HUT56581A - Process for producing peptides and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing peptides and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT56581A HUT56581A HU908443A HU844390A HUT56581A HU T56581 A HUT56581 A HU T56581A HU 908443 A HU908443 A HU 908443A HU 844390 A HU844390 A HU 844390A HU T56581 A HUT56581 A HU T56581A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lake
- formula
- group
- lower alkyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Two-Way Televisions, Distribution Of Moving Picture Or The Like (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya eljárás uj peptidek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállitására.
Részletesebben, a találmány tárgya eljárás olyan uj peptidek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállitására, amelyeknek bizonyos farmakológiai hatásaik vannak, igy például tachykinin antagonizmust, és különösen P-anyag (substance P) antagonizmust, neurokinin^A antagonizmust, neurokinin B antagonizmust és más, hasonló hatásokat mutatnak. A találmány tárgya továbbá eljárás az ezeket a vegyületeket tartdmazó gyógyászati készítmények előállitására.
így a jelen találmány tárgya egyrészt eljárás olyan uj és hasznos peptidek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállitására, amelyeknek bizonyos farmakológiai hatásaik vannak, igy például tachykinin antagonizmust, különösen P-anyag antagonizmust, neurokinin A antagonizmust, neurokinin B antagonizmust és más, hasonló hatásokat mutatnak.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállitására, amelyek hatóanyagként valamely említett pepiidet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
A jelen találmány szerinti, említett peptideket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit mint taohykinin antagonistákat, és különösen P-anyag antagonistákat, neurokinin A antagonistákat vagy neurokinin B antagonistákat emberen és állatokon a tachykinin által közvetített betegségek kezelésére vagy megelőzésére lehet használni, ilyen betegségek például a légúti betegségek, mint például az asztma, hörghurut, nátha, köhögés, köpetlirités és más, hasonlók; szemészeti betegségek, mint például a kötőhártya gyulladás, tavaszi kötőhártya gyulladás és más, hasonlók; bőrbetegségek, mint például a fertőzéses eredetű bőrgyulladás, a vele|született allergiás bőrelváltozás, csalánkiütés és más, ekcémás tipusu bőrgyulladás, valamint más, hasonlók; gyulladásos betegségek, mint például a reumás izületi gyulladás, csont- és izületi gyulladás és más, hasonlók; a fájdalom különböző változatai (például migrén, fejfájás, fogfájás, a rákkal járó fájdalom, hátfájás és más, hasonlók); és más, hasonló betegségek.
A jelen találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol az (I) általános képletben » ·
- 4 R jelentése arilcsoport vagy (a) általános képletü. csoport, ahol
X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és ti
Z jelentése oxigénatom vagy N-R általános képletü csoport, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport,
R jelentése hidroxi1csöpört vagy rövidszénláncu álkoxiesoport,
R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben alkalmas módon helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport,
R^ jelentése adott esetben alkalmas módon helyettesített arilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoport,
A jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport, és
Y jelentése egy kémiai kötés vagy rövidszénláncu alkeniléncsoport·
A jelen találmány értelmében az (I) általános képletü, uj peptideket az A- és B-reakcióvázlattal szemléltetett a) és b) eljárásváltozattal állíthatjuk elő. Az A- és B-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben < .
R3, R4, A és Y
jelentése a fenti, jelentése védett hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, és jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport.
A kiindulási (II) általános képletű vegyületek újak, ezeket a C-reakcióvázlattal szemléltetett, ötlépéses reakciósorral állíthatjuk elő. A C-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
A jelen leírás teljes egészében az aminosavakat, peptideket, védőcsoportokat, kondenzálószereket és más, hasonlókat az IUPAC-IUB Biológiai Nevezéktana Bizottsága által megadott, és a szakmában szokásosan alkalmazott rövidítésekkel jelöljük.
Ezenkívül, ha külön másképp nem adjuk meg, akkor az ilyen rövidítésekkel jelzett aminosavak L-konfigurációju ilyen vegyületek, illetve az ezekből leszármaztatható csoportok. A kiindulási vegyületek és a termékek alkalmas, gyógyászatilag elfogadható sói, a szokásos, önmagában ismert, nem-toxikus sók, ilyenek például a savaddiciós sók, mint például a szerves savakkal képzett sók (például acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metsn-szulfonát, benzol-szulfonát, formiát, toluol-szulfonát és más, hasonlók), a szervetlen savakkal képzett sók (például hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, nitrát, foszfát és más, hasonlók), az aminosavakkal képzett sók (például az argininnel, aszparaginsavval, glutaminsavval és más, hasonlókkal képzett sók), a fémsók, mint például az alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó és más, hasonlók), az alkáli-földfémsólc (például kalciumsó, magnéziumsó és más, hasonlók), az ammóniumsó, a szerves bázisokkal képzett sók (például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, piridinnel, pikolinnal, diciklohexil-aminnal, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal és más, hasonlókkal képzett sók), és más, hasonló sók.
A jelen leírásban a fentiekben és az alábbiakban szereplő, és a jelen találmány oltalmi körét megszabó meghatározásokat alkalmas példákkal szemléltetjük, és az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A rövidszénláncu” kifejezés 1-6, és előnyösen 1-4 széiEtomot tartalmazó csoportokat jelöl, ha külön másképp nem adjuk meg.
s s
»· ·
Egy alkalmas “rövidszénláncú alkilcsoport lehet például egy egyenes vagy elágazó láncú ilyen csoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, hexilcsoport és más, hasonlók, ezek közül legelőnyösebb a metilcsoport.
Egy>alkalmas arilcsoport lehet például fenilcsoport, tolilcsoport, szililcsoport, mezitilcsoport, kumenilcsöpört, naftilcsoport és rhás, hasonlók, ahol előnyösek a 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, és legelőnyösebb a fenilcsoport.
Egy alkalmas rövidszénláncú alkenilcsoport lehet egy 2-6 szénatomot tartalmazó csoport, például viniléncsoport, propeniléncsoport és más, hasonlók, előnyös a viniléncsoport.
Egy alkalmas adott esetben alkalmas módon helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport lehet például valamely szokásos, önmagában ismert csoport, amelyet a szakmában szokásosan alkalmaznak, ilyenek például a fentiekben példaképpen megadott rövidszénláncu alkilcsoportok, a karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok (például karboxi-metil-csoport, karboxi-etil-csoport és más, hasonlók), a védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu .alkilcsoportok, mint például az észteresitett
4 karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport ok, például a rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoportok (például metoxi-karbonil-metil-csoport, etoxi-karbonil-metil-csoport, metoxi-karbonil-etil-csoport és más, hasonlók), az adott esetben alkalmas módon helyettesített karbamoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoportok, mint például a karbamoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoportok^(például karbamoil-metil-csoport, karbamoil-etil-csoport, karbamoil-propil-csoport és más, hasonlók), és az alkalmas helyettesitőket viselő karbamoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoportok, igy például a rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoportok (például metil-karbamoil-metil-csoport, etil-karbarnoil-metil-csoport és más, hasonlók), az aminocsoportot viselő rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoportok (például amino-metil-karbamoil-metil-csoport, amino-etil-karbamoil-metil-csoport és más, hasonlók, a rövidszénláncu alkil-amino-csoportot viselő rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoportok (például dimetil-amino-metil-karbamoil-metil-csoport, dimetil-amino-etil-karbamoil-metil-csoport és más, hasonlók), a rövidszénláncu alkil-amino-csoporttal helyettesített »♦· rövidszénláncu alkilcsoportok (például dimetil-amino-metil-csoport, dimetil-amino-etil-csoport és más, hasonlók) , a hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoportok (például hidroxi-metil-csoport, hidroxi-etil-csoport és más, hasonlók), a védett hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoportok, mint például az aciloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoportok, igy például a rövidszénláncu alkanoiloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoportok (például acetiloxi-etil-csoport, acetiloxi-propil-csoport, acetiloxi-butil-csoport, acetiloxi-pentil-csoport, propioniloxi-metil-csoport, butiriloxi-metil-csoport, hexanoiloxi-metil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók.
Egy alkalmas adott esetben alkalmas módon helyettesített arilcsoportot visdő rövidszénláncu alkilcsoport1” lehet például valamely szokásos, önmagában ismert csoport, amelyet az aminosavak és peptidek kémiájában szokásosan alkalmaznak, ilyenek például az arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoportok (például tritilcsoport, benzhidrilcsoport, benzilcsoport, fenil-etil-csoport és más, hasonlók), a helyettesített arilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoportok, például az egy, két vagy három halogénatommal helyettesített fenilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoportok (például o-fluor-benzil-csoport, m-fluor-benzil-csoport, p-fluor-benzil-csoport, o-trifluor-metil-benzil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonló csoportok.
Egy alkalmas amin-védőcsoport lehet valamely szokásos, önmagában ismert védőcsoport, amelyet az aminosavak és peptidek kémiájában szokásosan alkalmaznak, vagyis ezek lehetnek például acilcsoportok, mint például rövidszénláncu alkanoilcsoportok (például forrnilesöpört, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport* izobutirilcsoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, pivaloilcsoport, hexanoilcsoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportok (például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, butoxi-karbonil-csoport, tercier-butoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók) és más, hasonló csoportok.
Egy alkalmas rövidszénláncu alkoxiesoport” lehet például egy egyenes vagy elágazó szénláncu ilyen csoport, mint például metoxiesoport, etoxiesoport, propoxiesoport, izopropoxiesoport, butoxiesoport, hexiloxicsoport és más, hasonlók.
Egy alkalmas hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport és egy védett hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport lehet valamely, a fentiekben példaképpen megadott csoport helyettesített változata.
/
| Részletesebben, R1, R^, r\ r\ a és Y | |
| előnyös | jelentései az alábbiak: |
| R1 | jelentése fenilcsoport, benzofurilcsoport, indazolilcsoport, indolilcsoport (például lH-indol-3-il-csoport és más, hasonlók), 1-(rövidszénláncu alkil)-indolil-csoport (például 1-metil-lH-indol-2-il-csoport, 1-metil-lH-indol-3-il-csoport, 1-izopropil-lH-indol-3-il-csoport és más, hasonlók), |
| R2 | jelentése hidroxilcsoport vagy rövidszénláncu alkoxicsoport (például metoxicsoport és más, hasonlók), |
| R3 | jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport (például metilcsoport és más, hasonlók) vagy hidroxilcsoporttal helyettesitett rövidszénláncu alkilcsoport (például hidroxi-metil-csoport, hidroxi-etil-csoport és más, hasonlók) , |
| R2* • | jelentése fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például benzilcsoport, fenil-etil-csoport és más, hasonlók), vagy halogénezett fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például o-fluor-benzil-csoport, m-fluor-benzil-csoport, p-fluor-benzil-csoport és más, hasonlók), |
• ·« — 12 —
A jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport, és
Y jelentése egy kémiai kötés vagy rövidszénláncu alkeniléncsoport (például viniléncsoport és más, hasonlók).
Az (I) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.
X
a) eljárásváltozat (A-reakcióvázlat)
Az (I) általános képletü vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, ennek az iminocsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (III) általános képletü vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton vagy szulfonsavcsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.
Egy (II) általános képletü vegyületnek az iminocsoporton aktivált, alkalmas származéka lehet például egy Schiff-bázis tipusu iminovegyület vagy ennek tautomerje, az enamin tipusu izomerje, amelyet egy (II) általános képletü vegyület és e^y karbonil-vegyület, például « · ♦
- 13 egy aldehid, keton vagy más, hasonló reakciója utján állítunk elő;
egy szilil-származék, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet egy szilil-vegyülettel, például bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal, mono.(trimetil-szilil)-acetamiddal, bisz(trimetil-szilil)-karbamiddal vagy más, hasonlókkal reagáltatunk;
egy olyan származék, amelyet a (II) általános képletü vegyület és foszfor-triklorid vagy foszgén reagáltatása utján kapunk, és más, hasonlók.
A (II) általános képletü vegyületek alkalmas sói és ezek reakcióképes származékai ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletü vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Egy (III) általános képletü vegyületnek a karboxilcsoporton vagy szulfonsavcsoporton aktivált, alkalmas származéka lehet például egy savhalogenid, egy savanlíidrid, egy aktivált amid, egy aktivált észter és más, hasonlók. Egy alkalmas, reakcióképes ilyen származék lehet például egy savklorid; egy savazid; valamely savval, mint például egy helyettesített foszíorsavval (például dialkil-foszfor?savval, fenil-foszforsawal, difenil-foszforsavval, dibenzil-foszforsawal, halogénezett foszforsavval és más, hasonlókkal), dialkil-foszforossawal, kénessawal, tiokénsavval *·· *♦ ·· «*«· ··
- 14 kénsavval, egy szulfonsavval (például metán-szulfonsawal és más, hasonlókkal), egy alifás karbonsavval (például ecetsavval, propionsawal, vajsavval, izovajsavval, pivalinsavval, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-vajsavval, triklór-ecetsavval és más, hasonlókkal) , vagy egy aromás karbonsavval (például benzoesavval és más, hasonlókkal) képzett vegyes anhidrid; egy szimmetrikus savanhidrid; egy imidazollal, 4-helyettesitett-imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képzett, aktivált amid; vagy egy aktivált észter (például ciano-metil-észter, metoxi-metil-észter, dimetil-imino-metil-[ -észter, vinil-észter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-ész~ tér, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenilazo-fenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter és más, hasonlók), vagy egy M-hidroxi-vegyülettel (például N,N-dimetil-hidroxil-aminnal, l-hidroxi-2(lH)-piridonnal, N-hidroxi-szuk~ cinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidroxi-lH-benzotriazollal és más, hasonlókkal) képzett észter, és más, hasonlók. Adott esetben egy ilyen reakcióképes származékot a felhasználni kívánt (III) általános képletü vegyület jellege szerint választunk ki.
- 15 A (III) általános képletű vegyületek és ezek reakcióképes származékai alkalmas sói lehetnek egy bázissal képzett sók, például alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó és más, hasonlók), alkáli-földfémsók (például kalciumsó, magnéziumsó és más, hasonlók), ammóniumsók, szerves bázisokkal képzett sók (például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, piridinnel, pikolinnal, diciklohexil-aminnal, ϋί,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal és más, hasonlókkal képzett só), és más, hasonlók, továbbá valamely olyan savaddiciós só, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyület ekre példaképpen megadtunk.
A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például vizben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklór-metánban, diklór-etanban, tetráhidrofuránban, etil-acetátban, M,N-dimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más, olyan szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. Az ilyen, szokásos oldószereket vizzel képzett elegyeik formájában is használhatjuk.
Ha e reakcióban a (III) általános képletű vegyületet szabad sav- vagy ennek sója formájában használjuk, akkor a reakciót előnyösen valamely ·*· · ·« ·«« • ·· * «V * r« ··<*·*· ·» »·· ·· ·· ···· ·· szokásos, önmagában ismert kondenzálószer jelenlétében végezzük, ilyen kondenzálószerek például az N,N’-diciklohexil-karbodiimid; N-ciklohexil-h’-(morfolinil-etil)-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid; N,N’-dietil-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid; N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid; N,N,-karbonil-bisz(2-metil-imidazol);’ pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin; difenil-ketén-N-ciklohexil-imin;. etoxi-acetilén; 1-alkoxi-1-klór-etilén; trialkil-foszfit; etil-polifoszfát; izopropil-polifoszfát; foszfor-oxiklorid (foszforil-klorid); foszfor-triklorid; difenil-foszforil-azid; tionil-klorid; oxalil-klorid; a klór-hangyasav rövidszénláncu alkil-észtere (például klór-hangyasav-etil-észter, klór-hangyasav-izopropil-észter és más, hasonlók); trifenil-foszfin; 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazóliumsó; 2-etil-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazólium-hidroxid belső só; benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfát; l-(p-klór-benzol-szulfoniloxi)-6-klór-lH-benzotriazol; az úgynevezett Vilsmeier-reagens, amelyet úgy állítunk elő, hogy Ν,Μ-dimetil-formamidot tionil-kloriddal, foszgénnel, klór-hangyasav-(triklór-metil)-észterrel, foszfor-oxikloriddal és más, hasonlókkal reagáltatunk; és más, hasonlók.
·» · «·«·«· » *·* ·· * ·« ··<·*· · » ··· ·· ·« ···« ·*
- 17 A reakciót elvégezhetjük egy szervetlen vagy szerves bázis, mint például egy alkálifém-hidrogén-karbonát, tri(rövidszénláncu alkil)-amin, piridin, N-(rövidszénláncu alkil)-morfolin, N,N-di(rövidszénláncu -alkil)-benzil-amin és más, hasonlók jelenlétében is.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük el.
b) eljárásváltozat (B-reakcióvázlat)
Az (lb) általános képletü vegyületeket és ezek sóit úgy állítjuk elő, hogy valamely (la) általános képletü vegyületben vagy ennek sójában az csőport részeként jelenlevő hidroxi-védőcsoportot lehasitjuk.
A jelen védőcsoport lehasitási reakcióban használhatunk bármely szokásos, önmagában ismert, olyan módszert, amelynek segítségével a hidroxil-védőcsoportot le lehet hasítani, igy például alkalmazhatunk hidrolízist, redukciót, vagy lehasithatjuk a védőcsoportot egy Lewis-sav és más, hasonlók segítségével is.
• ·· • · · · · · ·· · ·· ♦ · 9 · · · ·· ··«· ·· /
- 18 A kiindulási (II) általános képletü vegyületek előállítását az alábbiakban részletesen ismertetjük.
c) eljárásváltozat (C-reakcióvázlat)
1/ lépés
A (VI) általános képletü vegyületeket és ezek sóit ygy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletü vegyületet, ennek az aminocsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (V) általános képletü vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.
Az (V) általános képletü vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket a (III) általános képletü vegyületekre példaképpen megadtunk.
A (VI) általános képletü vegyületek alkalma sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletü vegyületekre példaképpen megadtunk.
E reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint az a) eljárásváltozatot, ezért e reakció kivitelezési módja és körülményei (például a reakcióképes származékok, oldószerek, a reakció
-f ·· -*· ·*·· ·· · ····*· • ··*» ·« · · «····· a ··· ·· ·· ···· «·
- 19hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk az a) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.
2/ lépés
A (VIII) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képleuü vegyületet vagy ennek sóját egy (VII) általános képletű vegyülettel, ennek az aminocsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.
A (VII) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket a (II) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
A (Vili) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
E reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint az a) eljárásváltozatot, ezért e reakció kivitelezési módja és körülményei (például a reakcióképes származékok, oldószerek, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk az a) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.
• ·
- 20 3/ lépés
A (IX) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasitjuk az amin-védőcsoportot.
A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyené>
két az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk,
E reakciót valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel, például hidrolízis, redukció vagy más, hasonló utján végezzük.
A hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy valamely sav, beleértve a Lewis-savakat is, jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázisok például a szervetlen és szerves bázisok, mint például az alkálifémek (például nátrium, kálium és más, hasonlók), az alkáli-földfemek (például magnézium, kalcium és más, hasonlók), ezek hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai, továbbá a hidrazin, a trialkil-aminok (például trimetil-amin, trietil-amin és más, hasonlók), pikolin,
1,5-diazabiciklo[^.3.0]non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, 1,8-diazabiciklo[5,^,0]undec-7-én és más, hasonlók.
Az alkalmas savak például a szerves savak (például a hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav és más, hasonlók), a szervetlen savak (például sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, fluor-hidrogénsav és más, hasonlók), és a savaddiciós só tipusu vegyületek (például piridin-hidroklorid és más, hasonlók).
A Lewis-savakkal, mint például egy trihalogén-ecetsavval (például triklór-ecetsawal, tri•x fluor-ecetsavval és más, hasonlókkal) végzett védőcsoport lehasitást előnyösen valamely, a kationokat megkötni képes reagens (például anizol, fenol és más, hasonlók) jelenlétében végezzük.
A reakciót általában valamely oldószerben, például vizben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), diklór-metánban, kloroformban, tetraklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy ezek keverékében, vagy pedig bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. Egy cseppfolyós halmazállapotú bázist vagy savat ugyancsak használhatunk oldószerként. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és általában hűtés vagy melegítés közben végezzük el.
A védőcsoport lehasitásához alkalmazható redukciós módszer lehet kémiai redukció vagy katalitikus redukció.
A kémiai redukció céljaira használható, alkalmas redukálószerek egy fém (például ón, cink, vas és más, hasonlók), vagy egy fémes vegyület (például króm(II)-klorid, króm(II)-acetát és más, hasonlók), és egy szerves vagy szervetlen sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, bróm-hidrogénsav és más, hasonlók) kombinációi.
A katalitikus redukcióhoz használható, alkalmas katalizátorok a szokásos, önmagában ismert katalizátorok, mint például a platina katalizátorok (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, a platina-oxid, platinadrót és más, hasonlók), a palládium katalizátorok (például a palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, csontszenes palládium, kolloid palládium, a bárium-szulfátra lecsapott palládium, a bárium-karbonátra lecsapott palládium és más, hasonlók), a nikkel katalizátorok (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel és más, hasonlók), a kobalt katalizátorok (például redukált kobalt, Raney-kobalt és más, hasonlók), a vas katalizátorok (például redukált vas, Raney-vas és más, Hasonlók), a réz katalizátorok (például redukált réz,
Raney-réz, Ullman-réz és más, hasonlók), és más, hasonlók*
A redukciót általában valamely szokásos, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyenek például a viz, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetil-formamid és ezek elegyei. Abban az esetben, ha a kémiai redukcióhoz használt,’fentiekben említett sav cseppfolyós halmazállapotú, akkor ezt is alkalmazhatjuk oldószerként. Továbbá, a'katalitikus redukcióhoz használt, alkalmas oldószer is lehet a fentiekben említett oldószer, továbbá más, szokásos oldószerek, mint például a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán és más, hasonlók, valamint ezek elegyei.
E redukció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük el.
4/ lépés
A (XI) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (X) általános képletü vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.
A (X) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyan sók lehetnek, mint amilyeneket a (III) általános képletű vegyületekre megadtunk.
A (XI) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre megadtunk.
E reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint az a) eljárásváltozatot, ezért e reakció kivitelezési módja és körülményei (például a reakcióképes származékok, oldószerek, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk az a) eljárásváltozat ismertetésénél leirtakra.
5/ lépés
A (II) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasitjuk az amin-védőcsoportot.
E reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint a fentiekben leirt 3/ lépést, ezért e reakció kivitelezési módja és körülményei (például az alkalmazott bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk a 3/ lépés ismertetésénél leirtakra. < , • · · · • ·
- 25 A fenti eljárásokban kapott vegyületeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk meg, ilyen módszerek például az eldörzsölés, átkristályositás, oszlop-kromatográfia, kicsapás és más, hasonlók.
Meg kell jegyeznünk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, továbbá más vegyületek is aszimmetriás szénatomok jelenléte révén egy vagy több sztereoizomer formájában létezhetnek, és a jelen találmány oltalmi köre kiterjed valamennyi ilyen izomerre és ezek keverékeire is.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatiig elfogadható sói farmakológiai hatásokkal rendelkeznek, ilyen hatások például a tachykinin antagonizmus, és különösen a P-anyag antagonizmus, neurokinin A antagonizmus és a neurokinin B antagonizmus, és ezáltal e vegyületeket a tachykinin által közvetített betegségek, és különösen a P-anyag által közvetített betegségek kezelésére vagy megelőzésére lehet használni, ilyen betegségek például a légúti betegségek, mint például az asztma, hörghurut, nátha, köhögés, kö’petürités és más, hasonlók; a szemészeti betegségek, mint például a kötőhártyagyulladás, tavaszi kötőhártyagyulladás és más, hasonlók; a bőrbetegségek, mint például a fertőzéses eredetű
bőrgyulladás, a veleszületett allergiás bőrelváltozás, csalánkiütés és más, ekcémás tipusu bőrgyulladások és más, hasonlók; a gyulladásos betegségek, mint például a reumás izületi gyulladás, csont- és izületi gyulladás és más, hasonlók; a fájdalom különböző változatai (például migrén, fejfájás, fogfájás, a rákkal járó fájdalom, hátfájás és más, hasonlók); és más, hasonlók.
Továbbá várható, hogy a jelen találmány szerinti (I) általános képletü vegyületekkel kezelhetünk vagy megelőzhetünk bizonyos szemészeti betegségeket, mint például a glaukómát, az uvea (szemburok) gyulladását és más, hasonlókat; bizonyos gyomor- és bélrendszeri betegségeket, mint például a gyomorfekélyt, a fekélyes vastagbélgyulladást, a bél-tulérzékenységi tünetegyüttest, az élelmiszer-allergiát és más, hasonlókat; bizonyos gyulladásos betegségeket, mint például a vesegyulladást és más, hasonlókat; bizonyos keringési betegségeket, mint például a magas vérnyomást, az angina pectorist, a szívbajt, trombózist és más, hasonlókat; az epilepsziát; a görcsös bénulást; a pollakiuriát (gyakori vizelési ingert); a dementiát (elbutulást), az Alzheimer-kórt; a skizofréniát; a Huntington-féle choreát; a karcinoid tünetegyüttest; és más, hasonlókat, továbbá várható, hogy e vegyületek
- 27immunszupressziv szerekként is használhatók lesznek.
Gyógyászati célokra a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászat ilag elfogadható sóit olyan gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk, amelyek hatóanyágként valamely említett ilyen vegyületet tartalmaznak, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag, mint például egy szerves vagy szervetlen, szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú, és orális (szájon át való), parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való), külsőleges vagy belélegeztetéses adagolásra alkalmas töltőanyag kíséretében. A készítmény formája lehet például kapszula, tabletta, drazsé, granulátum, oldat, / szuszpenzió, emulzió és más, hasonlók. Kívánt esetben e készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesitőszereket, emulgeálószereket, puffer-anyagokat és más, szokásosan alkalmazott adalékokat.
Habár az (I) általános képletű vegyületek dózisa a beteg életkorától és állapotától függően változhat, az (I) általános képletű vegyűleteknek az asztma és más, hasonlók hatásos kezeléséhez szükséges, átlagos egyszeri dózisa körülbelül 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg vagy 1000 mg lehet.
• •t
- 28 ι
Általában naponta ég testsulykilogrammonként körülbelül 0,1 mg és körülbelül 1000 mg közötti mennyiséget alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek hasznosságának szemléltetése céljából az alábbiakban bemutatjuk néhány jellemző (I) általános képletű vegyület farmakológia! vizsgálati eredményét.
A VIZSGÁLT VEGYÜLETEK:
a) i-Metil-lH-indol-3-il-C0-(2S,4R)-Pro(40H)-
-2Nal-N(Me)Bzl
b) Benzofurán-2-il-C0-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-
-N(Me)Bzl
c) l-Metil-lH-indol-3-il-C0-(2S,4R)-Pro(40Me)-
-2Nal-N(Me)Bzl
d) Eenil-CH=CHCO-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-
-N(Me)Bzl (transz)
- 29 1) Trióiéit P-anyag receptorkötés vizsgálata
Vizsgálati módszer:
a) Nyers tüdő-membrán készítmény előállitása
Hartley törzsbeli him tengerimalacok fejét levágjuk. Az állatok légcsövét és tüdejét kimetsszük, ésregy Polytoron (Kinematica) készülékkel, 0,25 jpól tff rísz (hidrQxi-metil ^amino-metán-hidrokloridoip szaccharózt, 50 mmól pH = 7,5-ös Tris-HCl-tYes
0,1 mmól etilén-diamin-tetraecetsavat tartalmazó puffer-oldatbán homogenizáljuk. A homogenizált anyagból a szövetdarabokat centrifugálással (1000 x g, 10 perc) eltávolítjuk, és a felüluszót 14000 x g gyorsulással 20 percig centrifugáljuk. A kiülepitett anyagot 7,5-ös pH-ju, 5 mmólos Trisz-HCl puffer-oldatban felszuszpendáljuk, teflon homogenizátorral homogenizáljuk, majd 14000 x g gyorsulással 20 percig centrifugáljuk. Az igy kiülepitett anyagot nyers membránfrakciónak tekintjük , ezt a felhasználásig -70°C hőmérsékleten tároljuk.
b) Triciált P-anyag kötődése a membrán készítményhez
A lefagyasztott membránfrakciót hagyjuk felengedni, és az l-es számú közegben (50 mmól pH = 7>5-ös Tris-HCl, 5 mmól mangán(II)-klorid, 0,02 $ szarvasmarha szérum albumin, 2 /ug/ml kimosztatin, 4 /ug/ml leupeptin . < *
- 30 4 és 40 yug /ml bacitracin) szuszpendáljuk. 1 mmól trióiéit P-anyagot 100 /ul membránkészitménnyel az 1-es számú közegben félórán át 4°C hőmérsékleten inkubálunk, 500 /ul végtérfogatban. Utána az elegyet (a használat előtt 3 órán át 0,1 #-os polietilén-iminnel előkezelt) Whatman GF/B jelű üvegsziirőn szivatással gyorsan leszűrjük, és a szűrőket négyszer 5 ml 50 mmólos, pH = 7,5-ös Tris-HCl puffer-oldattal mossuk. A radioaktivitást 5 ml Aguazol-2 szcintillációs folyadékban, egy Packerd szcintillációs számlálóval (Packerd
TRI-CARB 4530) mérjük.
VIZSGÁLATI EREDMÉNYEK
Vizsgált vegyület (0,1 /ul/ml) Gátlás(#)
a)96
b)94
c)100
d)96
2) Orális hatás a tengerimalacokon P-anyaggal kiváltott hörgőödémára
VIZSGÁLATI MÓDSZER
300 - 400 g testsúlya him^Hartley törzsbeli tengerimalacoknak a vénájukba 200 NE/kg heparint és 10 nmól/kg p-anyagot tartalmazó, Evans-kék festéket (20 mg/kg) adunk be. A vizsgálandó vegyületeket (100 mg/kg dózisban) dimetil-szulfoxidban oldva, félórával a festékanyag beadása előtt orálisan adagoljuk. 10 perccel az Evans-kék beadása után az állatokat elvéreztetjük, és tüdejüket 50 ml fiziológiás sóoldattal perfundáljuk (kimossuk). Az állatok nyelőcsövét és a hörgők fő ágait kimetsszük, és 6 órán át 0,5 ml 1 normál kálium-hidroxid-oIdáttál 37°C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet 0,6 normál foszforsav és aceton 5 : 13 arányú elegyének 4,5 ml térfogatú részletével kivonatoljuk, majd a szövet Evans-kék tartalmát 620 nm hullámhossznál kolorimetriásan mérjük.
VIZSGÁLATI EREDMÉNYEK
Vizsgált vegyület (1Q0 mg/kg) Gátlás (%)
a)94
b)82
c)60
d)96
- - -- - - - - - ------ , -
- 32 A találmány szerinti eljárást a továbbiakban
- a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
A példákban az IUPAG-IUB által elfogadott rövidítéseken kívül az alábbi rövidítéseket használjuk:
Ac : acetil
Boc : tercier-butoxi-karbonil
| BSA | : bisz(trimetil-szilil)-acetamid |
| Bzl | : benzil |
| Bzl(o-F) | : o-fluor-benzil |
| Bzl(m-P) | : m-fluor-benzil |
| Bzl(p-P) | : p-fluor-benzil |
| HOBT | : N-hidroxi-benzotriazol |
| IPE | : diizopropil-éter |
| Me | : metil |
| INal | s 3-(l-naftil)-alanin |
| 2Nal: | : 3-(2-naftil)-alanin |
| NMM | : N-metil-morfolin |
4N-HC1/D0X: 4 normál, 1,4-dioxános sósav-oldat
Ph : fenil
Pr1 : izopropil
Pro(4OH) : 4-hidroxi-prolin
Pro(40Me) : 4-metoxi-prolin
TEA : trietil-amin <
• ·· • * •a * ·· • · •a • a ·· • ·
TFA : trifluor-ecetsav
THE · tetrahidrofurán
WSC : l-etil-3-(3,-dimetil-amino-propil)-karbodiimid.
Az egyes példákban felhasznált kiindulási anyagok képleteit és a kapott termékek képleteit, ezek számával együtt az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
·· ·« ·· ·· ·· • ······ ··· ·· · ·· • ♦ · ♦ · · · ·· ·· ···* ··
| -4 ΟΧ • | • | -ο £· • . | -4 X ν> • | -0 ΓΟ • | -3 'χ tó • | • | m • | ·£· • | OJ • | ΓΟ • | tó • | |
| ω | ω | ω | W | ω | bd | W | , | bd | Μ | bd | bd | Μ |
| ο | ο | Ο | ο | ο | ο | I | te! | Ο | Ω | ο | ο | |
| ο | ο | Ο | ο | ο | ο | tó | ο | tó | ο | ο | ΓΟ | |
| I | 1 | | | 1 | ι | I | te! | “2 | i | • | 1 | I | tej |
| ΓΟ | ΓΟ | ΓΟ | JO | ΓΟ | tó | Ρ | φ | ζ—χ | W | ΓΟ | ΓΟ | Ρ |
| Ή | tó | tó | tó | tó | tó | tó | Χ-Ζ | Μ | tó | Ή | tó | |
| Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | | | ttí | Ü2 | ΙΌ | Ρ | Ρ | I |
| tó | tó | tó | t-> | tó | tó | Ο | Ν | *· | tó | tó | Ο | |
| 1 | ι | 1 | I | I | 1 | Μ | tó | £· | Ρ | 1 | 1 | W |
| ο | ο | ο | Ρ | 2 | Ο | W | tó | te{ | Ρ | |||
| W | W | W | Μ | Μ | Χ-ζ | 1 | W | |||||
| 1 | tej | 2 | ||||||||||
| hj | Ζ—X | φ | ||||||||||
| 4 | g | Χ-ζ | ||||||||||
| Ο | φ | bd | ||||||||||
| /*—«X | χ^ | Ν | ||||||||||
| ί- | bd | tó | ||||||||||
| » | ο | Ν |
ω tó Ν ΟΧ ΠΧ tó Β ρ. Ρ Ρ
Μ tó tó Ρ
Ρ» Ρ π* οχ ΧΆ tó
Ρ Ρ <<! Ρ 0Q
TÁBLÁZAT
| ω | bd | bd | bd | bd | tó | ω | 1 | W | 1 | bd | W | ω | ω |
| ο | ο | ο | ο | ο | Ο | ο | ΓΟ | Ω | ΓΟ | ο | Ω | ο | ο |
| ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | & | tó | te! | ο | tó | ο | ο |
| 1 | | | i | I | I | 1 | I | Ρ | ♦ | Ρ | 1 | • | 1 | I |
| ΓΟ | ΓΟ | ΓΟ | ΓΟ | ΓΟ | tó | h* | tó | W | tó | Ζ—X | W | ΓΟ | ΓΟ |
| te! | tej | tó | te! | te! | te! | .1 | 1 | 1 | ΓΟ | I | tó | tó | |
| Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | tó | ζ“^ | tej | ω | ΙΌ | Ρ | Ρ |
| tó | tó | tó | tó | tó | tó | tó | Ζ·—X | ΓΟ | Μ | te! | tó | tó | |
| 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | g | Μ | 2 | -ρ· | Ρ | 1 | 1 |
| tó | Ή | tó | tó | ο | φ | Μ | φ | tó | tó | ο | |||
| ΗΗ | Ζ—χ | ζ—V | ζ—χ | üj | Μ | Χ^ζ | £- | Χ-ζ | X—ζ | I | ζ—χ | W | |
| r—' | S | κ | S | bd | *2 | W | tó | bd | 1 | & | S | ||
| Q | φ | φ | φ | Ν | φ | Ν | ^ζ | Ν | tó | φ | |||
| W | χ_ζ | χ_ζ | Χ-Ζ | tó | Χ-Ζ | tó | 1 | tó | 4 | 2 | Χ_ζ | ||
| ΓΟ | bd | bd | 1 | bd | tó | Ο | φ | bd | |||||
| Χ-ζ | Ν | Ν | ζ—χ | Ν | 4 | χ-^ | Χ-ζ | Ν | |||||
| ΓΟ | tó | tó | Ω | tó | ο | •Ρ- | ω | tó | |||||
| hj | Ζ^ν | ζ—χ | Μ | Ζ—X | Ω | Ν | |||||||
| Ρ* | ο | Β | ΓΟ | -Ρ- | Κ | tó | |||||||
| I | 1 | Χχ-ζ | Ω | Χ-ζ | |||||||||
| ΓΟ | W | 1 | |||||||||||
| X—ζ | Χ-ζ | *4 | Χ-ζ | ||||||||||
| Ρ* | 1 | ||||||||||||
| χ-χ | |||||||||||||
| ζ—«χ. | /—X | Ζ—Χ | ζ—χ | Ζ—χ | H | ||||||||
| <1 | <4 | <! | *Ί | <4 | <5 | Η | <! | ||||||
| Η | Η | Η | Η | Η | Η | Ζ—χ | ·ϊ> | Ζ—χ | Ζ—X | Η | ζ—χ | ||
| Η | Η | Η | Η | Η | Η | <4 | Χ_ζ | Μ | 1—1 | 1-4 | <4 | ||
| Η | Η | Η | Η | Η | tó | Η | • | Η | γ4 | 1-4 | Η | ||
| Ω | tó | tó | ϋ | Ω | bd 1 | bd | Κ | £ | Ρ> | > | te* | ||
| χ_ζ | Χ_ζ | Χ-ζ | Χ-ζ | X—ζ | Χ_ζ | Χ-Ζ | Q | χ-ζ | χζ | Χ_ζ |
tó
Γ3 φ
Β αχ
Ρ5* < <
| R | R | R | R | R | R | R | R | R | R | |
| R | R | O | O | o | o | o | o | O | o w | oo -q |
| X. | x | X. | X. | \ · | • \ | |||||
| ΓΟ • | R | 00 | -4 | σ\ | Ul | ·£ | Go | ΓΟ | R | • |
| te | te | w | w | bd | ω | bd | bd | bd | ω | bd | bd | bd |
| Q | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
| M | f—1 | o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | o |
| • | • | 1 | i | 1 | 1 | | | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| tel | tel | no | ΓΌ | ro | ΓΟ | hO | ΙΌ | ro | R | Γ0 | ΓΟ | ΓΟ |
| l | 1 | te* | te! | te! | & | te | te! | & | tej | |||
| R | ΓΌ | P | Í0 | P | P> | P | P | P | P | P | P | P |
| & | te! | f—' | w | I—' | f—' | w | H | R* | H | R* | H | |
| P | P | 1 | | | 1 | i | 1 | j | | | 1 | I | 1 | 1 |
| W | R | te! | te! | |ττ^ | te! | te! | te | s | te! | te! | o | o |
| 1 | 1 | ZX | Z*“x | Zx | z*\ | χ—Χ | bn | Z^*X | z^x | w | te! | |
| te! | te! | w | s | z~x | 3 | 3 | 3 | EJ | 3 | bd | ||
| z*s | Z-*s | N | (0 | Ω | Φ | Φ | Φ | N | Φ | N | ||
| 3 | s | I—1 | X | te | \z | Xz | W | XZ | R> | |||
| Φ | <0 | xz | ω | ΓΟ | bd | bd | 1 | bd | Xz | |||
| X | 1 | N | XZ | N | N | Z~s | N | 1 | ||||
| ω | ω | íW | ΓΟ | w | W | Q | R> | |||||
| CSJ | N | Q | hd | Z-- | Z~>. | te | Q | |||||
| R | R | te | tj | te | o | B | ΓΌ | te | ||||
| Γ0 | 1 | 1 | 1 | Xz | Γ0 | |||||||
| X | *d | hl | M | X | ||||||||
| ΓΟ | X-' | xz | Xz | hd | ΓΟ | |||||||
| 1 | te | o | ||||||||||
| 4> | M | |||||||||||
| > | ||||||||||||
| o | ||||||||||||
| Z—s | z—>. | Z*~x | <-x | |||||||||
| H | i3 | 2 | i3 | á | 3 | 3 | á | 3 | <1 H | í3 | < H | |
| w | > | H | H | H | H | H | H | H | H | H | > | > |
| H | H | H | H | H | H | H | H | H | xz | X | ||
| Ch | W | Q | hi | bd | ö | Ω | bd | |||||
| X | X | X | X | XZ | Xz | XZ | XZ | H |
| 1 | bd | 1 | bd | te! | te! | te! | M | W | W | w | M | bd | bd | bd |
| o | te! | o | Ω | Ω | Q | Q | o | Q | Q | Ω | o | o | o | |
| z—\ | o | z—s | o | H | H | R | H | W | W | o | o | o | ||
| 3 | l | 3 | 1 | • | • | • | • | • | • | • | • | i | 1 | 1 |
| Φ | z—s | Φ | te! | te! | tel | w | M | w | te: | ΓΟ | ΓΟ | M | ||
| Xz | Γ0 | Xz | ΓΌ | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | te! | te! | te! |
| bd | ω | bd | ω | JO | ΓΟ | ΓΟ | no | no | Γ0 | no | R | P | P | P |
| N | *· | N | w | 2^ | te! | te! | te! | F-» | H | F-« | ||||
| f-1 | £· | R4 | -f | P | P | P | P | P | P | P | P | i | 1 | 1 |
| te | w | b-· | F-1 | f-1 | F-* | (- | [- | tej | te! | te! | ||||
| X | X | 1 | i | | | | | 1 | I | 1 | 1 | Z^s | Z—X | Z*-X, | ||
| 1 | 1 | t4 | te! | ö | te! | te} | te! | bd | bd | 8 | ||||
| te | hd | Z~x | Z~x | tel | z**x | Z**s | Z-^X | tn | z*> | N | N | Φ | ||
| 4 | 4 | bd | 3 | z— | 8 | 8 | 8 | Θ | 3 | J-· | X | |||
| O | O | N | Φ | Q | Φ | Φ | Φ | N | Φ | Xz | X | bd | ||
| Z—X | Ι-1 | X | tel | Xz | X | X | W | X | 1 | 1 | N | |||
| ί- | 45· | xz | bd | ro | bd | bd | | | bd | zF—> | J-* | ||||
| ο | O | 1 | N | X | N | N | z—· | N | Q | |||||
| te! | 8 | 1-* | ΓΟ | F-1 | Ω | F-> | W | tel | >d | |||||
| XZ | Φ | Q | z—X | te) | Z~X | /*—x | te! | r\3 | ro | |||||
| 1 | X | W | •d | te· | o | B | no | X | ||||||
| R | 1 | ΓΌ | 1 | 1 | 1 | X | M | K> | vx | |||||
| te! | ΓΟ | Xz | hd | ►=d | Hd | no | O | o | ||||||
| P | ΓΟ | xz | X | X | to | tel | ||||||||
| R« | P | 1 | te· | O | ||||||||||
| 1 | M | o | ||||||||||||
| 1 | > | |||||||||||||
| o |
(A táblázat folytatása)
| R | R | R | R | R | R | R | R |
| ro | R | I-1 | R | R | R | R | R |
| ?> | x | 'x | x | \ | |||
| R | kO | 02 | -q | cn | Ut | P- | OJ |
| • | • | • | • | • | • | • | • |
| 1 | ω | W | a | a | £U | M | M | M |
| fel | O | Q | o | Q | Q | Q | Q | Q |
| z—s | O | Π* | t-1 | R | R | R | R | R |
| s | 1 | • | 9 | • | • | • | • | • |
| Φ | z~x | a | a | a | a | hí | a | a |
| x-z | KJ | | | | | I | 1 | 1 | 1 | 1 |
| tod | 02 | KJ | KJ | ro | KJ | no | KJ | no |
| N | w | a | & | a | te! | te{ | te! | a |
| R | £? | P | P | P | P | P | P | P |
| te) | R | R | R | R | R | R | R | |
| Xz | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 1 | te | a | te! | tg | a | |||
| te | /—X. | Z**x | Tj | Z·—S | s | Z“S | |T; | |
| 4 | td | g | Z~s | s | g | g | Θ | |
| O | N | (0 | Q | (0 | Φ | Φ | N | |
| Z**x | R | Xz | M | xz | <z | R | ||
| 45 | X-z | W | KJ | w | 1 | 1 | ||
| O | 1 | ,N | x-' | N | ω | |||
| a | z— | R | K> | R | tsj | Q | ||
| xz | Q | te | Z—*. | R | a | |||
| 1 | a | ’d' | K | O | Z—» | KO | ||
| R | KJ | 1 | 1 | 3 | X-Z | |||
| a | Xz | te | te | 1 | KJ | |||
| P | ΓΟ | Xz | X-Z | te | te | |||
| R 1 | £ ' | X-z | is* | |||||
| o |
| 'P H | H | g | H | |||
| bd X-z | Q | hd | td S-Z | ü Q |
| 1 | M | 1 | td | 1 | tel | 1 | tri 1 | td 1 | te | 1 | bd | bd | ||
| tg | Ω | Z—. | o | zS | o | o | te! | o | a | o | a | o | o | |
| z—X | R | Ω | o | o | *T] | o | Q | o | Z^x | o | Q | |||
| s | • | a | 1 | U | 1 | z—> | 1 | 'S | 1 | 's | 1 | K | 1 | 1 |
| Φ | a | kj | Z~~. | Φ | Z~. | o | <-*x | Φ | z—s | φ | Φ | Z~s | z**\ | |
| X-z | 1 | X~' | no | X-z | no | fq | KJ | X_Z | KJ | X-Z | KJ | X-z | no | KJ |
| w | no | 02 | bd | 02 | no | 02 | td | 02 | te | 02 | 1 | 02 | 02 | |
| N | no | o | M | N | ·· | X» | N | N | «· | «· | ||||
| H | co | ί> | P* | H | £ | no | £ | R | £ | R | 45· | *Q | 4^ | 45· |
| o | te) | z~- | te | »rl | te> | z— | tel | z~> | te) | a | a | tel | ||
| ·£· | X_z | •d | X-Z | ÉS4 | X-z | O | X-z | s | \-z | KJ | <z | X-z | ||
| te) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | XZ | 1 | 1 | |||
| X-z | tel | tel | tel | te | te | te | te | M | te | te | ||||
| 1 | 4 | x_z | 4 | 4 | X-z | 4 | >-z | 4 | 4 | 4 | ||||
| te | o | o | o | o | o | a | o | o | ||||||
| 4 | Ζ~χ | Z~-x | z^x | Z~*x | z—X» | Z^*X | Z- | |||||||
| O | 45· | 45· | 45* | 45· | 45· | £· | 45· | |||||||
| Z~-x | O | O | O | O | O | O | O | |||||||
| 45* | W | a | a | a | a | a | a | |||||||
| Q | X-Z | ^z | ^-Z | X-z | Xz | X-z | X^z | |||||||
| K | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
| X-z | KJ | KJ | KJ | KJ | KJ | KJ | KJ | |||||||
| | | a | te! | te! | te! | te | a | a | |||||||
| R | P | P | P | P | P | P | P | |||||||
| a | R | R | R | R | R | R | R | |||||||
| P | 1 | l | 1 | | | 1 | | | 1 | |||||||
| R | tg | a | ||||||||||||
| | | z-—χ | m | ||||||||||||
| bd | td | |||||||||||||
| tSJ | N | |||||||||||||
| R | R | |||||||||||||
| X-z 1 | ||||||||||||||
| Z—S | z—X | z—X | z-x | ZX | ||||||||||
| H | N | N | N | te | M | ►**! | ||||||||
| H | H | H | H | H | H | H | H | |||||||
| td | C-t | H | Φ | te | td | te | Ω | |||||||
| X-z | « | X—Z | X-Z | X-z | x^' | X-z | X-z | xz |
(A táblázat folytatása)
| ΓΟ CO • | no -4 • | I-* ΓΌ cn • | b* 1X0 \ Ut • | F4 no •p· • | no U) • | I-4 no \ no • | ||||||
| i | txí | td | td | '___s | td | ω | td | td | td | 1 | td | td |
| z—' | o | N | o | Ω | o | N | O | N | o | z—s | o | o |
| Q | o | F-1 | o | td | o | W | o | W | o | Ω | o | o |
| td | 1 | 1 | no | 1 | Z~s | 1 | ζ—χ | 1 | td | 1 | l | |
| ΓΟ | •d | ZN | x_z | Z—x | o | ζ-'χ. | 3 | Z~*x | no | z*>* | z—* | |
| ΓΟ | I | ΓΌ | Γ0 | Γ0 | 1 | Γ0 | 1 | Γ0 | X-Z | no | no | |
| no | 02 | 02 | td | 02 | •xi | 02 | 02 | no | 02 | 02 | ||
| o | X· | *^z | X* | ts* | X· | K-z | «♦ | x~z | *♦ | »d | w | |
| P» | p* | +- | + | P* | p- | P* | P- | .p· | ||||
| O | td | íd | td | J=d | ití | td | íd | |||||
| X-Z | x_z | X_z | x^z | x^z | X_z | x^z | ||||||
| 1 | ] | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||
| hj | hd | hJ | hj | *d | ►d | *d | ||||||
| 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | ||||||
| o | o | o | o | O | o | o | ||||||
| z**>. | Z*—s | Z'-'»» | Z^s | Z’'x. | Z-'S. | |||||||
| p- | p- | p- | +- | -P* | -P- | -P- | ||||||
| o | o | o | o | o | o | o | ||||||
| w | . M | 1 | td | td | w | W | w | |||||
| X_z | K_z | K_z | K_z | V_Z | X_z | |||||||
| 1 | 1 | 1 | | | 1 | 1 | 1 | ||||||
| no | no | no | ΓΟ | no | no | no | ||||||
| teT | te! | te! | te! | te! | ||||||||
| P | P | P | P | P | P | P | ||||||
| f—1 | H* | H | í—1 | b-· | H | |||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
| te! | te} | te! | te! | |||||||||
| Z“-x | Z—X | frr] | Z''* | ζχχ | Z“*X | hrj | ||||||
| ω | s | 1 | s | g | s | y | ||||||
| N | Φ | Φ | ro | ro | N | |||||||
| l—1 | x_z | X_Z | N_z | X-Z | F-1 | |||||||
| kz 1 | 1 | 1 | ‘ | 1 | ||||||||
| z-^ | z— | |||||||||||
| ÍX | ><: | tX | ÍX | ►*4 | iX | ÍX | ||||||
| H | H | H | H | H | H | H | ||||||
| <L| | td | Q | •d | td | ti | Q | ||||||
| N-Z | ^-z | X_z | <-z | X-z | x^Z | x—z |
| td | td | td — | W | td | W | td | W | 1 | M | td | ||
| td | o | O | Ω | Q | N | Q | ISI | Q | Ω | α | ||
| N | w | t-» | H4 | W | F-> | f | W | w | f-1 | Ω | t-1 | w |
| f-* | • | z-*x | • | na | • | z—s. | • | z—s | • | >d | • | • |
| <z | w | »d | M | X_z | w | o | M | 2 | M | no | M | |
| i | 1 | 1 | 1 | no | 1 | 1. | 1 | 1 | 1 | x_z | 1 | 1 |
| z—* | z— | •xi | z“-s | *d | “1 | z~x | •xj | z— | no | z-^ | z— | |
| Q | no | X-z | no | pr | no | K_z | no | »<-z | no | •d | no | no |
| W | 02 | 02 | 02 | 02 | 02 | Í5* | 02 | 02 | ||||
| no | *· | w | w | <« | X | |||||||
| X-z | -P· | •P* | P- | •P- | P- | fr | •P- | |||||
| no | td | td | Pd | Pd | íd | ítí | íd | |||||
| o | X—Z | X-z | <_z | ^z | K_z | *^z | X-Z | |||||
| > | 1 | l | l | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||
| o | HJ | •τ’ | *d | ►d | >d | |||||||
| 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | ||||||
| o | o | o | o | o | o | o | ||||||
| Z'x | z^ | z**% | z“*> | z-** | z—·> | |||||||
| P- | P- | P- | P- | -ρ· | p- | ί- | ||||||
| o | o | o | o | o | o | ο | ||||||
| td | td | W | w | M | td | |||||||
| ___ | *__ | N_z | V_z | V-Z | *^z | X_z | ||||||
| 1 | 1 | I | 1 | i | 1 | | | ||||||
| no | no | no | no | no | no | no | ||||||
| tej | & | te) | te! | |||||||||
| P | P | P | P | P | P | P | ||||||
| F-’ | H· | K | t-> | H1 | w | H> | ||||||
| ] | 1 | 1 | 1 | | | 1 | 1 | ||||||
| te! | te! | te! | te! | te! | ||||||||
| 1 | z~>> | Z*s | |*Tj | |||||||||
| s | 1 | s | s | K | EB | |||||||
| <0 | (D | Φ | Φ | N | ||||||||
| X-z | X-Z | X-z | X_z | H* | ||||||||
| ’ | 1 | 1 | 1 | |||||||||
| ZT- | z-^ | < | > z—- | z-^ | ||||||||
| t-4 | 1-4 | H | H | < H | H | H | ||||||
| H | 1-4 | H | H | H | H | H | ||||||
| c-i | td | Q | >xj | td | b | Ω | ||||||
| X-z | V_z | <z | X_z | o | X_z |
(A táblázat folytatása)
| Ρ \Λ \ Μ< • | Ρ Ui \ Ρ* • | Ρ Ül 'Χ Ώ • | ρ m \ ΓΟ • | Ρ Μι \ Ρ • | Ρ ρ- • | Ρ Ώ • | |||||
| bd | Κ | bd | Μ | 1 | Μ | W | ω | W | 1 | W | ω |
| Ν | Ω | Ν | Ω | ζ—χ | Ω | Ω | Ν | Ω | tej | Ω | ο |
| Η | Ρ | Ρ | Ρ | Q | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | ο | |
| Ζ^χ | • | ζ*** | • | W | • | • | • | g | • | I | |
| Ο | Β | Μ | ΓΟ | W | W | W | φ | Μ | ζ-χ | ||
| | | | | I | 1 | χ | 1 | 1 | | | X | I | ΓΟ | |
| 1¾ | ζ—X. | tei | ΓΟ | ζ- | ζ-χ | W | Ω | ||||
| ΓΟ | X—' | ΓΟ | *χΙ | γο | γο | ΓΟ | Ν | ΓΟ | Μ | ||
| Ω | ω | 3* | Ω | ω | ω | Ρ | Ω | ρ- | |||
| *· | X» | *» | W | *· | .· | te) | |||||
| Ρ* | Ρ* | ρ· | -Ρ- | ρ- | Ρ* | X | |||||
| te) | te) | te) | W | te) | te | 1 | |||||
| χ | X | X | χ | X | Χζ | Ρ | |||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 4 | |||||
| Μ | tel | Μ | te) | te) | Ο | ||||||
| 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | ΖΧ | |||||
| Ο | Ο | Ο | ο | Ο | ο | Ρ- | |||||
| Ζ> | ί—> | Z*S | > | Ζ—χ | Ζ^χ | Ω | |||||
| Ρ* | ρ- | •Ρ- | ρ· | ρ- | Ρ- | W | |||||
| ο | ο | Ω | ο | ο | Ω | X | |||||
| Μ | Μ | W | W | W | Μ | | | |||||
| χ | χζ | χζ | X | X | X | ΓΟ | |||||
| | | 1 > | 1 | 1 | | | 1 | te: | |||||
| ΓΟ | ΓΟ | ΓΟ | ΓΟ | Ρ | ΓΟ | Ρ | |||||
| tej | te! | & | Ρ | ||||||||
| Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | 1 | |||||
| Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | te! | |||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||
| tej | tej | Ή | te! | S | |||||||
| ζ~^. | χ | Ζ'“Χ | ζ~χ | ζ—χ | φ | ||||||
| S | S | S | θ | S | χ | ||||||
| φ | φ | φ | Ν | φ | ω | ||||||
| \^ζ | Ρ | X | Ν | ||||||||
| I | I | I | 1 | Ρ |
| Η Η tel χ | Η Η td X | Η Η Ο X | Η Η Ω X | Η Η bd X | '· Μ Ω Ρ-4 | Η Η ί> X • | Η > X | |||||
| Ρ | ζ_^κ | Ρ | Ρ | Ρ-4 | _ | Ρ-4 | Ρ | Ρ3 | ||||
| Ρ* | 1 | Ρ- | ι | Ρ- | 1 | Ρ- | | | Ρ* | 1 | Ρ- | 1 | tel |
| Ο | g | Ω | g | Ω | g | Ω | S | Ο | S | Ω | S | >· |
| Φ | Μ | φ | Μ | φ | Μ | φ | a | φ | W | φ | • | |
| X | «+ | X | c+ | X | c+ | χχ | Η- | X | c+ | ΧΖ | <rb | |
| 1 | Ρ | 1 | Η* | | | Η· | 1 | Η· | 1 | Ρ4· | 1 | Ρ | 1 |
| ΓΟ | Ρ | ΓΟ | Ρ | ΓΟ | Ρ | ΓΟ | Ρ-4 | te4 | Ρ—1 | ΓΟ | Ρ-4 | |
| tej | 1 | te! | i | tej | ι | te! | 1 | te! | 1 | ΓΟ | ||
| Ρ | Ρ | Ρ | I-4 | Ρ | Ρ-4 | Ρ | Ρ-* | Ρ | Ρ-4 | Ρ | Ρ | Ω |
| Ρ | W | Ρ | Μ | ρ | Μ | Ρ-4 | W | Ρ-1 | Μ | Ρ-4 | W | >♦ |
| 1 | I | 1 | I | | | 1 | ι | 1 | I | I | I | ρ- | |
| tej | Ρ· | te! | Ρ· | Ρ· | ö | ρ. | & | Ρ· | tej | Ρ | te) | |
| z-“x | 3 | ζ—χ | 3 | 3 | Ρτ! | 3 | 3 | 3 | X | |||
| g | Ρ* | g | Ρ4 | S: | Ρ4 | S | Ρ4 | 15 | Ρ> | S | Ρ* | 1 |
| φ | ο | φ | Ο | φ | ο | Ν | Ο | φ | ο | φ | Ο | tel |
| ο | Ρ | X | π4 | X | Ρ-1 | Ρ-4 | Ρ-» | X | Ρ-* | X | ϊ-4 | 4 |
| bd | 1 | bd | 1 | 1 | I | 1 | bd | 1 | bd | 1 | ο | |
| Ν | Ώ | Ν | Ώ | ζ—' | VJ | Ώ | ISI | Ώ | Ν | Ώ | Ζ~Ν | |
| Ρ | 1 | Ρ | | | Ω | I | 1 | Ρ-4 | | | Ρ—1 | 1 | Ρ- | |
| Η- | ζ—. | Ρ· | W | Ρ· | Ρ- | Ρ« | Ρ | Ω | ||||
| ο | Ρ | Β | Ρ | ΓΟ | Ρ-4 | Ρ-4 | Ρ-4 | Ρ | W | |||
| ,1, | 1 | 1 | 1 | X | 1 | I | 1 | 1 | Χζ | |||
| tel | Ω | tel | Ω | ΙΟ | Ω | Ω | Ω | Ω | 1 | |||
| X | Ο | X | Ο | te) | Ο | Ο | Ο | Ο | ||||
| 1 | 1 | 3 | | | 1 | 1 | 1 | ||||||
| ζ-** | ζ*χ | Ζ—X | X | ζ—X | Ρ | |||||||
| ΓΟ | ΓΟ | ΓΟ | ΓΟ | ΓΟ | ΓΟ | Ρ | ||||||
| Ω | Ω | Μ | Ω | Ω | Ω | 1 | ||||||
| *· | %· | V» | *· | >· | «· | te! | ||||||
| ρ- | ρ- | ρ· | ρ- | Ρ· | Ρ· | |||||||
| te) | te) | tei | teJ | tei | teJ | 's | ||||||
| Χζ | X | X | χ> | X | X | Φ | ||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | X | ||||||
| te) | hd | hd | te) | te | bd | |||||||
| 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | Ν | ||||||
| ο | Ο | Ο | ο | ο | ο | Ρ | ||||||
| 1 • | 1 | I | < 1 | 1 | 1 | |||||||
| ζ—X | Ζ-~Χ | ✓— | ζ-χ | Ζ^-Χ | ζ--χ | Η | ||||||
| Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | ||||||
| te) | tel | Ö | Ω | bd | ?> | ÍE* | ||||||
| X | X | X | X | X | χζ |
(A táblázat folytatása)
| tó | tó | tó | tó | tó | |
| -< | -4 | tó | m | Ut | |
| σχ | |||||
| ro | b» | • | oo | σχ | |
| • | • | • | • | • |
| « na | tó | tó | 1 | tó | tó | ||
| *=EÍ | tó | N | Q | Z~> | Q | G2 | |
| í> | tó | tó | Q | tó | tó | ||
| • | '· | « | • | tó | • | • | |
| tó | w | tó | »d | tó | Γ0 | tó | tó |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | X-Z | l | | |
| /--s | z—s | z—s | tó | z~> | no | Z~' | |
| ro | ΓΟ | ro | X_z | ΓΟ | o | ΓΌ | ÍO |
| 02 | 02 | 02 | CŰ | > | 02 | 02 | |
| w | *· | w | o | ** | *· | ||
| •p- | •p· | P* | •p· | P- | £ | ||
| tó | tó | tó | tó | tó | tó | ||
| X-Z | X-z | X-Z | x-z | X-z | X-Z | ||
| 1 | 1 tó | l | I | 1 | 1 | ||
| hd | tó | tó | tó | tó | |||
| 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | |||
| o | o | O | o | O | o | ||
| z— | Z—> | z-s | s~>. | ||||
| •P* | p- | p* | •p· | p* | •p- | ||
| o | O | o | o | o | o | ||
| w | tó | tó | tó | tó | tó | ||
| X_z | X_z | X-Z | X-z | X-Z | X—.z | ||
| 1 | 1 | | | 1 | 1 | 1 | ||
| ΓΌ | » ΓΟ | Γ0 | ΓΟ | Γ0 | ΓΟ | ||
| tó ' | tó | tó | tó | tó | tó | ||
| P | P | P | P | P | P | ||
| tó | tó | tó | tó | tó | tó | ||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i | ||
| tó | tó | tó | tó | tó | tó | ||
| Z~^ | |t~i | ||||||
| S ' | s | g | s | w | *X | ||
| Φ | Φ | Φ | Φ | N | Q | ||
| X_z | X_z | X_z | \_s | tó | tó | ||
| ω | tó | tó | 1 | XZ | IO | ||
| N | N | N | i | X-z | |||
| tó | tó | tó | ΓΟ tó tó | ||||
| H | H | H | tó | H | tó | ||
| tó | H | H | tó | H | tó | ||
| is» | > | tó | Ch | o | |||
| X_z | X—z | X-Z | X_z | X-z | X_z |
| 1 | tó | bd | 1 | b* | 1 | tó | 1 tó | 1 | tó | ||
| 1 | P* | φ | tó | 1 | tó | 1 | tó | 1 | tó | 1 | |
| ΓΟ | bd | o | 4 | 4 | g | 4 | g | 4 | g | 4 | S |
| 02 | N | tó | N | o | Φ | o | Φ | o | Φ | o | φ |
| w | O | x-z | O | z—s | eb | z—s | eb | eb | z~~ | eb | |
| 4r | tó | 1 | H> | P· | tó | P- | tó | P- | tó | .p· | tó |
| tó | 4 | ΓΟ | B | o | tó | O | tó | O | tó | o | tó |
| X—z | O | tó | 4 | tó | 1 | tó | 1 | tó | 1 | tó | 1 |
| 1 | tó | P | Φχ | X—z | tó | •X-Z | tó | x^ | b* | X_z | b* |
| tó | tó | tó | B | 1 | tó | 1 | tó | 1 | tó | | | tó |
| 4 | tó | 1 | 1 | M | 1 | ΓΟ | i | M | l | 1 | |
| O | i | tó | ΓΟ | tó | tó | tó | tó | tó | tó | tó | tó |
| z-~s | tó | | | P | B | P | B | P | Ö | P | B | |
| p· | tó | 's | tó | tó | tó | tó | tó | tó | P· | tó | tó |
| o | 1 | φ | tó | 1 | o | 1 | o | 1 | o | 1 | o |
| tó | tó | X-z | 1 | tó | tó | tó | tó | tó | tó | tó | tó |
| X—z | 4 | bd | Ω | z—'. | 1 | 1 | z—' | 1 | tó | 1 | |
| i | P- | N | O | g | ΓΟ | g | V) | bd | KjJ | Z--s | VJ |
| ΓΟ | o | tó | 1 | Φ | 1 | Φ | | | N | 1 | a | 1 |
| tó | tó | X_Z | tó | ^z | tó | tó | tó | tó | tó | ||
| P | 1 | M | bd | tó | bd | tó | ___ | tó | ro | tó | |
| tó | VJ | 02 | N | 1 | N | 1 | 1 | I | x^z | 1 | |
| 1 | 1 | *· | tó | Q | tó | Ω | Q | ro | Ω | ||
| tó | tó | p- | O | o | o | o | tó | O | |||
| z-^ | tó | tó | 1 | tó' | 1 | tó | I | tó | I | ||
| g | 1 | X—z | z~x | i | ΓΟ | z—v | |||||
| Φ | Q | 1 | ΓΌ | tó | ΓΟ | X-z | no | ro | |||
| X—Z | O | tó | 02 | X-Z | 02 | ΓΟ | 02 | 02 | |||
| tó | | | 4 | w | *· | o | w | w | ||||
| N | o | •P· | •P- | it> | •p- | £ | |||||
| tó | 1 | tó | tó | o | tó | tó | |||||
| X—z | X-Z | x—z | X_z | ||||||||
| 1 | 1 | 1 | i | ||||||||
| • | z—' | < | * | ||||||||
| tó | tó | H | Íh | FI | tó | ||||||
| g | tó | tó | tó | CM | Ω | ||||||
| X-Z | X—z | X-Z | X_z | X_z | X^Z |
(A táblázat folytatása)
| K> ΓΌ • | ro f • | ro o • | F <£> • | F CD • | F x. bJ • | |
| F | 1-3 | F3 | ω | 1-3 | ||
| p- | 1 | •íl | *1 | txj | o | |
| o | 3 | ί> | í> | o | P* | |
| μ | ro | • | • | • | 1 | • |
| K_x | «t- | W | M | w | X~x | ÍU |
| I | F- | i | 1 | 1 | ro | |
| ro | F> | cn | s—X | |||
| tej | 1 | ro | 73 | ro | ro | |
| P | >-» | cn | cn | cn | p- | ω |
| F1 | w | w | «· | *· | w | |
| 1 | 1 | •P* | .p- | p- | P- | |
| Szí | F· | W | w | W | 1 | íü |
| X*s | P | \_z | \_x | <x | hd | >x_z |
| bd | P- | 1 | 1 | | | 4 | 1 |
| N | o | *5 | hd | hd | O | hí |
| F« | F· | 4 | 4 | 4 | X— | 4 |
| K_z | I | o | O | o | •p- | O |
| 1 | bJ | z**s | z**\ | z~x | o | Z“*X |
| 1 | •p- | P* | P* | 3 | P- | |
| Q | F· | o | o | o | ro | o |
| W | F* | M | w | M | K_z | W |
| ro | 1 | V-X | 1 | '_z | ||
| a | 1 | 1 | I | ro | 1 | |
| ro | o | ro | ro | ro | te! | ro |
| o | 1 | ’ SZÍ | te! | te! | P | te! |
| í> | *—· | P | P | P | f> | P |
| o | ro | F1 | H | F» | 1 | H |
| Cn | 1 | 1 | 1 | te! | 1 | |
| *» | te! | tej | S2{ | tej | ||
| P | Z—s | *3 | ZX | |||
| id | s | 3 | 3 | ro | 3 | |
| ro | ro | (0 | ro | |||
| 1 | V-X | K_X | ω | |||
| bd | bd | ω | N | bd | ||
| 4 | N | N | N | F* | N | |
| o 1 | F* | F> | f> | F | ||
| X—. | ||||||
| ,--s | .—- | X—s | !><! | S—' | ||
| x-x | H | H | H | H | H | |
| F1 | H | H | H | > | H | |
| c-í | > | P> | ί» | t» | ||
| *^x | V_X | *^x | <_x |
| 1 | F | 1 | •τ! | 1 | Hd | 1 | l·-1 | I | h» | X-X | F |
| hd | 1 | ro | ro | ro | ro | no | M | hd | i | P- | M |
| 4 | 3 | g | P | te! | P | te! | 1 | 4 | 3 | 2 | 1 |
| O | ro | P | F- | P | P· | P | H | O | ro | W | FI |
| z—x | c+ | r-’ | F> | w | H* | cs | z--X | cf- | V_z | p | |
| •P* | F- | | | 1 | 1 | 1 | 1 | P> | •P· | F- | 1 | P* |
| o | Ή | Q | te! | a | o | o | H | ro | P | ||
| 1 | z—x | W | Z“*X | w | l·-1 | 3 | 1 | te} | N | ||
| K_z | f | 3 | II | 3 | II | 's | 1 | ro | P | O | |
| | | M | ro | Ω | ro | Q | a> | bí | X—/ | w | i-> | t-J |
| ro | 1 | \_x | W | <x | tű | Sx | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| % | F- | bd | cn | bd | a | bd | F· | ro | F· | bJ | |
| P | p | N | o | N | o | N | te! | 4 | 1 | ||
| F* | P> | M | ro | F* | 1 | H1 | 1 | P | P4 | *3 | F- |
| I | o | | | x—x | Q | O | ro | F* | ||||
| te! | f» | X~X | ro | O | 1 | W | S-Z | 1 | |||
| x-^ | 1 | ro | cn | 1 | te! | 1 | bd | a | |||
| bd | bo | cn | x->. | bJ | N | o | |||||
| N | 1 | w | •P | ro | 3 | 1 | F· | 1 | |||
| F* | F- | •P | w | cn | ro | F· | z-^ | ||||
| \_z | f* | w | K-X | K_x | r-· | no | |||||
| 1 | 1 | K_z | 1 | p- | bd | 1 | cn | ||||
| z—X | Ω | 1 | hd | W | N | Ω | *· | ||||
| Q | O | hd | 4 | v_x | O | •P* | |||||
| W | 1 | 4 | O | 1 | 1 | íú | |||||
| ro | z—s | o | Z~X | hd | X“*x | s_z | |||||
| v_x | ro | z—x | P- | 4 | ro | 1 | |||||
| ro | cn | -p- | o | O | cn | hd | |||||
| o | p | M | z~^ | 4 | |||||||
| M | •P- | w | *^z | P? | £ | O | |||||
| !xl | •χ-ζ | 1 | 2 | W | i | ||||||
| *~x | 1 | W | V—z | ||||||||
| X-X 1 | 1 | ||||||||||
| X—X | Z—X | X—X | H | Z*s | |||||||
| » | H | H | H | H | H | ||||||
| íxl | <O | hd | O | £► | |||||||
| v^x | X—z | <z |
• · ·
(A táblázat folytatása)
- 41 1. példa
2,0 g (IVA) képletü. vegyület 30 ml viz és ml aceton elegyével készült szuszpenziójához jeges hűtés közben hozzáadunk 1,94 mí trietil-amint. A kapott oldathoz hozzáadjuk 2,43 g di-tercier-butil-dikarbonát 10 ml acetonnal készült oldatát, és az oldatot 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt további 0,4 g di-tercier-butil-dikarbonátot adunk hozzá. Ezt követően az acetont ledesztilláljuk, a maradék elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és a vizes oldatot etil-acetáttal egyszer mossuk. Utána a vizes részt 6 normál sósav hozzáadásával pH = 2-re savanyítjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. Ezt az etil-acetátos részt vizes nátrium-klorid-o Idát tál mossuk, magnézium-szulfáton megszorítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk, majd kiszűrjük, és megszorítjuk. Ily módon
2,46 g (VIA) képletü vegyületet kapunk, op.: 91 - 93°C. IR-spektrum (nujol): 3390, 1720, 1690, 1520, 1274, 1250, 1170 cm1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,28 (9H, s), 3,00 (1H, ABq dublettje, J = 13,7 Hz és
10,1 Hz), 3,20 (1H, ABq dublettje,
J = 13,7 Hz és 4,7 Hz), 4,20 (1H, m), k ·«
7,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,4 - 7,6 (3H, m), 7,7 - 7,9 (1H, m).
2· példa
1,34 g (VIA) képletű vegyület, 0,49 ml N-metil-benzil-amin és 0,51 g N-hidroxi-benzotriazol 30 ml diklér-metánnal készült, és jeges fürdőben lehűtött ol>
datához hozzáadunk 0,95 g l-etil-3-(3*-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot· A kapott oldatot 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap az oldószert ledesztilláljuk, a reakcióelegyet etil-acetáttal kivonatoljuk, és a szerves részt először vízzel, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután 0,5 normál sósavval, ezt követően megint vízzel, és végül vizes nátrium-klorid-oIdáttál mossuk. Utána az elegyet magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 1,74 g (VIIIA) képletű vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CHCip: 3300, 1710, 1640, 1490, 1170 cm-1. ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,22 és 1,32 (9H, s), 2,76 és 2,87 (3H, s), 2,9 - 3,2 (2H, m), 4,6 - 4,8 (3H, m), 6,9 - 8,0 (13H, m).
< 4
• ·«
- 43 3· példa
1,74 g (VIIIA) képletü vegyület 17 ml diklór-metánnal készült, és jeges fürdőben lehűtött oldatához hozzáadunk 17 ml 4 normál, 1,4-dioxános sósav-oldatot, és az igy kapott oldatot 5 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána a hütőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot félórán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben további 8,4 ml 4 normál, 1,4-dioxános sósav-oldatot adunk hozzá. Ezt követően az oldószert
-x ledesztilláljuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, a terméket kiszűrjük, és csökkentett nyomáson, nátrium-hidroxid fölött szárítjuk. Ily módon
1,54 g (IXA) képletü vegyületet kapunk, op.:
141 - 145°C·
IR-spektrum (nujol): 3320, 2700, 1660, 1605, 1580, 1495, 1280 cm* 1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 2,65 és 2,71 (3H, s),
3,1 - 3,4 (2H, m), 4,09, 4,59 és 4,35, 4,56 (2H, két ABq rendszer, J = 16,2 Hz, illetve 14,9 Hz),
4,7 - 4,8 (1H, m), 7,0 - 7,25 (5H, m), 7,35 - 7,6 (3H, m), 7,8 - 8,00 (4H, m), 8,51 (3H, s).
< i ··· ··
4. példa
1,5 g (IXA) képletű vegyület, 0,98 g Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-0H és 0,57 g N-hidroxi-benzotriazol 40 ml diklór-metán és 5 ml dimetil-formamid elegyével készült, és jeges fürdőben lehűtött oldatához hozzáadunk 0,77 ml l-etil-3-(3*-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet. A kapott oldatot 1 órán át ugyanezen a hőmér- >
sékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap az oldószert ledesztilláljuk, a reakcióélegyet etil-acetáttal kivonatoljuk, és a szerves részt először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána vizzel, ezután 0,5 normál sósavval, ezt követően ismét vízzel, és végül vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszáritjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy 75 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 50 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon amorf, szilárd anyag formájában
1,74 g (XIA) képletű vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CHC13): 3320, 3250, 1690 (sh), 1680, 1640, 1500, 1160 cm-1.
^H-NMR-spéktrum (DMSO-dg, delta): 1,19 és 1,39 (9H, s),
1,75 - 2,05 (2H, m), 2,5 - 2,9 (3H, m), 3,0 - 3,5 (4H, m), 4,1 -
- 5,2 (6H, m), 6,95 - 7,3 (5H, m), • · ···
7,4 - 7,6 (3Η, m), 7,75 - 7,95 (4H, m), 8,6 - 8,7 (1H, m).
5. példa
1,07 g (XIA) képletű vegyület 11 ml diklór-metánnal készült, jeges fürdőben lehűtött oldatához hozzáadunk 8,£ ml 4 normál, 1,4-dioxános sósav-oldatot. A kapott oldatot 5 percig ugyanezen a hőmérsékleten, majd további 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd a szilárd terméket kiszűrjük, és megszáritjuk. Ily módon 0,90 g (IIA) képlet ü vegyületet kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3330, 2700, 1670 (sh), 1640,
1550 cm”* 1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,7 - 1,9 (1H, m),
2.2 - 2,4 (1H, m), 2,78 és 2,85 (3H, s), 3,0 - 3,4 (4H, m),
4.2 - 4,6 (4H, m), 5,0 - 5,2 (1H, m), 5,55 - 5,6 (1H, m),
6,9 - 8,0 (13H, m), 9,24 (1H, d, J = 7,6 Hz).
<
6. példa
A (VIB) képletű vegyületet a (IVB) képletű vegyületből kiindulva, és az 1. példában leirt módon eljárva állitjuk elő, op.s 90 - 91°C.
IR-spektrum (nujol): 3370, 1730, 1660, 1400, 1250,
1165 cm-1.
1H-NMR-spektrum (DMS0-dgt delta): 1,28 (9H, s), 3,20 (1H, dd, J = 24,4 Hz és 10,4 Hz),
3,59 (1H, dd, J = 17,8 Hz és 3,9 Hz),
4,16 - 4,27 (1H, m), 7,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 - 8,13 (7H, m),
12.75 (1H, br s).
7. példa
A fenti táblázatban megadott képletű termékeket a 2. példában leirt módon eljárva állitjuk elő.
1) IR-spektrum (CHCl^): 3310, 2995, 1705, 1640,
1490, 1365, 1250 cm'* 1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,21 és 1,34 (9H, s),
2,53 és 2,71 (3H, s), 3,3 - 3,45 (2H, m), 4,2 - 4,55 (2H, m),
4.75 - 4,95 (1H, m), 6,95 - 8,2 (13H, m).
2) Op.: 161 - 163°C.
IR-spektrum (nujol): 3360, 1650, 1660, 1530, 1305, 1245, 1185 cm1.
^•H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,28 (9H, s), 2,99 (1H, dd, J = 13,1 Hz és 9,2 Hz),
3,14 (1H, dd, J = 13,1 Hz és 5,5 Hz), » 4,2 - 4,4 (3H, m), 7,05 - 7,25 (6h, m),
7,4 - 7,55 (3H, m), 7,7 - 7,9 (4H, m), 8,45 (1H, t, J » 5,8 Hz).
Tömegspektrum: M+l = 404.
3) IR-spektrum (CHC13): 3450, 3310, 1705, 1635,
1605, 1365 cm**1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,1 - 1,35 (9H, m),
2,55 - 3,0 (4H, m), 2,77 és 2,84 (3H, s), 3,2 - 3,7 (2H, m), 4,5 - 4,7 (1H, m), 7,05 - 7,95 (13H, m).
4) IR-spektrum (CHCl^): 3320, 1705, 1640,
1595 cm**1.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,15 - 1,4 (9H, m),
2,75 - 3,2 (5H, m), 4,3 - 4,85 (3H, m),
6,8 - 7,65 (8H, m), 7,7 - 7,9 (4H, m).
< » • «
5) IR-spektrum (CHC13): 3450, 3320, 1710, 1640,
1590, 1365 cm”1.
^-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,1 - 1,4 (9H, m),
2,79 és 2,94 (3H, s), 2,8 - 3,15 (2H, m), 4,45 - 4,85 (3H, m),
6,8 - 7,6 (8H, m), 7,65 - 7,95 (4H, m).
6) Op.: 122 - 123°C.
TR-spektrum (nujol): 3350, 1690, 1650, 1525,
1320, 1270 cm1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,26 (9H, s), 2,66 (2H, t, J · 7,0 Hz), 2,8 - 3,1 (2H, m),
3,2 - 3,4 (2H, m), 4,15 - 4,3 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,48 Hz), 7,15 - 7,35 (5H, m), 7,4 - 7,5 (3H, m), 7,7 - 7,9 (4H, m), 7,95 - 8,1 (1H, m).
7) IR-spektrum (CHC13): 3470, 3330, 1710, 1645,
1610, 1370 cm”1.
^’H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,15 - 1,4 (9H, m),
2,7 - 3,2 (5H, m), 4,35 - 4,85 (3H, m),
6,85 - 8,0 (12H, m).
. < >
• ·
8. példa
A (VIA) képletü vegyületet feloldjuk 35 ml diklór-metánban, és az oldathoz hozzáadunk 0,90 ml N-metil-morfolint. A kapott oldatot -22 - -20°C hőmérsékletre hütjük, és ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,04 ml klór-hangyasav-izobutil-észter 2 ml diklőr-metánnal készült oldatát· Ezután az oldatot negyedórán át -25 - -20°C hőmérsékleten keverjük, majd -30°C hőmérsékletre hütjük, és egyszerre hozzáadjuk 1,21 g N-benzil-etanol-amin 3 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezt követően az elegyet 2 órán át keverjük, ezalatt az elegy hőmérséklete 20°C-ra emelkedik. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, és a szerves részt először vízzel, utána nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezt követően vízzel, majd 0,5 normál sósavval, és végül nátrium-klorid-oIdáttál mossuk, és magnézium-szulfáton megszáritjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a nyersterméket egy 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először kloroformot, majd kloroform és metanol 98,5 : 1,5 arányú elegyet használjuk. Ily módon 2,69 g (VIII I) képletü vegyületet kapunk. IR-spektrum (CHCl^): 3430, 3300, 1700, 1630 cnT1. Tömegspektrum: (m/e) = 448.
9. példa
2,65 g (VIII I) képletü vegyület és 4,67 g piridin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,928 g acetil-kloridot. A beadagolás után az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, és a szerves részt először vízzel, utána 0,5 normál sósavval, ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd végül nátrium-klorid-oIdáttál mossuk, és magnézium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert ledesztillálva, olaj formájában 2,82 g (VIIIJ) képletü vegyületet kapunk. IR-spektrum (CHCl^): 3330, 1742, 1710, 1640 cm-1.
10. példa
A fenti táblázatban megadott képletü termékeket a 3. példában leirt módon eljárva állítjuk elő.
1) IR-spektrum (nujol): 3495, 1645, 1625, 1510,
1495, 1265 cm~\ ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 3,2 - 3,45 (1H, m),
3,36 (3H, s), 3,87 (1H, dd, J = 8,6 Hz és 4,3 Hz), 4,28 (2H, s), 4,64 (1H, dd, J = 7,4 Hz és 4,4 Hz), 6,75 - 8,15 , (12H, m),( 8,73 (2H, br s).
·♦ · ······ • ··· ·· · ·· ··«··· · · ··· ·· ·· ···· ··
2) . Op.: 183 - 185°C.
IR-spektrum (nujol): 3430, 1675, 1600, 1575,
1545, 1250, 1160 cm1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 3,26 (2H, d, J = 7,1 Hz),
4.1 - 4,25 (2H, m), 4,36 (1H, dd,
J = 15,1 Hz és 6,4 Hz), 6,9 - 7,2 (5H, m), 7,4 - 7,6 (3H, m), 7,7-- 7,95 (4H, m), 8,48 (3H, br s), 9,05 (1H, t, J = 5,7 Hz).
3) IR-spektrum (CHC13): 3500 - 3350, 1650, 1600,
1500 cm1.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 2,3 - 2,8 (5H, m),
3,05 - 3,70 (4H, m), 4,55 - 4,7 (1H, m),
7.1 - 7,6 és 7,7 - 8,0 (12H, m), 8,42 (3H, br s).
4) IR-spektrum (CHCl^): 3420, 1785, 1655, 1640,
1620, 1595 cm1· ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 2,67 és 2,71 (3H, s),
3,15 - 3,4 (2H, m), 4,05 - 4,85.
(3H, m), 6,8 - 8,0 (UH, m), 8,51 (3H, br s).
·· * ·*.···<
V ··* · ·· ····«» ·· ··· ·· ·· ···· ··
5) IR-spektrum (CHC13): 3500 - 3350, 1785,
1655 - 1645, 1600, 1585, 1370 cm”1.
1H-NMR-spektmxm (DMSO-dg, delta): 2,71 (3H, s), 3,1 - 3,4 (2H, m), 4,1 - 4,9 (3H, m), 6,85 - 8,0 (11H, m), 8,52 (3H, br s).
6) IR-spektrum (CHCip: 3450 - 3150, 1665, 1600,
1455, 1370, 1120 cm1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d^, delta): 2,45 - 2,7 (2H, m),
3,1 - 3,5 (4H, m), 4,07 (1H, t,
J » 6,7 Hz), 7,05 - 7,6 (8H, m),
7.7 - 7,95 (4H, m), 8,38 (3H, br s),
8.7 - 8,8 (1H, m).
7) Op.: 145°C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3450, 1650, 1605, 1510, 1285, 1225 cm1.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 2,64 és 2,69 (3H, s),
| 3,1 - 3,4 (2H, m), 4,05 - 4,85 (3H, m), 6,85 - 7,1 és 7,35 - 8,0 (UH, m), 8,53 (3H, br s). | |
| θ) | IR-spektrum (CHClj): 3450 - 3370, 1740, 1650, 1600, 1365 cm1. |
• ·
- 53 1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,89 és 1,96 (3H, s),
3,0 - 3,8 (6H, m), 3,9 -4,9 (3H, m), 7,0 - 7,6 (8H, m), 7,7 - 8,0 (4H, m),
8,55 (2H, br s).
11. példa
A fenti táblázatban megadott képletü. termékekét a 4. példában leirt módon eljárva állítjuk elő.
1) IR-spektrum (neat): 3300, 1690, 1640 cm1.
| spektrum (DMS0-d( | 6» d | elta) | : 1,18 | (s) | és 1 | >39 (s) |
| (9H) | , 1, | 5-1 | ,8 (1H | , m), | , 1,9 | - 2,3 |
| (1H, | m), | 2,7 | - 2,9 | (3H, | m), | 2,9 - 3,3 |
| (2H, | m), | 3,3 | - 3,5 | (2H, | m), | 3,7 - 3,9 |
| (1H, | m), | 4,0 | - 5,2 | (4H, | m), | 6,8 - 7,3 |
| (5H, | m), | 7,3 | - 7,6 | (3H, | m), | 7,6 - 7,9 |
| (4H, | m), | 8,4 | - 8,5 | (1H, | m). | |
| IR-spektrum (< | CHCl | 3): 3 | 420, 3 | 300, | 1680 | 1630, |
1520, 1490, 1400 cm1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,32 és 1,41 (9H, s),
1,6 - 1,8 (1H, m), 1,8 — 2,0 (1H, m), 2,44, 2,66 és 2,74 (3H, m), 3,2 - 3,5 (4H, m), 4,15 - 4,60 és 4,9 - 5,3 (6H, m), 6,70 - 8,60 (13H, m).
3) Op.: 205°C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3400, 3350, 3280, 3100, 1680, 1645, 1570, 1540, 1290, 1170 cm1.
^-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,08 és 1,34 (9H, s),
1.5 - 1,8 (1H, m), 1,8 - 2,05 (1H, m), 2,95 - 3,5 (4H, m), 4,05 - 4,4 és *
4,45 - 4,8 és 4,9 - 5,0 (6h, m),
7,0 - 7,25 (5H, m), 7,35 - 7,5 (3H, m),
7,7 — 7,9 (4H, m ), 8,1 — 8,3 (1H, m),
8.5 - 8,6 (1H, m).
Tömegspektrum: M+l = 517.
4) IR-spektrum (CHCl^): 3420, 3300, 1690 - 1670,
1630, 1370 cm1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,1 - 1,25 és 1,3 - 1,5 (9H, m), 1,55 - 1,75 (1H, m), 1,75 -.2,0 (1H, m), 2,5 - 3,1 és 3,2 - 3,8 (UH, m), 4,0 - 4,25 (2H, m), 4,9 - 5,05 (2H, m), 7,05 - 7,6 és 7,6 - 7,9 (12H, m), 8,2 - 8,4 (1H, m).
5) IR-spektrum (CHCl^): 3450 - 3250, 1700 - 1655,
1645, 1595 cm1.
1H-WiH-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,1 - 1,4 (9H, m),
1.55 - 1,75 (1H, m), 1,8 - 2,0 (1H, m), 2,7 - 3,5 (7H, m), 4,1 - 5,2 (ŐH, m), 6,7 - 7,3 és 7,4 - 7,6 és
7,7 - 7,9 (UH, m), 8,4 - 8,5 (1H, m).
6) IR-spektrum (CHCip: 3450 - 3300, 1690 - 1630,
1640, 1370, 1160 cm”1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,1 - 1,45 (9H, m),
1.6 - 1,8 (1H, m), 1,85 - 2,05 (1H, m),
2.7 - 3,5 (7H, m), 4,1 - 4,7 és
4,9 - 5,2 (6H, m), 6,7 - 7,9 (UH, m),
8,35 - 8,5 (1H, m).
7) Op.: 202 - 2O3°C.
IR-spektrum (nujol): 3360, 3270, 3070, 1665, 1635, 1535, 1420, 1285, 1170 cm”1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,07 és 1,40 (9H, s),
1,5 - 1,75 (1H, m), 1,8 - 2,0 (1H, m),
2.55 - 2,7 (2H, m), 2,9 - 3,4 (6h, m),
4,0 - 4,2 és 4,25 - 4,65 (3H, m),
4,93 (1H, dd, J = 9,78 Hz és 6,43 Hz),
7,1 - 7,55 és 7,65 - 8,2 (14H, m).
··
8) IR-spektrum (GHCip: 3450 - 3300, 1690 - 1670,
1640, 1370, 1160 cm* 1.
| H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): | 1,0 | - 1,5 | (9H, m), |
| 1,6 - 1,8 (1H, | m), | 1,85 | - 2,05 (1H, m), |
| 2,7 - 2,9 (3H, | m), | 3,0 - | 3,5 (4H, m), |
| 4,1 - 5,2 (6H, | m), | 6,8 - | 7,05 és 7,4 - |
| - 7,95 (UH, m; | >, 8. | >35 - | 8,5 (1H, m). |
9) IR-spektrum (GHCl^): 3450 - 3430, 1740,
1695 - 1680, 1365, 1160 cm1.
^-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,1 - 1,5 (9H, m),
1,5 - 1,75 (1H, m), 1,8 - 2,0 (4H, m),
2,9 - 3,9 (8H, m), 3,9 - 5,2 (6H, m), 6,95 - 8,0 (12H, m), 8,4 - 8,5 (1H, m).
12. példa
A fenti táblázatban megadott képletü termékeket az 5. példában leirt módon eljárva állítjuk elő.
1) IR-spektrum (GHGl^): 3350 - 3200, 3050, 1685,
1645 - 1630, 1550, 1495, 1450 cm1.
^H-UMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,60 - 1,90 (1H, m),
2,15 - 2,40 (1H, m), 2,39 és 2,69 (3H, m), 3,0 - 3,6 (4H, m), 4,1 - 4,5 és 5,1 - 6,75 (6h, m), 6,9 - 8,35 és
9,3 - 9,4 <12H, m), 8,71 (1H, br s), 10,18 (1H, br s).
2) Op.: 25O°C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3300, 2700, 1665, 1650, 1560, 1295, 1255 cm”1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,75 - 1,95 (1H, m),
| 2,25 | - 2,4 (1H, m), 3,0 - | 3,5 (- | 4H, m), |
| 4,15 | - 4,45 (4H, m), 4,65 | - 4,8 | (1H, m), |
| 5,52 | (1H, br s), 7,0 - 7,2 | ! (5H, | m), |
| 7,45 | - 7,55 (3H, m), 7,75 | - 7,9 | (4H, m), |
| 8,56 | (1H, br s), 8,74 (1H, | t, J | = 5,9 Hz) |
| 9,04 | (1H, d, J = 8,1 Hz), | 9,83 | (1H, br s) |
3) IR-spektrum (CHCl^): 3400 - 3200, 1680, 1630 cm”1.
^H-JMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,7 - 1,9 (1H, m), 2,2 -
- 2,4 (1H, m), 2,5 - 2,75 (2H, m), 2,79 és 2,83 (3H, s), 2,95 - 3,2 és 3,2 - 4,7 (6h, m), 4,2 - 4,45 és 4,9 - 5,1 (4H, m), 7,05 - 7,55 és 7,65 - 8,0 (12H, m), 8,6 (1H, br s), 9,1 - 9,25 (1H, m), 9,97 (1H, br s).
4) IR-spektrum (CHGl^): 3400 - 3200, 1680, 1640,
1590 cm”1.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,7 - 1,9 (1H, m), 2,2 -
- 2,4 (1H, m), 2,78 és 2,88 (3H, m),
3,0 - 3,4 (4H, m), 4,2 - 4,75 és
5,0 - 5,2 és 5,5 - 5,7 (6H, m), 6,s -
- 7,95 (UH,, m), 8,6 (1H, br s), 9,26 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,95 (1H, br s).
• · • ·« ··
5) IR-spektrum (CHCl^): 3350 - 3200, 1680, 1640,
1550 cm”1.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,7 - 1,9 (1H, m), 2,2 -
- 2,4 (1H, m), 2,8 és 2,92 (3H, s), 3,0 -
- 3,5 (4H, m), 4,2 - 4,85 és 5,0 - 5,2 (6h, m), 6,7 · 7,95 (11Ή, m), 8,6 (1H, br s), 9,26 (1H, d, J = 7,72 Hz), 10,05 (1H, br s).
6) Op.: 259 - 261°C.
IR-spektrum (nujol): 3300, 2700, 1670, 1645,
1555, 1290, 1250 cm”1.
^H-NIvíR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,7 - 1,9 (1H, m), 2,25 -
- 2,4 (1H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,12 Hz),
2,9 - 3,45 (6h, m), 4,2 - 4,7 (3H, m), 5,54 (1H, d, J = 2,91 Hz), 7,1 - 7,55 és
7,7 - 7,9> (12H, m), 8,5 - 8,7 (2H, m), 8,97 (1H, d, J = 8,24 Hz), 9,9 (1H, s).
7) IR-spektrum (OHCl^): 3400 - 3220, 1680, 1640,
1610, 1225 cm”1.
| ^-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,75 -1,9 (1H, m), 2,2 - |
| - 2,4 (1H, m), 2,75 és 2,84 (3H, s), |
| 3,0 - 3,4 (4H, m), 4,2 - 4,65 és 5,1 - 5,7 |
| (6h, m), 6,8 - 7,1 és 7,3 - 7,95 (UH, m), |
| 8,62 (1H, br s), 9,25 (1H, d, J = 7,47 Hz) |
9,93 (1H, br s).
8) IR-spektrum (CHCl^): 3320 - 3180, 1740, 1685,
1640, 1365 cm*1.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,7 - 2,0 (4H, m),
2,1 - 2,4 (1H, m), 3,0 - 3,7 és 4,0 - 4,2 (8H, m), 4,25 - 5,7 (6H, m), 7,0 - 8,0 (12H, m), 8,6 (1H, br s), 9,2 - 9,35 (1H, m), 9,94 (1H, br s).
13. példa
10,0 g (XIA) képletű vegyület 20 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 50 ml trifluor-ecetsavat. A kapott oldatot félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml dietil-éter hozzáadásával kikristályositjuk, majd a szilárd terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és megszáritjuk. Ily módon trifluor-ecetsavas só formájában
9,26 g (HA) képletű vegyületet kapunk, op.:
157 - 159°C.
IR-spektrum (nujol): 3400, 3330, 3150, 1670, 1625, 1565, 1495, 1200 cm”1.
* ·♦
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,7 - 1,95 (1H, m),
2,2 - 2,45 (1H, m), 2,79 és 2,87 (3H, s), 3,0 - 3,4 (4H, m), 4,2 -
- 4,7 és 5,0 - 5,15 (6h, m), 6,9 -
- 8,0 és 9,15 - 9,3 (12H, m), 8,65 (1H, br s), 9,71 (1H, br s).
14. példa ’
0,33 g l-metil-lH-indöl-3-karbonsav, 0,88 g sósavas só formájában levő (IIA) képletü vegyület és 0,25 g N-hidroxi-benzotriazol jeges fürdőben lehűtött oldatához hozzáadunk 0,34 ml l-etil-3-(3’-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet. A kapott oldatot 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, és a szerves részt először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána vízzel, ezután 0,5 normál sósavval, ezt követően z
megint vízzel, és végül vizes nátrium-klorid-oIdáttál mossuk, és magnézium-szulfáton megszorítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot egy 50 g szilikagéllel töltött oszlopon krómatografalva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 50 : 1 arányú elegyet használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Utána a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, a szilárd ·«· ·· ·· · * * · ·· terméket kiszűrjük, és megszáritjuk. Ily módon 0,66 g (IA) képletű vegyületet kapunk, op.: >115°C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3430, 3300, 1656, 1640, 1600, 1574, 1535 cm1.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,7 - 2,2 (2h, m),
2,71 és 2,80 (3H, s), 3,0 -3,25 (2H, m), 3,6 - 3,7 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,8 - 4,0 (1H, m), 4,2 - 4,55 (3H, m), 4,65 - 4,8 (1H, m), 5,0 - 5,2 (2H, m), 6,9 - 7,3 (7H, m),
7,4 - 7,55 (4H, m), 7,7 - 7,9 (5H, m), 8,08 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,5 - 8,6 (1H, m).
Analízis a 036H36N4°4,H2° alapján:
számított: C: 72,27, H: 6,31, N: 9,23» talált: C: 72,17, H: 6,42, N: 9,04.
15. példa
A fenti táblázatban megadott képletű termékeket a 14. példában leirt módon eljárva állitjuk elő.
• · ···* • · · · 9 ·* ·*· »· ··· • ···· • ·« ·· ·*♦· ··
1) IR-spektrum (CHClj): 3420 - 3300, 3005, 1645,
1630, 1595, 1530, 1470, 1370 cm1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,6 - 1,9 (1H, m),
1,9 - 2,15 (1H, m), 2,42 és 2,63 (3H, s), 3,35 - 4,0 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,2 - 4,4 (3H, m), 4,6 - 5,3 (3H, m), 6,7 - 8,15 (17H, m), 8,54 (1H, br s).
2) 0P>.: 213 - 215°C.
IR-spektrum (nujol): 3280, 1660, 1635, 1590, 1570, 1535, 1340, 1250, 1225 cm1.
^H-NMR-spektrum (DMSO-d^, delta): 1,65 - 1,85 (1H, m),
1,85 - 2,05 (1H, m), 3,0 - 3,4 (2H, m), 3,6 - 4,4 (5H, m), .3,86 (3H, s), 4,5 - 4,7 (2H, m), 5,04 (1H, d, J = 3,3 Hz),
7,0 - 7,3 (7H, m), 7,3 - 7,6 (4H, m),
7,7 - 8,0 (5H, m), 8,09 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,2 - 8,45 (2H, m).
3) Op.: 130 - 134°C.
IR-spektrum (nujol): 3400, 3270, 3070, 1650, 1630, 1600, 1565, 1535, 1320 cm1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,7 - 1,9 (1H, m),
1,9 - 2,1 (1H, m), 2,5 - 2,7 (2H, m), 2,72 és 2,78 (3H, s), 2,9 - 3,7 (6H, m), 3,84 (3H, m), 4,15 - 4,3 (1H, m), 4,6 - 4,8 (1H, m), 4,95 -
- 5,05 (2H, m), 7,0 - 7,55 (11H, m),
7,75 - 7,9 (5H, m), 8,0 - 8,1 (1H, m),
8,3 - 8,5 (1H, m).
4) Op.: 129°C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3420, 3290, 3060, 1655, 1625, 1600, 1560, 1535, 1320 cm1.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,7 - 1,9 (1H, m),
1,9 - 2,1 (1H, m), 2,71 és 2,82 (3H, s), 3,0 - 3,4 (2H, m), 3,6 -
- 3,7 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,8 -
- 4,0 (1H, m), 4,2 - 5,2 (6H, m),
6,8 - 8,1 (16H, m), 8,5 - 8,6 (1H, m).
«· * ··* * • ··
Ju < » © ·* •· * .··· • * * · β· ······
5) Ορ·: 134 - 136°C.
IR-spektrum (nujol): 3380, 3060, 1685, 1655, 1590, 1545, 1335, 1250 cm1.
1H-NMR-spektrum (DMS0-d6, delta): 1,7 - 1,9 (1H, m),
1,9 - 2,1 (1H, m), 2,72 és 2,87 (3H, s), 3,1 - 3,45 (2H, m), 3,6 -
- 3,75 (1H, m), 3,8 - 4,0 (1H, m),
3.85 (3H, s), 4,2 - 5,2 (6h, m),
6,8 - 8,2 (16H, m), 8,53 (1H, br s).
6) 0p.: 195 - 197°C.
IR-spektrum (nujol): 3350, 3270, 3100, 1660, 1630, 1590, 1570, 1535, 1310, 1245 cm1.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,65 - 1,85 (1H, m),
1.85 - 2,0 (1H, m), 2,45 - 2,6 (2H, m), 3,0 - 3,35 (4H, m), 3,65 -
- 4,1 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,25 -
- 4,6 (3H, m), 5,05 (1H, d, J = 3,13 Hz), 7,0 - 7,6 (11H, m), 7,45 - 8,05 (6H, m), 8,15 - 8,25 (2H, m).
7) IR-spektrum (CHClj): 3450 - 3320, 1745,
1650 - 1635, 1375 cm”1.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,7 - 1,9 (4H, m),
1,9 - 2,1 (1H, m), 3,0 - 4,1 (11H, m),
4,2 - 5,2 (6H, m), 6,9 - 7,95 (16h, m),
8,0 - 8,15 (1H, m), 8,5 - 8,65 (1H, m).
8) Op.: 105°C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3450, 3270, 1665, 1640,
1605, 1575, 1535, 1510, 1245 cm”1.
1H-l'íMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,7 - 1,9 (1H, m),
1,9 - 2,1 (1H, m), 2,68 és 2,80 (3H, m), 3,0 - 3,3 (2H, m), 3,6 - 4,0 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,2 - 5,15 (6h, m), 6,65 - 8,15 (16h, m), 8,4 - 8,6 (ÍH, m).
16. példa
225 mg l-metil-lH-indol-2-karbonsav és 173 mg N-hidroxi-benzotriazol 10 ml diklór-metannal készült szuszpenziójóhoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 246 mg 1 -e til-3-( 3 ’ -dimetil-amino-propil) -karbodiimid-hidrokloridot, majd a kapott oldatot 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük.
Egy másik lombikban 700 mg (IIA) képletü vegyületet feloldunk 10 ml diklór-metanban, és az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 0,20 ml trietil-amint. A kapott oldatot negyedórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk az előző bekezdésben leirt módon elkészített oldatot. Az igy kapott reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd hozzáadunk 0,05 ml trietil-amint, és a keverést éjszakán át folytatjuk. Másnap az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, és a szerves részt először telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána vízzel, ezután 0,5 normál sósavval, és végül nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszáritjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot aceton hozzáadásával kristályosítjuk, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk, és csökkentett nyomáson, 40°C hőmérsékleten < I megszorítjuk. Ily módon 0,47 g (IK) képletű vegyületet kapunk, op.: 183,0 - 184,0°C.
IR-spektrum (nujol): 3350, 3275, 3110, 1670, 1640, 1577, 1530, 1495, 1465, 1355, 1340, 1318, 813, 735, 693 cm1.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,65 - 2,20 (2H, m), 2,730, 2,822 (3H, s), 3,00 - 3,40 (2H, m), 3,50 - 3,95 (2H, m), 3,756, 3,827 (3H, s), 4,05 - 5,20 (6H, m),
| 6,05 - 7,90 (17H, m), (1H, m). | 8,50 - 8,65 | |
| Analízis a O^^H^gN^O^ képlet | alapján: | |
| számított: C: 73,45, | H: 6,16, | N: 9,52; |
| talált: C: 73,44, | H: 6,17, | N: 9,50. |
17. példa
A fenti táblázatban megadott képletű termékeket a 16. példában leirt módon eljárva állítjuk elő.
• · .:. «.* ’··* ···· ··
1) IR-spektrum (CHCl^): 3300, 3000, 1630, 1560,
1450, 1420 cm”1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,7 - 1,9 (1H, m),
2,2 - 2,4 (1H, m), 2,6 - 2,8 (3H, m),
3,0 - 3,3 (2H, m), 3,36 (1H, m),
3,67 (1H, m), 3,8 - 5,2 (6h, m),
6,8 - 7,9 (17H, m), 8,65 - 8,85 (1H, m).
2) Op.: 111 - 114°C.
IR-spektrum (nujol): 3420, 3280, 1655, 1630, 1600, 1530, 1225 cm1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,51 (6h, br s),
1,7 - 2,1 (2H, m), 2,7 - 2,9 (3H, m),
3,0 - 3,3 (2H, m), 3,6 - 3,75 (1H,
m), 3,9 - 4,1 (1H, m), 4,2 - 4,55 (3H, m), 4,7 - 5,2 (4H, m), 6,9 - 7,3 (7H, m), 7,4 - 7,95 (9H, m), 8,07 (1H, m), 8,55 (1H, m).
Analízis a G 4 alapján:
számított: C: 74,00, H: 6,54, N: 9,08;
talált: C: 73,53, H: 6,48, N: 8,95.
··.
• ·
3) Op.: 219 - 222°C.
IR-spektrum (nujol): 3460, 3250, 3100, 1678, 1640, 1570 cm”1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,8 - 2,1 (2H,m),
2.6 - 2,9 (3H, m), 3,1 - 3,3 (2H,m),
3.7 - 4,2 (2H, m), 4,2 - 4,8 (3H,m),
5,0 - 5,4 (3H, m), 6,7 - 7,9 (15H, m),
8,2 (1H, m), 8,65 (1H, m), 13,6 (1H, br s ).
18. példa
Az (IAA) képletű vegyületet a (XIAA) képletű vegyületből kiindulva, és először az 5. példában leirt módon, majd ezután a 14. példában leirt módon eljárva állítjuk elő.
IR-spektrum (nujol): 3300, 1635, 1610, 1535 cm”1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,7 - 2,0 (1H, m), 2,0 - 2,3 (1H, m), 2,71 (s) és 2,81 (s) (3H), 2,9 - 3,3 (2H, m), 3,13
| (s) és 3 | ,15 (s) | (3H), 3 | ,7 - | 4,0 | ||
| (6H, m), | 4,3 - | 4,7 | (3H, | m), | 4,9 | - 5,2 |
| (1H, m), | 6,8 - | 7,3 | (7H, | m), | 7,3 | - 7,6 |
| (4H, m), | <7,6 - | 8,0 | (5H, | m), | 8,0 | - 8,1 |
| (1H, m), | 8,4 - | 8,7 | (1H, | m). |
• ·
19. példa
0,5 g (HA) képletű vegyület diklór-metánnal készült, és jeges fürdőben lehűtött oldatához hozzáadunk először 0,68 ml bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, majd 0,20 g indol-3-karbonil-kloridot. A kapott oldatot 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, és ezalatt három, 0,20, 0,08 g és 0,20 g tömegű részletben további indol-3-karbonil-kloridot, valamint 0,3 ml bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 1 ml 1 normál sósavat. A kapott oldatot negyedórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, a szerves részt először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztitjuk, eluensként először etil-acetátot, majd kloroform, metanol és etil-acetát 4:1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon amorf, szilárd anyag formájában 0,28 g (10) képletű vegyületet kapunk.
< » • U *··* ’·· ···· ··
IR-spektrum (nujol): 3275, 1630, 1530 cm1. ^-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,65 - 2,00 (2H, m), 2,708, 2,809 (3H, s), 3,00 - 3,25 (2H, m), 3,60 - 4,00 (2H, m), 4,20 - 5,20 (6H, m), 6,80 - 8,10 (17H, m), 8,40 - 8,60 (1H, br s), 11,60 (1H, s).
20. példa
1,0 g (IIA) képletü vegyület 20 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,51 ml trietil-amint és 0,31 g cinnamoil-kloridot. A kapott oldatot 3 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, és a szerves részt először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána vízzel, ezután 0,5 normál sósavval, ezt követően ismét vízzel, és végül vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszáritjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografalva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 40 : 1 arányú elegyet használjuk.
A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A szilárd terméket kiszűrjük és megszáritjuk, ily módon 0,66 g (IP) képletü vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CHCl^): 3400, 3300, 3000, 1640, 1600,
1545, 1495, 1450, 1420 cm* 1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,6 - 2,3 (2H, m),
2,6 - 2,9 (3H, m), 2,9 - 3,3 (2H, m),
3,5 - 3,9 (2H, m), 4,2 - 5,2 (6H, m), 6,65 - 7,9 (19H, m), 8,45 - 8,6 és
8,9 - 9,05 (1H, m).
21. példa
Az (IQ) képletü vegyületet a 20. példában leirt módon eljárva állítjuk elő.
IR-spektrum (CHCl^): 3400, 1635, 1510, 1490, 1450,
1340, 1145 cm1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,6 - 1,8 (1H, m),
1,8 - 2,0 (1H, m), 2,77 és 2,86 (3H, s), 3,0 - 3,35 (3H, m), 3,45 -
- 3,65 (1H, m), 4,1 - 4,7 és 4,95 -
- 5,2 (6H, m), 6,95 - 7,9 (19H, m),
8,4 - 8,55 (1H, m).
22. példa
0,72 g (IJ) képletű vegyület 15 ml metanollal készült, és jeges fürdőben lehűtött oldatához hozzáadunk 1,1 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és a kapott oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a terméket etil-acetátba átrázzuk, és a szerves részt először vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszáritjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a szilárd maradékot etil-acetáttal mossuk, kiszűrjük és megszáritjuk. Ily módon 0,60 g (IR) képletű vegyületet kapunk, op.: 115°C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3470, 3290, 1665, 1620, 1605,
1575, 1535, 1250 cm1.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletü, aholR jelentése arilcsoport vagy (a) általános képletü csoport, aholX jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, ésZ jelentése oxigénatom vagy N-R általános képletü csoport, aholR jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport,R jelentése hidroxilcsoport vagy rövidszénláncu alkoxicsoport,R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben alkalmas módon helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport,R^ jelentése adott esetben alkalmas módon helyettesített arilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoport,A jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport, ésY jelentése egy kémiai kötés vagy rövidszénláncu alkeniléncsoport, vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy » < »a) valamely (II) általános képletü, aholR2, R^ és R^ jelentése a fenti, vegyületet, ennek az iminocsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (III) általános képletü, ahol ήR , A és Y jelentése a fenti, vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton vagy szulfonsavcsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk, vagy ' -Xb) valamely (la) általános képletü, aholR1, R2, r\ A és Y jelentése a fenti, ésR3 jelentése védett hidroxilcsoporttal helyettea.sitett rövidszénláncu alkilcsoport,3 „ vegyületről vagy sójáról az R„ csoportban szereplő hidrcl oxil-védőcsoportot lehasitjuk, és igy (Ib) általános képletü, ahol λ oR , R , R , A és Y jelentése a fenti, ésRb jelentése hidroxilcsoporttal helyettesitett rövidszénláncu alkilcsoport, vegyületet vagy sóját állítjuk elő.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, aholR1
- 3 elentése fenilcsoport, benzofurilcsoport, . indazolilcsoport, dndolilcsoport vagy l-(rövids zénláncu alkil)-indolil-cs op ort,
- 4· ι ·»
- 76 - R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport vagy aciloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcso- R4 port, és jelentése fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, vagy halogénezett fenilösoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése benzofurilcsoport, indazolilcsoport, indolilcsoport vagy l-(rövidszénláncu alkil)-indolil-csoport, A jelentése karboni1csöpört, és Y jelentése egy kémiai kötés. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholR1 jelentése benzofurilcsoport, indazolilcsoport, indolilcsoport, 1-metil-indolil-csoport vagy 1-izopropil-indolil-csoport, R2 R3 jelentése hidroxilcsoport vagy metoxiosoport, jelentése hidrogénatom, metilcsoport, hidroxi-etil-csoport vagy acetoxi-etil-csoport, és <jelentése benzilcsoport, fenil-etil-csoport o-fluor-benzil-csoport, m-fluor-benzil-csoport vagy p-fluor-benzil-csoport. - 5. A 4. igénypont szerinti eljárás1 -me t il-lH-indol-3-il-il-CO-(2S, 4R)-Pro (40H) -2Nal-N- (Me)Bzl, benzofurán-2-il-G0-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N(Me)Bzl, és1-metil-lH-indol-3-il-C0-(2S,4R)-Pro(40Me)-2Nal-N- (Me)Bzl előállítására.
- 6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholR jelentése fenilcsoport,A jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport, és jelentése rövidszénláncu alkeniléncsoport.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholY jelentése hidroxilcsoport jelentése metilcsoport, jelentése benzilcsoport, és jelentése viniléncsoport.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás (transz)--f enil-GH=GHGO-( 2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N(Me)Bzl, és (transz)-fenil-CH=CHS02-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N(Me)Bzl előállítására*
- 9. Eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely, az 1* igénypontban megadott (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy az említett (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal vagy töltőanyaggal összekeverünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898929070A GB8929070D0 (en) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU908443D0 HU908443D0 (en) | 1991-07-29 |
| HUT56581A true HUT56581A (en) | 1991-09-30 |
Family
ID=10668423
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU908443A HUT56581A (en) | 1989-12-22 | 1990-12-21 | Process for producing peptides and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU95P/P00376P HU211558A9 (en) | 1989-12-22 | 1995-06-22 | Peptides having tachykinin antagonist activity, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00376P HU211558A9 (en) | 1989-12-22 | 1995-06-22 | Peptides having tachykinin antagonist activity, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5468731A (hu) |
| EP (1) | EP0443132B1 (hu) |
| JP (1) | JP2560919B2 (hu) |
| KR (1) | KR0180223B1 (hu) |
| CN (2) | CN1034869C (hu) |
| AT (1) | ATE98651T1 (hu) |
| AU (1) | AU640185B2 (hu) |
| CA (1) | CA2032864C (hu) |
| DE (1) | DE69005286T2 (hu) |
| DK (1) | DK0443132T3 (hu) |
| ES (1) | ES2060910T3 (hu) |
| FI (1) | FI93548C (hu) |
| GB (1) | GB8929070D0 (hu) |
| HK (1) | HK18696A (hu) |
| HU (2) | HUT56581A (hu) |
| IE (1) | IE64570B1 (hu) |
| NO (1) | NO177535C (hu) |
| PT (1) | PT96324B (hu) |
| RU (1) | RU2055078C1 (hu) |
| UA (1) | UA27254C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA909901B (hu) |
Families Citing this family (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5420297A (en) * | 1990-10-24 | 1995-05-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptides having substance P antagonistic activity |
| US5610140A (en) * | 1991-04-01 | 1997-03-11 | Cortech, Inc. | Bradykinin receptor antagonists with neurokinin receptor blocking activity |
| CA2110514A1 (en) * | 1991-07-05 | 1993-01-21 | Raymond Baker | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
| US5654400A (en) * | 1991-10-04 | 1997-08-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for making peptide compounds having tachykinin antagonistic activity |
| CA2123403C (en) * | 1991-11-12 | 2002-02-05 | Brian T. O'neill | Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists |
| GB9200535D0 (en) * | 1992-01-10 | 1992-02-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound |
| EP1000930A3 (en) * | 1992-08-13 | 2003-10-29 | Warner-Lambert Company | Tachykinin antagonists |
| DE4243496A1 (de) * | 1992-09-03 | 1994-03-10 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Dipeptidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| NZ255380A (en) * | 1992-09-03 | 1997-06-24 | Boehringer Ingelheim Int | Amino acid derivatives having neurokinin (tachykinin) antagonistic properties, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| FR2700472B1 (fr) | 1993-01-19 | 1995-02-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2. |
| WO1994020126A1 (en) * | 1993-03-03 | 1994-09-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of peptides for the manufacture of a medicament |
| WO1995000536A1 (en) * | 1993-06-22 | 1995-01-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds |
| KR960703621A (ko) * | 1993-08-10 | 1996-08-31 | 후지야마 아키라 | 경피흡수 제제(Percutaneously absorbable preparation) |
| AU696167B2 (en) * | 1993-10-29 | 1998-09-03 | Trustees Of Boston University | Physiologically stable compositions of butyric acid, and butyric acid salts and derivatives as anti-neoplastic agents |
| US6403577B1 (en) | 1993-11-17 | 2002-06-11 | Eli Lilly And Company | Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists |
| ITFI940009A1 (it) * | 1994-01-19 | 1995-07-19 | Menarini Farma Ind | Antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono. |
| DE69519182T2 (de) * | 1994-03-17 | 2001-05-17 | Fujirebio Inc., Tokio/Tokyo | Azapeptid-Derivate |
| FR2719312B1 (fr) * | 1994-04-28 | 1996-06-14 | Adir | Nouveau pseudopeptides dérivés de neurokinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| CN1147260A (zh) * | 1994-05-07 | 1997-04-09 | 贝林格尔·英格海姆公司 | 神经激肽(快速激肽)拮抗剂 |
| FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
| FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
| FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| US5966295A (en) * | 1994-12-27 | 1999-10-12 | Autonics Corporation | Convertible flush or exposure type terminal board of control device |
| FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| GB9700597D0 (en) * | 1997-01-14 | 1997-03-05 | Sandoz Pharma Uk | Organic compounds |
| WO1998047513A1 (en) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders |
| JP2002512625A (ja) * | 1997-05-29 | 2002-04-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物 |
| US6903075B1 (en) | 1997-05-29 | 2005-06-07 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
| CA2298777A1 (en) * | 1997-08-04 | 1999-02-18 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania |
| GB9716463D0 (en) * | 1997-08-04 | 1997-10-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9716457D0 (en) * | 1997-08-04 | 1997-10-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| CA2298779A1 (en) * | 1997-08-04 | 1999-02-18 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders |
| EP1046650A4 (en) * | 1997-12-22 | 2001-12-19 | Ono Pharmaceutical Co | PEPTIDES, PROCESS FOR ASSAYING HUMAN PEPSINOGEN II OR HUMAN PEPSIN II, AND ASSAY KIT |
| CA2324426A1 (en) * | 1998-02-11 | 1999-08-19 | Douglas V. Faller | Compositions and methods for the treatment of cystic fibrosis |
| AU8059598A (en) * | 1998-06-11 | 1999-12-30 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
| GB9816897D0 (en) * | 1998-08-04 | 1998-09-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
| US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
| CA2355137A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Martyn Clive Pritchard | Non-peptide nk1 receptors antagonists |
| EP1930021A3 (en) | 1999-02-18 | 2008-06-18 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues |
| AU781179B2 (en) | 1999-11-03 | 2005-05-12 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| MXPA03000275A (es) | 2000-07-11 | 2004-12-13 | Albany Molecular Res Inc | Nuevas tetrahidroisoquinolinas substituidas con 4-fenilo y su uso terapeutico. |
| KR100960802B1 (ko) | 2003-03-08 | 2010-06-01 | 주식회사유한양행 | 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제 |
| US7671032B2 (en) * | 2004-01-30 | 2010-03-02 | Medivir Ab | HCV NS-3 serine protease inhibitors |
| MX2007000428A (es) | 2004-07-15 | 2008-03-05 | Amr Technology Inc | Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina. |
| ES2382814T3 (es) | 2005-05-17 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer |
| UA95454C2 (uk) | 2005-07-15 | 2011-08-10 | Амр Текнолоджи, Інк. | Арил- і гетероарилзаміщені тетрагідробензазепіни і їх застосування для блокування зворотного захоплення норепінефрину, допаміну і серотоніну |
| PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| AU2008204380B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-08-15 | Msd Italia S.R.L. | Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors |
| JP2010516731A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | グラクソ グループ リミテッド | ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物 |
| JP5501227B2 (ja) | 2007-06-27 | 2014-05-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体 |
| AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
| WO2010105112A1 (en) * | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. | Detection of short-chain fatty acids in biological samples |
| KR20110136813A (ko) | 2009-03-17 | 2011-12-21 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 아미드 유도체 |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| KR20120023072A (ko) | 2009-05-12 | 2012-03-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도 |
| MX2011011907A (es) | 2009-05-12 | 2012-01-20 | Albany Molecular Res Inc | 7-([1,2,4,]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma. |
| MX2011011901A (es) | 2009-05-12 | 2012-01-20 | Albany Molecular Res Inc | Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas. |
| WO2011038224A1 (en) | 2009-09-24 | 2011-03-31 | Trustees Of Boston University | Methods for treating viral disorders |
| MY174452A (en) | 2009-10-14 | 2020-04-19 | Schering Corp | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
| US8618068B2 (en) | 2009-12-08 | 2013-12-31 | Trustees Of Boston University | Methods and low dose regimens for treating red blood cell disorders |
| US20110245154A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-10-06 | Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. | Methods and Compositions for Treating Viral or Virally-Induced Conditions |
| WO2012018754A2 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| AU2011292261B2 (en) | 2010-08-17 | 2015-05-14 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of Hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| DK2632472T3 (en) | 2010-10-29 | 2018-03-19 | Sirna Therapeutics Inc | RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA) |
| US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| IN2013MN02170A (hu) | 2011-04-21 | 2015-06-12 | Piramal Entpr Ltd | |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| EP2844261B1 (en) | 2012-05-02 | 2018-10-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| AU2013323508B2 (en) | 2012-09-28 | 2017-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are ERK inhibitors |
| AU2013352568B2 (en) | 2012-11-28 | 2019-09-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Compositions and methods for treating cancer |
| US8846657B2 (en) | 2012-12-20 | 2014-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors |
| US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| EP3525785A4 (en) | 2016-10-12 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 INHIBITORS |
| WO2019094312A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US12173026B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-12-24 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| US20220226322A1 (en) | 2019-05-31 | 2022-07-21 | Viracta Subsidiary, Inc. | Methods of treating virally associated cancers with histone deacetylase inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4223020A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4395401A (en) * | 1981-09-09 | 1983-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Renally active dipeptides |
| US5187156A (en) * | 1988-03-16 | 1993-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE3818850A1 (de) * | 1988-06-03 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren |
| DE3913272A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung |
| DE3913290A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| US5321032A (en) * | 1990-02-15 | 1994-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds and pharmaceutical compositions thereof |
-
1989
- 1989-12-22 GB GB898929070A patent/GB8929070D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-10 ZA ZA909901A patent/ZA909901B/xx unknown
- 1990-12-12 AT AT90123875T patent/ATE98651T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 DE DE90123875T patent/DE69005286T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-12 ES ES90123875T patent/ES2060910T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-12 DK DK90123875.8T patent/DK0443132T3/da active
- 1990-12-12 EP EP90123875A patent/EP0443132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-13 AU AU68010/90A patent/AU640185B2/en not_active Ceased
- 1990-12-17 FI FI906204A patent/FI93548C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 IE IE458190A patent/IE64570B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 KR KR1019900021101A patent/KR0180223B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 CA CA002032864A patent/CA2032864C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 RU SU904894179A patent/RU2055078C1/ru active
- 1990-12-21 CN CN90106038A patent/CN1034869C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 JP JP2419299A patent/JP2560919B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 HU HU908443A patent/HUT56581A/hu unknown
- 1990-12-21 PT PT96324A patent/PT96324B/pt active IP Right Grant
- 1990-12-21 NO NO905572A patent/NO177535C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-26 UA UA93002546A patent/UA27254C2/uk unknown
-
1994
- 1994-06-28 US US08/266,793 patent/US5468731A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00376P patent/HU211558A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-01 HK HK18696A patent/HK18696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-22 CN CN96109675A patent/CN1159949A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT56581A (en) | Process for producing peptides and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0482539B1 (en) | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| DE69015244T2 (de) | Peptidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten. | |
| EP0640099B1 (en) | Peptides having tachykinin antagonist activity | |
| WO1993014113A1 (en) | Peptides with tachykinin antagonist activity | |
| WO1992022569A1 (en) | Peptides with tachykinin antagonist activity | |
| JPH06504070A (ja) | 新規メルカプトーアミド誘導体 | |
| WO1994026719A1 (en) | Mercapto-amide derivatives useful as neutral endopeptidase and ace inhibitors | |
| WO1998045262A1 (en) | Pseudo-peptide compounds as antagonists of neurokinines | |
| US5654400A (en) | Process for making peptide compounds having tachykinin antagonistic activity | |
| JP2003171395A (ja) | ペプチド化合物の新規製造法 | |
| JP2003206299A (ja) | ペプチド化合物の新規製造法 | |
| JPH0741498A (ja) | 新規エンドセリン拮抗物質 | |
| WO2001019848A1 (fr) | Nouveaux procedes de production de composes peptidiques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |