[go: up one dir, main page]

HUP0401339A2 - Új 4-anilino-3-kinolinkarboxamidok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Új 4-anilino-3-kinolinkarboxamidok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0401339A2
HUP0401339A2 HU0401339A HUP0401339A HUP0401339A2 HU P0401339 A2 HUP0401339 A2 HU P0401339A2 HU 0401339 A HU0401339 A HU 0401339A HU P0401339 A HUP0401339 A HU P0401339A HU P0401339 A2 HUP0401339 A2 HU P0401339A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
quinolinecarboxamide
methoxy
amino
dimethoxy
methylanilino
Prior art date
Application number
HU0401339A
Other languages
English (en)
Inventor
Joakim Larsson
Peter Sjö
Original Assignee
Astrazeneca Ab,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab, filed Critical Astrazeneca Ab,
Publication of HU0401339D0 publication Critical patent/HU0401339D0/hu
Publication of HUP0401339A2 publication Critical patent/HUP0401339A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az általános képletű vegyületek a JAK3 általközvetített betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekelőállításában való alkalmazásra, valamint az általános képletű, JAK3inhibitor hatású új vegyületek - ahol a képletekben előnyösen,bizonyos megszorításokkal n értéke 0, vagy 1; X iminocsoport vagyoxigénatom; Ar adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, indolil-,indenil-, pirazolil- vagy indazolilcsoport; R hidrogénatom; és R1 ésR2 hidrogén- vagy halogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkoxi-vagy alkil-amino-csoport és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, előállításukra szolgálóeljárások és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. Ó

Description

·· · ···
S. B. G. & K.
Szabadalmi Ügyvivői Iroda
H-1062 Budapest, Andrássy út 113.
Telefon: 461-1000, Fax:461-1099
Új 4-anilino-3-kinolinkarboxamidok r & íKSkr·
P 0 4 0 1 5 3 9. KÖZZÉTÉTELI tobANY •eUAÜUcÍScihrít 4^ c-rUtA -hKaWciG
A találmány tárgyát JAK3 (Janus kináz 3) inhibitor hatású új vegyületek, előállításukra szolgáló eljárások és köztitermékek, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
A Janus kináz 3 (JAK3) a protein-kinázok Janus családjának egyik tagja. Bár ennek az enzimcsaládnak a többi tagjait szinte minden szövet expresszálja, a JAK3 expressziója csupán a hematopoetikus sejtekre korlátozódik. Ez összhangban van ennek enzimnek az IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 és IL-15 receptorokon keresztül történő jelátvitelben betöltött esszenciális szerepével, ami a többláncú citokin-receptorok közös gamma-lánca és a JAK3 között létrejövő nemkovalens kapcsolat által valósul meg. Ezeknek a citokineknek a funkcióját illetően megállapíthatjuk, hogy valamilyen módon mind involváltak a limfociták differenciálódásában és proliierációjában. A X kromoszómához kötött súlyos kombinált immunhiányos állapot (XSCID) néven ismert betegségben szenvedő pácienseket a JAK3 fehérje erősen csökkent szintje vagy a közös gamma-lánc genetikus hibája alapján azonosíthatjuk, ami azt sugallja, hogy az immunszuppresszió a JAK3 enzimen keresztül megvalósuló jelátvitel blokkolásának a következménye. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a JAK3 nem csak a B- és T-limfociták érésében tölt be kritikus szerepet, de folyamatos jelenléte is szükséges a T-sejtek funkcionális működéséhez. Az immunaktivitás modulációja ezen az újonnan felismert mechanizmuson keresztül tehát hasznosnak bizonyulhat a T-sejt-proliferációval összefüggésbe hozható betegségek, például a transzplantátum-kilökődés vagy az autoimmun betegségek kezelésében.
A JAK3 szerepét a hízósejtekben knockout-egerekkel végzett kísérletek kapcsán leírták. Kimutatták, hogy JAK3 deficiens egerekből származó hízósejtekben az IgE/antigén által kiváltott degranuláció és a mediátorok felszabadulása jelentős mértékben csökkent. A JAK3 deficiencia nem befolyásolja in vitro körülmények között a hízósejtek proliferációját, és az is bebizonyosodott, hogy az IgE-receptorok szintje és a mediátorok mennyisége azonos a JAK3-/- és JAK3+/+ hízósejtekben. így azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a JAK3 jelenléte esszenciális követelmény az IgE által provokált komplett sejtválaszban. A rágcsálók immunrendszerét illetően tehát a JAK3 szerepe a hízósejtek aktiválásában tisztázott, azonban eddig semmilyen adatot nem hoztak nyilvánosságra a hízósejtek funkciójáról AR-SCID páciensekben. A JAK3-ra irányuló beavatkozás alapja lehet a hízósejtek által közvetített allergiás rekciók új és hatásos kezelésének.
Napjainkig számos JAK3 inhibitort írtak le, ezek között találhatók kinazolinok [E.A. Sudbeck et al.: Clinical Cancer Res. 5, 1569-82 (1999); WO 00/0202 számú nemzetközi szabadalmi irat] és pirrolo[2,3-d]pirimidinek [T.A. Blumenkopf et al.: WO 99/65909 számú szabadalmi irat].
Találmányunk JAK3 inhibitorként hasznosítható 4-anilino-3-kinolínkarboxamidokra vonatkozik. Szerkezetileg rokon vegyületeket kináz inhibitorként korábban például a WO 00/16761 számú szabadalmi iratban írtak le, a WO 98/43960 szabadalmi iratban pedig szubsztituált 3-kinolinkarbonitril-származékokat ismertetnek. Egy most megjelent közleményben [lásd D.H. Boschelli et
77.710/RAZ al.: J. Med. Chern. 44, 822-833 (2001)] arról számolnak be, hogy a találmányunk szerinti vegyületek egyike semmiféle inhibitor hatást nem mutatott az Src protein-tirozin-kinázzal szemben. A szakirodalomból kiragadott fenti példákban a JAK3-ról egyáltalán nem történik említés.
A találmány szerinti vegyületekkel rokon szerkezetű két vegyületet ábrázolnak a
képletek, ezeket és a szintézisüket korábban már leírták [lásd D.H. Boschelli et al.: J. Med. Chem. 44 822-833 (2001); és
Wissner et al.: WO 98/43960 számú szabadalmi irat].
A találmány tárgyát képezik tehát az
általános képletű vegyületek — amely képletben n értéke 0 vagy 1;
X jelentése -NR3- általános képletű csoport vagy oxigénatom;
Ar jelentése fenil-, tetrahidronaftalinil-, indolil-, pirazolil—, dihidroindenil-, 2,3-dihidro-l-oxo-indenil- vagy indazolilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek halogénatom,
77.710/RAZ hidroxi-, ciano- vagy 1-8 szénatomos alkoxi-csoport, -CO2R8 vagy -CONR9R10 általános képletü csoport, 1-8 szénatomos alkoxi-(l-8 szénatomos alkil)-csoport, (1-8 szénatomos alkil)-NR8-(1-8 szénatomos alkil)-, (1-8 szénatomos alkil-karbonil)-NR8-(1-8 szénatomos alkil)-, R9R10NCO-(1-8 szénatomos alkil)- vagy -NR8-CO-(l-8 szénatomos alkil) általános képletü csoport, 1-8 szénatomos merkapto-alkil-csoport, 1-8 szénatomos, egy vagy több hidroxi- vagy cianocsoporttal vagy fluoratommal szubsztituált alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport közül kerülhetnek ki;
R jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, ciano-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, hidroxi- vagy arilcsoport, vagy az -Y (CR1:L2) pNR4R5, -Y (CRi:L2)pCONR4R5, -Y (CR112)PCO2R6, -Y (CRU2) POR6 és -Y(CR1:L2)pR6 általános képletü csoportok valamelyike; vagy R1 és R2 öszszekapcsolódva, együttesen -0CH20- vagy -OCH2CH2O- képletü csoportot jelent;
R11 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy hidroxicsoport vagy halogénatom;
p értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;
Y jelentése oxigénatom, metiléncsoport vagy -NR7- általános képletü csoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy R4 és R5 együttesen a nitro
77.710/RAZ génatommal, amelyhez kapcsolódnak, 4—7-tagú telített vagy aromás, adott esetben egy további oxigén- vagy kénatomot vagy -NR6- általános képletű csoportot tartalmazó heterociklusos gyűrűrendszert képez; vagy R4 és R5 egyike hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a másik jelentése 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport;
R~ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; és
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik a JAK3 által közvetített betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításában való alkalmazásra.
Az alkilcsoport kifejezés, akár egyedül álló, akár más csoport, például egy alkoxicsoport részét képező csoportról van szó, egyaránt jelenthet egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot. Az arilcsoport itt a leírásban fenil- vagy naftilcsoport.
Az R szimbólum jelentésének megfelelő csoportok egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportok közül kerülhetnek ki, de előnyös a hidrogénatom és a metilcsoport, és R jelentéseként különösen előnyös a hidrogénatom.
X jelenthet -NR3- általános képletű csoportot vagy oxigénatomot, mindazonáltal X jelentése előnyösen -NR3- általános kép
77.710/RAZ letű csoport, amelyben R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy még előnyösebben iminocsoport.
n értéke lehet 0 vagy 1, azonban előnyösen n értéke 0.
p értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 lehet, de előnyösen p értéke 1 és 4 közötti szám, vagy még előnyösebben p értéke 2 vagy 3.
Ar jelentése fenil-, tetrahidronaftalinil-, indolil-, pirazolil-, dihidroindenil-, 2,3-dihidro-l-oxo-indenil- vagy indazolilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben a fent leírtaknak megfelelően szubsztituált lehet. A szubsztituensek az Ar szimbólummal jelölt csoporthoz bármely szubsztituálható helyzetben kapcsolódhatnak. A csoport egynél több szubsztituenst is tartalmazhat, és ezek lehetnek azonosak vagy különbözőek. Előnyösen Ar jelentése indolil- vagy fenilcsoport, de különösen előnyösen fenilcsoport.
Különösen előnyösen az Ar szimbólumnak megfelelő csoport szubsztituálatlan csoport, vagy egy vagy több szubsztituenst hordoz, és a szubsztituensek például metil-, etil-, propil-, butil-, merkapto-metil- vagy hidroxi-metil-csoport, bróm- vagy fluoratom, valamint hidroxi-, karboxi-, karbamoil-, trifluor-metil-, metoxi-metil-, butoxi-metil-, ciano-metil-, (etil-amino)-metil-, amino-metil-, (etil-amino)-2-oxo-etil-, hidroxi-etil-, 2-amino-2-oxo-etil-, metoxi-karbonil-, metoxi- vagy etoxicsoport közül kerülnek ki. Olyan esetben, amikor Ar fenilcsoportot jelent, egy vagy két szubsztituens jelenléte előnyös. Különösen előnyös szubsztituensek a következők: etil-, propil-, izopropil-, hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, merkapto-metil- és amino-metil-csoport, brómatom és karboxicsoport. Szubsztituensként legelő
77.710/RAZ nyösebb a inetil-, az etil- és a hidroxi-metil-csoport.
Az R1 és R2 szimbólumok jelentésének megfelelő csoportok egymástól függetlenül hidrogén- és halogénatom, nitro-, ciano-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi- és hidroxicsoport vagy az -Y (CH2) PNR4R5, -Y (CH2)PCONR4R5, -Y (CH2) PCO2R6, -Y(CH2)POR6 és -Y(CH2)pR6 általános képletű csoportok közül kerülhetnek ki; vagy R1 és R2 összekapcsolódva, együttesen -0CH20- vagy -OCH2CH2O- képletű csoportot jelenthet. Előnyösen R1 és R2 jelentése hidrogénvagy klóratom, metoxi- vagy etoxicsoport vagy -0 (CH2) 2NR4R5, -O(CH2)3NR4R5, -NH(CH2)2NR4R5 vagy -NH (CH2) 2NR4R5 általános képletű csoport, amelyekben R4 és R5 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; vagy egyik metilcsoportot jelent, és a másik jelentése piridilcsoport; vagy R4 és R5 együttesen morfolin-, 3,5-dimetil-morfolin-, tiomorfolin-, pirrolidin-, adott esetben szubsztituált piperazin-, piperidin-, triazol- vagy imidazolgyűrűt képez; vagy R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 3-(metoxi-karbonil)-propil-, benzil-oxi-, (l-benzil-piperidin-4-il)-amino-, 2-(dimetil-amino)-etoxi-, karbamoil-metoxi-, 2-(metil-amino) -etoxi-, 3-amino-propoxi-, nitro- vagy cianocsoport; vagy R1 és
O
R összekapcsolódva, együttesen -OCH2O- vagy -OCH2CH2O- képletű csoportot jelent.
Olyan esetben, amikor R4 és R5 együttesen 4-7-tagú telített vagy aromás heterociklusos gyűrűrendszert képez, az ilyen gyűrűkre példaként a következőket adhatjuk meg: morfolin, 3,5dimetil-morfolin, tiomorfolin, pirrolidin, adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazin, piperidin, triazol és imidazol.
77.710/RAZ
Ha az R4 és R5 szimbólumok közül az egyik jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, a másik pedig 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent, példaként az ilyen heterociklusos csoportra a tienil-, furil-, pirimidinil-, imidazolil-, piridil- és pirazolilcsoportot nevezhetjük meg.
Különösen előnyösen R1 jelentése metoxi-, etoxi-, karbamoil-metoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 3-hidroxi-propoxi- vagy 3-(metoxi-karbonil)-propoxi-csoport; vagy -0 (CH2) 2NR4R5, -0 (CH2) 3NR4R5 vagy -0 (CH2) 4NR4R5, általános képletű csoport, amelyekben R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, piperidin- vagy morfolingyűrűt képez; vagy R1 jelentése -NH (CH2) 3NR4R5 általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, imidazolgyűrűt képez.
R2 különösen előnyös jelentése metoxi-, etoxi-, karbamoil-metoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 3-hidroxi-propoxi- vagy 3-(metoxi-karbonil)-propoxi-csoport; vagy -0 (CH2) 2NR4R5, -0 (CH2) 3NR4R5 vagy -0 (CH2) 4NR4R5, általános képletű csoport, amelyekben R4 és R5 egyike metilcsoportot, a másik pedig piridilcsoportot jelent; vagy R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, tiomorfolino-, piperidino-, morfolino-, imidazolil-, triazolil- vagy 2,6-dimetil-morfolino-csoport.
Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében R1 és/vagy R2 jelentése egyaránt metoxi- vagy etoxicsoport, vagy egyikük metoxicsoportot, a másik pedig etoxicsoportot jelent.
77.710/RAZ
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, akár szabad bázisként, akár valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható só formájában, amelyek név szerint mint példák szerepelnek itt a leírásban.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható szolvátokat és sókat képezhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek tehát létezhetnek a konvencionális gyógyszerészetileg elfogadható savakkal, például maleinsavval, hidrogén-klóriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, ecetsavval, fumársavval, szalicilsavval, citromsavval, tej savval, mandulasavval, borkősavval, trifluor-ecetsavval és metánszulfonsavval képzett savaddíciós sók formájában.
A találmány tárgya továbbá eljárás JAK3 által közvetített betegségek kezelésére vagy megelőzésére, ami abból áll, hogy egy emlős egyednek egy, az előzőekben meghatározott (I) általános képletű vegyületet adunk be.
A találmány még további tárgyát képezik két vegyület, a 4-(2-bróm-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid és a 4-(2,4-diklór-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid kivételével az előzőekben meghatározott (I) általános képletű vegyületek a terápiában való alkalmazásra.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületekről úgy tudjuk, hogy új, még le nem írt vegyületek, így ezek a találmány egy további megvalósításának tekintendők, tehát a találmány tárgyát képezik az
ArNH O
77.710/RAZ általános képletű vegyületek — amely képletben
Ar jelentése etil-, propil-, hidroxi-metil- vagy karboxicsoporttal szubsztituált vagy metil- és hidroxi-metil-csoporttal diszubsztituált fenilcsoport;
R1 jelentése metoxi-, etoxi-, karbamoil-metoxi- vagy 2-metoxi-etoxi-csoport; vagy -0(CH2) PNR4R5 általános képletű csoport, amelyben p értéke 2 vagy 3, és R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy propilcsoport; vagy R4 és R5 együttesen pirrolidin-, imidazol- vagy morfolingyűrűt képez;
R2 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport; vagy -0(CH2)PNR4R5 általános képletű csoport, amelyben p értéke 2, 3 vagy 4, és R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport; vagy R4 és R5 egyike metilcsoportot jelent, és a másik jelentése piridil- vagy pirazolilcsoport; vagy R4 és R5 együttesen piperidin-, hidroxi-piperidin-, tiomorfolin-, morfolin-, pirrolidin-, 2,6-dimetil-morfolin-, imidazol- vagy triazolgyűrűt képez;
azzal a megkötéssel, hogy olyan esetben, amikor A jelentése etil- vagy propilcsoporttal szubsztituált vagy metilcsoporttal diszubsztituált fenilcsoport, R1 és R2 közül csak az egyik jelenthet metoxi- vagy etoxicsoportot — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik.
Előnyösek az (IA) általános képletű új vegyületek közül például a következők:
4-(2-etil-anilino)-7-{2-[N-metil-N-(4-piridil)-amino]-etoxi } -6-metoxi-3-piridinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-7-(377.710/RAZ
-tiomorfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino] -6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
7- [3- (dimetil-amino)-propoxi]-4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
7- [3- (dimetil-amino)-propoxi]-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
7-{3- [ (2R, 6S)-2,6-dimetil-morfolino]-propoxi}-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-7-(4-morfolino-butoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-7-{3-[N-metil-N-(4-piridil)-amino]-propoxi}-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-6-[2-(metil-amino)-etoxi]-3-kinolinkarboxamid;
— {3—[ (2S,63)-2,6-dimetil-morfolino]-propoxi}-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4- (2-etil-anilino)-7-[3-(lH-imidazol-l-il)-propoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
6-(2-amino-etoxi)-4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[2-(metil-tio)-anilino]-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi) -3-kinolinkarboxamid;
77.710/RAZ
6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-7-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-propoxi]-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-7-[2-(metil-amino)-etoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-7-(3-hidroxi-propoxi)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
6-metoxi-7-(2-morfolino-etoxi)-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]-3-kinolinkarboxamid;
3-[(3-karbamoil-6,7-dimetoxi-kinolin-4-il)-amino]-2-metil-benzoesav;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-7-[2-(IH-imidazol-l-il)-etoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(2-hidroxi-etil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
7-metoxi-6-[(2-morfolino-etil)-amino]-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-[3-(IH-imidazol-l-il)-propoxi]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-6-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]77.710/RAZ
-3-kinolinkarboxamid;
7-(3-amino-propoxi)-4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
metil-[4—{[3-karbamoil-6-metoxi-4-(2-toluidino)-kinolin-7il]-oxi}-butirát];
4-[3-(amino-metil)-2-metil-anilino]-6, 7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
6-{[3-(lH-imidazol-l-il)-propil]-amino}-7-metoxi-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-(2-metoxi-etoxi)-3-kinolinkarboxamid;
6-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(ciano-metil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(2-amino-2-oxo-etil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
6-(3-amino-propoxi)-4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-(2-morfolino-etoxi)-3-kinolinkarboxamid;
és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
További új (IA) általános képletű vegyületeket az 186-217. példákban adunk meg.
A találmány vonatkozik a találmány szerinti vegyületek ösz
77.710/RAZ szes lehetséges sztereoizomereire, beleértve azok tiszta formá it, a racemát keverékeket vagy az egyéb keverékeket. Ugyanezt mondhatjuk az (I) és (IA) általános képletű vegyületek tautomer formáiról, amelyek tehát szintén a találmány részét képezik.
Egy további megvalósítását tekintve, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ami abból áll, hogy a) egy
általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R1 és R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott csoportok valamelyike vagy annak védett származéka, és R20 jelentése kilépő csoport, egy
Ar(CR2)2-NH2 (m) általános képletű vegyülettel — a képletben Ar és R jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott csoport vagy annak védett származéka — reagáltatunk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyek képletében az R1 és/vagy R2 szimbólum jelentése -Y (CH2)PNR4R5, -Y(CH2)PCONR4R5, -Y(CH2)PCO2R6, -Y(CH2)POR6 vagy -Y(CH2)PR6 általános képletű csoport, ahol Y oxigénatomot jelent, egy
NH2 (IV)
77.710/RAZ általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R1' és R2' közül az egyik, amelyet -Y (CH2) pNR4R5, -Y (CH2) pCONR4R5, -Y (CH2) PCO2R6, -Y(CH2)POR6 vagy -Y(CH2)pR6 általános képletű csoporttá akarunk átalakítani hidroxicsoportot jelent, és a másik, valamint Ar jelentése azonos az a) pont alatt meghatározottal, egy
L-(CH2)pR21 (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R21 jelentése -NR4R5, -CONR4RS, -CO2Rs, - OR6 vagy -R6 általános képletű csoport, amelyekben R4, R5 és R6 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott csoportokat vagy azok védett származékát jelentik — reagáltatok;
és adott esetben az a) vagy b) pont alatti műveleteket követően eltávolítjuk a védőcsoportokat;
a kapott (I) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy másik (I) általános képletű vegyületté;
a kapott vegyületből gyógyszerészetileg elfogadható sót képezünk.
Az a) pont alatti eljárásnál R20 jelentése valamilyen kilépő csoport, például halogénatom, elsősorban klóratom. A reagáltatást általában valamilyen inert oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, magasabb, például 100 °C körüli hőmérsékleten végezzük.
A b) pont alatti eljárásnál az L szimbólumnak megfelelő kilépő csoport halogénatom, előnyösen klóratom. A reagáltatást célszerűen valamilyen bázis, például cézium-karbonát jelenlétében, inert oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban vagy etanolban végezzük.
77.710/RAZ
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő
általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R1, R2 és R20 a (II) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, valamilyen klórózoszerrel, például szulfinil-kloriddal, majd a kapott savkloridot ammóniával reagáltatjuk.
A (VI) általános képletű vegyületeket a szakirodalomban közölt eljárásokkal állíthatjuk elő.
Könnyű belátni, hogy bizonyos funkciós csoportokat szükséges lehet megvédeni, és e célra itt is a szakterület művelői előtt jól ismert védőcsoportokat alkalmazhatjuk. A funkciós csoportok megvédésére és a védőcsoportok eltávolítására szolgáló eljárásokkal kapcsolatban a szakirodalomból juthatunk a szükséges információhoz [lásd például J.W.F. McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973); és T.W. Greene and P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley-Interscience (1999)].
A JAK3 által közvetített betegségek közé tartoznak a gyulladásos, az immunológiai és a bronchopulmonális betegségek.
A találmány tárgyát képezik továbbá az a) bizonyos betegségek vagy kóros állapotok, így transzplantált szerv kilökődése, lupus, sclerosis multiplex, reumatoid arthritis, pszoriázis, I típusú diabétesz és diabétesz eredetű komplikációk, rák, asztma, orrnyálkahártya-gyulladás, atópiás dermatitis, autoimmun pajzsmi
77.710/RAZ rigy-rendellenességek, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-betegség, Alzheimer-kór, leukémiái és más autoimmun betegségek kezelésére vagy megelőzésére; vagy b) emlősökben, az embert is beleértve, protein-tirozin-kinázok vagy a Janus kináz 3 (JAK3) működésének gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények, amelyek egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója fenti betegségekben vagy kóros állapotokban hatásos mennyiségét tartalmazzák egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva.
Előnyösen a találmány szerinti vegyületeket az asztma és reumatoid arthritis kezelésére, valamint a host versus graft reakció és/vagy transzplantátum kilökődésének megakadályozására használják.
A találmány még további tárgyát képezik az a.) bizonyos betegségek vagy kóros állapotok, így transzplantált szerv kilökődése, lupus, sclerosis multiplex, reumatoid arthritis, pszoriázis, I-es típusú diabétesz és diabétesz eredetű komplikációk, rák, asztma, orrnyálkahártya-gyulladás, atópiás dermatitis, autoimmun pajzsmirigy-rendellenességek, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-betegség, Alzheimer-kór, leukémiái és más autoimmun betegségek kezelésére vagy megelőzésére; vagy b) emlősökben, az embert is beleértve, protein-tirozin-kinázok vagy a Janus kináz 3 (JAK3) működésének gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények, amelyek egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója fenti betegségekben vagy kóros állapotokban hatásos mennyiségét tartalmazzák, akár önmagában, akár egy T-sejt immunszuppresszáns vagy gyulladásgátló hatóanyaggal együtt, egy
77.710/RAZ gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva.
A találmány tárgya továbbá eljárás protein-tirozin-kinázok vagy a Janus kináz 3 (JAK3) gátlására emlősökben, az embert is beleértve, ami abból áll, hogy az illető emlős egyednek egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány még további tárgyát képezi az (IA) általános képletű vegyületek alkalmazása terápiás szerként.
A vegyületek alkalmazandó dózisait minden esetben a kezelőorvos feladata meghatározni, mivel az függ az aktuális indikációtól, valamint a páciens korától, testtömegétől és nemétől. Tájékoztató adatként azt mondhatjuk, hogy előnyösen a dózis a 0,1 mg/kg és 100 mg/kg közötti tartományba esik.
A vegyületeket alkalmazhatjuk helyileg, amikor is például oldat, szuszpenzió, HFA-aeroszol (HFA = hexafluor-aceton) vagy száraz porkészitmény formájában — például egy Turbuhaler® néven ismert inhalációs készülékkel — közvetlenül a tüdőbe és/vagy a légutakba juttatjuk a hatóanyagot; vagy alkalmazhatjuk szisztémásán, például tabletta, pirula, kapszula, szirup, por vagy granulátum formájában beadhatjuk orálisan, steril, parenterális oldat vagy szuszpenzió formájában beadhatjuk parenterálisan, vagy kúp formájában beadhatjuk rektálisan.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható hígítókkal, hatásjavító szerekkel vagy hordozókkal kombinálva, gyógyszerkészítmények formájában. Különös figyelmet kell fordítanunk arra, hogy előnyösen a gyógyszerkészítmények csak olyan segédanyagokat tartalmazhatnak, 77.710/RAZ ··** ··*· 19 ;? r amelyeknek nincsenek káros mellékhatásaik, és nem okoznak például allergiás reakciókat.
Száraz porkészitmények és túlnyomásos HFA-aeroszol formájában a találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy nazálisán, inhalálással juttathatjuk a szervezetbe. Az inhaláláshoz a vegyületekből célszerűen finom eloszlású port állítunk elő, az ilyen porkészítményben a szemcsék átmérőjének középértéke általában kisebb, mint 10 pm, azonfelül a port valamilyen hajtóelegyben szuszpendálhatjuk fel, amely diszepergens segédanyagokat, így 8-20 szénatomos zsírsavakat, például olajsavat, illetve ezek sóit, epesavsókat, foszfolipideket, alkil-szacharidokat, perfluorozott vagy polietoxilezett szurfaktánsokat vagy más gyógyszerészetíleg elfogadható diszpergálószereket tartalmazhat.
A találmány szerinti vegyületeket száraz porinhalátor segítségével adhatjuk be. Vannak egyetlen dózis és több dózis beadására alkalmas inhalátorok, és az inhalátor lehet a belégzett levegővel működtetett száraz porinhalátor.
Egyik lehetőségként említhetjük, amikor a finomra őrölt vegyületet valamilyen vivőanyaggal, például mono-, di- vagy poliszacharidokkal, cukoralkoholokkal vagy más poliolokkal keverjük össze. Megfelelő vivőanyagok például a cukrok, így a laktóz, glükóz, raffinóz, melezitóz, laktitol, maliitól, trehalóz és szacharóz, valamint a keményítők. A finoman eloszlatott vegyületet azonfelül bevonhatjuk valamilyen másik anyaggal is. A porkeveréket például kemény zselatin kapszulákba tölthetjük, amelyek mindegyike a hatóanyag megfelelő dózisát tartalmazza.
Egy másik lehetőségként foglalkozunk azzal az eljárással,
77.710/RAZ amikor a finom eloszlású port a feldolgozás során gömböcskékké alakítjuk (szferonizáljuk) , amelyek azután az inhaláció folyamán szétesnek. A szferonizált port egy többadagos inhalátor — ilyen például a Turbuhaler® néven ismert készülék — tartályába töltjük, amelynek az adagolószelepe mért mennyiség kibocsátására alkalmas, így a páciens a kívánt dózist lélegzi be. Ezzel a rendszerrel a hatóanyagot vivőanyaggal vagy anélkül juttathatjuk a páciens szervezetébe.
Orális beadáshoz a hatóanyagot hatásjavító adalékokkal vagy valamilyen hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőfélékkel, például burgonyakeményítővel·, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel; cellulózszármazékokkal; kötőanyagokkal, például zselatinnal vagy poli(vinil-pirrolidon)-nal; és/vagy lubrikánsokkal, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilénglikollal, viaszokkal paraffinnal és hasonlókkal keverjük össze, majd a keveréket tablettákká préseljük. Olyan esetben, amikor bevonatos tablettát akarunk előállítani, a drazsémagot a fenti módon állítjuk elő, és ezt követően tömény, adott esetben gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titán-dioxidot vagy hasonlókat tartalmazó cukoroldatot használunk a bevonat készítéséhez. Lehetséges olyan megoldás is, hogy a bevonatot valamilyen polimerből készítjük, és ezt könnyen illő szerves oldószerekkel készített oldatként visszük fel a tablettára.
Lágy zselatin kapszula előállításához a hatóanyagot például növényi olajokkal vagy polietilénglikollal keverjük össze. A kemény zselatin kapszula granulátumként tartalmazhatja a hatóanya
77.710/RAZ got, granulátumot pedig a tablettával kapcsolatban említett gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával készíthetünk. Folyékony vagy félig szilárd formában szintén kemény zselatin kapszulákba tölthetjük a hatóanyagot.
Az orális beadásra szánt folyékony készítmény gyógyszerformája szirup, szuszpenzió vagy oldat lehet, ezek a hatóanyagon kívül cukrokat, valamint etanolból, vízből, glicerinből és propilénglikolból készített elegyeket tartalmazhatnak. Adott esetben színezékeket, ízjavító anyagokat, szacharint és/vagy sűrítőszerként (karboxi-metil)-cellulózt, valamint más, a gyógyszerészeiben jól ismert segédanyagokat használhatunk a folyékony készítmények előállításához.
A találmány szerinti vegyületeket más, a korábban említett betegségek kezelésére használható hatóanyagokkal együttesen is alkalmazhatjuk.
Az orvosi terápia kifejezést itt a leírásban olyan értelemben használjuk, hogy az magában foglalja az emberen vagy emlős állatokon in vivo vagy ex vivo körülmények között végrehajtott profilaktikus, diagnosztikai vagy terápiás beavatkozásokat.
Az itt következő részben a találmányt példákkal szemléltetjük.
Általános megjegyzések: A reakciókat, ha az adott helyen eltérő közlés nem szerepel, száraz üvegedényekben, argongáz alatt, szobahőmérsékleten hajtottuk végre. Az oldószereket és reagenseket a kereskedelemben kapható formában használtuk fel. A kromatográfiás tisztításokhoz használt szilikagél: Merck Silica gel 60 (0,040-0,063 mm). A preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás elválasztásokhoz 250 x 20 mm méretű Kromasil KR-100-5-C18
77.710/RAZ (Akzo Nobel) oszlopot használtunk, az eluens acetonitril-víz elegy, az áramlási sebesség 10 ml/perc. A reakciók előrehaladását egy 4,6 x 150 mm méretű Kromasil C-18 oszlopon (254 nm) végzett nagynyomású-folyadékkrometográfiás analízissel követtük, ahol 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetnitril-víz eleggyel, 1 ml/perc áramlási sebesség mellett, 5%-tól 100%-ig terjedő gradienst képezve végeztük az eluálást. A bepárlásokhoz rotációs készüléket használtunk, és vákuumban, 40 °C-on vagy az alatti hőmérsékleten történt az oldószerek elpárologtatósa. A termékeket 40 °C-on, vákuumban szárítottuk.
Az XH-NMR spektrumokat egy Varian Inova-400 vagy Unity-500+ készüléken vettük fel. Az oldószerek fő csúcsát belső standardként kezeltük, például kloroform-d (δΗ 7,27 ppm), dimetil-szulfoxid-d^ (δΗ 2,50 ppm) vagy metanol-d4 (δΗ 3,31 ppm). A kisfelbontású tömegspektrumok felvételéhez egy atmoszferikus nyomású kémiai ionizációs kamrával (APCI) felszerelt Hewlett Packard 1100 folyadékkromatográf-tömegspektrométer (LC-MS) rendszert alkalmaztunk.
A kromatográfiás tisztításokhoz Merck Silica gel 60 (0,040-0,063 mm) adszorbenst használtunk. A preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás elválasztásokat egy 250 x 20 mm méretű Kromasil KR-100-5-C18 (Akzo Nobel) oszlopon végeztük, az eluens acetonitril és víz elegye, az áramlási sebesség 10 ml/perc. A reakciók előrehaladását nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízissel (4,6 x 150 mm méretű Kromasil C-18 oszlop, 254 nm) követtük, amikor is 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetnitril-víz eleggyel, 1 ml/perc áramlási sebesség mellett, 5%-tól 100%77.710/RAZ ig terjedő gradienst képezve végeztük az eluálást. A Lepárlásokhoz rotációs készüléket használtunk, és vákuumban, 40 °C-on vagy az alatti hőmérsékleten történt az oldószerek elpárologtatása. A termékeket 40 °C-on, vákuumban szárítottuk.
1. példa:
6- (Benzil-oxi) -4- [3-hidroxi-metil) -2-metil-anilino] -7-metoxi-3-kinolinkarboxamid
a) 1 —(Benzil-oxi)-2-metoxi-4-nitro-benzol
Egy 500 ml-es, egynyakú lombikba bekészített 25 g (111 mmol) 4-nitro-gvajakol-kálium-só—víz (1/1) és 3,25 g (10 mmol) cézium-karbonát elegyéhez előbb 200 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidot, majd nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten, cseppenként 21,4 g (125 mmol) benzil-bromidot adunk. A beadagolást követően a reakcióelegyet 3 óra hosszáig erőteljesen keverjük, utána az oldószert és a benzil-bromid feleslegét vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékhoz 200 ml vizet és 100 ml etanolt adunk, és 10-15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet. Lehűtés után a keletkezett sárgás kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 29 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 100%.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,85 (1H, dd) ; 7,77 (1H, d) ; 7,46-7,32 (5H, m); 5,26 (2H, s); 3,97 (3H, s).
b) 4-(Benzil-oxi)-3-metoxi-anilin g (100 mmol) 1-(benzil-oxi)-2-metoxi-4-nitro-benzolt egy 2-literes, egynyakú lombikban feloldunk 500 ml etanolban, és cseppenként, 30 perc alatt beadagolunk 500 ml vizes nátrium77,710/RAZ
-ditionit-oldatot. 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, azután hozzávetőleg 4 órán át 70-80 °C-on folytatjuk a reagáltatást. Ezt követően a reakcióelegyet nátrium-karbonáttal meglúgositjuk, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül szárazra pároljuk. A párlási maradékot a kiszűrt csapadékkal egyesítve 9,3 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 41%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 7, 42-7,24 (5H, m) ; 6,67 (1H, d) ; 6,27 (1H, d); 6,02 (1H, dd); 4,86 (2H, s); 4,68 (2H, s) 3,67 (3H, s).
c) Dietil-[2-{ [4-(benzil-oxi) -3-metoxi-anilino] -inetilén} -
-malonát]
9,3 g (40 mmol) 4-(benzil-oxi)-3-metoxi-anilin és 9,65 g (45 mmol) dietil-[(etoxi-metílén)-malonát] elegyét 1-1,5 óra hosszáig 120 °C-on reagálhatjuk, miközben a keletkezett etanolt vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 16 g, a kitermelés 100%.
^-NMR-spektrum (CDC13, δ): 11,0 (1H, d) ; 8,43 (1H, d) ; 7,45-7,29 (5H, m) ; 6,87 (1H, d) ; 6,67 (1H, d) ; 6,64 (1H, dd) ; 5,14 (2H, s) ; 4,31 (2H, q) 25 (2H, q) ; 3,91 (3H, s) ; 1,39 (3H, t) ; 1,32 (3H, t).
d) Etil-[6- (benzil-oxi) -4-klór-7-metoxi-3-kinolinkarboxilát] g (40 mmol) dietil-[2-{[4-(benzil-oxi)-3-metoxi-anilino]-metilén}-malonát], 100 ml toluol és 25 ml foszfor-triklorid-oxid elegyét nitrogéngáz atmoszférában 5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, azután az oldószert és a foszfor-triklorid-oxid feleslegét elpárologtatjuk. A párlá77.710/RAZ si maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, vizet és kevés etanoit adunk, és az elegyet néhány percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük. A levált csapadékot kiszűrjük, vízzel háromszor mossuk, végül vákuumban, 50 °C-on megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 12 g, a kitermelés 81%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,97 (1H, s) ; 7,68 (1H, s) ; 7,55 (2H, széles d) ; 7,53 (1H, s); 7,46-7,35 (3H, m) ; 5,34 (2H, s); 4,40 (2H, q) 4,00 (3H, s); 1,37 (3H, t).
e) 6-(Benzil-oxi) -4-klór-7-metoxi-3~kinolinka.rbonsa.v
11,9 g (32 mmol) etil-[6-(benzil-oxi)-4-klór-7-metoxi-3-kinolinkarboxilát]-ot feloldunk 300 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-metanol elegyben, hozzáadunk 65 ml (130 mmol) 2,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, azután a reakcióelegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a szerves oldószert egy rotációs készülékben elpárologtatjuk, a vizes maradékhoz további 200 ml vizet adunk, majd jeges hűtés mellett, erőteljes keverés közben az oldatot sósavval 2 és 3 közötti pH-ra savanyítjuk. A levált csapadékot kiszűrjük, kétszer vízzel, kétszer etanollal éegy egyszer dietil-éterrel mossuk, végül vákuumban, 50 °C-on éjszakán át szárítjuk. Az így kapott fehér, szilárd anyag tömege 11,0 g a kitermelés 100%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 13,66 (1H, széles s); 8,97 (1H, s) ; 7,68 (1H, s); 7,54 (2H, széles d); 7,52 (1H, s); 7,46-7,34 (3H, m); 5,34 (2H, s); 4,00 (3H, s).
f) 6- (Benzil-oxi) -4-klór-7-metoxi-3-kinolinka.rboxamid
11,0 g (32 mmol) 6-(benzil-oxi)-4-klór-7-metoxi-3-kinolin
77.710/RAZ karbonsav, 30 ml szulfinil-klorid és 100 ml toluol elegyét nitrogéngáz atmoszférában 2 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután lehűtjük. A toluolt és a szulfinil-klorid feleslegét egy rotációs készülékben elpárologtatjuk, a párlási maradékot 250 ml acetonban felszuszpendáljuk, és a szuszpenziót jeges fürdővel hűtjük, miközben 10 °C alatti hőmérsékleten, részletekben beadagolunk 20 ml 25%-os, vizes ammóniaoldatot. A beadagolást követően még 3 órán át folytatjuk a kevertetést, utána egy rotációs készülékben elpárologtatjuk az acetont, és a maradékot 200 ml vízben felszuszpendáljuk. A vizes szuszpenziót 1 óra hosszat keverjük, megszűrjük, a kiszűrt terméket kétszer vízzel, majd kétszer etanollal és dietil-éterrel mossuk, végül éjszakán át 50 °C-on, vákuumban szárítjuk. Az így kapott 10,4 g piszkosfehér színű anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 95%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,65 (1H, s); 8,10 (1H, s); 7,83 (1H, s); 7,59 (1H, s); 7,54 (2H, széles d); 7,50 (1H, s); 7,46-7,34 (3H, m) ; 5,33 (2H, s); 3,98 (3H, s).
g) 6- (Benzil-oxi) -4-[3- (hidroxi-metil) -2-metil-anilino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid
1,72 g (5 mmol) 6-(benzil-oxi)-4-klór-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,82 g (6 mmol) 3-amino-2-metil-benzil-alkohol, 1,2 ml ecetsav és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 2 óra hosszáig 100 °C-on reagálhatjuk, majd lehűtjük, 500 ml jeges vízre öntjük, és a vizes keveréket híg nátrium-hidroxid-oldattal pH 9-re lúgosítjuk. A levált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, azután dietil-éterrel mossuk, végül éjszakán át vákuum
77.710/RAZ ban, 50 °C-on szárítjuk. Az így kapott 2,15 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 97%.
^-NMR-spektrum (CDC13, δ): 10,82 (1H, s); 8,87 (1H, s);8,26 (1H, s) ; 7,59 (1H, s) ; 7,37-7,20 (5H, m) ; 7,14-7,04 (3H,m) ;
6,73 (1H, s); 6,65 (1H, d) ; 5,22 (1H, t); 4,61 (2H, d) ;4,50 (2H, s); 3,91 (3H, s); 2,20 (3H, s) .
2. példa:
6-Hidroxi-4- [3- (hidroxi-metil) -2-metil-anilino] -7-metoxi-3-kinolinkarboxamid
2,1 g (4,7 mmol) 6- (benzil-oxi)-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,44 g (10%-os csontszenes palládiumkatalizátor, 50 ml metanol, 40 ml N,N-dimetil-formamid, 40 ml etil-acetát és 0,5 ml ecetsav elegyét légköri nyomáson, 25 °C-on, 24 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet Celite-rétegen megszűrjük, a szűrőt N,N-dimetil-formamiddal mossuk, azután a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vizes ammóniaoldattal· meglúgosítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot felszuszpendáljuk 10 ml metanolban, a szuszpenziót megszűrjük, a kiszűrt terméket metanollal és dietil-éterrel mossuk, majd a terméket éjszakán át vákuumban, 50 °C-on szárítjuk. Az így kapott 1, 1 g sárga, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 66%. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,43 (1H, s); 9,53 (1H, s) ; 8,85 (1H, s); 8,27 (1H, s); 7,60 (1H, s); 7,27 (1H, s) ; 7,08 (1H, d) ; 6,95 (1H, t); 6,78 (1H, s); 6,40 (1H, d) ; 5,13 (1H, t) ; 4,57 (2H, d); 3,92 (3H, s); 2,29 (3H, s).
77.710/RAZ
3. példa:
4- [3- (Hidroxi-metil) -2-metil-anilino] -7-metoxi-6- (3-morfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid
0,071 g (0,20 mmol) 6-hidroxi-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,036 g (0,22 mmol) 4-(3-klór-propil)-morfolin, 0,13 g (0,40 mmol) cézium-karbonát és 2,5 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 2 óra hosszáig 100 °C-on reagálhatjuk, majd lehűtjük és vízre öntjük. A vizes keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk, azután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és ammónia 200:10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta vagy kissé szennyezett terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, bepároljuk, és a párlási maradékot az eluenssel trituráljuk. Az így kapott 40 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 38%.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 10,91 (1H, s); 8,76 (1H, s); 7,26 (1H, s); 7,16 (1H, dd) ; 7,14 (1H, t); 7,04 (1H, dd) ; 6,74 (1H, s); 6,15 (2H, széles s); 4,69 (2H, széles s); 3,95 (3H, s); 3,79 (4H, széles t); 3,54 (2H, széles t) ; 3,49 (1H, s); 2,46 (4H, m); 2,32 (2H, m) ; 2,30 (3H, s); 1,63 (2H, q).
4. példa:
4-[3-(Hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-(2-metoxi-etoxi)-3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 3. példában megadott eljárást követve állítjuk elő.
77.710/RAZ ·*· · ·* * · ·· ·· 4 ·44 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,81 (1H, s) ; 8,87 (1H, s) ; 8,26 (1H, s) ; 7,59 (1H, s) ; 7,25 (1H, s) ; 7,19 (1H, d) ; 7,07 (1H, t) ;6,67 (1H, d) ; 6,65 (1H, s) ; 5,15 (1H, t) ; 4,56 (2H, d) ; 3,89 (3H,s) ;
3,47 (2H, széles t); 3,40 (2H, széles t); 3,20 (3H, s); 2,26 (3H,s) .
5. példa:
4-[3-(Hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-(oktil-oxi) -3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 3. példában megadott eljárást követve állítjuk elő.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,89 (1H, s); 8,86 (1H, s); 8,25 (1H, s); 7,58 (1H, s); 7,22 (1H, s); 7,18 (1H, d) ; 7,07 (1H, t) ; 6,70 (1H, d) ; 6,65 (1H, s); 5,14 (1H, t) ; 4,55 (2H, d) ; 3,88 (3H, s); 3,32 (2H, széles t) ; 2,24 (3H, s); 1,45 (2H, m) ; 1,33-1,15 (10H, m); 0,87 (3H, t).
6. példa:
4- [3- (Hidroxi-metil) -2-metil-anilino] -7-metoxi-6- (2-morfolino-etoxi)-3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 3. példában megadott eljárást követve állítjuk elő.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,86 (1H, s) ; 8,87 (1H, s) ; 8,26 (1H, széles s) ; 7,59 (1H, széles s); 7,24 (1H, s); 7,18 (1H, d) ; 7,07 (1H, t) ; 6,68 (1H, d) ; 6,67 (1H, s) ; 5,15 (1H, t) ; 4,55 (2H, d) ; 3,88 (3H, s); 3,54 (4H, m) ; 3,45 (2H, széles t) ; 2,43 (2H, t); 2,30 (4H, m); 2,24 (3H, s).
77.710/RAZ
7. példa:
4- [3- (Hidroxi-metil) -2-metil-anilino] -7-metoxi-6- (2-piperidino-etoxi)-3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 3. példában megadott eljárást követve állítjuk elő.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,84 (1H, s) ; 8,86 (1H, s) ; 8,25 (1H, széles s); 7,57 (1H, széles s); 7,22 (1H, s); 7,17 (1H, d) ; 7,05 (1H, t) ; 6,67 (1H, d) ; 6,65 (1H, s); 5,13 (1H, széles s) ; 4,54 (2H, s); 3,86 (3H, s) ; 3,41 (2H, széles t) ; 2,39 (2H, t) ; 2,25 (4H, m); 2,23 (3H, s) ; 1,45 (4H, m); 1,35 (2H, m).
. példa:
4-[3-(Hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]-3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 3. példában megadott eljárást követve állítjuk elő.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,83 (1H, s) ; 8,87 (1H, s) ; 8,26 (1H, széles s); 7,58 (1H, széles s); 7,24 (1H, s); 7,18 (1H, d) ; 7,06 (1H, t) ; 6,67 (1H, s); 6,66 (1H, d) ; 5,16 (1H, széles t); 4,55 (2H, d) ; 3,88 (3H, s); 3,44 (2H, széles t) ; 2,51 (2H, m) ; 2,35 (4H, m) ; 2,26 (3H, s) ; 1,65 (4H, m) .
9. példa:
6- [2- (Dimetil-amino) -etoxi] -4- [3- (hidroxi-metil) -2-metil-anilino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 3. példában megadott eljárást követve állítjuk elő.
77.710/RAZ 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,87 (1H, s) ; 8,88 (1H, s); 8,27 (1H, széles s); 7,60 (1H, széles s); 7,26 (1H, s) ; 7,19 (1H, d); 7,08 (1H, t); 6,69 (1H, d) ; 6,68 (1H, s); 5,14 (1H, széles s) ; 4,56 (2H, s); 3,89 (3H, s); 3,51 (2H, széles t); 2,62 (2H, széles t); 2,26 (6H, s); 2,25 (3H, s).
10. példa:
6-[2-(Dimetil-amino)-2-oxo-etoxi]-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 3. példában megadott eljárást követve állítjuk elő.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,81 (1H, s) ; 8,89 (1H, s); 8,28 (1H, széles s) ; 7,60 (1H, széles s); 7,27 (1H, s); 7,17 (1H, d) ; 7,03 (1H, t); 6,58 (1H, d) ; 6,48 (1H, s) ; 5,18 (1H, széles t) ; 4,57 (2H, d) ; 4,23 (2H, széles s) ; 3,91 (3H, s) ; 2,74 (3H, s); 2,66 (3H, s); 2,22 (3H, s).
11. példa:
6- (2-Amino-2-oxo-etoxi) -4- [3- (hidroxi-metil) -2-metil-anilino] -7-metoxi-3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 3. példában megadott eljárást követve állítjuk elő.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,71 (1H, s) ; 8,88 (1H, s) ;8,26 (1H, széles s); 7,59 (1H, széles s) ; 7,27 (1H, s) ; 7,26 (1H,s);
7,18 (1H, d) ; 7,05 (1H, s); 7,03 (1H, t); 6,62 (1H, s) ;6,58 (1H, d) ; 5,11 (1H, t) ; 4,57 (2H, d) ; 3,91 (3H, s) ; 3,85 (2H,s);
2,26 (3H, s) .
77.710/RAZ
12. példa:
4-(2-Etil-anilino)-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid
a) 7-Hidroxi - 4 -klór- 6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
1,0 g (2,9 mmol), az 1. példában leírtakkal azonos módon előállított 7- (benzil-oxi)-4-klór-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid, 1,75 ml (14,1 mmol) tioanizol és 15 ml trifluor-ecetsav elegyét 3 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot vízre öntjük, a vizes keveréket vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, majd a levált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,52 g, a kitermelés 72%.
a) 4-(2-Etil-anilino) -6-metoxi-7- (3-morflino-prop oxi) -3-kinolinkarboxamid
0,056 g (0,22 mmol) 7-hidroxi-4-klór-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid, 32 μΐ (0,26 mmol) 2-etil-anilin, 10 μΐ ecetsav és 5 ml etanol elegyét 4 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metanollal eluálva az oszlopot. A terméket feloldjuk 5 ml dimetil-szulfoxidban, az oldathoz 0,018 g (0,11 mmol) 3-morfolino-propil-kloridot és 0,090 g (0,28 mmol) cézium-karbonátot adunk, azután az elegyet 20 órán át 100 °C-on reagáltatjuk. A reakcióidő leteltével az elegyet lehűtjük, vízre öntjük, és a vizes keveréket metilén-dikloriddal extraháljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével indítva, majd 1:1 arányú elegyével
77.710/RAZ fejezve be az oszlop elválását. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 9 mg, a kitermelés 9%.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 11,05 (1H, s) ; 8,96 (1H, s); 7,35 (1H, s); 7,32 (1H, dd) ; 7,12 (2H, m) ; 6,91 (1H, dd) ; 6,74 (1H, s); 4,22 (2H, m); 3,68 (4H, m); 3,25 (3H, s); 2,80 (2H, m); 2,52 (2H, q); 2,44 (4H, m); 2,08 (2H, m); 1,30 (3H, t).
A 13-15. példák címében megnevezett vegyületeket a 12. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő.
13. példa:
4-[2-(Metil-tio)-anilino]-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi) -3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 10,76 (1H, s) ; 8,89 (1H, s); 7,34 (1H, s); 7,32 (1H, d) ; 7,11 (1H, dd) ; 7,02 (1H, dd) ; 6,79 (1H, d) ; 6,75 (1H, s) ; 4,21 (2H, t) ; 3,72 (4H, t) ; 3,39 (3H, s); 2,55-2,42 (6H, m); 2,49 (3H, s); 2,10-2,02 (2H, m) .
14. példa:
4-[3-(Hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-7- (3-morfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 10,81 (1H, s) ; 8,79 (1H, s); 7,26 (1H, s); 7,20 (1H, d) ; 7,16 (1H, dd) ; 6,84 (1H, d) ; 6,69 (1H, s); 4,74 (2H, s) ; 4,15 (2H, t) ; 3,68 (4H, t) ; 3,29 (3H, s) ; 2,48 (2H, t); 2,42 (4H, m); 2,32 (3H, s); 2,01 (2H, m).
15. példa:
4-[(lH-Indol-4-il)-amino]-6-metoxi-7-(3-morfolino—propoxi)-3-kinolinkarboxamid
77.710/RAZ 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,82 (1H, s) ; 7,37 (1H, d) ; 7,23 (1H, d); 7,15 (1H, s); 7,14 (1H, t); 6,92 (1H, s); 6,88 (1H, d); 6,21 (1H, d) ; 4,21 (2H, t) ; 3,78 (4H, t) ; 2,98 (3H, s); 2,98-2,88 (6H, m) ; 2,18 (2H, m) .
16. példa:
Metil-[4—{[3-karbamoil-6-metoxi-4-(2-toluidino)-kinolin-7-il]-oxi}-butirát]
0,026 g (0,080 mmol) 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid, 2,5 ml dimetil-szulfoxid, 0,017 g (0,12 mmol) kálium-karbonát és 0,011 g (0,080 mmol) metil-(4-klór-butirát) elegyét 2 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, így megkapjuk a címben megnevezett vegyületet. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,72 (1H, s) ; 8,85 (1H, s); 8,25 (1H, széles s); 7,58 (1H, széles s); 7,28 (1H, d) ; 7,22 (1H, s); 7,10-6,97 (2H, m) ; 6,68 (1H, d) ; 6,67 (1H, s) ; 4,10 (2H, t) ; 3, Tömegspektrum (APCI): m/z = 424,1 (MH+).
17. példa:
4-(2-Etil-anilino)-7-(3-hidroxi-propoxi)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
0,12 g (0,35 mmol) 4-(2-etil-anilino)-7-hidroxi-6-metoxi-3-kinolinkrboxamid, 15 ml dimetil-szulfoxid, 0,34 g (1,0 mmol) cézium-karbonát és 1,3-dibróm-propán elegyét 2 óra hosszáig 100 °C-on keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük. A
77.710/RAZ vizes keveréket metilén-dikloriddal extraháljuk, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, így 0,012 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 9%.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 10,82 (1H, s) ; 8,83 (1H, s) ; 7,34-7,26 (2H, m) ; 7,09 (1H, m) ; 6,83 (1H, dd) ; 6,70 (1H, s) ; 4,60 (2H, t); 3,93 (2H, t); 3,28 (3H, s); 2,77 (2H, q); 2,12 (2H, m) ; 1,22 (3H, t) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 396,1 (MH+).
18. példa:
6-Metoxi-7-(2-morfolino-etoxi)-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 12. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő.
^-NMR-spektrum (CDC13, δ): 10,60 (1H, s); 8,72 (1H, s); 7,28-7,26 (2H, m) ; 7,07 (1H, m) ; 6,89 (1H, m) ; 6,75 (1H, s) ; 4,28 (2H, t); 3,72 (4H, t); 3,32 (3H, s); 2,88 (3H, t) ; 2,58 (4H, t); 2,36 (3H, s).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 437,2 (MH+).
19. példa:
4-(2-Etil-anilino)6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-3-kinolinkarboxamid
0,22 g (0,65 mmol) 4-(2-etil-anilino)-7-hidroxi-6-metoxi-3-kinolinkrboxamid, 15 ml N,N-dimetil-formamid, 0,64 g (1,98 mmol) cézium-karbonát és (2-bróm-etil)-metil-éter elegyét 2 óra hosszáig 100 °C-on keverjük, majd bepároljuk, és a párlási mara
77.710/RAZ dékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,045 g, a kitermelés 18%. ^•H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 10,70 (1H, s); 8,72 (1H, s); 7,30 (1H, dd) ; 7,26 (1H, s); 7,08 (1H, m) ; 6,85 (1H, dd) ; 6,74 (1H, s); 4,28 (2H, t); 3,83 (2H, t); 3,45 (3H, s); 3,30 (3H, s) ; 2,80 (2H, q) ; 1, 30 (3H, t) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 396,1 (MH+).
20. példa:
4-(2-Etil-anilino)-6-metoxi-7-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-propoxi]-3-kinolinkarboxamid
a) Etil-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-il) -propionát] g (72,4 mmol) 1H-1,2,4-triazolt és 1,66 g (72,4 mmol) fémnátriumot feloldunk 36 ml etanolban, majd cseppenként beadagolunk 9,9 ml (79,6 mmol) etil-(3-bróm-propionát)-ot. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, másnap megszűrjük, a szűrletet 50 ml térfogatra bepároljuk és desztilláljuk. Az így kapott 3,3 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 30%. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,43 (1H, s); 7,90 (1H, s) ; 4,30 (2H, t); 3,94 (2H, q); 2,78 (2H, t); 1,05 (3H, t).
b) 3-(lH-1,2,4-Triazol-l-il) -propán-l-ol
2,95 g (17,5 mmol) etil-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-propionátot feloldunk 90 ml dietil-éterben, és az oldathoz 0,66 g (17,5 mmol) lítium-[tetrahidrido-aluminát]-ot adunk. A reakcióelegyet 60 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána 10 ml 50%-os metanol-víz eleggyel megbontjuk, majd szűrjük. A szűrőt 100 ml metanollal és kétszer 100 ml forró vízzel mossuk, a szűrletet
77.710/RAZ bepároljuk, és a párlási maradékot preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 8,42 (1H, s) ; 7,98 (1H, s) ; 4,35 (2H, t); 3,47 (2H, t); 2,09 (2H, q).
c) 1-(3-Klór-propil)-1H-1,2,4-triazol
0,160 g (1,3 mmol) 3-(1H-1,2,4-triazol-l-il) -propán-l-ol és 3 ml szulfinil-klorid elegyét 2 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, így megkapjuk a címben megnevezett vegyületet.
Tömegspektrum (APCI): m/z = 146,1 (MH+).
d) 4- (2-Etil-aníli.no) -6-me taxi-7- [3- (1H-1 f 2f 4-triazol-1-11) -propoxi] -3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 17. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 10,71 (1H, s); 8,70 (1H, s) ; 8,07 (1H, s); 7,94 (1H, s); 7,34-7,29 (1H, m); 7,20 (1H, s); 7,16-7,05 (2H, m) ; 6, 90-6, 85 (1H, m) ; 6,76 (1H, s) ; 4,44 (2H, t) ; 4,28 (2H, t); 3,62 (3H, s); 2,80 (2H, q); 2,46 (2H, m); 1,30 (3H, t). Tömegspektrum (APCI): m/z = 447,5 (MH+).
21. példa:
4-(2-Etil-anilino)-6-metoxi-7-(4-morfolino-butoxi)-3-kinolinkarboxamid
0,064 g (0,19 mmol) 4-(2-etil-anilino)-7-hidroxi-6-metoxi-3-kinolinkarboxamidot feloldunk 4 ml dimetil-szulfoxidban, és az oldathoz 22 μΐ (0,19 mmol) l-bróm-4-klór-butánt és 0,18 g (0,55 mmol) cézium-karbonátot adunk. Az elegyet 3 napon át szobahőmér
77.710/RAZ sékleten keverjük, utána vízre öntjük, és a vizes keveréket metilén-dikloriddal extraháljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során az eluálást tiszta etil-acetáttal indítjuk, majd etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyével fejezzük be. A visszamaradó olajat feloldjuk etilénglikol-dimetil-éterben, 25 μΐ (0,29 mmol) morfolint és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot adunk az oldathoz, azután a reakcióelegyet 4 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után vízre öntjük az elegyet, a vizes keveréket metilén-dikloriddal extraháljuk, és a nyersterméket preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen 20 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 22%.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 11,31 (1H, s) ; 9,02 (1H, s) ; 7,40 (1H, s); 7,34 (1H, d) ; 7,22-7,11 (2H, m) ; 6,95 (1H, d) ; 6,73 (1H, s); 4,18 (2H, t); 3,72 (4H, m); 3,29 (3H, s) ; 2,79 (2H, q) ; 2,5-2,40 (6H, m); 1,93 (2H, m); 1,69 (2H, m); 1,28 (3H, t).
22. példa:
4-[(3-Hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-(3-klór-propoxi)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
0,90 mg (2,54 mmol) 7-hidroxi-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxí-3-kínolinkarboxamídot feloldunk 10 ml N,N-dimetil-formamidban, és az oldathoz 0,28 ml (2,79 mmol) 1-bróm-4-klór-butánt és 1,7 g (5,2 mmol) cézium-karbonátot adunk. Az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, azután vízre öntjük, a vizes keveréket metilén-dikloriddal extraháljuk, és a
77.710/RAZ nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, tiszta etil-acetáttal indítva, majd etil-acetát és metanol 5:1 arányú elegyével fejezve be az eluálást. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 550 mg, a kitermelés 50%. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,85 (1H, s); 8,83 (1H, s); 8,22 (1H, széles s); 7,30 (1H, széles s); 7,22 (1H, s); 7,10 (1H, d) ; 7,02 (1H, t); 6,65 (1H, d) ; 6,62 (1H, s); 5,18 (1H, m) ; 4,58 (2H, d); 4,21 (2H, t); 3,78 (2H, t); 3,22 (3H, s); 2,23 (3H, s); 2,23-2,19 (2H, m) .
23a. és 23b. példa:
7-{3-[(cisz)-2,6-Dimetil-morfolino]-propoxi}-4-[3-(hidroxi-metil-2-metil-anilino] -6-metoxi-3-kinolinkarboxaniid és
7-{3- [ (transz) -2,6-Dimetil-inorfolino] -propoxi}-4- [3- (hidroxi-metil-2-metil-anilino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid mg (0,12 mmol) 4-[(3-hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-(3-klór-propoxi)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamidot feloldunk 3 ml etilénglikol-dimetil-éterben, 25 μΐ (0,29 mmol) 2,6-dimetil-morfolint és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot adunk az oldathoz, azután a reakcióelegyet 4 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után az elegyet vízre öntjük, és a nyersterméket preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen 14 mg (23%) cisz-vegyületet és 8 mg (13%) transz-vegyületet kapunk.
7-{3-[ (cisz) -2, 6-Dimetil -morfolino] -propoxi}-4- [3- (hidroxi-metil-2-metil-anilino] -6-metoxi-3-kinnl inkarhn-sram-i rí 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,89 (1H, s) ; 7,24 (1H, d) ; 7,20 (1H,
77.710/RAZ
s); 7,18 (1H, t); 6,95 (1H, d); 6,79 (1H, s); 4,68 (2H, s); 4,20 (2H, t); 3,75-3,65 (2H, m); 3,29 (3H, s); 3,0 (2H, d); 2,78 (2H, t); 2,38 (3H, s); 2,16 (2H, m); 1,95 (2H, m); 1,18 (6H, d).
7-{3-[ (transz) -2, 6-Dinet±l-inorfolino]-propoxi}-4-[3- (hidroxi-inetil-2-metH-anilino ]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ, 55 °C-on) : 8,82 (1H, s) ; 7,52 (1H,d) ;
7,35 (1H, t) ; 7,29 (1H, s) ; 7,18 (1H, d) ; 6,85 (1H, s) ; 4,78 (2H, s); 4,30 (2H, t); 4,18 (2H, m); 3,35 (3H, s); 3,21 (4H,m) ;
2,93 (2H, m); 2,34 (2H, m); 2,35 (3H, s); 1,35 (6H,d).
A 24-26. példák címében megnevezett vegyületeket a 23. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
24. példa:
4- [ (3-Hidroxi-metil) -2-metil-anilino] -6-metoxi-7- (3-piperidino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,82 (1H, s); 7,34 (1H, d) ; 7,25 (1H, s); 7,18 (1H, t) ; 6,89 (1H, d) ; 6,85 (1H, s); 4,75 (2H, s) ; 4,22 (2H, t); 3,35 (3H, s) ; 3, 20-3,05 (6H, m) ; 2,40 (3H, s) ; 2,28 (2H, m); 1,85 (4H, m); 1,64 (2H, m).
25. példa:
7-{3-[(2-Etoxi-etil)-amino]-propoxi}-4-[(3-hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,82 (1H, s); 7,30 (1H, d) ; 7,25(1H,
s); 7,18 (1H, t) ; 6,89 (1H, d) ; 6,82 (1H, s); 4,76 (2H, s) ;4,22 (2H, t); 3,59 (2H, t) ; 3,53 (2H, q) ; 3,35 (3H, s); 2,89 (2H, t);
2,83 (2H, t); 2,40 (3H, s); 2,12 (2H, m); 1,18 (3H,t).
77.710/RAZ
26. példa:
4-[(3-Hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-7-(3-tiomorfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,81 (1H, s) ; 7,31 (1H, d) ; 7,22 (1H, s) ; 7,18 (1H, t); 6,86 (1H, d); 6,80 (1H, s); 4,75 (2H, s) ; 4,20 (2H, t); 3,38 (3H, s); 3,08 (2H, m) ; 2,80-2, 60 (8H, m) ; 2,39 (3H, s) ; 2,08 (2H, m) .
27. példa:
6-[3-(Dimetil-amino)-propoxi)-4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid
a) 6- (Benzil-oxi) -4-(2-etil-anilino) - 7-me toxi-3-kinolin- karboxamid
A címben megnevezett vegyületet az 1. példa g) pontja alatt leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): m/z = 428 (MH+).
b) 4- (2-Etil-anilino) - 6-hidroxi-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet az 2. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,52 (1H, s); 9,54 (1H, széles s) ; 8,86 (1H, s) ; 8,29 (1H, széles s) ; 7,62 (1H, széles s) ; 7,28 (1H, s); 7,28 (1H, m); 6,98 (2H, m); 6,76 (1H, s); 6,45 (1H, m) ;
3,92 (3H, s); 2,75 (2H, q); 1,29 (3H, t) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 338 (MH+).
c) 6- [3- (Dimetil-amino) -propoxi) -4-(2-etil-anilino) - 7-
-metoxi-3-kinolinkarboxamid
0,15 g (0,44 mmol) polimerhez kötött trifenil-foszfint és 26
77,710/RAZ μΐ (0,22 mmol) 3-(dimetil-amino)-propán-l-olt felszuszpendálunk, illetve feloldunk metilén-diklorid és tetrahidrofurán elegyében, és 30 percig -15 °C-on keverjük a szuszpenziót. Ezt követően cseppenként, -15 °C-on beadagolunk 70 μΐ (0,44 mmol) dietil-(azo-dikarboxilát)-ot (DEAD), azután 50 mg (0,15 mmol) 4-(2-etil-anilino)-6-hidroxi-7-metoxi-3-kinolinkarboxamidot felszuszpendálunk tetrahidrofuránban, és ezt a szuszpenziót is az elegyhez adjuk. Éjszakán át keverjük a reakcióelegyet, miközben hagyjuk mintegy 10 °C-ra melegedni, majd a polimert kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, így fehér kristályok formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék tömege 15 mg, a kitermelés 24%.
1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,79 (1H, s); 7,37 (1H, m) ; 7,22 (1H, s); 7,15 (2H, m); 6,84 (1H, m); 6,78 (1H, s); 3,95 (3H, s); 3,42 (2H, t); 2,79 (2H, g) ; 2,35 (2H, t); 2,23 (6H, s); 1,74 (2H, m) ; 1,29 (3H, t) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 423 (MH+).
A 28-33. példák címében megnevezett vegyületeket a 27. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő.
28. példa:
4- (2-Etil-anilino) -6- [3- (lH-imidazol-1-il) -propoxi] -7-metoxi-3-kinolinkarboxamid ^-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,80 (1H, s) ; 7,54 (1H, s); 7,29(1H,
m); 7,24 (1H, s); 7,06 (3H, m); 6,98 (1H, s); 6,80 (1H, m);6,71 (1H, s); 3,99 (3H, s); 3,28 (2H, m); 2,75 (2H, g) ; 2,04 (2H,m) ;
77.710/RAZ
1,27 (3H, t).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 446 (MH+).
29. példa:
4-(2-Etil-anilino)-7-metoxi-6-[(3-tienil)-metoxi]-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,80 (1H, s) ; 7,37 (2H, m) ; 7,24(1H,
s); 7,16 (1H, m); 7,06 (1H, m); 6,91 (1H, m); 6,87 (1H, s);6,83 (1H, m) ; 4,53 (2H, s); 3,97 (3H, s); 2,76 (2H, q); 1,29 (3H,t).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 434 (MH+).
30. példa:
6-[2-(Dimetil-amino)-etoxi]-4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,80 (1H, s) ; 7,37 (1H, m) ; 7,22 (1H, s) ; 7,15 (2H, m) ; 6,84 (1H, m) ; 6,78 (1H, m) ; 3,95 (3H, s) ; 3,50 (2H, széles t); 2,80 (2H, q); 2,57 (2H, t); 2,24 (6H, s); 1,30 (3H, t) . Tömegspektrum (APCI): m/z = 409 (MH+).
31. példa:
6-(3-Amino-propoxi)-4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid
A vegyületet a fent leírtak szerint, a BOC-védett amino-alkoholt reagáltatva állítjuk elő. A polimer kiszűrése, és a szűrlet bepárlása után a maradékot feloldjuk metilén-diklorid és trifluor-ecetsav 50:50 arányú elegyében, az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk.
77.710/RAZ
A nyersterméket preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk.
1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,82 (1H, s) ; 7,38 (1H, m) ; 7,23 (1H, s) ; 7,16 (2H, m) ; 6,86 (1H, m) ; 6,80 (1H, s) ; 3,97 (3H, s) ; 3,48 (2H, széles t) ; 2,81 (2H, q) ; 2,71 (2H, t); 1,74 (2H, m) ; 1,31 (3H, t).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 395 (MH+).
30. példa:
4- (2-Etil-anilino)-6-[2-(metil-amino)-etoxi]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,80 (1H, s) ; 7,36 (1H, m) ; 7,23 (1H, s); 7,15 (2H, m) ; 6,84 (1H, m) ; 6,80 (1H, s) ; 3,97 (3H, s) ; 3,50 (2H, széles t) ; 2,79 (2H, q) ; 2,75 (2H, t) ; 2,37 (3H, s) ; 1,29 (3H, t) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 395 (MH+).
33. példa:
6-(2-Amino-etoxi)-4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,80 (1H, s) ; 7,36 (1H, széles d) ; 7,23 (1H, s); 7,14 (2H, m) ; 6,84 (1H, széles d) ; 6,78 (1H, s); 3,96 (3H, s); 3,41 (2H, széles t); 2,79 (4H, m); 1,29 (3H, t). Tömegspektrum (APCI): m/z = 381 (MH+).
34. példa:
7-[3-(Dimetil-amino)-propoxi]-4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
77.710/RAZ
a) 7-(Benzil-oxi)-4- (2-etil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet az 1. példában leírtak szerint kapott 7-(benzil-oxi)-4-klór-6-metoxi-3-kinolinkarboxamidból, a 27. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. A termék barna por, a tömege 4,4 g, a kitermelés 89%. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 11,85 (1H, széles s) ; 8,98 (1H, s) ; 8,47 (1H, széles s) ; 7,84 (1H, széles s) ; 7,52-7,33 (7H, m) ; 7,29-7,17 (2H, m) ; 6,99 (1H, széles d); 6,75 (1H, s); 5,26 (2H, s); 3,24 (3H, s); 2,70 (2H, q); 1,20 (3H, t). Tömegspektrum (APCI): m/z = 428 (MH+).
b) 4- (2-Etil-anilino) -7-hidroxi-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 27. példa b) pontja alatt leírtak szerint eljárva állítjuk elő. A termék sárga olaj, amely néhány órai állás után kristályosodik, a tömege 0,3 g, a kitermelés 90%.
1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,70 (1H, s) ; 7,39 (1H, m) ; 7,19 (2H, m); 7,00 (1H, s); 6,94 (1H, m); 6,73 (1H, s); 2,78 (2H, q) ; 1,29 (3H, t) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 338 (MH+).
c) 7- [3- (Dimetil-amino) -propoxi]-4- (2-etil-anilino) -6-
-metoxi -3-kinolinkarboxaxoid
A címben megnevezett vegyületet a 27. példa c) pontjában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
^-NMR-spektrum (CD30D, δ): 8,78 (1H, s) ; 7,35 (1H, m) ; 7,19 (1H, s) ;
7,13 (2H, m); 6,83 (1H, m); 6,77 (1H, s); 4,15 (2H, t); 3,28 (3H, s) ;
2,79 (2H, q); 2,57 (2H, t); 2,29 (6H, s); 2,05 (2H, m); 1,28 (3H, t) .
77.710/RAZ
Tömegspektrum (APCI): m/z = 423 (MH+).
A 35-37. példák címében megnevezett vegyületeket a 34. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő.
35. példa:
4-(2-Etil-anilino)-7-{3-[N-metil-N-(4-piridil)-amino]-propoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid ^-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,78 (1H, s); 7,93 (2H, széles m) ; 7,37 (1H, m) ; 7,16 (2H, m) ; 7,13 (1H, s); 6,84 (1H, m) ; 6,79 (1H, s); 6,67 (2H, széles d) ; 4,12 (2H, t) ; 3,65 (2H, t); 3,33 (3H, s); 3,01 (3H, s); 2,80 (2H, q); 2,13 (2H, m); 1,31 (3H, t). Tömegspektrum (APCI): m/z = 486 (MH+).
36. példa:
4-(2-Etil-anilino)-7-{2-[N-metil-N-(4-piridil)-amino]-etoxi}-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 11,11 (1H, s) ; 8,88 (1H, s) ; 8,20 (2H, széles s); 7,33 (1H, d) ; 7,32 (1H, s) ; 7,15 (2H, m) ; 6,90 (1H, d) ; 6,75 (1H, d) ; 6,74 (1H, s); 4,36 (2H, t) ; 3,94 (2H, t) ; 3,23 (3H, s); 3,19 (3H, s); 2,78 (2H, q); 1,29 (3H, t).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 472 (MH+).
37. példa:
4-(2-Etil-anilino)-7-[2-(metil-amino)-etoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,80 (1H, s) ; 7,37 (1H, m) ; 7,23 (1H, s); 7,15 (2H, m) ; 6,86 (1H, m) ; 6,80 (1H, s); 4,24 (2H, t) ; 3,30
77.710/RAZ (3H, s); 3,04 (2H, t); 2,80 (2H, q); 2,47 (3H, s); 1,29 (3H, t).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 395 (MH+).
38. példa:
4-(2-Etil-anilino)-6-metoxi-7-[2-(1-piperazinil)-etoxi]-3-kinolinkarboxamid
0,12 g (0,44 mmol) trifenil-foszfint 25 μΐ (0,22 mmol) 1-(2-hidroxi-atil)-piperazinnal együtt feloldunk metilén-diklorid és tetrahidrofurán elegyében, és -15 °C-on 15 percig keveredni hagyjuk az oldatot. Ezt követően -15 °C-on, cseppenként beadagolunk 70 μΐ (0,44 mmol) dietil-(azo-dikarboxilát)-ot (DEAD), azután 0,50 g (0,15 mmol) 4-(2-etil-anilino)-7-hidroxi-6-metoxi-3-kinolinkarboxamidot felszuszpendálunk tetrahidrofuránban, és a szuszpenziót is az oldathoz adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, miközben hozzávetőleg 10 °C-ig engedjük melegedni, majd másnap az oldószert elpárologtatjuk, és a párlási maradékot preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott 34 mg víztiszta olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 24%.
1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,80 (1H, s); 7,36 (1H, m) ; 7,21 (1H, s) ; 7,13 (2H, m) ; 6,83 (1H, m) ; 6,77 (1H, s) ; 4,28 (2H, t) ; 3,28 (3H, s); 2,86 (6H, m); 2,79 (2H, q); 2,62 (4H, széles s); 1,29 (3H, t) . Tömegspektrum (APCI): m/z = 450 (MH+).
A 39-41. példák címében megnevezett vegyületeket a 38. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő.
77.710/RAZ
39. példa:
4- (2-Etil-anilino) -7- [3- (lH-imidazol-l-il) -propoxi] -6-metoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,79 (1H, s); 7,64 (1H, s); 7,37 (1H, m); 7,15 (3H, m); 6,95 (1H, s); 6,84 (1H, m); 6,79 (1H, s); 4,26 (2H, t); 4,06 (2H, t); 3,31 (3H, s); 2,80 (2H, q) ; 2,32 (2H, m) ; 1,29 (3H, t).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 446 (MH+).
40. példa:
4-(2-Etil-anilino)-7-[2-(IH-imidazol-l-il)-etoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid ^-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,78 (1H, s) ; 7,75 (1H, s) ; 7,36 (1H,
m) ; 7,25 (1H, s); 7,17 (1H, s); 7,13 (2H, m) ; 6,93 (1H, s); 6,83 (1H, m); 6,78 (1H, s); 4,48 (2H, t); 4,36 (2H, t); 3,29 (3H, s) ;
2,78 (2H, q); 1,28 (3H, t).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 432 (MH+).
41. példa:
7-(3-Amino-propoxi)-4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet BOC-védett amino-alkoholból kiindulva a fent leírtak szerint szintetizáljuk, majd a polimer kiszűrése és a szűrlet bepárlása után a párlási maradékot feloldjuk metilén-diklorid és trifluor-ecetsav 50:50 arányú elegyében. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket prepara
77.710/RAZ tiv nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztijük.
1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,79 (1H, s) ; 7,36 (1H, m) ; 7,20(1H,
s); 7,13 (2H, m); 6,83 (1H, m) ; 6,77 (1H, s); 4,21 (2H, t) ;3,28 (3H, s); 2,88 (2H, t); 2,79 (2H, q) ; 2,03 (2H, m) ; 1,29 (3H,t) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 395 (MH+).
42. példa:
7-Hidroxi-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 34. példa b) pontja alatt megadott eljárást követve állítjuk elő.
1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 10,86 (1H, s); 8,81 (1H, s); 8,21 (1H, széles s); 7,54 (1H, széles s); 7,18 (1H, d) ; 7,12 (1H, s) ; 7,08 (1H, t); 6,69 (1H, d) ; 6,65 (1H, s) ; 5,14 (1H, széles s); 4,56 (2H, s); 3,25 (3H, s); 2,25 (3H, s).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 354 (MH+).
43. példa:
6-{[3-(IH-Imidazol-l-il)-propil]-amino)-7-metoxi-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid
a) Etil- (6-bróm-4-klór- 7-metoxi-3-kinolinkarboxilát)
A címben megnevezett vegyületet lényegében a szakirodalomban [lásd Burke et al.: J. Med. Chem. 36, 425-432 (1993)] közölt eljárást követve állítjuk elő.
b) Etil-[6-bróm-7-metoxi-4- (2-toluidino) -3-kinolinkaxboxilát]
0,90 g (2,6 mmol) etil-(6-bróm-4-klór-7-metoxi-3-kinolinkarboxilát)-ot 0,30 ml (2,9 mmol) 2-toluidinnel és 1 ml ecetsav
77.710/RAZ val együtt feloldunk 50 ml etanolban, az oldatot 4 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és vizes ammóniaoldattal semlegesítjük. A levált csapadékot kiszűrjük, így zöld por formájában 870 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 80%.
xH-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 9,84 (1H, s); 8,94 (1H, s) ;7,89 (1H, s); 7,41 (1H, s) ; 7,36 (1H, széles d) ; 7,16 (2H, m) ;6,94 (1H, széles d) ; 4,15 (2H, q) ; 3,99 (3H, s) ; 2,28 (3H, s) ;1,26 (3H, t) .
c) 6-{ [3- (IH-Imidazol-l-il) -propil]-amino}-7-metoxi-4- (2-
-toluidino)-3-kinolinkarboxamid
0,25 mmol 6-bróm-kinolin, 0,005 mmol [trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0) ] , 0,015 mmol 2,2'-bisz(difenil-foszfino)1,1'-binaftil (BINAP), 0,33 mmol cézium-karbonát és 0,29 mmol 1-(3-amino-propil)-imidazol elegyét nitrogéngáz alatt, 90 °C-on éjszakán át keverjük. Másnap lehűtjük a reakcióelegyet, azután flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, kezdetben tiszta metilén-dikloriddal, majd metilén-diklorid és metanol 10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 110 mg sárga olaj a címben megnevezett vegyület, amely kevés foszfint tartalmaz szennyezésként. A kitermelés 100%.
Tömegspektrum (APCI): m/z = 460 (MH+).
A fenti etil-észtert metanol és 5 M nátrium-hidroxid-oldat 1:1 arányú elegyében éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltatva elhidrolizáljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a vizes maradékot 2 M sósavval megsavanyítjuk, metilén-dikloriddal öszszerázzuk, azután a vizes fázist elválasztjuk, 5 M nátrium77.710/RAZ
-karbonát-oldattal semlegesítjük, és a terméket kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot vákuumban bepárolva 25 mg sárga olajat kapunk, a kitermelés 25%.
Tömegspektrum (APCI): m/z = 432 (MH+).
0,025 g (0,06 mmol) fenti nyerstermék karbonsavat és 0,020 g (0,1 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt (CDI) feloldunk N,N-dimetil·-formamidban, az oldatot etanolos szárazjégfürdővel hűtjük, majd ammóniagázzal telítjük, és 45 percig szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk. Ezt követően kloroformmal meghígítjuk a reakcióelegyet, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, azután vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A trifluor-ecetsav eltávolítása után így 15 mg fehér, szilárd anyagként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 60%.
1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,67 (1H, s) ; 7,56 (1H, s, lm); 7,27 (1H, széles d) ; 7,13 (1H, s); 7,02 (1H, s, lm); 6,97 (1H, s, lm); 6,95 (2H, m) ; 6,68 (1H, széles d) ; 6,28 (1H, s); 3,99 (3H, s); 3,90 (2H, t); 2,67 (2H, t) ; 2,36 (3H, s); 1,68 (2H, m) . Tömegspektrum (APCI): m/z = 431 (MH+).
A 44-46. példák címében megnevezett vegyületeket a 43. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő.
44. példa:
7-Metoxi-6-[(2-metoxi-etil)-amino]-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid ^-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,66 (1H, s) ; 7,31 (1H, m) ; 7,11 (1H,
77.710/RAZ
s); 7,10 (2H, m) ; 6,81 (1H, m) ;
(3H, s); 3,24 (2H, t); 2,77 (2H,
Tömegspektrum (APCI): m/z = 381
6,34 (1H, s); 4,00 (3H, s); 3,27 t); 2,35 (3H, s).
(MH+).
45. példa:
7-Metoxi-6- [ (2-morfolino-etil) -amino] -4- (2-toluidine) -3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,41 (1H, s) ; 8,74 (1H, s) ; 8,23 (1H, széles s); 7,56 (1H, széles s); 7,25 (1H, d) ; 7,17 (1H, s); 6,96 (2H, m) ; 6,50 (1H, s); 6,22 (1H, d) ; 5,43 (1H, t); 3,95 (3H, s); 3,42 (4H, széles t); 2,71 (2H, q) ; 2,33 (3H, s) ; 2,19 (6H, m) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 436 (MH+).
6. példa:
7-Metoxi-6- [ (3-morfolino-propil) -amino] -4- (2-toluidino) -3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,65 (1H, s); 7,27 (1H, széles d) ; 7,11 (1H, s); 7,03 (2H, m) ; 6,72 (1H, széles d) ; 6,32 (1H, s) ;
3,99 (3H, s); 3,69 (4H, t) ; 2,68 (2H, t) ; 2,39 (4H, széles m) ;
2,37 (3H, s); 2,27 (2H, t); 1,49 (2H, m).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 450 (MH+).
47. példa:
6-Metoxi-7- [ (2-morfolino-etil) -amino] -4- (2-toluidino) -3-kinolinkarboxamid
a) Etil- (7-bróm-4-klór-6-metoxi-3-kinolinkarboxilát)
77.710/RAZ
A címben megnevezett vegyületet lényegében a szakirodalomban [lásd Burke et al.: J. Med. Chem. 36, 425-432 (1993)] leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
b) Etil-[7-bróm-6-metoxi-4- (2-toluidino) -3-kinolinkarboxilát]
Ά címben megnevezett vegyületet a 43. példa b) pontja alatt bemutatott eljárást követve állítjuk elő.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 9,83 (1H, s) ; 8,87 (1H, s); 8,15 (1H, s) ; 7,38 (1H, m); 7,17 (2H, m) ; 7,09 (1H, s); 6,98 (1H, m) ; 4,17 (2H, q); 3,45 (3H, s); 2,30 (3H, s); 1,28 (3H, t).
c) 6-Metoxi-7- [ (2-morfolino-etil) -amino] -4- (2-toluidino) -3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 43. példa c) pontja alatt bemutatott eljárást követve állítjuk elő.
^-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,68 (1H, s) ; 7,28 (1H, széles d) ; 7,06 (2H, m) ; 6,81 (1H, széles d) ; 6,73 (1H, s); 6,60 (1H, s);
3,67 (4H, széles t) ; 3,34 (2H, t) ; 3,33 (3H, s); 2,65 (2H, t);
2,49 (4H, széles t); 2,31 (3H, s) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 436 (MH+).
A 48-51. példák címében megnevezett vegyületeket a 47. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő.
48. példa:
6-Metoxi-7- [ (2-metoxi-etil) -amino] -4- (2-toluidino) -3-kinolinkarboxamid 1H-NIVIR-spektrum (CDCI3, Ö) : 10,50 (1H, s); 8,73 (1H, s) ; 7,25 (1H, széles d); 7,04 (2H, m); 6,88 (1H, s); 6,87 (1H, széles d); 6,63 (1H, s) ; 5,06 (1H, széles t); 3,66 (2H, t) ; 3,42 (2H, q) ;
77.710/RAZ
3,39 (3H, s); 3,34 (3H, s); 2,37 (3H, s) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 381 (MH+).
9. példa:
7-{[3-(IH-imidazol-l-il)-propil]-amino}-6-metoxi-4- (2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 10,93 (1H, széles s); 8,93 (1H, s);
7,51 (1H, s); 7,27 (1H, széles d) ; 7,09 (2H, m) ; 7,06 (1H, s);
6,93 (1H, széles d) ; 6,91 (1H, s) ; 6,90 (1H, s); 6,62 (1H, s);
4,81 (1H, széles t) ; 4,06 (2H, t) ; 3,32 (3H, s) ; 3,25 (2H, m);
2,35 (3H, s); 2,16 (2H, m).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 431 (MH+).
50. példa:
7-[(l-Benzil-piperidin-4-il)-amino]-6-metoxi-4-(2-toluidino) -3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,68 (1H, s) ; 7,32 (6H, m) ; 7,09(2H,
m) ; 6,85 (1H, széles d) ; 6,78 (1H, s) ; 6,65 (1H, s) ; 3,59(2H,
s); 3,49 (1H, m) ; 3,35 (3H, s) ; 2,93 (2H, széles d) ; 2,34(3H,
s); 2,28 (2H, széles t); 2,08 (2H, széles d); 1,60 (2H,m).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 496 (MH+).
51. példa:
6-Metoxi-7- [ (3-morfolino-propil) -amino] -4- (2-toluidino) -3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,67 (1H, s) ; 7,31 (1H, széles d) ;
7,11 (2H, m) ; 6,89 (1H, s); 6,70 (1H, s); 6,61 (1H, s) ; 4,84
77.710/RAZ (3H, s); 3,33 (3H, s) ; 3,30 (2H, t) ; 2,49 (2H, t); 2,46 (4H, széles t); 2,32 (3H, s); 1,87 (2H, m). Tömegspektrum (APCI): m/z = 450 (MH+).
52. példa:
4- [3- (Hidroxi-metil) -2-metil-anilino] -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
a) Etil- (4-klór-6, 7-dimetoxi-3-kinolinkarboxilát)
A címben megnevezett vegyületet lényegében a szakirodalomban [lásd Burke et al.: J. Med. Chem. 36, 425-432 (1993)] leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
b) 4-Klór-6, 7-dimetoxi- 3-kiziolinkarboxamid
3,0 g (10,2 mmol) etil-(4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxilát)-ot feloldunk 40 ml metanol és 20 ml 5 M vizes nátrium-hídroxid-oldat elegyében, az oldatot 100 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszáig. Lehűtés után a metanolt elpárologtatjuk, a vizes maradékot 2 M sósavval 2 és 3 közötti pH-ra savanyítjuk, majd a levált csapadékot centrifugáljuk és dekantáljuk. A csapadékot még kétszer egymást követően mossuk, megismételve az előbbi műveletet, majd éjszakán át vákuumban szárítjuk. Másnap feloldjuk 50 ml szulfini1-klorídban, az oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, a szulfinil-klorid feleslegét egy rotációs készülékben elpárologtatjuk, és a párlási maradékot acetonban felszuszpendáljuk. A szuszpenziót jégfürdővel hűtjük, és a hőmérsékletet mindvégig 0 °C alatt tartva, beadagolunk 7 ml ammónium-hidroxidot, azután még 30 percig folytatjuk a kevertetést. A szuszpen
77.710/RAZ ziót megszűrve a termék a szűrőn marad, ezt vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,66 (1H, s) ; 8,12 (1H, széles s) ; 7,87 (1H, széles s); 7,46 (2H, d) ; 3,98 (3H, s) ; 3,97 (3H, s).
c) 4-[3- (Hidroxi-metil) -2-metil-anilino]-6, 7-dimetoxi-3-
-kinolinkarboxamid
0,15 g (0,56 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,1 g (0,73 mmol) 3-amino-2-metil-benzil-alkohol, 0,2 ml ecetsav és 10 ml etanol elegyét 4 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és a pH-ját vizes ammóniaoldattal 9-re állítjuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, hideg etanollal mossuk és vákuumban, 40 °C-on megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,1 g, a kitermelés 49%. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,84 (1H, s) ; 8,83 (1H, s) ; 8,25 (1H, s); 7,56 (1H, s); 7,21 (1H, s); 7,17 (1H, d) ; 7,05 (1H, t) ; 6,17 (1H, d) ; 6,15 (1H, s) ; 5,12 (1H, széles s); 4,52 (2H, s) ; 3,87 (3H, s); 3,21 (3H, s); 2,23 (3H, s). Tömegspektrum (APCI): m/z = 368,2 (MH+).
Az 53-56. példák címében megnevezett vegyületeket az 52. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő.
53. példa:
4-(2-Bróm-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 10,28 (1H, s); 8,80 (1H, s); 7,63 (1H, d); 7,34 (1H, s); 7,21 (1H, s) ; 7,10 (1H, t) ; 7,05 (1H, t) ; 6,90 (1H, t); 6,75 (1H, s); 6,72 (1H, s); 4,0 (3H, s); 3,48 (3H, s) . Tömegspektrum (APCI): m/z = 402,1, 404,1 (MH+).
77.710/RAZ
54. példa:
4-(4-Hidroxi-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,81 (1H, s) ; 9,30 (1H, s) ; 8,79 (1H, d); 8,18 (1H, széles s); 7,45 (1H, széles s) ; 7,19 (1H, s) ; 6,75-6,50 (4H, m); 3,84 (3H, s); 3,26 (3H, s) ; 2,32 (3H, s).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 354,1 (MH+).
55. példa:
6,7-Dimetoxi-4- (2-metoxi-anilino) -3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,41 (1H, s) ; 8,87 (1H, s) ; 8,13 (1H, s); 7,57 (1H, széles s); 7,28 (1H, s); 7,09 (1H, dd); 7,03 (1H, dt); 6,83-6,78 (2H, m); 6,65 (1H, széles d); 3,91 (3H, s);
3,83 (3H, s) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 354,1 (MH+).
56. példa:
4-(4-Fluor-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ): 10,91 (1H, széles s) ; 8,83 (1H, s) ; 8,22 (1H, széles s) ; 7,61 (1H, széles s); 7,26 (1H, s) ; 7,23-6,93 (5H, m) ; 7,03 (1H, dt) ; 3,89 (3H, s); 3,37 (3H, s); 2,28 (3H, s) . Tömegspektrum (APCI): m/z = 356,2 (MH+).
57. példa:
4-[(l-Etil-lH-pirazol-5-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
0,046 g (0,17 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid,
77.710/RAZ
0,030 g (0,27 mmol) 5-amino-l-etil-pirazol, 40 μΐ ecetsav és 0,8 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 7,5 órán át 100 °C-on reagáltatjuk, majd az N,N-dimetil-formamidot vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot feloldjuk acetonitril és víz 1:7 arányú, 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó elegyében, azután preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril-víz eleggyel eluáljuk, és gradienst képezve, az acetonitril arányát 10%-ról 40%-ra növeljük az eluensben. A megfelelő frakciókat bepárolva, a címben megnevezett vegyület trifluor-acetát-sója marad vissza. A sót felszuszpendáljuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, majd egy előzőleg metanollal és vízzel kondicionált, rövid SPE oszlopra [ISOLUTE™ C18 (EC)] adszorbeáltatjuk. Az oszlopot vízzel addig mossuk, amíg az eluátum pH-ja semleges értéket mutat, azután a terméket metanollal eluáljuk. A metanolos oldatot bepárolva, és a párlási maradékot etanolból átkristályosítva 19 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 32%.
1H-NMR-spekt rum (DMSO-dg, δ): 11,09 (1H, széles s) ; 8,88 (1H, s); 8,34 (1H, széles s) ; 7,71 (1H, széles s) ; 7,42 (1H, d, J = 1,4 Hz); 7,27 (1H, s) ; 6,67 (1H, s); 5,87 (1H, széles s); 4,02 (2H, q, J = 7,2 Hz); 3,90 (3H, s); 3,46 (3H, s); 3,12 (3H, s); 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 342,1 (MH+).
58. példa:
4-(3-Karbamoil-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
77.710/RAZ
0,046 g (0,17 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,036 g (0,27 mmol) 3-amino-2-metil-benzamid, 40 μΐ ecetsav és 0,8 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 18 órán át 100 °C-on reagáltatjuk, majd lehűtjük és 20 ml vízzel meghígítjuk. A vizes keveréket 1 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a levált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, végül megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 41 mg, a kitermelés 61%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ): 10,76 (1H, s); 8,90 (1H, s); 8,30 (1H, széles s) ; 7,75 (1H, széles s); 7,64 (1H, széles s); 7,44 (1H, széles s) ; 7,28 (1H, s); 7,13-7,06 (2H, m); 6,75-6,45 (1H, m); 6,67 (1H, s); 3,90 (3H, s); 3,33 (3H, s); 2,36 (3H, s). Tömegspektrum (APCI): m/z = 381,1 (MH+).
59. példa: 4- (2,3-Dimetil-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxaniid
0,046 g (0,17 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid, 20 μΐ (0,22 mmol) 2,3-dimetil-anilin, 40 μΐ ecetsav és 0,8 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 3,5 órán át 100 °C-on reagáltat j uk, majd lehűtjük és 15 ml vízzel meghígítjuk. A vizes keveréket 1 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a levált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, végül megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 48 mg, a kitermelés 79%. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,87 (1H, s) ; 8,87 (1H, s) ; 8,26 (1H, széles s) ; 7,24 (1H, s) ; 7, 02-6, 96 (1H, m) ; 6,98 (1H, s) ; 6,68 (1H, s); 6,66-6, 60 (1H, m) ; 3,88 (3H, s) ; 3,25 (3H, s) ; 2,31 (3H, s); 2,23 (3H, s) .
77.710/RAZ
60. példa:
6,7-Dimetoxi-4-[(5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-il)-amino]-3-kinolinkarboxamid
0,090 g (0,34 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,062 g (0,42 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalin-amin, 80 μΐ ecetsav és 1,6 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 3,5 órán át 100 °C-on reagáltatjuk, majd lehűtjük és 20 ml vízzel meghígítjuk. A vizes keveréket 1 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a levált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 62 mg, a kitermelés 48%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,66 (1H, s) ; 8,86 (1H, s) ; 8,26 (1H, széles s) ; 7,59 (1H, széles s); 7,25 (1H, s); 6,98 (1H, t, J = 7,7 Hz); 6,86 (1H, d, J = 7,4 Hz); 6,70 (1H, s); 6,53 (1H, d, J = 7,6 Hz); 3,89 (3H, s); 3,29 (3H, s); 2,76 (1H, széles t, J = 6 Hz); 2,70 (1H, széles t, J = 6 Hz); 1, 86-1,77 (1H, m) ; 1,77-1, 69 (1H, m) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 378,1 (MH+).
61. példa: 4- (4-Karboxi-2-metil-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
0,046 g (0,17 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,035 g (0,23 mmol) 3-amino-2-metil-benzoesav, 40 μΐ ecetsav és 0,8 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 5 órán át 100 °C-on reagáltatjuk, majd lehűtjük és néhányszor dietil-éterrel mossuk. Az olajos maradékot feloldjuk vízben, a vizes keveréket előbb 1 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, azután ecetsavval· gyen
77.710/RAZ gén megsavanyítjuk, és éjszakán át 5 °C-on állni hagyjuk az elegyet. Másnap a levált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 35 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 50%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ): 12,9 (1H, széles); 10,74 (1H,s) ;
8,89 (1H, s); 8,28 (1H, széles s) ; 7,63 (1H, széles s) ;7,45 (1H, d, J = 7,6 Hz); 7,28 (1H, s); 7,13 (1H, t, J = 7,8 Hz);6,84 (1H, t, J = 7,9 Hz); 3,90 (3H, s); 3,07 (3H, s); 2,50 (3H, s).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 382,1 (MH+).
62. példa: 4-[(lH-Indol-4-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
0,090 g (0,34 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,039 g (0,23 mmol) 4-amino-indol, 0,020 g (0,23 mmol) nátrium-acetát, 40 μΐ ecetsav és 0,8 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 4,5 órán át 100 °C-on reagáltat j uk, majd lehűtjük és 20 ml vízzel meghígítjuk. A vizes keveréket 1 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a levált csapadékot centrifugálással elválasztjuk, vízben újból felszuszpendáljuk és ismét centrifugáljuk. Ezt a műveletsort még kétszer megismételjük, végül a szilárd anyagot megszárítjuk így 27 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 43%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 11,20 (1H, s); 11,10 (1H, s); 8,91 (1H, s); 8,27 (1H, széles s); 7,60 (1H, széles s) ; 7,27 (1H, m); 7,24 (1H, s); 7,17 (1H, d, J = 8,1 Hz); 6,99 (1H, t, J = 7,8 Hz); 6,87 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 7,5 Hz); 6,21 (1H, m) ; 3,88 (3H, s) ; 3, 08 (3H, s) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 363,1 (MH+).
77.710/RAZ
63. példa: 4-(3-Klór-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
0,046 g (0,17 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid, 25 μΐ (0,21 mmol) 3-klór-2-metil-anilin, 40 μΐ ecetsav és 0,8 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 4,5 órán át 100 °C-on reagáltat j uk, majd lehűtjük és 15 ml vízzel meghígítjuk. A vizes keveréket 1 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a levált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, végül megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 51 mg, a kitermelés 79%. 1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ): 10,65 (1H, s) ; 8,89 (1H, s) ; 8,29 (1H, széles s); 7,65 (1H, széles s); 7,30 (1H, s); 7,17 (1H, d, J = 7,8 Hz); 7,01 (1H, t, J = 8,0 Hz); 6,71 (1H, s); 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz); 3,91 (3H, s); 3,38 (3H, s); 2,40 (3H, s).
64. példa: 4- (2-Karbamoil-anilino) -6,7-dixn.etoxi-3-kinolinkarboxamid
0,046 g (0,17 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,2 9 μΐ (0,21 mmol) 2-amino-benzamid, 40 μΐ ecetsav és 0,8 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 6 órán át 100 °C-on reagáltatjuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk acetonitril és víz 1:3 arányú, 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó elegyében, és a zavaros oldatot üveggyapoton megszűrjük. A nyersterméket preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril-víz elegyet használunk eluensként, és gradienst képezve, az acetonitril arányát az eluensben 10%-ról 40%-ig növeljük. A megfelelő frakciókat bepárolva, a címben megnevezett
77.710/RAZ vegyület trifluor-acetát-sója marad vissza. A sót felszuszpendáljuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, majd egy előzőleg metanollal és vízzel kondicionált, rövid SPE oszlopra [ISOLUTE™ C18 (EC)] adszorbeáltatjuk. Az oszlopot vízzel addig mossuk, amíg az eluátum pH-ja semleges értéket mutat, azután a terméket metanollal eluáljuk. A metanolos oldatot bepárolva, és a párlási maradékot etanolból átkristályosítva 26 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 41%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,87 (1H, s) ; 8,79 (1H, s); 8,07 (1H, széles d, J = 7,5 Hz); 7,66 (1H, dd, J = 7,7 és 1,2 Hz); 7,47 (1H, széles d, J = 5,6 Hz); 7,34 (1H, s); 7,20 (1H, dt, J = 7,7 és 1,2 Hz); 6,95 (1H, s); 6,92 (1H, d, J = 7,4 Hz); 6,52 (1H, d, J = 8,1 Hz); 3,93 (3H, s); 3,50 (3H, s).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 367,0 (MH+).
65. példa: 4- (3-Hidroxi-2-metil-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
0,046 g (0,17 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,032 g (0,26 mmol) 3-amino-2-metil-fenol, 40 μΐ ecetsav és 0,8 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 1,5 óra hosszáig 100 °C-on reagálhatjuk, majd lehűtjük és 15 ml vízzel meghígítjuk. A vizes keveréket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és a lassan leváló csapadékot kiszűrjük, azután megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 34 mg, a kitermelés 55%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,77 (1H, s); 9,49 (1H, s) ; 8,86 (1H, s) ; 8,25 (1H, széles s); 7,58 (1H, széles s) ; 7,24 (1H, s);
77.710/RAZ
6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz); 6,76 (1H, s) ; 6,61 (1H, d, J = 8,0 Hz); 6,23 (1H, d, J = 7,9 Hz); 3,89 (3H, s); 3,30 (3H, s); 2,11 (3H, s).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 354,1 (MH+).
66. példa: 4- (2-Metil-3-metoxi-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
0, 046 g (0,17 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,036 g (0,26 mmol) 2-metil-3-metoxi-anilin, 40 μΐ ecetsav és 0,8 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 2,5 óra hosszáig 100 °C-on reagálhatjuk, majd lehűtjük és 15 ml vízzel meghígítjuk. A vizes keveréket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és a ragacsos csapadékot kiszűrjük, azután metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 45 mg, a kitermelés 70%. ^-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,76 (1H, s); 8,87 (1H, s) ; 8,26 (1H, széles s) ; 7,60 (1H, széles s); 7,25 (1H, s) ; 7,05 (1H, t, J = 8,2 Hz); 6,77 (1H, d, J = 8,2 Hz); 6,72 (1H, s); 6,36 (1H, d, J = 8,0 Hz); 3,89 (3H, s); 3,81 (3H, s) ; 3,29 (3H, s); 2,16 (3H, s). Tömegspektrum (APCI): m/z = 368,1 (MH+).
67. példa:
4-[(l-Metil-lH-indol-4-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
0,028 g (0,10 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxí-3-kinolinkarboxamid, 0,026 g (0,14 mmol) 4-amino-l-metil-indol-hidroklorid, 0,013 g
77.710/RAZ • «9 (0,16 mmol) nátrium-acetát és 0,6 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 8 óra hosszáig 100 °C-on reagálhatjuk, majd lehűtjük és vízzel meghígítjuk. A vizes keveréket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és a ragacsos csapadékot kiszűrjük, azután metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 24 mg, a kitermelés 60%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-de, δ): 11,07 (1H, s); 8,91 (1H, s); 8,28 (1H, széles s) ; 7,61 (1H, széles s) ; 7,27 (1H, d, J = 3,2 Hz);
7,26 (1H, s); 7,20 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,05 (1H, t, J = 7,9
Hz); 6,50 (1H, d, J = 7,4 Hz); 6,23 (1H, d, J = 3,1 Hz); 3,98 (3H, s); 3,79 (3H, s); 3,12 (3H, s).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 377,1 (MH+).
68. példa:
4-[(2,3-Dihidro-l-oxo-lH-indén-4-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
0,046 g (0,17 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,036 g (0,24 mmol) 4-amino-l-indanon, 40 μΐ ecetsav és 0,6 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 1 óra és 45 percig 100 °C-on reagáltatjuk, majd lehűtjük és vízzel meghígítjuk. A vizes keveréket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és a levált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, végül megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 59 mg, a kitermelés 90%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, Ö) : 10,60 (1H, s); 8,92 (1H, s) ; 8,30 (1H, széles s); 7,67 (1H, széles s); 7,36 (1H, s); 7,32-7,25
77.710/RAZ (2H, m) ; 6,89 (1H, dd, J = 6,6 és 2,0 Hz); 6,87 (1H, s); 3,94 (3H, s); 3,42 (3H, s); 3,06-2,95 (2H, m); 2,74-2,67 (2H, m).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 378,1 (MH+).
69. példa:
4- [ (2,3-Dihidro-l-hidroxi-lH-indén-4-il) -amino] -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
0, 062 g (16,4 mmol) 4-[(2,3-dihidro-l-oxo-lH-indén-4-il)-amino]-3-kinolinkarboxamidot feloldunk 7 ml metanol, 4 ml tetrahidrofurán és 3 ml viz elegyében, 5 perc alatt háromszor 5 mg telített nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk az oldathoz, és 20 perc múlva a reakcióelegyet előbb ecetsavval megsavanyítjuk, azután telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, a szerves fázist vízzel kétszer mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket feloldjuk metanolban, vizet adunk az oldathoz, és ezt követően a címben megnevezett vegyületet, amely lassan kiválik az oldatból, kiszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott termék tömege 40 mg, a kitermelés 64%. ^-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,68 (1H, s) ; 8,82 (1H, s); 8,20 (1H, széles s); 7,55 (1H, széles s); 7,22 (1H, s); 7,07 (1H, t, J = 7,5 Hz); 7,04 (1H, t, J = 7,4 Hz); 6,75 (1H, s); 6,63 (1H, d, J = 7,5 Hz); 5,20 (1H, d, J = 5,7 Hz); 5,01 (1H, q, J = 6,2 Hz); 3,85 (3H, s); 3,26 (s, a víz jelével átfedett); 2,72-2,63 (1H, m) ; 2,50-2,36 (m, az oldószer jelével átfedett); 2,30-2,20 (1H, m); 1,76-1,65 (1H, m).
77.710/RAZ
Ο. példa: 4- (4-Karboxi-2-metil-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxaniid
0,046 g (0,17 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,036 g (0,24 mmol) 4-amino-2-metil-benzoesav, 40 μΐ ecetsav és 0,8 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 12 óra hosszáig 100 °C-on reagálhatjuk, majd hagyjuk lehűlni, és 15 ml vízzel meghígítjuk. A vizes keveréket előbb telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, utána ecetsavval gyengén megsavanyítjuk. A levált csapadékot kiszűrjük, forró metanolban felszuszpendáljuk, azután a szuszpenziót lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 31 mg, a kitermelés 47%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 12,59 (1H, széles s) ; 10,52 (1H, s) ; 8,93 (1H, s) ; 8,34 (1H, széles s); 7,58 (1H, d, J = 1,4 Hz); 7,73 (1H, s); 7,60 (1H, dd, J = 8,4 és 1,9 Hz); 7,36 (1H, s) ; 6,75 (1H, s); 6,53 (1H, d, J = 8,4 Hz); 3,94 (3H, s); 3,42 (3H, s); 2,41 (3H, s).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 382,1 (MH+).
71. példa:
4-[2-Metil-4-(metoxi-karbonil)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
0,046 g (0,35 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,076 g (0,46 mmol) metil-(4-amino-2-metil-benzoát) , 100 μΐ ecetsav és 0,8 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 9 órán át 100 °C-on reagáltatjuk, majd hagyjuk lehűlni, egyesítjük két hasonló, 92 mg és 46 mg 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid reagáltatá
77.710/RAZ sával kapott reakcióeleggyel, és vízzel meghígítjuk. A vizes keveréket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, a levált ragacsos csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, azután metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 130 mg, a kitermelés 47%.
xH-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,49 (1H, s) ; 8,94 (1H, s) ; 8,35 (1H, széles s) ; 7,88 (1H, d, J = 1,4 Hz); 7,62 (1H, dd, J = 8,2 és 2,0 Hz); 7,37 (1H, s); 6,53 (1H, d, J = 8,4 Hz); 3,94 (3H, s); 3,80 (3H, s); 3,43 (3H, s); 2,43 (3H, s) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 395,9 (MH+).
72. példa:
4-[4-(Hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
0,080 g (0,20 mmol) 4-[2-metil-4-(metoxi-karbonil)-anilino]-6, 7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamidot feloldunk 25 ml, 4L molekulaszita felett szárított tetrahidrofuránban, és az oldathoz 0, 15 mg (6,8 mmol) lítium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk. Az elegyet 24 órán át keveredni hagyjuk, ekkor további 0,050 g (2,2 mmol) lítium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk hozzá, és folytatjuk a kevertetést még 25 óra hosszáig. Ezt követően a reakcióelegyet 20 ml víz és 0,5 ml ecetsav hideg elegyére öntjük, és további 2 ml ecetsav hozzáadása után a vizes keveréket vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot vízben felszuszpendáljuk, a szuszpenziót megszűrjük, és a kiszűrt csapadékot vízzel mossuk, majd vizes metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 32 mg, a kitermelés 43%.
77.710/RAZ 1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ): 11,54 (1H, s); 8,94 (1H, s); 8,46 (1H, széles s) ; 7,86 (1H, s); 7,69 (1H, széles s); 7,31 (1H, d, J = 1,3 Hz); 7,16 (1H, dd, J = 8,1 és 1,4 Hz); 7,04 (1H, d, J = 8,0 Hz); 6,89 (1H, s) ; 5,20 (1H, t, J = 5,6 Hz); 4,47 (2H, d, J = 5,7 Hz); 3,91 (3H, s); 3,27 (3H, s); 2,23 (3H, s).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 368,1 (MH+).
73. példa: 6,7-D imetoxi-4- (2-propil-anilino) -3-kinolinkarboxainid
0,062 g (0,23 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,038 g (0,28 mmol) 2-propil-anilin, 2 ml 2-butanol, 2,0 ml N,N-dimetil-formamid és 8,2 μΐ ecetsav elegyét éjszakán át 100 °C-on reagáltatjuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 3 ml vízben, vizes ammóniaoldatot adunk hozzá, azután a levált szilárd csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, levegőn 30 percig szárítjuk, heptánnal mossuk, végül vákuumban, 50 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 35 mg sárgásbarna, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 41%. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,95 (1H, s); 8,88 (1H, s) ; 8,28 (1H, széles s) ; 7,62 (1H, széles s); 7,29 (1H, s) ; 7,24 (1H, s), 7,05 (2H, m) ; 6,68 (1H, m) ; 6,63 (1H, s); 3,88 (3H, s) ; 3,21 (3H, s); 2,67 (2H, t) ; 1,65 (2H, m) ; 0,93 (3H, t) . Tömegspektrum (APCI): m/z = 366,1 (MH+).
A 74-86. példák címében megnevezett vegyületeket a 73. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő.
74. példa:
4-(2-Izopropil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
77.710/RAZ ^-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 11,07 (1H, s) ; 8,87 (1H, s) ; 8,28 (1H, széles s); 7,58 (1H, széles s); 7,40 (1H, d); 7,23 (1H, s); 7,13 (1H, t); 7,07 (1H, t) ; 6,68 (1H, d) ; 6,59 (1H, s); 3,88 (3H, s); 3,35 (1H, m) ; 3,18 (3H, s); 1,27 (6H, d).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 366,1 (MH+).
75. példa:
4-[2-(szek-Butil)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 11,08 (1H, s); 8,87 (1H, s) ; 8,28 (1H, széles s); 7,59 (1H, széles s) ; 7,34 (1H, d) ; 7,22 (1H, s);
7,13 (1H, t); 7,07 (1H, t); 6,68 (1H, d) ; 6,61 (1H, s) ; 3,86 (3H, s) ; 3,17 (3H, s) ; 3,13 (1H, m) ; 1,65 (2H, m) ; 1,21 (3H, d) ;
0,80 (3H, t). Tömegspektrum (APCI): m/z = 380,2 (MH+).
76. példa:
4- [2-Metil-3- (metoxi-metil) -anilino] -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,82 (1H, s) ; 8,86 (1H, s) ; 8,25 (1H, széles s); 7,58 (1H, széles s); 7,22 (1H, s) ; 7,08 (2H, m) ; 6,71 (1H, d) ; 6,64 (1H, s) ; 4,45 (2H, s); 3,86 (3H, s) ; 3,22 (3H, s); 2,25 (3H, s).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 382,1 (MH+).
77. példa:
4-[3-[(Izobutoxi-metil)-2-metil-anilino]-6,7-dime toxi-3-kinolinkarboxamid
77.710/RAZ ^-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,83 (1H, s); 8,83 (1H, s); 8,23 (1H, széles s) ; 7,58 (1H, széles s); 7,22 (1H, s); 7,08 (2H, m) ; 6,72 (1H, d) ; 6,62 (1H, s); 4,48 (2H, s); 3,86 (3H, s) ; 3,22 (3H, s); 3,19 (2H, d); 2,25 (3H, s); 1,80 (1H, m); 0,84 (6H, d) . Tömegspektrum (APCI): m/z = 424,1 (MH+).
78. példa:
4-[3-(Ciano-metil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid ^-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,76 (1H, s); 8,86 (1H, s); 8,25 (1H, széles s); 7,60 (1H, széles s); 7,24 (1H, s); 7,12 (2H, m) ; 6,71 (1H, d) ; 6,61 (1H, s); 4,07 (2H, s); 3,87 (3H, s); 3,22 (3H, s); 2,30 (3H, s).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 377,1 (MH+).
79. példa:
4-{3-[(Etil-amino)-metil]-2-metil-anilino}-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet (terc-butil)-[N-(3-amino-2-metil-benzil)-N-etil-karbamát]-ból kiindulva állítjuk elő, és trifluor-ecetsavat használunk a védőcsoport eltávolításához. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,68 (1H, s) ; 8,75 (1H, s) ; 7,23 (1H, s); 7,13 (1H, d); 7,05 (1H, t); 6,83 (1H, d), 6,72 (1H, s); 6,25 (2H, széles s) ; 3,95 (3H, s); 3,82 (2H, s) ; 3,31 (3H, s); 2,73 (2H, q); 2,35 (3H, s); 0,64 (3H, t). Tömegspektrum (APCI): m/z = 395,1 (MH+).
77.710/RAZ
80. példa:
4-{3-[2-(Etil-amino)-2-oxo-etil]-2-metil-anilino}-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,86 (1H, s) ; 8,85 (1H, s); 8,23 (1H, széles s); 7,94 (1H, m); 7,56 (1H, széles s); 7,21 (1H, s) ; 7,01 (1H, d) ; 6,66 (1H, m) ; 6,62 (1H, s); 3,86 (3H, s) ; 3,49 (2H, s); 3,21 (3H, s); 3,05 (2H, m); 2,25 (3H, s); 1,00 (3H, t). Tömegspektrum (APCI): m/z = 423,3 (MH+).
81. példa:
Etil-[2-{3-[(3-Karbamoil-6,7-dimetoxi-kinolin-4-il)-amino] -2-metil-fenil}-acetát] xH-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,87 (1H, s); 8,86 (1H, s) ; 8,26 (1H, széles s); 7,56 (1H, széles s); 7,22 (1H, s) , 7,04 (2H, m) ; 6,72 (1H, m) ; 6,16 (1H, s) ; 4,06 (2H, q) ; 3,86 (3H, s); 3,76 (2H, s); 3,23 (3H, s); 2,20 (3H, s); 1,15 (3H, t) .
Tömegspektrum (APCI) : m/z = 424,1 (MH+) .
82. példa:
4-[3-(2-Amino-2-oxo-etil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,83 (1H, s) ; 8,83 (1H, s) ;8,24 (1H, széles s); 7,56 (1H, széles s); 7,38 (1H, széles s) ;7,21 (1H, s) ; 7,08 (2H, m) ; 6,89 (1H, széles s); 6,66 (1H, m) ;6,62 (1H, s); 3,86 (3H, s); 3,50 (2H, s); 3,22 (3H, s); 2,26 (3H,s).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 395,1 (MH+).
77.710/RAZ
83. példa:
4- [3-(2-Hidroxi-etil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,82 (1H, s) ; 8,82 (1H, s); 8,23 (1H, széles s); 7,56 (1H, s); 7,22 (1H, s) ; 7,01 (2H, m) ; 6,62 (2H, m); 4,66 (1H, t) ; 3,86 (3H, s); 3,55 (2H, q) ; 3,21 (3H, s) ; 2,82 (2H, t) ; 2,27 (3H, s) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 382,1 (MH+).
84. példa:
4- [3-{2-[ (2-Hidroxi-etil)-amino]-2-oxo-etil}-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ): 10,83 (1H, s); 8,82 (1H, s); 8,25 (1H, széles s); 7,95 (1H, m); 7,58 (1H, széles s); 7,21 (1H, s); 7,03 (2H, m) ; 6,68 (1H, m) ; 6,62 (1H, s); 4,65 (1H, t); 3,86 (3H, s); 3,54 (2H, s); 3,39 (2H, m) ; 3,23 (3H, s); 3,12 (2H, m) ; 2,26 (3H, s).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 439,1 (MH+).
85. példa:
(terc-Butil)-[N-{3-[(3-karbamoil-6,7-dimetoxi-kinolin-4-il)-amino]-2-metil-benzil)-karbamát] 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,83 (1H, s); 8,84 (1H, s) ; 8,22 (1H, széles s); 7,55 (1H, széles s); 7,32 (1H, m); 7,22 (1H, s) ; 7,08 (2H, m) ; 6,66 (1H, d) ; 6,60 (1H, s); 4,15 (2H, d) ; 3,85 (3H, s); 3,21 (3H, s); 2,25 (3H, s); 1,39 (9H, s).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 467,2 (MH+).
77.710/RAZ
86. példa:
4-[3-(Amino-metil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
0,12 mg (0,25 mmol) (terc-butil)-[N-{3-[(3-karbamoil-6,7-dimetoxi-kinolin-4-il)-amino]-2-metil-benzil}-karbamát]-ot feloldunk 5 ml metilén-dikloridban, és jeges hűtés mellett 3 ml trifluor-ecetsavat adunk az oldathoz. Az elegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk, és a visszamaradó olajat metilén-diklorid és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal hatszor extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és ammónia elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 54 mg fehér por a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 59%. XH-NMR-spektrum (CDC13, δ): 10,83 (1H, s); 8,82 (1H, s) ; 8,11 (1H, széles s); 7,55 (1H, széles s); 7,22 (1H, s) ; 7,16 (1H, d) ; 7,05 (1H, m) ; 6,65 (2H, m) ; 3,86 (3H, s); 3,75 (2H, s) ; 3,22 (3H, s); 2,27 (3H, s).
Tömegspektrum (APCI): m/z = 353,1 (MH+).
A 87-179. példák szerinti termékek előállításához a következő kiindulási vegyületeket használjuk:
Etil-(4-klór-7-metoxi-3-kinolinkarboxilát)
A címben megnevezett vegyületet lényegében a szakirodalomban [lásd Burke et al. : J. Med. Chem. 36, 425-432 (1993)] leírtak szerint állítjuk elő.
77.710/RAZ
4-Klór- 7-metoxi-3-kinolinka.rboxamid 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,80 (1H, s); 8,19 (1H, s); 8,15 (1H, széles s) ; 7,90 (1H, széles s) ; 7,50 (1H, d) ; 7,46 (1H, dd); 3,96 (3H, s).
Etil-(4-klór~3-kinolinkarboxilát)
A címben megnevezett vegyületet lényegében a szakirodalomban [lásd Burke et al. : J. Med. Chem. 36, 425-432 (1993)] leírtak szerint állítjuk elő.
-Klór-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,8 (1H, s); 8,30 (1H, d) ; 8,19 (1H, széles s); 8,13 (1H, d) ; 7,96 (1H, széles s); 7,93 (1H, t) ; 7,83 (1H, t) .
Etil- (4,6, 7-triklór-3-kinolinkarboxilát)
A címben megnevezett vegyületet lényegében a szakirodalomban [lásd Burke et al. : J. Med. Chem. 36, 425-432 (1993)] leírtak szerint állítjuk elő.
4,6,7-Triklór-3-kinolinkarboxamid xH-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,94 (1H, s) ; 8,47 (2H, d) ; 8,27 (1H, széles s); 8,06 (1H, széles s).
Etil-(4-klór-6-metoxi-3-kinolinkarboxilát)
A címben megnevezett vegyületet lényegében a szakirodalomban [lásd Burke et al. : J. Med. Chem. 36, 425-432 (1993)] leírtak szerint állítjuk elő.
4-Klór-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,70 (1H, s); 8,17 (1H, széles s);
8,04 (1H, d) ; 7,92 (1H, széles s); 7,56 (1H, dd) ; 7,52 (1H, d) ; 3, 97 (3H, s) .
77.710/RAZ ··*? w*« -<♦· *4··
6 / I»
87. példa: 4-(4-Fluor-2-metil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
0,025 mmol 4-fluor-2-metil-anilin, 0,025 mmol 4-klór-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid, 50 μΐ 20%-os etanolos ecetsavoldat és 2 50 μΐ etanol elegyét 4 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.
Tömegspektrum (APCI): m/z = 326 (MH+).
A 88-179. példák címében megnevezett vegyületeket a 87. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő.
88. példa:
4- (4-Bróm-2-metil-anilino) -6-metoxi-3-kinolinkarboxaniid Tömegspektrum (APCI): m/z = 388 (MH+).
89. példa:
4-(4-Klór-2-metil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 342 (MH+).
90. példa:
4-(2,4-Dimetil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 322 (MH+).
91. példa:
4- (2-Metil-4-metoxi-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 338 (MH+).
77.710/RAZ ♦ j-
92. példa:
4-(4-Hidroxi-2-metil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 324 (MH+).
93. példa:
4-(4-Bróm-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 374 (MH+).
94. példa:
4-(2,4-Dimetoxi-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 354 (MH+).
95. példa:
6-Metoxi-4-(2-metoxi-anilino)-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 324 (MH+).
96. példa:
4- (2-Etoxi-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 338 (MH+).
97. példa:
4-(2-Etil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 322 (MH+).
98, példa:
6-Metoxi-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 308 (MH+).
77.710/RAZ
99. példa:
4-[2- (Metil-tio)-anilino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 340 (MH+).
100. példa:
4- (4-Bróm-2-metil-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 417 (MH+).
101. példa:
4- (4-Klór-2-xnetil-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 372 (MH+).
102. példa:
4-(2,4-Dimetil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 352 (MH+).
103. példa:
4- (2-Metil-4-metoxi-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 368 (MH+).
104. példa:
4- (2-Bróm-4-metil-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 417 (MH+).
105. példa:
4- (2-Bróm-4-fluor-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 421 (MH+).
77.710/RAZ
106. példa:
4-(2,4-Dimetoxi-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 384 (MH+).
107. példa:
4-(4-Fluor-2-metil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 326 (MH+).
108. példa:
4-(4-Bróm-2-metil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 388 (MH+).
109. példa:
4-(4-Klór-2-metil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 342 (MH+).
110. példa:
4- (2,4-Dimetil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 322 (MH+).
111. példa:
4-(2-Metil-4-metoxi-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 338 (MH+).
112. példa:
4-(4-Hidroxi-2-metil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 324 (MH+).
77.710/RAZ
113. példa:
4-(2-Bróm-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 374 (MH+).
114. példa:
4- (2-Bróm-4-metil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 388 (MH+).
115. példa:
4-(2-Bróm-4-fluor-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 390 (MH+).
116. példa:
4-(2,4-Dimetoxi-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 354 (MH+).
117. példa:
6,7-Diklór-4-(2-metil-4-metoxi-anilino)-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 376 (MH+).
118. példa:
4-(2,4-Dimetoxi-anilino)-6,7-diklór-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 392 (MH+).
119. példa:
4-(2-Etil-anilino)-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 292 (MH+).
77.710/RAZ ··.· : ·-
120. példa:
4-(2-Toluidino)-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 278 (MH+).
121. példa:
4-[2-(Metil-tio)-anilino]-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 310 (MH+).
122. példa:
4-(2-Etoxi-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 368 (MH+).
123. példa:
4- [2- (Hidroxi-metil) -anilino] -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 354 (MH+).
124. példa:
4-(2-Etil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 352 (MH+).
125. példa:
6,7-Di metoxi-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 338 (MH+).
126. példa:
4- [2-(Metil-tio)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 370 (MH+).
77.710/RAZ
127. példa:
4-(2,4-Dibróm-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 481 (MH+).
128. példa:
7-Metoxi-4-(2-metoxi-anilino)-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI) : m/z = 324 (MH+) .
129. példa:
4-(2-Etoxi-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 338 (MH+).
130. példa:
4-(2-Karbamoil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 337 (MH+).
131. példa:
4-(2-Etil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 322 (MH+).
132. példa:
7-Metoxi-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 308 (MH+).
133. példa:
4-[2-(Metil-tio)-anilino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 340 (MH+).
77.710/RAZ
134, példa:
6,7-Diklór-4-(2-metoxi-anilino)-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 361 (MH+).
135. példa:
4-(2-Etil-anilino)-6,7-diklór-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 361 (MH+).
136. példa:
6,7-Di klór-4-[2-(metil-tio)-anilino]-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 378 (MH+).
137. példa:
4-(2,5-Dimetil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 352 (MH+).
138. példa:
4- (5-Fluor-2-metil-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 356 (MH+).
139. példa:
4-(5-Klór-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 372 (MH+).
140. példa:
4-(3-Fluor-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 356 (MH+).
77.710/RAZ
141. példa:
4-(4-Hidroxi-2,5-dimetil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 368 (MH+).
142. példa:
4- (2-Hidroxi-4-metil-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 354 (MH+).
143. példa:
4-Anilino-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 324 (MH+).
144. példa:
4- (2-Fluor-4-klór-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 375 (MH+).
145. példa:
4-(2-Fluor-anilino)-6,7-diklór-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 341 (MH+).
146. példa:
4-(2,6-Difluor-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 359 (MH+).
147. példa:
4-(3-Bróm-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 401, 403 (MH+).
77.710/RAZ
148. példa:
4-(3-Fluor-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 341 (MH+).
149. példa:
6,7-Di metoxi-4-(4-metoxi-anilino)-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 337 (MH+).
150. példa:
4-(3-Klór-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 357 (MH+).
151. példa:
4-(2-Klór-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 322 (MH+).
152. példa:
4- [3- (Acetil-amino) -anilino] -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 380 (MH+).
153. példa:
4-(2,5-Difluor-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 359 (MH+).
154. példa:
4-[(lH-Indol-5-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 363 (MH+).
77,710/RAZ
155. példa:
4-[(lH-Indazol-5-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 364 (MH+).
156. példa:
4- [ (lH-Indazol-6-il) -amino] -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 364 (MH+).
157. példa:
4-(2,4-Difluor-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 359 (MH+).
158. példa:
4-(2-Fluor-4-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 356 (MH+).
159. példa:
4-(2,4-Diklór-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 391, 393 (MH+).
160. példa:
4-(2,5-Diklór-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 391, 393 (MH+).
161. példa:
4- [2- (2-Hidroxi-etil) -anilino] -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 368 (MH+).
77.710/RAZ
162. példa:
4-(4-Fluor-3-klór-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 375 (MH+).
163. példa:
4-[3-(Metil-tio)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 370 (MH+).
164. példa:
4- (5-Métil-2-metoxi-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 368 (MH+).
165. példa:
4-[4-(Dimetil-amino)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 367 (MH+).
166. példa:
4-[4-(Metil-tio)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 370 (MH+).
167. példa:
4-[4-(2-Hidroxi-etil)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 368 (MH+).
168. példa:
4- (3-Hidroxi-4-metoxi-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 370 (MH+).
77.710/RAZ
169. példa:
4-(2,3-Diklór-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 391 (MH+).
170. példa:
6,7-Di metoxi-4- (2,3,4-trif luor-anilino) -3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 378 (MH+).
171. példa:
6,7-Di metoxi-4-(3-toluidino)-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 338 (MH+).
172. példa:
4- (2-Hidroxi-4-metil-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 354 (MH+).
173. példa:
4- (2-Fluor-4-hidroxi-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 358 (MH+).
174. példa:
4-[2-(Hidroxi-metil)-4-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 368 (MH+).
175. példa:
4- (4-Fluor-2-klór-anilino) -6,7-dixnetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 375 (MH+).
77.710/RAZ
176. példa:
4- (2-Fluor-5-metil-anilino) -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 356 (MH+).
177. példa:
4- [ (2-Ciano-fenil) -amino] -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 349 (MH+).
178. példa:
4- [ (2,5-Dif luor-fenil) -amino] -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 360 (MH+).
179. példa:
4-[(lH-Indol-5-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 363 (MH+).
180. példa: 6,7-Di klór-4-(2-metil-anilino)-3-kinolinkarboxamid
0,050 g etil-[6,7-diklór-4-(2-metil-anilino)-3-kinolinkarboxilát], ammónium-klorid és ammóniával telített metanol elegyét egy nyomásálló edényben 5 napon át melegítjük, majd bepároljuk, és a párlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. 1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ): 10,9 (1H, s); 9,0 (1H, s); 8,3 (1H, széles s) ; 8,1 (1H, s); 7,7 (1H, széles s) , 7,6 (1H, s); 7,6 (1H, dd); 7,2 (2H, m); 6,6 (1H, dd); 2,27 (3H, s)
77.710/RAZ
181. példa:
4-[(2,3-Dihidro-lH-indén-5-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
0,066 g (0,25 mmol) 4-klór-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid, 0,66 mg (0,50 mmol) 1-amino-indán, 2 ml 2-butanol és 2 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 48 órán át 100 °C-on reagálta!juk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 3 ml vízben, vizes ammónioldatot adunk hozzá, azután a levált szilárd csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, levegőn 30 percig szárítjuk, heptánnal mossuk és ismét szárítjuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 63 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 70%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,74 (1H, d) ; 8,63 (1H, s) ; 8,05 (1H, széles s); 7,55 (1H, s); 7,35 (1H, széles s); 7,30-7,14 (5H, m) ; 5,46 (1H, q) , 3,89 (3H, s) ; 3,83 (3H, s) ; 2,99-2,91 (1H, m) ; 2,88-2,76 (1H, m) ; 2, 62-2,52 (1H, m) ; 1,02-0,91 (1H, m) . Tömegspektrum (APCI): m/z = 364,1 (MH+).
A 182. és 183. példa címében megnevezett vegyületet a 181. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
182. példa:
6,7-Dimetoxi-4-{[2-(trifluor-metil)-benzil]-amino}-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,91 (1H, t) ; 8,59 (1H, s) ;7,98 (1H, széles s) ; 7,75 (2H, m) ; 7,68 (1H, t); 7,51 (1H, t) ;7,34 (1H, széles s), 7,25 (1H, s); 7,21 (1H, s); 4,91 (2H, d) ;3,88
77.710/RAZ
(3H, s); 3,51 (3H, s) .
Tömegspektrum (APCI) : m/z = 406, 1 (MH+) .
183. példa:
4- [ (1-Fenil-etil) -amino] -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid 1H-NMR-spektrum (DMSO-de, δ): 9,40 (1H, d) ; 8,66 (1H, s) ; 8,06 (1H, széles s); 7,43-7,35 (2H, m); 7,30 (2H, t); 7,18-7,22 (2H, m), 7,14 (1H, s); 5,18 (1H, m); 3,83 (3H, s); 3,45 (3H, s); 1,52 (3H, d). Tömegspektrum (APCI): m/z = 352,1 (MH+).
184. példa:
4- [3- (Hidroxi-metil) -2-metil-anilino] -3-kinolinkarboxamid
a) Dietil-[2-{ [ (1,3-benzodioxol-5-il) -amino] -metilén} -malonát]
4,1 ml (20,3 mmol) dietil-[2-(etoxi-metilén)-malonát] és 2,77 g (20,2 mmol) 3,4-(metilén-dioxi)-anilin elegyét nitrogéngáz alatt, 120 °C-on keverjük 2,5 óra hosszáig, majd lehűtjük, és etanolt adunk hozzá. A levált csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályositjuk, így 3,52 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 56%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ): 10,67 (1H, d, J = 13,9 Hz); 8,28 (1H, d, J = 13,9 Hz); 7,12 (1H, d, J = 2,2 Hz); 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz); 6,81 (1H, dd, J = 8,4 és 2,3 Hz); 6,04 (2H, s) ; 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz); 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz); 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz).
b) Etil-[4-klór-6, Ί- (metilén-dioxi) -3-kinolinkarboxilát]
77.710/RAZ
3,25 g (11,6 mmol) dietil-[2-{[(1,3-benzodioxol-5-il)-amino]-metilén}-malonát]-ot feloldunk 60 ml foszfor-triklorid-oxidban, az oldatot 4,5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután lehűtjük, és toluol hozzáadásával kétszer szárazra pároljuk. A párlási maradékot jéghideg, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felszuszpendáljuk, majd a szilárd csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 3,01 g, a kitermelés 95%. ^-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,92 (1H, s); 7,64 (1H, s); 7,49 (1H, s); 6,33 (2H, s); 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz); 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz) . Tömegspektrum (APCI): m/z = 279,9 (MH+).
c) 4-Klór-6, 7— (metilén-dioxi) -3-kinolinkarbonsa.v
1,54 g (5,5 mmol) etil-[4-klór-6,7-(metilén-dioxi)-3-kinolinkarboxilát]-ot felszuszpendálunk 25 ml etanol, 5 ml tetrahidrofurán és 25 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 1 M vizes sósavval semlegesítjük, a szerves oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, a vizes maradékot 1 M sósavval 2 és 3 közötti pH-értékre savanyítjuk, azután a levált csapadékot centrifugálással elkülönítjük. A csapadékot vízben újból felszuszpendáljuk, és a szuszpenziót ismét centrifugáljuk, majd ezt a műveletet még kétszer megismételjük, végül a terméket megszárítjuk. Ilyen módon 1,25 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 90%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 13,71 (1H, széles s) ; 8,93 (1H, s);
77.710/RAZ
7,63 (1H, s); 7,47 (1H, s); 6,32 (2H, s).
d) 3-Klór-6, 7- (me tilén-dioxi) -3-kinolinkarboxamid
0,68 g (2,7 mmol) 4-klór-6,7-(metilén-dioxi)-3-kinolinkarbonsavat felszuszpendálunk 30 ml szulfinil-kloridban, a szuszpenziót 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután az elegyet toluol hozzáadásával szárazra pároljuk. A párlási maradékot 25 ml jéghideg acetonban felszuszpendáljuk, és 0 °C-on, részletekben 2 ml jéggel hűtött, telített (28%-os) vizes ammóniaoldatot adunk a szuszpenzióhoz. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 501 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 74%. 1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ): 8,63 (1H, s) ; 8,10 (1H, széles s) ; 7,84 (1H, s); 7,56 (1H, s); 7,46 (1H, s); 6,30 (2H, s).
e) 4-[3- (Hidroxi-metil) -2-metil-anilino] -3-kinolinkarboxamid
106 mg (0,42 mmol) 3-klór-6,7-(metilén-dioxi)-3-kinolinkarboxamid, 72 mg (0,52 mmol) 3-amino-2-metil-benzil-alkohol, 100 μΐ ecetsav és 2 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 6 óra hosszáig 100 °C-on reagáltatjuk, majd lehűtjük és 20 ml vízzel meghígítjuk. A vizes keveréket etil-acetáttal kétszer összerázzuk, azután a vizes fázist 1 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a levált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 113 mg, a kitermelés 75%. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,47 (1H, s) ; 8,86 (1H, s) ; 8,30 (1H, s); 7,64 (1H, s) ; 7,26 (1H, s) ; 7,13 (1H, d, J = 7,3 Hz); 7,00 (1H, t, J = 7,7 Hz); 6,66 (1H, s); 6,49 (1H, d, J = 7,8 Hz); 6,11 (2H, s); 5,14 (1H, széles s); 4,56 (2H, s); 2,28 (3H, s). Tömegspektrum (APCI): m/z = 352,1 (MH+).
77.710/RAZ
185. példa:
2,3-Dihidro-9-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-[1,4]dioxino[2,3-g]kinolin-8-karboxamid
a) Etil- (2,3-dihidro-9-klór-[1r 4] dioxino[2, 3-g] kinolin-8-
-karboxilát)
4,1 ml (20,3 mmol) dietil-[2-(etoxi-metilén)-malonát] és 2,48 ml (20,2 mmol) 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-amin elegyét nitrogéngáz alatt, 120 °C-on 4 óra hosszáig keverjük, azután vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó dietil-[2-{[(2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il)-amino]-metilén]-malonát] -ot feloldjuk foszfor-triklorid-oxidban, az oldatot 5 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd toluolt hozzáadva szárazra pároljuk. A párlási maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot metanol és víz elegyéből megkristályosítva 3,5 g nyerstermékhez jutunk, ezt még egyszer metanol-víz elegyből, végül metanolból kristályosítjuk át. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 1,14 g, a kitermelés 19%. 1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ): 8,93 (1H, s); 7,65 (1H, s) ; 7,51 (1H, s); 4,49-4,42 (4H, m) ; 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz); 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz) . Tömegspektrum (APCI): m/z = 293,9 (MH+).
b) 2,3-Dihidro-9-klór- [1,4] dioxino [1,3-g]kinolin-8-karbonsav
1,1 g (3,7 mmol) etil-(2,3-dihidro-9-klór-[1, 4] dioxino[2,3-g]kinolin-8-karboxilát)-ot feloldunk 20 ml etanol és 5 ml tetra
77.710/RAZ hidrofurán elegyében, majd hozzáadunk 20 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Ά reakcióelegyet 1 óra és 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, utána a szerves oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, és a nyersterméket centrifugálással elkülönítjük. A folyadékot dekantáljuk, a csapadékot vízben felszuszpendáljuk, és a szuszpenziót ismét centrifugáljuk. Ezt a műveletsort még kétszer megismételjük, végül a szilárd anyagot megszárítjuk, így 0,65 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 65%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, 6): 13,78 (1H, széles s) ; 8,94 (1H, s); 7,66 (1H, s); 7,51 (1H, s); 4,45 (4H, s).
c) 2, 3-Dihidro-9-klór-[1, 4]dioxino[1,3-g]kinolin-8-
-karboxamid
0,61 g 2,3-dihidro-9-klór-[1,4]dioxino[1,3-g]kinolin-8-karbonsav és 30 ml szullfinil-klorid elegyét 3 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána toluolt hozzáadva szárazra pároljuk. A párlási maradékot 25 ml jéghideg acetonban felszuszpendáljuk, és 0 °C-on, kis részletekben 1,5 ml jéggel hűtött, telített (28%os), vizes ammóniaoldatot adunk hozzá. Az elegyet 2 percig 0 °Con keverjük, majd megszűrjük, a kiszűrt szilárd anyagot vízzel mossuk, végül megszárítjuk. Az így kapott 435 mg kissé szennyezett termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 71%. A szűrletből állás közben további 91 mg, a címben megnevezett vegyület válik ki, amely ugyancsak elég tiszta ahhoz, hogy minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,64 (1H, s); 8,10 (1H, széles s) ; 7,85 (1H, széles s) ; 7,58 (1H, s) ; 7,50 (1H, s); 4,40 (4H, s) .
77.710/RAZ
Tömegspektrum (APCI): m/z = 265,0 (MH+).
d) 2,3-Dihidro-9- [3- (hidroxi-metil) -2-metil-anilino] -
- [1,4]dioxino [2,3-g·]kinolin-8-karboxamid
0,090 g (0,34 mmol) 2,3-dihidro-9-klór-[1, 4] dioxino[1, 3-g]kinolin-8-karboxamid, 0,058 g (0,45 mmol) 3-amino-2-metil-benzil-alkohol, 80 μΐ ecetsav és 1,6 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 3 óra hosszáig 100 °C-on reagálhatjuk, majd lehűtjük, vízzel meghígítjuk, és a vizes keveréket 1 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezt követően metanolt adunk az elegyhez, hogy a ragacsos csapadékot részben feloldjuk, így hűtésre szilárd anyag válik le, ezt szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 98 mg, a kitermelés 75%. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 10,78 (1H, s) ; 8,85 (1H, s); 8,27 (1H, széles s); 7,61 (1H, széles s); 7,26 (1H, s); 7,17 (1H, d, J = 7,4 Hz); 7,03 (1H, t, J = 7,6 Hz); 6,79 (1H, s); 6,59 (1H, d, J = 7,9 Hz); 5,17 (1H, t, J = 5,2 Hz); 4,57 (2H, d, J = 5,2 Hz); 4,31 (2H, s); 4,21 (2H, s); 2,27 (3H, s). Tömegspektrum (APCI): m/z = 366,1 (MH+).
A 186-195. példák címében megnevezett vegyületeket a 3. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő.
186. példa:
4-[(2-Etil-fenil)-amino]-7-metoxi-6-[2-(propil-amino)-etoxi]-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 423 (MH+).
77.710/RAZ
187. példa:
6-[2-(Etil-amino)-etoxi]-4-[(2-etil-fenil)-amino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 409 (MH+).
188. példa:
6-[2-(Izopropil-amino)-etoxi]-4-[(2-metil-3-metoxi-fenil) -amino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 439 (MH+).
189. példa:
6- [2- (Dimetil-amino) -etoxi] -4-{ [2-etil-3- (hidroxi-metil) -fenil] -amino}-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid-bisz(trifluor-acetát) Tömegspektrum (APCI): m/z = 667 (MH+).
190. példa:
6-[3-(Dietil-amino)-propoxi]-4-{[3-(hidroxi-metil)-2-metil-fenil]-amino}-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 467 (MH+).
191. példa:
4-{[2-Etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-6-[2-(metil-amino)-etoxi]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 425 (MH+).
192. példa:
4-[(2-Etil-fenil)-amino]-7-metoxi-6-{3-[(4-piridil)-amino] -propoxi]-3-kinolinkarboxamid-bisz(trifluor-acetát) Tömegspektrum (APCI): m/z = 700 (MH+).
77.710/RAZ
193. példa:
6-{3-[(2-Amino-2-oxo-etil)-amino]-propoxi)-4-[(2-etil-fenil)-amino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 680 (MH+).
194. példa:
4-[ (2-Etil-fenil)-amino]-7-metoxi-6-{3-[(lH-pirazol-3-il) -amino]-propoxi]-3-kinolinkarboxamid-(trifluor-acetát) Tömegspektrum (APCI): m/z = 575 (MH+).
195. példa:
4-[(2-Etil-fenil)-amino]-7-metoxi-6-{3-[(2-piridil)-amino] -propoxi]-3-kinolinkarboxamid-bisz(trifluor-acetát) Tömegspektrum (APCI) : m/z = 700 (MH+).
196. példa:
Etil-[4—{[4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino)-3-karbamoil-2-metoxi-kinolin-7-il]-oxi)-butirát]-(trifluor-acetát)
A címben megnevezett vegyületet a 12. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): m/z = 597 (MH+).
A 197-218. példák címében megnevezett vegyületeket a 23. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő.
197. példa:
7-[3-(Dietil-amino)-propoxi]-6-metoxi-4-[(2-metoxi-fenil)-amino]-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 453 (MH+).
77.710/RAZ
198. példa:
7-[3-(Etil-amino)-propoxi]-6-metoxi-4-{[2-(trifluor-metil)-fenil]-amino}-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 463 (MH+).
199. példa:
7-[3-(Etil-amino)-propoxi]-4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 423 (MH+).
200. példa:
4-[(2-Etil-fenil)-amino]-7-[3-(izopropil-amino)-propoxi] -6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 437 (MH+).
201. példa:
7-[3-(Etil-amino)-propoxi]-4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 453 (MH+).
202. példa:
4-{[2-Etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-7-[3-(propil-amino)-propoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 467 (MH+).
203. példa:
7-[3-(Dimetil-amino)-propoxi]-4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid-bisz(trifluor-acetát)
Tömegspektrum (APCI): m/z = 651 (MH+).
77.710/RAZ
100
204. példa:
4-[(2-Etil-fenil)-amino]-6-metoxi-7-[3-(1-pirrolidinil)-propoxi]-3-kinolinkarboxamid-bisz(trifluor-acetát) Tömegspektrum (APCI): m/z = 677 (MH+).
205. példa:
7-[3-(Dietil-amino)-propoxi]-4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid-bisz(trifluor-acetát)
Tömegspektrum (APCI): m/z = 679 (MH+).
206. példa:
4- [ (2-Etil-fenil) -amino] -6-metoxi-7- (3-piperidino-propoxi) -3-kinolinkarboxamid-bisz(trifluor-acetát)
Tömegspektrum (APCI): m/z = 691 (MH+).
207, példa:
7-[3-(Dimetil-amino)-propoxi]-4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil] -amino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid-bisz (trifluor-acetát) Tömegspektrum (APCI): m/z = 681 (MH+).
208. példa:
7-[3- (Dietil-amino)-propoxi]-4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil] -amino} -6-metoxi-3-kinolinkarboxamid-bisz (trifluor-acetát) Tömegspektrum (APCI): m/z = 709 (MH+).
209. példa:
4-[(2-Etil-fenil)-amino]-7-(3-[(2-etoxi-etil) -amino]-propoxi}-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 467 (MH+).
77.710/RAZ
PQ4 Ül 3 3 9 101
210. példa:
4- [ (2-Etil-fenil)-amino]-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 463 (MH+).
211. példa:
4-[(2-Etil-fenil)-amino]-6-metoxi-7-(3-tiomorfolino-propoxi) -3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 481 (MH+).
212. példa:
4-{[3-(Hidroxi-metil)-2-metil-fenil]-amino)-6-metoxi-7-[3-
-(1-pirrolidinil)-propoxi]-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 465 (MH+).
213. példa:
7-[3-(1,1-Dioxido-tiomorfolino)-propoxi]-4-[(2-etil-fenil) -amino] -6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 513 (MH+).
214. példa:
4-{[2-Etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-6-metoxi-7-[3- (1-pirrolidinil)-propoxi]-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 479 (MH+).
215. példa:
4-{[2-Etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino)-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 493 (MH+).
77,710/RAZ
102
216. példa:
4-{[3-(Hidroxi-metil)-2-metil-fenil]-amino}-7-[3-(3-hidroxi-piperidino)-propoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 495 (MH+).
217. példa:
4-{[2-Etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-6-metoxi-7-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-propoxi]-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 705 (MH+).
218. példa:
7- [3- (Azepán-l-il) -propoxi] -4- [ (2-etil-fenil) -amino] -6-metoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 477 (MH+).
A 219-222. példák címében megnevezett vegyületeket a 23. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő.
219. példa:
4-{[2-(Metil-tio)-fenil]-amino}-6,7-dimetoxi-3kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 484 (MH+).
220. példa:
4-[(2-Metil-4-metoxi-fenil)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 482 (MH+).
77.710/RAZ
103
221. példa:
4-{[2-Bróm-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid Tömegspektrum (APCI): m/z = 433 (MH+).
222. példa:
4-{ [2-Etil-3- (hidroxi-metil) -fenil) -amino] -6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (APCI): m/z = 382 (MH+).
A szintézisekhez használt anilinek előállítása:
Metil-(2-metil-3-nitro-benzil)-éter
0,10 g (4,3 mmol) fémnátriumot feloldunk 40 ml metanolban, az oldathoz nitrogéngáz alatt 0,50 g (2,7 mmol) 2-metil-3-nitro-benzil-kloridot és katalitikus mennyiségű lítium-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet éjszakán át 40 °C-on keverjük. Másnap az oldószert elpárologtatjuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, heptán és etil-acetát elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 450 mg sárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 92%.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 7,70 (1H, d) ; 7,58 (1H, d) ; 7,29 (1H, t); 4,49 (2H, s); 3,43 (3H, s); 2,42 (3H, s).
Izobutil-(2-metil-3-nitro-benzil)-éter
Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a metil-(2-metil-3-nitro-benzil)-éter előállításánál megadtuk. A kapott 486 mg sárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 81%. 1H-NMR- spektrum (CDCI3, δ): 7,71 (1H, d) ; 7,58 (1H, d) ; 7,29 (1H, t) ; 4,52 (2H, s); 3,27 (2H, d); 2,42 (3H, s); 1,91 (1H, m); 0,93 (6H, d) .
77.710/RAZ
104
2-Metil-3- (metoxi-metil) -anilin
0,19 g (1,05 mmol) metil-(2-metil-3~nitro-benzil)-étert 70 mg 5%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 14 ml 1:1 arányú etil-acetát—etanol oldószerelegyben, éjszakán át 1 bar nyomáson hidrogénezünk. Másnap Celite-rétegen megszűrjük a reakcióelegyet, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott 125 mg sárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 78%. XH-NMR- spektrum (CDCI3, δ): 6,99 (1H, t) ; 6,75 (1H, d) ; 6,66 (1H, d) ; 4,42 (2H, s); 3,60 (2H, széles s); 3,37 (3H, s); 2,12 (3H, s).
3- (Izóbntoxi-metil) -2-metil-anilin
Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a 2-metil-3-(metoxi-metil)-anilin előállításánál megadtuk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 6,99 (1H, t); 6,76 (1H, d) ; 6,65 (1H, d) ; 4,46 (2H, s); 3,60 (2H, széles s) ; 3,21 (2H, d) ; 2,13 (3H, s) ; 1,89 (1H, m); 0,91 (6H, d) .
2-(3-Amino-2-metil-fenil)-acetonitril
2-(2-Metil-3-nitro-fenil)-acetonitrilt [lásd V. Askam et al.: J. Chern. Soc. C 1969, 1935-1936] 50 mg 5%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 14 ml 1:1 arányú etil-acetát—etanol oldószerelegyben 3 óra hosszáig hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott 77 mg fehér por a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 77%.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,03 (1H, t) ; 6,78 (1H, d) ; 6,68 (1H, d); 3,66 (2H, széles s); 3,63 (2H, s); 2,22 (3H, s).
N- (2-Metil-3-nitro~benzil)-etil-amin
0,50 g (2,7 mmol) 2-metil-3-nitro-benzil-klorid, 2,76 g
77.710/RAZ
105 (61,2 mmol) etil-amin, 10 ml tetrahidrofurán és 5 ml metanol elegyét 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot etil-acetát és vizes kálium-karbonát-oldat között megoszlatjuk, azután a vizes részt etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárol·juk, így sárga olajként kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék tömege 0,46 g, a kitermelés 86%.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,65 (1H, d) ; 7,55 (1H, d) ; 7,27 (1H, d); 3,83 (2H, s); 2,72 (2H, q); 2,45 (3H, s); 1,15 (3H, t).
3-[(Etil-amino)-metil]-2-metil-anilin
0,46 g (2,3 mmol) N-(2-metil-3-nitro-benzil)-etil-amint 80 mg 5%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 14 ml 1:1 arányú etil-acetát—etanol oldószerelegyben 4 óra hosszáig hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott 0,373 g halványsárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 96%.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 6,98 (1H, t) ; 6,74 (1H, d) ; 6,62 (1H, d) ; 3,74 (2H, s) ; 3,60 (2H, széles s) ; 2,71 (2H, q) ; 2,14 (3H, s) ; 1,13 (3H, t) .
(terc-Butil) - [N— (3-amino-2-metil-benzil) -N-etil-karbamát] 0,32 g (1,95 mmol) 3-[ (etil-amino)-metil]-2-metil-anilin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,43 g (1,97 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk, és a reakcióelegyet 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így színtelen
77.710/RAZ
106
olajként 0,51 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 99%.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 6,97 (1H, s); 6,61 (2H, m) ; 4,42 (2H, széles s); 3,12 (2H, széles s); 2,08 (3H, s); 1,45 (9H, széles s); 0,98 (3H, széles s).
(terc-Butil) - [N- (2-amino-benzil) -karbamát]
1,2 g (10 mmol) 2-amino-benzil-amin 70 ml tetrahidrofuránnal készített, jéggel hűtött oldatához 2,15 g (9,9 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk, és a reakcióelegyet 18 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük. A levált csapadékot kiszűrjük, kétszer hideg dietil-éterrel és kétszer heptánnal mossuk, azután megszárítjuk. Az így kapott 1,9 g halványsárga por a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 85%.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,09 (1H, m) ; 7,02 (1H, m) ; 6,66 (1H, m) ; 4,76 (1H, széles s); 4,25 (2H, d); 4,21 (2H, széles s); 1,43 (9H, s) .
2-(3-Amino-2-metil-fenil)-N-etil-acetamid
0,32 g (1,78 mmol) 2-(3-amino-2-metil-fenil)-ecetsav és 2 ml szulfinil-klorid elegyét 1,5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és a szulfinil-klorid feleslegét elpárologtatjuk. A szulfinil-klorid utolsó nyomait úgy távolítjuk el, hogy a párlási maradékot toluollal azeotrop desztillációnak vetjük alá. Ezt követően a visszamaradó savkloridot feloldjuk 2 ml etil-acetátban, az oldatot jégfürdővel hűtjük, miközben beadagolunk 2 ml etil-amint. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, másnap a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó fehér port 25 ml 1:1
77.710/RAZ
107 arányú etil-acetát—etanol oldószerelegyben, 70 mg csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 3 óra hosszat hidrogénezzük, majd Celite-rétegen megszűrjük a reakcióelegyet. A szűrletet bepároljuk, és az olajos nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,266 g fehér por a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 78%.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 6,99 (1H, t) ; 6,65 (1H, d) ; 6,61 (1H, d); 5,32 (1H, széles s); 3,66 (2H, széles s); 3,55 (2H, s); 3,20 (2H, m); 2,41 (3H, s); 1,05 (3H, t).
2- (3-Amino-2-metil-fenil) -N- (2-hidroxi-etil)
0,33 g (1,84 mmol) 2-(3-amino-2-metil-fenil)-ecetsav és 2 ml szulfinil-klorid elegyét 1,5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és a szulfinil-klorid feleslegét elpárologtatjuk. A szulfinil-klorid utolsó nyomait úgy távolítjuk el, hogy a párlási maradékot toluollal azeotrop desztillációnak vetjük alá. Ezt követően a savkloridot feloldjuk 2 ml vízmentes etil-acetátban, az oldatot jégfürdővel hűtjük, hozzáadunk 2 ml 2-amino-etanolt, és éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk az elegyet. Másnap a reakcióelegyet 15 ml etil-acetáttal meghígítjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, azután a visszamaradó fehér port 20 ml etanolban, 70 mg 5%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében éjszakán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így fehér, szilárd anyagként 0,28 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 73%.
77.710/RAZ
108 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 7,69 (1H, m) ; 6,77 (1H, t) ; 6,49 (1H, d) ; 6,39 (1H, d) ; 4,70 (2H, széles s) ; 4,62 (1H, t); 3,36 (2H, q) ; 3,34 (3H, s) ; 3,09 (2H, q) ; 1,93 (3H, s) .
Tömegspektrum (APCI): m/z = 209,2 (MH+).
3- (Amino-metil)-2-m.etil-anilin
0,70 g (3,77 mmol) 2-metil-3-nitro-benzil-klorid, 1 g (15,4 mmol) nátrium-azid, 10 ml etanol és 2 ml víz elegyét 45 °C-on reagáltatjuk éjszakán át, majd megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, heptán és etil-acetát elegyével eluálva az oszlopot, így 0,35 g 2-metil-3-nitro-benzil-azidot kapunk. Ezt a terméket 14 ml 1:1 arányú etil-acetát—etanol elegyben, 80 mg 5%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében éjszakán át hidrogénezzük, másnap a reakcióelegyet Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó 0,13 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 45%. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 6,79 (1H, t) ; 6,52 (2H, t) ; 4,67 (2H, széles s) ; 3,59 (2H, s) ; 1,96 (3H, s) .
(terc-Butil) - [N- (3-am±no-2-metil-beiizil) -karbamát]
0,21 g (1,54 mmol) 3-[(etil-amino)-metil]-2-metil-anilint feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz 0,35 g (1,97 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk, és az elegyet 18 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol elegyével eluálva az oszlopot, így a címben megnevezett vegyületet kapjuk. A termék színtelen olaj, a tömege 0,51 g, a kitermelés 99%.
77.710/RAZ
109 1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 6,99 (1H, t) ; 6,69 (1H, d) ; 6,64 (1H, d); 4,63 (1H, széles s); 4,29 (2H, d); 3,63 (2H, széles s); 2,10 (3H, s) ; 1,45 (9H, s).
3- (2-Niti:o-fenil) -propionsav
Ά címben megnevezett vegyület a szakirodalomban közölt eljárás [lásd Grob et al.: Helv. Chim. Acta 206, 1736-1747 (1961)] módosításával állítjuk elő.
3,2 g (20 mmol) dietil-malonát 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 1,0 g (25 mmol) 60%-os, paraffinolajban diszpergált nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 3 percig keveredni hagyjuk, azután 5 perc alatt, részletekben beadagolunk 4,3 g (20 mmol) 1-(bróm-metil)-2-nitro-benzolt. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig keverjük, utána vízzel meghígítjuk, és a vizes keveréket etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, bepároljuk, és a párlási maradékot felszuszpendáljuk 40 ml ecetsavban. A szuszpenzióhoz 10 ml 7,5 M sósavat adunk, az elegyet 19 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután lehűtjük, majd dietil-éter és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, utána 2 M sósavval megsavanyítjuk, végül a levált csapadékot kiszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 2,22 g, a kitermelés 77%. ^-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 7,97 (1H, dd, J = 8,1 és 1,3 Hz); 7,57 (1H, dt, J = 7,5 és 1,3 Hz); 7,47-7,37 (2H, m) ; 3,24 (2H, t, J = 7,6 Hz); 2,81 (2H, t, J = 7,6 Hz).
77.710/RAZ
110 < i
-Ni tro -1 -indanon
Ά címben megnevezett vegyület lényegében a szakirodalomban közölt eljárást [lásd Grob et al. : Helv. Chim. Acta 206, 1736-1747 (1961)] követve állítjuk elő.
2,17 g (11,1 mmol) 3-(2-nitro-fenil)-propionsav és 30 ml szulfinil-klorid elegyét 1,5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána bepároljuk, és a párlási maradékot feloldjuk 15 ml alumínium-kloridról desztillált szén-diszulfidban. Az oldathoz keverés közben 3,2 g (24 mmol) alumínium-kloridot adunk, majd az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és ezt követően az oldószert szobahőmérsékleten, nitrogéngáz átáramoltatásával elpárologtatjuk. A maradékot keverés közben 5,3 ml tömény kénsav és 33 g jég keverékéhez adjuk, majd 25 ml toluolt adunk még hozzá, és addig folytatjuk a kevertetést, amíg a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy, ekkor a szerves fázist elválasztjuk. A vizes részt dietil-éterrel kétszer extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket egy 2 x 18 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és heptán 1:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,8 g, a kitermelés 40%. 1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 8,49 (1H, dd, J = 8,0 és 1,1 Hz); 8,10 (1H, d, J = 7,5 Hz, távolabb kapcsolt); 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz, távolabb kapcsolt); 3,67 (2H, m); 2,82 (2H, m).
77.710/RAZ
111
-Άχηϊηο-1 -indanon
0,84 g (4,75 mmol) 4-nitro-l-indanont felszuszpendálunk 40 ml 9 M sósavban, és a szuszpenzióhoz 3 g (15,8 mmol) ón(II)-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, így két óra múlva tiszta, éles oldatot kapunk, és folytatva a kevertetést további 23 órán át, sárga csapadék válik le. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, metilén-dikloriddal háromszor összerázzuk, majd a vizes fázist 2 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A meglúgosított vizes keveréket metilén-dikloriddal négyszer extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert elpárologtatjuk, és a párlási maradékot megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 630 mg, a kitermelés 90%. ^-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,28-7,18 (2H, m) ; 6,93 (1H, d, J = 7,0 Hz); 2,92 (2H, t, J = 5,6 Hz, távolabb kapcsolt); 2,71 (2H, t, J = 5,5 Hz, távolabb kapcsolt).
3-Amino-2-bróm-benzil-alkohol
A vegyületet leírták a szakirodalomban [lásd David E. Cladingboel et al.: J. Chern. Soc. Chem. Commun. (EN) 21, 1543-1544 (1990)].
Metil-(3-nitro-2-vinil-benzoát)
A vegyületet leírták a szakirodalomban [lásd Björn C. Soderberg et al.: J. Org. Chem. 62, 5838-5845 (1997)].
Metil- (3-amino-2—vinil-benzoát)
Bemérünk 1,1 g (5,31 mmol) metil-(3-nitro-2-vinil-benzoát)-ot, 100 mg 5%-os csontszenes palládiumkatalizátort és 50 ml 1:1
77.710/RAZ
112 arányú etil-acetát—etanol oldószerelegyet, azután az elegyet éjszakán át 3 bar nyomáson hidrogénezzük. Másnap a reakcióelegyet Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így színtelen olajként a címben megnevezett vegyületet kapjuk. A termék tömege 0,93 g, a kitermelés 97%.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,20 (1H, q) ; 7,05 (1H, t) ; S,82 (1H, q); 3,88 (3H, s); 3,75 (2H, széles s); 2,78 (2H, q); 1,24 (3H, t) .
-Amino -2-etil-benzil-alkohol
0,83 g (4,63 mmol) metil-(3-amino-2-etil-benzoát) 40 ml tetrahidrofuránnl készített oldatához 0,9 g (23,7 mmol) lítium-[tetrahidrido-aluminát]-ot adunk. A elegyet 5 óra hosszáig 50 °C-on reagálhatjuk, majd 0 °C-ra hűtjük, és vízzel óvatosan megbontjuk. A keletkezett szuszpenziót etil-acetáttal ötször extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol elegyével eluálva az oszlopot, így megkapjuk a címben megnevezett vegyületet, amely fehér por, a tömege 0,63 g, a kitermelés 89%.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 7,05 (1H, t) ; 6,82 (1H, d) ; 6,70 (1H, d); 4,68 (2H, d); 3,71 (2H, széles s); 2,68 (2H, q); 1,47 (1H, t) ; 1,23 (3H, t) .
Farmakológiai adatok
JAK3 HTRF-assay:
A Janus kináz 3 (JAK3) enzim-assay kivitelezéséhez E. Coli baktériumban GroEL/S-sel együttesen expresszált és glutation
77.710/RAZ
113
-Sepharose gélen affinitáskromatográfiával tisztított fúziós proteint [JAK3 dómén glutation-S-transzferázhoz (GST) kapcsolódik] használunk. Az enzimet 10 mM TRIS-hidroklorid, 150 mM nátrium-klorid, 5% mannit, 2 mM 2-merkapto-etanol és 30% glicerin összetételű pufferoldattal hígítjuk. A kinéz reakcióban a szubsztrát egy, a JAK3 autofoszforilációs helyéből származtatható biotinilezett peptid (biotin-LPDKDYYVVREPG) , a koncentráció 2 μΜ. A mérés körülményei a következők: A JAK3 enzimet, a vizsgálandó vegyületet és a szubsztrátot 15 mM TRIS, 5 mM magnézium-klorid, 5 mM mangán-diklorid, 0,05% Triton-X-100 és 2 μΜ adenozin-trifoszfát (ATP) összetételő pufferoldatban 45 percig szobahőmérsékleten inkubáljuk. A reakcióelegy térfogata 20 μΜ. A stop-oldat etilén-diamin-tetraecetsav-oldat, ezt 100 μΜ végső koncentrációnak megfelelő mennyiségben 100 μΜ. Végül 50 mM HEPES, 0,5 mM kálium-fluorid és 0,1% marha-szérumalbumin (BSA) összetételű pufferoldatban 0,065 mg/ml PT66-K és 10,42 μΜ SA-XL665 hozzáadása, valamint 60 percig tartó inkubálás után a tálca leolvasását egy Discovery készülékkel végezzük.
A példák címében megnevezett vegyületek esetében 25 μΜ alatti ICso-értékeket kaptunk.

Claims (14)

114
Szabadalmi igénypontok
általános képletű vegyületek — amely képletben n értéke 0 vagy 1;
X jelentése -NR3- általános képletű csoport vagy oxigénatom;
Ar jelentése fenil-, tetrahidronaftalinil-, indolil-, pirazolil-, dihidroindenil-, 2,3-dihidro-l-oxo-indenil- vagy indazolilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek halogénatom, hidroxi-, ciano- vagy 1-8 szénatomos alkoxi-csoport, -CO2R8 vagy -CONR9R10 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkoxi-(l-8 szénatomos alkil)-csoport, (1-8 szénatomos alkil)-NR8-(1-8 szénatomos alkil)-, (1-8 szénatomos alkil-karbonil)-NR8-(1-8 szénatomos alkil·)-, R9R10NCO-(1-8 szénatomos alkil)- vagy -NR8-CO-(l-8 szénatomos alkil) általános képletű csoport, 1-8 szénatomos merkapto-alkil-csoport, 1-8 szénatomos, egy vagy több hidroxi- vagy cianocsoporttal vagy fluoratommal szubsztituált alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport közül kerülhetnek ki;
R jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
1 z 2
R es R jelentese egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogén
77.710/RAZ
115 atom, nitro-, ciano-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, hidroxi- vagy arilcsoport, vagy az -Y (CRn2) PNR4R5, -Y (CR112) PCONR4R5, -Y (CR ' 2) pCO2R6, -Y (CR1^) p0R6 és -Y(CR1X2)PR6 általános képletű csoportok valamelyike; vagy R1 és R2 öszszekapcsolódva, együttesen -OCH2O- vagy -OCH2CH2O- képletű csoportot jelent;
R11 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy hidroxicsoport vagy halogénatom;
p értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;
Y jelentése oxigénatom, metiléncsoport vagy -NR7- általános képletű csoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy R4 és R5 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 4—7-tagú telített vagy aromás, adott esetben egy további oxigén- vagy kénatomot vagy -NR6- általános képletű csoportot tartalmazó heterociklusos gyűrűrendszert képez; vagy R4 és R5 egyike hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a másik jelentése 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; és
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8
77.710/RAZ
116 szénatomos alkilcsoport — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik a JAK3 által közvetített betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításában való alkalmazásra.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében mindkét R jelentése hidrogénatom.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében X jelentése -NR3- általános képletű csoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében Ar jelentése adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek a következők közül kerülhetnek ki: halogénatom, hidroxi-, cianovagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, -CO2R8 vagy -CONR9R10 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkoxi-(l-8 szénatomos alkil)-csoport, (1-8 szénatomos alkil)-NR8-(1-8 szénatomos alkil)-, (1-8 szénatomos alkil-karbonil)-NR8- (1-8 szénatomos alkil)-, R9RloNCO-(1-8 szénatomos alkil)- vagy -NR8-CO-(l-8 szénatomos alkil) általános képletű csoport, 1-8 szénatomos merkapto-alkil-csoport, 1-8 szénatomos, egy vagy több hidroxi- vagy cianocsoportal vagy fluoratommal szubsztituált alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése metoxi-, etoxi-, karbamoil-metoxivagy 2-metoxi-etoxi-csoport; vagy -0 (CH2) 2NR4R5 vagy -0 (CH2) 3NR4R5 általános képletű csoport, amelyekben R4 és R5 egyaránt vagy hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy R4 és R5 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, piperidin- vagy mor-
77.710/RAZ
117 ·· t folingyűrűt képez; vagy R1 jelentése -NH(CH2) 3NR4R5 általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, imidazolgyűrűt képez.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése metoxi-, etoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 3-hidroxi-propoxi- vagy 3—(metoxi-karbonil)-propoxi—csoport; vagy -0 (CH2) 2NR4R5, -0 (CH2) 3NR4R5 vagy -(CH2)4NR4R5 általános képletű csoport, amelyekben R4 és R5 egyike hidrogénatomot jelent, és a másik jelentése piridilcsoport, vagy R4 és R5 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy R4 és R5 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, tiomorfolin- piperidin-, morfolin-, imidazol-, triazol- vagy 2,6-dimetil-morfolin-gyűrűt képez.
7. Az 1. igénypont szerinti
6-(benzil-oxi)-4-[3-hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
6-hidroxi-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-(2-metoxi-etoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-(oktil-oxi) -3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-(2-morfolino-etoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-(2-piperidino-etoxi)-3-kinolinkarboxamid;
77.710/RAZ
118
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi)-3-kinolinkarboxamid;
6-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
6-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etoxi]-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
6-(2-amino-2-oxo-etoxi)-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino] -7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)-3-
-kino1inkarboxamid;
4-(2-(metil-tio)-anilino]-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi ) -3-kinolinkarboxamid;
4-(3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-[(lH-indol-4-il)-amino]-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
metil- [4-{(3-karbamoil-6-metoxi-4-(2-toluidino)-kinolin-7-il]-oxi}-butirát];
4-(2-etil-anilino)-7-(3-hidroxi-propoxi)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
6-metoxi-7-(2-morfolino-etoxi)-4-(2-toluidino)-3-
-kinolinkarboxamid;
4- (2-etil-anilino)6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi ) -3-kino1inkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-7-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-propoxi]-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-7-(4-morfolino-butoxi)-377.710/RAZ
119
-kinolinkarboxamid;
4-[(3-hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-(3-klór-propoxi)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
7 — {3—[(cisz)-2, 6-dimetil-morfolino]-propoxi}-4-[3-(hidroxi-metil-2-metil-anilino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;;
7—{3— [ (transz)-2,6-dimetil-morfolino]-propoxi}-4-[3-(hidroxi-metil-2-metil-anilino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(3-hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
7-{ 3— [ (2-etoxi-etil) -amino] -propoxi]-4- [ (3-hidroxi-metil) -2-metil-anilino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(3-hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-7-(3-tiomorfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
6-[3-(dimetil-amino)-propoxi)-4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-[3-(IH-imidazol-l-il)-propoxi]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-6-[(3-tienil)-metoxi]-3-
- kinolinkarboxamid;
6-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-3-
- kinolinkarboxamid;
6-(3-amino-propoxi)-4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-3-
- kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-[2-(metil-amino)-etoxi]-7-metoxi-3-
- kinolinkarboxamid;
6-(2-amino-etoxi)-4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
77.710/RAZ
120
7-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)—7—{3—[N-metil-N-(4-piridil)-amino]-propoxi}-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)—7-{2—[N-metil-N-(4-piridil)-amino]-etoxi}-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-7-[2-(metil-amino)-etoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-7-[2-(1-piperazinil)-etoxi]-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-7-[3-(IH-imidazol-l-il)-propoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-7-[2-(IH-imidazol-l-il)-etoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
7-(3-amino-propoxi)-4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
7-hidroxi-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
6-{[3-(IH-imidazol-l-il)-propil]-amino}-7-metoxi-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
7-metoxi-6-[(2-metoxi-etil)-amino]-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
7-metoxi-6-[(2-morfolino-etil)-amino]-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
7-metoxi-6-[(3-morfolino-propil)-amino]-4-(2-toluidino)-3-
- kino1inkarboxamid;
6-metoxi-7-[(2-morfolino-etil)-amino]-4-(2-toluidino)-377.710/RAZ
121 :? · :.-
- kinolinkarboxamid;
6-metoxi-7-[(2-metoxi-etil)-amino]-4-(2-toluidino)-3-
- kinolinkarboxamid;
7 —{[3-(IH-imidazol-l-il)-propil]-amino}-6-metoxi-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
7- [ (l-benzil-piperidin-4-il)-amino]-6-metoxi-4-(2-toluidino) -3-kinolinkarboxamid;
6-metoxi-7-[(3-morfolino-propil)-amino]-4-(2-toluidino)-3-
- kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-
- kinolinkarboxamid;
4-(2-bróm-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-hidroxi-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-
- kinolinkarboxamid;
6,7-dimetoxi-4-(2-metoxi-anilino)-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-fluor-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(l-etil-lH-pirazol-5-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(3-karbamoil-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3kinolinkarboxamid;
4- (2,3-dimetil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
6,7-dimetoxi-4-[(5,6,7,8-tetrahidro-naftakin-l-il)-amino]-3-kinolinkarboxamid;
4- (4-karboxi-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(lH-indol-4-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(3-klór-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-karbamoil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
77.710/RAZ
122
4- (3-hidroxi-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-metil-3-metoxi-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4 -[ (1-metil-1H-indol-4-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(2,3-dihidro-l-oxo-lH-indén-4-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(2,3-dihidro-l-hidroxi-lH-indén-4-il)-amino]-6, 7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-karboxi-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3kinolinkarboxamid;
4-[2-metil-4-(metoxi-karbonil)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[4-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
6,7-dimetoxi-4-(2-propil-anilino)-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-izopropil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[2-(szek-butil)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[2-metil-3-(metoxi-metil)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-
- kino1inkarboxamid;
4-[3-(izobutoxi-metil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-
- kinolinkarboxamid;
4-[3- (ciano-metil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-
- kinolinkarboxamid;
4—{3—[(etil-amino)-metil]-2-metil-anilino}-6,7-dimetoxi-3-
- kinolinkarboxamid;
4-{3-[2-(etil-amino)-2-oxo-etil]-2-metil-anilino}-6,7-
- dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
77.710/RAZ
123 etil-[2—{3—[(3-karbamoil-6,7-dimetoxi-kinolin-4-il)-amino]-2-metil-fenil}-acetát];
4-[3-(2-amino-2-oxo-etil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(2-hidroxi-etil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-{2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-2-oxo-etil}-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
(terc-butil)-[N-{3-[(3-karbamoil-6, 7-dimetoxi-kinolin-4-il)-amino]-2-metil-benzil}-karbamát];
4-[3-(amino-metil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-fluor-2-metil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-bróm-2-metil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-klór-2-metil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2,4-dimetil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-metil-4-metoxi-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-hidroxi-2-metil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-bróm-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2,4-dimetoxi-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
6-metoxi-4-(2-metoxi-anilino)-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etoxi-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
6-metoxi-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
4-[2- (metil-tio)-anilino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-bróm-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-klór-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
77.710/RAZ
124
4-(2,4-dimetil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(m-Metil-4-metoxi-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-bróm-4-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-bróm-4-fluor-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2,4-dimetoxi-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-fluor-2-metil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-bróm-2-metil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-kl6r-2-metil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2,4-dimetil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-metil-4-metoxi-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-hidroxi-2-metil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-bróm-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-bróm-4-metil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-bróm-4-fluor-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2,4-dimetoxi-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
6,7-diklór-4-(2-metil-4-metoxi-anilino)-3-kinolinkarboxamid;
4-(2,4-dimetoxi-anilino)-6,7-diklór-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
4-[2-(metil-tio)-anilino]-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etoxi-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[2-(hidroxi-metil)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
6,7-dimetoxi-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
4-[2-(metil-tio)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2,4-dibróm-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
7-metoxi-4-(2-metoxi-anilino)-3-kinolinkarboxamid;
77.710/RAZ
125
4- (2-etoxi-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-karbamoil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
7-metoxi-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
4-[2-(metil-tio)-anilino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
6,7-diklór-4-(2-metoxi-anilino)-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6,7-diklór-3-kinolinkarboxamid;
6, 7-diklór-4-[2-(metil-tio)-anilino]-3-kinolinkarboxamid;
4-(2,5-dimetil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(5-fluor-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(5-klór-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(3-fluor-2-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-hidroxi-2,5-dimetil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-hidroxi-4-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-anilino-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-fluor-4-klór-anilino)-6, 7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-fluor-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4- (2,6-difluor-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(3-bróm-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(3-fluor-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
6,7-dimetoxi-4-(4-metoxi-anilino)-3-kinolinkarboxamid;
4-(3-Klór-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-klór-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4- [3-(acetil-amino)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2,5-difluor-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(lH-indol-5-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
77.710/RAZ
126
4-[(lH-indazol-5-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[ (lH-indazol-6-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2,4-difluor-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4- (2-fluor-4-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2,4-diklór-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2,5-diklór-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[2-(2-hidroxi-etil)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-fluor-3-klór-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(metil-tio)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4- (5-metil-2-metoxi-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[4-(dimetil-amino)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[4-(metil-tio)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[4-(2-hidroxi-etil)-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4- (3-hidroxi-4-metoxi-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2,3-diklór-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
6,7-dimetoxi-4-(2,3,4-trifluor-anilino)-3-kinolinkarboxamid;
6,7-dimetoxi-4-(3-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
4- (2-hidroxi-4-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-fluor-4-hidroxi-anilino)-6, 7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[2-(hidroxi-metil)-4-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(4-fluor-2-klór-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-fluor-5-metil-anilino)-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4- [ (2-ciano-fenil)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(2,5-difluor-fenil)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(lH-indol-5-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
6,7-diklór-4-(2-metil-anilino)-3-kinolinkarboxamid;
77.710/RAZ
127
4-[(2,3-dihidro-lH-indén-5-il)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
6,7-dimetoxi-4-{[2-(trifluor-metil)-benzil]-amino]-3-kinolinkarboxamid;
4-[(1-fenil-etil)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-3-kinolinkarboxamid;
2, 3-dihidro-9-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-[1,4]dioxino[2,3-g]kinolin-8-karboxamid;
4- [ (2-etil-fenil)-amino]-7-metoxi-6-[2-(propil-amino)-etoxi]-3-kinolinkarboxamid;
6-[2-(etil-amino)-etoxi]-4-[(2-etil-fenil)-amino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
6- [2-(izopropil-amino)-etoxi]-4-[(2-metil-3-metoxi-fenil) -amino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
6-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil] -amino}-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
6- [3-(dietil-amino)-propoxi]-4-{ [3-(hidroxi-metil)-2-metil-fenil]-amino}-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-6-[2-(metil-amino)-etoxi]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(2-etil-fenil)-amino]-7-metoxi-6-{3-[(4-piridil)-amino]-propoxi]-3-kinolinkarboxamid;
6-{3-[(2-amino-2-oxo-etil)-amino]-propoxi}-4-[(2-etil-fenil) -amino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(2-etil-fenil)-amino]-7-metoxi-6-{3-[(lH-pirazol-3-il) -amino]-propoxi]-3-kinolinkarboxamid;
4- [ (2-etil-fenil)-amino]-7-metoxi-6-{3-[(2-piridil)-amino]77.710/RAZ
128
-propoxi]-3-kinolinkarboxamid;
etil-[4-{[4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-3-karbamoil-2-metoxi-kinolin-7-il]-oxi}-butirát] ;
7-[3-(dietil-amino)-propoxi]-6-metoxi-4-[(2-metoxi-fenil) -amino]-3-kinolinkarboxamid;
7- [3-(etil-amino)-propoxi]-6-metoxi-4-{[2-(trifluor-metil) -fenil]-amino}-3-kinolinkarboxamid;
7- [3-(etil-amino)-propoxi]-4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(2-etil-fenil)-amino]-7-[3-(izopropil-amino)-propoxi] -6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
7 - [3-(etil-amino)-propoxi]-4- { [2-etil-3-(hidroxi-metil) -fenil]-amino}-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-7-[3-(propil-amino)-propoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
7-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-7-[3-(1-pirrolidinil) -propoxi]-3-kinolinkarboxamid;
7-[3-(dietil-amino)-propoxi]-4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4- [ (2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi) -3-kinolinkarboxamid;
7-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil) -fenil]-amino}-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
7-[3-(dietil-amino)-propoxi]-4-{ [2-etil-3-(hidroxi-metil) -fenil]-amino}-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
77.710/RAZ
129
4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-7-{3-[(2-etoxi-etil) -
- amino]-propoxi}-3-kinolinkarboxamid;
4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi) -3-kinolinkarboxamid;
4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-7-(3-tiomorfolino-propoxi) -3-kinolinkarboxamid;
4-{ [3-(hidroxi-metil)-2-metil-fenil]-amino}-6-metoxi-7- [ 3-
- (1-pirrolidinil)-propoxi]-3-kinolinkarboxamid;
7-[3-(1,1-dioxido-tiomorfolino)-propoxi]-4-[(2-etil-fenil)-amino] -6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-{ [2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-6-metoxi-7-[3-(1-pirrolidinil)-propoxi]-3-kinolinkarboxamid;
4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-{[3-(hidroxi-metil)-2-metil-fenil]-amino}-7-[3-(3-hidroxi-piperidino)-propoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-6-metoxi-7-[3-
- (1H-1,2,4-triazol-l-il)-propoxi]-3-kinolinkarboxamid;
7-[3-(azepán-1-il)-propoxi]-4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-{[2-(metil-tio)-fenil]-amino}-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(2-metil-4-metoxi-fenil)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-{ [2-bróm-3-(hidroxi-metil)-fenil)-amino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil)-amino]-6,7-dimetoxi-377,710/RAZ
130
-kinolinkarboxamid;
és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
9. Az
(IA) általános képletű vegyületek — amely képletben
Ar jelentése etil-, propil-, hidroxi-metil- vagy karboxicsoporttal szubsztituált vagy metil- és hidroxi-metil-csoporttal diszubsztituált fenilcsoport;
R1 jelentése metoxi-, etoxi-, karbamoil-metoxi- vagy 2-metoxi-etoxi-csoport; vagy -0(CH2)PNR4R5 általános képletű csoport, amelyben p értéke 2 vagy 3, és R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy propilcsoport; vagy R4 és R5 együttesen pirrolidin-, imidazol- vagy morfolingyűrűt képez;
R2 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport; vagy -0(CH2) PNR4R5 általános képletű csoport, amelyben p értéke 2, 3 vagy 4, és R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport; vagy R4 és R5 egyike metilcsoportot jelent, és a másik jelentése piridil- vagy pirazolilcsoport; vagy R4 és R5 együttesen piperidin-, hidroxi-piperidin-, tiomorfolin-, morfolin-, pirrolidin-, 2,6-dimetil-morfolin-, imidazol- vagy triazolgyűrűt képez;
azzal a megkötéssel, hogy olyan esetben, amikor A jelentése etil- vagy propilcsoporttal szubsztituált vagy metilcsoporttal diszubsztituált fenilcsoport, R1 és R2 közül csak az egyik jelenthet metoxi- vagy etoxicsoportot —
77.710/RAZ
131 és gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvájaik.
10. Az (IA) általános képletű vegyületek közül a következők:
4- (2-etil-anilino)—7—{2—[N-metil-N-(4-piridil)-amino]-etoxi}-6-metoxi-3-piridinkarboxamid;
4 —[3 —(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-7-(3-tiomorfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
7-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
7-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
7 — {3 —[(2R,6S)-2, β-dimetil-morfolino]-propoxi}-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-7-(4-morfolino-butoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-7-{3-[N-metil-N-(4-piridil)-amino]-propoxi}-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-6-[2-(metil-amino)-etoxi]-3-kino1inkarboxamid;
7 — {3—[(2S,6S)-2,6-dimetil-morfolino]-propoxi}-4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4- (2-etil-anilino)-7-[3-(lH-imidazol-l-il)-propoxi]-6-metoxi77.710/RAZ
132
-3-kinolinkarboxamid;
6- (2-amino-etoxi)-4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[2-(metil-tio)-anilino]-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi) -3-kinolinkarboxamid;
6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
4- (2-etil-anilino)-6-metoxi-7-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-propoxi]-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-7-[2-(metil-amino)-etoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4- (2-etil-anilino)-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-7-(3-hidroxi-propoxi)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
6-metoxi-7-(2-morfolino-etoxi)-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]-3-kinolinkarboxamid;
3-[(3-karbamoil-6,7-dimetoxi-kinolin-4-il)-amino]-2-metil-benzoesav;
4-[3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4- (2-etil-anilino)-7-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(2-hidroxi-etil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
77.710/RAZ
133
7-metoxi-6-[(2-morfolino-etil)-amino]-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-6-[3-(lH-imidazol-l-il)-propoxi]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-6-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi] -3-kinolinkarboxamid;
7-(3-amino-propoxi)-4-(2-etil-anilino)-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
metil-[4-{[3-karbamoil-6-metoxi-4-(2-toluidino)-kinolin-7il]-oxi}-butirát] ;
4-[3-(amino-metil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
6-{[3-(IH-imidazol-l-il)-propil]-amino}-7-metoxi-4-(2-toluidino)-3-kinolinkarboxamid;
4- [3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-(2-metoxi-etoxi)-3-kinolinkarboxamid;
6- [2-(dimetil-amino)-etoxi]-4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(ciano-metil)-2-metil-anilino]-6,7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[3-(2-amino-2-oxo-etil)-2-metil-anilino]-6, 7-dimetoxi-3-kinolinkarboxamid;
6- (3-amino-propoxi)-4-(2-etil-anilino)-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4- [3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4- [3-(hidroxi-metil)-2-metil-anilino]-7-metoxi-6-(2-morfolino77.710/RAZ
134
-etoxi)-3-kinolinkarboxamid;
és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
11. Az (IA) általános képletű vegyületek közül a következők:
4-[(2-etil-fenil)-amino)-7-metoxi-6-{3-[(4-piridil)-amino]-propoxi}-3-kinolinkarboxamid;
6-{3-[(2-amino-2-oxo-etil)-amino]-propoxi}-4-[(2-etil-fenil)-amino]-7-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(2-etil-fenil)-amino)-7-metoxi-6-{3-[(IH-pirazol-3-il) -amino]-propoxi}-3-kinolinkarboxamid;
4- [ (2-etil-fenil)-amino]-7-metoxi-6-{3-[(2-piridil)-amino]-propoxi}-3-kinolinkarboxamid;
etil-[4-{[4 —{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-3-karbamoil-6-metoxi-kinolin-7-il]-oxi}-butirát];
7-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-6-metoxi-4-[(2-metoxi-fenil)-amino]-3-kinolinkarboxamid;
7-[3-(etil-amino)-propoxi]-6-metoxi-4-{[(2-(trifluor-metil)-fenil]-amino}-3-kinolinkarboxamid;
7-[3-(etil-amino)-propoxi]-4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(2-etil-fenil)-amino]-7-[3-(izopropil-amino)-propoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
7-[3-(etil-amino)-propoxi]-4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-6-metoxi-7-[3-
-(propil-amino)-propoxi]- 3-kinolinkarboxamid;
7-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-
-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
77.710/RAZ
135
4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-7-[3-(1-pirro1idini1) -propoxi]-3-kinolinkarboxamid;
7-[3-(dietil-amino)-propoxi]-4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi) -3-kinolinkarboxamid;
7-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-4-{ [2-etil-3-(hidroxi-metil) -fenil]-amino}-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
7-[3-(dietil-amino)-propoxi]-4-{ [2-etil-3-(hidroxi-metil) -fenil]-amino}-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(2-etil-fenil)-amino]-7-{3-[(2-etoxi-etil)-amino]-propoxi}-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-[(2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi) -3-kinolinkarboxamid;
4- [ (2-etil-fenil)-amino]-6-metoxi-7-(3-tiomorfolino-propoxi) -3-kinolinkarboxamid;
4-{[3-(hidroxi-metil)-2-metil-fenil]-amino}-6-metoxi-7- [3-
- (1-pirrolidinil)-propoxi]-3-kinolinkarboxamid;
4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-6-metoxi-7-[3-
- (1-pirrolidinil)-propoxi]-3-kinolinkarboxamid;
4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-6-metoxi-7-(3-
- piperidino-propoxi)-3-kinolinkarboxamid;
4-{[3-(hidroxi-metil)-2-metil-fenil]-amino}-7-[3-(3-hidroxi-piperidino)-propoxi]-6-metoxi-3-kinolinkarboxamid;
4-{[2-etil-3-(hidroxi-metil)-fenil]-amino}-6-metoxi-7-[3-
- (1H-1,2,4-triazol-l-il)-propoxi]-3-kinolinkarboxamid;
és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
77.710/RAZ
136
12. Az (ΙΑ) általános képletű vegyületek terápiás szerként való alkalmazásra.
13. Gyógyszerkészítmény, amely egy (ΙΆ) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva.
14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmazása JAK3 által közvetített betegségek vagy kóros állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
15. A 14. igénypont szerinti alkalmazás asztma, transzplantátum host versus graft reakciója vagy kilökődése vagy reumatoid arthritis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
16. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy
általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R1 és R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott csoportok valamelyike vagy annak védett származéka, és R20 jelentése kilépő csoport, egy
Ar(CR2)2-NH2 (m) általános képletű vegyülettel — a képletben Ar és R jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott csoport vagy annak védett származéka — reagáltatunk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, ame-
77.710/RAZ
137
NH2 (IV)
lyek képletében az R1 és/vagy R2 szimbólum jelentése -Y (CH2)PNR4R5, -Y (CH2)pCONR4R5, -Y(CH2)PCO2R6, -Y(CH2)pOR6 vagy -Y(CH2)PR6 általános képletű csoport, ahol Y oxigénatomot jelent, egy
Ar-(CR2)n^v A általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R1' és R2' közül az egyik, amelyet -Y (CH2) PNR4R5, -Y (CH2) PCONR4R5, -Y (CH2) PCO2R6, -Y(CH2)POR6 vagy -Y(CH2)PR6 általános képletű csoporttá akarunk átalakítani hidroxicsoportot jelent, és a másik, valamint Ar jelentése azonos az a) pont alatt meghatározottal, egy
L-(CH2)pR21 (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R21 jelentése -NR4R5, CONR4R5, - CO2R6, - OR6 vagy -R6 általános képletű csoport, amelyekben R4, R5 és R6 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott csoportokat vagy azok védett származékát jelentik — reagáltatunk; és adott esetben az a) vagy b) pont alatti műveleteket követően eltávolítjuk a védőcsoportokat;
a kapott (I) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy másik (I) általános képletű vegyületté;
a kapott vegyületből gyógyszerészetileg elfogadható sót képezünk.
A meghatalmazok 1
Ráthonyi ZMtán szabadalmi ügyvivő azS-B.G. & K. Szabadalmi Ügyvivői Iroda tagp
H-1062 Budapest, Audrássy út 113.
Iblefon; 461-1000 Fax: 461-1099
77.710/RAZ
HU0401339A 2001-05-11 2002-05-06 Új 4-anilino-3-kinolinkarboxamidok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUP0401339A2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101675A SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Novel composition
PCT/SE2002/000875 WO2002092571A1 (en) 2001-05-11 2002-05-06 Novel 4-anilinoquinoline-3-carboxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0401339D0 HU0401339D0 (en) 2004-08-30
HUP0401339A2 true HUP0401339A2 (hu) 2004-12-28

Family

ID=20284085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401339A HUP0401339A2 (hu) 2001-05-11 2002-05-06 Új 4-anilino-3-kinolinkarboxamidok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7037925B2 (hu)
EP (1) EP1387830A1 (hu)
JP (1) JP2004533452A (hu)
KR (1) KR20040007547A (hu)
CN (1) CN1286815C (hu)
AR (1) AR037489A1 (hu)
BG (1) BG108325A (hu)
BR (1) BR0209431A (hu)
CA (1) CA2446717A1 (hu)
CZ (1) CZ20033034A3 (hu)
EE (1) EE200300544A (hu)
HU (1) HUP0401339A2 (hu)
IL (1) IL158517A0 (hu)
IS (1) IS7016A (hu)
MX (1) MXPA03010207A (hu)
MY (1) MY134136A (hu)
NO (1) NO20034992D0 (hu)
NZ (1) NZ529302A (hu)
PL (1) PL366766A1 (hu)
RU (1) RU2281940C2 (hu)
SE (1) SE0101675D0 (hu)
SK (1) SK13712003A3 (hu)
UA (1) UA76142C2 (hu)
WO (1) WO2002092571A1 (hu)
ZA (1) ZA200308350B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4703183B2 (ja) 2002-07-15 2011-06-15 シンフォニー エボルーション， インク． 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
MXPA06000675A (es) 2003-07-24 2006-04-19 Astellas Pharma Inc Derivado de quinolona o sal del mismo.
PL2210607T3 (pl) 2003-09-26 2012-01-31 Exelixis Inc N-[3-fluoro-4-({6-(metyloksy)-7-[(3-morfolin-4-ylopropylo)oksy]chinolin-4-ylo} oxy)fenylo]-N'-(4-fluorofenylo)cyklopropano-1,1-dikarboksamid do leczenia raka
GB0322722D0 (en) * 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2007518823A (ja) * 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
SE0400284D0 (sv) * 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2363149A1 (en) 2004-05-03 2011-09-07 Novartis AG Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor
AU2005293336B2 (en) 2004-10-12 2009-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
RU2391338C2 (ru) * 2004-10-19 2010-06-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные хинолина
PL1945631T3 (pl) 2005-10-28 2012-12-31 Astrazeneca Ab Pochodne 4-(3-aminopirazolo)pirymidyny do stosowania jako inhibitory kinazy tyrozynowej do leczenia raka
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
US20090076075A1 (en) * 2006-03-02 2009-03-19 Frederic Henri Jung Quinoline derivatives
US8063221B2 (en) 2006-03-13 2011-11-22 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
KR20080112380A (ko) * 2006-04-14 2008-12-24 아스트라제네카 아베 Ｃｓｆ－１ｒ 키나제 억제제로서의 4-아닐리노퀴놀린-3-카르복스아미드
WO2007139496A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Clanotech Ab Quinoline derivatives acting as tyrosine kinase inhibitors
TW200829555A (en) * 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CL2008000191A1 (es) * 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
BRPI0816798A2 (pt) * 2007-09-11 2016-10-11 Activx Biosciences Inc composto, composição farmacêutica, métodos para inibir a ação do glicogênio sintase cinase-3, e para tratar, prevenir ou melhorar uma doença, uso de um composto, e, artigo de fabricação
KR101597841B1 (ko) 2007-09-12 2016-02-26 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 Ｇｓｋ-３ 억제제로서의 스피로시클릭 아미노퀴놀론
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
JP2011520804A (ja) * 2008-05-07 2011-07-21 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
US20110230467A1 (en) * 2008-11-21 2011-09-22 Astellas Pharma Inc. 4,6-diaminonicotinamide compound
EP2387563B2 (en) 2009-01-16 2022-04-27 Exelixis, Inc. Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
US8071591B2 (en) 2009-03-11 2011-12-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as GSK-3 inhibitors
US8367689B2 (en) 2009-05-06 2013-02-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of JAK
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
SG187633A1 (en) 2010-07-30 2013-03-28 Oncotherapy Science Inc Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same
UY33549A (es) * 2010-08-10 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas
TW201300360A (zh) 2010-11-01 2013-01-01 Portola Pharm Inc 做為ｊａｋ激酶調節劑之菸鹼醯胺
CA2829131C (en) 2011-03-04 2018-11-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
BR112014012396B1 (pt) 2011-11-23 2020-08-25 Portola Pharmaceuticals, Inc inibidores de pirazina quinase, composição, método in vitro para inibição de quinase syk ou via de transdução de sinal, uso dos referidos inibidores e kit
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
BR112015020139A2 (pt) 2013-02-20 2017-07-18 Kala Pharmaceuticals Inc compostos terapêuticos e usos dos mesmos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
WO2014128622A1 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolines as kinase inhibitors
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2016125187A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-11 Council Of Scientific & Industrial Research Novel quinoline derivatives and preparation thereof
WO2018048750A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP2019533641A (ja) 2016-09-08 2019-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態およびその使用
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR102262280B1 (ko) * 2016-10-18 2021-06-09 베이징 콘런스 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드 퀴놀린기로 치환된 카르복실산 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 약학적 조성물 및 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037925A (en) * 1958-04-09 1962-06-05 Smith Corp A O Cathodically protected structure and method of making same
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ATE292121T1 (de) 1998-08-21 2005-04-15 Parker Hughes Inst Chinazolinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
US20040248923A1 (en) 2004-12-09
ZA200308350B (en) 2005-01-27
EE200300544A (et) 2004-02-16
NZ529302A (en) 2004-08-27
UA76142C2 (en) 2006-07-17
NO20034992D0 (no) 2003-11-10
PL366766A1 (en) 2005-02-07
AR037489A1 (es) 2004-11-17
MY134136A (en) 2007-11-30
CZ20033034A3 (en) 2004-06-16
MXPA03010207A (es) 2004-03-10
HU0401339D0 (en) 2004-08-30
CA2446717A1 (en) 2002-11-21
IL158517A0 (en) 2004-05-12
CN1507434A (zh) 2004-06-23
US20060173034A1 (en) 2006-08-03
US7037925B2 (en) 2006-05-02
CN1286815C (zh) 2006-11-29
WO2002092571A1 (en) 2002-11-21
EP1387830A1 (en) 2004-02-11
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11
IS7016A (is) 2003-11-05
KR20040007547A (ko) 2004-01-24
JP2004533452A (ja) 2004-11-04
BR0209431A (pt) 2004-08-03
RU2003131679A (ru) 2005-05-10
RU2281940C2 (ru) 2006-08-20
SK13712003A3 (en) 2004-10-05
BG108325A (bg) 2004-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0401339A2 (hu) Új 4-anilino-3-kinolinkarboxamidok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6638945B1 (en) Quinoline derivatives as inhibitors of MEK enzymes
EP1178967B1 (en) Quinoline derivatives as inhibitors of mek enzymes
EP2799437B1 (en) Quinoline and cinnoline derivatives and use thereof
US20040029898A1 (en) Substituted quinolines as antitumor agents
US20080153799A1 (en) Novel Quinoline-Carbaxamides as Jak3 Kinase Modulators
WO2000006550A1 (fr) Composes phenylazole, procede de production desdits composes et medicaments pour le traitement de l&#39;hyperlipidemie
US6809106B1 (en) Quinoline derivatives as inhibitors of MEK enzymes
KR20090018726A (ko) 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 리간드로서 페닐­피라졸 유도체
CN101820879A (zh) 具有柔性侧链的抗疟用化合物
HU195487B (en) Process for producing quinoline derivatives
US9650351B2 (en) Inhibition of IL-2 production
US10449186B2 (en) Phenylethynyl-substituted benzenes and heterocycles for the treatment of cancer
AU2002306038A1 (en) Novel 4-anilinoquinoline-3-carboxamides
JPH07304740A (ja) カルボスチリル誘導体
JP2517309B2 (ja) ベンゾヘテロ環誘導体
MXPA01011361A (en) Quinoline derivatives as inhibitors of mek enzymes

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees