[go: up one dir, main page]

HUT50805A - Process for producing new acyl labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing new acyl labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT50805A
HUT50805A HU885682A HU568288A HUT50805A HU T50805 A HUT50805 A HU T50805A HU 885682 A HU885682 A HU 885682A HU 568288 A HU568288 A HU 568288A HU T50805 A HUT50805 A HU T50805A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
group
compounds
Prior art date
Application number
HU885682A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Yatendra Khandelwal
Rajeshwari Kannan
Bansi Lal
Alihussein Dohadwalla
Ramanujam Rajgopalan
Richard H Rupp
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT50805A publication Critical patent/HUT50805A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

PÉLDÁNY ’ F-Wol
Eljárás uj acillabdán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
Hoechst Aktiengesellschaft cég, Frankfurt am Main,
Német Szövetségi Köztársaság
A bejelentés napja: 1988. 11. 2.
NSZK-beli elsőbbsége: 1987. 11. 4. (P 37 37 353.6)
KIVONAT
A találmány tárgya eljárás (i) általános képletű vegyületek - ahol jelentése vinil-, etil-, ciklopropil- vagy CHOHCHgOH csop őrt, R1 jelentése
II hidrogénatom vagy -C-A csoport, ahol A jelentése
ORg, ahol R2 alkilcsoport vagy ahol
X és Y ha jelentésük azonos, ekkor lehet hidrogénatom, vagy ha X hidrogénatom vagy rövid szénláncu alkilcsoport, akkor Y alkilcsoport, szubsztituált alkil-, cikloalkil-, aralkil-, aril-, amino- vagy hidroxilcsoport vagy X és Y a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik heterociklusos gyűrűt képez, amely további heteroatomot tartalmazhat és alkil- vagy arilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy jelenthet R^R^RgSi csoportot ahol Rg, R^, Rg jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport,
Rg jelentése (a) általános képletű csoport,'ahol m és_n_<r-téke· 0-10 és ··· ···
R és R_ azonos vagy különböző és lehet hidrogén8 9 atom vagy rövid szénláncu alkilcsoport vagy az egyik szubsztituens hidrogénatom és a másik hidroxil-, tiovagy arilcsoport, R10 Je^-entúse hidrogénatom,
R^^ jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy alkilcsoport és jelentése hidrogénatom, ha Y^ jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-; alkanoil-, aril-, cikloalkil-, aralkil-, heterociklusos csoport, amino-» szubsztituált amino-, hz/droxil-, ak'ril-, // y diáikil-amino-alkil-,/ ka/bamoil-, karboxi-alkilvagy karbalkoxi-alkXl-csoport vagy X1 Yi ha jelenésük azonos, akkor lehet alkil-, szubsztituált ^Ikil-, aril- vagy aralkilcsoport, vagy ha szubszt ituá
-amino-a
entése Alkilcsoport, akkor Y^ lehet alkil-, cikloalkil-, aralkil- vagy dialkilil-csoport, vagy X^ és Y^ a nitrogénatommal együtt melyhez kapcsolódik, heterociklust képezhet, /
/ amely egy vagy több heteroatomot tartalmazhat és adptt esetben egyszer vagy többször alkil-, aril-, /
^ralkil-, hidroxi-alkil-, hidroxil- vagy más hetero R7 ciklusos csoportokkal lehet helyettesítve, ll jelentése -C-A,ahol 0 n
A£ jelentése a f ént y__R^-vag^ -C-A jelentésénél megadott, vagy
A $1 entése alkilcsoport^—-a+nri· ··· ··· • · ····
Γ?6 jelentése--CaX_J<épletű csoport, ahol Rg-R, X, ¥j—jal-antése,—&-és nértékea fentij - vagy optikailag aktív és geometriai izomerjei és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására.
A találmány kiterjed az (i) általános képletű vegyűleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is
• · · · ·
Γ 50805
Képviselő :
DANUBIA SZABADALMI IRODA
Budapest
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY tokok IH i·, Cΰ ϊ 'Όψ [ 11.,
Eljárás uj acillabdán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT cég, Frankfurt am Main,
Német Szövetségi Köztársaság
Feltalálók ;
Dr. KHANDELWAL Yatendra, iBefftbay,_IndXb
KANNAN Rajeshwari, Bombay-?—kisdia
Dr. LAL Bansi, Bombays TrnÜaA
H
Dr. DONÁDWALLA Alihussein Nomanbhai, Bembay-,—Ijadiaj
Dr. RADGOPALAN Ramanujam, Bombay, India
Dr. RUPP Richard Helmut, Königstein/Taunus,
Német Szövetségi Köztársaság
A bejelentés napja: 1988. 11. 2.
NSZK-beli elsőbbsége: 1987. 11. 4. (P 37 37 353.6)
64518-1023 KY
A találmány tárgya eljárás uj (i) általános képletű acillabdánok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (i) általános képletben
R jelentése vinil-, etil-, ciklopropil vagy CHOHCHgOH csoport, 0 jelentése hidrogénatom vagy -C-A csoport ahol
A jelentése ORg, ahol
R jelentése alkilcsoport, vagy
ahol
X és Y, ha azonosak, hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelentenek, vagy ha X hidrogénatom vagy rövid szénláncu alkilcsoport, akkor Y jelentése alkil-, szubsztituált alkil-, cikloalkil-, aralkil-, aril-, amino- vagy hidroxilcsoport, vagy X és Y a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik heterociklusos gyűrűt képezhet, amely további heteroatomot tartalmazhat és alkil- vagy alkilcsoporttal lehet helyettesítve vagy jelentése RgR^RgSi általános képletű csoport, amelyben Rg, R^ és R^ egymástól függetlenül alkilcsoportot jelent és R6 jelentése (a) általános képletű csoport, melyben m és n jelentése O-1O közötti egész szám és
Rq és Rg azonos vagy különböző és hidrogénatom vagy rövid szénláncu alkilcsoport lehet, vagy az egyik szubsztituens hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot,
tio- vagy arilcsoportot jelent,
R jelentése hidrogénatom és jelentésehid hidrogénatom vagy hidroxil- vagy alkilcsoport és jelentése hidrogénatom, ha Yj jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkanoil-, aril-, cikloalkil-, aralkil-, heterociklusos csoport, amino-, szubsztituált amino-, hidroxil-, acil-, dialkil-amino-alkil-, karbamoil-, karboxi-alkil- vagy karbalkoxi-alkil-csoport, vagy ha Χ1 Yi jelentése azonos, akkor lehet alkilcsoport, szubsztituált alkil-, vagy aralkilcsoport, vagy ha
Xj jelentése alkilcsoport, akkor Y^ jelentése szubsztituált alkil-, cikloalkil-, aralkil-, dialkil-amino-alkil-csoport vagy X1 Yi ® nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, heterociklust képezhet, amely egy vagy több heteroatomot tartalmazhat és adott esetben egyszer vagy többször helyettesítve lehet alkil-, aril-, aralkil-, hidroxi-alkil-, hidroxil- vagy más heterociklusos csoporttal,
R7 jelentése -C-A, ahol
A jelentése azonos R^-nél megadott jelentéssel vagy
II a -C-A csoport definíciójánál megadva, vagy
A jelentése alkilcsoport, ha Rg jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
Rg-R^j, X·^, Y·^ jelentése, m és n értéke a fenti. Előállítjuk továbbá ezen vegyületek optikailag aktív és geometriai izomerjeit és gyógyászati]^ elfogadható savaddiciós sóit.
Előnyösek azok a (i) általános képletü vegyületek, ahol R jelentése a fenti és/vagy
a) Rx lános képletü a fenti és Ry
X jelentése hdd-ogénatom, Rg jelentése (a) áltacsoport, ahgl Rg, Ρχθ, Rn» X1 6s Yj jelentése ti jelentése -C-A , ahol A jelentése ORg vagy
-N ζ , ahol Rg, X és Y jelentése a fenti, vagy ' Y , I
b) R^ és Ry jelentése -C-A , ahol A
X
-ORg vagy 41 , ahol Rg, X és Y jelentése
Y jelentése a fenti és ahol Rq, Rg,
Rg jelentése (a) általános képletü csoport, Rlo’ R11,X1 és Yi jelentése a fenti.
Az alkilcsoporton egyenes vagy elágazó láncú telitett szénhidrogéneket értünk, melyek 1-8 szénatomot tartal minak, például metil-, etil-, propil-, 2-metil-propil-,
1-pentil-, 3-hexil- vagy 2-oktilcsoport. Előnyösek az
1-6 szénatomos, különösen 1-4 szénatomps alkilcsoportok
A szubsztituált alkilcsoportok lehetnek például hidroxil-alkil-, például hidroxi-etil-, karboxil-alkil-, például akarboxi-etil-csoport és karbalkoxi-alkil-, például karbetoxi-etil-csoport, vagy halogénezett alkil csoport,
A cikloalkilcsoportok lehetnek 3-7 szénatomosak, különösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
Az aralkilcsoporton olyan fenil-alkil-csoportot, előnyösen fenil-l-3-szénatomos-alkilcsoportot értünk,
- 5 például benzilcsoportot, ahol a fenilcsoport halogénatom,
1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy trifluor-metilcsoporttal lehet egyszervagy többször szúbsztituálva.
Arilcsoporton fenilcsoportot értünk, mely szubsztituálva lehet sjy vagy több halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, nitro-, vagy trifluor-metilcsoporttal.
Az acilcsoport 1-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkenoil-, 3-6 szénatomos alkinoil-, aroil-, aralkanoilvagy heteroaroil-csoport lehet, mely legfeljebb 10 szénatomos és egy vagy több szénatomot, oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom helyettesíthet.
Az alkanoilcsoportra példaképpen megemlíthető a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, palmitilés bróm-izo-butiril-csoport. Az alkanoilcsoportok egy vagy több kettőskötést tartalmazhatnak, például akriloil-, sztearoil- vagy oleoil-csoport. Az alkanoilcsoportok egy vagy több hármas kötést is tartalmazhatnak, továbbá egy vagy több kettőskötést. Egy ilyen alkinoilcsoport például a propionilcsoport. Az aroilcsoportok egyik képviselője a benzoilcsoport, ahol a fenilcsoport egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, nitro- vagy trifluor-matil-csoporttal lehet szubsztituálva.
példa/ Az aralkanoil- illetve heteroarailcsoportra/a fenilacetil-, illetve a piridin-3-karbonil-csoport.
• · · · · ·· ·· · ♦ * ·«· • ·· ····· · ·· ·· · ···
Dialkil-amino-alkil-csoporton olyanokat értűnk, amelyekben az alkilcsoportok 1-6 szénatomot tartalmazhatnék például dietil-amino-etil-csoport·
Ha X és Y illetve és a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, heterociklusos gyűrűt képez, akkor előnyösek a piperidin, pirrolidin, morfolin, piperazin, tiomorfolin, imidazol és teofillin-csoportok, melyek adott esetben egy vagy több helyzetben helyettesítve lehetnek 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, aril-, aril-1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-psoporttal, amino- vagy szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal·
A szervetlen vagy szerves savakkal képzett sókra példa a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, acstát, oxalát, tartarát, citrát, maleinát vagy fumarát.
A képletekben a különböző szubsztituenseket kétféle módon jelöljük a labdángyü run. A teljes vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens B-orientációju, azaz a molekula síkján felülemelkedik és a szaggatott vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens oc-helyzetu, azaz a molekula síkja aitt helyezkedik el. A különböző képleteket úgy jelöltük, hogy a vegyületek abszolút sztereokémiái konfigurációban fordulnak elő· Amennyiben egy labdángyOrűt tartalmazó kiindulási anyag természetes előfordulású vagy természetes anyagokból levezethető, akkor ezek a vegyületek valamint a v^jtermékek is az itt ábrázolt abszolút/ egyetien/kontigurációban tartalmazzák a labdángyürüt.
A találmány szerinti eljárás azonban alkalmas a récém sorozathoz tartozó labdánok szintetizálására is· ·· ··· · · ··· • · · · ···♦ ·
A labdángyűrü optikailag aktív centrumain kívül a szubsztituensek is mutathatnak aszimmetriacentrumokat) melyek a találmány szerint előállított vegyületek optikai tulajdonságait befolyásolják és ez elválasztást lehetővé teszik például optikailag aktív savak alkalmazásával· Az aszimmetriacentrumot egy csoporttel összekötő hullámvonal azt jelentig hogya centrum sztereokémiája ismeretlen azaz a csoport minden lehetséges helyzetben előfordulhat, A találmány magában foglalja a különböző optikailag aktív izomerek és racém formák előállítását is> ahol az ilyen vegyüljek a labdángyürün kívül is tartalmeznakaszimmetriacentrumokat.
A találmány szerint előállított uj töfezörösen oxidált labdánszármazékokat némelyikét az 1. táblázatban foglaljuk össze
1. táblázat (lA) általános képletű vegyületek
R6 R7 X Op.
(b) képletű csoport COOCgHg HC1 268
(b) képletű csoport CON(C2Hg)2 HC1 253
(c) képletű csoport COOCgHg HCl.HgO 225-29
co(ch2)2n(ch3)2 cooc2h5 HC1 213-15
co(ch2)2n(ch3)2 con(c2h5)2 HC1 239-40
(d) képletű csoport COOCgHg HC1 227-28
• · • · · · «Β 3 W
1. táblázat folytatása • · · · · * · ··· ·· «·· • · · ····· «
R6 R7 X Op. °C
(d) képletű csoport con(c2h5)2 HC1 246-47
(e) képletű csoport COOCgHg HC1 218-20
(e) képletű csoport con(c2h5)2 HCl.0,5 H2° 160-64
(f) képletű csoport COOCgHg HC1 175-78
(g) képletű csoport con(c2h5)2 HCl.HgO 173-75
(c) képletű csoport C0NHC_H_ 6 5 HCl.1,5 h2° 201-5
A találmány szerint az uj (i) általános képletű acillabdánokat úgy állítjuk elő, hogy egy (il) általános képletű vegyületet, ahol R^’ jelentése védőcsoport vagy hidroxilcsoport, például t-butil-dimetil-szilil-csoport és R és Rg“Rll Valamint xi és Yj_ jelentése a fenti - egy halogénhangyasav-alkil-észter, például klórhangyasav-etil-észter és dimetilamino-piridin elegyével reagáltatunk szerves oldószerben, például diklórmetánban vagy ecetészterben 20-70 °C hőmérsékleten (ill) általános képletű vegyűletté, ahol
R^’ jelentése védőcsoport, R? jelentése COR , ahol Rg jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, valamint R, R3-Rj^, Xp Yj jelentése és m és n értéke a fenti. Védőcsoportként R^’ jelentésében megemlíthetők a metiléter, a t-butil-éter, allil-éter, benzil-éter, triaril-metil-éter, trialkil-szilil-éter, tétrahidropiranil-éter vagy észter. Különösen előnyös védőcsoportként a t-butil-dimetil-szilil-csoport.
Ahhoz, hogy (III) általános képletű vegyületeket kapjunk, ···« • ·· ··« ·· · · · · * • ·· ··· ·« ··· • · · · ····· « ··· ·· ·· · ··· ahol Ry jelentése felelő
II
Cl-C-N
II -C-NX képletü
Y képletü vegyületeket a megkarbamoil-kloriddal kezeljük
4-dimetil-amino-piridin és hidrokinon-monometil-éter jelenlétében szerves oldószerben, például piridinben 20-30 °C közötti hőmérsékleten. A (III) általános képletü terméket úgy nyerjük ki az elegyből, hogy egy szerves oldószerrel extraháljuk, a szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Tisztítást kromatográfiásan végezzük.
Azokat a (III) általános képletü vegyületeket, ahol R^’ jelentése védőcsoport, például t-butil-dimetil-szilil-csoport, 0-30 °C-on kezeljük például tetrabutil-ammónium-fluoriddal és kapjuk az R, helyén hidrogénatomot általános/ 1 tartalmazó (l)/képletű vegyületeket.
A (il) általános képletü vegyület a 0 217 372.
számú európai szabadalmi bejelentésben leirt eljárás szerint állítható elő (IV) általánoské képletü vegyűletekből, ahol jelentése védőcsoportot, például t-butil-dimetil-szilil-csoportot és R vinilcsoportót jelent.
A (IV) általános képletü vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint a (v) általános képletü forszkolinból állítjuk elő. Az (V) képletü forszkolinban lévő 1-hidroxilcsoportot a szakember számára ismert módon (Reagents fór Org. Synth., L.F. Fieser és M. Fieser, Oohn Wiley and Sons, l.-ll. kötet) az Rj’ csoportnál definiált csoportok egyikével védjük.
• · t · • ·· ·· · a * · · · · * • ·· ··· · · ··« • · ·· ····« 4 .·« ·· ·· · ···
- 10 A (vi) általános képletű vegyületek 7-es helyzetében lévő acetilcsoportot lúgos hidrolízissel hasítjuk le az irodalomból ismert módszerrel (lásd O.C.S. Perkin I., 769 (1982)), igy (IV) képletű vegyületeket kapunk.
Az (i) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületékből kiindulva is előállithatjuk. A (IV) általános képletű vegyületeket - ahol Rj jelentése a fenti, R^gR^^CssCH-COOH általános képletű karbonsavval reagáltatjuk - ahol R^g és R^g jelentése hidrogénatom vagy alkilvagy arilcsoport, 4-N-dimetil-amino-piridin és DCC jelenlétében szerves oldószerekben, például vízmentes dimetil-formamidban, vízmentes ecetészterben 4 óra hosszat 20-30 °C-on és a kapott (VIl) általános képletű terméket - ahol R-^ és R^2 jelentése a fenti - a reakcióelegyből vizes hígítással és szerves oldószeres, például ecetészteres extrahálással és az extraktum vizes mosásával és vízmentes nátriumszulfát feletti szárításával és vákuumban történő bepárlással izoláljuk,
A tisztítás kromatográfiás módszerrel történik.
A (Vili) általános képletű vegyületeket - ahol R| és R|2 jelentése a fenti - úgy állítjuk elő, hogy egy (VIl) általános képletű vegyületet lúggal, például nátrium-hidroxiddal kezeljük vizoldékony szerves oldószerben, például acetonitrilben.
A (Vili) általános képletű vegyületeket továbbá halogénhangyasav-alkil-észterrel kezeljük piridin és 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében szerves oldószerben, például diklór-metánban vagy ecetészterben és igy (IX) általános ···· jelenlétében szerves oldószerben, (IX) általános képletű vegyületeket
X , ahol X és Y és
• ·· ·· · ·· · · · · · • ·· ··· · · ··· •9999 ···· · *·· ·· ·« · ···
- 11 képletű vegyületeket kapunk, ahol A jelentése ORg és Rg valamint Rp R^g és R^g jelentése a fenti vagy a megfelelő karbamoil-kloriddal reagáltatjuk 4-metil-amino-piridin és hidrokinon-mono-et il-éter például piridinben és igy kapunk, ahol A jelentése Rl’ R12 és RJ3 3elent6se a fenti. Y
A (ix) általános képletű vegyületeket HNX^Y^ általános képletű aminnal kezeljük, ahol X^ és Y^ jelentése a fenti szerves oldószerben, például diklór-metánban 16-24 óra hosszat 20-30 °C-on. A terméket a reakcióelegybői szerves oldószeres extrahálással az extraktum vizes mosásával és vízmentes nátrium-szulfát feletti szárításával és vákuumban történő bepárlással nyerjük ki. Az (i) általános képletű vegyületeket oszlopkromatografálássál tisztítjuk.
Az uj vegyületek és sóik a többszörösen oxidált labdánok és származékok osztályára jellemző famakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen szelektív, pozitív inotróp hatást,vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak és csökkentik az intraokkuláris nyomást. Ezt az alábbi farmakológiai vizsgálatokkal szemléltetjük, melyeket a találmány szerint előállított vegyületek és sóik kiértékelésére végeztünk.
Pozitív inotróp hatás
A következő módszert alkalmaztuk. Mindkét nembe tartozó 400 g súlyú tengerimalacot leoltunk, a szivet kivettük és szobahőmérsékleten Ringer-oldatba vittük.
···· • · · · to ···· · ·ν· 4· ·· · ···
- 12 Mind a jobb, mind a bal pitvart izoláltuk, egy szervtartón rögzitettűk és egy Ringer-oldatot tartalmazó 32 °C-on tartott fürdőbe helyeztük. A fürdőbe egy 95 % oxigénből és 5 % széndioxidból álló elegyet eresztünk buborékoltatással. Ezután a pitvart elektromosan stimuláltuk. A vizsgálandó vegyületet vízben megadott koncentrációra hígítottuk és a fürdőbe helyeztük. A pitvar összehuzódó erejét izometrikus tágulási mérő stráfokkal regisztráltuk 7-10 percig egy 4-csatornás Nihon-Kohden regisztrálón. A kapott adatokat ΕΟ^θ értékben fejeztük ki. A következő táblázat tartalmazza a fenti modellen végzett kísérleti eredményeket, melyeket reprezentatív találmány szerint előállított vegyületekkel végeztünk.
Vegyület
Tengerimalac pitvar ED50 g/ml (IA) általános képletű vegyületek
R6 R7
(d) képletű csoport COOCgHg 0
(d) képletű csoport con(c2h5)2 0,79
(b) képletű csoport COOC-H 5 1,6
(b) képletű csoport con(c2h5)2 0,44
- 13 Szemnyomás mérése
Szemnyomás mérése éber nyulakon
A kísérlethez 2-3 kg súlyú mindkét nemhez tartozó nyulat használtunk. A szemnyomást (IOD) 2 %-os novokain oldattal mértük egy Schioetz-tonométerrel szaruhártya érzéstelenítés után. Egy 2 %-os oldat előállításához a találmány szerint előállított vegyületet vagy sóját sztöchiometrikus mennyiségű 0,1 n-sósav-oldat alkalmazása közben közvetlenül vízben oldjuk
A kiindulási érték megadása után
100
teszt oldatot csepegtetünk az egyik szembe és az oldószert a másik ba. Az IOD-t meghatározott időintervallumokban mérjük, azaz 0,5; 1, 2, 3, 4 és 5 óra múlva. Az IOD %-os csökkenését a kiindulási értékhez viszonyítva számítjuk.
A következő táblázat mutatja a fenti modellkísérlet eredményét a találmány szerint előállított reprezentatív vegyületek esetében:
(IA) általános képletű vegyület ek
IOD-csökkentő hatás
R7 Dózis IOD-csökke- időtarta
6 7 q/ /0 nés (perc)
(d) képletű csoport C00C2H5 2 20 300
(d) képletű csoport con(c2h5)2 2 25 360
(b) képletű csoport COOCgHg 2 0 -
(b) képletű csoport con(c2h5)2 2 20 420
• · · · · · · • ·· · · · ·· · · · • · ·· ····· · ··· ·· · · · ···
- 14 A vérnyomáscsökkentés meghatározása
Vérnyomáscsökkentés macskán
Mindkét nemhez tartozó 3-4 kg súlyú macskákat éterrel érzéstelenítünk és 70 mg/kg intravénás kloralóz-narkózis alatt tartunk. Mind a felsőcombi artériát, mind a vénát kanűlökkel látunk el a vérnyomás feljegyzésére illetve a gyógyszer adagolására. A felsőcombi artériában a vérnyomást Statham P 23 Db vérnyomásmérővel mérjük és fiziológiai célokat szolgáló Nihon-Kohden-regisztrálón írjuk ki. A vizsgált vegyületet desztillált vízben oldjuk és intravénásán adagoljuk. A vérnyomás csökkentést és a vérnyomáscsökkentő hatás időtartamát feljegyezzük.
A fenti modellel kapott eredményeket a találmány
szerint előállított reprezentatív vegyületek esetében az
alábbi táblázatban közöljük.
(IA) általános képletű vegyületek
Dózis Vérnyomás- Idő-
(mg/kg) csökkenés tartam
BD (perc)
(d) képletű csoport C00CoHc 2 o 1 40 20
(d) képletű csoport con(c2h5)2 1 20 60
(b) képletű csoport COOC H 2 5 3 60 60
(b) képletű csoport con(c2h5)2 1 50 20
• · ·
A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük:
1. példa oc-t-Butil-dimetil-szilil-oxi-7£-krotonil-oxi-6B^9öc -dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on
Keverés közben 2,5 g 12,14 mmól diciklohexil-karbodiimidet hozzáadunk 0,45 g 3,68 mmól 4-N-dimetil-amino-piridin, 1 g 11,62 mmól krotonsav és 4 g 8,30 mmól lűc-t-butil-dimetil-szilil-oxi-8,13-epoxi-6B|7B,9úc-trihidroxi-labd-14-én-ll-on 10 ml Vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyéhez. A reakcióelegyet 4 óra hosszat keverjük, jégre öntjük és etil-észterrel extraháljuk. Az szerves fázist vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként ecetészter és petroléter 1:9 erányu elegyét használjuk. Op.; 114-116 °C, kitermelés: 64 %.
Megfelelően kapjuk a 7J3-akriloil-oxi-loc-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-6B-9oc-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-11-ont is.
2. példa öG-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-6B-krotonil-oxi-7J3f 9oc-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-énll-on
Keverés közben 9,6 ml, 1 n nátrium-hidroxidot adagolunk 2,8 g, 5,09 mmól loc-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7J3-krotonil-oxi-6B, 9cc-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-11-on acetonitrillel és vízzel (1:1, 320 ml) készített elegyéhez és 45 percig keverjük, majd vákuumban bepároljukj ecetészterrel extraháljuk, A szerves fázist vízben mejd • · · · · · · • ·· ··* ·· ·· · • · ·· ····· · ··· ·· ·· · ···
- 16 konyhasöoldattal mossuk, vízmentes hátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyors kromatográfiásan tisztítjuk. Ecetészter és petroléter elegyét használjuk
15:85 arányban eluálószerként. 0p«: 85-87 °C, kitermelés
71,2 %.
Hasonló módon kapjuk a 6B-akriloil-oxi-loc-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7£-9(x-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-11-ont, amely 164-166 °C-on olvad.
3. példa oc-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-6B-krotoniloxi-7B-etoxi-karbonil-oxi-8,13-epoxi-9oc-hidroxi-labd-14-én-ll-on Keverés közben 2,5 ml 26,14 mmól klórhangyasav-etil-észtert adunk 0,1 g 0,81 mmól 4-N-dimetil-amino-piridin,
2,5 ml piridin és 0,8 g 1,45 mmól lee-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-6B-krotonil-ox i-713,9oc-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on 15 ml- dimetil diklór-metánnal készített elegyéhez. Egész éjjel keverjük további 2 ml 20,91 mmól klórhangyasav-etil-észterrel és 2 ml piridinnel kezeljük. Még 12 óra hosszát keverjük, 4 óra hosszat melegítjük 60-70 °C-on, majd jégre öntjük és ecetészterrel extraháljuk. A szerves fázist hig sósavval, vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Op.: 116-118 °C.
A következő vegyületeket hasonlóan szintetizáljuk:
1. 6£-akriloil-oxi-ló:-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7B-etoxikarbonil-oxi-8,13-epoxi-9oc-hidr oxi-labd-14-én-11-on
2. loc-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7J3-etoxi-karbonil-oxi-8,13- 17 epoxi-9oc-hidroxi-6B-piperidino-acetoxi-labd-14-én-ll-on
4· példa
6B-Akriloil-oxi-lcc,9űc-dihidroxi-7B-etoxi-karbonil-ox i-8,13-apoxi-labd-14-én-ll-on
0,8 g 2,54 mmól tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidétot 1,4 g 2,3 mmól 6B-akriloil-loc-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7B-etoxi-ka rbonil-oxi-8,13-epoxi-9oc-hidroxi-labd-14-én-11-on 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk 10 percig keverjük szobahőmérsékleten,majd vákuumban bepároljuk. A maradékot ecetészterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként acetonitril, kloroform, diizopropil-éter, petroléter 7:25:25:18 arányú elegyét használjuk. Termelés 92, 3 % olaj,A következő vegyületeket hasonlóan szintetizáljuk:
1. 6B-krotonil-oxi-loc,9cc-dihidroxi-7J3-etoxi-karbonil-oxi-
-8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on, op.; 88-90 °C.
2. 6B-krotonil-oxi-7J3-N,N-dietil-amino-karbonil-oxi-loc,9óc-
-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on, op.: 76-79 °C.
3. 6J3-Akriloil-oxi-7B-N, N-die til-amino-karbonil-oxi-loc,9öc-
-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on, op.; 168-70 °C.
4. loc,9oc-dih idroxi-713-etox i-karbonil-8,13-epoxi-6J3-piperidi- no-acetoxi-labd-14-én-ll-on.
5. 7£-N,N-dietil-amino-karbonil-oxi-löc,9oc-dihidroxi-8,13-
-epoxi-613-pipeldino-acetox i-labd-14-én-ll-on,
6. 7£-Anilino-karbonil-oxi-loc,9űc-dihidroxi-8,13-epoxi-6J3-
-morfolino-acetoxi-labd-14-én-11-on.
• ·· ·· ··
5. példa
6J3-Akr iloi 1-oxi-loc-ter c-but il-dimet il-szili.-ox i-7B-N, N-die t il-amino-l<arbonil-oxi-8,13-epox i-9cc-h idroxi-labd-14-én-ll-on
Keverés közben 3 ml, 23,67 mmól N,N-dietil-karbamoil-kloridot hozzáadunk 0,1 g 0,81 mmól 4-N-dimetil-amino-piridin 0,05 g, 0,4 mmól hidrokinon-monometil-éter és 1,5 g 2,79 mmól 6B-akriloil-oxi-loc-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7B-9öc-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14~én-ll-on 10 ml pir:dinnel készített elegyéhez. Az elegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, hozzáadunk 2 ml 5,75 mmól további N,N~dietil~ -karbamoil-kloridot, további 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot ecetészterrel extraháljuk és a szerves fázist hig sósavval, vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatograűlással tisztítjuk, Eluálószerként kloroform, diizopropil-éter, petroléter, 1:1:2 arányú elegyét használjuk. Termelés: 90 %.
A következő vegyületeket hasonlóan szintetizáljuk:
1. 1;-terc-Butil-dimetil-sziiil-oxi-7B-N,N-dietil-amino-
-!<s r bonil-ox i-8,13-epoxi-9a-hidrox i-6B-piperidino-acetox -labd-14-én-11-on,
2. loc-te rc-But il-dimet il-szilil-oxi-6B-k rőt onil-oxi-713-Ν,N-
-dietil-amino-karbonoxi-8,13-epoxi-9űc-hidroxi-labd-14-én-ll-on, • · ·· • ·· ·· · ·· · · · · · • ·· · · · ·· · ·· ·· ·· · ···· · ··· ·· ·· · ···
- 19 6» példa
7J3-N, N-diet il-8mino-karbonil-oxi-loc, 9óc-dihidroxi-8,13-epoxi-6£-(3*-mórfolino-propionil-oxi)-labd-14-én-11-on
Keverés közben 1,5 ml, 17,2 mmól morfolint hozzáadunk 0,42 g 0,80 mmól 6B-akriloiloxi-7B-N,N-dietil-amino-karbonil-oxi-loc,9öc-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-11-on 15 ml diklór-metánnal készített oldatához 4-16 óra hosszat keverés közben szobahőmérsékleten és bepároljuk. A maradékot ecetészterrel extraháljuk, vízzel és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyors kromatografálással tisztitjuk, eluálószerként ecetészter és petroléter, valamint trietil-amin 65:35:1 arányú elegyét használjuk. Op.: 180-182 °C, kloroform és petroléter elegyéből átkristályositva.
A következő vegyületeket hasonlóan állítjuk elő:
1. 7£-N,N-dietil-amino-karbonil-oxi-löG,9cc-dihidroxi-8,13-
-epoxi-6B-(3-piperidino-butiril-oxi)-labd-14-én-11-on.
2. la,9öc-dihidroxi-7j3-etoxi-karbonil-oxi-8,13-epoxi-6J3-
-(3’-piperidino-butiril-oxi)-labd-14-én-ll-on.
3. loc,9öc-dihidroxi-7J3-etoxi-kar bonil-oxi-8,13-epoxi-6J3-
-(3’-mórfolino-propionil-oxi)-labd-14-én-ll-on.
4. loc,9oc-dihidroxi-6B-(3*-N,N-dimetil-amino-propionil-oxi)-
-7B-etoxi-ka rbonil-oxi-9,13-epoxi-labd-14-én-ll-on.
5. 7J3-N, N-dietil-amino-löc, 9oc-dihidroxi-6B- (3’-dimetil-
-amino-propionil-oxi)-8, ]3-epoxi-labd-14-én-ll-on.
···· • ·· ··· · · ··· • · ·· ····· · ··· ·· · · · ···
7. példa
7J3-N, N-dietil-amino-karbonil-oxi-loc, 9cc-dihidroxi-8,13-epox i-6J3- (3 * -morfolino-propionil-oxi)-labd-14-én-ll-on-hidroklorid-hemihidrát
Száraz sósavgázzal telitett 10 ml dietil-étert 0 °C-on hozzáadunk 0,3 g 7£-N,N-dietil-amino-karbonil-oxi-lűc,9oo-dihidroxi-8,13-epoxi-6B-(3’-mórfolino-propionil-oxi)-labd-14-én-ll-on 3 ml metanollal készített oldatához és feleslegben lévő vízmentes dietil-éterrel hígítjuk, majd a kivált csquadékot szűréssel elválasztjuk. A szilárd anyagot metanol és éter elegyfeől átkristályositva 78-N,N-dietil-amino-karbonil-ox i-loc,9óc-dihidroxi-8,13-epoxi-6J3-(3’-mór f olino-propionil-oxi)-labd-14-én-ll-on-hidroklorid-hemihidrátot kapunk, termelés 95 %í op.; 160-164 °C.
A következő vegyületeket hasonlóan szintetizáljuk:
1. 7B-N, N-diet il-amino-karbonil-oxi-loc,9oc-tlihidroxi-6B-
-(3’-N,N-dimetil-amino-propionil-oxi)-8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on-hidroklorid, op.; 239-240 °C.
2. 7J3-N,N-dietil-amino-karbonil-oxi-löcPcc-dihidroxi-8,13-
-epoxi-e-S-Cs’-piperidinopropionil) -labd-14-é n-ll-on-hidroklorid, op.; 246-247 °C.
3. 7J3-N, N-dietil-amino-karbonil-oxi-loc,9cs-dihidroxi-8,13-
-epoxi-eB-Cs’-piperidino-butiriloxiJ-labd-14-én-11-on-hidroklorid, op.; 173-175 °C.
4. 7J3-N, N-diet il-smino-k a r bonil-ox i-loc,9óc-dihi dr oxi-8,13-
-epoxi-6J3-piperidino-acetoxi-labd-14-én-ll-on-hidroklorid, op.; 253 °C.
«··· ·· · · · · · • ·· ··· · · ··· • · · · · ···· · ··· ·· ·· · ···
5. 6J3-(3’-N, N-dimetil-amino-prop ionil-oxi)-loc, 9cc-dihidroxi-
-7J3-etox i-karbonil-oxi-8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on-hidroklorid-hemihidrát, op.; 213-215 °C-
6. loc, 9cc-dihidroxi-7.S-etox i-karbonil-oxi-8,13-epoxi-6J3-
-(3’ -piperidino-propionil-oxi)-lábd-14-én-11-on-hidroklorid, op.; 227-228 °C.
7. lűc,9óc-dihidroxi-7£-etoxi-karbonil-oxi-8,13-epoxi-6£-
-(3’-mór folino-propionil-oxi)-labd-14-én-l1-on-hidroklorid, op.: 218-220 °C.
8. lcc,9űc-dihidroxi-7£-etoxi-l<a rbonil-oxi-8,13-epoxi-6J3-
-(3’-piperidino-butiril-oxi)-lábd-14-én-11-on-hidroklorid, op.; 175-178 °C.
9. löc,9oc-dihidroxi-7£-etox i-karbonil-oxi-8,13-epoxi-6J3-
-piper idinoacetoxi-labd-14-én-ll-on-hidrok lórid, op.; 268 °C.
10. 7J3-anilinokarbonil-oxi-loc,9óc-dihidroxi-8,13-epoxi-6J3-
-morfolino-acetoxi-lebd-14-én-ll-on-hidroklorid-szeszkvihidrát, op.: 201-205 °C.
8. példa
7B-Anilino-karbonil-oxi-loc-t erc-but il-dime til-szilil-oxi-θ, 13-epoxi-9tx-hidroxi-6J3-mor f ab. no-a cet oxi-láb d-14-én-11-on
0,69 mmól 0,075 m fenilizocianátot 0,385 g 0,632 mmól lcc-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7£, 9oc-dihidroxi-8,13-epoxi-6£-morfolino-acetoxi-labd-14-én-ll-on és Ο,Οθ6 m trietilamin (0,688 mmól) 10 m toluollal készített elegyéhez, A reakcióelegyet 17 óra hosszat melegítjük visszafolyató hütő alatt, majd további 0,3 m 2,76 mmól fenil-izocianátot ·· ·ν · ···♦ * · · · · ·· ··· · « ··· • · · · ···· · • ·· ·· · ···
- 22 adunk a reakcióelegyhez és még 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk és kloroformban extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telitett konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyors kromatográfálással tisztítva és ecetészter, petroléter és acetonitril 6jl3:l arányú elegyével eluálva a tiszta terméket sűrű olaj formájában kapjuk 90 %-os termeléssel • V · • · · ·

Claims (4)

Szabadalmi igénypontok
1. Elírás jelentése csoport, jelentése jele ntése ahol X és ·· · · · · · • ·· ··· ·· · ·· • · · · · ···· · ··· ·♦ ·· · ·♦· (i) általános képletű vegyületek - ahol vinil-, etil-, ciklopropil- vagy CHOHCHgOH il hidrogénatom vagy -C-A csoport, ahol
ORg, ahol Rg alkilcsoport vagy Nx
Y ha jelentésűk azonos, akkor lehet hidrogénatom, vagy ha X hidrogénatom vagy láncu alkilcsoport, akkor Y alkilcsoport, rövid szénszubsztituált alkil-, cikloalkil-, aralkil-, aril-, amino- vagy hidroxilcsoport vagy X és Y a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik heterociklusos gyűrűt képez, amely további heteroatomot tartalmazhat és alkil- vagy arilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy jelenthet R3R4R 5Si csoportot, ahol Rg, R4, Rg jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, jelentése (a) általános képletű csoport, ahol m és n értéke 0-10 és
Rg és Rg azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy rövid szénláncu alkilcsoport, vagy az egyik szubsztituens hidrogénatom és a másik hidroxil-, tiovagy arilcsoport, R10 Jelentése hidrogénatom,
R.^ jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vay alkilcsoport és jelentése hidrogénatom, ha Y^ jelentése hidrogénatom, ·-*·« ·· · · ··· ·· · alkil-, szubsztituált alkil-, alkanoil-, aril-, cikloalkil-, aralkil-, heterociklusos csqiirt, amino-, szubsztituált amino-, hidroxil-, akril-, diáikil-amino-alki1-, karbamoil-, karboxi-alkilvagy karbalkoxi-alkil-csoport vagy X1 és Yi ha jelentésűk azonos, akkor lehet alkil-, szubsztituált alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, vagy ha Xj jelentése alkilcsoport, akkor lehet szubsztituált alkil-, cikloalkil-, aralkil- vagy dialkil-amino-alkil-csoport, vagy X^ és a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, heterociklust képezhet, amely egy vagy több heteroatomot tartalmazhat és 8dott esetben egyszer vagy többször alkil-, aril-, aralkil-, hidroxi-alkil-, hidroxil-Megy más heterociklusos csoportokkal lehet helyettesítve, ciklusos csoportokká jelentése -b-A, ahol
A jelentése a fenti, R^
II vagy -C-A jelentésénél megadott, vagy ahol
A jelentése alkilcsoport, ahol
R6 jelentése (a) képletű csoport, ahol Rg-R^p Xp
Y, jelentése, m és n értéke a fenti - vagy optikailag aktív és geometriai izomerjei és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (il) általános képletű vegyületet ahol Rj’ védőcsoport jelentése alkoholos hidroxilcsoportot védő csoport és R, R8-Rp valamint Xj és Y2 jelentése a fenti ·· · * • · · · · ·· ··· · · · ·· • · · ····· · ·· ·· · ···
a) egy halogénhangyasav-alkil-észter és 4-dimetil-amino-piridin elcjyével reagálhatunk (III) általános képletű l| vegyűletté, ahol R? jelentése -C-OR^, ahol R2 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelgnt, vagy
II . X
b) egy Cl-C-N ' c és képletű vegyület és 4-dimetil-
-amino-piridin és hidrokinon-monometil-éter elegyével reagál tatunk (Hl) általános képletű vegyűletté, ahol R? jelentése
-C-N ahol X és Y jelentése a fenti, vagy
c) egy (ill) általános képletű vegyűletből ismert módon az R^* védőcsoportot lehasitjuk és igy R·^ helyén hidrogénatomot tartalmazó (i) általános képletű 'egyűletet kapunk, vagy
d) egy (ix) általános képletű vegyületet - ahol
R,’ jelentése védőcsoport, A jelentése a fenti, R és R 1 13 hidrogénatom vagy rövid szénláncu alkil- vagy arilcsoport,
Xl általános képletű aminnal reagáltatunk, Y1 ahol és Y^ jelentése a fenti, majd ismert módon az védőcsoportot lehasitjuk Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (i) általános képletű vegyület elállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan ő(l) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése vinilcsoport, jelentése hidrogénatom, Rg és R? jelentése a fenti, azzal j ellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
···
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (i) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rg jelentése (a) általános képletü csoport, ahol R_, Rn, R, és o y ίο
R jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport, m és n értéke 1-5 közötti egész szám, Xp Υχ azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az egyik szubsztituens hidrogénatom és a másik 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy X^ és Yj a szénatommal nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, adott esetben szubsztituált piperidino-, pirrolidino, morfolino-, piperazino-, tiomorfolino-, imidazglino- vagy teofillino-csoportot képez és R? jelentése A jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport,
X vagy
-N csoport, ahol X
Y és Y jelentése a fenti azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
4, A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (i) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R jelentése (h) általános képletü csoport, ahol m 1 vagy 2 és R? jelentése
II
-C-A , ahol A jelentése etoxi- vagy dietil-amino-csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
5, Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal j ellenezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított vegyületet vagy optikailag aktív vagy geometriai izomerjét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját ahol Rp Rg( R7 és R jelentése az 1. igénypont szerinti gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
A meghatalmazott:
• · · ··»·
4/1 ·· • · · · • · ··· ·· ··· • · · · · · · ··. ·· · ···
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY (I) (ΙΑ) /X <
Y (II) • · ♦ · · · •4/2 • · · · · · · • ·· ··· · · «·* • · ·· ····· · ··· ·· ·· · ··· (IV) (VII)
OCOCH = CR12R13 (Vili) ····
·· · · · · · • ·· ··· ·· ··« • · · · · ···· · • ·· «· ·· · ··» 4/3 1. reakcióvázlat
4/4
CO(CH2)2~N 0 coch2ch-n ch3 • ·· ·«* · ·· · · · · · • ·· ··· * · *·* • · · · · ···· · ··· ·· ·· · ··· zXl \ Yi (α) (c) (e) (d) coch2ch-i/ ch3 (f)
HU885682A 1987-11-04 1988-11-02 Process for producing new acyl labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT50805A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873737353 DE3737353A1 (de) 1987-11-04 1987-11-04 Neue acyllabdan-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT50805A true HUT50805A (en) 1990-03-28

Family

ID=6339720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885682A HUT50805A (en) 1987-11-04 1988-11-02 Process for producing new acyl labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0315097A3 (hu)
JP (1) JPH01151572A (hu)
KR (1) KR890008132A (hu)
AU (1) AU628026B2 (hu)
DE (1) DE3737353A1 (hu)
DK (1) DK613888A (hu)
HU (1) HUT50805A (hu)
IN (1) IN170600B (hu)
PT (1) PT88923B (hu)
ZA (1) ZA888194B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177207A (en) * 1989-01-11 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin
US4999351A (en) * 1989-01-11 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1594115A (en) * 1976-10-21 1981-07-30 Hoechst Ag Polyoxygenated labdane derivatives
ATE62683T1 (de) * 1985-03-01 1991-05-15 Hoechst Roussel Pharma Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel.
AU591196B2 (en) * 1985-11-15 1989-11-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel forskolin derivatives
DE3623300A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-21 Hoechst Ag 7-acyloxy-6-aminoacyloxypolyoxylabdane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA1307530C (en) * 1986-12-29 1992-09-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Carbamoyloxylabdanes, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments
DE3730748A1 (de) * 1987-06-06 1988-12-22 Hoechst Ag Neue polyoxygenierte labdanderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
ES2061564T3 (es) * 1987-06-29 1994-12-16 Nippon Kayaku Kk Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados de 6,7-diacil-7-desacetilforscolina.
US4883793A (en) * 1988-05-09 1989-11-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hydrazinocarbonyloxylabdanes for treating cardiac failure

Also Published As

Publication number Publication date
PT88923A (pt) 1988-12-01
PT88923B (pt) 1993-01-29
DK613888D0 (da) 1988-11-03
IN170600B (hu) 1992-04-18
DK613888A (da) 1989-05-05
AU2464988A (en) 1989-05-25
ZA888194B (en) 1989-07-26
KR890008132A (ko) 1989-07-08
EP0315097A3 (de) 1990-07-04
JPH01151572A (ja) 1989-06-14
AU628026B2 (en) 1992-09-10
DE3737353A1 (de) 1989-05-18
EP0315097A2 (de) 1989-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4224342A (en) Guanidinobenzoic acid compounds and process for preparing the same
EP0974583B1 (en) Phenylpiperidine derivatives
AU606036B2 (en) Novel polyoxygenated labdane derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
CH633250A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten.
JPS6323878A (ja) ７−アシルオキシ−６−アミノアシルオキシポリオキシラブダンおよびその製法
HU208006B (en) Proces for producing new4-quinolyl-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
DE4210941A1 (de) Neue 9-Fluor-7.oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester
DE4210942A1 (de) 7-Oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester
US5206241A (en) Labdanes and process for their preparation
EP0582908B1 (de) 2-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäure- und -benzylacyl Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Leukotriensynthese Hemmer
HUT50805A (en) Process for producing new acyl labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5883255A (en) Substituted indolizino 1,2-b!quinolinones
EP0389425B1 (de) Neue Benzothiopyranylamine
DE69819340T2 (de) Optisch reine camptothecinanaloge, optisch reines synthese-zwischenprodukt und verfahren zu ihrer herstellung
EP0308785B1 (de) Dihydropyridinether, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4719208A (en) 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(4,5-B)indole derivatives, their preparation, intermediate compounds, and their application in therapeutics
DE69818988T2 (de) 9,10-diazatryclo[4.2.11 2,5]decan- und 9,10-diazatricyclo[3.3.1.1 2,6]decanderive mit analgetischer wirkung
US4820837A (en) 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters
DE3617938A1 (de) Neue isochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE3882956T2 (de) Gegen die zerebrale Insuffizienz wirksame Verbindungen.
DE69101937T2 (de) Antiallergische und antiinflammatorische Mittel auf der Basis von Benzoquinon.
JPH03294277A (ja) ピペリジン誘導体
DE3740625A1 (de) Neue labdanderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application