HUT52528A - Process for production of 63-carboxamide derivatives of teicoplanin antibiotics - Google Patents

Description

PÉLDÁNY

5252 8$0.581/1»

KIVONAT

Eljárás teicoplanin antibiotikumok 63-karboxamid-származékainak előállítására

GRUPPO LEPETIT S.p.A·, MILÁNÓ» OLASZORSZÁG

A bejelentés napja: 1989· 11· 21·

Elsőbbséget 1988· 11. 22. /8827202/

NAGY-BRITANNIA

A találmány tárgya eljárás az /1/ általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására» ahol

R hidrogénatomot» adott esetben szubsztituált alkilcsoportot, cikloalkilcsoportot,

RÖ hidrogénatomot, adott esetben szubsztituált alkilcsoportot, ciklo-

• · alkilcsoportot, adott esetben szubsztituált fenilcsoportot,

R⁶ áltelá«>. képletü csoportot jelent, ahol

R' és R hidrogénatomot vagy alkilcsoportot,

R^ hidrogénatomot, alkil- vagy hidroxilcsoportot,

R hidrogénatomot vagy adott esetben helyettesített alkilcsoportot jelent, m » 0 vagy 1, a ss o — 6,

X jelentése 0-atom vagy -NH csoport,

Ϊ jelentése /1/ általános képlett! csoport, ahol

Ί

R hidrogénatomot vagy adott esetben helyettesített alkilcsoportot,

R hidrogénatomot, adott esetben helyettesített alkilcsoportot vagy 5-6 tagú heterociklusos gyűrűt jelent,

A hidrogénatomot vagy -N/?lifás acil/-béta-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-csoportot,

B hidrogénatomot vagy N-acetil-béta-D-2-dezoxi-2-aiaino-glukopiranozil~ csoportot és

M hidrogénatomot vagy alfa-D-mannopiranozilcsöpörtót jelent·

Go^l$3

-£O.52i/DS

Bndapwií NeMaMfcM Ügyvédi

IMI BudipaaviXiMaMru 10. Matat: 180073*, 1*1-080

KÖZZÉTÉTELIT 0 C 0 PÉLDÁNY ü L J L

C o |Z. Ύ f gG

K Síto^< Co < °{ ( a o

A 6 4.

Eljárás teicoplanin antibiotikuaok 63»karboKaiBid-aeáríúubókainak előállítására

Üiwfü Lis?í£TI7 S.p.A., uILÁRv, OUSÜÜRöíUG

Feltalálók! áÁLAwAHBA Adriano, BIHASÖO /ill/·

TRAKX Aldo, fölLÁNU, ulAS^ÖfiáSÁG

A bejelentés napjai 1989· 11« 21·

Elsőbbségei 1983. 11. 22. /8827202/ nAGX-miTÁdiilA

A taldlaány tárgya eljárás /1/ általános kepletü teicoplanin-a^la-sz árasáé i:ok - ahol ü jelentése hídro énatom, 1-12 szénetoraoc alkil-, 4-7 szénatouos ciitloulkll—, ciono-/l-3 szénatonoe alkll/-csoport, -/CH«/ -W>C-/l«s6 szénasomos <í q elkil/-osoport, amelyben q « 1, 2, 3 vagy 4t íoniX-/l-4 ozénatoaos alkil/-csoport, ahol a fenilcsoportot az orto-, cietaés/vagy para-helyzstben adott esetben egy-h.'roa 1-4 szénatomom alkil-, nitrocsoport, bróm-, klór-, jódatom, 1-4 ezénatoisos alkoxi- vagy fenilcsoport szubsztituáljaj

K jelentése hldroénato®, 1-12 szénatomos alkil-, 4-7 szénatomos oikloalkil-, oiano-/l-3 ozénatomos elkll/-csoport, -/C3íg/ -OüO-A*6 szén□tomoa alkil/-csoportt ahol r « 1, 2, 3 vagy 4i fenil-/l-4 saénstouos alkil/-csöpört, ahol a feMlcsoportot adott esetben az orto-, aeta- és/vagy pára-helyzetben egy-három 1-4 szénatomon

- 3 * alkil·, nitrocsoport, bróm-, klór·,

Jódato®, 1-4 asénatouos alkoxivagy fonilűaoport saubsstituáljaj vagy

R⁶ jelentése /ÜHR⁷/CR^ÖR⁹/_mx7_n-R¹⁰ általános képletű csoport, ahol R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 aaénatoaos alkilceoportot,

R^ hidrogénétomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroxilcsoportot,

Rⁱ⁰ hidrogénatomot, 1-3 ssénatomos alkilcaoportot, -ŰOOR¹¹, -OR¹^, -SR^U, -NR¹¹, R¹² általános képlett! csoportot vagy balogénatomot Jelent,

R¹^ és R*² Jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, m · Q vagy 1, η · 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,

P · 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,

X jelentése 0-atom, -ifli csoport <

• · · · · • · · ♦ * · • ······ ·· · vagy vegyértékkötés, ássál a föltétellel, hogy ha X jelentése O-atom vagy -W csoport, n nem jelenthet zérust, p értéke 1, 2 vagy 3 és R? nem jelenthet hidroxllcsoportotj ássál a feltétellel· hogy ha as B és a_ubsztituensek közül as egyik /öBg/_a-OOC-/l-6 szénatomos alkil/-csoportot jelent, a másik hidrogénatomot kell jelentsem

I jelentése /1/ általános képletű csoport, ahol hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkll-, hidroxi-/2-4 szénatomos alkil/-, balogén-/2-4 szénatomos alkil/-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkil-, amlno-/2-4 szénatomos alkil/-,/1-4 szénatomé® alkil/-amino-/2-4 szénatomos alkil/-, di-/1-4 szénatomos alkil/-a£aino-/2-4 szénatomos alkil/-csoportot,

R² hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, hidrojd-/2-4 szénatomos alkil/-, balogén-/2-4 szénatomos alkil/-, /1-4 szénatomos slkoxi/-/2-4 szénatomos alkil/-csoportot, K-atomot • «

- 5 tartalmazó 5-6 tagú heterociklusos gyűrűt jelent, amely telítetlen, részlegesen telített agy teljesen telített lehet és egy-^érom további heteroatosot, mint Xi-, 3- vagy 0utomot tartalmazhat és ahol egyhárom gyűrű beli szénát» adott esetben szubsztituensként 1-4 ezénatoaos alkilcsöpörtót viselhet, és a *grürübeli ΐί-a tömök egyike adott esetben áltlános képletű szubsztituenst hordozhat, ahol c

R jelentése 1-4 szénatomom alkil*,

4-7 szénatomom cikloclkll-, adott esetben halogénatommal vagy

1-4 szénatomos alkil-, íenil-/1-4 szénatomos alkil/-, piridil-, /1-4 űzénatosos ali.il/-piridinioosoporttal szubsztituált x’enílcsöpört, és ha a gyűrű teljesen telített, két gyürütagot adott esetben 1-3 szénatomos alkílénlánc köthet össse, ahol a metlléncsoportok egyike adott esetben -1.Ή- vagy -&/1-4 szénatomos al• * kil/-<3soporttel helyettesíthető1 -alk-W általános képletű csoport, ahol alk” 1-8 ssénatomoe lineáris alkilénlánoot jelent, amelyet adott esetben 1*4 saénatomos alkil-, hidroxl-/l-4 oaénatomos alkil/-, hidroxil-, karboxü-, amino-karbonil/1-4 saánstQOOB alkil/-amino-karbonil-, di-/1-4 Bzénatomos alkil/-amino-karbonil-, /1-4 ssénatoaoB alkil/-karboBil-· fenil-/l-4 ssénatoaos alkoxi/-karbonil-_t fenil-/l-4 szénatoaoe alkoxi/-karbonll-osoport sBUbsstituál , és

W karboxil-, /1-4 ssénatomoe alkoxi/-karbonil-· fenil-/1-4 ssénatomoe alkoxi/-karbonll-, amino-karbonil-, /1-4 ezénatoiaoa ainino/-karbonll-, dl-/l-4 sssánatomos amino/-karbonil-, pentózamino-karbonil-, hexózafoino-karbonil-, ureido-, guanidinocsoporcot, fentebb megtstározott Sótartalmú 5-6 tagú heterociklusos gyűrűt, /2/ áltüláűoe képletű csoportot jelent· ahol iP és íP jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomom alkil-, hidroxi-/2-4 szénatom»® alkil/-, balogén-/2«4 szénatomoe alkil/-csőport, ▼agy fenil-metil-oxi-karbonilcooportot és

1P hidrogénatomot jelenti vagy

3¹ ée H² a szomszédos nitrogénatommal együtt 5-7 tagú telített he* terociklusos gyűrűt képes, amely adott esetben a gyűrűben szénatomokon egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoport

saubsztituenst viselhet és további hetorocaoportként 0-, S-atomot vagy -IfH'’ általános képletű csoportot vl selhet, ahol R^ jelentése a fenti*

A hidrogénatomot vagy -M /9-12 asénatoaos alifás acil/-béta-P-2-dozoxl-2-aiaino-gluko plranoail-caoporto t ,

B hidrogénatomot vagy ΣΊ-aeetil-béta-B-2-deso3dL-2-amino-glukopiranoailcsóportót, m hidrogénatomot vagy alfa-D-mannopiranozil-caoportot jelent) .

aasal a feltétellel» hogy B oeak akkor jelent hidrogénatomot» ha A és M egyidejűleg hidrogénatomot jelent és aasal a további feltétellel» hogy ha W jelentése /2/ általános képletű csoport, ureido-, guaoidinoosoport vagy nitrogénatoEiot tartalmazó 5-6 tagú, fentebb meghatározott heterociklusos gyűrű» ahol az alk* réas közvetlenül kapcsolódik a nitrogénétömbös» a lineáris alkilénlánc alk* réssé legalább

• 9 két síénatoffiot kell tartalmazzon és gyógyszeré zetileg elfogadható addicióa sóik előáll!tusára. *

Az /1/ általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy /11/ általános képletű vegyületet - ahol

A, B, a óa jelentőse a fenti, cb amelyet q 15-aminofunkción szükség esetén védőcsoport segítségével megvéd tünk - reakcióképew észtert képező reagenssel reagáltatunk, és e kapott aktív észterfunkciót éltalános kép1 2 letti aminnal - ahol R és R jelentése a fenti - szubeztituáljuki az utóbbi reakciót az amin feleslegével, szerves poláris oldószerben, 5° és 60°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre·

Tölccpleűin a korábban teicomicinnek nevezett antiblotikus anyag nemzetközi, nem-védjegyzett neve /lidi/, amely az Actinoplanea teichomyceticus nov· sp. A TGC 31121 törzsnek asszimilálható szén-, nitrogénforróét ée szervetlen sókat tartalmazó tápközegben történő tenyésztése utján állítható elő /lásd a 4»239»751 számú Amerikai -egyesült Államok-beli szabadalmi leírást/,

A fenti oóabadalmi leírásban közölt eljárás szerint Teichomycin Aj-et, A^-t és Aj-at tartalmazó • · · · • 10 antibiotikus komplexet nyernek ki az elválasztott férmentléből, vízben nem oldódó alkalmas szerves oldószerrel történő extrakció, és az extraháló oldószerből való szokványos kicsapás utján, Az izolált antibiotikus komplex fő faktorát képező Teichúycin Ag-t azután a többi faktortól oszlopkromatográfia segítségével Sephadex^-en választjuk el» A 2121401 számú brit szabadalmi leírás szerint a Teichomycin Ag antibiotikum valójában egymással szoros kapcsolatban álló, együtt képződő Öt főkomponens keveréke.

Újabb szerkezetvizsgálatok szerint a Teicoplanin Ag /korábban Teichomycin Ag/ 1, 2, 3, 4 ős 5 főkomponense az /1/ általános képlettel adható meg* ahol

R és H hidrogénatomot,

Y hidroxilcsoportot,

A -N/10-11 szénatomos alifás acil/~ -béta-D-r2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-asoportot,

B N-acetil-béta-D-2-dezoxi-2-amino-glukcpiranozil-csöpörtót és

M alfa-D-mannopiranozil-csoportot jelent· Közelebbről a teicoplanin Ag 1-komponansében a /10-11 szénatomos alifás acil/-szubsztituens Z-decenoilcsoportot, a teicoplanin Ag 2 komponanaóh^n • · • 11 .

8-taetil-nonanoil-csoportot, a teicoplanin 3 komponensében dekanoilosoportot* a telcoplanin A_g 4 kompaneneéboa 8-íaetil-dökanoll-cscportot, a teicoplanirz A_g 5 komponensében 9-metÍl-dekanoil-csoportot jelent·

A 3uü645 százan európai szabadalmi leírás olyan teieoplanin komponensek előállítását ismerteti, ahol a béta-l>-2-dezoxÍ-2-amino-glukopiranozilrész alifás acilcsoportje í^üannoz11csoportnak /Iá vegyület/ vagy 6-metil-oktanoil-csoportnak /A vegyület/ felel meg·

Az *Isoletion by HPLű and structaral detemination of ainor co^ponönts of teieoplanin című közleményben /Aanol és munkatársai, 17th International Symposium oh diromatography, Mén, üeptember 25-30, 1988/ két másik teieoplanin vegyületet /RS1 és RS2/ írnak le· á vegyületeket az jellemzi, hogy a béta-2-dezoxi-2-aj;Íno-glukopÍranozil-rész alifás acilcsoportjai metil-undekanoll- illetve dodekanoilcsoportnak felelnek meg·

A cukorrészek, ha ilyenek jelen vannak, a teiooplanin maghoz ü-gllkoziükbtésen át kapcsolódnak·

Ezenfelül azt találták, hogy a teiooplanin, annak tiszta faktora, vagy a bármilyen arányban jelenlévő faktorok bármely keveréke egységes antibiotikus termékké alakítható ét egy vág? Mt cukorrés» szelektiv hidrolízise utján· Ezeket L 17054 antibioüikunnak és í 17046 antltiotikunnak nevezték el és a 119575 illetve a 119574 asílrau európai szabadalmi leÍrásokban ismertetik őket· te L 17054 antibiotikum előállítása céljából alkalmazott hidrolízis előnyös körülményeit 0_e5n sósavaidat, 7O-9O°C hőmérséklet, 15-90 perc·

Az 17054 X» antibiotikum a fenti /1/ általános képlettel Írható le, amelyben

Y hidroxilesoportot·

R, R^u éa A hidrogénatomot,

Β N—acetil—béta—D—2—deeoxi—2—amino* -glukopiranotel-esoportot, ίή alfe.-D-ciannopiranozil-csoportot jelente ahol a cukorréaz a peptid-®agboz O-glikozidkötésen át kapcsolódik·

Az L 17046 antibiotikum előőllltásáhoa alkalmazott hidrolízis előnyös körülményeit 1-3 n sósavoldat, 5O-9O^ÖC bőmére^xklet, 30-60 pere·

Az Ii 17046 antibiotikum olyan /1/ általános képlettel adható meg, ahol f hidrofilcsoportot, • · · « · • · · · · · • ······ · * · ·· · ·· ·· • 13 R, R°, a ős M hidrogéné toiaot és

1; B-aeetil-bé ta-D-2-dezos:i-2-aaino-glukopiranozil-csoportot jelent, ahol a cukorrész a peptid-maghoz ü-glikozidtelítésen át kapcsolódik·

A 301247 szó.-nu európai szabadalmi leírás demannozil-teicoplanin-szármasékokat, azaz olyan /1/ által 'nos képletű vegyületeket ír le, ahol

A éo B hidrogénatomtól eltérő jelentésű, ö hidrogénatomot és

Ϊ hidroxilosoportot jelent·

A teiooplanin vegyűletek összes culcorréeaének toljes szelektív hasítása 1 17392 antibiotikumnak vagy deglukotcicoplaninnak nevezett ágiikon molekulát ered.íényes, amely az /1/ általános képlettel adható meg, ahol

Ϊ hidroxilcBOportót és il, A, 1 és id valamennyien hidrogénatomot jelentenek· β szelektív hldrolizáló eljárást a 14o053 számú európai szabadalmi létráéban ismertetik·

Hasonló szerkezeti képletű anyagot ír· nafc le a OO9U573 számú európai szabadalmi leírásban, amelyet Λ 41t30 antibiotikum P faktornak neveznek· Ezt • · • · • 14 az anyagot mikrobiológiai utón állítják elő, melynek során a itetaSS XlZalalM 12525 vagy a Streotcovces Virginiáé ERRE 10156 törzset alkalmas tágközegben tenyésztik, izolálják, tisztítják és két komponensére választják szét» az egyik soponenens az A 41UJO antibiotikum, amely legalább hét faktorból álló antibiotikum komplex, és a másik komponens az A 41O3U antibiotikum £ faktor.

Az összes fentebb említett vegyület, azaz a telcoplanln, telcoplanln Ag komplex, telcoplanln Ag 1 komponense, telcoplanin Ag 2 komponense, teico· planln Ag 3 komponense, telcoplanin Ag 4 komponense, telcoplanln Ag 5 komponense, 1 17054 antlbitotikun, 1 17046 antibiotikum, & 17392 antibiotikum, A vegyület vagy RS3*· B vegyület vagy RS4, RS1, RS2 és ezek bármilyen arányú keverékei alkalmas kilndulóanyagok a találmány szerinti amidszármazékok előállításához, B leírásban használt telcoplanln vegyület vagy teicoplanin kiindulóanyag e fenti kiindulóanyagok bármelyikére vonatkozhat, azaz a 4*239,751 számú Amerikai Egyesült Z-llamok-beli saabadalmi leírás szerint előállított teico planinra, ennek bármely tisztított anyagára, a teico· planln Ag komplexre, olyan /XX/ általános képlett! ve· gyületre, ahol

R éa Η^υ hidrogénatomot.

• « • 15 ·

Y hldroxilcsöpörtót,

A hidrogénatomot vagy -N/9-12 szénatomon alifás acil/-béta-D-2-dezcxi-2-a>uino-lukopiranozil-C£>opor to t,

B hidrogénatomot vagy li-acetil-béta-D-2-dezoxi-2*amino-glukopiranozilcsoportot,

M hidrogénatomot vagy alfa-U-idannopiranozil-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy B osak akkor jelenthet hidrofénato ’.ot, ha A és M jelentése egyidejűleg hidrogénatomi vagy ő vegyületek sóira vagy bármilyen arányú keverékére.

Az /1/ általános képletű vegyűlateket * ahol $ és a hidrogénatomot jelent - , és az előállításukra szolgáló eljárást a 218099 számú európai szabadalmi leírás ismerteti. A fenti szabadalmi leírás eljárása szerint valamely fentebb meghatározott teicoplanin kiindulóanyagot vagy egy /11/ általános képletű fi vegy^ötet, ahol R és R hidrogénatomot jelent, egy ffilR^R² általános képletű amin - ahol R* és B² jelentése megadott és ahol a teicoplanin kiindulóanyag karboxilrészével reagáltatni kívánt amínofaukciótól eltérő egyéb

- 16 reakcióképee funkciókat önmagukban ismert védőcsoportokkal megvédtük - moláris feleslegével reagáltatünk közömbös szerves oldószerben, csekély moláris feleslegben lövő kondenzálóazer, mint 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy heterociklusos foszfor-azídátok, mint difenil-foozfor-azidát, di-/4-nitro-enil/-foszfor-azidát, dietil-foszfor-azidát, dimorfolll-foszfor-azidát vagy difenil-foszfor-kloridát jelenlétében, 0° és 2ü°0 közötti hőmérsékleten*

Ezenfelül az igy kapott amid vegyület adott esetben más teiooplanin vegyülstekké alakítható át ismert reakciók segítőégével, mint például a cukorrészek erős savakkal történő szelektív hidrolízisével szerves poláros protonálatlan oldószerben, és így olyan /1/ általános képlett! ve yillet állítható elő, ahol A, B és jelentése hidrogénatom* meglepő módon a talál raány szerinti éljá ássál a végtermékek jelentősen magasabb kitermeléssel állíthatók elő, mint a 218099 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett korábbi eljárás alkalmazása esetében*

A leírásLan használt alkilcsoport - akár egyedül, akár más szubsztituensekkel kombinálva - egyenes vagy elágazó szénhidrogénesöpörtokra vonatkozik: közelebbről az 1-6 szénatomos alkilcsoport* megjelölés l-o széna tocios egyenes vagy elágazó alifás ·* ·· ♦ szénhidrogénláncot jelöl» «int aetil-, etil·» propil·,

1- metil-etil-, butil-, Ι-metil-propil-, 1,1-dimetil-etil·» pentil-, 1-raetil-butil-, 2-aetil-butil-, 1-hexil·,

2- bexil-, 3-hexil-_t 3,3-diEietil-l-butil-, 4-cietil-l-pentll- ée 3-raetll-l-pentil-csoportot | huoonlcun as *1-4 esénatomoQ alkilcooport” meghatároaés 1-4 szénötoaot tartalmasé, egyenes vagy elágazó özénhÍGrogénlánoi^, Miliőt fentebb megadott 1-4 ssénatomoe alkilcsöpörtokra vonatkozik.

ⁿBalogéne tóm alatt fluor-, klórvagy jódatom értendő.

A pentósuino-karbonil bzubrstituensek pentézamino-ré;?zei anotaer foruáju, vagy anorner keverék formájában levő D- vagy Ic, vagy l),Ic2- vagy 3-aaino/2- vagy 3—lezoxi/-pentós-űsoportök, mint 2- vagy 3-ogíco /2- vagy 3-dezoxi/-ribóz, 2- vagy 3-amino /2vagy 3-desoxi/-aröbincz, 2- vagy 3-ατίηο /2- vagy 3-dezoxi/-xilóz és 2- vagy 3-aa»l»o /2- vagy 3-cez.oai/-lixós.

A heaóze rilno-karbonil-szube z ti tuona hexózaHino-részei anomer formájú, vagy anomer keverék formájában levő 1>- vagy Ic, vasy D,Xc2· vagy 3-asino /2- vagy 3-desoxi/- exő^-csoportok, mint 2- vagy 3~aulno /2- vagy 3-dezo2Í/-allós, 2- vagy 3-amino /2- vagy 3-desoxi/-altrós, 2- vagy 3-aMíio /2- vagy J-dezosd./• · · · glukóz, 2- vagy 3-amino /2- vagy 3-d©zoxi/-faaunóz, 2vagy 3-amino /2- vagy 3*dezoxi/-glukóz· 2- vagy 3-etöiiao /2- vagy 3-»dezoxi/-galaktóa, és 3- vagy 4-axaino /2- vagy 3-dozoxi/-fruttofura néz.

A leírásban meghatározott lineáris,

1-8 Gzénatomos alkilénlóncok 1,2,3,4,5,6,7 vagy 8 szénatomos egyenes elkilánláncok· Jellemző l-β szénatomos alkllénláncok például a következők!

-0»2-CHg-CHg-CHg-CXg-ŰHg-CHg-CIIg-CHg-üHg-GH^-GHg-O^-GHg-ŰHjg-CBa-

E lineáris elkilánláncok adott esetben a fentebb leírt ssubsstituenseket hordozzák*

A nitrogéntartalmú, 5-6 tagú heterociklusos gyűrű, amely további heteroatömőkként 1-3 N-, 8- vagy 0-etomot tartalmazhat megjelölés a találmány szerint telítetlen, részlegesen telített vagy teljesen telített gyürürendsserekre, mint piridinil-, pirixaidinil-, pirsain!!-, pirrolidlnil-, piperidinil-, piperazinil-, oxazolil-, oxszolinil-, oxazolidinil-, pirasolinil-, pírazolídinil-, tiazolldínil-, morfolinili tiomorfoliníl-, pírról11-, pirrolinil-, imidazoil-, imidazolidinii-, tladiazolil-, oxadíazolíl- és tetrazoiilcsoport.

A fenti nitrogéntartalmú, 5*6 tagú heterociklusos yürűben 1*3 gyűrUbeli őzénatón adott esetben fentebb meghatározott 1-4 szénatomos alkil* csoport ozubsztituenst viselhet. He egy gylirübeli szénatom telített, egyidejűleg két 1-4 ezénatomos alkilcsoport szubsztituálhatja·

Ha a fentebb meghatározott nitrogéntartalmú, 5-6 tagú heterociklusos gyűrű teljesen telített gy drü, e meghatározás olyan heterociklusos gyűrűkre is kiterjed, amelyekben két gyűrűtagot 1-3 szénatomos alkilénlánc hidal át, és a metiléncsoport adott esetben -ΠΚ- vagy -N/l-4 szénatomos alkil/-osoporttal helyettesítheti· Az ilyen áthidalt gyűrűkre példaként megemlíthetők a követkeséki l-azabiciklo/5.2.27oktán, 1,4-dlazabiciklo/3.2.27nonán, 1-aza biciklo/2.2.j/heptán, 1-aza biciklo/3·2.^7oköán, 8-azabioiklo/l·2,^7o^táxi· 3-azablciklo/3.2»|7oktán,

1- aza b i ciklo/3·3♦l/honáη, 9-azabiciklo/5·3·lZnonán,

3-diazabíciklo/3.2.17oktán, 2-azabiciklo/£.2.17heptán,

2- szabiciklo/3«2.27oktán, 3-azabiciklo/3.2.27nonán· így a találmány szerinti jellemző vagy’lletok kö«é tartoznak azok rz /1/ általános képletű *

• · · ·

vegyületek, ahol az /1/ általános képletű ozimbélum a következő csoportok valamelyikéből származó szubszti· tuenst jelest:

l-aaabÍciklo/5·2.27oktán-3-amin,

-aza biciklo^SF. 2 · 27ok tán-2-aniű, l-azabioiklo/2· 2 · 27oktán-J-amia, o-faetil l-azabiciklo^»2.27öktáa-3*QEiin, B-eaetil l-azabiciklo/5.2,27oktán-3-etáfiaaiin, l-azabiclklo^S· 2 ,^7ok tán-4*amin,

1-szabiciklo£2·2· 27<>ktáa-4-aain, Xwae til l-azsbiciklo/S· 2 «27ok tán-2-eae tánamln, l-azabiűiklo/5·2 «|7heptán-3-wain, l*azabioiklo/3·2.17oktán*3-metánamin, 8-azabioiklo/J· 2 · j7oktán-3-acjin, 8-©et 11

3-aaabiciklo/5*2.|7oktán-3-affiin, 3-ötil

8- aza biciklo/5. 2 ,^7oktán-2-metánamin,

3-aza biciklo^. 2 · |7»k tán-3-e tánamin, l-ezabioiklo/5. 3 ·17«ο nén-4-aaia,

1- e8abiciklo/3»3»i7nonán-3-«ietánaain,

9- azebicÍklo^5«3,17nojaán*3-amin, 9-metil

2- azabiöiklo/5,2.JL7heptája-5-amin, 2-metil 2-azabiciklo/5,2,27oktán*5-amin, 2-metil

Az ”5-7 tagú telitett heterociklusos gyűrű, amelyet a gyürübeli szénatomokon adott eset* ben egy vagy két 1-4 széiutomoB alkilcsoport szubsztitűéibe t és adott esetben további heterocaoportot, miöt G-, 3—atömőt vagy általános képletű csoportot tértallózhat meghat roaás például e következő heterociklusos csoportokra vonstkoziks morfolinil-, piperidinil-, piperazlnil-, tiomorfolinil-, pirazolidinil-, 1,3-oxasolidiftil-, 1,3-tiazoliéinil- és hexahidroazepinilcsöpört, aselyekat adott esetben a szónvázon egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoport szubsztituálhat·

A 276740 saómu európai szabadalmi leirés a teicoplanic ΙΓ^-alkil- és _f (ü_ai^xi»₀gármaaékait Írja le, ehol R Jelentése a fenti és R^ Jelentése azonos az R szubsatituensével» a fenti szabadalmi leírás a vegyületek előállítási módját is ismerteti.

őzen alkilszáraazékok a fenti /IX/ általános képlettel adhatók meg és kiindulóanyagokként használhatók a találmány szerinti eljárás során·

A találmány szerinti eljárással előállítható ve yűletek közül előnyben részesítjük az olyan /1/ általános képlotü vegyületeket, ahol R hiűrogénntomot Jelent és @ többi szabsztituens a fentebb megadott jelentésű.

A találmány szerinti eljárással előállíthat,: vegyületek további előnyös csoportját képezik azok az /1/ általános képletű vegyületek, ahol R és R0 • · · hidrogénatomot jelent és a többi szubaztituens jelentése a fenti·

A találmány szerint előálli tható vegyületek további előnyös csoportját alkotják ások az /1/ általános képlett! vegyületek, ahol

K hidrogén®lmot jelent, jelentése a fenti,

Y jelentése /1/ általános képletű csoport, ahol

R^ hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilosoportot jelent,

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ü-atomot tartalmazó, 5-6 tagú heterociklusos gyűrű, amely telítetlen, részlegesen telített vagy teljesen telitett lehet és egy-három további heteroatoiaot, mint ü-, 8— vagy 0-atot.ot tártál mazhat, és egy-három gyürübeli szénatom adott esetben 1*4 szénatomos alkilcsoport szubsztituenst viselhet, és a gyűrUbeli Batömök egyike adott esetben R^ általános képletű szubsztitúszaként 1-4 szénatomos alkil-, 4-7 szénatomos cikloalkll-, f érdivagy piridilcsoportot hordozhat s teljesen telített, ..-atomot tartalmazó, 5*6 tagú heterociklusos gyűrű, amely további k-atosot tartalmazhat, egy-három gyűrűben szénatomot adott esetben 1*4 szénatomos alkilcsoport szabsz tituálhat, a gyürűbeli b-atömök egyike e

adott ecetben d szubsztituenst viselhet, ahol

1-4 ezcnatocioa alkilesoportot jelent, két gyűrű,tagot 1*3 szénatomos alkilénl&no hidalhat át, ahol a metiléncaoportok egyikét adott esetben -l.H- vagy -h/1-4 sménatomos ulkil/-caoport helyettesítheti;

-alk-V. általános képletű csoport, ahol alk 1-8 szénatomos lineáris alkilénláncot jelent, amelyet adott esetben 1-4 ezénaSomos alkil-,

- 24 karboxil-, amino* -karbonil-, /1-4 gzőnstomos alkil/-aiaino-karbonil-, di-/l-4 ssénatcnaoe alkil/-amino-karbonil-, /1-4 széöatomoo alkoxl/-karbonil-, fenil-/1-4 ezénatosaoe alkoxi/-karbonllosoport azubsztituálhat, ős W karboxil-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, fenil-/1-4 szénatomos alkosd/* -karbonil-, amlno*kar bonil*, /1-4 szénatOTos/-amino-karbonií-, dl-Zl-4 szénatomoe/amino-karbonil-, glukózaadLno-karbonil-, ureido-, guanidinocsoportot, N-atomot tartalmazó 5-6 tagú heterociklusos gyUrUt jelent, amely telítetlen, részlegesen telített • · · • * · · · « ······ ·· • · · «· «· vagy tersen telített lehet és egy-három további héterőst omot, mint S- vagy 0atomot tartalmazhat, ahol egy-három gyűrűben szénatomot adott esetben 1-4 szénatomoe alkilcsoport szubsztituálhat, és a gyiirübeli N-atömök egyike adott esetben szubsztituenst, mint 1-4 szénatomoa alkil-, 4-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy piridilcsoportot visel»

W jelentése továbbá teljesen telített, H-storaot tartalmazó 5-6 tagú heterociklusos gyűrű, amely egy további K-atomot tartalmazhat, egy-három gyűrübeii szénatom adott esetben 1-4 s/énatoaos alkil-ezubsztituenst viselhet, a gyűrűben S-atomo- k egyike adott esetben 1-4 szénatomoa alkilcsoportot jelentő Η*» szubsztituencit hordozhat és két gyürűtagot 1-3 szénatomoa alkilénlánc hidal át, ahol a metíléncsoportok egyikét adott ecetben -AH— vagy -£/1-4 szénatomos alkil/csoport helyettesítheti $ /2/ általános képletű csoport, ahol iP és jelentése egymástól függetlenül hidrogónatoa, 1-6 ezénatomos alkil-, hidroxi-/2-4 szénatoaos alkil/-, alogén-/2-4 szénatomos alkil/-csoport, vagy fenil-aetil-oxi-karbonilcsoportot és iP hidrogénatomot jelenti vagy és R a szomszédos nitrogémtmoal együtt 5-7 tagú telített hetorociklusos gy&röt képez, amely adott esetben a gyürdbell szénatomokon egy vagy két 1*4 széna tomoe alkilcsoport esubsztituenst viselhet és további heteiocsoportként 0-, S-atomot

- 27 vagy -NR⁵ általános képletű csoportot vbölhet, ahol ti? jelentése a fenti,

A hidrogénatomot vagy -B/lö-12 szénatomos alifás acil/-béta-D-2-dezoü-2-axoino-glukopirunozil-caoportot, ö hidrogénatomot vagy N-aaetil-béta-P-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozi Ιο söpörtót,

M hidrogénatomot vagy alfa-D-®annopiranozilcsoportot jelenti azzal a feltétellel, hogy B csak akkor jelent hidrogénatomot, ha A és K egyidejűleg hidrogénatomot jelentenek és ássál a további feltétellel, hogy ha W jelentése /2/ általános képletű csoport* ureido-, guanidlnocsöpört vagy N-atomot tartalmazó 5-6 tagú, fentebb meghatározott heterociklusos gyűrű, ahol az alk* rész közvetlenül kapcsolódik a N-etömhöz, a lineáris alkilénláno ”alk” része legalább két szénatomot kell tartalmazzon, és e vegyületek gyógyaaerészetileg elfogadható addiciós ói· találmány szerinti eljárással előálli- tóit egyéb vegyületek közül előnyben réeseaitjük azokat as /1/ általános képletű vegyületeket, ahol

R hiörogénatoúot vagy (Betűcsoportot jelent, k\ R^, A, B és & jelentése megadott és

R /3/ általános képletű csoportot jelent, ahol alk* 2-8 szénatouios lineáris alkilénlánc éa fP és egymástói függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 ssénatoffios alkilcsoportot jelent, ée e vegyületek ’.yégyozeréozetileg elfogadható addicics sóit·

A találmány szerint előállítható további előnyös /V általános képletű vegyílletckbon

R hidrogénatomot)

R* hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

R² jelentése teljesen telített, nitrogéntartalmú, 5-6 tagú heterociklusos gyűrű, amely egy további M-atomot tartalmazhat, a gyürübeli atomok adott esetben 1-4 saénatomos alkilo®sport ssubsstituenst viselhetnek.

·· · · · · • ··«·«· ·· · ·· · <· ·· a gyűrűben ^atomok egyike adott esetben 1-4 szénatomos alkilesőportot Jelentő H** szubeztituenst viselhet, és két gyürűbeli tagot 1-3 szénatomos alkllénlánc hidalhat át, ahol ez egyik metilénesoportot adott esetben -NH- vagy -N/l-4 szénatömés alkll/-osoport helyettesíthetiι -alk-W általános képletű csoport, ahol alk 1-3 szénatomos alkilénláncot és

W fentebb méghatérozott teljesem telített, Π-atomot tartalmazó, 5-6 tagú heterociklusos gyűrűt jelent·

Az előnyös találmány szerinti vegyületek mások csoportját képezik azok a veyülötek, ahol

A, B és K a fentebb meghatározott cukorrépát jelenti, vagy valamennyien hidrogénatomot jelentenek.

A találmány szerinti eljárással előállítható, nagyon előnyös /1/ általános képletű vegyű* letekben

A, B és M egyidejűleg a fontabb meghatározott cukorrészeket jelentik,

- 30 vagy valamennyiül jelentése hidrogénatom,

R hidrogénatomot jelent, és :A² Jelontéee -Walk/W általános képle tü csoport, ahol •’al’c 2, 3, 4, 5, 6» 7 vagy 8 egységből álló lineáris alkiléaláncot é®

W -NH₂, -öHCHj, -mWgMg, -a/c₂n₅/₂, -N/®y/Cgií₅/, -ÍWCH/COOOH₃//CHg/₄KHg vagy /4/ képletű csoportot jelent·

A találmány szerint előnyösen előállít* ható vegyületek másik csoportját azok az /1/ általános képlete vegyületek alkotják, ahol

R, A, £> és M jelentése megadott és ü² /3/ általános képletű csoportot jelent, ahol ülk” 2-8 széűHto.os lineáris alkilénláncot, fP Ó3 1P egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot j elent;

R hidrogénatomot vagy raotilcsoportot és «· · ···; ···?

- 31 *

R^ olyan csoportot jelent, ahol n és p értéke 1, 2 vagy 3, m értéke zérus vagy 1|

R? és R⁸ hidrogénatomot vagy 1-6 ozénatotnos alkilcsoportot, R^ hidrogénatomot, metil- vagy hidroxilosoportot,

R¹⁰ hidrogénatomot, -ΟίΛ¹, -NR^ vagy általános képletű csoportot,

R¹¹ és R¹² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilceoportot,

X O-atomot vagy vegyértékkötést jelent, ássál a feltétellel, hogy ha X jelentése O-atom, akkor η · 1 és R⁸ hidrogénatomot vagy met11csöpörtót jelent· A találmány szerint előállítható vegyülő tek különösen előnyben részesített csoportját azok as |Uj vegyületek alkotják, amelyeket a már idézett 218099 számú európai szabadalmi leírás specifikusan nem ir le, azaz olyan /1/ általános képletű telcoplanln-amld-vsgyületek, ahol a/ A H/9-11 szénatomos alifás acil/bé ta-0-2-desoxi-2-amlno- 32 -glukopiranozil-csoportot,

B H-acetil-béta-P~2-dezoxi-2-aaino-glukopiranozil-csoportot,

H alfa-D-mannopiranozil-csoportot,

R és R^ hidrogénatomot és

X -NHg, -ŰHOH-j, -Iffi/CH₂/₂NH₂, -KH/CHg/^KHg, -WCH₂/₂NHűH₃, -hh/ch₂/₃hhch₃, -iíh/ch₂/₂hh/c₂ ^h5/· -HH/CHg^KH/O^/, -N/CH₃//CH₂/₂HHCH₃, -H/CH₃//GH₂/₃KHűH₃, -RHCH/OOOCH₃/-/GH₂/₄NH_2> -WCH₂/₃NH/CH₂/₂OH vagy k.w/QB₂/^/Gn₃/₂ csoportot jelenti b/ A N/9-11 szénatomos alifás acil/-bé ta-D*2-dezoxi-2-asiino-glukopiranozil-csoportot,

B N-acetil-béta-D~2-dezoxi~2-aalno-glukopiranozil-csoportot,

M alfa-ű-mannopiranozil-csoportot,

R hidrogénatomot,

R⁶ CH₂CH₂-»/CH₃/₂ csoportot és

X -N/CHg^H/CH^g csoportot jelentj 0/ A R-/8-raetil-nonanoil/-béta-I>-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozilcsoportot.

• · · • · · · · · · * 33 B B-acetil-béta-ö-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-caoportot, K alfa-D-aannopiranozil-caoportot, H és ifi hidrogénatomot és Ϊ WOHg/y^CHj/g csoportot jelent) d/ A, B, M, R és ifi hidrogénatomot és

X -1¾ , -ÜHCH^,

-WCHg/^Wg· -Wch₂/₄^«2»

-HH/CHg/^UHg, -WCHg/gííHCH^, -WCHg/^HCHp -WaKg/^HCgH^, -WC«2/₅S/^₃/₂, -ÖH/CH^t-K/CH₃//CH₂/₃KHai₃ és -NH/Cl!₂/₃WdH₂/₂0iI csoportot jelent) e/ A, B, M, éa R hidrogénatomot,

R⁶ /ŰH₃/CH/CH₃/OH csoportot és

I -WCH₂/₃-Ii/CH₃/₂ csoportot jelent) és e vegyületök gyógyszerészetileg elfogadható addicióa sói·

A fent leirt vegyületek közül előnyben részesítjük a °^C-3,3-di®etil-®mino-l-propil-amid-teicoplanin Ag 2 komponensét, amely úgy szabad bázis.

·*···· · · ·· · .« mint só formájában /például monoaoetát, hidroklorid vagy dihidroklorld/ is előállítható·

A /11/ általános képletű kiindulóanyagok a képletnek megfelelő egyedi vegyületek, vagy ások keverékei lehetnek, ahogyan a /11/ általános képletű vegyület előállítására használt, fentebb meghatározott telcoplsnln kiindulási vegyületből képződnek· így a képződő /1/ általános képletű végső vegyület a kiindulóanyagként használt keveréknek megfelelő termékkeverék lehet. A találmány szerinti eljárással nyert teraékkeverék a kapott formában, vagy a 2121401 stému brit szabadalmi leirésbsn, és a 276740 és 218099 számú európai szabadalmi leírásokban közölt eljárások aegitségevel egyedi komponensekre elválasztott formában használható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek főként Qram* baktériumot, de Gras baktériumok ellen is használható félszintetikus baktériumellenes hatóanyagok· Egyes esetekben a találmány szerinti eljárással nyert vegyületek köztitérnékekként vagy kiindulóanyagokként alkalmazhatók más félszintetikus teicoplaninszármazékok, mint például a 89112608 számú európai szabadalmi leírásban ismertetettek előállítására· Ha olyan /1/ általános képletű vegyűleteket kívánunk előállítani, ahol R és R^ hidrogénatomot jelent és a többi szubsztituens a fentebb megadott jelentési!» az általános eljárás szerint egy teieoplanin kiindulóanyagot vagy /11/ általános képlett! vegyületet - ahol R és R^ jelentése hidrogénatom - , vagy a 15-amínofunkción megvédett teicoplanint aktív észtert képező reagenssel reagáltatunk és igy egy ilHR^R^ általános képlett! aminnal könnyen szuosztituáIható aktivált észterfunkciót képezve a megfelelő /1/ általános képletű amidhez jutunk·

Az lí^-.aminofunkció önmagában ismert módon védhető meg, így a következő kézikönyvekben leírt eljárások segítségéveli Green T· W·, Proteotive Groups in Organio Synthesís”, John Wiley and Sons, Bew York, 1981) és M· Mo Omie, Proteoting Groups ín Organie űhemistry, Plenum Prése, üew York, 1973«

A találmány szerinti eljárásban a teieoplanin kiindulóanyag és adott esetben a általános képletű amin ainof unkclójának megvédésére előnyösen használható S-védőcsőportok jellemzően például karbamátképző reagensekkel alakíthatók ki| a jellemző oxi-karbonil-csoportok a következők: 1,1-dlmetil-propiníl-oxí-karbonil-, terc-butil-oxl-karbonil-, viníl-oxi-karbonil-, arll-oxi-karbonil-, cinnerall-oxl-karboníl-, benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzíl-oxi-larbonil-, 3»4-dlmetoxi-6-nitro-beazil-oxi-karbonil-,

2,4-diklór-benzíl-oxí-karbonil-, 5-benzízoxasolil- • 36

-mctil-oxi-ksrbonil-, 9-antranil-metil-oxi-karbonil-, difenil-metil-oxi-karbonil-, izonikotinil-oxi-kerbonil-, dlfenil-metil-oxl-karbonil-, izonikotinil-oxi-karbonil-, 8-bonzil-oxi-karbonil-csoport és hasonlók·

Egyéb alkalmas nitrogéntédő reagensek az aldehidek vagy ketonok, vagy esek asármazékai, amelyek a megvédendő teicoplanin-mag aminoosoportjával óchiff-bázisokát tudnak képezni.

Az ilyen tíchifx-bázisokat alkotó reagensek jellemző példái a benzaldehidekj különösen előnyös a 2-hidroxi-benzaldehid /azalicilaldehid/.

Ha a Híi^S² általános képletű amin reagens az R¹ és/vagy R² csoportok szubastltuenseként primer amlnofunkciót tartalmaz, az aminofunkció megvédésének egyes esetekben kényelmes eszköse lehet , bensilidénszérmazékok létrehozása, a HNR^R² általános képletű amint benzaldehiddel reagáltatva rövidszénláncu elkanolban, mint «tanéiban, előnyösen szobahőraérsékleten. A kiválasztott teicoplanin kiinndulóanyaggal végrehajtott reakció elvégzése után a bensilidénvédőcsoport ismert módon eltávolítható, például szobahőmérsékleten híg ásványi savval, előnyösen sósavval kezelve.

He az /1/ általános képletű végtermék savas körülmények között labilis csoportokat tartalmast például ha A, B vagy M fontabb meghatározott cukorrészt jelent, amelyek savas közegbon hídrólizálnak, a megfelelő védőosoportok eltávolítása céljából természetesen máz elimináláei körülményeket alkalmazunk, igy katalitikus hidrogénezőst például Pd/O katalizátor jelenlétében.

Ebben az esetben azonban tekintettel

Λ kell lenni a katalitikus hidrogénezést módosítani képes csoportok jelenlétére· így ha a hidrogénezendő /1/ általános képletű származékban az A csoport olyan fentebb meghatározott csoportnak felel meg, amelynek acllrésze Z-decenoilosoport /azaz egy teicoplanin Ag 1 komponensének származéka, vagy ilyet tartalmazó keverék/* a katalitikus hidrogénesés jellemzi következménye* hogy a fenti /1/ általános képletű vegyület legalább részlegesen a megfelelő dekanoilszázmazékká alakul át /azaz teicoplanin Ag 3 komponenssé/·

A szakember szórnám ismert módon a sajátos vődőccoport megválasztása az előállítani kívánt sajátos CMnidssáxmzék jellemzőitől függ· A végső vegyület amidfunkciója stabil kell legyen a védőezoport/ok/ eltávolításának körülményei között· uivel a különböző védőcsoportok eltávolításának körülményei ismertek, a szakember ki tudja választani a megfelelő védőcsőportót· Például ha a vég- 38 termők benzil-éwzter-funkciét vagy £í-benallfiinkoiót^tartalma®, a katalitikus hidrogén®zéssel szokásosan eltávolítható védőcsoport, például a benzil-oxi-ksrbonilcaoport kerülendő, ugyanakkor a savas körülmények között lehasadó védőcsőportok, mint a terc-butoxi-karbonilcsoport, kényelmesen használhatók· Szzel szemben kényelmesen használható katalitikus hidrogénézés olyan esetben, araikor az általános képlett! rész n levő Zi-bonzilvagy benzil-észter-funkcict tartalmazó /3/ általános képlett! vegyületet kívánunk átalakítani olyan megfelelő vegytüetté, ahol az S-benzil- vagy banzil-észter-funkciót hidrog/nato® helyettesíti·

Aktivált észterek előállításának általános vonatkozásait Írja le Fieeerés Mesera Reagant fór ürganlc óynthesie 129-130· oldalán·

A találmány szerinti eljárásban kényelmesen használtbató, aktív észtert képező reagenseket írnak le Schwyzer és munka társai /fielv. Chim· Acta 33. 69-70 /1955//í közéjük tartozik a CIOHgOII, BrOHgCOOOgHg, BrWW0C₂Bg/₂, aiCHgOOCHj, /a/ képlett! vegyület, ClCHgGHgK/űglíg/g. az ilyen tipusu reagensek közül előnyben részesítjük a klór-aoetonitrilt. Ebben az esetben a klőr-acetonitril maga, vagy dimetil-formsmid használható előnyös oldószerként. Aktivált” észterek előállításához használható közömbös szerves oldószerek az olyan szerves

- 39 protonálatlan oldószerek, omol vek nem befolyásolj ák kedvezőtlenül a reakció lefolyását, és legalább részlegesen képesek feloldani a telcoplanln kiindulóanyagot* Ilyen közömbös szerves oldószerek például a szerves amidok, alkil-éterek, glikolok éterei és poliolok, foszfora.idők, szulfoxidok és aromás vegyületek. Előnyös közömbös szerves oldószerek például a dlmetil-fo mamid, dimetoxl-etán, hexametil-f oszformaid, dimetil-szulfoxid, benzol, toluol és elegyeik·

A fonti oldószerként előnyösebben acetonitrilt, diiaetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot alkalmazunk. Az aktivált észtert általában a reakció lefolyásával nem interferáló bázis, mint trialkil-amin, például trietil-amin, továbbá nátrium- vagy kálium· -karbonát vagy •hidrogén-karbonát jelenlétében képezzük· A bázist általában 2-6 mólarényban alkalmazzuk a teicoplenin kiindulóanyaghoz viszonyítva és előnyösen mintegy háromszoros moláris felesleget használunk· Előnyös bázis a trietll-amin.

Az aktivált észtert képező reagenst nagy feleslegben alkalmazzuk a telcoplanln klindulóenyag hoz viszonyítva. Λ1 taxiéba 5*30 mólarányban, előnyösen mintegy 20-szoros moláris feleslegben használjuk. A reakcióhőmérséklet 1O-ŐO°C, előnyösen mintegy 50°C· A reakcióhőméreéklet szokás szerint más specifikus re40 akcióparaméterektől fdgg ás általában 3-48 óra reakcióidőt alkalmazunk·

Ebben az esetben a reakció lefolyása nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiával /Hj?LC/ vagy vékonyrétegkrometográfiával /TLC/ követhető a reakció befejeződésének megállapitá/ea céljából· A kívánt közbenső termék kinyerését ugyancsak a fenti analitikai eljárások eredményei alapján kezdjük el. A közbenső termék izolálásához általában klccapáat alkalmazunk oldóhstásfijal nem. rendelkező reagens segítségével» vagy oldószeres kivonást végzünk és a közbenső terméket a kapott formában dolgozzuk fel a következő műveletben. Kívánt esetben azonban a vegyUlet oszlopkromatográfΙό val, mint flash* oszlopkromutográfiával vagy fordított fázisú oszlopkromatográfiával tisztítható.

A kapott aktivált észter közbenső terméket *2után as előnyösen megfelelő aoetát formájában levő ^HR^R² általános képletű auinszármazékkal reagáltatjuk, szerves poláros oldószer jelenlétében, 5-60®C hőmérsékleten.

A szerves poláros oldószer ebben az esetben poláros protonéit vagy protonálstlan oldószer lehet·

ElőnyHe szerves poláros protorált oldószerek például a rövidszénláncu 2-4 ssénetomos elkanolok, mint etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol és hasonlók, vagy ezek ©legyei, amelyeket előnyösen vízmentes formában alkalmazunk·

Előnyös szerves poláros protonéigtlan oldószar például as Κ,Ν-dimetil-fonaamid /DÜP/, hexametil-fossforamid /Hi’PA/ vagy ©legyeik, 1,3-dinetil-3,4,5,6-tetrahidro-2/lH/-pirimidon /DKPU/, dimetil-szulfoxid vagy dimetoxi-etán.

As aktivált észter közbenső termék közvetlenül alkalmazható a reakcióközegben, de előnyösen extraháljuk a moláris feleslegé aminnal történő reagál tatáé előtt.

A reakciót 5-60°C között hajtjuk végre, de előnyösen 15-40°C hőmérsékletet, előnyösebben szobahőmérsékletet /20-25°C/ alkalmazunk, és a köztitermék és as aminezáxmazék előnyös mólaránya It5, előnyösebben 1140, legelőnyösebben 1, aég előnyösebben 10.

A reakció lefolyása szokásos módon követhető és a reakciótermék Önmagában ismert eljárásokkal izolálható.

Olyan /V általános képletű vegyületek esetében, ahol R és/vagy R® a hidrogénatomtól eltérő jelentésű és a többi szubsztituens jelentése a fenti, olyan /11/ általános képlett! vagy

-dialkil-telcophnin-vegyületből Indulunk ki, ahol R

'Í *

és R° a hidrogén©somtól eltérő jelentésű, a 15-asinofunkcicját megvédtűk, és aktivált észtert képező reagenssel reagáltatjuk az ‘•aktivált éesterfuukciókialakítása céljából, amely könnyen helyettesíthető egy in'iR^R² általános képletű aminnal a megfelelő amid előállítása céljából.

A fenti /1/ cáltalános képletű vegyületeket alapvetően a fentebb említett reakciókörülmények között állítjuk elő. Az megvédése az ΐΛ^részhez kötődő alkll-szubsztituenstől függ. Oa R és R egyike sec jelent hidrogénatvmot, a védelem szükségtelen.

β

Ha fí és R egyike hidrogénétomot és másika terjedelmes csoportot, mint a meghatározásban fo lalt benzil-, p-nitro-benzil-csoportot és hasonlót jelent, általában nincs szükség az megvédésére, minthogy reakciókészsége a további műveletekben jelentősen lecsökkent és igy nemkívánatos reakciókban nem vesz részt. Jelen vizsgálataink és az általános irodelai ismeretek alapján a szakember kísérletezés nélkül meg tudja állapl tani, hogy az K ^-arainocso por tót meg kell-o védeni.

A kiindulóanyágként használt ás

-dialkil-teicoplanin-vegyülete’: különféle eljárások segítségével állíthatók elő.

Ilyen tipusu kiindulóanyagok előállításához módszereket Írnak le a 276740 sssmu európai szabadalmi bejelentés leírásában, a 89112587 'i

» ·«··

számú, a 69111730 számú és a 89112590 számú európai szabadalmi leírásban. Például a kiindulóanyagként használt B^^-monoalkilszárnazék előnyös előállításakor egy /IV általános képletű vegyületet - ahol R és B⁶ hidrogénatomot jelent - R-/halo/ vagy R -/halo/ általános képletű alkil-halogeniddel reagáltatunk, ahol az alkil* csoportnak megfelelő alkilrészt a végtermék R vagy R^ szubsztituensének kívánt jelentése határozza meg, és a halogenid előnyösen klorid, bromid vagy jodid, legelőnyösebben bromid vagy klorid.

B reakció szobahőmérsékleten megy végbe szerves vagy szervetlen, közepes erősségű bázis, mint trietll-emin, trimetil-amin, tributH-amin, nátriumvagy kálium-hidrogén-karbonét és hasonlók jelenlétében.

A reakcióközeg előnyösen a kiindulóanyagokat legalább részlegesen oldani képes szerves oldószert Is tartalmaz, igy szerves amidokat, alkil-étereket, glíkolok étereit és poliolokat, foezforamidokat, szulfoxidokat és aromás vegyületeket, például dimetil-foraamidot, dimetoxi-etánt, hexamstil-foszforamidot, dimetíl-szulfoxidot, benzolt, toluolt és ezek ©legyeit.

Az oldószer víztartalma alacsony kell legyen /általában mintegy 5% alatt/.

Az alkil-halogenidet és a kiindulási ·« • · · * β ·· · · · _w • · ···· · · · · ·· · ·· ··

- 44 teicoplaninszársazékokat előnyösen mintegy ekvimolekulárie arányban alkalmazzuk, vagy az alkil-halogenidet csekély moláris feleslegben használjuk, úgyhogy a monoalkilszármezékot jó kitermeléssel állítjuk elő.

H^^-moiK>alkilezármazékok más eljárással is előálltthatók, igy la/ teiooplaninvegyületet vagy olyan /11/ általános képietU vegyületet, ahol R és R⁶ hidrogénatomot jelent, szerves poláros protonált oldószerben szuazpendálnuk és megfelelő mennyiségű al.kálifém-bór-hldridet adunk hozzá C°-3O°Ű hőmérsékletem lb/ a teicoplanin kiindulóanyaghoz viszonyítva moláris, legalább 20-szoros feleslegben karbonilvegyUletet adunk a keverékhez, és le/ a képződött oldatot redukálószerrel, előnyösen alkálifém-bór-hidriddel reugáltatjuk.

Ebben az esetben előnyben részesítjük a szerves poláros protonált oldószereket, leginkább az 1-4 szénatomos rövidszénláncu alkanolokat· Különösen előnyös oldószer a metanol.

jegyes sajátos esetekben kismennyiségü poláros társoldőszert adhatunk a reakciókeverékhez, hogy a teicoplanin kiindulóanyag tökéletesen oldódjék a reakció folyamán; ilyen társoldószer például az Η,β-dimet11-f ormamid, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2/lH/-pira··

- 45 midőn /DúiPO/, dímetil-szulfoxid·

A reakciót O°-3O°ű, előnyösen 10°-15°C hőmérséklettartományban hajtjuk végre· íontos, hogy a karbonilvegytllet nagy moláris feleslegben, ált© Iában 2Q-100-szoroe feleslegben alkalmazzuk a teicoplanin kiíndulóanyaghoz viszonyítva. A használt karbonilvegyület szénváza azonos az /vagy ti/ szubsztituensóvel. Például ha az ti? ssubaztituens I^^-monoalkilcsoportja az /5/ képlett! csoportnak felel meg, akkor kiindulási reagensként /6/ képlett! karbonilvegyületet alkalmazunk·

Az la/ műveletben alkállfém-bór-hidridként előnyben részesítjük a nátriwn-bór-hidridet·

As le/ műveletben alkáliféa-bór-hidridként a nátriwa-bór-hidridet részesítjük előnyben, de kálium- vagy nátriua-ciano-bór-hidrid is alkalmazható.

fí saját eljárás előnybe végrehajtásakor fontos, hogy a reageneék hozzáadás! sorrendje megfeleljen az la/, lb/ és le/ műveletekben megadottnak·

Az eljárás egy további előnyös megvalósításakor az alkálifém-bór-hidridet keverés közben teljesen feloldjuk, mielőtt a karbonilvegyület feleslegét hozzáadnánk a reakcióéiegyhez. A teljes oldódáshoz általában 30-120 perc szükséges ·

A karbonílvegyületet előnyösen akkor • · ^χ ·· · · · • · ···· · ·♦ · «·

- 46 adagoljuk, amikor a reakcióelegy már áttetsző oldat formájában van,

A hozzáadott alkálifém-bór-hidrid megfelelő mennyisége eltérő lehet függően a kiindulóanyagtól, a használt oldószertől és a reakcióhőmérséklettől, de ajánlatos olyan mennyiségű alkálifém-bér-hidridet használni, hogy a reakcióéiegy pH-ja lúgos legyen, előnyösen pH 8-10, ami a neínvizes reál lókeverék mintájának 4 térfogat vízzel történő felhígítása után határozható meg#

Az eljárás időigénye a fentebb megadott tényezőktől, mint a használt kiindulóanyagtól· az oldószertől, a használt alkálifém-bór-hidrid mennyiségétől és hasonlóktól, valamint a karbonilvegyűlet szerkezetétől függ, de általában előnyös, ha a reakciókeveréket 1-10 órán át keverjük a reagensek hozzáadása után és a redukálószerrel való kezelés előtt. Az eljárást a már idézett 89112587 számú európai szabadalmi leírás ismerteti, _s15_>h15 -dialkil-teleoplanin-vegyUistek előállítására szolgáló más eljárás során /lásd a 89112590 számú európai szabadalmi leírást/ a teicopla&in monoalkilszármazékát szerves poláros protonéit oldószerben szuszpendáljuk és moláris feleslegben olyan karbonilvegyületet adunk hozzá, amelynek szénváza azonos az η

- 47 R szubsztituensévei, és a moláris felesleg legalább 30-ssoros a teieoplanin kiindulóanyaghoz viszonyítva1 a reakciót olyan erősségű és mennyiségű szerves sav jelenlétében hajtjuk végre, hogy a keverékből vett, térfogat vízzel hígított minta pH-ja 2,5-4 legyen· A savat továbbá az jellemzi, hogy a reakció körülményei között nem képes olyan redukciós terméket, amely a teicoplaninrész ü^^-aaiaocsoportjóval végbemenő reakció folyamán Versengene a ksrbonilvegyület reagenssel· Végül a kapott keveréket alkálifém-bcr-hidridddel reagálhatjuk ű°-őO°ű hőmérsékleten.

A szerves poláros protonéit oldószerek közül előnyben részesítjük az 1—4 szénatomos alkanolokat· A használható alkoholok közül példaként megemlíthető a metanol, etanol, propanol és butanol. Különösem előnyös a metanol·

Egyes sajátos esetekben kismennyiségü poláros társoldószert adhatunk a reakciókeverékhez, hogy a teicoplanln kiindulóanysg tökéletesen oldódjék a reakció folyamán> ilyen társoldószer például az -dimetil-fozmamid, 1,3-dimetil-3,4» 5 »6-te trahidro-2/lll/-piramidon /DOU/, dimetil-azulfoxid·

Redukálóezerként alkálifém-bór-hidridek használhatók, amelyek közül előnyben részesítjük a nátriun-bcr-bidridet, de kényelmesen használható kálium* '·

• 48 és nátrium-ciano-bór-hidrld is*

A hőmérsékletet 3ü-4O°ö-©n tartjuk.

Az aldehid és keton reagensek moláris feleslege a teicoplanin kiindulóanyagra vonatkoztatva előnyösen 3O-3UO-saoro8·

A találmány szerint használt szerves sav olyan erősségű, hogy a reakcióelegy pH-ja 2,5-4, amikor a reakcióelegy mintáját 4 térfogat vizhez adjuk a redukálószor hozzáadása előtt* Széniéiül s sav neir< befolyásolhatja kedvezőtlenül a reakció lefolyását. £z azt jelenti, hogy a használt redukálószer /Nahtí^ és hasonlóit/ nem redukálja, vagy ha ilyen reakció bekövetkezik, a reakció terméke nem versenytársa a kiJndulóanyag .ént használt kerbonilvegyületnsk,

A versenytárs megjelölés e leírásban olyan csoportokra vonatkozik, amelyek egy aífiinocsoporthoz óchiif-bázis-jellegű kötéssel kapcsolódnak és utána alkilcsoporttá redukálódnak, és az említett csoportok különböznek a kiindulóanyagként használt karbonil vegyület éktől. így a találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezésénél ha karbonilvogyülétként aldehidet, használunk, az előnyösen alkalmazott sav a szóban forgó aldehidnek megfelelő karbonsav; például hangyasavat használunk formaldehiddel, ecetsavat acetaldehicidel ó igy tovább, Ha kiindulcanyagként ketovegyülctet használunk, az előnyös savat 1*6 szénatoiaoe alkilszulfonsavak és 6-10 szénatomos arilszulfoneavak, igy például p—toluolezulfonsav, metánszulfonsav és hasonlók küzdi választjuk ki· A használt savmennyiség számos tényezőtől függ, igy a teiooplanin kiindulóanyagtői és a karbonilvegyülettől, de általában akkor érjük el a kívánt pH-t, ha a savat a teicoplaninra vonatkoztatva 5-20-szoros moláris feleslegben alkalmazzuk·

A kővetkező táblázatban /1· táblásat/ feltüntetjük néhány jellemző találmány szerinti vegyület szerkezeti képletét· • 50 -

α κ φ *3

t —	·»····
	• · ®
ο? Λ	Q
S á	<3 sí a

1, táblásat /folytatás/

s

Ín

Oí X 8

8* o o

Ο X dl 33

Ο O r4 r4 H ü

el a o a

<v m rt H

- 52 • I ···· · ·

1>, táblázat /folytatóé/

*$

Φ

*>·

<--4	as	3	SC	s3	W*	a
O		o		ö		o
«4		<8	í*4			<
	*<MÍ	O	O	Üü	t.9
						' *<
<5		C5	•W ***í	O		d>

	in	V0	fr·	Φ	cn	O
H	r4	H	•H	H	rt	CM

- 53 1» táblásat /folytatás/

t

e

>	Ίμ
3	3
	>
tís M	”•7 E3

SS b e ·»» m 31

o se

fltj

H

CM

CM

CM <*> xp ΙΛ CM CM CM

CM • · · · • 54 1« táblázat /folytatás/

1, táblásat /folytatás/

• · ····

• · • · • · · ·· ··

1, táblázat ^0®lytatáe/

t Μ M

a

r • · · ·· · · • · ···· ·· · • · · ·· ♦·

- 57 1> táblázat /folytatás/

···· · • ··

1. táblásat /folytatás/

f • · · ·♦ · · • · ···· ·· · • · • · • · · ·· ··

- 59 X. UbU»at /toljtauv

«Μ

• · · • 60

A fent leírt találaény szerinti eljárásnak

Megfelelően az alábbiakban két eljárást lanertetünk az /1/ általános képletű anidok előállítására· As első nődsser /A eljárás/ a következő Művelet ékből állt 1/ teieeplanln Ag konplex reagáltatása benzll-klőr-íoraláttal védett S^^-benzil-oaü.-karbonil-telooplanln A₂ komplex /M^-CBZ-toíeoplanln Ag/ előállítása Géljéből|

2/ a fenti védett vegyület reagáltatása klór-aeetoaitrlllel aktív oiane-metll-ésster előállítása Géljébőli

3/ as K^-OM-teleoplamn Ag-elano-netil-ésster reagál tatása a Megfelelő anlanal /a 2» táblásat szerint/) 4/ az K*6^-karboxaald előállítása és a védőosoport eltávolításai

5/ a termékek tisztítása fordított fázisú osslopkronatográflával·

A Második MŐdssor /B eljárás/ a következő Műveletekből állt

1/ deglukotelGoplanln reagáltatása tere-butil-2,4,5-diklőr-fenAl-karbonáttal 1^-terc-bufcil-oxl-karbonil-deglukotelooplanin /t-Boo/ előállítása Géljéből |

2/ a fenti védett vegyület reagáltatása klór-eoetonitrlllol as aktivált elano-notll-ésster előáll!• « — 61 tása oéljábóli

3/ as I^-t-Bgo-deglukotoiooplanin-oiano-metil-ésster reagáltatáaa & megfelelő aminnal /a 2. táblásat ssorlnt/i

4/ M*6J-karboxamid előállítása és a védőcsoport eltávolítását

5/ a termékek tisztítása fordított fázisú osslopkromatográfiával*

A 2· táblázatban feltüntetett kitermelések a fentebb vázolt általános módszerekkel /1 és B eljárás/ kapott vegyülotekro vonatkoznak és moláris kitermeléseknek felelnek meg* Is 1* táblázatban felsorolt néhány vegyület eltérő kitermeléssel is előállítható módosított eljárások segítségével*

Hsokbea as esőtökben aa ilyen alternatív módszerekkel nyert vegyületek előállítását a kísérleti fejezetben ismertetjük. A 2« táblázatban feltüntetett tolooplanin Ag komplex minden «oldja mentes ss 1 komponenstől, amely } komponenssé alakul át as M^-CBZ védőcsoport hldrogenollalso folyamán* Ha a C-15 amlnofunkeió megvédésére alternatív vércsoportokat hassaálunk, amelyek semleges vagy ollonőrsótt, enyhén savas körülmények között el távolíthatók, a kapott aaldok a komplex 1-5 komponenseinek ssáxmasékai* <

- 62 A 2· táblázatban alkalmazott rövidítések magyarázatai AeOH - aoetát

HC1 - hldroklorid

WA - trifluor-aoetát

KB - szabad bázisok

TEICO * teiooplanin Ag

ISGLU - deglukotelooplanin Ag

TKICO Ag»g * teiooplanin Ag 2 komponense fflSICO Ag* 20 * teiooplanin Ag 2, 5 komponensei· «

·♦··

4 P3	. S i	3	£
&	o · 35	« o Λ» 4 CM	3	CM

co

S £ 5

H

Μ» *» s ω

Λ 4 60 r-í CM

m μ»

M

<4 31 t- 05 σ\

- 64 Zj-tfbiáwi /folytatás/

| § 5	Ö M as o CM ◄	g CM	SQ 1	ö SJ CM
S 3 J°	s s	b-		Oh b“

J* j*f

C C ^S<M

B í ?· ¹ j¹ ' í J íf

8	3 8 3	8	» A
H £	i g f	6h	8

• · · ·

- 65 —

ö

f*x (A Μ» \ö ®

2. táblázat /folytatáa/

O ^Sn *«

Ϊ s* * í í a

<n ?’ í

H (V

CM

CM

/folytaié»/

co

XO

8 8

Η H Hl aj aa sa £4 S4 £4

TEICO A_2>2 · 80 HC1 «4 a «< <4 <8 & CM

H CM <*X

o t- in

t— & cB

2. tábláit /folytatás/

3	§	3	8	3
			§	o

♦

4*

DSGLU · 74 2 Hd

* 68 2. tébláaat /folytatás/

tn ►

%

3.

s

Λ

Q

TKICO a₂,₂^₃

• 69 ·

2» táblágat /folytatás/

• * • · ···· ·

» Lásd a kthretkeső oldalt táblázat. /folytatás/

Lásd a specifikus példákat

·· · · • 72 A 3* táblázat adatokat tártál máz, amelyeket 250 MHz~n41 *Bjpuker AM-250 epektrométerrel kaptunk l&SO-d^-ban 2O°C-on, 20 ng/ml mintakoncentrációnál /“belső atandardi tetrametil-szilán /®S/_t «0,00 ppm_7· • · * • · · · ♦ · • ···· · · · • · · ·» · ·

- 73 3α.........

peptid KH—k/

- 74 3. /foljtatáe/

i a

4>

O a &

eo t* in

&

•S.

í*í

ΙΛ I

CM r-<

•

Í N Ό rH

2,73, 1,77 /CH₂/i 4,12-5»b3 /peptld CH-k/i 6,18-8,79 /aromás protonok és poptid liií-k:/ *·♦· · • ·

3« táblázat /f olytstán/ £

*

Λ í-4 *

a. Φ a «Α ♦ iA A i-4 * M”

B

CM tA * rí * b» r• CM *Φ

•H P

i. Φ •Λ

* .0 b>

*

CM

CA

H

	Sí»	1
	X.
	AJ X		A
♦Λ	O		»“4
’X			*
o	Ίί		<£>
q	•H
	+»		··
H	Λ		X
M	0		·¥
•H	a,		Λ
O	s.
0			o
X.	<n
	0		75
	•		•rí
a	IA		4»
»	1		a
o	cn		&
	o		a.
»	•		’x.
«	•v·
H			CM
*	•A		•0
rí	X.		•
	19		IA	*X
•	Ό		1	Ad
in			IA	J ·*·-»
M”	£<		rí
•	ra		•	••4
rí	s		XT
	X»
•			«*	*4
cn	b-		’X	•P
□	kJ·		CM	«X
•	*		“t	Φ
CM	•Ά	'X.	•B	fíi
		.'.-i X
♦·»	« ·»	0		Φ
X			CM	Ό
CM	a	0 3 •P * o cn
-v·	Ή	AJ
B		O
’X	d	»4 .		s
		ÍX ! * b-	o
cn	•o	•P
O	Ad		’V	o
*	0	'S	•
m	«!	|	m	Ω.
•	1	H	«4»	C2
X.	Ή	©	X	‘iSS
cn	*4	X	jn	g
s	4*		··”*	ö
»	5»	3	o	M
.1	O	B	1	Ö
‘;-F	©	•	&í	X.
	X.	b-	X.
		1		b-
CM	·.·>	CM	rí	<n
Ά	cc	cn	>O	•
•	«	•	•	(T
CM	rH	<0	CM	i

«sf

H in rí • · · · · •· · ··· · · • · ♦··· · ·· ··· /folytatás/

6,203,37 /aromás protonok és peptid CH-k/

4»

·* · ·· · · · · • · ···* · · · · ·· · ·· ··

- 77 3» táblázat /folytatás/

b-	**
*	-«
H	1
«·>	o
'•x.
o
ű	H
	4»
r~i	c-
a	® a,
0	x
a
'•x	CM
	kO
XT 'Ό	•
•	1 H
	Ή
»	»
ΙΓΛ	•4-	Ό
H		•H
«	♦r*	4»
H	X.	a
	¢5	©
·>	o	c,
©	C
	c*	m
•	C3	ό
r4	3
	X.
•
CM	<5>	0
O	v	s
»	•	o
CM	í*\	+»
	·*	£
	's.	a
m	q
SC	H
04	0	%cj
o 1	£3	0
	‘p	M
X		a
	3	•*X
H	h
o		cn
•	1	ΙΛ
	H	·»
	—1	03
•	43	t
o	Φ	cn
H	O	CM
•		•
H	•X

	Ό
			H
-O			+»
»			a
•:.Oi	'X.		©
1	¥	·+	a
CM	1	X.
Hl	X	o	<3
sF		a \κ·	Ό
	Ό	r-4	AJ
»·«	«Η	H	O
x	43	a	a
O	a	a
£í		H
'ÍC	a	y	p
H			δ
H	a	ra	a
©	'©	-M
*Ö			Tíi
H	Λ-:	•H	S.J
O	2	H	£*
	«	a	o
C3 'KJ		^x	Ö
•H	p	COi	x
«4	δ	(M
H	a	•	H
n		H	%0
	©		*
		*	C3
			1
m	P	«sir	H
*	M	•	CM
H	ö	H	•
	s.		U0
•		*
CM	CM	H	«»
O)	<•0	0	’x.
*	*	•	Λ 4 —-1
CM	or 4	H	J
«»	*»	ö
s		X
c*T	•	í*\	xs
ai	\Ö	3Ϊ	H
o		+>
|	«·>	1	a
fái	x	•v>	©
	Jsi	<	a
	1		x.
o 4»	»-*· B	o b-	en
•		*	Ό
CM	X	CM	•
	H		tn
*	4»	*	1	''x
sn	a	H	CA	AS
-.0	a>	fr-	o	1
»	a	•	•	’Ή
CM	^x	CM		SÍ

2,71, 2,u9 /E-CH^/i 2,97, 1,6^, 1,41, 1,22 /alifás oldallánc/i 4,03-9,54 /peptid űü-k/j 6,09-3,53 /aromás protonok és peptid

CM ·· ·

co rá /aromás protonok és pepiid UH-k/

*0 • 79 -

3* táblázat /folytatás/

*-χ

I

WJ

•H 43 a

Φ O, vt

Jü2 g

O g a

tn r~ • co

I sr CM ·>

Ή

a »φ s

o +» g a

cn o «

<0

I r-f <·>

KO

	•	*
rH	•KJ·
•		X.
r-4	·*	-M	»*
	X	1	X.
•	H	g	o
£3	‘2	- -i •4	Q
03	q
•	¢.5	Ό	«-4
□		Ή	rS
	-3	4»
»·	·>	a	Ί3
'•Μ	rt	&	H
a	in		T
X3	•	a	Λ$
rH		Ό
r-J		o

/•icillí’nc/; 1,87 /acetil-glukózeain/i 4,13-5,u>4 /peptid Cd-k/í

6,31-8,54 /aromás protonok és peptid hH-k/ *

CM

4»

CM m in in

- ao A találmány szerint előállított vegyületek baktériumellenes aktivitás® in vitro mutatható ki standard ager-higitási tesztek cégitségévei.

Isosenaitest táptalajt /Oxoid/ és Todd-HeMtt táptalajt /öifoo/ használunk staphylococcueok illetve strptocoocuaok tenyésztéséhez. A tenyészetedet úgy hígítjuk, hogy a végső inokulum milliliterenként mintegy 1U^ telepképző egységet /colony foxming unit, Űfü/ tartalmazzon. A legkisebb gátló koncentrációnak /-10/ azt a legalacsonyabb koncentrációt tekintjük, amelynél látható növekedés ner.> következik be 13-24 órás inkubáláa után 37°Oon. Jellemző /1/ általános képletű vegyületek kabtériumellenes tesztjének erednényelt foglalja össze a 4. táblázati

- SÍ -

χ © 3 rt H

•f

• o	* 3	rt	* 3	* 3	&	• >
		tn
M	3	CM	m	4?	rj	CM
•rt	3	(-3	□	5	rt	rt
*	•	*	•	*	•	•
3	o	3	3	0	3	•3

a	© CM rt	?8 r-Í
Λ	J\	λ

*# ©

CM '3	CM	en
rt 3	rt	3
• ·	«	•
3 3	O	O

rt •3

X rt

Ö

ÍS rt λ

CM SO ?n cm rt λ

3 ♦ · ·

3 o

CÖ CM /\

CM rt

A

O rt X §

in o irt • ·

33

X

♦

8!

S o g

Q •rt Ό 1 o Tó •rt ©·* ©

S3 m

cm o

rt rl

Φ

C8 •rt ®

g irt

s cn rt

M ©

•rt *

ö3 rt

I

- 32 táblásat /folytatás/ In vitro /mIC mikrogra>ati por ml/

in

o	o	o
&	CM
o	H	H
*	•	•
a	a	n

01	CM		va		CM	CM
r·’	H	in	5	3	H	H
•	•	·>	•	•	♦	*
O	O	o	o	o	o	O
?\!	CM	in	vO	‘Ί	•Ί * vM	CM
	H	CM	o	O	?“<	H
•	•	•	«	*	a	•
-Λ	A	.-¼ *-	·>	*3	<3	ο 1

CM	O	•n -.0 r4	t-5 o	F*í	?l o	%
o	*·«*						b-
vö	O	i-3	a	*4	cn	o	o		**?
	»«5	'X	5	Λ!	'•ü		xt	n
			át		CM	:o	o	K
3	ÍJ	1«	v„.	ffl			&4	CM
c	3	ο	ix	W”i	O	*«»			..fi
vf	O	o		Ό		0		Qv
P	*»-	*»	3	.· í ®		«	©
Ρ»				/>*	*4		*rl
♦M		«	54		C	O	H	<Λ	M
		g	O	e	®	g	S		*5
«	®	Φ b	-O	ό	fcC	3	o	«Η	λ.λ
			h		Φ	o	Hl	r··*
ÍÖ	at	3		ű»	Pb		J»	o
	«	Φ	o '*>	®	cv	o.	M	o
•	•	•		* i	•	•	•	S?	•
'Λ		«5	♦	CO !	öí	<0	’Λ

P. aeruginosi A1CC 1Θ145 >128 32 32 64 128

4» táblázat /folytatás/

7! a ι i

* o

.7* <

rt

o	C5	•V '..S
CM
H	W	Π3
•		CM
O	r-l	r4
	Λ	A

	3	vO r—4
3	3	®
CM	CM	CM
H	H	»Ή
A	Λ	Λ
	«Η »<*	ífX
		•V H
	g	O H
□	< 33	O '.ü
	σ»	,’M
r4	<~s
OJ H	M

- 84 CM H *

eo ’sr	’V
v£>	xO

4» táblázat /folytatás/

£M M? rí O • ' · □ O

A

Μ O •b rt O tn $ ·> * o o in yö CM O • a

O O

Φ CMCM

Q rírí • ·· o oo

CM rí •

O

CM CM
	r*4

Μ»		*
rí	3 A	V0
© CM	© CM	8
rí	rí	rí
A	A	A

©	©
M> CM	CM
rí M	rM

© — W	< ©
© rí

- 85 Egyes jellemző találmány szerinti vegyítetek értékeit /ag per kg/ in vivő próbákban határoztuk aeg kisérletueen d. pyogenea 149 törzzsel megfertőzött egereiken, Arioli V· közlegénye alapján J. Antibiotics 29. 511 /1976//. Az er d:lényeket az 5· táblázat tártai szzas

......

sü 50 djag/kg7 ρ·ο· s*c·

1	139	0,03
2	>300	1.7
6	139	0,18
7	Β.Ϊ.	1,25
8	89,6	0,08
9	>3ö0	1,25
11	>300	0,54
13	>300	0,54
14	173	0,03
16	112	0,14
18	kb, 300	0,18
20	112	0,10
28	> 300	0,72
30	>300	0,95
3ű	72	0,1
40	>300	0,95
42	>300	1,25

N,T, * néni vizsgáltuk

A fontiekben leirt mikrebaellones ak tivitócuk alapján a találmány szerinti vegyületek ható sósán alkalmazhatók íikróbaellones készítmények hatóanyagaként, amelyek embernél és állütnél az illető hatóanyagok iránt érzékeny kórokozó baktériumok okozta fertőzőbetegségek megelőzésére ée késelésére használha tők.

az ilyen kezelések folyamán a vegyületek egyedileg, vagy bármilyen erényu keverékük fortéjában használjatök. A táléin'ny szerinti vegyületek orálisan, helyileg Vagy parenteréliean alkalmazhatók, bár előnyben részesítjük a parenterélis adagolást. Az alkalmasés módjától függően a vegyületek különböző dőzisfortákká fontul álhatók önmagukban ismert eljárások segítségével.

A következő példák a találmány további ismertetésére szolgálnék, anélkül, hogy e talál mény hatókörét korlátoznák.

A .....eUíEáa &2 feQAPl^. e.^ó.4.IUMsa

4,5 ml benzil-klór-formiétót 10 ml vízmentes acetonban oldunk és keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 45 g /mintegy 24 mrnol/ teicoplanin Ag komplexet és ő ml /mintegy 44 rámol/ trietil-amint /TEA/ 300 ml dimetil-formamidban /IXíP/ oldva· Körülbelül 60 perc múlva 600 ml etil-étert adunk hozzá, és a csapadékot /mintegy 59 c/ szűréssel összegyűjtjük és újra feloldjuk 2,5 liter aoeton/viz /lil/ elegyben· A képződött oldatot 35°0-on, csökkentett nyomáson mintegy 1,6 liter térfogatra bepároljuk, majd

1,6 liter etil-éterrel extraháljuk· A kivonatot elválasztjuk és elöntjük·

A vizes réteg ρΠ-ját jégecettel 4,8ra állítjuk be és 1,5 liter n-butanolal extraháljuk· A szerves réteget elválasztjuk, 1,5 liter vízzel /2 x 750 ml/ mossuk, majd csökkentett nyomáson, 45°Con Mintegy 200 ml térfogatra bepároljuk· Stil-acetát /körülbelül :00 ml/ hozzáadásakor csapadék válik ki, amelyet szűréssel összegyűjtünk, etil-éterrel /mintegy 500 ml/ mosunk és szobahőmérsékleten vákuumoan éjszakán át szárítunk· 45,7 g Ab. 96, / tiszta, címben • 89 megadott vegyület©t kopunk.

² - A_e komplex.

g_ianQ-metil^szter előállítása g /körülbelül 22 omol / ςΛ^-ΟΙ;£-toicoplanin komplexet 45b al Dmő-ben oldunk és keverés közeen, szobahőmérsékleten hozzáadunk 5,25 al /mintegy 37 aaol/ 2tíA-t és 60 ml klór-acetonitrilt.

ere iulva a r akciókeverőkét 4,5 liter ctil-acetatba öntjük, a csapadékot / mintegy 50 ·;/ szűréssel ösas©gyűjtjük és újra feloldjuk 900 al metanol/viz /111/ ©légyben. A ka;ott oldat pH-jót jégocettel 5,5-re állítjuk be,maja 1,1 liter n-butanolt adunk hozzá. A metanol nagy részét 35°C-on csökkentett nyomáson lepárolva n-butanolból és vízből álló keveréket /mintegy

1,5 liter/ kapunk, amelyből a szerves réteget ©lválasztjuk, 50υ al vizéül mossuk és 4O°C-on, csökkentett nyomáson mintegy 200 ml térfogatra bepároljuk. 800 ml etil—acotátot hozzáadva ozilárd anyag válik ki» amelyet összegyűjtünk, 500 ml etil-éterrel mosunk és 35°C-on éjszakán át vákuumban szárítunk, 44,2 g /mintegy 93,.? kitermelés/ címben megadott tiszta vegyűletet kapunk.

WiUltto g /mintegy β mmol/ n¹³-CBZ-töiooplanin A_g komplex ciano-metil-észtert és a megfelelő amin roagene nagy feleslegét /50—100 maol/ 160 ml lapban oldunk, szobahőmérsékleten 60-120 percen ót keverjük, majd 160 ml abszolút etanolt és 1,5 liter etil-acetátot adunk hozzá· A kivált szilárd anyagot szűréεsel összegyűjtjük, 500 sl etil-éterrel mossuk, majd szobahőmérsékleten megszáritva port kapunk /a kitemeléo általában nagyobb 85b-nál/, amely elég tiszta ahhoz /Hi'LC elemzés alapján 9O.--nál nagyobb tisztaság/, hogy a követkozó' hidrogénező műveletben felhasználjuk· ~ leloo^lanln·.Ai........komplex a^o3“ tol^xagúi.dlainak_._giőál.U..t.á6a

A fentebb kapott terméket /5 mmol/

500 ml metariol/0,04n hűl 7:3 elegyben oldjuk és a kapott oldatot szobahőmérsékleten, nyomás alatt, 5p j?ü/C /5 g/ jelenlétében hidrogénezzük· A reakció vég cement ce után /í’PLC alapján/ a katalizátort colit-lemesen /üdh 545/ leszűrve eltávolitjuk· A tiszta szürlet pli-jét In íiaOHtal 6,5-re állitjuk be a 500 ml n-butanolt adunk hozzá· A keveréket 40°C-on csökkentett nyomáson 150 ml térfogatra Lépőrőljuk, majd 350 ml etil-étert adunk • · *· hozzá és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük·

- 1 tiaitlUgg., Jq^I,tatu £4^.1¾¼..^

A fentebb leírt nyerstermőkét /10 g/ 300 ml acetonitril/viz /111/ elegyben oldjuk· Zavaros oldat képződéséig vizet adunk hozná és 500 g szilénozott szilikagéloazlop /u,0o-0,2 mm j ..erek Jo./ tetejére visszük félj az oszlopot a fonti kicsapáshoz használt oldószerkeverékkel /azaz a fenti zavaros oldat elő állítása céljából hozzáadott víz mennyisége alapján kiszámított arányú CH^ŰH/HgO keverékkel/ készítjük el· Az oszlopot lineáris gradienssel fejlesztjük ki /10 .* 30>u aoetonitrilt tartalmazó, jégecettel előzetesen pH

3,2-re beállított vizes oldet/ 15 óra alatt, 400 ml/h átfolyÓ3Í sebességgel, 25 ul-es frakciókat gyűjtve /HPLC ellenőrzés mellett/· A várt tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, 45°C-on vákuumban bepároljuk r-s a maradékhoz annyi n-butanolt adunk, hogy zavaros, vízmentes butnnolos oldat képződjék. Három térfogat etil-éter hozzáadása után szilárd csapadék válik ki, amelyet össsegyüjtUAk, etil-éterrel mosunk ős vákuumban, szobahőmérsékleten megszór!tva a tiszta végtermékhez jutunk.

A találd'ny szerinti vegyületeket

• *··» ·

- 92 /1. táblázat/ szabad bázisok /PB/ forrnájóban kapjuk mog, ha a molekulában jelenlevő egyetlen bezikus funkció az teicoplanln komplex 15-helysetében lőve szabad aninocsoport, vagy ha az aaid-resgenssel bevezetett további erinocsoport nem eléggé bázikus ahhoz, hogy ecetsavval aavaudiciós sót képezzen, Egyébként a vegyületokst aeetátok formájúban izoláljuk,

A megfelelő hiárokloridokat - ha ilyenekre van szükség - a következőképpen állítjuk elől

A teicoplanln A₂ komplex aminját /1 smol/ szabad bázis vagy ecetét formában 10 ml dimetil-formaaidban oldjuk, Ezután 10η sósavoldat 10& moláris feleslegét /0,11 ml-t egy aminocsoport, 0,22 ml-t két aminocsoport sóképzéséhez, stb·/ adjuk hozzá keverés közben, 5°C-on, majd 40 ml etil-étert adunk az oldathoz, A képződött csapadék t szűréssel összegyűjt jük, etil-éterrel moasuk és éjszakén át vákuumban, szobahőraérséirleton megszorítjuk /a kitermelés több mint 95:./.

fe··· 9

- «¹⁵-terc-butil-oxi-karbon.U_t-

Z.V.fo?/ aimfc g /mintegy 37 mmol/ I» 17392 antibiotikum /deglukoteicoplenin/ 600 ml BíF-dal készült oldatához keverés közben 19»3 g /mintegy 65 mmol/ terc-butil-2_t4_t5-triklór-fsnil-karbonátot és 10,2 ml /mintegy 74 mmol/ TEA-t adunk· A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 1,5 liter vízbe öntjük. A kapott oldat pH-ját In eósavoldattal 3-ra állítjuk be, majd 3 liter etil-acetát/n-butanol /211/ oldószereleggyel extraháljuk· A szerves réteget elválasztjuk, 1 liter viszel mossuk, majd 40°0-on vákuumban mintegy 300 ml térfogatra bepároljuk· 700 ml etil-étert hozzáadva csapadék válik ki, amelyet szűréssel összegyűjtünk, 200 ml etil-éterrel aosuSf és szobahőmérsékleten, éjszakán át vákuumban megszáritunk. 44 g /92i/ címben megadott tiszte vegyületet kapunk.

g /mintegy 33 mmol/ E^^-t-BOC• · · · ·

-deglukofeicoplanint, 4,7 ml /mintegy 34 mmol/ TBA-t és 44 ml klór-ecetonitrilt 440 ml HíF-ban szobahőmérsékleten 20 erén át keverünk, majd 1 liter etil-aoetátot adunk hozzá és a csapadékot szűréssel csszegyüjtjük. A mintegy 46 g csapadékot újra feloldjuk 1,5 liter metanol/viz /1*2/ elegyben és a kapott oldat ph-ját jégecettel 5,6-ra állítjuk be. 2 liter n-butanol hozzáadása után a metanol nagy részét 3u°ű-on vákuumban lepároljuk és a szerves réteget elválasztjuk, 1 liter vízzel mossuk, majd 35°C~on, vákuumban mintegy 300 ml végtérfogatra bepároljuk· 700 ml etil-étert hozzáadva csapadék válik ki, amelyet szűréssel összegyűjtünk, 50υ ml otil-éterrel mosunk, majd szobahőmérsékleten éjszakán át vákuumban szárítva 42,5 g /96-/ tinsta, címben megadott vegyületet kapunk.

előáU-Uto g /mintegy lu omol/ ιΛ^-^βΟΟ· -deglukoteicoplanintiéa a megfelelő amin-reagens nagy feleslegét /100—150 mmol/ 200 ml ΟώΓ-ben oldjuk, és keverés közben 8,9 ml /mintegy 150 mmol/ jégecetet adunk hozzá szobahőmérsékleten. /A jégecet moláris feleslege az amin-reagens szerkezetétől függ· így • · · · ·

- 95 * raaol aainhoz 0,5 rámol jégeoetre van szükség, ha az amin nem tartalmaz további bázikus funkciókat; 1 omol jégeoet szükséges, ha az amin 1 további bázikus funkciót tartalmaz, 2 omol jégecet szükséges, ha az amin további bázikus funkciót tartalmaz, és igy tovább·/ Bár eoetsav jelenlétére a kondenzáció szempontjából ninos szükség, olykor mégis ajánlatos ecetsavat alkalmazni a nanskivánatos epimerizációa mellékreakció elkerülése céljából a molekula Cyhelyzeté Lan, ami bázikus körülmények köaött bekövetkezhet.

Széniéiül a legtöbb esetten a sav jelenléte nem befolyásolja a kondenzációs reakció sebességét·/

3-6 óra múlva /néhány o,:et kivételével a reakció 3 óra alatt végbemegy/ 600 ml etil-aoetátot adunk a reakciókeverékhez, a csapadékot szűréssel Összegyűjtjük, 200 ml etil-éterrel mossuk és szobahőmérsékleten, éjszakán át vákuumban snegszáritva a kapott termék eléggé tiszta a ^!hoz, hogy a következő műveletben a védőcsoportokat eltávolítsuk /kitermelés több mint 75>V·

É2.K eMúlutAsa omol fenti terméket - amelynek HPIC ti tere általában magasabb 85)5-nál és fő szennyesésként az arain reagensből némi acetátot tartalmaz 25-30 ml vízmentes trifluor-ecotsavban /TFA/ oldjuk, szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd az oldószert 25°C-on, csökkentett nyomáson leporoljuk, Az olajos maradékot ismét feloldjuk 50 ml viz/acetonitril /6s4/ keverékben és a kapott oldatot csapadékkiválás megindulásáig vizzel hígítjuk. A kapott szuszpenzió pH-ját szükség esetén In sosavoldattál 3,0-ra állítjuk be és a képződött oldatot vízben szuszpendált 100 g szilánozott szllikagél /0,06-0,2 mm ; íáerck Co./ oszlop tetejére visszük fel, ” A -telkek .t 1 &ztítáoa fordított

A termékkel a fentiek szerint megterhelt oszlopot 1 liter viszel fejlesztjük ki, majd 10$ acetonitrllt tartalmazó viz * 50$ acetonitrilt tartalmazó 0,01n sósavoldat lineáris gradiensével eluáljuk 15 óra alatt, 200 ml/h átfolyási sebességgel, 10 ml-es frakciókat szedve. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, 45°C-on vákuumban bepároljuk és • · · «

- 97 annyi n-butanolt adunk a maradékhoz, hogy zavaró®, vízmentes butanoloa oldat képződjék /30-100 ml/· iléraa térfogat etil-éter hozzáadásakor csapadék vélik ki, oaelyet ezlirénsel öanzegyüjtünk, etil-éterrel mosunk és ozooe.Möérscirleten vákuumán 2-3 napig szárítunk·

Tiszta deglukoteicoplanin-amld végtermékeket kapjunk hidrokloridsók alakjében·

A megfelelő trifluor-acetátokat a fenti kromatográfiás tisztítási eljárással állítjuk elő, de az elucióhoz ΙΟ/» - 6Cz< acetonitrilt tartalmazó víz lineáris gradiensét alkalmazzuk és az eluens pH-jst TFA hozzáadása utján 2,5 értéken tartjuk·

2,5 g /mintegy 1,25 iamol/ -teicoplanin A_P ko-plex clano-caetil-éoztert 125 ml 13á> etnnolon aaaőniaoldatban szuozpendáunk, szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az oldószert 40°C-on csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 40 ml etll-éterben czuszpendélvu 2,3 g »A^-C/f.-l· vegyületet kapunk· Újra feloldjuk 120 ml metanol/viz /3t2/ elegyben és a kapott oldat pd-ját In HOl-oldattal 4,5-re állítjuk be, majd 2 g 5.ó Pd/C jelenlétében hidrogénezzük

- 93 £[ ΒϊΆ /1,ο13·10⁵ Pa/» 2O°£7. dzürés után 50 ml n-butanolt adunk hozzá és az oldószereket 30°0-on vákuumban lepároljuk» A nyers maradékot /mintegy 1»8 g/ újra feloldjuk 30 ml viz/acetonitril /35*15/ keverékben és ez *A általános eljárás* 5» pontjában leírtak szerint kromatografálva 1,25 g /49:« kitermelés/ cinben megadott vegyületet kapunk hidrokloridűc formájában· *>/

2,5 g /mintegy 1,25 mól/ -CBi-teicoplanin Ag komplex ciano-metil-éeztert 150 ml 25/é etanolos metil-aminnal kezelve a fenti a/ pontban leírtak szerint 2,15 6 B^-öiy^etil-emiln-3· vegyületet kapunk· 5^:á Pd/C /1,5 g/ felett hidrogénezve 1,5 g /50% kitermelés/ címben megadott vegyűlet képződik htároklórid formájában.

g /mintegy 1,5 sunol/ -deglukoteicoplanin cisno-metll-észtert 60 ml 13% etanolos ammóniaoldat bon s-.uazpendálunk és a szuazpenziót szó hahóméra/ki ten 43 órán ét keverjük, majd az oldószereket 45°o-oq csökkentett nyomáson lepároljuk·

- 99 A maradékot 20 ml ©til-éterben szuszpendáljuk és as igy kapott l^-t-BOO-2. vegyületet /1,3 g/ újra feloldjuk 10 ml metilén-1'.l úridban, és 15 percen át 6 ml vizmentee TFA-val kezeljük· Az oldószereket 35°C-on vákuumban lepároljuk és a maradékot a fenti “3 általános eljárás** 5· pontja szerint kromatografúlva 0,87 g /41->/ címben megadott vegyületet kapunk trifluor-acetát alakjában· g /mintegy 1,5 mmol/ lA^-t-BOC-deglukoteicoplanin ciano-metíl-észtárt 150 ml 25^ etüDolos cietil-amin-oldattal szobahőmérsékleten 2 órán kezelve 1,9 g nyers 1^.^.,300-4. vegyületet kapunk. Védücsoport-eltévolitás /T$k/ és a nyerstermék kromatogrofálása után /a fen# a/ pont szerint/ 0,3 g /40/ címben megadott vegyületet kapunk trifluor-acetát formájában· g /mintegy 3 mól/ i^^.g^^teicoplanin Ag komplex ciano-aetil-észtert 60 ml «XUA-ben oldunk és keverés közben 3 al 1,3-propándiamint adunk hozzá· Go perc múlva GO ml abszolút etanolt, majd 300 □1 etil-Qcetátot adunk az ©légyhez. A szűréssel össze- 100 gyűjtött szilárd csapadékot 150 ml etil-éterrel mossuJU Éjszakán át szobahőmérsékleten, vákuumban szárítva 6 g /100$/ tiszta vegyületet kapunk, Feloldjuk

450 ml motanol/0,04n sósavaidat /7t3/ ©légyben és a képződött oldatot szobahőmérsékleten, nyomás alatt, 3 g 5$ Pd/C jelenlétében hidrogénezzük, 60 perc alatt mintegy 105 ml Hg abszorbeálódik, majd a katalizátort leszűrjük és az áttetsző szürletet In NaOH-oldattal pH 6,5-re állítjuk be.

A metanol nagyrészét 30°C-on csökkentett nyomáson lepároljuk és a képződött zavaros vizes oldatot viz/acetonitril /911/ keverékben szuszpendált 600 g szilánozott szilikagél /0,06-0,2 mmj merek Co,/ oszlopra visszük fel. Az oszlopot az A általános eljárás 5* pontjában leírtak szerint fejlesztjük ki, A 8, vegyület tiszta komponenseit tartalmazó frakciókat e.yesitve és feldolgozva 5,3 g /84$/ címben megadott tiszta vegyületet kapunk aoetát formájában.

V χβy.sz^wa v.

g /mintegy 4 mmol/

-teicoplanin Ag-komplex clano-metil-észter 50 ml flUFdal készült oldatához keverés közben, cseppenkónt 30 ml BW-ban oldott 6 ml lí-etil-etilén-diamint adunk 30 perc alatt. Szobahőmérsékleten 60 percen át keverjük, és 120 ml abszolút etanolt adunk hozzá, 400 ml etil-

• · ····

101

-□cetéitől kicsapva a címben megadott vegyület tiszta a^^-cBa-ezáiraazékához jutunk /6,5 g/· hidrogénezés és fordított fázisú kromatográfiás tisztítás után /a 3a· példában leírtak szerint/ 6 g /66./ 18· számú vegyületet kapunk acetát alakjában* g /mintegy 7,5 mmol/ li^-OSá-telcoplanin Ag ko plex olano-metil-észtert és 10 ml

3,3-dimetil-aralno-l-propil-amint 150 ml iKr'-ban oldunk éo 15-20°Oon 45 percen át keverjük· 100 ml abszolút etanol ás 1,5 liter etil-acetát hozzáadása után szilárd anyag válik ki, amelyet szűréssel összegyűjtünk, 400 ml etil-acotéttel, majd 200 ml etil-éterrel mosunk· A 23· számú vegyület .-Z-s zárna zó két /14,9 c/ kapjuk·

E származékot újra feloldjuk 500 ml metanol/viz /7*3/ elegyben és a képződött oldat pH-ját In sósavoldattal

3,5-ro állítjuk be, majd szobahőmérsékleten, nyomós alatt 3,5 g 5?i Pd/C felett hidrogénezzük· 90 perc múlva /515 ml Hg abszorbeálódott/ az K-15 helyzetű védőcsoport eltávolítását célzó reakció befejeződését állapítjuk meg /IIPLű alapján/· A katalizátort leszűrjük és 200 ral metanol/viz /111/ eleggyel mossuk. A szőrieteket egyesitjük ée a pH-t In nátrium-hidroxid-oldattal 6,0-ra állítjuk be, majd a metanol nagyrészét 35°Con, csökkentett nyomóson lepároljuk· A kapott zavaros

Claims (14)

102 oldat pH*ját In BaOH-oldattal 8,3-ra állítjuk be, a kivált szilárd anyagot oen trif ugrással összegyűjtjük, 200 ml vizzel mossuk, majd újra feloldjuk 300 ml viz/mefcanol/n-butanol/jégeoet 20i25s54il olegyben. 40°Q-on, vákuumban kis térfogatra /mintegy 120 ml/ bepároljuk, etil-étert /mintegy 120 ml/ adunk hozzá, a csapadékot szűréssel Összegyűjtjük, etil-éterrel /mintegy 400 ml/ mossuk, majd levegőn, szobahőmérsékleten 3 napon át szárítjuk· 13,0 g /85%/ tlssta 23· számú vegyületet kapunk acélát alakjában* Ha e vegyületet a 218099 számú európai szabadalmi leírásban közölt eljárással állítjuk elő, a kitermelés mintegy 46%· <V 32¾.....

1/ Az b⁴⁵-CBS-teicoplanin A_g komponensét a teiooplanin Ag 2 komponenséből állítjuk elő az A általános eljárás* 1· pontjában leirt módon, azonos kitermeléssel·

2/ Az á-telcoplanin Ag ciano-aetll-észter 2 komponensét az lí’^-CBS-telcoplanln Ag 2 komponenséből állítjuk elő az ”A általános eljárás” 2, pontja szerint, lényegében azonos kitermeléssel·

3/ 2 g /mintegy 1 omol/ -teicoplanin Ag cianometil-ésster 2 komponenst és 2 ml

3,3-dietil-a ino-l-propil-amint 20 ml Wí^-ben oldunk,

- 103 - szobahőmérsékleten 20 percen ót keverjük, majd 20 ml abszolút etanolt adunk hozzá· 80 ml etil-acetát hozzáadásakor szilárd csapadék válik ki, amelyet összegyűjtünk ée újra feloldunk 100 ml metanol/0,04n sósavoldat /7»3/ elegyben· A kapott oldatot a 23· számú vegyület előállítása részben leírtak szerint hidrogénezve

1,7 g /80%/ címben megadott vegyületet kapunk hijroklorid alakjában· E vegyület 54% kitermeléssel állítható elő a 218099 számú európai szabadalmi leírásban közölt eljárás segítségével· g /mintegy 6 omol/ ΙΓ^-CBZ-teicoplanin A_g komplex ciano-metil-észtert és 2,5 ml ü-metil-pierazint 100 : 1 DKB-ban oldunk, szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 100 ml abszolút etanolt adunk hozzá és a keverést 2 órán át folytatjuk· 300 ml etil-éter/etil-acetát /3*2/ keverék hozzáadásakor szilárd csapadék képződik, amelyet szűréssel összegyűjtünk, néhányszor 100 ml etil-acetattal, majd 300 ml etil-éterrel mossuk· Szobahőmérsékletűn vákuumban 3 napig szárítva 10,2 g nyers terméket kapunk, amely a 43· vegyület I^^-C..Z-száx!nözéka. A OiiZ-csoportot katalitikus hldrogénezéssel felszabadltjuk, majd a nyersterméket az A általános eljárás 4,5· pontja szerint tisztítva 8,5 g /82%/ címben megadott vegyü··

- 104 * letet kapunk hidroklorid alakjában. Ugyanezen vegyület 47% kitermeléssel állítható elő a 218099 számú európai szabadalmi leíróéban közölt eljárással.

*7 .4X> 5

9,9 g /mintegy 30 mmol/ ®_epsellon-CB^-L-lizin-metil-észter-hidroklorid 100 ml IXiP-dal készült oldatához keverés közben 4,9 ml /mintegy 35 omol/ T2A-t, majd 10 g /mintegy 5 mmol/ Ií^^-0B2-tciooplanin komplex ciano-metil-észtert adunk szobahőmérsékleten. íjszakén át 15-20°0-on keverjük, majd a reakciókeveréket 900 ml vízbe öntjük. A képződött szuszpenzió pH-jőt In sósavoldattnl 3,2-re állítjuk be és

1.5 liter n-butanollal extraháljuk· A szerves réteget elválasztjuk, 500 ml vízzel, majd 500 ml 2$> vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 1 liter vízzel mossuk, majd kis térfogatra bepároljuk /mintegy 100 ml-re/. 500 ml etil-étert hozzáadva szilárd csapadék válik ki, amelyet szűréssel összegyűjtünk, etil-éterrel /300 ml/ mosunk. íjszakán át vákuumban szobahőmérsékleten megszáritva az ^Hepszllon^-CBZ*⁴⁷· ^Va gyeiét 8,9 g nyers P’-CBS-sBámasékához Jutunk· ab utóbbit feloldjuk 500 ml metanol/0,04n sósavoldat /8i2/ elegyben és az oldatot szobahőmérsékleten, nyomás alatt,

2.5 g 5ő Pd/C jelenlétében hidrogénezzük. 60 pere múlva 4 g 5% Pd/C katalizátort adunk hozzá és a hidrogénezést ····

105 órán át folytatjuk /az abszorbeált Hg teljes mennyisége mintegy 630 ml/. A katalizátort leszűrjük és 200 ml netarol/viz /lil/ eleggyel mossuk. A szőrieteket egyesítjük és a képződött oldat pH-ját In nátrium-hidroxidoldattal 6,3-ra állítjuk be. 1,2 liter n-butanol hozzáadása után a keveréket 40°C-on, csökkentett nyomáson mintegy 100 ml térfogatra bepároljuk. 50C ml otil-acetát hozzáadásakor csapadék válik ki, amelyet összegyűjtünk és fordított fázisú oszlopkromatográflával tisztítunk az A általános ljárás 5· pontja szerint. 6,5 g címben megadott vegyületet kapunk acetát formájában· Ha a vegyületet az idézett 213099 számú európai szabadalmi leírásban közölt eljárással állítjuk elő, a kitermelés mintegy 38%.

«/ λ,ΐι

5,6 g /mintegy 4 mmol/ lA^-t-BOO -deglukoteicoplanin clano-metil-észtert /előállítva a B általános eljárás 2. pontja szerint/ 120 ni Hájban oldunk, és keverés közben, szobahőmérsékleten 6,21 ml /mintegy 60 rámol/ 3-®otil-a: lno-l-propil-anint és 3,43 ml /mintegy 60 rámol/ jégecetot adunk hozzá.

óra múlva 120 ml abszolút etanolt, majd 260 ml • ···· ·

-106etil-acotát/etil-éter /111/ elegyet adunk hozzá. A Csapadékot centrífugálással összegyűjtjük és 200 ml abszolút etanolban szuszpendáljuk. Szobahőmérsékleten 60 percen át keverjük, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük, etil-éterrel mossuk, majd szobahőmé reá kleten vákuumban éjszakán ót szárítjuk. A 17· számú vegyület 5» 98^1¹ 5-t-öüű-származékát kapjuk· üjre feloldjuk 60 ml vízmentes trifluor-ecetsavban és a képződött oldatot szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd az oldószert 40°C-on vákuumban lepárolva olajos maradék képződik, fí maradékot 400 g szllánozott szilikagél /0,06-0,2 mmj Merek Oo·/ oszlopon kromátografáljuk a B általános eljárás” 5· pontjában leírtak szerint. 4,3 g /79,>/ címben megadott vegyületet kapunk dihidroklorid formájában·

5,6 g /mintegy 4 mmol/ -deglukoteicoplanin ciano-metil-észtért 100 ml CMI^ban oldunk és keverés közben 4»4 ml /mintegy 50 mmol/ morfolint és 1,7 ml /mintegy 30 mól/ jégecetet adunk hozzá szobahőmérsékleten· 4 éra múlva 100 ml abszolút etanolt adunk hozzá, majd 400 ml etil-acetáttal kicsapva a 46· vegyület 5»7 g nyers n^^-t-bOOezármazékáhoa jutunk· Az Ií-15 helyzetű védőceoportot TPA-val eltávolítjuk és a nyersterméket a fenti 4/a példában

- 107 * leírtak szerint tisztítva 3,4 y. /.mintegy 6ΟΛ kitermelés/ címben megadott vegyületet kapunk trifluor-aoetát formájában /ebben as esetben TPA-t használunk a kromator fis sorm helyett/. Újra feloldjuk 2GG ml viz/n-butanol/metar ol /4:4:2/ elegy ben és a kapott oldat pH-ját In ΠαΟΠ-oldattal 8,5-re állítjuk be. 400 ml viz/n-butanol /1:1/ elegy hozzáadása után a szerves réteget elválasztjuk, kétszer 300 ml vizád /2::150 ml/ mossuk, majd 45°0-on vákuumban kis térfogatra /mintegy 50 al/ bopárdjuk. '•.tll-étert /mintegy 200 ml/ hozzáadva szilárd anyag válik ki, amelyet 'összegyűjtünk, etil-éterrel /200 ml/ mosunk és éjszakán át levegőn, szobahőmérsé: 'létén szárítunk. 2,9 g /55/ 46· számú vegj’űletet kapunk szabad bázis formájában· íla e vegyületet a 218099 számú európai szabajGlmi ©leírásban közölt eljárással állítjuk elő, a kitermelés mintegy 33$· c/ 49 · számú vegyület......dő 1U tása

9,9 g /mintegy 30 mmol/ ű_op0311(jn-CBZ-L-lizin-r?etil-észter-hidrokloridot 100 ml lUF-ban oldunk és keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,5 ml /mintegy 30 ásol/ Τ.ΪΑ-t és 3 g /mintegy 6 iraol/ rA^-t-fOO-de.jlukoteicoplünin cia.io-mctil-ósztert· A keverést 10-15°C-on éjszakán ót folytatjuk, majd 100 ml abszolút etaaolt és 400 ml etil-étert adunk

108 hozzá. Az elvált nyers szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és újra feloldjuk 200 ml vízmentes trifluor-ecetsavban· 25°0-on 60 percen át keverjük, az oldószert 30°0-on csökkentett nyomáson lepároljuk és az olajos maradékot ismét feloldjuk metanol/viz 7«3 ©légyben· A képződött oldatot szobahőmérsékleten, nyomás alatt hidrogénezzük 5 g 5%> Pd/C felett 90 percen át, majd a katalizátort leszűrjük és 100 ml mctanol/vlz /111/ eleggyel mossuk· A szőrieteket egyesítjük, 600 ml n-butanolt adunk hozzá és a képződött oldatot 45°C-on vákuumban mintegy 100 ml végtérfogatra bepároljuk·

400 ml etil-acetátot hozzáadva csapadék képződik, amelyet szűréssel Összegyűjtünk és újra feloldunk 200 ml metanol/viz 111 elegyben. 50 g szilánozott szilikagél /0,06-0,2 mmj Llerck Co·/ hozzáadása után a szuszpenzió oldószerét vákuumban, 40°C-on le— pároljuk· A maradékot vízben szuszpendált 800 g azllánozott szillkagélt /0,06-0,2 mm/ tartalmazó oszlopra visszük fel. Az oszlopot 10?ó - 30.G acetonitrilt tartalmazó 0,001η sósavóidat lineáris gradiensével fejlesztjük ki 10 óra alatt, 40 ml/h étfolyási sebességgel, 15 ml-es frakciókat szedve· A tiszta 49· vegyületet tartalmazó frakciókat ©gyepijük /HPLC alapján/ és annyi n-butanolt adunk az oldathoz, hogy 40°C-on vákuumban történő bepárlás után száraz butanoloa oldatot • « · kapjunk /mintegy 100 ml*t/. A butanolos oldathoz 0,5 ml 37/5 sósavoldatot, majd 400 ml etil-étert adunk· A kivált szilárd anyagot ezüréasel Összegyűjtjük, 200 ni etil-éterrel mossuk, majd vákuumban, szobahőmérsékleten, éjszakán át szárítjuk. 5,6 g /66/ tiszta,címben megadott vegyülőtét kapunk dihidroklorid alakjában·

.....

Az 55· e zárna vegyület iP^^c^-aziár· mazékát as A általános eljárás” szerint állítjuk ©lő· n c

Az 55· vegyület nyers fi^J-CB2-szdrmazékát /10,7 g,

3,07 rámol/ 350 ml metanol/G,Cűln Hűl /7:3/ elegyben oldjuk, pH-.ját In .Ól-oldattal 3-ra állítjuk be én 5 g 5m 2d/C felett hidrogénezzük /1,013^10^ fa, ozobahőr.icracklet/. 70 perc alatt mintegy 270 ml Hg abszorbeálódik· A katalizátort celit-lemezen /Bűi! 545/ leszűrjük és Idu ml metanol/viz /1:1/ ©léggyel mossuk· A tiszta szűri©tokot egyesítjük, a metanolt letároljuk és a kapott vizes oldatot /45 ml, pH 5,5/ 900 ml acetonba öntjük élénk keverés közben. A kivált csapadékot szűréssel Összegyűjtjük, 100 ml acetonnái mossuk és szobahőmérséklőten vákuumban éjszakán át szárítjuk·

3,23 £ /96 / címben megadott vegyületet kapunk mono* hidroklorid formájában /56· vegyület/·

- 110 E termék 1 g-ját 5 ml vízben oldjuk, keverés közben 1,5 ml In sósavaidé. tót adunk hozzá 10° Con, majd a kapott keveréket 100 ml acetonba öntjük. A csapadékot összegyűjtjük és vákuumban, szobahőmérsékleten, éjszakén át szárítva 0,95 g /95$/ dihidrokloridsót kapunk /57. vegyűlet.

Az 55» vegyűlet analitikai tisztaságú mintáját a következőképpen állítjuk elős g 5θ· vegyületet 35 ml vízben oldunk és pH-ját In NaOH-oldattal 8,7-re állítjuk be. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, 5 ml vízzel mossuk és levegőn, szobahőmérsékleten 4 napig szárítjuk. 7 g /78$/ 55. számú vegyületet kapuul: szabad bázis formájában.

a/

Teicoplanin /5 g, 3 mmol/ és metanol /130 ml/ szuczpenziójához keverés közbon KaBH^ pelletet /6 g, 157 mmol/ adunk, miközben a reakcióhőmérsékletet mintegy 20°C-on tax’tjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 3-hidroxi-2-propanont /5 g, 55 mól/ adunk hozzá. A reakciót éj- 111 szakán át folytatjuk a fenti hőmérse létén, majd újabb adag 3-hidroxi-2-propanont /5 g, 55 ’unol/, és 1 éra múlva liaDll^-et /6 g/ adunk hozzá és a reakciót két órán át folytatjuk. A keveréket metanollal /120 al/ hígítjuk, pelletet /5 g/ adunk hozzá, a hőmérőékietet 30°C alatt tartva. A keverék pH-Ját ecetsavval 5-re állítjuk be, ée vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 400 ml vízben oldjuk és a képződött oldatot őOC g szílánozott azilíkagélt /0,00-0,2 mm, .erek Co./ tartalmazó oszlopra visszük fel. Az oszlopot először 3 liter vízzel, majd aoetonitril/viz/ocetsav /45»45»10/ eloggyol eluáljul:· A gyűjtött frakciókat HPLC-vel elemezzük.

A 90..—női több B-alkilszármazékot tartalmazó frakciókat egyesítjük /HPIC alapján/, n-butanollal hígítjuk és vákuumban 5o°0-on bepároljuk. A maradékot éterrel kezeljük, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 4,1 g I^5-/l-ínetil-2-biűroxi/-etil-toicoplanint kapunk.

»/ i^^boagU-^^/l-motil-a-hlaroxl/±^^^.t.U^.a^te.ró.ne.k....._olő.ú.llitása mól ^^-/l-aetil^-hidroxí/-etil-telooplanín antibiotikumot, 0,3 ml /mintegy 2,5 tomol/ benzíl-broaldot és 0,2 g /2 ásol/ kclium-hidrogén-karbonátot 75 ml D..l-ban szuszpendálunk, azotahőaér112 sékleten 43 órán ót keverjük, majd 0,4 ml /mintegy 2,9 mmol/ TEA-t és 6 ml klór-acetonitrilt adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 sl etil-acetátba öntjük. A kivált szilárd anya got szűrése©! összegyűjtjük, 100 ml vízzel, majd

300 ml etil-éterrel mossuk és szobahőmérsékleten vákuumban éjszakán át szárítjuk. 1,3 omol nyers -H^-/l-mGtil-2-hidroxi/-etil-teíooplunin-szár!3azék 63-ciano-metil-észtert kapunk.

c/ 4 ,óln.bft&-ELegadftt.t vefbvület előA fentebb kapott aktív észtert ml IKF-ban oldjuk, majd 20-25 mmol XJHg/ClJg/yHlg-t adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 60 percen át keverjük, majd 50 al etanolt adunk hozzá. A keveréket 200 ml vizzel hígítja' és a kapott oldat pH—Ját 3,3-ra állítjuk be In sósavoldat segítségével.

c

Ezután szobahőmérsékleten, 1,013*10 Pa nyomáson 2 g 5$ Pd/C felett hidrogénezzük.

bintogy 120 ml Hg abszorbe.'lódáoa utón a katalizátort leszűrjük, az áttetsző szürlet pü-ját In nátrium-hidrosid-oldattal 7,9-re állítjuk be és a képződött oldatot 500 ml n-butanollal extraháljuk· A szerves réteget elválasztjuk, 200 ml vízzel mossuk és csői kenteit nyomáson, 4o°C hőmérsékleten mintegy

113 ml végtérfogatre bepároljuk. A 300 ml etil-acetát hozzáadásakor kivált szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtve, szobahőmérsékleten levegőn 3 napon ét szárítva a címben megadott vegyületet állítjuk elő.

.......

a/ A 6/a példában leírt eljárást követve, de kiindulóanyagként teicoplanin helyett teicoplonin aglukont alkalmazva K^-/l-metil-2-hidroxi/-etil-deglufcoteicoplanin-ssármazékokut kapunk.

b/ A 6/b éo 6/c példában leirt eljárást követve, de a 2, táblázatban felsorolt, megfelelő arain reagenst használva a címben szereplő vegyületekhez jutunk· a/ ^^Z^N-dXaatU/^til-teicqolaaln lelcoplanin /2 g, 1,6 mmol/ és metanol /éO ml/ szuszpenziójához N₂-atg.ioszférQ alatt baBH^-et /3,8 g, 100 mmol/ adunk, a roakcióhőmérsékletet mintegy 40°0-on tartva. As elegyet 20 percen át keverjük, majd metanolban /20 ml/ oldott dimetil114

-amino-acetaldehid-hidroklorldot /1,5 g, 13,5 rámol/ adunk hozzá /a dimetil-amino-acetaldehid-hidrokloridot dimetil-amlno-acetaldehid-dletil-aoetálból /aldrich/ állítjuk aló savas hidrolízissel, Bioi J.H., Hoya és Leiser H, ·, J* Ara. Ohm. Soe. 31. 2527, 1959. közleménye sserint/· A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük 10®0-ra és újabb adag HehH^-ot /1,2 g, 31»7 mmol/ adunk hozzá. 1 óra múlva a HPLC elemzés azt mutatja, hogy még 30,«, kiindulási antibiotikum van az elegyben.

Az elegyhez dimctil-ailno-acetaldehid-hidrokloridot /0,5 g, 4,5 mmol/ és RaBH^-et /600 ag, 15»7 mmol/ adunk, Éjszakán át állni hagyjuk, majd lehűtjük 0°C-ra, a pH-t 10% sósavoldattal /tömeg per tömeg/ 6-ra állítjuk be és csökkentett nyomáson bepároljuk, A nyersterméket vízben azuszpendáljuk és 100 g szilénozott szilikagélt tartalmazó kromatografáló oszlopra viaszük fel, majd egymást követően vízzel /500 ml/, 15% /tömeg per tömeg/ vizes acetonitriloldattal /500 ml/ és 15$ - 25$ acetonitrilt tartalmak) vizes oldat lineáris gradiensével eluáljuk. A címben megadott vegyületet tartalmazó frakciókat /HPLC titer nagyobb 90%-nál/ egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-éterrel kezeljük, szűréssel összegyüjtü> és megszáritjuk. 1,1 g címben • · *

- 115 megadott vegyülotet kapunk.

b/ A b/b és 6/o példában leírt eljárást követve, de diraetil/-etil-teiooplaninból kiindulva

H¹5-/i._í3etii-2-hidroxi/-etil-teieoplanin helyett, a 60» számú vegyülethez jutunk·

64· gz&auvef^üle^.elő;'_LUitása

A 6/c példa eljárását követve, de

Il^3,5-benzil-N^^-/l-íaetil-2-hidroxi-etil/-teieoplaninszárraazékc 63—ciano-iaetil-ésaterét ^előállítva a 6/b példa szerlnt7 BHg/OHg/^-n/wH^/gvei reagéltatva a 64· vegyülethoz jutunk·

ΧΡλ J&W

6.5· számú vegyülő t előállítása a/ A 6/a példában leírt eljárást követve, de kiindulási anyagként 3,3-hidroxi-űetil-2-propanont használva 3-hidroxi-2-propanon helyett Il^’’-/l-í3etil-2_t2-hidroxi«^ae til-stil/-teicopleninszárcaazékot kapunk· b/ A 6/b és 6/o példa eljárását követve, de anln reagensként IiH₂/CH₂/^u/ő^/₂-t alkalmazva a 65· vegyülethez jutunk·

116 UdL.ffíMft tó* oaámu vegjLÜlel előaii táoA a/ A 7/a példa eljárását követve, de kiindulóanyagként teicoplanin helyett taicoplanln aglukont használva lA^-/l-Gietll-2,2-hidrozi-ínetil-e til/-deglukot eico pianin-szárraazékot kapunk· b/ A 6/b és 6/e példa eljárását követve, de amin reagensként NH₂/CSl^/g-t alkalmazva a 66· vegyülothez jutunk.

117

1· üljéróo az /1/ általános kóplotü vegyülőtok - ahol tó jelentése hicroj/nator.], 1-12 szénatomos alkil-, 4-7 szénatomos cikloalkll-, ciano-/l-3 szénatomos alkil/-csoport, -/CHg/^-Ouü-/l-6 r.zénatOQOo alkilZ-csoport, amelyben Q · 1, 2, 3 vagy 4i fenil-/l-4 szénatomos alkil/-caopurt, ahol a fenilcsoportot az orto-, metaés/vagy para-holyzetüen adott esetben egy-három 1-4 szénatomos alkil-, nitro csoport, bróm-, klór-, jódetom, 1-4 ozénatoiioo alkoxi- vagy fenilcnoport sím aztitu Íja;

tó^ jelentés© hidrogénatom, 1-12 szénnionos alkil-, 4-7 szénatomos cikloalkil-, ciano-Zl-3 szénatomos alkil/-csoport, -/ötóg/y-OOC-Zl-Hí azcnatomos alkilZ-cooport, ahol r « 1, 2, 3 vagy 4j ienil-/l-4 szénatomos alkil/—csoport,

- 118 ahol a fenilcsopcrtot adott esetben az orto-, méta- és/vagy para-helyzetben egy-Mrora 1-4 szénatomos alkil-, nitrocsoport, bróm-, klór-, jódatom, 1-4 szénatomos alkoxivagy fenllcsoport szubsztitűéijai vagy

R⁶ jelentése £l3fm^R⁸R⁹/J^_a-R¹⁰ általános képletű csoport, ahol R^ és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportót,

R^ hidrogénatoisot, 1-6 ezé na tömés alkilcsoportot vagy hidroxilcsoportot,

R*° hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot, -COííR¹¹, -0R¹¹, -SR¹¹, -BR¹¹, R¹² általános képlett! csoportot vagy halogénatomot jelent,

R^ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomon alkilcsoport, m « 0 vagy 1,

- 119 η s ο, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, p « 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,

X jelentés© O-atom, -hH csoport vagy vegyértékkötés, azzal a föltétellel, hogy ha X jelentése θα tóm vagy -IIH csoport, n nem jelent zérust, p értéke 1, 2 vagy 3 és

Q ír nem jelent hidroxilcsoportot; azzal a feltétellel, hogy ha az R és a szubsztituonrek közül az egyik /OH₂/_n-OOC-/l-b szénatomos alkil/csoportot jelent, a másik hidrogénatomot kell jelentsen;

Ϊ jelentése /1/ általános képletű csoport, ahol hidrogénatomot, 1-6 szénatetős alkil-, hidroxi-/2-4 szénatemos alkil/-, balogén-/2-4 szénatomos alkil/-, 1-4 aaénatcraos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkil-, a'tino-/2-4 szénatomos alkil/-, /1-4 azénatocioo alkil/-amino-/2-4 szénatomos alkil/-, ÚÍ-/1-4 szénatomos alkil/-aínino-/2-4 szénatomos alkil/csoportot,

R hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, • · ·

- 120 hidroxi-/2-4 szénatomos alkil/·, halogén-/2-4 szénatomos alkil/·, /1-4 szénatomos alkoxi/-/2-4 szénatomos alkil/-csoportot, nitrogénatomot tar· talmazc 5-6 tagú heterociklusos gyűrűt jelent, amely telítetlen, részlegesen telített vagy teljesen telített lehet és egy-hérom további heteroatomot, mint »·, S- vagy O-atomot tartalmazhat és ahol egyháiom gyürUbeli szénatom adott esetben szabsztituensként 1-4 szénatosaos alkilcsoportot viselhet, és a gyűrűben nitrogénatomok egyike adott asotben általános képletü szabsztitusáét hordozhat, melynek jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 4-7 szénatomos cikloalkilofoport, adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-, fonil-/l-4 azénatomos alkil/-, piridil-, /1-4 ezénatomos alkll/-piridinio-csoporttal szubsztitűéit fenilcsoport, és ha a gyűrű teljesen telített, két gyürütagot adott esetben 1-3 szénatomos alkilén• · · · » • · · · · · • ······ · · ·

121 lánc köthet össse, ahol a metlléncsoportok egyikét adott esetben -HH- vagy -Π/1-4 szénatomos alkil/csoport helyettesítheti;

-alk-W általános képletű csoport, ahol alk 1-8 szénat»oe lineáris alkilénláncot jelent, amelyet adott esetben 1-4 szénát»00 alkil-, hidroxi-/l-4 szénatomos alkil/-, hidroxil-, karboxil-, amino-karbonll-, /1-4 szénatomos alkil/-amino-karbonil-, di-/l-4 szénato□oo alkil/-amino-karbonil-, /1-4 szénatomos alkil/-karbonil-, fenil-/l-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, fenil-/1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-csöpört szubsztituál, és

W karbonil-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, fenil-/1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, amino-karbonil-, /1-4 szénatomos amino/-kar • ·

122 bonil-, di-/l-4 szénatomos amino/-karbonil-, pentózamino-korbonil-, hexózomino-karbonil-, ureido-, cuanidinocsoportot, fentebb meghatározott nitrogéntartalmú 5-6 tagú heterociklusos gyűrűt vagy /2/ általános képletű csoportot Jelent, ahol íP és íP jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-/2-4 szénatomos alkil/-, halogén-/2-4 szén* atomos alkil/-csoport, vagy fenil-metil-oxi-karbonilcsoportot és ’P hidrogénatomot jelent* vagy és R² a szomszédos nitro. é na tómmal együtt 5-7 t^gu telített heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben a gyűrűben szénatomokon egy vagy kőt • *

- 123 1-4 azénatomos alkilcsoport ssubsztituenst viseltest és további heterocsoportként 0—, S-atomot vagy általános képletű csoportot viselhet, ahol R> jelentése a fenti,

A hidrogénatomot vagy -H/9-12 ezénatomos alifás acil/-béta-ű-2-dezoxl-2-amino-glukopiranozii-csoporté t,

B hidrogénatomot vagy II-acetil-béta-D-2-desozi-2-amino-glukopiranozilceoportót,

M hidrogénatomot vagy alfa-D-ciannopiranosil-csoportot jelenti azzal a féltétollal, hogy B csak akkor jelent hidrogénatomot, ha A és ü egyidejűleg hidrogénatomot jelentenek és azzal a további feltétellel, hogy ha W jelentése /2/ általános képletű csoport, ureido-, guanidinoosöpört vagy nitrogénatomot tartalmazó 5-6 tagú, fentebb meghatározott heterociklusos gyűrű, ahol az *alk rész közvetlenül kapcsolódik a gyűrűbeli nitrogénétan- 124 hoz, o lineáris alkilénlánc alk része legalább két szénatomot kell tartalmazzon és gyógyszerészetileg elfogadható addiciós sóik élőéin tására, azzal j ellenezve, hogy egy /11/ általános képlett' vo yülctet - ahol

A, 2, M és jelentése a fenti, a 15-h©lyzetü ajainofunkció n N^-védő/í csoportot tartalmaz, ha az R és R szubsztitueriöek közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent aktivált észtert képező reagenssel reagáltatunk ée így olyan aktivált éazterfunkcló képződik, amelyet egy KHR^R^ általános képlotü anlnnal - ahol és R^ jelentése megadott - szabsztitudlünk az illető amin feleslegével történő reagíltatás utján, szerves poláris oldószerben, 5°-6O°C közötti hőmérsékleten·

2, Az 1» igénypont ezerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Ö^-védőeso portot karbamátképző reagensek következő oxi-karbonil-ceoportjalvói hozzuk létre*

1,1-ólmot il-proplnil-oxíl-karbonil-, terc-butil-oxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-, aril-oxl-karbonil-, cinnamil-oxl-karbonll-, benzil-oxi-karbonil-, p-nitro- 125 -benzil-oxl-karbonil-, 3,4-dimetoxi-6-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2,4-diklór-beimll-ozi-karboail-, 5-benzizo~ xazolil-metil-oxi-kerbonil-, 9-antranl1-setil-oxl-karbonll-, dlfenil-metil-oxi-karbonil-, izonlkotinil-oxi-karbonil-, difenil-metil-oxi-karbonil-, iaonikotinil-oxl-karbonil-, S-benzil-oxi-kerboni1-csöpört, vagy aldehidek és ketonok, amelyek Sahiff-bázisokat tudnak képezni a teicoplanin rész H^5._ani_nOŰOOp_Or-j;jával.

3« A 2* igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy S^-védő csoportként benail-oxi-karbonll- vagy terc-butil-oxi-karbonilcsoportot alkalmazunk.

4· Az 1·, 2· vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktivált észtert képező reagensként CICHgCN-t, BrCI^OOOC₂H₅-Öt, BrCH/OOOÖgHj/g-t, űlCHgűÜCHyat, /a/ képletű vegyületet. használunk·

5» Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy aktivált észtert képező reagensként CICHgŰN-t alkalmazunk·

6· Az 1-5· igénypontok bármelyike sze• · · · · ♦ · · · · · • ·♦··»· · * · •· · ·· ··

126 rinti eljárás, azzal j e 1 1 q m e z v e , hogy szerves oldószerként 1-4 szénatomé alkanolokat, i«,n-diaetil-forraaiaidot, hexa&etil-fonsfor-amidot, 1,3-diaotil-3,4,5,6-totr5ihidro-2/lH/-pirií3Ídoot, dimetil-szulfoxidót, dimetoxi-etént vagy ezek ©legyeit haszrr Íjuk·

7· Az 1-6· igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ^5. -védőcsöpörtót a kondenzációs reakció lezajlása után távolitjuk el katalitikus hidrogénézéssel, vagy szelektív hasítással savas körülmények között, amely nem befolyásolja az előállítandó auldszármazék egyéb funkciós csoportjait,

8» A 7· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést palládiumra leválasztott szén jelenlétében hajtjuk végre.

9» A 7· igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme z ve, hogy a szelektív hasítást trifluor-ecetsav Jelenlétében hajtűk végre szobahőmérsékleten·

10· Az 1-9· igénypontok bármelyike *··· ···· «

• · · ·

- 127 szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy as amint reagenst 1«5 * l»40 arányú feleslegben alkalmazzuk az aktivált éesterszármazékhoz viszonyítva·

11« A 10« igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az amin reagenst 1-10szeres feleslegben alkalmazzuk az aktivált észterszármazékhoz viszonyítva·

12. Eljárás /1/ általános képletű teicoplanin-aiaid-vegyületok előállítására, ahol a/ A B/9-11 szénatomos alifás aoil/-bé ta-D-2-dezoxi-2-anino-glukopiranozil-csoportót,

N-aootil-béta-D-2-cezoxi-2-amino-glukopiranosil-csoportot, M alfa-D-mannopiranozil-cooportot, H és hidrogénatomot és

Ϊ -1íH₂, -lín/aHg/giíHg,

-líH/OHg/^MHg, -iiH/CH₂/₂üHŰH₃,

-fíil/CIig/^IFHCglig, -B/CH₃//CH₂/₂KHOÍ₃, -H/ Ölj// CHg/yJHöH^ , -lűiCM/000CHy-/Cm₂/₄NH₂, -W0H₂/₃fflí/CH₂/₂QB vagy -WCHa/jH/otyg «sportot « · ·· · ·

- 123 jelenti b/ A ií/9-11 széna toraos alifás acil/-béta-D-2-dezoxi-2-amino-glulconiranozil-cooportot,

B y-acetil-béta-D-2-dczo2Í-2-affiino-gluko pira ííoz il-c söpör to t,

M alfa-JJ-mannopiranoail-osoportot, n hidrogénatomot,

Y -ΰ/®2^3^β^^0:ί3^2 ^ca°h°i’tot jelenti c/ A lM-/3-faetil-nonanoil/-béta-D-2- •»dezo:íi-2-acino-';lu!íopiranoailosoportot,

B fí->aeetil-béta-D-2-dezoxi-2-arsino-glukopiranozil-csoportot, alfa-ö-mannopiranozil-csoportot,

R és R& hidrogénatomot és

Y -HH-/CH₂/₃-E/ai₃/₂ csoportot jelent;

d/ A, 3, i. , R 's hidrogénatomot ée

Y -ΠΗ₂, -£mCH_3> -^I/3Ii₂/₂BH_2t

-Wdhg/^KHg, -íai/CH₂/₂ERCfi_3t

- W cH₂/₃imcH₃, -.i:h/ch₂/₂jhc₂h₅,

-EH/CH₂/₅iVCH₃/_2t • e eeee ···· • · · · e e · e • ···· * · · · • ·· ··

129

-a/c«₃/₂, -I.7^₃//C!Í₂/₂NHCH_3I

-N/CH₃//CH₂/₃imOH₃ és -NH/CH^WCHg^OH csoportot jelent;

e/ A, B, M és R hidrogénatomot,

R⁶ /CH₃/CH/GH₃/OH csoportot és Ϊ -NH/CH₂/₃-N/CH₃/₂ csoportot jelent, ée e vegyületek gyógyszeréssetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk,

13· Eljárás az /1/ általános képletű vegyületek körébe tartozó ^^C-3,3-dlmetll-araino-l-propil-amid teicoplanin A₂ komplex 2 komponense és gyógyszerészétHeg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk·

A meghatalmazott»

GO3S/&9

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

s.>

BuakperiNa tgyvMi

Talafnn: 10-31 .*> 10.

ÖZZÉTÉTELI ÉLDÁNY ar Cú \/ ^4a«> OfyrMi „ ^SBQ Budapesti Ne

10*1

Wefon: 1 u 10.

131-MQO • · (ι)

Ν N-CH₃

14)

Ν N-CH, \___/ (7) (9)

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY d3 z^R (2) (5)

ΗΝ Ν—CH, v_y (7α) /---\

ΗΝ 5 (10)

CLCH_Z (α)

ΝΟ_Ζ ο5 /^R -alk-N (3) (6 ) . (8)

ΗΝ Ο (ll)