[go: up one dir, main page]

HUP0501070A2 - Nucleosides preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases - Google Patents

Nucleosides preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases Download PDF

Info

Publication number
HUP0501070A2
HUP0501070A2 HU0501070A HUP0501070A HUP0501070A2 HU P0501070 A2 HUP0501070 A2 HU P0501070A2 HU 0501070 A HU0501070 A HU 0501070A HU P0501070 A HUP0501070 A HU P0501070A HU P0501070 A2 HUP0501070 A2 HU P0501070A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
patient
compound according
effective amount
Prior art date
Application number
HU0501070A
Other languages
English (en)
Inventor
Yarlagadda S Babu
Pooran Chand
Yahya El-Kattan
Minwan Wu
Original Assignee
Biocryst Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biocryst Pharmaceuticals filed Critical Biocryst Pharmaceuticals
Publication of HUP0501070A2 publication Critical patent/HUP0501070A2/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/208—IL-12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

li.
PÖ5 ÖÍÖ/O 2 ÉJ o
100502-6824 TEL/wr
NUKLEOZIDOK, ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA ÉS ALKALMAZÁSUK RNSVIRÁLIS POLIMERÁZOK INHIBITORAKÉNT
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány bizonyos nukleozidokra és különösen olyan nukleozidokra vonatkozik, amelyek virális RNS polimerázok, mint például - de nem korlátozva ezekre Hepatitis B, Hepatitis C, gyermekbénulás, Coxsackie A és B, rino, echo, himlő, ebola és West Nile vírus polimerázok inhibitoraként hasznosak.
A találmány vonatkozik továbbá gyógyszerészeti készítményekre, amelyek a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák, valamint a vegyületeket alkalmazó eljárásokra a virális RNS polimerázok gátlásában, és a különböző RNS vírusok által okozott betegségekben szenvedő páciensek kezelésében.
A találmány vonatkozik továbbá a találmány szerinti vegyületek előállítási eljárására is.
A Hepatitis C vírus (HCV), amely az RNS vírusok egyik példája, körülbelül 170 millió embert fertőzött meg a világon, ami a kialakult betegségek következtében nagyfokú egészségügyi krízishez vezetett. Valójában az elkövetkező néhány évben, a HCV-vel kapcsolatos májbetegségek és a hepatocelluláris karcinómával kapcsolatos halálesetek száma meghaladhatja az AIDS által okozott halálesetek számát. A világon legjobban sújtott ország Egyiptom, ahol a becslések szerint a népesség 23%-a hordozza a vírust; míg az USA-ban a krónikus fertőzések gyakorisága a jelenlegi felmérések szerint kb. 1,87% (2,7 millió személy). A HCV által történő fertőzések körülbelül az esetek 50%-ában krónikussá válnak. Ennek kb. 20%-a máj cirrózissá alakulhat át, amely azután májelégtelenséghez vezethet, beleértve a hepatocelluláris karcinómát.
A HCV NS5B tartománya kódolja a 65 KDa RNS-függö RNS polimerázt, (RdRp) és így felelős a virális genom replikációért. Az RdRp-k a virális replikáció katalitikus alegységeként működnek és szükségesek az összes pozitív-szálú vírus replikációjához. Az NS5B fehérjét jól jellemezték, bemutatták, hogy az RNS-függő RNS polimeráz konzervált GDD mintájával rendelkezik és in vitro vizsgálati rendszereket közöltek. A sejttel kapcsolatos lokalizációs tanulmányok feltárták, hogy az NS5B az endoplazmatikus retikulumban, mint az NS5A, membránnal-asszociált, amelyből azt a következtetést lehetett levonni, hogy a fehérjebontási folyamat után ez a két fehérje
-2egymással asszociált formában maradhat. További bizonyítékok szerint, az NS3, NS4A és NS5B egymással kölcsönhatásban egy komplexet alakítanak ki, amely a HCV replikáció működési elemeként funkcionál.
Az NS5B apoenzim röntgenográfiás kristály szerkezetét mostanában derítették fel és három közelmúltban publikált iratban ismertették a molekula szokatlan formáját. A polimerázoknak ez az egyedi formája, amely egy lapított gömbre emlékeztet, a fingers and thumb aldomének közötti nagymértékű kölcsönhatásoknak tulajdonítható oly módon, hogy az aktív helyet teljesen körülveszik, miáltal egy 1,5 nm átmérőjű és 2,0 nm mélységű üreg alakul ki. Modell kísérletek azt mutatták ki, hogy az NS5B apoenzim befogadhat templát-primert az aldomének nagymértékű elmozdulása nélkül, ami arra utal, hogy a szerkezet megmarad a polimerizációs reakció folyamán.
A szakirodalomban csak néhány ismertetés található a polimerázok gyenge inhibitorairól. Ezek magukba foglalják a néhány nukleotid analógot, a gliotoxint és a cerulenin természetes terméket.
Ennek megfelelően kívánatos lenne az RNS virális polimerázainak inhibitorait kifejleszteni.
Találmányunk (I) általános képletű vegyületekre, gyógyszerészetileg elfogadható sóira és prodrugjaira vonatkozik, ahol a képletben
R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, -O-alkil-csoport, -CH2-O-alkil-csoport, -(CH2)nOH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCONH2 vagy-(CH2)nCOOH;
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, -O-alkil-csoport, -CH2-O-alkilcsoport, -C6Hn vagy -CH2OH;
R2 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, hidroxilcsoport, -CH2OH, -CH2-O-alkilcsoport, -CH(OH)-alkilcsoport, -CH(OH)CH2OH vagy -CH2-halogénatom;
R3 és R4 jelentése függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy alkilcsoport;
Z jelentése -OR5, -OR6, vagy aminosavakból és ezek észtereiből képzett csoport; R5 és R6 jelentése függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, pivaloiloximetilcsoport, -C(R7)2OC(O) X (R8)a, (a) vagy (b) általános képletű csoport;
R7 jelentése függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 5-12 szénatomos arilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, 7-12 szénatomos alkenilarilcsoport, 7-12 szénatomos alkinilarilcsoport vagy 6-12 szénatomos alkarilcsoport, amelyek közül
-3bármelyik csoport helyettesítetlen, vagy 1 vagy 2 halogénatommal, cianocsoporttal, azidocsoporttal, nitrocsoporttal vagy -OR9 általános képletű csoporttal helyettesített;
R8 jelentése függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 5-12 szénatomos arilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, 7-12 szénatomos alkenilarilcsoport, 7-12 szénatomos alkinilarilcsoport vagy 6-12 szénatomos alkarilcsoport, amelyek közül bármelyik csoport helyettesítetlen, vagy 1 vagy 2 halogénatommal, cianocsoporttal, azidocsoporttal, nitrocsoporttal, -N(R10)2 vagy -OR9 általános képletű csoporttal helyettesített;
R9 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport vagy 5-12 szénatomos arilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy legalább egy R8 jelentése hidrogénatomtól eltérő; és a értéke 1, ha X jelentése -CH2- vagy közvetlen kötés, vagy a értéke 1 vagy 2, ha X jelentése N azzal a megkötéssel, hogy ha a értéke 2 és X jelentése N, (a) két N-kötésű R-csoport együttesen egy karbociklusos csoportot, vagy egy oxigéntartalmú heterociklusos csoportot képezhet, (b) egy N-kötésű R8 továbbá -OR9 általános képletű csoport lehet vagy (c) mindkét N-kötésű R8 csoport lehet hidrogénatom;
R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R11 jelentése a következő csoportok közül megválasztott: hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport, aciloxialkilcsoport és pivaloiloxialkilcsoport;
n értéke 1-5;
m értéke 0-5;
X jelentése kénatom, -N(R8)- vagy közvetlen kötés;
Y jelentése oxigénatom, kénatom, -N(R8)- és -CHR1-;
B jelentése a következő csoportok közül megválasztott: adenin, guanin, citozin, uracil, timin, módosított purinok és pirimidinek, mint például inozin-9-il-, 2-amino-purin-9-il-, 2-amino-6-klór-purin-9-il-, 2,6-diamino-purin-9-il-, 3-karboxamido-1,2,4-triazol-1 -il-, 3-dezaza-adenin-9-il-, 3-dezaza-guanin-9-il-, 3-dezaza-inozin-9-il-, 3-dezaza-2-amino-purin-9-il-, 3-dezaza-2-amino-6-klór-purin-9-il-, 3-dezaza-2,6-diamino-purin-9-il-, 7-dezaza-adenin-9-il-, 7-dezaza
-4-guanin-9-il-, 7-dezaza-inozin-9-il-, 7-dezaza-2-amino-purin-9-il- 7-dezaza-2-amino-6-klór-purin-9-il-, 7-dezaza-2,6-diamino-purin-9-il-, 7-dezaza-8-aza-adenin-9-il-, 7-dezaza-8-aza-guanin-9-il-, 7-dezaza-8-aza-inozin-9-il-, 7-dezaza-8-aza-2-amino-purin-9-il-, 7-dezaza-8-aza-2-amino-6-klór-purin-9-il-, 7-dezaza-8-aza-2,6-diamino-purin-9-il-, 8-aza-adenin-9-il-, 8-aza-guanin-9-il-, 8-aza-inozin-9-il-, 8-aza-2-amino-purin-9-il-, 8-aza-2-amino-6-klór-purin-9-il-, 8-aza-2,6-diamino-purin-9-il-, 5-aza-timin-1-il- 5-aza-citozin-1-il-, 5-aza-uracil-1-il-, 6-aza-timin-l-il-, 6-aza-citozin-1-il-, 6-aza-uracil-1-il-, 2-tiouracil-1-il-, 4-tiouracil-1-il-, 2-tiocitozin-1-il-, uracil-5-il-, 2-tiouracil-5-il-, 4-tiouracil-5-il-csoport, szubsztituált piridin-származékok, mint például 6-azauracil- és azacitozincsoport.
Általában a gyűrű különböző helyzeteiben a nitrogénatomon vagy a szénatomon helyettesítőcsoport lehet jelen. Ezek a B-gyűrű rendszerekek szubsztituálva lehetnek halogénatommal, alkilcsoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, és/vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoporttal, NH2-vel, N3-mal, arilcsoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy aminocsoporttal szubsztituált arilcsoporttal vagy aralkilcsoporttal.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyszerészeti készítmények, amelyek legalább egy, a fentiekben ismertetett vegyületet tartalmaznak.
A találmány tárgya továbbá eljárás RNS polimerázok gátlására egy páciensben, amely eljárás során a páciensnek legalább egy a fentiekben ismertetett vegyületet adagolunk be olyan mennyiségben, amely megfelelő a virális RNS polimerázok, mint például HCV, himlő, ebola és West Nile vírus gátlására.
A találmány tárgya még továbbá eljárás a találmány szerinti vegyületek alkalmazására RNS virális fertőzésekben, mint például HCV, HBV és rino virális fertőzésekben szenvedő páciensek kezelésében, amely eljárás során a páciensnek hatásos mennyiségben legalább egy, a fentiekben ismertetett vegyületet adagolunk.
A találmány más tárgyai és előnyei szakemberek számára nyilvánvalóvá a következő részletes leírásból, ahol a találmányt és annak előnyös megvalósítási módjait bemutatjuk, a találmány kivitelezésének illusztrálása céljából. Megjegyezzük, hogy a találmányt más és különböző megvalósítási módokkal is kivitelezhetjük számos részlet nyilvánvaló módosításával, a találmány kinyilvánított szellemén belül. Ennek
-5megfelelően a leírás a találmányunk illusztrálására szolgál és nem annak korlátozására.
A következőkben a találmányunk legjobb és különféle kivitelezési módjait ismertetjük.
Találmányunk (I) általános képletü vegyületekre, gyógyszerészeti leg elfogadható sóira és prodrugjaira vonatkozik, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, -O-alkil-csoport, -CH2-O-alkil-csoport, -(ΟΗ2)ηΟΗ, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCONH2 vagy -(CH2)nCOOH;
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, -O-alkil-csoport, -CH2-O-alkilcsoport, -CeHn vagy -CH2OH;
R2 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, hidroxilcsoport, -CH2OH, -CH2-O-alkilcsoport, -CH(OH)-alkilcsoport, -CH(OH)CH2OH vagy-CH2-halogénatom;
R3 és R4 jelentése függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy alkilcsoport;
Z jelentése -OR5, -OR6, vagy aminosavakból és ezek észtereiből képzett csoport;
R5 és R6 jelentése függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, pivaloiloximetilcsoport, -C(R7)2OC(O) X (R8)a, (a) vagy (b) általános képletü csoport;
R7 jelentése függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 5-12 szénatomos arilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, 7-12 szénatomos alkenilarilcsoport, 7-12 szénatomos alkinilarilcsoport vagy 6-12 szénatomos alkarilcsoport, amelyek közül bármelyik csoport helyettesítetlen, vagy 1 vagy 2 halogénatommal, cianocsoporttal, azidocsoporttal, nitrocsoporttal vagy -OR9 általános képletü csoporttal helyettesített;
R8 jelentése függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 5-12 szénatomos arilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, 7-12 szénatomos alkenilarilcsoport, 7-12 szénatomos alkinilarilcsoport vagy 6-12 szénatomos alkarilcsoport, amelyek közül bármelyik csoport helyettesítetlen, vagy 1 vagy 2 halogénatommal, cianocsoporttal, azidocsoporttal, nitrocsoporttal, -N(R10)2 vagy -OR9 általános képletü csoporttal helyettesített;
R9 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport vagy 5-12 szénatomos arilcsoport;
-6azzal a megkötéssel, hogy legalább egy R8 jelentése hidrogénatomtól eltérő; és ha a értéke 1, akkor X jelentése -CH2- vagy közvetlen kötés, vagy ha a értéke 1 vagy 2, akkor X jelentése N azzal a megkötéssel, hogy ha a értéke 2 és X jelentése N, (a) két N-kötésű R-csoport együttesen egy karbociklusos csoportot, vagy egy oxigéntartalmú heterociklusos csoportot képezhet, (b) egy N-kötésű R8 továbbá -OR9 általános képletű csoport lehet vagy (c) mindkét N-kötésű R8 csoport lehet hidrogénatom;
R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R11 jelentése következő csoportok közül megválasztott: hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport, aciloxialkilcsoport és pivaloiloxialkilcsoport;
n értéke 1-5;
m értéke 0-5;
X jelentése kénatom, -N(R8)- vagy közvetlen kötés;
Y jelentése oxigénatom, kénatom, -N(R8)- és -CHR1-;
B jelentése a következő csoportok közül megválasztott: adenin, guanin, citozin, uracil, timin, módosított purinok és pirimidinek, mint például inozin-9-il-, 2-amino-purin-9-il-, 2-amino-6-klór-purin-9-il-, 2,6-diamino-purin-9-il-, 3-karboxamido-1,2,4-triazol-1-il-, 3-dezaza-adenin-9-il-, 3-dezaza-guanin-9-il-, 3-dezaza-inozin-9-il-, 3-dezaza-2-amino-purin-9-il-, 3-dezaza-2-amino-6-klór-purin-9-il-, 3-dezaza-2,6-diamino-purin-9-il-, 7-dezaza-adenin-9-il-, 7-dezaza-guanin-9-il-, 7-dezaza-inozin-9-il-, 7-dezaza-2-amino-purin-9-il-, 7-dezaza-2-amino-6-klór-purin-9-il-, 7-dezaza-2,6-diamino-purin-9-il-, 7-dezaza-8-aza-adenin-9-ΐΙ-, 7-dezaza-8-aza-guanin-9-il-, 7-dezaza-8-aza-inozin-9-il-, 7-dezaza-8-aza-2-amino-purin-9-il-, 7-dezaza-8-aza-2-amino-6-klór-purin-9-il-, 7-dezaza-8-aza-2,6-diamino-purin-9-il-, 8-aza-adenin-9-il-, 8-aza-guanin-9-il-, 8-aza-inozin-9-il-, 8-aza-2-amino-purin-9-il-, 8-aza-2-amino-6-klór-purin-9-il-, 8-aza-2,6-diamino-purin-9-il-, 5-aza-timin-1-il-, 5-aza-citozin-1-il-, 5-aza-uracil-1-il-, 6-aza-timin-1-il-, 6-aza-citozin-1-il-, 6-aza-uracil-1-il-, 2-tiouracil-1-il-, 4-tiouracil-1 -il-, 2-tiocitozin-1-il-, uracil-5-ΐΙ-, 2-tiouracil-5-il-, 4-tiouracil-5-il-csoport, szubsztituált piridin-származékok, mint például 6-azauracil- és azacitozincsoport.
Általában a gyűrű különböző helyzeteiben a nitrogénatomon vagy a szénatomon
-7 helyettesítőcsoport lehet jelen. Ezek a B gyűrű rendszerek szubsztituálva lehetnek halogénatommal, alkilcsoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal vagy OH-csoporttal szubsztituált alkilcsoporttal, NH2-vel, N3-mal, arilcsoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, OH- vagy hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal szubsztituált arilcsoporttal vagy aralkilcsoporttal.
A következőkben a találmányunk leírásában használt különböző kifejezések jelentéseit adjuk meg.
Ezek a meghatározások olyan kifejezéseket tartalmaznak, amelyeket a leírásban használunk, hacsak másképpen nem korlátozzuk, akár egyedileg, vagy mint egy nagyobb csoport részeként.
Az alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, helyettesítetlen, 1-20 szénatomos, előnyösen 1-8 szénatomos szénhidrogéncsoportot értünk. A rövidláncú alkilcsoport alatt 1-4 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoportot értünk. Az alkilcsoportok többek között helyettesítve lehetnek halogénatommal, mint például Cl, F, Br, I vagy hidroxilcsoporttal.
Az arilcsoport monociklusos vagy biciklusos aromás szénhidrogéncsoportra vonatkozik, amely a gyűrű részben 6-12 szénatomot tartalmaz, mint például fenil-, naftil-, bifenil- és difenilcsoportok, amelyek szubsztituálva lehetnek.
Az acilcsoport alatt savak, beleértve az alkil- és acilkarbonsavakat karboxilcsoportjából az OH-csoport eltávolításával képződött maradékot értjük. Az alkilcsoport általában körülbelül 1-20 szénatomos előnyösen körülbelül 1-8 szénatomos. Az acilcsoport általában 6-12 szénatomos. Az acilcsoportra példaképpen megemlítjük az acetilcsoportot és benzoilcsoportot.
A fentiekben részletezett kifejezéseken belül bizonyos előnyös tartományok vannak. Előnyös alkilcsoportok a rövidszénláncú alkilcsoportok, amelyek 1-től kb. 8 szénatomosak, még előnyösebben 1-től kb. 5 szénatomosak, és ezek lehetnek egyenes szénláncúak, elágazó szénláncúak, vagy ciklusos telített alifás szénhidrogéncsoportok.
Az alkilcsoportra példaképpen megemlítjük a metil-, etil- és propilcsoportot. Az elágazó szénláncú alkilcsoportra példaképpen megemlítjük az izopropil- és terc-butilcsoportot. Az aralkilcsoportra példaképpen megemlítjük a fenetilcsoportot. A cikloalkilcsoportra példaképpen megemlítjük a 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot, beleértve a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot. Az aromás vagy
-8arilcsoportra előnyösen a fenilcsoportot és az alkilcsoporttal szubsztituált aromás csoportokat (aralkilcsoport) említjük meg, mint például fenil-(1-3 szénatomos alkil)csoport és benzilcsoport.
A megfelelő aminosavakra példaképpen megemlítjük az alanint, glicint és fenalanint; és megfelelő észterként megemlítjük a metil-, etil- és propilésztereket.
A különféle nitrogénatom-tartalmú funkciós csoportokat (aminocsoport, hidroxiaminocsoport, amidocsoport, stb.) hordozó vegyületek prodrug formái olyan típusú származékok lehetnek, amelyekben R jelentése a fentiekben meghatározott következő csoport lehet: hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, aril-, alkenil-, alkinil-, heterociklusos-, alkilaril-, aralkil-, aralkenil-, aralkinil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport.
a) Karboxamidok, -NHC(O)R
b) Karbamátok, -NHC(O)OR
c) (Aciloxi)alkil-karbamátok, NHC(O)OROC(O)R
d) Enaminok, -NHCR(=CHCO2R) vagy -NHCR(=CHCONR2)
e) Schiff-bázisok, -N=CR2
f) Mannich-básisok, (karboximid vegyületekből), RCONHCH2NR2
Az ilyen prodrug származékok előállítása különböző irodalmi forrásokból ismerhető meg (például: Alexander és munkatársai, [J. Med. Chem. 31., 318 (1988)]; Aligas-Martin és munkatársai, PCT WO pp/41531, 30. oldal). Ezen származékok előállításában egy találmány szerinti vegyület egy (vagy több) nitrogén atomját alakítjuk át nitrogénatomtartalmú funkciós csoporttá.
A karboxilcsoportot hordozó találmány szerinti vegyületek prodrug formái lehetnek észterek (-CO2R), amelyekben R olyan alkoholból származó csoportot jelent, mely alkohol felszabadulása a testben enzimatikus vagy hidrolitikus folyamatokban gyógyászatilag elfogadható szinten marad. Egy másik, a találmány szerinti vegyületek karbonsav formáiból származó prodrug a Bodor és társai által [J. Med. Chem. 23, 469 (1980)] irodalmi helyen leírt (II) általános képletű kvaterner só típusú szerkezettel rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek körébe beleértjük a molekula különféle lehetséges atomjaihoz rendelhető összes optikai izomert és sztereoizomert.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói magukba foglalják * w · · ·♦ ···, · *··* * — ’ *** »1·· azokat a sókat, amelyek gyógyszerészeti leg elfogadható szervetlen vagy szerves savakból képződnek. A megfelelő savakra példaképpen a következőket említjük meg: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, perklórsav, fumársav, maleinsav, foszforsav, glikolsav, tejsav, szalicilsav, borostyánkősav, p-toluolszulfonsav, borkösav, ecetsav, citromsav, metánszulfonsav, hangyasav, benzoesav, malonsav, naftalin-2-szulfonav, trifluorecetsav és benzolszulfonsav. A megfelelő bázisokkal kialakított sók magukba foglalják az alkáli sókat, mint például nátriummal és ammóniával kialakított sókat.
A találmány szerinti vegyületeket a jelen leírás ismeretében a technika állásában jártas szakemberek szintetizálhatják különleges kísérletek nélkül, ennek megfelelően ezek előállításának részletes leírását nem tartjuk szükségszerűnek. Az eljárások hozzáférhetők a cukrok vagy nukleozidok előállítására megfelelő kémiai szakirodalomban. Ezek közül referenciaként a következő irodalmi helyeket nevezzük meg: V. Samano és M. J. Robins [J. Org. Chem. 56, 7108 (1991)]; T. S. Lin, J. T. Zhu, G. E. Dulschman, Y.-C Cheng és W. H. Prusoff. [J. Med. Chem. 36, 353 (1993); D. Yu és M. d'Alareao [J. Med. Chem. 54, 3240 (1989)]; M. J. Bamford, P.L. Coe, és R.T. Walker [J. Med. Chem. 33, 2494 (1990)]; Y.S. Sanghri, B. Ross, R. Bharadwaj, és J.-J. Vasseur [Tetrahedron Lett. 35, 4697 (1994); Η. M. Kissman, A. M. Hoffman, és M. J. Weiss [J. Med. Chem. 6, 407 (1963)]; L. Goldman, J. W. Marsico, J. J. Weiss, [J. Med. Chem. 6, 410 (1963)]; N. N. Gerber [J. Med. Chem. 7, 204 (1964)]; M. C. Samano és M. J. Robins, [Tetrahedron Lett. 32, 6293 (1991); W. S. Zielinski és L. E. Orgel [Nucleic Acids Res. 15, 1699 (1987); 2469 (1985)]; M. Moss. Ann., 666, 1982; H. Morisawa, T. Utagawa, S. Yamaneka és A. Yamakzaki [Chem. Pharm. Bull., 29, 3191 (1981)]; I. Hechara, T. Murayama, H. Miki és Y. Takatguka [Chem. Pharm. Bull. 25, 754 (1977)]; M. Unazawa és T. Eckstein [J. Org. Chem. 44, 2039 (1979)]; A. Zurk, S. VanCalenbergh és P. Herdewijn [Tetrahedron Lett. 39, 5175 (1998)]; és M. J. Robins, S. D. Flaulrelak, A.E. Hernandez, S. Wnuk. [Nukleosides Necleotides, H, 821 (1992)]; US 6 069 249 (Arimilli és munkatársai).
Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás igénye nélkül.
- ΙΟ-
Ι. példa
2-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-3-hidroxi-propoximetil]-foszfonsav;
(1p) képletü vegyület
100 ml acetonitril és 50 ml piridin elegyében oldott 4,3 g (6,4 mmol) 1-(2-tritiloxi-1-tritiloximetil-etil)-1/-/-pirimidin-2,4-diont, [amit az S. A. Hiller és munkatársai által a Nucleic Acid Res. 3 (3), 1976, 721-727. oldal irodalmi helyen ismertetett módszer szerint állítottunk elő] tartalmazó oldatba 3,88 g (12,8 mmol) 2,4,6-triizopropilbenzolszulfonil-kloridot, 1,56 g (12,8 mmol) dimetilamonipiridint (DMAP) és 1,8 ml (12,8 mmol) Et3N-t adagolunk. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd NH4OH-t adagolunk hozzá, és a kevertetést 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk 10 térfogat% MeOH-t tartalmazó CHCI3-at alkalmazva. 3,0 g (4,5 mmol) 4-amino-1-(2-tritiloxi-1 -tritiloximetil-etil)-1 H-pirimidin-2-on-t kapunk (hozam 70%).
ml piridinben oldott 2,7 g (4,1 mmol) előző lépésben kapott vegyülethez 0,6 ml (4,92 mmol) benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, szárazra pároljuk, és szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, ily módon N-[2-oxo-1 -(2-tritiloxi-1 -tritiloximetil-etil)-1,2-dihidro-pirimidin-4-il]benzamidot kapunk. A kapott vegyületet 100 ml, 80 %-os ecetsavban szuszpendáljuk, és 100 °C hőmérsékletre melegítjük 2 óra alatt. A kapott oldatot ezután szárazra pároljuk, és szilikagél oszlopon tisztítjuk. 0,489 g N-[1-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il]benzamidot kapunk.
ml DMF-et és 0,1 g (0,35 mmol) N-[1-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il]benzamidot tartalmazó oldathoz 16,6 mg (0,7 mmol) NaH-t és 0,121 g (0,35 mmol) toluol-4-szulfonsav-diizopropoxi-foszforilmetil-észtert [amit a Holy A. és munkatársai a Collect. Czech. Chern Commun., 1993, 53, 649. oldal irodalmi helyen ismertetett módszer szerint állítottunk elő] adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 48 órán át kevertetjük, ecetsav adagolással semlegesítjük, szárazra pároljuk, majd ezután háromszor acetonitrillel evaporáljuk. A nyerstermékhez 1 ml (3,5 mmol) bróm-trimetilszilánt adunk és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 20 ml etilacetáttal, és 20 ml vízzel extraháljuk. A vizes réteget összegyűjtjük, és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 20 ml víz és 10 ml NH4OH elegyében feloldjuk, a kapott elegyet 60 °C hőmérsékleten, 5
-11 * ·; :X órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, vízben feloldjuk és dietilaminodietil (DEAD)-szefaroz kolonnára (20x1,5 cm) töltjük, [eluálás vízben oldott 1 mol/l trietilammónium-hidrogénkarbonát oldat lineáris gradiensével]. Az UV fényre aktív frakciókat összegyűjtjük, szárazra pároljuk és nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, [eluálás vízben oldott 0,1 mol/l trietilammónium-hidrogénkarbonát oldat lineáris gradiensével]. Ily módon a kívánt terméket mint trietilammónnium-sót kapjuk (2 ml vízben 23,52 mmol/l koncentrációjú oldat formájában).
1H-NMR (D2O, δ ppm): 7,60 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,80 (d, J=7,62 Hz, 1H), 4,6 (m, részben elfedve a D2O jelével), 3,6 (m, 4H), 3,3 (m, 2H).
31P-NMR (D2O, δ ppm): 16,54.
MS (ES'): 278,39.
2. példa
2-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-3-hidroxi-propoximetil]-O-foszforilfoszfonsav; (2p) képletü vegyület ml piridint és 0,389 g (1,34 mmol) az 1. példa szerinti eljárással kapott) N-[1 -(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il]benzamidot tartalmazó oldatba 0,22 g (1,47 mmol) (terc-butil)dimetilszilil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 3 órán át kevertetjük, majd metanol adagolásával a reakciót leállítjuk, és a reakcióelegyet szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. így 0,2 g (hozam 40%) N-{1-[1-(terc-butil-dimetil-szilaniloximetil)-2-hidroxi-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il]benzamidot kapunk.
ml DMF-t és 0,1 g (0,5 mmol) N-{1-[1-(terc-butil-dimetil-szilaniloximetil)-2-hidroxi-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il]benzamidot tartalmazó reakcióelegybe 24 mg (1 mmol) NaH-t és 0,2g (2 mmol) a Holy A. és munkatársai a Collect. Czech. Chern Commun., 1993, 53, 649. oldal irodalmi helyen ismertetett módszer szerint előállított toluol-4-szulfonsav-diizopropoxi-foszforilmetil-észtert adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 48 órán át kevertetjük. A reakciót leállítjuk ecetsav adagolásával addig, amíg a pH-érték semleges nem lesz, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és háromszor acetonitrillel evaporáljuk. A nyerstermékhez 10 mmol bróm-trimetilszilánt adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 16 órán át
- 12 kevertetjük, majd szárazra pároljuk és 10 % ET3N-t tartalmazó etanolos oldattal evaporáljuk.
A kapott nyerstermékhez 0,2 ml (2,25 mmol) morfolint, 15 ml (terc-butil)alkoholt, 15 ml vizet és 12 ml (terc-butil)alkoholban oldott 0,46 g (2,25 mmol) DCC-t adagolunk. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0,46 g DCC-t és 0,2 ml morfolint adagolunk hozzá, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szárazra pároljuk, majd a maradékot 5 ml DMSO-ban oldjuk és 0,175 mmol tri(n-butil)ammónium-pirofoszfátot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 3 napon át kevertetjük, majd koncentrált HCI-t adunk hozzá 3 pH-érték eléréséig, és további 3 órán át kevertetjük. A nyersterméket DEAD-szefaroz kolonnán (20x1,5 cm) adszorbeáltatjuk, [eluálás vízben oldott 1 mol/l trietilammónium-hidrogénkarbonát oldat lineáris gradiensével]. Az UV fényre aktív frakciókat összegyűjtjük, szárazra pároljuk, majd 20 ml víz és 10 ml NH4OH elegyében feloldjuk, 60 °C hőmérsékleten, 5 órán át melegítjük, majd szárazra pároljuk és ezután nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, [eluálás 0,1 mol/l trietilammónium-hidrogénkarbonát oldatban oldott acetonitril gradiensével], A kívánt terméket trietilammónnium-sóként kapjuk (2 ml vízben 15,43 mmol/l koncentrációjú oldat formájában).
1H-NMR (D2O, δ ppm): 7,80 (d, J=7,58 Hz, 1H), 5,90 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,6 (m, elfedve a D2O jelével), 3,6 - 3,4 (m, 6H).
31P-NMR (D2O, δ ppm): 9,41,-9,58, -22,18.
MS (ES ): 438,12.
3. példa
3-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-4-hidroxi-butoximetil]-foszfonsav;
(3p) képletü vegyület
150 ml THF-t és 70 ml t-BuOH-t tartalmazó elegyben oldott 4,7 g (16,5 mmol) a Perbost és munkatársai által Nucleosides & Nucleotides, 1992, 11, 1489. oldal irodalmi helyen ismertetett eljárás alapján előállított 2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)borostyánkősav-dietil-észtert tartalmazó oldatot 3,53 g (93,3 mmol) NaBH4-gyel
A · > **· X.
- 13adagolásával semlegesítjük, és vákuum alkalmazásával koncentráljuk. A maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk [CHCI3/MEOH (1:0) - (3:1)]. 1,06 g (körülbelül 70 %-s tisztaságú) 3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-hidroxi-butánsav-etil-észtert kapunk.
970 mg (kb. 2,8 mmol) 3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2/7-pirimidin-1-il)-4-hidroxi-butánsav-etil-észtert, 7,83 g (28,1 mmol) tritil-kloridot és 15 ml piridint tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 31 órán át kevertetünk, majd koncentrálunk, A maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk [Hex/EtOAc (1:0) - (1:1)]. 1,26 g (a két lépésben 16 %) 3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2/-/-pirimidin-1-il)-4-tritiloxi-butánsav-etil-észtert kapunk fehér színű szilárd anyag formájában.
ml THF-t és 11 ml f-BuOH-t tartalmazó elegyben oldott 1,17 g (2,42 mmol) 3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2/7-pirimidin-1 -il)-4-tritiloxi-butánsav-etil-észter oldatot kezelünk 561 mg (14,83 mmol) NaBH4-gyel. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 15 órán át kevertetjük, majd ecetsav adagolásával semlegesítjük, és vákuum alkalmazásával koncentráljuk. Az 1-(3-hidroxi-1-tritiloximetil-propil)-1/-/-pirimidin-2,4-dion nyersterméket kapunk.
A fentiekben kapott 1-(3-hidroxi-1-tritiloximetil-propil)-1H-pirimidin-2,4-dion nyersterméket 15 ml DMF-fel, 2,03 g (29,85 mmol) imidazollal, 364 mg (2,98 mmol) 4-(dimetilamino)piridinnel és 4,35 g (28,86 mmol) (terc-butil)dimetilszilil-kloriddal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 29 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet 300 ml EtOAc-vel hígítjuk, majd 120 ml, 50 ml és 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A nyers maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, [hexánok/EtOAc (1:0) - (1:1)] ily módon 1,05 g (a két lépésben 78%) 1 -{3-[(terc-butil)-dimetilszilaniloxi]-1 -tritiloximetil-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diont kapunk, fehér színű szilárd anyag formájában.
0,99 g (1,78 mmol) 1-{3-[(terc-butil)-dimetilszilaniloxi]-1-tritiloximetil-propil}-1H-pirimidin-2,4-diont, 1,12 g (3,59 mmol) 2,4,6-triizopropilbenzolszulfonil-kloridot, 439 mg (3,59 mmol) 4-(dimetilamino)piridint, 0,50 ml (3,59 mmol) trietilamint és 25 ml acetonitrilt tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután 18 ml ammónium-hidroxiddal kezeljük, majd szobahőmérsékleten, 3 órán át kevertetjük. A vákuum alkalmazásával koncentráljuk és a maradékot flash-
-14kevertetjük. A vákuum alkalmazásával koncentráljuk és a maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk [CHCI3/MEOH (1:0) - (9:1)]. Ily módon 675 mg (hozam 68 %) 4-amino-1-{3-[(terc-butil)-dimetilszilaniloxi]-1-tritiloximetil-propil}-1H-pirimidin-2-ont kapunk, színtelen, géles anyag formájában.
ml piridint és 640 mg (1,15 mmol) %) 4-amino-1-{3-[(terc-butil)-dimetilszilaniloxi]-1-tritiloximetil-propil}-1 H-pirimidin-2-ont tartalmazó oldatot 0,30 ml (2,58 mmol) benzoil-kloriddal kezelünk, majd szobahőmérsékleten, 41 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával koncentráljuk és a maradékot 300 ml EtOAc-vel és 100 ml vízzel kezeljük. A szétválasztás után a szerves réteget 100 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és koncentráljuk. A maradékot oszlop kromatográfiás módszerrel tisztítjuk [hexánok/EtOAc (1:0) - (1:1)]. 600 mg (hozam 79 %) N-[{1-[3-(terc-butil)-dimetilszilaniloxi]-1-tritiloximetil-propil}-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il]benzamidot kapunk kapunk, fehér színű szilárd anyag formájában.
ml THF-t és 580 mg (0,88 mmol) N-[{1-[3-(terc-butil)-dimetilszilaniloxi]-1-tritiloximetil-propil}-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il]benzamidot tartalmazó oldatot 2,20 ml 1,0 mol/l koncentrációjú (2,20 mmol) tetrabutilammónium-fluorid THF-es oldattal kezelünk, és szobahőmérsékleten, 7 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával koncentráljuk és a maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk [hexánok/EtOAc/MeOH (1:1:0) - (1:1:0,2)]. így 242 mg (hozam 50 %) N-[1-(3-hidroxi-1-tritiloximetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il]benzamidot kapunk, halványsárga színű, géles anyag formájában.
ml DMF-t és 218 mg (0,40 mmol) N-[1-(3-hidroxi-1-tritiloximetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il]benzamidot tartalmazó oldatot 32 mg (0,8 mmol; 60 %-os ásványolajos diszperzió) NaH-val kezeljük, majd szobahőmérsékleten, 5 percen át kevertetjük, és ezután 0,5 ml DMF-t és 168 mg (0,48 mmol) toluol-4-szulfonsav-diizopropoxi-foszforilmetil-észtert tartalmazó oldatot adagolunk hozzá. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 66 órán át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával koncentráljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml CHCL3/MeOH (3:1) elegyben és ecetsavval semlegesítjük, majd koncentráljuk. A maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, [hexánok/EtOAc/MeOH (1:1:0) - (1:1:0,4)]. Egy elegyet kapunk, ami körülbelül 15 mg [3-(4-benzoilamino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-4-tritiloxi-butoxi- 15metil]-foszfonsav-diizopropil-észtert és A/-[1-(3-hidroxi-1-tritiloximetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il]benzamidot tartalmaz. A szétválasztást és a kezelést brómtrimetilszilánnal, majd ezt követően ammónium-hidroxiddal végezzük, és ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
4. példa
[3-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-4-hidroxi-butoximetil]-0-foszforilfoszfonsav; (4p) képletű vegyület
0,1 g (0,05 mmol) N-benzoil-csoporttal védett 3. példa szerinti intermedierhez 0,02 ml (0,2mmol) morfolint, 1,5 ml (terc-butil)alkoholt, 1,5 ml vizet, 0,046 g (0,22 mmol) DCC-t és 1,2 ml terc-BuOH-t adunk. A kapott reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0,046 g DCC-t és 0,2 ml morfolint adagolunk hozzá és a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szárazra pároljuk, majd feloldjuk 5 ml DMSO-ban és 0,0175 mmol tri(n-butil)ammónium-pirofoszfátot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 3 napon át kevertetjük, majd DEAD-szefaroz kolonnán (20x1,5 cm) adszorbeáltatjuk [eluálás vízben oldott 1 mol/l trietilammónium-hidrogénkarbonát oldat lineáris gradiensével]. Az UV fényre aktív frakciókat összegyűjtjük, szárazra pároljuk, majd 20 ml víz és 10 ml NH4OH elegyében feloldjuk, 60 °C hőmérsékleten, 5 órán át melegítjük, majd szárazra pároljuk és ezután nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk [eluálás vízben oldott 1 mol/l trietilammónium-hidrogénkarbonát oldatban oldott acetonitril gradiensével]. A kívánt terméket trietilammónnium-sóként kapjuk (2 ml vízben 15,43 mmol/l koncentrációjú oldat formájában).
1H-NMR (D2O, δ ppm): 7,850 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 4,5 (m, 1 H részben elfedve a D2O jelével), 4,0 - 3,2 (m, 8H).
31P-NMR (D2O, δ ppm): 10,08, -9,22, -21,7.
MS (ES'); 452,91.
5. példa
[3-(6-Amino-purin-9-il)-4-hidroxi-butoximetii]-foszfonsav; (5p) képletű vegyület
500 ml piridint és 10 g (32,5 mmol) a Perbost és munkatársai által Nucleosides & Nucleotides, 1992, 11, 1489-1505. oldal irodalmi helyen ismertetett eljárás alapján előállított 2-(6-amino-purin-9-il)borostyánkősav-dietil-észtert tartalmazó oldatot 26 g (97,5 mmol) tritil-kloriddal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 16 órán át kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és 500 ml CHCI3 és 500 ml víz között extrakcióval megosztjuk. A szerves réteget összegyűjtjük, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, és szárazra pároljuk, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, így 12,3 g (hozam 75%) 2-[6-(tritil-amino)purin-9-il)borostyánkősav-dietil-észtert kapunk.
200 ml THF-t és 100 ml terc-BuOH-t tartalmazó elegyben 11,3 g (20 mmol) a fenti lépésben előállított terméket feloldunk, és az oldathoz 4,2 g (112 mmol) NaBH4-t adagolunk, a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, egy éjszakán át kevertetjük, majd a reakciót kioltjuk ecetsav adagolásával semleges pH-értékig. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. így 4,1 g (hozam 44%) 2-[6-(tritil-amino)purin-9-il)bután-1,4-diolt kapunk.
ml piridinben 4,0 g (8,5 mmol) fenti lépésben előállított terméket feloldunk és az oldathoz 1 ekvivalens ecetsavanhidridet adagolunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 16 órán át kevertetjük, majd a reakciót MeOH adagolásával kioltjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. így 2,3 g (hozam 50%) ecetsav-4-hidroxi-2-[6-(tritil-amino)purin-9-il]butil-észtert és ecetsav-4-hidroxi-3-[6-(tritil-amino)purin-9-il]butil-észtert kapunk, amely elegy a 1H-NMR spektrum alapján a komponenseket 2:1 arányban tartalmazza.
ml piridint és 2,3 g (4,5 mmol) az előző lépésben kapott elegyet tartalmazó reakcióelegybe 6,2 g (22,6 mmol) tritil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 16 órán át kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. így ecetsav-3-[6-(tritil-amino)purin-9-il]-4-tritiloxi-butil-észtert kapunk.
ml MeOH-t és az előző lépésben kapott terméket tartalmazó oldathoz 2 ml 5,4 mol/l koncentrációjú nátrium-metoxid metanolos oldatát adagoljuk. A kapott
- 17reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 5 órán át kevertetjük, majd a reakciót ecetsav adagolásával kioltjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. így 3-[6-(tritil-amino)purin-9-il]-4-tritiloxi-bután-1 -olt kapunk, fehér színű habos anyag formájában.
ml DMF-t és 0,5 g (0,7 mmol) az előző lépésben kapott terméket tartalmazó oldatba 67 mg (2 ekvivalens; 60 %-os ásványolajos szuszpenzióban) NaH-t és 0,367 g (1,4 mmol) a Holy A. és munkatársai a Collect. Czech. Chern Commun., 1993, 53, 649. oldal irodalmi helyen ismertetett módszer szerint előállított toluol-4-szulfonsav-diizopropoxi-foszforilmetil-észtert adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 48 órán át kevertetjük, ecetsav adagolásával semlegesítjük, szárazra pároljuk és szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. így {3-[6-(tritil-amino)purin-9-il]-4-tritiloxi-butoximetilj-foszfonsav-diizopropil-észtert kapunk, fehér színű habos anyag formájában.
ml acetonitrilt, és 0,2 g (0,22 mmol) az előző lépésben kapott terméket tartalmazó oldatba 0,3 ml brómtrimetilszilánt adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 2 napon át kevertetjük, szárazra pároljuk, és 50 ml 10 %-os Et3N etanolos oldatával tisztítjuk [eluálás vízben oldott 1 mol/l trietilammónium-hidrogénkarbonát oldatban oldott acetonitril gradiensével]. A cím szerinti vegyületet kapjuk trietilammónium-só formájában. (1,3 ml vízben 25,7 mmol/l koncentrációjú oldat formájában.) 1H-NMR (D2O, δ ppm): 8,4 és 8,3 (2 s, 1H mindegyik), 5,00 (m, 1H), 4,2-4,0 (m, 2H), 3.5(m,4H), 2,3 (m, 2H).
31P-NMR (D2O, δ ppm): 16,59.
MS (ES'): 316,34.
A HCV és egyéb RNS polimerázok aktív helyének röntgen-krisztallográfiás analízise azt jelzi, hogy sok purin, pirimidin és ezek analógjai lehetnek az aktív hely azon részében, ahová a nukleinsavbázisok kötődnek. Találmányunk keretén belül azt is meghatároztuk, hogy az aktív hely rész, amihez a nukleozid-trifoszfátok ribofuranoz része kötődik, elviseli, hogy a ribofuranoz gyűrű 2' és 3'-hidroxil-csoportjánál bizonyos mértékű változások legyenek. Az aminocsoportokat szubsztituálhatjuk alkil- és aralkilcsoportokkal. Ezért, a fentiekben ismertetett vegyületeket a találmány szerint az
- 18RNS polimeráz inhibitorként azonosítottuk. A megfelelő hatású ilyen inhibitorok az enzim, virális replikációt gátoló funkcióját blokkolni fogják és ezáltal potenciális gyógyszerként szolgálhatnak az ilyen vírusok, mint például a hepatitis C, himlő, ebola, West Nile, gyermekbénulás, Coxsackie A és B, rino, és echo vírus hatására létrejövő betegségek kezelésében.
Eljárás hepatitis C RNS függő RNS polimeráz vizsgálatára.
A polimeráz aktivitás vizsgálatát az irodalomból ismert eljárások bizonyos módosításával végeztük. Röviden, homopolimer templátot, ami magába foglal sztreptavidinnel bevont SPA-gyöngyökhöz (Amersham) kötött poli A/oligoT16-ot, alkalmazunk az inhibitor vegyület minősítő vizsgálatához. A reakciót 2 órán át, 30 °C hőmérsékleten inkubáltuk különböző koncentrációjú inhibitorral, és 0,5 pg NS5B enzimmel 50 pl reakcióközegben, ami tartalmaz 0,1 mmol/l koncentrációjú Hepes-t (pH-érték: 8), 1,75 mmol/l MnCh-ot, 4 mmol/l ditiotreitolt, 0,25 mg/ml rifampicint, 20 egység RNase inhibitort (Promega) és 1 pCi 3H UTP-t tartalmazó 10 pmol/l UTP-t (46,0 Ci/mmol; Amersham). Az inkubálás után a reakciót 100 pl 0,12 mol/l koncentrációjú EDTA (pH-érték: 8) adagolásával a reakciót leállítottuk, és az elegyet 1 ml foszfátsó-pufferral (pH-érték: 7,4) hígítottuk. A jelzett UMP beépülését szcintillációs számlálással határoztuk meg. Az inhibitor IC50 értékét meghatároztuk, mint azt a koncentrációt, ami az enzim aktivitást (kontroll minta: nincs hatóanyag) 50 %-os gátlásához tartozó inhibitor koncentrációt.
Formulálás
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk bármilyen hagyományos módon, amit a gyógyszerekkel kapcsolatban alkalmazni szoktak, akár egyedi gyógyászati szerként, vagy akár gyógyászati szerek kombinációjaként. Az egyéb gyógyászati szerekre példaképpen megemlítjük a következőket: interferon (IFN) interferon a-2a, interferon a-2b, konszenzus interferon (CIFN), ribavirin, amantadin, rimantadin, interleukin-12, ursodezoxikolinsav (UDCA), glicirhizin és szilibum marianum. Ezeket adagolhatjuk önmagukban, de általában gyógyászati hordozóanyaggal adjuk be, aminek a kiválasztását az adagolási módtól függően és standard gyógyszerészeti gyakorlat
- 19alapján végezzük el.
A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok például vivőanyagok, segédanyagok, adjuvánsok vagy hígító anyagok a technika állásából jól ismertek. Általában a gyógyszerészetileg elfogadható hordozó anyagok kémiailag inertek a hatóanyagokkal szemben, és az alkalmazási körülmények között nem fejtenek ki mellékhatásokat vagy toxicitást. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozó anyagok lehetnek például polimerek és polimer mátrixok.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk bármiféle hagyományos módon, ami a gyógyászatilag aktív hatóanyagokkal kapcsolatban ismert, akár mint egyéni terápiás szert, vagy akár egyéb terápiás szerekkel kombinációban. Az adagolás dózisa természetesen ismert tényezőktől függ, mint például az alkalmazott szer farmodinamikai jellemzőitől és a beadagolás módjától és típusától; a befogadó korától, egészségi állapotától és tömegétől, a szimptómák természetétől és kiterjedésétől; az esetleges egyéb kezelések típusától; a kezelés frekvenciájától; és a kívánt hatástól. A hatóanyag napi dózisa kb. 0,001-1000 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,1 mg/kg-tól 30 mg/kg-ig terjedhet.
A dózisformák (a készítmények, amelyek megfelelőek az adagolásra) tartalmaznak egységenként körülbelül 1-500 mg hatóanyagot. Ezekben a gyógyszerészeti készítményekben a hatóanyag általában a teljes készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,5-95 tömeg% mennyiségben van jelen.
A hatóanyagot adagolhatjuk orálisan, szilárd dózis formában, mint például kapszulák, tabletták és porok formájában, vagy folyékony dózisformákban, mint például elixírek, szirupok és szuszpenziók formájában. Az adagolást végezhetjük parenterálisan, steril folyadék dózisformákban. A hatóanyagot intranazálisan (orrcseppek) vagy gyógyszerpor pára inhalációjával is beadagolhatjuk. Lehetséges továbbá még a beadagolás transzdermálisan tapasz vagy kenőcs formájában.
Az orális adagolásra szánt megfelelő készítmények tartalmazhatnak a) folyékony oldatokat, mint például a vegyület hatásos mennyiségét egy hígítószerben, mint például vízben, sóoldatban, vagy narancslében feloldva; b) kapszulákat, tasakokat, tablettákat, pasztillákat és pirulákat, amelyek mindegyike egy előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot, mint szilárd anyagot vagy granulátumot tartalmaz; c) porokat; d) megfelelő folyadékban szuszpenziókat; és e) megfelelő emulziókat. A folyékony
-20készítmények tartalmazhatnak hígító anyagot, mint például vizet és alkoholokat, például etanolt, benzil-alkoholt, propilénglikolt, glicerint és polietilén-alkoholokat, gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyag, szuszpendáló szer, vagy emulgeáló szerrel együtt vagy anélkül. A kapszula formák lehetnek szokásosan kemény- vagy lágy-héjú zselatin típusú kapszulák, amelyek tartalmaznak például felületaktív anyagokat, csúsztatószereket és inert töltőanyagokat, mint például laktózt, szacharózt, kalcium-foszfátot és kukoricakeményítőt. A tablettaformák egy vagy több következő adalékanyagot tartalmazhatnak: laktóz, szacharóz, mannit, kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, alginsav, mikrokristályos cellulóz, akácia, zselatin, guargumi, kolloidális szilícium-dioxid, kroskarmelloz-nátrium, talkum, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, cink-sztearát, sztearinsav, és egyéb hordozóanyagok, színezékek, hígító anyagok, pufferáló szerek, dezintegráló szerek, nedvesítő szerek, konzerválószerek, ízesítő anyagok, és gyógyszerészetileg kompatibilis hordozók. A pasztillaformák tartalmazhatják a hatóanyagot egy ízesítő anyagban, általában szacharózban, és gumiarábikumban vagy tragakantban, csakúgy, mint a pasztillák, amelyek a hatóanyagot egy inert bázisban, mint például zselatinban és glicerinben, vagy szacharózban és gumiarábikumban, emulziókban és gélekben, amelyek a hatóanyag mellett még a technika állásából ismert hordozókat is tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy egyéb megfelelő komponenssel történő kombinációban aerosol készítmények formájában is kialakíthatók, amelyeket inhalálás útján vezetünk be. Ezeket az aerosol készítményeket egy megfelelő hajtóanyaggal, mint például diklórifluormetánnal, propánnal és nitrogénnel nyomás alá helyezhetjük. Ezeket szintén elkészíthetjük nem nyomás alá helyezett készítmények formájában is, mint például egy porlasztóban vagy ködpermetezőben.
A parenterális adagolásra szánt készítmények vizes és nem vizes, izotónikus steril injekciós oldatokat foglalnak magukba, amelyek tartalmazhatnak antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikumokat és oldatokat, amelyek az elfogadó vérével izotóniássá teszik a készítményt. Továbbá a parenterális adagolásra szánt készítmények vizes és nem vizes steril szuszpenziókat tartalmaznak, amelyek magukba foglalják a szuszpendáló szereket, szolubilizáló szereket, sűrítő szereket, stabilizátorokat és konzerválószereket. A vegyületeket adagolhatjuk gyógyszerészeti hordozóanyagként
-21 alkalmazott fiziológiásán elfogadható hígító anyagban, mint például steril folyadékban, vagy folyadékok elegyében, beleértve a vizet, sóoldatot, vizes dextrózt, és rokon cukoroldatokat, alkoholt, mint például etanolt, izopropanolt vagy hexadecilalkoholt, glikolt, mint például propilénglikolt vagy polietilénglikolt, mint például poli(etilénglikol)400, glicerin-ketálokat, mint például 2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-metanol, étereket, olajokat, zsírsavakat, zsírsav-észtereket vagy -glicerideket vagy acetilezett zsírsav-gliceridet, gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyag, mint pl. szappan, vagy detergens, szuszpendálószer, mint pl. pektin, karbomerek, metilcellulóz, hidroxipropilmetilcellulóz vagy karboximetilcellulóz, vagy emulgeálószerek és egyéb gyógyszerészeti adjuvánsokkal együtt vagy anélkül.
A parenterális formákban használható olajok lehetnek ásványolajok, állati vagy, növényi eredetű olajok vagy szintetikus olajok. Az olajokra példaképpen megemlítjük a következőket: földimogyoró-olaj, szójababolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, olívaolaj, petrolátum és ásványolaj. A parenterális készítményekben megfelelő savak lehetnek, például olajsav, sztearinsav és izosztearinsav. A megfelelő zsírsav-észterekre példaképpen megemlítjük az etil-oleátot, és izopropil-mirisztátot. A parenterális készítményekben alkalmazható szappanokra példaképpen a következőket említjük meg: zsírsavak alkálifémmel, ammóniummal, vagy trietanolaminnal alkotott sói, és a megfelelő detergensekre példaképpen megemlítjük a következőket: (a) kationos detergensek, mint például dimetildialkilammónium-halogenidek és alkilpiridinium-halogenidek, (b) anionos detergensek, mint például alkil-, aril- és olefin-szulfonátok, alkil-, olefin-, éter- és monoglicerid-szulfátok és -szulfoszukcinátok, (c) nemionos detergensek, mint például zsíramin-oxidok, zsírsav-alkanolamidok és polioxietilén-polipropilén-kopolimerek, (d) amfoter detergensek, mint például alkil-β-aminopropionátok és 2-alkilimidazolin-kvaterner-ammónium-sók, és (e) ezek elegye.
A parenterális készítmények általában körülbelül 0,5-25 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak az oldatban. A megfelelő konzerválószereket és puffereket alkalmazhatunk az ilyen készítményekben. Abból a célból, hogy az injekció adagolási helyén minimalizáljuk, vagy elimináljuk az irritációt, az ilyen készítmények egy vagy több nemionos felületaktív anyagot, amelynek a hidrofil-liofil egyensúlyi értéke (HLB) körülbelül 12-17 közé esik, tartalmazhatnak. Az ilyen készítményekben a felületaktív anyag mennyisége körülbelül 5-15 tömeg%. Megfelelő felületaktív anyagok a polietilén* *········ ···· ·· *· w ···
-22 -szorbitánzsírsav-észterek, mint például szorbitán-monooleát és etilén-oxid nagy molekulatömegű adduktumai propilén-oxid propilénglikol kondenzációjában képződő hidrofób bázissal.
A gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagok a technika állásából jól ismertek. A kötőanyag kiválasztást meghatározza az adott vegyület, csakúgy, mint a készítmény beadagolás! módja. Ennek megfelelően, a jelen találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények megfelelő kialakításának számos változata van. A következő módszereket és kötőanyagokat csupán példaképpen említjük, a korlátozás igénye nélkül. A gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagok előnyösen a hatóanyaggal nem lépnek kölcsönhatásba, és nem okoznak mellékhatásokat. Megfelelő hordozóanyagok és kötőanyagok közé tartoznak az oldószerek, mint például víz, alkohol és propilénglikol, szilárd adszorbensek, és hígító anyagok, felületaktív szerek, szuszpendáló szerek, tablettázó kötőanyagok, csúsztatok, ízesítő anyagok és színező szerek.
A gyógyszerészeti készítményeket elkészíthetjük egység-dózis, vagy többszörös dózist tartalmazó tárolókban, mint például ampullákban és üvegcsékben, és tárolhatjuk fagyasztva szárított (liofilizált) állapotban, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt steril, folyékony kötőanyaggal, mint például az injekciók számára megfelelő vízzel hígítunk. A közvetlen felhasználásra szánt injekciós oldatokat és szuszpenziókat steril porokból, granulátumokból és tablettákból készíthetjük. Az injektálható készítményekhez szükséges hatásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal szemben támasztott követelmények a technika állásában jártas szakemberek számára nyilvánvaló, lásd például a következő irodalmi helyeket: Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, Kiadó, 238-250 (1982) és ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4. kiadás, 622-630 (1986).
A helyi beadagolásra szánt készítmények, beleértve a szögletes tablettákat, a hatóanyagot egy ízanyagban, általában szacharózban és gumiarábikumban vagy tragantmézgában tartalmazzák; pasztillákat, amelyek a hatóanyagot egy inert alapban, mint például zselatinban és glicerinben, vagy szacharózban és gumiarábikumban tartalmazzák; és szájvizeket, amelyek a hatóanyagot egy megfelelő folyékony hordozóanyagban tartalmazzák; valamint krémeket, emulziókat és géleket, amelyek a hatóanyagot a technika állásából ismert hordozókban tartalmazzák.
-23 Továbbá a rektális adagolásra szánt készítmények kúpok formájában lehetnek a különféle alapokkal, mint például emulgeálható alapokkal vagy vízoldható alapokkal történő keverékekben. A vaginális adagolásra szánt megfelelő készítmények, pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy spray formában lehetnek, amelyek tartalmazzák a hatóanyagokon kívül a technika állásából ismert hordozóanyagokat.
Megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyagot a Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company irodalmi helyen ismertetnek, amely egy standard referencia ezen a területen.
Az állatokba, különösen az emberekbe beadagolt dózis mértékének megfelelőnek kell lenni ahhoz, hogy az állatban egy megfelelő időperiódus alatt terápiás választ kapjunk. A technika állásában jártas szakemberek ezt a dózist meg tudják határozni, amely dózisnak a mértéke függ különböző tényezőktől, beleértve az állat állapotát és testtömegét.
Megfelelő dózis az, ami a páciensben a hatóanyag olyan koncentrációját biztosítja, amely a kívánt választ előidézi. A dózis mértékét a beadagolás! módtól, időtől és a frekvenciától függően határozzuk meg, csakúgy, mint a vegyület beadagolását és kívánt fiziológiai hatását kísérő mellékhatások jelenléte, természete és nagysága figyelembevételével.
A találmány szerinti vegyületek beadagolására hatásosan alkalmazható gyógyszerészeti adagolási formákat a következőkben mutatjuk be:
Keményhéjú kapszulák
Nagyszámú kapszulaegységet készítünk oly módon, hogy minden egyes kétdarabos keményzselatin kapszulát megtöltünk a következőkkel: 100 mg porított hatóanyag, 150 mg laktóz, 50 mg cellulóz és 6 mg magnézium-sztearát.
Lágyzselatin kapszulák
A hatóanyagból és emészthető olajból, mint például szójababolajból, gyapotmagolajból, vagy olívaolajból keveréket készítünk és nyomó szivattyúval olvadt zselatinba injektálunk, és ily módon lágyzselatin kapszulákat készítünk, amelyek mindegyike 100 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapszulákat megmossuk és megszárítjuk.
-24A hatóanyagokat feloldhatjuk egy polietilénglikol, glicerin és szorbit elegyében, egy vízzel elegyíthető gyógyszerelegy készítésére.
Tabletták
Nagyszámú tablettát készítünk hagyományos eljárással úgy, hogy a dózisegység a következőket tartalmazza: 100 mg hatóanyag, 0,2 mg kolloidális szilícium-dioxid, 5 mg magnézium-sztearát, 275 mg mikrokristályos cellulóz, 11 mg keményítő és 98,8 mg laktóz. Megfelelő vizes és nem vizes bevonatokat alkalmazhatunk a tablettákra a lenyelhetőség megkönnyítésére, a tabletta kinézetének és stabilitásának javítására, vagy az abszorpció késleltetésre.
Azonnali felszabadulású tabletták/kapszulák
Az azonnali felszabadulású tabletták vagy kapszulák szilárd orális dózisformák, amelyeket hagyományos és új eljárásokkal állíthatunk elő. Ezeket az egységeket, orálisan, víz nélkül veszik be az azonnali feloldódás és a gyógykezelés helyére történő szállítás elérésére. A hatóanyagot egy folyadékkal elegyítjük, ami cukrot, zselatint, pektint és édesítőszereket tartalmaz. Ezeket a folyadékokat szilárd tablettákká vagy kapszulákká szilárdítjuk fagyasztva szárítással, és szilárd állapotú extrakciós technikákkal. A hatóanyagokat viszkoelasztikus és termoelasztikus cukrokkal és polimerekkel vagy pezsgő komponensekkel préselhetjük, porózus beágyazó anyagok előállítására, amely porózus beágyazó anyagoknak a szerepe a víz nélküli azonnali felszabadításnak a biztosítása.
A találmány szerinti vegyületeket továbbá beadagolhatjuk orrcsepp formájában, vagy adagoló-berendezés és nazális vagy bukkális inhaláló berendezés alkalmazásával. A nazális oldatokból finom páraként vagy a porból aerosolként szabadul fel a hatóanyag.
A találmány fenti leírása bemutatja és ismerteti a jelen találmányt. Találmányunknak csak az előnyös megvalósítási módjait mutatjuk be és írjuk le, azonban mint a fentiekben említettük találmányunkat egyéb kombinációkban, módosításokban és környezetben is lehet hasznosítani, továbbá változtatni vagy módosítani lehet az itt megadott oltalmi körön belül, a fent megadott kitanítások és/vagy a technika állása alapján. A fentiekben leírt megvalósítási módokkal további szándékunk
-25··♦···· · · • I ······ · ···· ·· β» ···· volt a találmány legjobb gyakorlati megvalósítását megismertetni, és a technika állásában jártas szakembereknek lehetővé tenni, hogy a találmányunkat a leírtak szerint hasznosítsák, önmagában vagy a találmány hasznosításának más megvalósítási módokat és különböző, az adott felhasználásnak megfelelő módosításokat találjanak.
Ennek megfelelően nem szándékoztunk találmányunkat az itt leírtakra korlátozni. Az igénypontok szándékunk szerint magukba foglalják az alternatív megvalósítási formákat.

Claims (20)

  1. -26Módosított szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletü vegyületek, gyógyszerészeti leg elfogadható sói és prodrugjai, amelyek képletében
    R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, -O-alkil-csoport, -CH2-O-alkil-csoport, -(CH2)nOH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCONH2 vagy -(CH2)nCOOH;
    R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, -O-alkil-csoport, -CH2-O-alkilcsoport, -C6Hn vagy -CH2OH;
    R2 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, hidroxilcsoport, -CH2OH, -CH2-O-alkilcsoport, -CH(OH)-alkilcsoport, -CH(OH)CH2OH vagy -CH2-halogénatom;
    R3 és R4 jelentése függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy alkilcsoport;
    Z jelentése -OR5, -OR6, vagy aminosavakból és ezek észtereiből képzett csoport;
    R5 és R6 jelentése függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, pivaloiloximetilcsoport, -C(R7)2OC(O) X (R8)a, (a) vagy (b) általános képletű csoport;
    R7 jelentése függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 5-12 szénatomos arilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, 7-12 szénatomos alkenilarilcsoport, 7-12 szénatomos alkinilarilcsoport vagy 6-12 szénatomos alkarilcsoport, amelyek közül bármelyik csoport helyettesítetlen, vagy 1 vagy 2 halogénatommal, cianocsoporttal, azidocsoporttal, nitrocsoporttal vagy -OR9 általános képletü csoporttal helyettesített;
    R8 jelentése függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 5-12 szénatomos arilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, 7-12 szénatomos alkenilarilcsoport, 7-12 szénatomos alkinilarilcsoport vagy 6-12 szénatomos alkarilcsoport, amelyek közül bármelyik csoport helyettesítetlen, vagy 1 vagy 2 halogénatommal, cianocsoporttal, azidocsoporttal, nitrocsoporttal, -N(R10)2 vagy -OR9 általános képletű csoporttal helyettesített;
    R9 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport vagy 5-12 szénatomos arilcsoport;
    -27 azzal a megkötéssel, hogy legalább egy R8 jelentése hidrogénatomtól eltérő; és a értéke 1, ha X jelentése -CH2- vagy közvetlen kötés, vagy a értéke 1 vagy 2, ha X jelentése N azzal a megkötéssel, hogy ha a értéke 2 és X jelentése N, (a) két N-kötésű R-csoport együttesen egy karbociklusos csoportot, vagy egy oxigéntartalmú heterociklusos csoportot képezhet, (b) egy N-kötésű R8 továbbá -OR9 általános képletü csoport lehet vagy (c) mindkét N-kötésű R8 csoport lehet hidrogénatom;
    R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    R11 jelentése a következő csoportok közül megválasztott: hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport, aciloxialkilcsoport és pivaloiloxialkilcsoport;
    n értéke 1-5;
    m értéke 0-5;
    X jelentése kénatom, -N(R8)- vagy közvetlen kötés;
    Y jelentése oxigénatom, kénatom, -N(R8)-és -CHR1-;
    B jelentése a következő csoportok közül megválasztott: adenin, guanin, citozin, uracil, timin, módosított purinok és pirimidinek és szubsztituált piridin származékok, ahol az említett B-gyűrű rendszerek adott esetben halogénatommal, alkilcsoporttal, szubsztituált alkilcsoporttal, NH2-vel, N3-mal, arilcsoporttal, szubsztituált arilcsoporttal, aralkilcsoporttal helyettesítve lehetnek.
  2. 2. Gyógyszerészeti készítmények, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmények, amelyek továbbá egy gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaznak.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása RNS virális polimeráz gátlására használható gyógyszerek előállítására.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása HCV polimeráz gátlására használható gyógyszerek előállítására.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása HBV polimeráz gátlására használható gyógyszerek előállítására.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása rino polimeráz gátlására használható gyógyszerek előállítására.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása himlő vírus polimeráz gátlására használható gyógyszerek előállítására.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása ebola vírus polimeráz gátlására használható gyógyszerek előállítására.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása polio-vírus polimeráz gátlására használható gyógyszerek előállítására.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása West Nile vírus polimeráz gátlására használható gyógyszerek előállítására.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti legalább egy vegyület hatékony mennyiségének alkalmazása az RNS vírusos fertőzéstől szenvedő páciensek kezelésére használható gyógyszerek előállítására.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti legalább egy vegyület hatékony mennyiségének alkalmazása HCV-től szenvedő páciensek kezelésére használható gyógyszerek előállítására.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti legalább egy vegyület hatékony mennyiségének alkalmazása HBV-től szenvedő páciensek kezelésére használható gyógyszerek előállítására.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti legalább egy vegyület hatékony mennyiségének alkalmazása rino vírusos fertőzéstől szenvedő páciensek kezelésére használható gyógyszerek előállítására.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti legalább egy vegyület hatékony mennyiségének alkalmazása himlő vírusos fertőzéstől szenvedő páciensek kezelésére használható gyógyszerek előállítására.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti legalább egy vegyület hatékony mennyiségének alkalmazása ebola vírusos fertőzéstől szenvedő páciensek kezelésére használható gyógyszerek előállítására.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti legalább egy vegyület hatékony mennyiségének alkalmazása polio vírusos fertőzéstől szenvedő páciensek kezelésére használható gyógyszerek előállítására.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti legalább egy vegyület hatékony mennyiségének alkalmazása West Nile vírusos fertőzéstől szenvedő páciensek kezelésére használható gyógyszerek előállítására.
    -29 20. A 4-19. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az említett vegyületet kombinációban használjuk legalább egy további terápiás szerrel, amit a következők közül választunk meg: interferon (IFN) interferon a-2a, interferon a-2b, konszenzus interferon (CIFN), ribavirin, amantadin, 5 ursodezoxikolinsav (UDCA), glicirhizin és szilibum marianum rimantadin, interleukin-12, A meghatalmazott: r D/ÍNUÉÍA Szabadalmi és Védjegy Irodáéi. Dr.Valyon Józsefcé szabadalmi ügyvivő
    P05 010/ 0
    100502-6824 TEL/wr
    Eredeti szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sói és prodrugjai, amelyek képletében
    R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, -O-alkil-csoport, -CH2-O-alkil-csoport, -(CH2)nOH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCONH2 vagy -(CH2)nCOOH;
    R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, -O-alkil-csoport, -CH2-O-alkilcsoport, -C6Hn vagy -CH2OH;
    R2 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, hidroxilcsoport, -CH2OH, -CH2-O-alkilcsoport, -CH(OH)-alkilcsoport, -CH(OH)CH2OH vagy -CH2-halogénatom;
    R3 és R4 jelentése függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy alkilcsoport;
    Z jelentése -OR5, -OR6, vagy aminosavakból és ezek észtereiből képzett csoport;
    R5és R6 jelentése függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, pivaloiloximetilcsoport, -C(R7)2OC(O) X (R8)a, (a) vagy (b) általános képletű csoport;
    R7 jelentése függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 5-12 szénatomos arilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, 7-12 szénatomos alkenilarilcsoport, 7-12 szénatomos alkinilarilcsoport vagy 6-12 szénatomos alkarilcsoport, amelyek közül bármelyik csoport helyettesítetlen, vagy 1 vagy 2 halogénatommal, cianocsoporttal, azidocsoporttal, nitrocsoporttal vagy -OR9 általános képletű csoporttal helyettesített;
    R8 jelentése függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 5-12 szénatomos arilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, 7-12 szénatomos alkenilarilcsoport, 7-12 szénatomos alkinilarilcsoport vagy 6-12 szénatomos alkarilcsoport, amelyek közül bármelyik csoport helyettesítetlen, vagy 1 vagy 2 halogénatommal, cianocsoporttal, azidocsoporttal, nitrocsoporttal, -N(R10)2 vagy -OR9 általános képletű csoporttal helyettesített;
    R9 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport vagy 5-12 szénatomos arilcsoport;
    -2 azzal a megkötéssel, hogy legalább egy R8 jelentése hidrogénatomtól eltérő; és a értéke 1, ha X jelentése -CH2- vagy közvetlen kötés, vagy a értéke 1 vagy 2, ha X jelentése N azzal a megkötéssel, hogy ha a értéke 2 és X jelentése N, (a) két N-kötésű R-csoport együttesen egy karbociklusos csoportot, vagy egy oxigéntartalmú heterociklusos csoportot képezhet, (b) egy N-kötésű R8 továbbá -OR9 általános képletű csoport lehet vagy (c) mindkét N-kötésű R8 csoport lehet hidrogénatom;
    R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    R11 jelentése a következő csoportok közül megválasztott: hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport, aciloxialkilcsoport és pivaloiloxialkilcsoport;
    n értéke 1-5;
    m értéke 0-5;
    X jelentése kénatom, -N(R8)- vagy közvetlen kötés;
    Y jelentése oxigénatom, kénatom, -N(R8)- és -CHR1-;
    B jelentése a következő csoportok közül megválasztott: adenin, guanin, citozin, uracil, timin, módosított purinok és pirimidinek és szubsztituált piridin származékok, ahol az említett B-gyűrű rendszerek adott esetben halogénatommal, alkilcsoporttal, szubsztituált alkilcsoporttal, NH2-vel, N3-mal, arilcsoporttal, szubsztituált arilcsoporttal, aralkilcsoporttal helyettesítve lehetnek.
    2. Gyógyszerészeti készítmények, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
    3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmények, amelyek továbbá egy gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaznak.
    4. Eljárás RNS virális polimeráz gátlására egy páciensben, azzal jellemezve, hogy a páciensnek legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
    5. Eljárás HCV polimeráz gátlására egy páciensben, az za I jellemezve, hogy a páciensnek legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
    6. Eljárás HBV polimeráz gátlására egy páciensben, a zz a I jellemezve, hogy a páciensnek legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
    7. Eljárás rino polimeráz gátlására egy páciensben, a zza I jellemezve,
    -3hogy a páciensnek legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
    8. Eljárás jellemezve, adagolunk.
    9. Eljárás jellemezve, adagolunk.
    10. Eljárás jellemezve, adagolunk.
    11. Eljárás jellemezve, adagolunk.
    12. Eljárás himlő hogy a ebola hogy a vírus polimeráz gátlására egy páciensben, páciensnek legalább egy 1. igénypont szerinti vírus polimeráz gátlására páciensnek legalább egy 1.
    polio-vírus polimeráz gátlására hogy a páciensnek legalább
    West Nile vírus polimeráz hogy a páciensnek legalább egy 1· azzal vegyületet egy páciensben, igénypont szerinti egy páciensben, igénypont szerinti azzal vegyületet azzal vegyületet gátlására egy páciensben, azzal egy 1. igénypont szerinti vegyületet
    RNS vírusos fertőzéstől szenvedő páciensek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az említett páciensnek hatékony mennyiségben legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
    13. Eljárás HCV-től szenvedő páciensek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az említett páciensnek hatékony mennyiségben legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
    14. Eljárás HBV-től szenvedő páciensek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az említett páciensnek hatékony mennyiségben legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
    15. Eljárás rino vírusos fertőzéstől szenvedő páciensek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az említett páciensnek hatékony mennyiségben legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
    16. Eljárás himlő vírusos fertőzéstől szenvedő páciensek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az említett páciensnek hatékony mennyiségben legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
    17. Eljárás ebola vírusos fertőzéstől szenvedő páciensek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az említett páciensnek hatékony mennyiségben legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
    18. Eljárás polio vírusos fertőzéstől szenvedő páciensek kezelésére, azzal
    jellemezve, hogy az említett páciensnek hatékony mennyiségben legalább egy 1 igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
    19. Eljárás West Nile vírusos fertőzéstől szenvedő páciens kezelésére, azzal jellemezve, hogy az említett páciensnek hatékony mennyiségben legalább egy 1 5 igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
  20. 20. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az említett vegyületet kombinációban használjuk legalább egy további terápiás szerrel, amit a következők közül választunk meg: interferon (IFN) interferon a-2a, interferon a-2b, konszenzus interferon (CIFN), ribavirin, amantadin, rimantadin, 10 interleukin-12, ursodezoxikolinsav (UDCA), glicirhizin és szilibum marianum.
HU0501070A 2001-11-14 2002-11-14 Nucleosides preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases HUP0501070A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33132201P 2001-11-14 2001-11-14
PCT/US2002/036621 WO2003087298A2 (en) 2001-11-14 2002-11-14 Nucleosides preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0501070A2 true HUP0501070A2 (en) 2006-04-28

Family

ID=29250434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0501070A HUP0501070A2 (en) 2001-11-14 2002-11-14 Nucleosides preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20050033051A1 (hu)
EP (1) EP1450809A4 (hu)
JP (1) JP2005519983A (hu)
KR (1) KR20040054775A (hu)
AU (1) AU2002365935A1 (hu)
CA (1) CA2466301A1 (hu)
EA (1) EA200400690A1 (hu)
HU (1) HUP0501070A2 (hu)
IL (1) IL161901A0 (hu)
MX (1) MXPA04004621A (hu)
PL (1) PL374525A1 (hu)
WO (1) WO2003087298A2 (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8551469B2 (en) * 2001-02-28 2013-10-08 Superlab Far East Limited Treatment of tumors and viral diseases with recombinant interferon alpha
US7388002B2 (en) * 2001-11-14 2008-06-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
MXPA04004621A (es) * 2001-11-14 2004-09-10 Biocryst Pharm Inc Nucleotidos, preparaciones de los mismos y su utilizacion como inhibidores de polimerasas virales de arn.
AU2004260789B2 (en) * 2003-07-30 2011-06-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
ES2528218T3 (es) * 2003-08-28 2015-02-05 Superlab Far East Limited Usos de interferones con estructura espacial modificada
EA013207B1 (ru) 2004-02-20 2010-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы вирусной полимеразы
EP2537527A3 (en) * 2005-03-09 2013-02-20 Guangwen Wei Uses of recombinant super-compound interferons
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
KR101675462B1 (ko) * 2011-11-22 2016-11-14 한국생명공학연구원 염기, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
WO2013095684A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Geron Corporation Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
EP3426642A4 (en) * 2016-03-09 2019-10-09 Janssen BioPharma, Inc. ACYCLIC ANTIVIRALS
CN108948084B (zh) * 2017-05-19 2020-10-20 浙江司太立制药股份有限公司 替诺福韦双-l-氨基酸酯及其制备方法
CN115397475A (zh) * 2019-12-11 2022-11-25 伊美诺路克斯国际公司 牛痘病毒聚合酶介导的病毒复制

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
NZ222553A (en) * 1986-11-18 1991-07-26 Bristol Myers Co Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5284837A (en) * 1988-05-06 1994-02-08 Medivir Ab Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation
US5189039A (en) * 1989-11-29 1993-02-23 Biocryst, Inc. 7-disubstituted-methyl-4-oxo-3H,5H-pyrrolo[3,2d]pyrimidine and pharmaceutical uses and compositions containing the same
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
KR100386685B1 (ko) * 1993-09-17 2003-12-31 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 뉴클레오타이드동족체류
CN1078593C (zh) * 1995-06-15 2002-01-30 三菱化学株式会社 核苷酸磷酸酯衍生物
US5922695A (en) * 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
IL153658A0 (en) * 2000-07-21 2003-07-06 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
US20040023928A1 (en) * 2001-10-31 2004-02-05 Colacino Joseph Matthew Phosphonate nucleotide and thiadiazole compounds for the treatment of smallpox
MXPA04004621A (es) * 2001-11-14 2004-09-10 Biocryst Pharm Inc Nucleotidos, preparaciones de los mismos y su utilizacion como inhibidores de polimerasas virales de arn.
US20050080053A1 (en) * 2003-08-29 2005-04-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases

Also Published As

Publication number Publication date
IL161901A0 (en) 2005-11-20
EP1450809A2 (en) 2004-09-01
KR20040054775A (ko) 2004-06-25
CA2466301A1 (en) 2003-10-23
WO2003087298A3 (en) 2003-12-24
WO2003087298A2 (en) 2003-10-23
JP2005519983A (ja) 2005-07-07
EP1450809A4 (en) 2006-07-19
PL374525A1 (en) 2005-10-31
US20050033051A1 (en) 2005-02-10
EA200400690A1 (ru) 2005-06-30
AU2002365935A1 (en) 2003-10-27
US20040014722A1 (en) 2004-01-22
MXPA04004621A (es) 2004-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040229839A1 (en) Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
US7247621B2 (en) Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
WO2002069903A2 (en) Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
US8440813B2 (en) Antiviral nucleoside analogs
JP5107228B2 (ja) Ｃ型肝炎治療
JP5089395B2 (ja) 治療用フロピリミジンおよびチエノピリミジン
US20060074035A1 (en) Dinucleotide inhibitors of de novo RNA polymerases for treatment or prevention of viral infections
JP2011513195A (ja) ウイルス感染およびがんの処置に使用するためのテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］ジオキソラン化合物
US20040138170A1 (en) Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
KR20100137494A (ko) 항바이러스성 치료제
HUP0501070A2 (en) Nucleosides preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
WO2012158552A2 (en) 2'-fluoro-6'-methylene carbocyclic nuceosides and methods of treating viral infections
US8921384B2 (en) Spiro[2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections
US7189724B2 (en) Quinoxaline derivatives having antiviral activity
US11618765B2 (en) Broad-spectrum antiviral nucleoside derivatives
US20040242599A1 (en) Cyclopentene nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees