előnyösen 0,1 és 0,3 mmol/kg testtömeg mennyiségben. A vesék láthatóvá té17 ··»· * ·· ·«·« «·«· · • · 4 4 · * * · · « « ··· · · · · · teléhez az adag előnyösen 0,05 és 0,25 mmol/kg. A szív láthatóvá tételéhez az adag előnyösen 0,25 és 1,0 mmol/kg. A készítmény pH-ja körülbelül 6,0 és 8,0, előnyösen körülbelül 6,5 és 7,5 között lehet. Fiziológiailag elfogadható pufferek [így 2-amino-2-(hidroxi-metil)-1,3-propándiol] és más, fiziológiailag elfogadható adalékanyagok (így stabilizátorok, például parabének) is jelen lehetnek a készítményben.

Az is előnyös, ha kettős gyökfogó kötőanyagokat (dual scavenging excípients) használunk, mint amilyeneket az 1991. április 9-én bejegyzett U. S. 682,487 sorozatszámú, Dual functioning excipient fór metál chelate contrast agents című, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás közöl.

Az ilyen kötőanyagok szerkezetét a (B) általános képlet szemlélteti, amelyben X és X' egymástól függetlenül kalcium- vagy cinkiont jelent, L' jelentése egy szerves ligandum, amely lehet eltérő attól, vagy azonos azzal a ligandummal, amelyet a fém komplexbe viteléhez használtunk, és m és n értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3.

A bifunkciós fémkelátképző ligandumok köthetők egy monoklonális antitesthez vagy annak egy fragmentumához a radioterápiában való felhasználás céljaira. A monoklonális antitestek hasznosak, mert felhasználhatók radioaktív magoknak nagy fajlagossággal a rákos vagy más daganatokhoz való irányításában. A találmány szerinti olyan vegyületeket, amelyekben hidrogénatomtól eltérő jelentésű, ekkor monoklonális antitestekhez vagy azok fragmentumaihoz kapcsoljuk.

• ••4 · ·· ·«·· V·.· 4 · · · ·

4 · 9 9 9

Itt · · · · e · · *· * 4

A bifunkciós kelét antitesthez egy antitest-fragmentumhoz való kapcsolásának módszerei ismeretesek a szaktudományban (lásd Brechbielnek a fentiekben már említett tanulmányát) és elsődlegesen az illető bifunkciós keléttől, másodlagosan az antitesttől vagy annak fragmentumától függnek. Például, ha az (la) általános képletű vegyületnél hidrogénatomot és R₂ izotiocianátocsoportot vagy (a) általános képletű csoportot jelent, az (I) általános képletű kelátképző 5,0 mM vizes oldatából 10 μΐ-t reagáltatunk egy monoklonális antitest (B72.3, beszerezhető a Damon Biotech Corporation-tól) 50 mM Hepes pufferrel készült 8,5 pH-jú 5,0 mg/ml töménységű oldatából 0,5 ml-el. Az elegyhez 16 //1 1,5 M vizes trietil-amin oldatot adunk. 2 óra reakcióidő után a monoklonális antitestet dializálással tisztítjuk. Ez az eljárás azt eredményezi, hogy az (I) általános képletű kelátképzőnek 1 és 2 közötti számú molekulája lesz kötve minden egyes monoklonális antitesthez. Ezután a szakterületen ismert módszerekkel radioaktív fémiont (így ⁹⁰Y iont) adhatunk a monoklonális antitesthez kötött kelátképzőhöz. Például a θθΥ ion θ°Υ(ΙΙΐ)(acetát)₃(H₂O)₄ közelítő képletű vegyület formájában (vizes oldatban) reagáltatható a monoklonális antitesthez kötött kelátképzővel olyan oldatokban, ame— 5 —7 lyekben minden egyes komponens koncentrációja 10 és 10 között van és a pH=6. Ezután citrátion tartalmú oldattal szembeni dializálást végzünk a termék tisztítása céljából.

A következő alternatív és előnyös módszer a kelátképző ligandum helyett a fémkelátkomplexet használja. E módszer használatához először a fémkelátkomplexet állítjuk elő úgy, hogy fém-oxidot, -halogenidet, -nitrátot, -acetátot vagy hasonlókat reagáltatunk az (I) általános képletű kelátképzővel.

A fent leírt kelátképzőhöz θθΥ-acetátot 10^_θ M alatti koncentrációban reagáltatunk a körülbelül 10 M koncentrációjú kelátképzővel 6 pH-nál, és az így kapott kelátkomplexet ioncserés technológiával vagy fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) tisztítjuk, és azután reagáltatjuk a (kelátképzővel való reakció esetében) fent leírt monoklonális antitesttel. A bifunkciós, fémet tartalmazó kapcsolt antitestet a következőképpen használjuk: az olyan daganatos embernek vagy állatnak, amelyre a monoklonális antitest specifikus, intravénásán, szubkután, intraperitoneáli90 san vagy a nyirokba injektáljuk a Y- (I) általános képletű kelátképző-monoklonális antitest vegyület vizes oldatát. Ez lehetővé teszi, hogy a radioaktív fémion azon tumor felé irányuljon, amelynek szántuk. Az alkalmazott intravénás adag 0,1 és 0,4 millicurie/kg testtömeg.

Proteinhez való kapcsolás esetén előnyös megvalósítást jelentenek az olyan vegyületek, amelyekben és/vagy R₂ jelentése izotiocianátocsoport, amely a proteinnel reagálva a protein-konjugátumot képezi. Előnyösek a szérumban lévő proteinek, amelyekkel az izotiocianátocsoport jelentésű R| és/vagy R₂ csoportokat tartalmazó vegyület közvetlen beinjektáláskor kapcsolható.

Magától értetődő, hogy a szakterületen ismert más funkciós csoportok is használhatók a találmány szerinti bifunkciós fémkelátképző ligandumoknak monoklonális antitestekhez vagy azok fragmentumaihoz való kapcsolására.

Mind , mind R₂ jelentése (b) vagy (a) általános képletű csoport, és Rg mindegyikben hidroxi-alkil-csoportot jelent a találmánynak egy, az általános célú mágneses rezonancia képalkotásnál hasznos Gd(III)-kelát képzésére szolgáló előnyös megvalósításánál. A találmánynak egy Gd(III)-kelát képzésére szolgáló legelőnyösebb megvalósításainál az Rg csoportok jelentése 2,3-dihidroxi-propil- vagy 2-hidroxi-l-(hidroxl-metil)-etil-csoport, különösen a 2,3-dihidroxi-propil-csoport, és az R₄ csoportok mind hidrogénatomot jelentenek.

A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű csoport multimer, így dimer, trimer, tetramer stb. formái is.

Az ilyen multimerek előállításához a biomolekulákkal való konjugációval kapcsolatos fent tárgyalt ismert funkciós csoportok és technológiák könnyen alkalmazhatók. Az (f) általános képletű csoport fenilcsoportjához kapcsolódó R₂ funkciós csoport jelentése lehet például izotiocianátocsoport vagy (a) általános képletű csoport, különösen akkor, ha R^₂ metil- vagy etilcsoportot jelent. így az (I) általános képletű csoport példaszerű multimerjeit, az (I') általános képletű vegyületeket, amelyekben Q jelentése az (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületek amino-karboxilát magja, az (la) (dimerek), vagy (Ib) általános képletű vegyületek (dimerek), az (Ic) általános képletű vegyületek (trimerek), az (Id) általános képletű vegyületek (oktamerek), amelyekben X (g) általános képletű csoportot jelent és hasonlók szemléltetik.

Az (la) általános képletű vegyületek előállítása céljából egy (Ha) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy

I

- 21 oldószerben, például vízben, egy bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében L kilépőcsoportot, például halogénatomot jelent. A (Ha) általános képletű vegyületek előállítása jól ismert például az U. S. 4,885,363 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésből (Tweedle és munkatársai) . Például a (Ha) általános képletű vegyületek előállításánál egy (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel — amelyben L kilépőcsoportot, például halogénatomot jelent — előnyösen vízben, körülbelül 8,5 és 9,0 közötti pH-nál és körülbelül 45 °C és 55 °C közötti hőmérsékleten. A reakció kezdetén előnyösen csak körülbelül két egyenérték (V) általános képletű vegyületet használunk; az (V) általános képletű vegyület egy további ekvivalens mennyiségét a reakció megkezdése után körülbelül 2-3 órával, részletekben adjuk a reakcióelegyhez.

A teljes reakcióidő előnyösen körülbelül 8-24 óra. A kívánt triszubsztituált terméket a mono-, di-, tri- és tetraszubsztituált származékokat tartalmazó reakcióelegyből a szakterületen ismert technikákkal, például szelektív kicsapással, kromatográfiával és kristályosítással különíthetjük el.

Az olyan (Ila) általános képletű vegyületek egy előnyös előállítása, amelyekben R₁₃ hidrogénatomot jelent, abból áll, hogy a szakterületen ismert 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt benzol jelenlétében dimetil-formamid-dimetil-acetállal reagáltatjuk, és így 1,4,7,10-tetraaza-triciklo-[5.5.1.0]-tridekánt kapunk. Ezt a triciklusos vegyületet etanol:víz elegy22 gyei reagáltatjuk, amikoris 1-formil-1,4, 7,10-tetraaza-ciklododekánt kapunk. Ezt a formil-vegyületet ezután reagáltatjuk terc-butil-bróm-acetáttal, és ennek során 1-formil-4-7-10-trikarboxi-metil-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-trisz(terc-butil-észtert) kapunk. Végezetül az észtercsoportokat erős sav, például kénsav jelenlétében eltávolítjuk. így olyan (Ila) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R₁₃ hidrogénatomot jelent. A legelőnyösebb módszerek leírása megtalálható Dischino és munkatársai tanulmányában [Inorg. Chem. 30, 1265 (1991)].

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében mind R^, mind R₂ jelentése -CONHR^ vagy (a) általános képletű csoport, és X jelentése iminocsoport, úgy állítjuk elő, hogy először egy (VI) általános képletű vegyületet valamilyen oldószerben, például metanolban reagáltatunk egy (VII) általános képletű vegyülettel egy (VII) általános képletű intermedierré.

A (VIII) általános képletű vegyületek azután redukálhatok, például hidrogénnel, szénre lecsapott palládiumkatalizátor jelenlétében. így kapjuk a (IX) általános képletű vegyületeket .

Egy (IX) általános képletű vegyület reagáltatása egy (X) általános képletű vegyülettel — amelyben L és L' azonos vagy különböző kilépőcsoportot, például halogénatomot jelent — valamilyen oldószerben, például dimetil-acetamidban a (III*) általános képletű vegyületeket eredményezi, azaz olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek23 ben mind R^, mind R₂ -CONHRg vagy (a) általános képletű csoportot jelent, egyszeres kötést jelent, és X jelentése iminocsoport.

Abban az esetben, ha a (VIII) általános képletű vegyületben R₃ hidroxi-alkil-csoportokat tartalmaz, a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciójánál a hidroxicsoportokat átalakítjuk acetoxi-csoportokká. így a (III') általános képletű vegyületben az acetoxicsoportokat ismert eljárással, így nátrium-metanoláttal valamilyen oldószerben, például metanolban, hidroxicsoportokká alakítjuk át. Például, ha a (VII) általános képletű vegyületet a (VII') általános képlet szemlélteti, akkor a (VI) általános képletű vegyülettel fent leírt reakció a (VIII') általános képletű vegyületet eredményezi, amelyben Ac acetilcsoportot jelent. Ezt a vegyületet ezt követően a megfelelő anilinszármazékká redukáljuk, majd a (X) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és azután a megfelelő (III') általános képletű vegyületeket a fent leírtak szerint átalakítjuk azok hidroxi-alkil analógjaivá.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A^ metiléncsoportot, X =N-R₄ általános képletű csoportot jelent, p értéke zéró, Y oxigénatomot, L klóratomot jelent, és mind R^, mind R₂ jelentése -CONHR^ vagy (a) általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet először hidrogéngázzal reagáltatunk híg ásványi savban, katalizátor, így szénre lecsapott palládiumkatalizátor jelenlétében. így kapjuk a (IX) általá24 nos képletű anilinszármazékot. Ezt salétromsavval savas közegben diazotáljuk, majd nátrlum-cianidot adunk hozzá. így a (XI) általános képletű vegyületet kapjuk.

A (XI) általános képletű cianoszármazék redukciója híd— 5 rogéngázzal, alacsony, így 3 x 10 Pa (3 atm) nyomásnál, platinakatalizátor jelenlétében a (XII) általános képletű vegyületet szolgáltatja, amelyet egy olyan (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatva, amelynek képletében L egy kilépőcsoportot, például klóratomot jelent, kapjuk a (III) általános képletű vegyületeket.

Ha R₄ hidrogénatomtól eltérő jelentésű, például metilcsoport, akkor a (XII) általános képletű vegyületet egy RgCHO általános képletű aldehiddel, például formaldehiddel, amelyben Rg hidrogénatomot jelent, kezeljükm redukáló körülmények között, például nátrium-[tetrahidro-borát](1-)-gyei. így kapjuk a (IX') általános képletű vegyületeket, amelyekben R₄ jelentése metilcsoport. A (IX') általános képletű vegyületeket a (XIII) általános képletű savkloriddal reagáltatva kapjuk a kívánt (III') általános képletű intermediert.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X metiléncsoportot vagy egyszeres kötést jelent, p értéke 1, Y jelentése hidroxicsoport, m értéke 1, és mind R^, mind R₂ jelentése -CONHRg általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű epoxidszármazékkal, amelyben q értéke 1 vagy 0, vizes lúgos közegben reagáltatunk. Ha q értéke 1, a reakció olyan (I) általános képletű vegyületeket eredményez, ame

- 25 lyekben X jelentése metlléncsoport; és ha q értéke zéró, a reakció olyan (I) általános képletű vegyületeket szolgáltat, amelyekben X jelentése egyszeres kötés.

A (XIV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IX) általános képletű aminszármazékokat diazotáljuk p

(XV) általános képletű diazóniumsókká, amelyekben X egy nem nukleofil gyök, például [tetrafluoro-borát(III)]ion. A (XV) általános képletű vegyületeket tetraallil-ónnal és palládium-acetát katalizátorral kezelve kapjuk a (XVI) általános képletű vegyületeket.

A (XVI) általános képletű vegyületek epoxidálása egy per savval, így m-klór-peroxi-benzoesavval, adja a (XIV) általános képletű vegyületeket, vagyis az olyan (XIV) általános képletű vegyületeket, amelyekben q értéke 1. Másrészt, a (XV) általános képletű diazóniumsót a (XVII) általános képletű tributil-vinil-ónnal és palládium-acetát katalizátorral kezelve, kapjuk a (XVIII) általános képletű vegyületeket.

A (XVIII) általános képletű vegyületek epoxidálása egy persavval vagy hidrogén-peroxiddal benzonitril jelenlétében vagy bármely más, a szakterületen járatosak előtt ismert epoxidálási módszerrel, a (XIV) általános képletű vegyületeket szolgáltatja, vagyis az olyan (XIV) általános képletű vegyületeket, amelyekben q értéke zéró.

Hasonlóképpen, az (Ib), (le) és (Id) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a különböző (I') általános képletű vegyületeket valamilyen oldószerben, például vízben és egy bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő (Ilb), (IIc) vagy (Ild) általános képletű vegyületekkel.

A (Ilb) és (IIc) általános képletű vegyületeket ismerteti az U. S. 4,647,447 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A (Ild) általános képletű vegyületek szerepelnek az U. S. 4,859,451 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.

A találmányt a továbbiakban az alábbi példákkal szemléltetjük, az oltalmi kör azonban nem korlátozódik az itt leírt részletekre.

1. példa

10-{2-[{3,5-Bisz[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-fenil}-amino]-2-oxo-etil}-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l ,4,7-triecetsav-monogadolínium-komplex

A. N,Ν'-Bisz(2,3-diacetoxi-propil)-5-nitro-l,3-benzoldikarboxamid

23,9 g (100 mmol) 5-nitro-izoftálsav-dimetil-észter

300 ml metanollal készített oldatához 20,2 g l-amino-2,3-propándiolt adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán keresztül forraljuk. Ezután a metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot 150 ml piridinben oldjuk, majd 80 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. Az ecetsavanhidrid feleslegét 50 ml víz hozzáadásával elbontjuk. Az oldószereket vá27 • · 4 · « · * · · kuumban lepároljuk, a maradékot 400 ml etil-acetátban oldjuk, és 2 x 100 ml vízzel, 200 ml 10 %-os sósavoldattal és végül 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk; az oldószer lepárlásával világossárga, viszkózus, szirupszerű anyagként 51,8 g-ot kapunk az A cím szerinti bisz-amidvegyületből. Ezt további tisztítás nélkül közvetlenül használjuk a következő lépésnél.

B. 5-Amino-N,Ν'-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-1,3-benzoldikarboxamid

Az A cím szerinti nitro-biszamid-vegyület 31,5 g-jának (60 mmol) 180 ml metanollal készített oldatát 300 mg szénre lecsapott 10 % palládium jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így viszkózus, szirupszerű anyag formájában a B cím szerinti tiszta anilinszármazékból 28,6 g-ot kapunk. Ezt további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő lépésnél.

C. N,N’-Bisz(2,3-diacetoxi-propil) -5-N-[(klór-acetil)-amino]-1,3-benzoldikarboxamid

A B cím szerinti anilinszármazékot oldjuk 150 ml dimetil-acetamidban, és 20 perc alatt 11,28 g (100 mmol) klór-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az oldatot 3 órán át keverjük, és a dimetil-acetamidot vákuumban lepároljuk. Az így kapott ·«·· « ·« ···« ·♦·· « • · · · · • 4 · · · · • · · · · ·«· ♦ · · · · · maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, mossuk 150 ml vízzel,

150 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül 150 ml vízzel. Az etil-acetátos fázist megszárítjuk, és az oldószer lepárlásával kapunk 32,0 g nyers klór-acetanilid-származékot.

A nyers anyagot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk. így színtelen, üvegszerű szilárd anyag formájában 26,3 g-ot kapunk a C cím szerinti vegyületböl. Az üvegszerű szilárd anyagból 1,00 g-ot 5 ml etil-acetát és 1,0 ml hexán elegyéből átkristályosítva, analitikai célokat szolgáló mintát kapunk.

Az elemanalízis eredményei a C^HggNgClOf összegképletre: Számított:

C: 50,40 %; H: 5,29 %; N: 7,35 %; Cl: 6,20 %; 0: 30,77 %; Mért:

C: 50,28 %; H; 5,15 %; N: 7,11 %; Cl: 6,25 %.

D. N,Ν'-Bisz(2,3-dihidroxi-propil)-5-[(klór-acetil)-amino]-

-1,3-benzoldikarboxamid

A C cím szerinti vegyület 25,6 g-jának (45 mmol) 200 ml metanollal készített oldatához 20 mmol nátrium-metanolátot adunk, és az oldatot 0 ’C hőmérsékleten 30 percig keverjük.

A reakcióelegy pH-ját 7-re állítjuk Dowex 50 (H⁺ ciklusú) műgyantát adva hozzá, majd a gyantát leszűrjük, és a metanolt vákuumban lepároljuk. így színtelen, üvegszerű szilárd anyag formájában 16,8 g-ot kapunk a D cím szerinti tiszta anyagból.

···· · ·« ···« ···. · • · 9 * · • « · 4 · · • ·« · · ··«* • · · . · ·

Ezt további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő lépésnél.

E. 10-{2-[{3, 5-Bisz[ (2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-fenil}-amino]-2-oxo-etil}-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav

12,0 g (27 mmol) D03A-szulfátot [D03A = 1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklodekán, amelyet az U. S. 4,885,363 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Tweedle és munkatársai) szerint állítunk elő] 80 ml vízben oldunk, és az oldat pH-ját 9,8-ra állítjuk 5 M nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával. Az oldat pH-ját 9,8-on tartva, a D cím szerinti vegyület 16,4 g-jának (40,6 mmol) 50 ml vízzel készített oldatát adjuk lassan, 45 perc alatt, 80 ’C-on a D03A oldathoz. 17 óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a pH-t 1 M sósavoldat hozzáadásával 3,5-re állítjuk, és az oldatot kationcserélő kromatográfiával sótalanítjuk. Anioncserélő kromatográfiával végzett további tisztítással 19,9 g-ot kapunk az E cím szerinti vegyület trietil-ammónium-sójából. 6,00 g trietil-ammónium-sót oldunk 1 liter vízben, az oldatot anioncserélő oszlopra viszszük, majd 50 mM hangyasavoldattal eluáljuk. így 4,9 g-ot kapunk a kívánt HAA-D03A E cím szerinti vegyületből.

-1 -1

Az infravörös spektrum adatai: 3500 cm (OH); 3115 cm (NH); 1631 cm^-1 (COOH és ArCONH).

A tömegspektrum adatai: 714 (M+H)⁺; 712 (M-H) .

·*· · *s *·*· ·**· · • · · ♦ · · • · » · · · « ♦ ♦ · · β · ·

F. 10-(2-((3,5-Bisz[(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-fenil}-amino]-2-oxo-etil}-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav-monogadolínium-komplex

Az E cím szerinti vegyület trietll-ammónlumsója 19,00 g-jának (18,7 mmol) 80 ml vízzel készített 4,72 pH-jú oldatához 9,83 g (24 mmol) gadolínium(III)-acetát—víz (1/4) 80 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Az elegyet azután alacsony nyomású fordított fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk HP-20 nemionos műgyantát használva. így színtelen, üvegszerű szilárd anyag formájában 17,5 g-ot kapunk a cím szerinti vegyületböl. 17,00 g tiszta terméket 300 ml forró metanolból átkristályosítva, színtelen tűk alakjában 99,9 %-nál nagyobb tisztaságban kapjuk a Gd(HAA-D03A) terméket. Ezt a mintát újra oldjuk 200 ml vízben, az oldószert lepároljuk, és a mintát vákuumban (133,32 Pa), 80 °C hőmérsékleten 4 napig szárítjuk.

A tömegspektrum adatai: 869 (M+H)⁺; 867 (M-H)^-·’’.

I

- 31 2. példa

10-(2-{[3,5-Bisz{[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-karbamoil}-fenil]-amino)-2-oxo-etil]-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav

A. N,Ν'-Bisz[2-acetoxi-l-(acetoxi-metil)-etil]-5-nitro-l, 3-benzoldikarboxamid

14,0 g (58 mmol) 5-nitro-izoftálsav-dimetil-észter 150 ml metanollal készített oldatához 16,5 g (181 mmol) 2-amino-l,3-propándiolt adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált kristályos szilárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk. így 19,5 g bisz-amid-vegyületet kapunk. 19,0 g bisz-amid-vegyületet 75 ml piridinben oldunk, és az oldathoz 40 ml ecetsavanhidridet adunk, majd 16 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután az ecetsavanhidrid feleslegét 50 ml víz hozzáadásával elbontjuk. Az oldószereket vákuumban lepároljuk, a maradékot 400 ml etil-acetátban oldjuk, és az így kapott oldatot mossuk 2 x 100 ml vízzel, 200 ml 10 %-os sósavoldattal és végül 100 ml nátrium-klorid oldattal. Az etil-acetátos fázist megszárítjuk és az oldószer lepárlásával 23,6 g A cím szerinti tiszta nitro-bisz-amid vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja aceton:hexán elegyből végzett kristályosítás után 105-107 °C.

• ·· · · ···· • · · · · ·

- 32 Β. 5-Amino-N,Ν'-bisz[2-acetoxi-l-(acetoxi-metil)-etil]—1,3— -benzol-dikarboxamid

Az A cím szerinti vegyület 18,0 g-jának (34 mmol) 180 ml metanollal készített oldatát 3 órán keresztül hidrogénezzük 0,5 g szénre lecsapott palládiumkatalizátor jelenlétében. A katalizátort leszűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék aceton:hexán elegyből végzett kristályosítás után 16,6 g B cím szerinti anilinszármazékot kapunk.

Olvadáspont: 152-154 °C.

C. Ν,Ν'-Bisz[2-acetoxi-l-(acetoxi-metil)-etil]-5-[(klór-acetil)-amino]-1,3-benzoldikarboxamid

17,0 g (34 mmol) B cím szerinti vegyületet oldunk 150 ml dimetil-acetamidban és az oldathoz 20 perc alatt 7,52 g (64 mmol) klór-acetil-kloridot csepegtetünk. Az oldatot 3 órán keresztül keverjük, majd a dimetil-acetamidot vákuumban lepároljuk. Az így kapott maradékot oldjuk 300 ml etil-acetátban, és az oldatot mossuk 150 ml vízzel, 150 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül 150 ml vízzel. Az etil-acetátos réteget megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így 18,5 g nyers (klór-acetil)-anilid-származékot kapunk. Ezt etil-acetát:hexán elegyből kristályosítva 16,8 g tiszta A cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 135-137 °C.

A tömegspektrum adatai: 572 (M+H)⁺; 570 (M-H)^-.

• · ·

D. Ν,Ν'-Bisz[2-hidroxi-l- (hidroxi-metil)-etil]-5-[ (klór-acetil)-amino]—1,3-benzoldikarboxamid

A C cím szerinti vegyület 16,0 g-jának (28 mmol) 200 ml metanollal készített oldatához 10 mmol nátríum-metanolátot adunk, és az oldatot O °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk. így színtelen, üvegszerű szilárd anyag formájában 10,8 g tiszta D cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 222-224 °C.

A tömegspektrum adatai: m/z = 404 (M+H)⁺.

E. 10-[2-{[3,5-Bisz{[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-karbamoil} -fenil] -amino}-2-oxo-etil]-1, 4, 7,10-tetraaza-ciklododekán-1, 4,7-triecetsav

6,0 g (13,5 mmol) D03A-szulfátot oldunk vízben, és az oldat pH-ját 5 M nátrium-hidroxid hozzáadásával 9,8-ra állítjuk. Az oldat pH-ját 9,8-en tartva, 45 perc alatt kis részletekben 8,2 g (20,4 mmol) szilárd Ν,Ν'-bisz[2-hidroxi-1-(hidroxi-metil)-etil]-5-[(klór-acetil)-amino]-benzol-1,3-dikarboxamidot adunk a D03A oldathoz 80 °C hőmérsékleten.

óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a pH-t 1 M sósavoldat hozzáadásával 3,5-re csökkentjük, és az oldatot kationcserélő oszlopkromatográfiával sótalanitjuk. Anioncserélő oszlopkromatográfiával végzett további tisztítással 5,2 g-ot kapunk az E cím szerinti vegyületből « · 1» Λ Λ·· ··« • ζ · • · · • · · · · ♦· ·

- 34 a megfelelő trietil-ammóniumső formájában. 5,2 g trietil-ammóniumsót 1 liter vízben oldunk, és az oldatot anioncserélő oszlopra visszük, majd arról 50 mM hangyasavval eluáljuk. így 4,4 g tiszta cím szerinti HAS-DO3A vegyületet kapunk színtelen üvegszerű szilárd anyag formájában.

A tömegspektrum adatai: 714 (M+H)⁺; 712 (M-H)^-.

Ennek a ligandumnak a Gd-komplexét az 1. példa cím szerinti vegyületénél alkalmazott módszerrel állítjuk elő.

Az elemanalízis eredményei a C₃QH₄₄N₇O₄₃Gd x 3,48 H₂0 összegképletre:

Számított:

C: 38,72 %; H: 5,52 %; N: 10,53 %; 0: 28,33 %;

Mért:

C: 39,01 %; H: 5,.37 %; N: 10,26 %.

3. Példa

10-{2-[{3,5-Bisz[ (2-metil-butil)-karbamoil]-fenil}-amino]-2-oxo-etil}-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav-monogadolíniumkomplex

A. N,N'-Bísz[(2-metil-metil)-amino]-5-nitro-l,3-benzoldikarboxamid

14,0 g (50 mmol) 5-nítro-izoftálsav-dimetil-észter metanolos oldatához 12,5 g (150 mmol) (2-metil-butil)-amint adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásé35

.... · «... .

* · ♦ · · · ··· e · *·· • · · * · · val 48 órán keresztül forraljuk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, és mossuk 200 ml 10 %-os sósavoldattal, 20 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül 100 ml vízzel. Az etil-acetátos fázist megszárítjuk; az oldószer lepárlásával a kívánt vegyületet kapjuk. Ezt etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva színtelen kristályok alakjában 19,6 g A cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 147-148 °C.

B. 5-Amino-N,Ν'-bisz[(2-metil-butil)-amino]-1,3-benzoldikarboxamid

17,45 g (50 mmol) A cím szerinti vegyület 180 ml metanollal készített oldatát 3 órán keresztül hidrogénezzük 500 mg szénre lecsapott 10 % palládiumkatalízátor jelenlétében. Ezután a katalizátort leszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így kapjuk a cím szerinti anilinszármazékot színtelen szilárd anyag formájában. Ezt aceton és hexán elegyéből kristályosítva, színtelen tűk formájában 15,8 g B cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 170-172 °C.

C. 5-[(Klór-acetil)-amino]-N,Ν'-bisz[(2-metil-butil)-amino]-

-1,3-benzoldikarboxamid

11,48 g (36 mmol) B cím szerinti vegyület 200 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához 20 perc alatt 5,6 g (50 mmol) • · ·«·« * »»·4 ***| X • · · · · • · · 4 · » •« · · « klór-acetil-kloridot csepegtetünk. Az oldatot 3 órán keresztül keverjük, majd a dimetil-acetamidot vákuumban lepároljuk. Az így kapott maradékot oldjuk 200 ml etil-acetátban, és mossuk 100 ml vízzel, 100 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül 100 ml vízzel. Az etil-acetátos fázist megszárítjuk, és az oldószer lepárlásával 12,8 g nyers klór-acetanilid-származékot kapunk. Ezt etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva, színtelen tűk alakjában 11,2 g C cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 160-162 °C.

D. 10-{2-[{3,5-Bisz[ (2-metil-butil)-karbamoil]-fenil}-amino]-

-2-oxo-etil}-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav

6,0 g (13,5 mmol) D03A-szulfátot 100 ml vízben oldunk, és az oldat pH-ját 5 M nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 9,8-re állítjuk. Az oldat pH-ját 9,8-en tartva, 1 óra alatt, 80 °C-on 8,2 g (27 mmol) klór-acetil-anilid 100 ml etanollal készített oldatát adjuk lassan a D03A oldathoz. 17 óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a pH-t 1 M sósavoldat hozzáadásával 3,5-re csökkentjük, és az oldatot kationcserélő kromatográfiával sótalanítjuk. Anioncserélő kromatográfiával végzett további tisztítással 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk trietil-ammóniumsó formájában. A trietil-ammóniumsót vízben oldjuk, az oldatot anioncserélő oszlopra visszük, és arról 50 mM hangyasavoldattal eluáljuk. így 2,2 g kívánt AAA-D03A vegyületet kapunk. Az ebben a mintában jelenlévő kismennyisé···· * ·| ···· ***| ?

Λ · · · ♦ · • · · · · ·· · gű szennyezést a továbbiakban fordított fázisú CHP-2O oszlopkromatográfiával távolítjuk el. így 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, üvegszerű szilárd anyag alakjában.

A tömegspektrum adatai: 706 (M+H)⁺; 704 (M-H)^-.

Ennek a ligandumnak a Gd-komplexét az 1. példa cím szerinti vegyületénél alkalmazott módszer szerint állítjuk elő.

Az elemanalízis eredményei a C₃₄H₅₂N₇0gGd x 6,44 H₂0 összegképletre:

Számított:

C: 41,84 %; H: 6,70 %; N: 10,04 %; 0: 26,31 %;

Mért:

C: 41,80 %; H: 6,65 %; N: 10,28 %.

Az 1. táblázat tartalmazza a kilenc korábbi gadolíniumkomplex (1-9) mért relaxivitását, összehasonlítva az 1., 2. és 3. példa ligandumait alkalmazó új gadolíniumkomplexekével (10, 11 és 12). A relaxivitást 20 MHz-en működő IBM Minispec spinanalizátorral mérjük 39 ± 1 ’C hőmérsékleten. A vizes oldatokat 0,1-5 mM gadolíniumkoncentráció-tartományban mérjük.

Az 1. táblázatban felsorolt 1-12. Gd-komplexek ligandumainak szerkezetét az (1), (2) és (3)-(12) képletek szemléltetik. A (10)-(12) szerkezetekkel ábrázolt vegyületeket az 1-3. példákban leírtak szerint állítjuk elő.

*«·· α eg ♦··· · « 4 4 * · · • · · · · ·» » • · · « · «

1. táblázat

Vizoldékonv Gd-komplexek és ionok relaxivitás adatai az

N-hldroxi-alkil- vagy N-alkil-izoftálamid-csoportok, valamint az aril-, hidroxi-alkil- vagy alkil-amido-csoportok által előidézett relaxivitásnövelő hatás szemléltetésére

Gd(L), L = T?! relaxivitás

1.	DTPA	3,7
2 .	DTPA-HA	4,4
3.	DOTA	3,4
4 .	NH2-DO3A	3,6
5 .	MA-D03A	4,3
6.	HEA-D03A	4,3
7 .	PA-D03A	4,1
8.	HP-D03A	3,7
9.	PG-DOA	3,4
10.	HAA-D03A (1. példa)	5,8
11.	HAS-D03A (2. példa)	5,4
12.	AAA-D03A (3. példa)	5,9

A relaxivitás csak a 10., 11. és 12. számú szubsztituált arilvegyületek esetében, azaz a Gd(HAA-D03A), Gd(HAS-DO3A) és Gd(AAA-D03A) komplexeknél különösen magas. Egy vagy két hidroxicsoport önmagában nem növeli a relaxivitást, miként az látható az L = HP-D03A, PG-D03A esetében. Az alkil- vagy aril.... . .J .... .... .

• · · · · · • · · · · ·» * «· · · 9 «

- 39 szubsztituensek csak kevéssé növelik a relaxivitást, miként az az MA-D03A-nál és PA-D03A-nál látható. Az aromás csoporton lévő alkil- és hidroxi-alkil-szubsztituensek hatásosan növelik a relaxivitást (közülük a hidroxi-alkil-szubsztituensek előnyösek nagyobb vízoldékonyságuk miatt).

4. példa

10-{2-[Metil-{3,5-bisz[ (2-metil-butil)-karbamoil]-fenil}-amino]-2-oxo-etil}-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav-monogadolíniumsó

A. N,Ν'-Bisz(2-metil-butil)-5-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-1,3-benzoldikarboxamid

A 3. példa A vegyülete 15,4 g-jának (46 mmol) 75 ml vízmentes dimetil-acetamiddal készített hütött oldatához 0 ’C hőmérsékleten 9,4 g (55,2 mmol) klór-hangyasav-benzil-észtert adunk. A tiszta oldatot O °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a dimetil-acetamidot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oldjuk 150 ml etil-acetátban, és az oldatot mossuk 30 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2 x 50 ml vízzel. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. így olajos folyadék alakjában kapjuk a nyersterméket, amelyet etil-acetát:hexán (5:1) elegyből átkristályosítva 17,0 g A cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 130,5 - 132,5 °C.

• · · · ·

V · · · · · • · · · ·4 # • · · · ·

Β. Ν,Ν'-Bisz(2-metil-butil)-5-(metil[(benzil-oxi)-karbonil]-amino} -1,3-benzoldikarboxamid

0,58 g (24,2 mmol) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához az A cím szerinti vegyület 10,0 g-jának (22 mmol) 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. 15,7 g (110 mmol) Melt adunk a reakcióelegyhez, és szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott szilárd maradékot oldjuk 150 ml etil-acetátban, és az oldatot mossuk 2 x 50 ml vízzel, majd 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal. Az etil-acetátos fázist megszárítjuk vízmentes magnézium-szulfáton, és az oldószert lepároljuk. így kapjuk a B cím szerinti vegyületet.

Az elemanalízis eredményei a ^C27^H37^N3®4 ^össze<Jképletre: Számított:

C: 69,35 %; H: 7,98 %; N: 8,99 %; 0: 13,69 %;

Mért:

C: 69,10 %; H: 8,03%; N: 8,91 %.

C. 5-(Metil-amino)-Ν,N'-bisz(2-metil-butil)-1,3-benzoldikarboxamid

13,0 g (27,8 mmol) B cím szerinti vegyület 50 ml metanollal készített oldatához 20 ml 1,4-ciklohexadiént és 3,25 g szénre lecsapott 10 %-os palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával fél órán át fór41 raljuk. A szilárd anyagot Celite lepényen át leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. így kapjuk a nyers terméket. Ezt forró etil-acetátból átkristályosítva, fehér kristályok alakjában

5,2 g C cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 160,1 - 160,8 ’C.

D. 5-[(Klór-acetil)-metil-amino]-N,N'-bisz(2-metil-butil)-1,3-benzoldikarboxamid

5,2 g (15,6 mmol) C cím szerinti vegyület 150 ml vízmentes dimetil-acetamiddal készített oldatához 2,43 g (5,9 mmol) klór-acetil-kloridot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd az elegyet lehűtjük, 20 ml vizet adunk hozzá, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot oldjuk 200 ml etil-acetátban, és az oldatot mossuk 50 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 2 x 50 ml vízzel. A szerves fázist szárítjuk vízmentes magnézium-szulfáton, majd az oldószert lepároljuk. így kapjuk a nyers terméket. Ezt forró etil-acetátból átkristályosítva, fehér kristályok alakjában 6,0 g D cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 170,0 - 171,5 ’C.

E. 10-{2-Metil-{3,5-bisz[(2-metil-butil)-karbamoil]-fenil)-amino]-2-oxo-etil-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav

4,35 g (9,8 mmol) D03A-szulfátot oldunk 100 ml vízben, és az oldat pH-ját 10 M nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával

9,8-ra állítjuk. Ehhez az oldathoz 85 °C hőmérsékleten 5,7 g (13,9 mmol) D cím szerinti vegyület 100 ml etanollal készített oldatát adjuk 45 perc alatt. Az oldat pH-ját 5 M nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 9,8 értéken tartjuk. A reakcióelegyet 44 órán át 85 C-on tartjuk. Ezután az oldószereket vákuumban lepároljuk. Az így kapott szilárd maradékot oldjuk 300 ml víz és 100 ml etil-acetát elegyében, és a zavaros oldatot 85 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, amíg az elegy ki nem tisztul. Ekkor a két fázist elválasztjuk. A nyers terméket tartalmazó, 7 pH-jú vizes fázist CHP-20 műgyantával töltött 300 ml-es oszlopra visszük, és 0-10 % grádienst alkalmazva etanol:víz eleggyel eluáljuk.

A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. így 2,9 g E cím szerinti vegyület mononátriumsót kapunk.

F. 10-{2-[Metil-{3,5-bisz[(2-metil-butil)-karbamoil]-fenil}-amino]-2-oxo-etil}-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav-monogadolíniumsó

700 mg (0,97 mmol) E cím szerinti vegyületet 8 ml vízben oldunk, és az oldat pH-ját 4,5-re állítjuk híg ecetsavoldat hozzáadásával. Ehhez az oldathoz adjuk 1,21 g (1,31 mmol) gadolínium(III)-acetát—víz (1/4) 10 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 45 °C hőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az oldatot ezután CHP-20 műgyantát tartalmazó 600 ml-es oszlopra visszük, majd arról 0-50 % grádienst alkalmazva etanol:víz eleggyel eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. így 770 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Az elemanalízis eredményei a C₃₄H₅₂N₇0gGd x 1,10 H₂0 összegképletre:

Számított:

C: 46,42 %; H: 6,21 %; N: 11,14 %; Gd: 18,28 %; 0: 16,74 %; Mért:

C: 46,68 %; H: 6,35 %; N: 10,88 %.

5, példa

10—{2—[{4-[(2,3-Dihidroxi-propil)-karbamoil]-fenil}-amino]-2-oxo-etil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav-monogadoliniumsó

A. N-(2,3-Diacetoxi-propil)-4-nitro-benzamid

18,1 g (100 mmol) metil-(4-nitro-benzoát) 200 ml metanollal készített oldatához 18,2 g (200 mmol) 3-amino-l,2-propándiolt adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán keresztül forraljuk. A terméket ezután közvetlenül acetilezzük. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot oldjuk 100 ml piridinben, majd 80 ml ecetsavanhidridet adunk az oldathoz, amelyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverünk. Ezután lehűtjük az oldatot, és vizet adunk hozzá az ecetsavanhidrid feleslegének elbontása céljából. Az oldószereket vákuumban lepároljuk. A maradékot oldjuk

300 ml etil-acetátban, és az oldatot mossuk 2 x 80 ml vízzel, 150 ml 10 %-os sósavoldattal és végül 150 ml nátrium-klorid oldattal. A szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így sárgás szilárd anyag alakjában 28,3 g (87,3 mmol) A cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 101,5 - 102,8 °C.

B. 4-Amino-N-(2,3-dlacetoxl-propil)-benzamid g (37 mmol) A cím szerinti vegyület 120 ml etil-ace táttal készített oldatához 1,2 g szénre lecsapott 5 %-os palládiumkatalizátort adunk. Az oldatot 311 kPa (45 psi) nyomáson hidrogénezzük, amíg a nyomás egy konstans értékre esik. Ekkor a szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. így habzó folyadék alakjában 10,8 g (36,7 mmol) B cím szerinti terméket kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) vizsgálat: szilikagél, etil:acetát; Rf = 0,70 ultraibolya fénnyel láthatóvá téve.

C. N-(2,3-Dihidroxi-propil)-4-[(klór-acetil)-amino]-benzamid

9,3 g (31,6 mmol) B cím szerinti vegyület 120 ml vízmentes dimetil-acetamiddal készített hűtött oldatához 5,3 g (46,9 mmol) klór-acetil-kloridot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, és vákuumban betöményitjük. A maradékot

200 ml etil-acetátban oldjuk, és extraháljuk 2 x 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid oldattal. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az acetát védőcsoportok eltávolítása érdekében a maradékot oldjuk 130 ml metanolban. Ehhez az oldathoz 230 mg nátrium 5 ml metanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd 7 pH-ig H⁺ -ciklusban lévő Dowex 50 műgyantát adunk hozzá. A gyantát leszűrjük, és az oldatot 50 ml térfogatra töményítjük. A termék kristályosításával 6,2 g (21,6 mmol) C cím szerinti szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 184,6 - 185,5 ’C.

D. 10-[2-[{4-[(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-fenil}-amino]-2-oxo-etil}-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav

6,0 g (13,5 mmol) D03A-szulfátot oldunk 200 ml vízben, és az oldat pH-ját 10 M nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 9,8-re állítjuk. Ehhez az oldathoz 85 °C hőmérsékleten 5,8 g (20,2 mmol) C cím szerinti vegyület 200 ml etanollal készített oldatát adjuk 45 perc alatt. A pH-t 9,8 értéken tartjuk 5 M nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával. A reakció előrehaladtával a reakcióelegy kitisztul. Ezután az elegyet 26 órán keresztül 85 °C-on tartjuk, majd az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A nyersanyagot oldjuk 500 ml vízben, és az oldatot 2 liter CHP-20P műgyantával töltött • · · » · • · · · · · • · * · ·· · • · · · · oszlopra visszük. Az oszlopot (trietil-ammónium)-hidrogén46

-karbonát pufferoldat 50 mM-tól 100 mM-ig növekvő (4 liter), majd 100 mM-tól 200 mM-ig növekvő (1 liter) gradiensével eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban betöményitjük. így mono(trietil-ammóniumsó) formájában 6,1 g (8,8 mmol) D cím szerinti vegyületet kapunk.

Az elemanalízis eredményei a C

32^H55^N7°1O x 0,29 H₂O összegképletre:

Számított:

C: 54,67 %; H: 7,97 %; N: 13,95 %;

Mért:

C: 54,71 %; H: 8,14 %; N: 13,94 %.

E. 10—{2—[{4-[(2,3-Dihidroxi-propil)-karbamoil]-fenil)-amino]-2-oxo-etil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav-monogadolíniumsó

700 mg (1,0 mmol) D cím szerinti vegyület mono(trietil-ammóniumsót) oldunk 10 ml vízben, és az oldat pH-ját híg ecetsavoldat hozzáadásával 4,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz 540,4 mg (1,3 mmol) gadolínium(III)-acetát—víz (1/4) 15 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 45 °C-on 24 órán keresztül keverjük. Az oldatot ezután 100 ml-re hígítjuk, és egy 600 ml CHP-20 műgyantával töltött oszlopra visszük. Az oszlopot vízzel, majd növekvő (5-20 %) etanolmennyiséget tartalmazó vízzel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó egyesített frakciók bepárlásával 300 mg (0,40 mmol) cím szerinti tiszta terméket kapunk.

- 47 Az elemanalízis eredményei a ^C26^H37^N7°1O^G<^ x 0,82 H₂0 összegképletre:

Számított:

C: 40,79 %; H: 5,09 %; N: 10,98 %;

Mért:

C: 40,81 %; H: 5,14 %; N: 10,91 %.

6. példa

10-£ N-(4-Nitro-fenil)-acetamido_/-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav-monogadolíniumsó

A. 10—/_ N- (4-Nitro-fenil) -acetamido_/-l, 4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav g (14 mmol) 2-klór-4'-nitro-acetanilid 30 ml dimetil-szulfoxiddal (DMSO-val) készített oldatát lassan hozzáadjuk 5,8 g (16,8 mmol) D03A 30 ml vízzel készített oldatához, amelynek pH-ját 50 °C-on 10 M nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 10-re állítottuk be. A reakcióelegyet 50 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, a pH-t 10-értéken tartjuk 54 órán keresztül. A képződött sárga csapadékot leszűrjük, és oldjuk 150 ml vízben. Az így kapott oldat pH-ját 1,0 M sósavoldat hozzáadásával körülbelül 2-re állítjuk. Az oldatot 600 ml CHP-20P műgyantával töltött oszlopra visszük. Az oszlopot egymás után 3 liter vízzel, 1 liter 5 %-os, 1 liter 10 %-os és 1,5 liter 20 %-os vizes etanololdattal eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban betöményítjük. így 2,6 g A cím szerinti sárga terméket kapunk.

• · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · ·

- 48 Az elemanalízis eredményei a ^C22^H32^N6°9 ^{x 1,30 H}2° összegképletre:

Számított:

C: 48,23 %; H: 6,36 %; N: 15,34 %;

Mért:

C: 47,94 %; H: 6,48 %; N: 15,72 %; H₂0: 4,26 %.

B. 10-/ N-(4-Nitro-fenil)-acetamido_/-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav-monogadolíniumsó

Az A cím szerinti vegyület szabad savból 580 mg-ot (1,114 mmol) 5 ml vízben szuszpendálunk, majd 602 mg (1,48 mmol; 1,33 ekvivalens) gadolínium-acetát 3,5 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá 65 °C-on. A kiindulási anyagok elegyítésekor az oldat homogén, de 25 perc elteltével halványsárga csapadék válik ki. Ezt leszűrjük, és mossuk 2x2 ml vízzel. így 470 mg cím szerinti terméket kapunk.

Az elemanalízis eredményei a ^22^29^6^^9⁵^ ^{X H}2° összegképletre:

Számított:

C: 38,23 %; H: 4,43 %; N: 12,16 %;

Mért:

C: 38,34 %; H: 4,48 %; N: 12,09 %; 1^0: 1,80 %.

4··· · ·» *··· ···* · • · · · · • · · · · ··· ·« · · · ·

7. példa

10-/ Ν—(4-Amino-fenil)-acetamido_/-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav-monogadolíniumsó

A. 10-/ N-(4-Amino-fenil)-acetamido_/-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav-mono(trietil-ammóniumsó)

A 6 A példa cím szerinti vegyületének 5,3 g-ját (10,1 mmol) 150 ml vízben oldjuk. Az oldat pH-ját 10 M nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 7,0-re állítjuk be, majd hozzáadunk 2,17 g (1,0 mmol palládium) szénre lecsapott 10 %-os palládiumkatalizátort. Az oldatot szobahőmérsékleten, 138,3 kPa (20 psi) és 172,8 kPa (25 psi) közötti nyomáson, hidrogénatmoszférában 3 órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyből ezután a katalizátort kiszűrjük. A szűrletet betöményitjük, és egy DEAE Sephadex műgyantával töltött 5 x 20 cm-es oszlopra visszük, majd arról 1-1 liter 5 mM, 10 mM, 25 mM, 40 mM, 80 mM és 100 mM (trietil-ammónium)-hidrogén-karbonát pufferoldattal eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és betöményitjük. így az A cím szerinti vegyület mono(trietil-ammóniumsójából) 4,2 g-ot kapunk.

Β. 10-/ Ν-(4-Amino-fenil)-acetamido_/-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav-monogadolíniumsó

Az A cím szerinti vegyület 3,39 g-jának (5 mmol) 95 ml metanol és 18 ml víz elegyével készített oldatához 1,06 g (0,5 mmol palládium) szénre lecsapott 10 %-os palládiumkatalizátort adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 138,3 kPa (20 psi) és 172,8 kPa (25 psi) közötti nyomáson, hidrogénatmoszférában 10 órán át hidrogénezzük. A katalizátort tartalmazó oldatot ezután leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot 30 ml metanolból átkristályositjuk. így 3,04 g terméket kapunk.

Az elemanalízis eredményei a ^22^33^2^7^^ x 4,18 H₂0 összegképletre:

Számított:

C: 36,49 %;	H:	5,48	%; N:	11,61 %;
Mért:
C: 36,22 %;	H:	5,41	% ; N:	11,41 %; H20: 10,4 %.
		8 .	és 9.	példa

10-·ζΝ-/ 4-(N'-Izotiocianáto)-fenil_/-acetamido}-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav-monogadolíniumsó és

10-^ N—/_ 4- (N ' -Metil-tioureido) -fenil_/-acetamidoj-l ,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav-monogadolíniumsó

A 7. példa cím szerinti vegyülete 194,7 mg-jának (0,3 mmol) 7,5 ml vizes oldatához 138 mg (1,2 mmol) tio « e « · · ♦ ··· · · · · · · · · · ·

- 51 foszgén 6 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. A kétfázisú elegyet szobahőmérsékleten keverjük a vegyület teljes felhasználódásáig. Az 1,0 - 1,5 pH-jú vizes fázist elválasztjuk és a kloroformos fázist mossuk 2 x 1 ml vízzel. Az egyesített vizes fázisokhoz 1 M nátrium-hidroxid oldatot adunk, hogy a 8. példa így keletkezett cím szerinti vegyülete oldatának pH-ját 6,0-ra állítsuk. Ezután 18,04 mg (0,58 mmol) metil-amint adunk az oldathoz és a reakcióelegyet 10 percig keverjük. Az így kapott oldatot oszlopra visszük, és vizes etanollal eluáljuk. A 9. példa kívánt cím szerinti vegyülete 10 %-os etanollal eluálódik. így 129 mg-ot kapunk a kívánt vegyületből.

Az elemanalízis eredményei a ^24^34^7^7^^¹^ x 2,99 H₂0

összegképletre:

Számított:

C: 37,16 %; H: 5,19 %; N: 12,46 %;

Mért:

C: 37,00 %; H: 5,16 %; N: 12,39 %; H20: 6,94 %.

10. példa

10-/ N-{4-/ (N ¹ ,N¹-Dietil—amino)-tioureido_/-fenil}-acetamido_/-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsavmonogadolíniumsó

A 7. példa gadolínium-kelátja 324 mg-jának (0,5 mmol) ml vízzel készített oldatához 230 mg (2 mmol) tiofoszgén ml kloroformmal készített oldatát adjuk. A kétfázisú elegyet szobahőmérsékleten keverjük, amíg a kelát teljesen fel • * · · · • · · · · · ··· « · ·»· ·»··· · nem használódik. így a 8. példa cím szerinti izotiocianáto-termékének oldatát kapjuk. Az 1,0 - 1,5 pH-jú vizes fázist elválasztjuk, és a kloroformos fázist mossuk 2x2 ml vízzel. Az izotiocianáto-vegyületet tartalmazó egyesített vizes fázis pH-ját 1 M nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 6,0-ra állítjuk. Ezután 73,1 mg (1,0 mmol) dietil-amint adunk a reakcióelegyhez, és azt 10 percig keverjük. Az így kapott oldatot CHP-20P oszlopra visszük, és vizes etanollal eluáljuk. A kívánt vegyület 10 %-os etanollal eluálódik. így 286 mg-ot kapunk a kívánt termékből.

Az elemanalízis eredményei a ^C27^H4O^N7^7^^^ x 2,31 1^0 összegképletre:

Számított:

C: 40,26 %; H: 5,58 %; N: 12,17 %;

Mért:

C: 40,30 %; H: 5,71 %; N: 11,99 %; H₂0: 5,16 %.

11. példa

10,10'-/_ (1,2-Etándiil) -diimino_/-bisz/ (tioxo-metil)-diimino_/-bisz/_ (4,1-fenilén) -diimino_/-bisz (2-oxo-2,1-etándiil) -bisz(1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav)-gadolínium (1:2)só

A 8. példa cím szerinti izotiocianáto-származékának oldatát a 8., 9. és 10. példákban leírtak szerint előállítjuk. Ehhez az oldathoz 11,2 mg (0,19 mmol) etilén-diamin 1,0 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegy

- 53 pH-ja kezdetben 10,04-re emelkedik, majd 3 órai keverés után 7,88-ra csökken. Ezután tömény ammónium-hidroxid oldatot adunk az elegyhez, hogy a 8. példa cím szerinti kelátjának fölöslegét elbontsuk. A víz és ammónium-hidroxid eltávolítása után kapott nyersterméket CHP-20P (75-150 /Um szemcseméretű) töltettel ellátott 2,5 x 20 cm-es oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk. A kívánt termék 10 %-os etanollal eluálódik. így 150 mg dimer gadolíniumkelátot kapunk.

Az elemanalízis adatai a C . „H, ,N, .0-, . S„Gd_o x 2,19 H„0 486614142 2 2 összegképletre:

Számított:

C: 38,92 %; H: 4,79 %; N: 13,24 %; S: 4,33 %;

Mért:

C: 39,07 %; H: 4,77 %; N: 13,19 %; S: 3,95 %;

H₂0 : 2,66 %.

12. példa

N,N' -bisz^N-_/ 2-(1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l ,4,7-triecetsav)-l-oxo-etil_/-amino-fenilj-tiokarbamid-gadolínium (1:2) só

A 7. példa cím szerinti terméke 194,7 mg-jának (0,3 mmol) 0,5 ml vízzel készített oldatát a 8. példa cím szerinti izotiocianáto-származékának fent leírt oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük. Az így kapott oldatot CHP-20P oszlopra visszük. Az oszlopot egymás után vízzel, 2 %-os, %-os és 6 %-os etanollal eluáljuk. A kívánt vegyület %-os etanollal eluálódik. így 259 mg cím szerinti terméket kapunk.

Az elemanalízis eredményei a x 4,37 1^0

összegképletre:

Számított:

C: 38,11 %; H: 4,88 %; N: 11,85 %;

Mért:

C: 38,35 %; H: 5,03 %; N: 11,80 %; H20: 5,55 %.

13. példa

10,10’-/“/ / / / / Iminotrisz-(1,2-etándiil)-triimino_/-trisz(tioxo-metil)_/-triimino_/-trisz(4,1-fenilén)_/-triimino-trisz (2-oxo-2,1-etándiil)_/-trisz/j 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav__/-gadolínium-(l:3) só

A 8. példa cím szerinti vegyülete fent leírt oldatához 19,7 mg (0,135 mmol) trisz(2-amino-etil)-amin 0,5 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegy elegyítéskor mért pH-ja 10,10, ami 18 órai keverés után 7,88-ra csökken. Ezután tömény ammónium-hidroxid oldatot adunk az elegyhez a 8. példa cím szerinti vegyülete feleslegének semlegesítésére. A víz és ammónium-hidroxid eltávolítása után kapott nyersterméket 75-150 ^um részecskeméretű CHP-20P műgyantával töltött 2,5 x 20 cm-es kroma tográfiás oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk. A kívánt termék 20 %-os etanollal eluálódik. így 230 mg trimer gadolíniumkelátot kapunk.

Az elemanalízis eredményei a ^C75^Hiq5^N22°21^S3^G<^3 ^{x H}2° összegképletre:

Számított:

C: 38,44 %; H: 5,11 %; N: 13,15 %; S: 4,10 %;

Mért:

C: 38,75 %; H: 5,09 %; N: 13,14 %; S: 3,76 %;

H₂0: 5,32 %.

14. példa

10-£ 2{!_ 2-(4-Nitro-fenil)-etil_/-amino}-2-oxo-etil_/-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav-monogadolíniumsó

A. 2-Klór-N-/^ 2-(4-nitro-fenil)-etil_/-acetamid

6,0 g (29,7 mmol) p-nitro-fenetil-amin-hidroklorid só 50 ml vízmentes dimetil-acetamiddal és 3,0 g (29,7 mmol) trietil-aminnal készített oldatához 6,71 g (59,4 mmol) klór-acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az így kapott oldatot mossuk 30 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 30 ml nátrium-klorid oldattal. A szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk.

így sárga szilárd anyag alakjában kapjuk a nyersterméket. Ennek forró etil-acetát:hexán (10:1) elegyből való átkristályosításával fehér kristályok formájában 5,5 g anilidszármazékot kapunk.

Az elemanalízis eredményei a ^ιθΗ^ι^ΟΙΟ^ összegképletre :

Számított:

C: 49,50 %; H: 4,57 %; N: 11,54 %; Cl: 14,61 %;

0: 19,78 %;

Mért:

C: 49,74 %; H: 4,50 %; N: 11,12 %; Cl: 14,35 %.

B. 10-_/ 2-{£ 2-(4-Nitro-fenil)-etil_/-amino}-2-oxo-etil_/-

-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav

6,0 g (13,5 mmol) D03A-szulfátot oldunk 100 ml vízben, és az oldat pH-ját 10 M nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz 80 °C-on 30 perc alatt hozzáadjuk az A cím szerinti vegyület 5,5 g-jának (22,7 mmol) 80 ml etanollal készített oldatát. A pH-t 5 M nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 9,5-en tartják. A reakcióelegy hőmérsékletét 48 órán keresztül 80 °C-on tartjuk, és utána az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott szilárd maradékot oldjuk 200 ml vízben, és ezt az oldatot mossuk 2 x 50 ml etil-acetáttal. A vizes fázist vízgyűrűs szivattyú segítségével 40 °C-on desztilláljuk, amíg az etil-acetát nyomok eltávoznak. Az oldatot ezután 600 ml-re hígítjuk, és egy DEAE Sephadex műgyantával töltött 1,5 literes oszlopra visszük. Az oszlopot (trietil-ammónium)-hidrogén-karbonát puffer 5 mM-tól 100 mM-ig (egyenként 4 liter), majd 100 mM-tól 200 mM-ig (egyenként 1,5 liter) növekvő koncentrációjú grádiensét alkalmazva eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban betöményítjük.

így 7,67 g B cím szerinti vegyületet kapunk mono(trietil-ammóniumsó) formájában.

C. 10-/_ 2-{/_ 2-(4-Nitro-fenil)-etil_/-amino}-2-oxo-etil_/-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav-monogadolíniumsó

65,3 g (0,1 mmol) B cím szerinti vegyület mono(trietil-ammóniumsót) oldunk 5 ml vízben, és az oldat pH-ját híg ecetsavoldat hozzáadásával 4,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz adjuk 52,8 mg (0,13 mmol) gadolínium(III)-acetát—víz (1/4) 5 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az oldatot ezután CHP-20 műgyantával töltött 400 ml-es oszlopra visszük, és arról vizes etanollal (0-15 %) eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. így 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk monogadolíniumsó alakjában.

Az elemanalízis eredményei a ^C24^H33^N6^G<^°9 x 1,93 H^O összegképletre:

- 58 Számított:

C: 38,88 % ; H: 5,01 %; N: 11,33 %; Gd:

0: 23,57 % ·,

Mért:

C: 38,31 %; H: 5,15 %; N: 11,40 %.

Claims (44)

1. Paramágneses fémionnal komplexbe vitt, amino-karboxilát ligandumot tartalmazó diagnosztikai ágens, amelyben az amino-karboxilát ligandum egy nitrogénatomja egy szubsztituált aromás amidocsoporttal van szubsztituálva.

2. Az 1. igénypont szerinti diagnosztikai ágens, azzal jellemezve, hogy az említett szubsztituált aromás amidcsoportot az (I) általános képlet — a képletben

A| jelentése általános képletű csoport vagy egyszeres kötés: a -(CH,.) - és -(CH_) általános képletű csoportok egymástól függetlenül szubsztituálva lehetnek alkil- vagy hidroxi-alkil-csoporttal;

és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, nitro-, amino-, izotiocianátocsoport, (b), (a) vagy

-NR-.COR- általános képletű csoport, amelyekben

3 y

R_o jelentése alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport, azzal y a kikötéssel, hogy és R₂ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;

R^ és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aralkil-, aril-, alkoxi- és hidroxi-alkil-csoport;

R^₂ jelentése hidrogénatom, alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport;

R₁₃ jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy alkoxicsoport; m és m' értéke egymástól függetlenül 1 és 5 között van — és annak multimer formái szemléltetik.

3. A 2. igénypont szerinti diagnosztikai ágens, azzal jellemezve, hogy az említett ligandumot az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletek — a képletekben m, m', p értéke és

X, Α^, Rf, R₂, Rg és jelentése azonos a 2. igénypontban megadottakkal;

^R13 ^X1 a₂ ^R5 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy hidroxi-alkil

-csoport;

jelentése -COOYf, -POgHYf vagy -CONHYf általános képletű csoport, amelyekben

Yf jelentése hidrogénatom, egy fémion ekvivalens és/vagy egy szervetlen vagy szerves bázis vagy aminosav fiziológiailag biokompatibilis kationja;

jelentése -CHR,CHR_n-, -CH„-CH„-(Z-CH„-CH_O) -, (c) vagy o / zz z z n (d) általános képletű csoport, amelyekben Xf jelentése azonos a fentiekben megadottal;

jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

Rg és közösen egy trimetilén- vagy tetrametilén-csoportot jelent, vagy jelentésük külön-külön hidrogénatom, rövid szénláncú (például 1-8 szén atomos) alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, vagy jelentése hidrogénatom és jelentése

-(CH₂)p-CgH^-W-protein általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 1;

W jelentése iminocsoport, -NHCOCI^- vagy -NHCS-csoport; és protein egy fehérjemaradékot jelent;

n értéke 1, 2 vagy 3;

Ζ jelentése oxigénatom, kénatom, vagy az -NCH₂X^vagy -NC^CI^ORg- általános képletű csoport, ahol jelentése azonos a fentiekben megadottal, és

R_o jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport;

o jelentése azonos jelentésével, vagy hidroxi-metil-csoport, -CONH(CH₂)_rX^ vagy -COB általános képletű csoport, ahol jelentése azonos a fentiekben megadottal;

B jelentése egy fehérje vagy lipidcsoport;

r értéke 1 és 12 közötti egész szám, vagy ha R^,

R, és Rt közül mindegyik hidrogénatomot jelent, akkor a két V együtt (e) általános képletű csoportot alkot, ahol

X_L jelentése azonos a fentiekben megadottal;

W értéke 1, 2 vagy 3, feltéve, hogy az szubsztituensek közül legalább kettő a 21 és 29 közötti,

42 vagy 44, vagy 57 és 83 közötti atomszámú fémion ekvivalenst jelent;

1 és 4 közötti, előnyösen 2 vagy 3; és előnyösen két M jelentése hidroxicsoport, a többi pedig egymástól függetlenül -0R általános képletű csoport, aminocsoport, -NHR_1q és/vagy ^_nriq^riqi általános képletű csoport, ahol R^q és R^, olyan szerves alkilcsoport, amelynek szénatomszáma 18-ig terjedhet és szubsztituálva is lehet — szemléltetik.

4. Az 1. igénypont szerinti diagnosztikai ágens, azzal jellemezve, hogy a paramágneses fémion gadolíniumion.

5. A 3. igénypontban meghatározott (la) , (Ib) , (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyület, beleértve azok multimer jeit is.

6. Az (la) általános képletű vegyület és annak multimer formái, azzal jellemezve, hogy a képletben

A^ jelentése -(Cl·^)^- általános képletű csoport vagy egyszeres kötés; a -(CH„) - és -(CH„) általános

2 m 2 m' képletű csoportok egymástól függetlenül szubsztituálva lehetnek alkil- vagy hidroxi-alkil-csoporttal;

és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, nitro-, aminocsoport, izotiocianátocsoport, (b) és (a) vagy -NR^CORg általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport, azzal a kikötéssel, hogy R^ és R₂ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;

R^ és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aralkil-, aril-, alkoxi- és hidroxi-alkil-csoport;

R^2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy hidrpxi-alkil-csoport;

R₁₃ jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy alkoxicsoport; m és m' értéke egymástól függetlenül 1 és 5 között van.

7. A 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében R^ és R₂ jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben R^ hidroxi-alkil-csoportot jelent.

8. A 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében és R₂ jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben jelentése 2,3-dihidroxi-propilvagy 2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil-csoport, és hidrogénatomot jelent.

9. A 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R^ és R₂ jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben jelentése 2,3-dihidroxi-propil-csoport, és jelentése hidrogénatom.

10. A 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R^ és R₂ jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése 2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil-csoport, és R^ hidrogénatomot jelent.

11. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az a 10-(2-/ (3 _r 5-bisz_/ (2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil_/-fenil}-amino_/-2-oxo-etil}-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav.

12. A 11. igénypont szerinti vegyület gadolíniumkomplexe.

13. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az a 10-{ 2-/~3,5-bisz/7 2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil_/-karbamoil} -fenil} -amino_/-2-oxo-etil -1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav.

14. A 13. igénypont szerinti vegyület gadolíniumkomplexe.

15. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az a 10-(2-/^-metil-{3,5-bisz_/^— (2-metil-butil) -karbamoil_/-fenil}-amino_/-2-oxo-etil}-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav.

16. A 15. igénypont szerinti vegyület gadolíniumkomplexe.

17. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az a 10-^2-/{4-/ (2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil_/-fenil} -amino_/-2-oxo-etiiy-l ,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-

-1,4,7-triecetsav.

18. A 17. igénypont szerinti vegyület gadolíniumkomplexe.

19. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az a 10-_/ N-(4-nitro-fenil)-acetamido_/-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav.

20. A 19. igénypont szerinti vegyület gadolíniumkomplexe.

21. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az a 10-_/ N-(4-amino-fenil)-acetamido_/-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav.

22. A 21. igénypont szerinti vegyület gadolíniumkomplexe.

23. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az a 10-f N-/^ 4-(Ν'-izotiocianáto)-fenil_/-acetamido^-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav.

24. A 23. igénypont szerinti vegyület gadolíniumkomplexe.

25. Egy 6. igénypont szeritni vegyület, azzal jellemezve, hogy az a 10-^N-/ 4-(N'-metil-tioureido)-fenil_/-acetamido₍^-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav.

26. A 25. igénypont szerinti vegyület gadolíniumkomplexe.

27. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az a 10-,/ N-^4-/ (N¹,N^T-dietil-amino)-tioureido_/-fenil}-acetamido_/-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav.

28. A 27. igénypont szerinti vegyület gadolíniumkomplexe.

29. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az a 10,10'-/_ (1,2-etándiil)-diimino_/-bisz£ (tioxo-metil)-diimino_/-bisz£ (4,1-fenilén)-diimino_/-bisz(2-oxo-2,1-etándiil)-bisz(1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7- 65 -

-triecetsav.

30. A 29. igénypont szerinti vegyület gadolíniumkomplexe.

31. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az az Ν,Ν'-bisz N-/_ 2-(1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav)-l-oxo-etil_/-amino-fenil -tiokarbamid.

32. A 31. igénypont szerinti vegyület gadolíniumkomplexe.

33. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az a 10,10L L L L iminotrisz (1,2-etándiil) -triimino_/-trisz(tioxo-metil)_/-triimino_/-trisz(4,1-fenilén)_/-triimin-trisz (2-oxo-2 , l-etándiil)_/-trisz/_ 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4,7-triecetsav_/.

34. A 33. igénypont szerinti vegyület gadolíniumkomplexe.

35. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemez- ve, hogy az a 10-7 ^2-{Z 2-(4-nitro-fenil)-etil_/-amino}-2-oxo-etil_/-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triecetsav.

36. A 35. igénypont szerinti vegyület gadolíniumsója.

37. Egy fématomból és egy (la) általános képletű ligandumból vagy annak multimer formáiból álló komplex vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, azzal jellemezve, hogy a képletben

A^ jelentése “(CH₂) ,- általános képletű csoport vagy egyszeres kötés: a -(CH,.) - és -(CH_) általános képletű csoportok egymástól függetlenül szubsztituálva lehetnek alkil- vagy hidroxi-alkil-csoporttal;

és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, nitro-, amino-, izotiocianátocsoport, (b), (a) vagy -NR^CORg általános képletű csoport, amelyben

Rg jelentése alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport, azzal a kikötéssel, hogy R^ és R₂ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;

R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, alkil-, aralkil-, aril-, alkoxi- és hidroxi-alkil-csoport;

R|₂ jelentése hidrogénatom, alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport;

jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy alkoxicsoport; m és m' értéke egymástól függetlenül 1 és 5 között van.

38. Egy 37. igénypont szerinti komplex, azzal jellemezve, hogy a képletben R^ és R₂ jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben hidroxi-alkil-csoportot jelent.

39. Egy 37. igénypont szerinti komplex, azzal jellemezve, hogy a képletben és R₂ jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben jelentése 2,3-dihidroxi-propil-csoport vaegy 2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil-csoport, és jelentése hidrogénatom.

40. Egy 37. igénypont szerinti komplex, azzal jellemezve, hogy a képletben R^ és R₂ jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése 2,3-dihidroxi-propil-csoport.

41. Egy 37. igénypont szerinti komplex, azzal jellemezve, hogy a képletben és R₂ jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése 2-hidroxi— 1 —(hidroxi-metil)-etil-csoport.

42. Egy 37. igénypont szerinti komplex, azzal jellemezve, hogy a fématom egy 56 és 83 közötti atomszámú fém atomja.

43. Egy 37. igénypont szerinti komplex, azzal jellemezve, hogy a fématom a gadolínium(III)atom.

44. Egy, az (la), (lb), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek közül választott multimer, azzal jellemezve, hogy X (g) általános képletű csoportot jelent, Q egy amino-karboxilát ligandumot jelent, és a többi szubsztituens jelentése azonos a 3. igénypontban megadottal.