[go: up one dir, main page]

CZ20033034A3 - Novel 4-anilinoquinoline-3-carboxamides - Google Patents

Novel 4-anilinoquinoline-3-carboxamides Download PDF

Info

Publication number
CZ20033034A3
CZ20033034A3 CZ20033034A CZ20033034A CZ20033034A3 CZ 20033034 A3 CZ20033034 A3 CZ 20033034A3 CZ 20033034 A CZ20033034 A CZ 20033034A CZ 20033034 A CZ20033034 A CZ 20033034A CZ 20033034 A3 CZ20033034 A3 CZ 20033034A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
quinolinecarboxamide
methoxy
dimethoxy
amino
methylanilino
Prior art date
Application number
CZ20033034A
Other languages
English (en)
Inventor
Joakim Larsson
Peter Sjö
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20033034A3 publication Critical patent/CZ20033034A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Nové 4-anilinochinolin-3-karboxamidy
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových sloučenin, které jsou inhibitory JAK3-kinázy, způsobů jejich přípravy, meziproduktů a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Janusova kináza 3 (JAK3) je členem Janusovy rodiny proteinkináz. Ačkoliv ostatní členové této rodiny jsou exprimování v podstatě ve všech tkáních, exprese JAK3 je omezena na hematopoetické buňky. To je v souladu s jejích esenciální rolí při signalizaci prostřednictvím receptorů pro IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 a IL-15 nekovalentní asociací JAK3 s gama řetězcem, který je těmto víceřetězcovým receptorům společný. Tyto cytokiny mají všechny sdílenou funkci spočívající v tom, že se účastní diferenciace a proliferace lymfocytů. U populace pacientů s XSCID bylo nalezeno výrazné snížení hladin proteinu JAK3 nebo genetické defekty společného gama řetězce, což naznačuje, že k imunosupresi by mohlo docházet v důsledku blokády signalizace, která probíhá cestou JAK3. Studie na zvířatech naznačují, že JAK3 nehraje pouze rozhodující roli při zrání B- a T-lymfocytů, ale že je konstitučně vyžadován k udržování funkce T-buněk. Modulace imunitní aktivity prostřednictvím tohoto nového mechanismu se může prokázat jako užitečné při léčení poruch proliferace Tbuněk, jako jsou odmítnutí štěpu nebo autoimunitní choroby.
• · · 4 4 · 4
4 4· 44 · · • · 444 4 444 4 4444 • •••44 44 44 44 ·
Role JAK3 v mastocytech byla popsána u myší s vyřazeným genem. Degranulae a uvolnění mediátorů indukované IgE/ant igenem. bylo tedy v mastocytech vytvořených myšmi s deficitem JAK3 podstatně sníženo.
Deficit JAK3 nepostihuje proliferaci mastocytů in vitro, rovněž bylo ukázáno, že hladiny receptorů IgE a obsah mediátorů jsou u mastocytů JAK3-/- a JAK3 +/+ identické.
JAK3 se tudíž jeví jako esenciální pro úplnou odpověď mastocytů stimulovaných IgE. Role JAK3 při aktivaci mastocytů byla dobře popsána v myším systému, avšak neexistují žádná publikovaná data o funkci mastocytů u pacientů s AR-SCID. Ovlivnění JAK3 poskytuje základ pro nové a účinné léčení alergických reakcí zprostředkovaných mastocyty.
Dosud byly popsány četné inhibitory JAK3, mezi nimiž jsou chinazoliny (Sudbeck, E. A., a kol., Clinical Cancer Res., _5, 1569 až 1582 (1999), WO 00/0202) a pyrrolo[2,3-d]pyrimidiny (Blumenkopf, T. A. a kol., WO 99/65909).
V této přihlášce jsou nárokovány sloučeniny, 4-anilinochinolin-3-karboxamidy, jako inhibitory JAK3. Strukturně příbuzné sloučeniny byly dříve popsány jako inhibitory kinázy, např. WO 00/18761 a WO 98/43960 popisují substituované deriváty chinolin-3-karbonítrílu.
V současné publikaci (Boschelli, D. H. a kol., J. Med. Chem., 44, 822 až 833 (2001)) se jedna sloučenina podle tohoto vynálezu prokázala jako prostá inhibiční aktivity vůči aktivitě proteinové tyrosínkinázy Src. JAK3 není zmíněna v žádném z výše uvedených příkladů literatury.
• · • · · ·
Dříve byly popsány dvě sloučeniny a jejich
syntéza týkající se tohoto vynálezu (Boschelli, D. H. a
kol., J. Med . Chem., 44, 822 až 833 (2001) a Wissner a
kol. WO 98/43960)
Π Ck X-C1
Br^ v./ NH 0 ''NH 0
MeCK rr Ií Ά A.
MeCK 'N II N
Podstata vynálezu
Předložený vynález tedy poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I) pro použití při výrobě léčiva k léčení choroby zprostředkované JAK3
(I) ve kterém n je 0 nebo 1,
X je skupina NR3 nebo atom kyslíku,
Ar je zvolen z fenylu, tetrahydronaftenylu, indolylu, pyrazolylu, dihydroindenylu, l-oxo-2,3-dihydroindenylu nebo indazolylu, každý z nich může být případně substituován jednou nebo více skupinami zvolenými z atomu halogenu, • · hydroxyskupiny, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, skupiny CO2R8, CONR9R10, alkyl-O-alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NR8-alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-CONR8-alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny alkyl-CONR9R10 s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny NR8CO-alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, thioalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku (samotné případně substituované jednou nebo více hydroxyskupinami nebo kyanoskupinami nebo atomy fluoru) nebo alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku;
skupiny R jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku;
R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, arylu, skupiny
Y (CRn2)pNR4R5, skupiny Y (CRn2) PCONR4R5, skupiny
Y (CRn2) PCO2R6, skupiny Y (CRn2) p0R6, skupiny Y(CR112)PR6;
nebo R1 a R2 jsou spolu spojeny jako skupina -OCH2O- nebo skupina OCH2CH2O- ;
skupiny R11 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo atom halogenu;
• · · 9 9 0 ···· ·· 0 ··· · · 0 · · ·
0 0 9 0 9 9 0 009
9 990 9 090 9090
90 9900 90 9
990099 09 00 99 ·
P je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
Y je atom kyslíku, skupina CH2 nebo skupina NR7;
R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku;
R4 a R5 každý nezávisle představují atom vodíku, alkýlovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo R4 a R5 dohromady s atomem dusíku, na který jsou připojeny, tvoří 4- až 7-členný nasycený nebo aromatický heterocyklický kruhový systém případně obsahující další atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR6 nebo jeden z R4 a R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku a druhý je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruhový systém případně obsahující další atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku;
R6 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;
R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku;
R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku;
R9 a R10 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
φ φ φ φ • φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφ φ
ΦΦ φφφφ
Pojem alkyl, ať je použit samotný.nebo jako součást jiné skupiny, jako je alkoxyskupina, znamená jakoukoli alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Pojem aryl zahrnuje fenylovou a naftylovou skupinu.
Vhodně jsou skupiny R nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s. 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně atom vodíku nebo methyl, a nejvýhodněji obě skupiny R jsou atom vodíku.
Vhodně X je skupina NR3 nebo atom kyslíku.
Výhodně X je skupina NR3, kde R3 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji X je skupina NH.
Vhodně n je 0 nebo 1, výhodně n je 0.
Vhodně p je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, výhodně p je 1 až 4, výhodněji p je 2 nebo 3.
Vhodně Ar je zvolen z fenylu, tetrahydronaftenylu, indolylu, pyrazolylu, dihydroindenyiu, l-oxo-2,3-dihydroindenylu nebo indazolylu případně substituovaných podle výše uvedeného popisu. Substituenty mohou být přítomny v jakékoli vhodné poloze skupiny Ar. Může být přítomen více než jeden substituent, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo rozdílné. Výhodně Ar je indolyl nebo fenyl, nejvýhodněji fenyl.
Výhodněji skupina Ar je nesubstituovaná nebo má jeden nebo více substituentů včetně těch sloučenin, které jsou zde příkladmo uvedeny, jako je methyl, ethyl, propyl, ·· ·· · · · · • · ·· · · * · · 9 * * · 9 9 · · 9 9 9 9 99 9 · 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 butyl, thiomethyl, hydroxymethyl, brom, fluor, hydroxyskupina, skupina CO2H, skupina CONH2, skupina CF3, methoxymethyl, butoxymethyl, kyanomethyl, ethylaminomethyl, aminomethyl, ethylamino-2-oxoethyl, hydroxyethyl,
2-amino-2-oxoethyl, skupina CO2CH3, methoxyskupina nebo ethoxyskupina. Když Ar je fenyl, pak jedna nebo dvě substituující skupiny jsou výhodné. Ještě výhodnější substituenty zahrnují ethyl, n-propyl, isopropyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, thiomethyl, aminomethyl, brom a skupinu CO2H. Nejvýhodnějšími substituenty jsou methyl, ethyl a hydroxymethyl.
Vhodně R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, skupiny Y (CH2)PNR4R5, skupiny Y (CH2) PCONR4R5, skupiny Y (CH2) PCO2R5, skupiny Y(CH2)POR5, skupiny Y(CH2)PR6 nebo R1 a R2 jsou spolu spojeny jako skupina -OCH2O- nebo skupina -OCH2CH2O~. Výhodně R1 a R2 jsou atom vodíku, atom chloru, methoxyskupina, ethoxyskupina, skupina 0 (CH2) 2NR4R5, skupina 0 (CH2) 3NR4R5, skupina NH (CH2) 2NR4R5 nebo skupina NH (CH2) 2NR4R5, kde R4 a R5 jsou atom vodíku nebo methyl nebo jeden je methyl a druhý je pyridyl nebo R4 a R5 tvoří morfolinový, 3,5-dimethylmorfolínový, thiomorfolinový, pyrrolidinový, piperazinový (případně substituovaný), piperidinový, triazolový nebo imídazolylový kruh nebo R4 a R5 jsou nezávisle skupina 0(CH2) 3CO2CH3, benzyl, l-benzyl-4-piperidinylaminoskupina, skupina O(CH2)2NMe2, skupina OCH2CONH2, skupina O(CH2)2NHMe, skupina O(CH2)3NH2, nitroskupina nebo kyanoskupina nebo R1 a R2 jsou spolu spojeny jako skupina -OCH2O- nebo skupina
-OCH2CH2O.
4 4 4 4 4 · · · · 4 4 <
η 444 444444
O 4 4 4 4 444 4444
444 4 4 4 4 4444
444444 44 44 44 4
Kde R4 a R5 tvoří 4- až 7-členný nasycený nebo aromatický heterocyklický kruhový systém, vhodné příklady takových kruhů zahrnují morfolin, 3,5-dimethylmorfolin,
2, 6-dimethylmorfolin, thiomorfolin, pyrrolidin, piperazin (případně substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku), piperidin, triazol nebo imidazolyl.
Kde jeden R4 a R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku a druhý je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruhový systém případně obsahující další atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, příklady takových kruhů zahrnují thienyl, furyl, pyrimidyl, imidazolyl, pyridyl a pyrazol.
Nejvýhodněji R1 je methoxyskupina, ethoxyskupina, skupina OCH2CONH2, skupina O(CH2)2OMe, skupina O(CH2)3OH, skupina 0 (CH2) 3CO2Me, skupina O (CH2) 2NR4R5, skupina 0 (CH2) 3NR4R5, skupina O (CH2) 4NR4R5, kde R4 a R5 jsou oba atom vodíku nebo methyl nebo dohromady s atomem dusík, na který jsou připojeny, tvoří piperidinový nebo morfolinový kruh, nebo R1 je skupina NH (CH2) 3NR4R5, kde R4 a R5 spolu s atomem dusíku, na který jsou připojeny, tvoří imidazolový kruh.
Nejvýhodněji R2 je methoxyskupina, ethoxyskupina, skupina OCH2CONH2, skupina O(CH2)2OMe, skupina O(CH2)3OH, skupina 0 (CH2) 3CO2Me, skupina 0 (CH2) 2NR4R5, skupina O(C.H2)3NR4R5 nebo skupina 0 (CH2) 4NR4R5, kde R4 a R5 je methyl a druhý je pyridyl, nebo R4 a R5 jsou zvoleny z atomu vodíku nebo methylu nebo dohromady s atomem dusíku, na který jsou připojeny, tvoří thiomorfolinovou, piperidinovou, morfolinovou, imidazolovou, triazolovou nebo
2,6-dimethylmorfolinovou skupinu.
• ·
4 4 4 4 •44 44 · 444 • 444 4 4 4 4 444 • * 444 4 · · 4 4····
44 4444 44 ·
4444·« ·· «· «φ ·
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny, kde
R1 a/nebo R2 jsou oba methoxyskupina nebo ethoxyskupina, nebo jeden je methoxyskupina a druhý je ethoxyskupina.
Zvláště výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny uvedené zde příkladmo, jak ve volné formě, tak jako farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou vytvářet farmaceuticky přijatelné solváty a soli. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou tvořit adiční soli s kyselinami, jako jsou obvyklé farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, fumarová, salicylová, citrónová, mléčná, mandlová, vinná, trifluoroctová a meťhansulfonová.
Tento vynález také poskytuje způsob léčení nebo prevence choroby zprostředkované JAK3, který zahrnuje podávání savci sloučeniny obecného vzorce (I), jak je definováno výše.
V dalším aspektu vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I), jak je definováno výše, kromě sloučenin 4-(2-bromanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid a 4-(1,5-dichloranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid pro použití při léčení.
jistých sloučeninách obecného vzorce (I) se má za'to, že jsou nové a tudíž všechny nové sloučeniny tvoří další aspekt tohoto vynálezu. Tento vynález tudíž poskytuje sloučeninu obecného vzorce (TA):
ve kterém
Ar je fenyl substituovaný ethylem, propylem, hydroxymethylem nebo skupinou CO2H nebo disubstituovaný methylem a hydroxymethylem;
R1 je methoxyskupina, ethoxyskupina nebo skupina OCH2CONH2, skupina OCH2CH2OCH3 nebo skupina 0 (CH2) PNR4R5, kde p je 2 nebo 3 a R4 a R5 jsou atom vodíku, methyl, ethyl nebo propyl nebo dohromady s R4 a R5 tvoří pyrrolidinový, imidazolový nebo morfolinový kruh;
R2 je methoxyskupina, ethoxyskupina nebo skupina O (CH2)PNR4R5, kde p je 2, 3 nebo 4 a R4 a R5 jsou atom vodíku, methyl nebo ethyl nebo jeden z R4 nebo R5 je methyl a druhý je pyridyl nebo pyrazol nebo R4 a R5 tvoří piperidinový, hydroxypíperídinový, thiomorfolinový, morfolinový, pyrrolidinový, 2,6-dimethylmorfolinový, imidazolový nebo triazolový kruh, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, za 'předpokladu, že když A je fenyl substituovaný ethylem nebo propylem nebo disubstituovaný methylem, pak R1 a R2 nejsou oba methoxyskupina, R1 a R2 nejsou oba ethoxyskupina nebo jeden z R1/R2 není methoxyskupina když druhý je ethoxyskupina.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (IA) jsou ty nové sloučeniny, které jsou zde příkladmo uvedeny:
4-(2-ethylanilino)-6~methoxy-7-{2-[methyl(4-pyridinyl)amino)ethoxy}-3-chínolinkarboxamid,
4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-7-[3-(4-thiomorfolinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid,
4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-7-[3- (1-piperidinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid,
4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-7-[3-(4-morfolínyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid,
7-13-(dimethylamino)propoxy]-4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
7-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
7-{-3-[ (2R, 6S) - 2, 6-dimethylmorfolínyl]propoxy}-4- [3(hydroxymethyl)-2-methylanilino]6-methoxy-3-chinolinkarboxamíd,
4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid,
4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-[4-(4-morfolinyl)butoxy]-3-chinolinkarboxamid, * ·« • 9
999
4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-{3-[methyl(4-pyridyl)amino]propoxy)-3-chinolinkarboxamid,
4- (.2-ethylanilino) -7-methoxy-6- [2- (methylamino) ethoxy] -3-chinolinkarboxamid,
7—{3—[(2S,6S)-2, β-dimethylmorfolinyl]propoxy}-4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
4-(2-ethylanilino)-7-[3-(lH-imidazol-l-yl)propoxy]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
6-(2-aminoethoxy)-4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
6-methoxy-4-[2-(methylsulfanyl)anilino]-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid,
6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid,
4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid,
4- (.2-ethylanilino) -6-methoxy-7- [2- (methylamino) ethoxy] -3-chinolinkarboxamid,
4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarboxamíd,
4-(2-ethylanilino)-7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamíd, ·· ·« • · · • ··« • · ·« ··· · • ·
6-methoxy-7-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]-4-(2-toluidino)-3chinolinkarboxamid, ···· · ·
4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-7-methoxy-6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-3-chinolinkarboxamid,
3- {[3-(aminokarbonyl)-6,7-dimethoxy-4-chinolinyl]amino}-2-methylbenzoová kyselina,
4- [3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chínolinkarboxamid,
4-(2-ethylanilino)-7-[2-(lH-ímídazol-l-yl)ethoxy]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
4-[3-(2-hydroxyethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
7-n?ethoxy-6-{ [2- { 4-morfolinyl) ethyl] amino) - 4- (2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid,
4-(2-ethyianilino)-6-[3-(lH-imidazol-l-yl)propoxy]-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-3-:chinolinkarboxamid,
7-(3-aminopropoxy)-4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-3-chinolínkarboxamid, methyl-(4-{[3-(aminokarbonyl)-6-methoxy-4-(2-toluidino)-7-chinolinyl]oxy}butanoát), «4 4« 4444 · 4 a • 4 44 4 4 · ·
444 4 4 · 4 4 4 « •4 · · · 4 · · · 4*44 * 44 4 4 ·· 4 4 · ·· · 4 ·· ·· ·« «
4-[3-(aminomethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
6- {[3-(ΙΗ-imidazol-l-yl)propyl]amino}-7-methoxy-4-(2-toluidíno)-3-chinolinkarboxamid,
4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-7-methoxy-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarboxamid,
6-{2-(dimethylamino)ethoxy]-4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-3-chinolínkarboxamid,
4-[3-(kyanmethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
4- [3- (2-amino-2-oxoethyl) -2-methylanilino].-6, 7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
6-(3-aminopropoxy)-4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-7-methoxy~6~[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid,
4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-7-methoxy-6-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]-3-chinolinkarboxamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další nové sloučeniny obecného vzorce (IA) zahrnují sloučeniny v příkladech 186 až 217.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují všechny stereoísomery, čisté a smíšené racemáty a jejich směsi.
Tautomery sloučenin obecného vzorce (I) a (IA) rovněž představují aspekt tohoto vynálezu.
• 4 ·4 • 4 « 4 4 • 4 44 4 4 4
4 · · 4 4
44 4 4
44
4
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), který zahrnuje:
4 4 ve kterém
R1 a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo jsou jejími chráněnými deriváty a
R20 je odstupující skupina se sloučeninou obecného vzorce (III)
Ar(CR2)2-NH2 (III) ve kterém
Ar a R mají význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo jsou jejími chráněnými deriváty nebo «· ·* ·· ···· Φ« Λ ir ··· ····«· · ·«· · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 « · · · · 9 · * · · *··· «· ·· ·· φ« φ
b) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R1 a/nebo R2 jsou skupina Y (CH2)PNR4R5, skupina Y (CH2)PCONR4R5, skupina Y (CH2) pCO2R6, skupina Y(CH2)pOR6 nebo skupina Y(CH2)PR6, kde Y je atom kyslíku reakci sloučeniny obecného vzorce (IV)
nh2 ve kterém
R1' nebo R2' které mají být převedeny na skupinu
Y (CH2) PNR4R5, skupinu Y (CH2) PCONR4R5, skupinu
Y (CH2) PCO2R6, skupinu Y(CH2)POR6 nebo skupinu Y(CH2)PR6 je hydroxyskupina a druhý R1' nebo R2' spolu s Ar mají význam definovaný výše u způsobu (a) se sloučeninou obecného vzorce (V)
L-(CH2)PR21 (V) ve kterém
R21 je skupina NR4R5, skupina CONR4R5, skupina CO2R6, skupina OR6 nebo R6 a R4, R5 a R6 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo jsou jejími chráněnými deriváty, a případně po způsobu (a) nebo (b) odstranění jakékoli chránící skupiny převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na další sloučeninu obecného vzorce (I) vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
Ve způsobu (a) skupina R20 je odstupující skupinou, jako je atom halogenu, obzvláště chloru, reakce se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za zvýšené teploty, například při teplotě okolo 100 °C.
Ve způsobu (b) odstupující skupina L je výhodně atom halogenu, obzvláště chloru. Reakce se může provádět za přítomnosti báze, jako je uhličitan česný, za zvýšené teploty v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo ethanol.
Sloučeniny obecného vzorce (II) lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce (VI)
(VI) ve kterém
R1, R2 a R20 mají význam definovaný u obecného vzorce (II) s chloračním činidlem, jako je thionylchlorid, a reakcí odpovídajícího chloridu kyseliny s amoniakem.
• 191 • · · · · · · · · • · · · · · • 119 99 ·· 91
Sloučeniny obecného vzorce (VI) lze připravit pomocí chemické literatury.
Zjistí se, že jisté funkční skupiny mohou vyžadovat chránění pomocí standardních chránících skupin, zavedení a odstranění chránících skupin je například popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry, redigoval J. W. F. McOmie, Plenům Press (1973) a „Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Choroby zprostředkované JAK3 zahrnují zánětlivé, imunologické a bronchopulmonární poruchy.
Předložený vynález se také týká farmaceutického prostředku pro (a) léčení nebo prevenci poruchy nebo stavu zvolených z odmítnutí transplantovaného orgánu, lupusu, roztroušené sklerózy, revmatoidní artritidy, psoriázy, diabetů typu I a diabetických komplikací, rakoviny, astmatu, rhinitidy, atopické dermatitídy, autoimunitních thyroidních poruch, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a dalších autoimunitních chorob nebo (b) inhibici proteinových tyrosinkináz nebo Janusovy kinázy 3 (JAK3) u savce, včetně člověka, zahrnující množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, účinné při takových poruchách nebo stavech a farmaceuticky přijatelného nosiče.
Výhodně se sloučeniny podle tohoto vynálezu používají k léčení asthmatu, revmatoidní arthritidy a rejekci/transplantací hostitele proti štěpu.
• · ·
Předložený vynález se také týká farmaceutického prostředku pro (a) léčení nebo prevenci poruchy nebo stavu zvolených odmítnutí transplantovaného orgánu, lupusu, roztroušené sklerózy, revmatoidní artritidy, psoriázy, diabetů typu I a diabetických komplikací, rakoviny, astmatu, rhinitidy, atopické dermatitidy, autoimunitních thyroidních poruch, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a dalších autoimunitních chorob nebo (b) inhibici proteinových tyrosínkináz nebo Janusovy kinázy 3 (JAK3) u savce, včetně člověka, zahrnující množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, samotné nebo v kombinaci s imunosupresivem působícím proti T-buňkám nebo protizánětlivými činidly, účinné při takových poruchách nebo stavech a farmaceuticky přijatelného nosiče.
Předložený vynález se také týká způsobu inhibice proteinových tyrosinkináz nebo Janusovy kinázy 3 (JAK3) u savce, včetně člověka, zahrnujícího podávání uvedenému savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
V ještě dalším aspektu tento vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (IA) jako terapeutického činidla.
Dávka sloučeniny, která se má podat, bude záviset na relevantní indikaci, věku, hmotnosti a pohlaví pacienta a může ji určit lékař. Dávka bude výhodně v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg.
• · · · · · • · ·· · ·44 ··»· ·· · 4··· • · 444 4 444 4 444 • ·· 4444 44 4 •••••4 44 44 44 «
Sloučeniny lze podávat topicky, např. do plic a/nebo do dýchacích cest, ve formě roztoků, suspenzí, HFA aerosolů nebo formulací suchých prášků, např. formulací v inhalačním prostředku zdravotnické techniky známém jako Turbuhaler®; nebo systémově, např. orálním podáním ve formě tablet, pilulek, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí, nebo parenterálním podáním, např. ve formě sterilních parenterálních roztoků nebo suspenzí, nebo rektálním podáním, např. ve formě čípků.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze podávat samotné nebo jako farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem, adjuvanciem nebo nosičem. Obzvláště výhodné jsou prostředky, které neobsahují materiál schopný navodit nežádoucí, např. alergickou, reakci.
Formulace suchých prášků a stlačení HFA aerosoly sloučenin podle tohoto vynálezu lze podávat orální nebo nazální inhalací. Pro inhalaci je sloučenina jemně dělena podle potřeby. Jemně dělaná sloučenina má výhodně hmotnostní střední průměr nižší než 10 pm a může být suspendována ve vyháněcí směsi za pomoci dispergátoru, jako je mastná kyselina s 8 až 20 atomy uhlíku nebo její sůl (např. kyselina olejová), žlučová sůl, fosfolipid, alkylsacharid, perfluorovaný nebo polyethoxylovaný surfaktant ebo jiný farmaceuticky přijatelný dispergátor.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze také podávat pomocí inhalátoru suchého prášku. Inhalátorem může být jednodávkový nebo vícedávkový inhalátor, přičemž jím může být inhalátor suchého prášku spouštěný dechem.
·· ·· » · · • · · · ·· ···· • « • · · • · · · 4
Jednou z možností je smísení jemně dělené sloučeniny s nosičovou látkou, např. mono-, di- nebo polysacharidem, cukrovým alkoholem nebo jiným polyolem. Vhodnými nosiči jsou cukry, např. laktóza, glukóza, raffinóza, melezitóza, laktitol, maltitol, trehalóza, sacharóza, mannitol a škrob. Alternativně může být jemně dělená sloučenina potažena jinou látkou. Prášková směs může také být dispenzována do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá z nich bude obsahovat požadovanou dávku aktivní sloučeniny.
Další možností je zpracování jemně děleného prášku do kuliček, které se během inhalace rozpadnou.
Tento sferonizovaný prášek může být plněn do zásobníku léčiva vácedávkového inhalátoru, např. inhalátoru známého jako Turbuhaler®, ve kterém dávkovači jednotka odměřuje potřebnou dávku, kterou pak pacient inhaluje. Tímto systémem se aktivní sloučenina, s nosičovou látkou nebo bez ní, dodá pacientovi.
Pro orální podávání může být aktivní sloučenina smísena s pomocnou látkou nebo nosičem, např. laktózou, sacharózou nebo mannitolem; škrobem, např. bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem; derivátem celulózy; pojivém, např. želatinou nebo polyvinylpyrolidonem a/nebo mazadlem, např. stearátem hořečnatým, stearátem vápenatým, polyethylenglykolem, voskem, parafínem apod., a poté slisována do tablet. Pokud jsou vyžadovány potahované tablety, mohou být jádra připravená podle výše uvedeného popisu potažena koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat např. arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničítý apod. Alternativně může
4444 • · ·· 4 4 4 4 • ··· · · · 4 4 4 4 • 9 9 11 4 4 4 4 · ···· • · · 4 4 4 4 4 4 *
444 44 44 44 44 4 být tableta potažena vhodným polymerem rozpuštěným ve snadno těkavém organickém rozpouštědle.
Pro přípravu měkkých želatinových kapslí může být sloučenina smísena např. s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule sloučeniny využívající kteroukoli z výše uvedených pomocných látek pro tablety. Do tvrdých želatinových kapslí mohou být také plněny kapalné nebo polotuhé formulace léčiva.
Kapalné prostředky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících sloučeninu, přičemž plnidlem je cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Případně takové kapalné prostředky mohou obsahovat barviva, příchutě, sacharin a/nebo karboxymethylcelulózu jako zahušťovací činidlo nebo jiné pomocné látky odborníkovi v oboru známé.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být podávány spolu s dalšími sloučeninami používanými pro léčení výše uvedených stavů.
Pojem „lékařské léčení jak je zde používán, je určen k zahrnutí profylaktických, diagnostických a léčebných režimů prováděných in vivo nebo ex vivo na lidech nebo jiných savcích.
Následující příklady vynález ilustrují.
Příklady provedení vynálezu
4494 • # ····
99 • 9 9 ··· • · » 4
4 4
9999 ·*
4«
4 4
9 9 9
9 9
99
Obecné způsoby
Všechny reakce se provádějí ve vysušeném skleněném nádobí pod atmosférou argonu při teplotě místnosti, pokud není uvedeno jinak. Všechna činidla a rozpouštědla se použijí tak, jak se obdrží. Merck Silica gel 60 (0,040 - 0,063 mm) se použije pro preparativni silikagelovou chromatografii. Kromasíl KR-100-5-C18 column (250 x 20 mm, Akzo Nobel) a směsi acetonitril/voda při rychlostí průtoku 10 ml/min se použijí pro preparativni HPLC. Reakce se monitorují při 254 nm analytickou HPLC, pomocí Kromasil C-18 column (150 x 4,6 mm) a gradientu (obsahujícího 0,1 % kyseliny trifluoroctové) 5 až 100 % acetonitrilu ve vodě při rychlosti průtoku 1 ml/min. Odpaření rozpouštědel se provádějí za sníženého tlaku pomocí rotační odparky při maximální teplotě 40 °C. Produkty se suší za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.
“H-NMR spektra se zaznamenají na přístroji Varian Inova-400 nebo Unity-500+. Centrální pík rozpouštědla chloroformu-d (δΗ 7,27 ppm), dimethylsulfoxidu-dg (δΗ 2,50 ppm) nebo methanolu-d4 (δΗ 3,35 ppm) se použijí jako vnitřní reference. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením se získají na systému Hewlett Packard 1 100 LC-MS vybaveném APCI ionizační komorou.
Merck Silikagel 60 (0,040 až 0,063 mm) se použije pro preparativni silikagelovou chromatografii. Kromasil KR-100-5-C18 column (250 x 20 mm, Akzo Nobel) a směsi acetonitril/voda při rychlostí průtoku 10 ml/min se použijí pro preparativni HPLC. Reakce se monitorují při 254 nm analytickou HPLC, pomocí Kromasil C-18 column (150 x 4,6 mm) a gradientu (obsahujícího 0,1 % kyseliny • · • · · · ···· • ··· · · · · · · · trifluoroctové) 5 až 100 % acetonitrilu ve vodě při rychlosti průtoku 1 ml/min. Odpaření rozpouštědel se provádějí za sníženého tlaku pomocí rotační odparky při maximální teplotě 40 °C. Produkty se suší za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.
Příklad 1
6-(Benzyloxy)-4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
a) 1-(Benzyloxy)-2-methoxy-4-nitrobenzen
Monohydrát draselné soli 4-nitroguajakolu (25 g, 111 mmol) a uhličitan česný (3,25 g, 10 mmol) se přenesou do 500ml láhve s jedním hrdlem a přidá se suchý dimethylformamid (200 ml), po kapkách se přidá benzylbromid (21,4 g, 125 mmol) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a reakční směs se silně míchá asi 3 hodiny. Rozpouštědlo a přebytek benzylbromídu se poté odpaří za sníženého tlaku. K surovému produktu se přidá voda (200 ml) a ethanol (100 ml) zahřívá se na teplotu zpětného toku 10 až 15 minut. Žlutavé krystaly se odfiltrují od studené směsi, promyjí vodou a vysuší k získání 29 g (100% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
XH NMR (CDC13) : δ 7,85 (1H, dd) ; 7,77 (1H, d) ; 7,46-7,32 (5H, m); 5,26 (2H, s); -3,97 (3H, s).
b) 4-(Benzyloxy)-3-methoxyanilin
K 1-(benzyloxy)-2-methoxy-4-nitrobenzen (26 g, • · • · · · • 9 · · · · 9 · 9 • ••9 9 9 9 9 999
999 · 999 9999
99 9999 99 9
999999 99 99 99 9
100 mmol) rozpuštěnému v ethanolu (500 ml) ve 2-litrové láhvi s jedním hrdlem se po kapkách přidá během 30 minut roztok hydrosiřičitanu sodného ve vodě (500 ml), míchání pokračuje při teplotě místnosti 2 hodiny a poté se reakční směs zahřívá na teplotu 70 až 80 °C po dobu přibližně 4 hodin, ochladí a alkalizuje uhličitanem sodným. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Spojené vodné fáze se 'extrahují ethyl-acetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha. Odparek se spojí se zfiltrovanou sraženinou k získání 9,3 g (41% výtěžek) produktu.
ΧΗ NMR (DMSO-d6) : δ 7,42-7,24 (5H, m); 6,67 (1H, d) ; 6,27 (1H, d); 6,02 (1H, dd); 4,86 (2H, s); 4,68 (2H, s); 3,67 (3H, s) .
c) Díethyl-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyanilino)methylen-malonát]
Směs 4-(benzyloxy)-3-methoxyanilinu (9,3 g, 40 mmol) a díethylethoxymethylen-malonátu (9,65 g, 45 mmol) se'zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 1 až 1,5 hodiny, vytvořený ethanol se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 16 g (100% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
XH NMR (CDCls) : δ 11,0 (1H, d) ; 8,43 (1H, d) ; 7 ,45-7,29
(5H, m); 6,87 (1H, d) ; 6,67 (1H, d); 6,64 (1H, dd); 5,14
(2H, s); 4,31 (2H, q); 25 ( 2H, q); 3 ,91 (3H, s; ); 1,39 (3H,
t); 1,32 (3H, t) .
d) Ethyl-(6-benzyloxy-4-chlor-7-methoxy-3-chinolinkarboxylát
Směs diethyl-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyanilino)methylen-malonátu] (16 g, 40 mmol), toluenu (100 ml) a oxychloridu fosforečného (Z5 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou dusíku po dobu 5 hodin. Po ochlazení se roztok odpaří k odstranění rozpouštědel a přebytku oxychloridu fosforečného. Odparek se zpracuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a malým množstvím ethanolu a zahřívá se na teplotu zpětného toku několik minut. Po ochlazení se sraženina zfiltruje, promyje třikrát vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C k získání 12 g (81% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
XH NMR (DMSO-dg): δ 8,97 (1H, s) ; 7,68 (1H, s) ; 7,55 (2H, široký d) ; 7,53 (1H, s); 7,46-7,35 (3H, m); 5,34 (2H, s); 4,40 (2H, q); 4,00 (3H, s); 1,37 (3H, t).
e) 6-(Benzyloxy)-4-chlor-7-methoxy-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-[6-(benzyloxy)-4-chlor-7-methoxy-3-chinolinkarboxylát] (11,9 g, 32 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (THF) a methanolu (300 ml) v poměru 1:1. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (2,0 M, 65 ml, 130 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Organická rozpouštědla se odpaří rotačním odpařováním a výsledný roztok se naředí dalším množstvím vody (200 ml), ochladí se na ledu a okyselí na pH 2 až 3 pomocí kyseliny chlorovodíkové za silného míchání. Sraženina se odfiltruje, promyje dvakrát vodou, dvakrát ethanolem a etherem a nakonec vysouší ve vakuu při teplotě 50 °C přes noc k získání bílé tuhé látky, 11,0 g (100% výtěžek).
• · • · · · TH NMR (DMSO-d6) : δ 13,66 (1H, široký s) ; 8,97 (lH, s);
7,68 (1H, s); 7,54 (2H, široký d); 7,52 (1H, s) ; 7,46-7,34 (3H, m); 5,34 (2H, s) ; 4,00 (3H, s).
f) 6-(Benzyloxy)-4-chlor-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 6-benzyloxy-4-chlor-7-methoxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny (11,0 g, 32 mmol), thionylchloridu (30 ml) a toluenu (100 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku 2 hodiny pod atmosférou dusíku. Po ochlazení se toluen a přebytek thionylchloridu odpaří rotačním odpařováním a odparek se suspenduje v acetonu (250 ml) a výsledná suspenze se ochladí na ledové lázni. Postupně se přidá vodný amoniak (25%, 20 ml), přičemž teplota se udržuje pod 10 °C. V míchání se pokračuje 3 hodiny a aceton se poté odpaří rotačním odpařováním. Odparek se suspenduje ve vodě (200 ml) a míchá jednu hodinu, odfiltruje, promyje dvakrát vodou, dvakrát ethanolem a etherem a nakonec vysouší ve vakuu při teplotě 50 °C přes noc k získání bělavé tuhé látky, 10,4 g (95% výtěžek).
:H NMR (DMSO-d6): δ 8,65 (1H, s) ; 8,10 (1H, s) ; 7,83 (1H, s) ;· 7,59 (1H, s) ; 7,54 (2H, široký d) ; 7,50 (1H, s) ; 7,467,34 (3H, m); 5,33 (2H, s); 3,98 (3H, s).
g) 6-Benzyloxy-4-3-(hydroxymethyl-2-methylanilino) -7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 6-benzyloxy-4-chlor-7-methoxy-3-chinolinkarboxamidu (1,72 g, 5 mmol), 3-amino-2-methylbenzylalkoholu (0,82 g, 6 mmol), kyseliny octové (1,2 ml) v dimethylformamidu (20 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po ···· ··· • · · · · · • · ♦ · φ · · • · · · · · · · · · • · · ···· «· · ······ · · ·· ·· · dobu 2 hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do směsi led-voda (500 ml) a alkalizuje se na pH 9 naředěným roztokem hydroxidu sodného. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vysuší vzduchem, promyje dvakrát etherem a poté vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C k získání 2,15 g (97% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky.
NMR (CDC13) : δ 10,82 (1H, s) ; 8,87 (1H, s); 8,26 (1H,
S) ; 7, 59 (1H, s); 7,37-7,20 (5H, io m) ) ; 7,14-7,04 (3H, m);
6, 73 ( 1H, s); 6,65 (1H, d); 5, 22 (IH, t); 4,61 (2H, d);
4, 50 ( 2H, s); 3,91 (3H, s); 2,20 (3H, s) .
Příklad 2
6-Hydroxy-4-3-(hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 6-benzyloxy-4-3-(hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamidu (2,1 g, 4,7 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,44 g) v methanolu (50 ml), dimethylformamidu (40 ml), ethyl-acetátu (40 ml) a octové kyseliny (0,5 ml) se hydrogenačně lýzuje při atmosférickém tlaku při teplotě 25 °C. Po 24 hodinách se reakční směs zfiltruje přes zátku z rozsivkové zeminy, která se následně promyje dimethylformamidem. Spojené filtráty se alkalizují vodným roztokem amoniaku a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se suspenduje v methanolu (10 ml), zfiltruje a promyje methanolem a etherem a vysouší ve vakuu při teplotě 50 °C přes noc k získání 1,1 g (66% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako žluté tuhé látky.
• 4
NMR (DMSO-de) : δ 10,43 (1H, s) ; 9,53 (1H, s) ; 8,85 (1H,
444 44 4 444
4 4 4 · · · · 4 4 4
4 4 4 4 · 444 4444
4 4 4444 44 4
444444 4 4 44 44 4
S) ; 8, 27 (1H, s); 7,60 (1H, s) ; 7,27 (1H, s) ; 7,08 (1H,
d); 6, 95 (1H, t); 6,78 (1H, s) ; 6, 40 (1H, d) ; 5,13 (1H,
t) ; 4, 57 (2H, d) ; 3,92 (3H, s) ; 2, 29 (3H, s) .
Příklad 3
4-(3-Hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-6-[3-(4-morfolinyl)propoxyj-3-chinolinkarboxamid
Směs 6-hydroxy-4-(3-hydroxymethyl-2-methylanilino)-7~methoxy-3chinolinkarboxamidu (0,071 g, 0,20 mmol), 4-(3-chlorpropyl)morfolinu (0,036 g, 0,22 mmol), uhličitanu česného (0,13 g, 0,40 mmol) a dimethylformamidu (2,5 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C dvě hodiny. Po ochlazení se reakční směs vlije do vody a extrahuje se třikrát dichlormethanem, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odpark se chromatografuje na křemičitanu pomocí směsi dichlormethan/methanol/amoniak (200:10:1) jeko eluentu.
Frakce obsahující produkt (lehce znečištěné) se spojí a odpaří. Odparek se trituruje eluentem, čímž se získá 40 mg (38% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky.
NMR (C DC13) : δ 10, 91 (1H, s) ; 8,76 (1H, s); 7,26 (1H,
s) , 7, 16 (lH,dd); 7, 14 (1H, t) ; 7,04 (1H, dd) ; 6,74 (1H
s) ; 6, 15 (2H, široký s) ; 4, 69 (2H, široký s); 3,95 (3H,
s) ; 3, 79 (4H, široký t) ; 3, 54 (2H, široký t); 3,49 (1H,
s) ; 2, 46 (4H, m); 2, 32 (2H, m) ; 2,30 (3H, s); 1,63 (2H,
qv) .
···· • · · 9 9 9 9 9 · • ··· · · · 9 9 · · • · · · · 9 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 99 9 9 99 9
Příklad 4
4-(3-Hydroxymethyl-2-methylanilino-7-methoxy-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarboxamid
Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 3.
NMR (DMSO-d6): δ 10,81 (1H, s); 8,87 (1H, s); 8,26 (1H,
7,59 (1H, s) ; 7,25 (1H, s) ; 7,19 (1H, d); 7,07 (1H,
6, 67 (1H, d) ; 6,65 (1H, s) ; 5,15 (1H, t); 4,56 (2H,
3,89 (3H, s); 3,47 (2H, široký t) ; 3, 40 (2H, široký
3,20 (3H, s) ; 2,26 (3H, s) .
Příklad 5
4-(3-Hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-6-oktyloxy-3-chinolinkarboxamid
Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 3.
NMR (DMSO-dg): δ 10,89 (1H, s) ; 8,86 (1H, s) ; 8,25 (1H,
s) ; 7,58 (1H, s); 7,22 (1H, s); 7,18 (1H, d) ; 7,07 (1H,
t) ; 6,70 (1H, d) ; 6, 65 (1H, s) ; 5,14 (1H, t) ; 4,55 (2H,
d) ; 3,88 (3H, s) ; 3,32 (2H, široký t) ; 2,24 (3H, s) ; 1,45
(2H, m) ; 1,33-1,15 (10H, m); 0,87 (3H, t) .
Příklad 6
4-(3-Hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-6-[2—(4— -morfolinyl)ethoxy)-3-chinolinkarboxamid
Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 3.
• 4 • 44 44 4 444 • ··· 4 4 4 4 4 4 4
444 4 444 4 444
44 4444 44 4
444444 44 44 44 4
NMR (DMSO-de) : δ 10,86 (1H, s); 8,87 (1H, s); 8,26 (1H, široký s); 7,59 (1H, široký s) ; 7,24 (1H, s); 7,18(1H, d);
4* ··· ·
7,07 (1H, t) ; 6,68 (1H, d) ; 6,67 (1H, s); 5,15 (1H, t);
4,55 (2H, d) ; 3,88 (3H, s); 3,54 (4H, m); 3,45 (2H, široký
t) ; 2,43 (2H, t); 2,30 (4H, m); 2,24 (3H, s) .
Příklad 7
4-(3-Hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-6-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-3-chinolinkarboxamid
Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 3 4Η NMR (DMSO-d6) : δ 10,84 (1H; s) ; 8,86 (1H, s) ; 8,25 (1H, široký s); 7,57 (1H, široký
7,05 (1H, t); 6,67 (1H, d) ; s); 4,54 (2H, s); 3,56 (3H, (2H, t); 2,25 (4H, m); 2,23 (2H, m).
Příklad 8
s); 7,22 (lH,s); 7,17 (lH,d); 6,65 (1H, s); 5,13 (1H, široký s) ; 3,41 (2H, široký t); 2,39 (3H, s); 1,45 (4H, m); 1,35
4-(3-Hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-3-chinolinkarboxamid
Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 3 .
2H NMR (DMSO-d5) : δ 10,83 (1H, s) ; 8,87 (1H, s) ; 8,26 (1H, široký s); 7,58 (1H, široký s); 7,24 (1H, s); 7,18 (1H,
d); 7,06 (1H, t); 6,67 (1H, s); 6,66 (1H, d); 5,16 (1H, široký t) ; 4,55 (2H, d); 3,88 (3H, s) ; 3,44 (2H, široký t) ; 2,51 (2H, m) ; 2,35 (4H, m) ; 2,26 (3H, s); 1,65 (4H, m) .
·« ···· φ φ φ φ φφφ
Příklad 9
6-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-4-(3-(hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid • · φφ • * · φ φ • φφφ φ φ φ • φ φ · φ · φφφ* φ* ·· ·φ
Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 3.
XH NMR (DMSO-dg) : δ 10,87 (1H, S); 8,88 (1H, s); 8,27 (1H, široký s); 7,60 (1H, široký s) ; 7,26 (1H, s); 7,19 (1H,
d); 7,08 (1H, t); 6,69 (1H, d); 6,68 (1H, s); 5,14 (1H, široký s); 4,56 (2H, s); 3,89 (3H, s); 3,51 (2H, široký t); 2,62 (2H, široký t); 2,26 (6H, s); 2,25 (3H, s).
Příklad 10
6-[2-(Dimethylamino)-2-oxoethoxy]-4- (3-hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 3.
''Η NMR (DMSO-dg) : δ 10,81 (1H, s); 8,8 9 (11 H, S) ; 8, 28 (1H,
široký s); 7,60 (1H, široký s) ; 7,27 (1H, s) ; 7, 17 (1H,
d); 7, 03 (1H, t) ; 6,58 (1H, d) ; 6,48 (1H, s) ; 5, 18 (1H,
široký t); 4,57 (2H, d); 4,23 (2H, široký s) ; 3, 91 (3H,
s) ; 2, 74 (3H, s) ; 2,66 (3H, s) ; 2,22 (3H, s)
Příklad 11
6-(2-Amíno-2-oxoethoxy)-4-(3-hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 3.
ΧΗ NMR (DMSO-cU): δ 10,71 (1Η, s) ;
8,88 (1H, s); 8,26 (1H,
4444
4
444 44 4 444
444 4 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 · 444 4 4 « 4
44 4444 44 4
444444 4« 44 44 4
široký s) ; 7, 59 (1H, široký s)
s); 7,18 (1H, d) ; 7, 05 (1H, s)
s) ; 6,58 (1H, d) ; 5, 11 (1H, t)
s) ; 3,85 (2H, s) ; 2, 26 (3H, sj
Příklad 1 2
27 (1H, s) ; 7,26 (1H,
03 (1H, t) ; 6, 62 (1H,
57 (2H, d) ; 3, 91 (3H,
4-(2-Ethylanilino)-6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinolínkarboxamid
a) 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-3-chinolinkarboxamidu (1,0 g, 2,9 mmol) připravená analogicky podle způsobu popsaného v příkladu 1 a thioanisolu (1,75 ml,
14,1 mmol) v kyselině trifluoroctové (15 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku tří hodiny. Po ochlazení se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku a odparek se vlije do vody a alkalizuje se vodným amoniakem. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 0,52 g (72% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
b) 4-(2-Ethylanilino)-6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy] -3-chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-7-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,056 g, 0,22 mmol), 2-ethylanilinu (32 μΐ, 0,26 mmol) a octové kyseliny (10 μΐ) v ethanolu (5 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku čtyři hodiny. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na křemičitanu pomocí methanolu jako ·· ·<
• · 4 • ··· • 9 * • · 9 ···· ·· • · · • · · • · 9 • · · · • β ·· ·· ····
9 • » · * 0 « • · ··»·· • 0 0 ·· 0 eluentu. Produkt se rozpustí v DMSO (5 ml) a přidá se morfolinopropylchlorid (0,018 g, 0,11 mmol) a uhličitan česný (0,090 g, 0,28 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 20 hodin. Po ochlazení se směs vlije do vody a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Odparek se chromatografuje na křemičitanů pomocí směsi methylenchlorid/methanol (9/1 až 1/1) jako eluentu, čímž se získá 9 mg (9% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
XH NMR (C DC13) : δ 11, 05 (1H, s); 8,96 (1H, s) ; 7,35 (1H,
s) ; 7, 32 (1H, dd) ; 7,12 (2H, , m) ; 6,91 (1H, dd) ; 6, 5 '4 (1H,
s) ; 4, 22 (2H, m) ; 3, 68 (4H, m) ; 3,25 (3H, s) ; 2,80 (2H,
m) ; 2, 52 (2H, q); 2,44 (4H, m) ; 2,08 (2H, m) ; 1,30 (3H,
t)
Sloučeniny pojmenované v záhlavích příkladů 13 až 15 se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 12.
Příklad 13
6-Methoxy-4-[2-(methylsulfanyl)anilino]-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid 1H NMR (CDC13) : δ 10,76 (1H, s) ; 8,89 (1H, s); 7,34 (1H,
s); 7,32 (1H, d); 7,11 (1H, dd); 7,02 (1H, dd); 6,79 (1H,
d) ; 6,75 (1H, s); 4,21 (2H, t); 3,72 (4H, t); 3,39 (3H,
s); 2,55-2,42 (6H, m); 2,49 (3H, s); 2,10-2,02 (2H, m).
Příklad 14
4-[3-(Hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-7-[3-(435 • · · · ·
-morfolínyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid
2h NMR (C dci3) : δ 10,81 (1H, s); 8,79 (1H, s) ; 7,26 (1H,
s) 7, 20 (1H, d); 7,16 (1H, dd); 6,84 (1H, d) ; 6,69 (1H,
S) ; 4, 74 (2H, s); 4,15 (2H, t); 3,68 (4H, t) ; 3,29 (3H,
S) ; 2, 48 (2H, t); 2,42 (4H, m) ; 2,32 (3H, s) ; 2,01 (2H,
m) .
Příklad 15
4-(lH-Indol-4-ylamino)-6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid
XH NMR (CD3OD) : δ 8,82 (1H, s) ; 7,37 (1H, d) ; 7,23 (1H,
7,15 ( 1H, s); 7,14 (1H, t); 6,92 (1H, s); 6,88 (1H, d) ;
6,21 ( 1H, d) ; 4,21 (2H, t); 3,78 (4H, t); 2,98 (3H, s);
2,98-2 ,88 (6H, m); 2,18 (2H, m).
Příklad 16
Methyl- (4 - {[3-(aminokařbonyl)-6-methoxy-4-(2-toluidino)-7-chinolinyl]oxy}-butanoát)
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamidu (0,026 g, 0,080 mmol), DMSO (2,5 ml), uhličitanu draselného (0,017 g, 0,12 mmol) a methyl-(4-chlor-butanoátu (0,011 g, 0,080 mmol) se 2 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Reakční směs se zfiltruje, odpaří a chromatografuje na křemičitanů, přičemž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví.
4H NMR (DMSO-d6) : δ 10,72 (1H, s) ; 8,85 (1H, s) ; 8,25 (1H, široký s); 7,58 (1H, široký s); 7,28 (1H, d); 7,22 (1H, • · • · · • · · · • · ·
s) ; 7,10-6,97 (2H, τη) ; 6,68 (1H, d) ; 6,67 (1H, s) ; 4,10 (2H, t); 3,57 (3H, s) ; 3,26 (3H, s) ; 3,28 (3H, s); 2,051, 93 (4H, m) .
APC1-MS m/z: 424,1 [MH+].
Příklad 17
4-(2-Ethylanilino)-7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-(2-ethylanilino)-7-hydroxy-6-methoxy-3-chinolínkarboxamidu (0,12 g, 0,35 mmol), DMSO (15 ml), uhličitanu česného (0,34 g, 1,0 mmol) a 1,3-dibrompropanu se míchá při teplotě 100 °C 2 hodiny. Reakční směs se vylije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného (vodný) a extrahuje se dichlormethanem. Látka se chromatografuje, přičemž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (0,012 g, 9 %) .
^•H NMR (CDC13) : δ 10,82 (1H, s); 8,83 (1H, s); 7,34-7,26
(2H, m) ; 7,09 (1H, m); 6, 83 (1H, dd); 6,70 (1H, s); 4,60
(2H, t) ; 3,93 (2H, t) ; 3,28 (3H, s); 2,77 (2H, q) ; 2,12
(2H, m) ; 1,22 (3H, t) .
APCl-MS m/z: 396,1 [MH+].
Příklad 18
6-Methoxy-7-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]-4-(2-toluidino) -3-chinolinkarboxamid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví
9 9 9 9 9 · •9 · · · · ··· 9·9· podle způsobu popsaného v příkladu 12.
4H NMR (CDCI3) : δ 10, 60 (1H, s); 8,72 (1H, s); 7,28-7,26
(2H, m); 7,07 (1H , m) ; 6,89 (1H, m) ; 6, 75 (1H, s); 4,28
(2H, t); 3,72 (4H , t) ; 3,32 (3H, s); 2,88 (3H, t); 2,58
(4H, t); 2,36 (3H , s) .
APC1-MS m/z: 437,2 [MH+].
Příklad 19
4-(2-Ethylanilino)-6-methoxy-7-(2-metholyethoxy)-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-(2-ethylanilino)-7-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,22 g, 0,65 mmol), dímethylformamidu (15 ml), uhličitanu česného (0,64 g, 1,98 mmol) a 2-bromethylmethyletheru se míchá při teplotě 100 °C 2 hodiny. Reakční směs se odpaří a chromatografuje, přičemž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (0,045 g, 18 %).
2H NMR (CDC13) : δ 10,70 (1H, s) ; 8,72 (1H, s); 7,30 (1H, dd); 7,26 (1H, s); 7,08 (1H, m); 6,85 (1H, dd) ; 6,74 (1H, s); 4,28 (2H, t); 3,83 (2H, t); 3,45 (3H, s); 3,30 (3H,
s); 2,80 (2H, q); 1,30 (3H, t).
APC1-MS m/z: 396,1 [MH+].
Příklad 20
4-(2-Ethylanilino)-6-methoxy-7-[3-(1H-1,2,4-tríazol-l-yl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid • · · . · · · · ·
9··· 9 9 9 9 999 • 9 · · · · 9 · 9 9 · 9 9
99999 9 99 99 ·9 ·
a) Ethyl-[3-(1H-1,2, 4-triazol-l-yl)-propanoát
K roztoku 1H-1,2,4-triazolu (5 g, 72,4 mmol.), ethanolu (36 ml) a sodíku (1,66 g, 72,4 mmol) se po kapkách přidá ethyl-3-brom-propionát (9,9 ml, 79,6 mmol). Reakční směs se míchá přes noc, zfiltruje, odpaří na objem 50 ml a destiluje, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (3,3 g 30 %) jako bílá tuhá látka.
k NMR (DMSO-dg) : δ 8,43 (1H, s) ; 7,90 (1H, s) ; 4,30 (2H, t); 3,94 (2H, q) ; 2,78 (2H, t) ; 1,05 (3H, t) .
b) 3-(1H-1,2,4-Triazol-l-yl)-1-propanol
K roztoku ethyl-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-propanoátu] (2,95 g, 17,5 mmol) v etheru (90 ml) se přidá LiAlH^ (0,66 g, -17,5 mmol). Po 60 hodinách zahřívání na teplotu zpětného toku se přidá 10 ml 50% směsi methanol-voda.
Reakční směs se zfiltruje a filtr se promyje 100 ml methanolu a dvakrát 100 ml horké vody. Po odpaření se získá produkt pojmenovaný v záhlaví po vyčištění pomocí preparativní HPLC.
k NMR (CDCI3) : δ 8,42 (1H, s) ; 7,98 (1H, s) ; 4,35 (2H, t) ;
3,47 (2H, t); 2,09 (2H, q).
c) 1-(3-Chlorpropyl)-1H-1,2,4-triazol
3-(1H-1,2,4-Triazol-l-yl)-1-propanol (0,160 g, 1,3 mmol) se zahřívá na teplotu zpětného toku v thionylchloridu (3 ml) po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří, čímž se získá produkt pojmenovaný v záhlaví.
«••4 4 · 4 4 444 • 4 · · · « 444 44444
4 4 4 44 44 44 ·
APCI-MS m/z: 146,1 [MH+].
d) 4-(2-Ethylanilino)-6-methoxy-7-[3-(1H-1,2,4-triazol-le) ,-yl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid
Produkt pojmenovaný v záhlaví se připraví podle způsobu popsaného v příkladu 17.
ΧΗ NMR (Cl 9C13) : δ 10,71 (1H, s); 8,70 (1H, s); 8,07 (1H,
s) ; 7,94 (1H, s); 7,34- 7,29 (1H, m); 7,20 (1H, s) ; 7,16-
7, Q5 (2H, m) ; 6,90-6,85 (1H, m) ; 6,76 (1H, s); 4,44 (2H,
t) ; 4,28 (2H, t); 3,62 (3H, s); 2,80 (2H, q); 2,46 (2H,
m) ; 1,30 (3H, t) .
APCI-MS m/z: 447,5 [MH+].
Příklad 21
4-(2-Ethylanilino)-6-methoxy-7-[4-(4-morfolinyl)butoxy]-3-chinolinkarboxamid
4-(2-Ethylanilino)-7-hydroxy-6-methoxy-3-chínolinkarboxamid (0,064 g, 0,19 mmol) se rozpustí v DMSO (4 ml), l-brom-4-chlorbutan (22 μΐ, 0,19 mmol) a přidá se uhličitan česný (0,18 g, 0,55 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti tři dny. Směs se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Odparek se chromatografuje na křemičitanu pomocí směsi ethyl-acetát/methanol (1:0 až >1:1) jako eluentu. Výsledný olej se rozpustí v DMF, přidá se morfolin (25 μΐ, 0,29 mmol) a katalytické množství jodidu draselného, směs zahřívá na teplotu zpětného toku čtyři dny. Po ochlazení se směs vylije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Surový produkt se vyčistí • tttttt • · · · tttt • · ·· · · · · • · · · · · tt · · · « • · · · · · tttttt ····· • ·· tttttttt tttt · ····* tttt tttt ·· · preparativní HPLC, čímž se získá 20 mg (22% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
XH NMR (CDC13) : δ 11,31 (1H, s); 9,02 (1H, s); 7,40 (1H,
s) ; 7,34 (1H, d) ; 7,22- -7,11 (2H, m); 6,95 (1H, d); 6, 73
{1H, s); 4,18 (2H, t); 3,72 (4H, m); 3,29 (3H, s); 2,79
(2H, q) ; 2,5-2 ,40 (6H, m) ; 1 ,93 (2H, m) ; 1,69 (2H, m) ;
1,28 (3H, t).
Příklad 22
a) 7-(3-Chlorpropoxy)-4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino] -6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
7-Hydroxy-4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid (0,90 mg, 2,54 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (10 ml), přidá se l-brom-4-chlorbutan (0,28 ml, 2,79 mmol) a uhličitan česný (1,7 g,
5,2 mmol) a směs se míchá tři dny při teplotě místnosti. Směs se vylije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Odparek se chromatografuje na křemičitanu pomocí směsi ethyl-acetát/methanol (1:0 až >5:1) jako eluentu, čímž se získá 550 mg (50% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
NMR (DMSO- d6) : δ 10,85 (L H, s) ; 8, 83 (1 H, s); 8, 22 C
ši roky s) ; 7, 30 (1H, široký s); 7,22 (1H, S) ; 7,10 (1H,
d) ; 7,02 (1H, t) ,· 6,65 (1H, d); 6, 62 (1H, s) ; 5,18 (1H,
m) ; 4,58 (2H, d) ; 4,21 (2H, t) ; 3, 78 (2H, t) ; 3,22 (3H,
s) ; 2,23 (3H, s) ; 2,23-2,19 (2H, m) .
Příklad 23a a 23b • 4 • · · · • · «· · ««· • ΦΦΦ Φ Φ · · · Φ ·
Φ · · Φ · · · φ Φ · · φ
Φ ΦΦ ΦΦΦ· ·· ·
Φ · Φ · · · Φ *· φ Φ Φ
7- {'3- [(cis)-2, 6-Dimethylmorfolinyllpropoxy]-4-[3-(hydroxymethyl) -2-methylanilino]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid a
7-{3-[(trans)-2,6-dimethylmorfolinyl]propoxy}—4 —[3 —(hydroxymethyl) -2-methylanilino]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
7-(3-chlorpropoxy)-4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino] -6-methoxy-3-chinolinkarboxamid (50 mg, 0,12 mmol) se -rozpustí v DME (3 ml), přidá se 2,β-dimetbylmorfolin (25 μΐ, 0,29 mmol) a katalytické množství jodidu draselného, směs zahřívá na teplotu zpětného toku čtyři dny. Po ochlazení se směs zfiltruje a surový produkt se vyčistí preparativní HPLC, čímž se získá 14 mg (23% výtěžek) sloučeniny v cis izoformě a 8 mg (13% výtěžek) sloučeniny v trans izoformě.
7—{3-[(cis)-2,6-dimethylmorfolinyl]propoxy}-4-[3-(hydroxymethyl) -2-methylanilino]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid:
NMR (CD3OD) : δ 8,89 (1H, s) ; 7,24 (1H, d) ; 7,20 (1H, s) ;
7, 18 (1H, t) ; 6, 95 (1H, d) ; 6,79 (1H, s); 4,68 (2H, s) ;
4, 20 (2H, t) ; 3, 75-3,65 (2H, m) ; 3,2 9 (3H, s); 3,0 (2H,
d) r 2,78 (2H, t) ; 2,38 (3H, s); 2,16 (2H, m); 1,95 (2H,
m) r 1,18 (6H, d)
7-{3-[(trans)-2,6-dimethylmorfolínyl]propoxy}-4-[3-(hydroxymethyl) -2-methylanilino]-6-methoxy~3-chinolinkarboxamid:
:Η NMR CD3OD, při teplotě 55 °C: δ 8,82 (1H,
d) 7, 35 (1H, t); 7,29 (1H, s); 7,18 (1H, d)
s) ; 4, 78 (2H, s); 4,30 (2H, t); 4,18 (2H, m)
s) ; 3, 21 (4H, m) ; 2,93 (2H, m) ; 2,34 (2H, m)
s) ; 1, 35 (6H, d) .
; 7,52 (1H, 6,85 (1H,
3.35 (3H,
2.35 (3H,
4 44 · · • · ·· 4 4 · 4 • ··· 4 4 4 4 4 *4 ·· 444 4 444 44444
444444 44 44 44 4
Sloučeniny pojmenované v záhlavích příkladů 24 až 26 se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 23.
Příklad 24
- [ 3-(Hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-7-[3-(1-piperidínyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid XH NMR (CD3OD): δ 8,82 (1H, s); 7,34 (1H, d); 7,25 (1H, s);
7,18 (1H, t); 6,89 (1H, d); 6,85 (1H, s); 4,75 (2H, s) ;
4,22 (2H, t); 3,35 (3H, s); 3,20-3,05 (6H, m); 2,40 (3H, s); 2,28 (2H, m) ; 1,85 (4H, m) ; 1,64 (2H, m) .
Příklad 25
7-{3-[(2-Ethoxyethyl)amino]propoxy}-4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
NM R (CD3OD) : δ 8, , 82 (1H, s) ; 7, 30 (1H, d); 7, 25 (1H,
7, 18 (1H, t) ; 6,89 (1H, d) ; 6,52 (1H, s); 4,76 (2H, s) ;
4 f 22 (2H, t) ; 3,59 (2H, t) ; 3, 53 (2H, q); 3,35 (3H, s) ;
2, 89 (2H, t) ; 2,83 (2H, t) ; 2,40 (3H, s); 2,12 (2H, m) ;
1, 18 (3H, t) .
Příklad 26
4-f 3-(Hydroxymethyl}-2-methylanilino]-6-methoxy-7-[3-(4-thiomorfolinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid
NMR (CD3OD) : δ 8,81 (1H, s) ; 7,31 (1H, d) ; 7,22 (1H, s) : 7,18 (1H, t); 6,86 (1H, d); 6,80 (1H, s); 4,75 (2H, s);
• · · · • · • * · · · · • · ♦ · · · · · • · · · · · * 4 · · * * · · · 4 4 · · · 4 4 4 4 • · · 4 4 4 4 4 · · • · · · 4 4 4 · 4 4 « · *
4,20 (2H, t); 3,38 (3H, s); 3,08 (2H, m); 2,80-2,60 (8H, m) ; 2,39 (3H, s); 2,08 (2H, m) .
Příklad 27
6-[3-(Dimethylamino)propoxyj-4-(2-ethylanílíno)-7-methoxy3-chinolinkarboxamid
a) 6-(Benzyloxy)-4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle způsobu popsaného v příkladu lg
APCI-MS m/z: 428 [MH+].
b) 4-(2-Ethylanilino)-6-hydroxy-7-methoxy-3-chinolin•karboxamid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle způsobu popsaného v příkladu 2 ΧΗ NMR (DMSO-d6) : δ 10,52 (1H, s); 9,54 (1H, široký s);
(1H, s) ; 8,29 (1H, široký s); 7,62 (1H, široký s) ;
(1H, s) ; 7,28 (1H, m) ; 6, 98 (2H, m) ; 6,76 (1H, s) ;
(1H, m) ; 3, 92 (3H, s); 2,75 (2H, q) ; 1,29 (3H, t) -
APCI-MS m/z: 338 [MH+].
c) 6-[3-(Dimethylamino)propoxyj-4-(2-ethylanilino) -7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
Trifenylfosfin navázaný na polymer (0,15 g, 0,44 ·· 09 99
99 9 009
9909 9 9 0 9 990 • 9 090 9 990 0000
90 9990 09 0
99999 90 00 00 0 mmol) a 3-dimethylamino-l-propanol (26p,l., 0,22 mmol) se suspendují a rozpustí v dichormethanu a tetrahydrofuranu při teplotě -15 °C a míchají se 30 minut. Po kapkách se přidá DEAD (70 μΐ, 0,44 mmol) při teplotě -15°C. 4-(2Ethylanilino)-6-hydroxy-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid (50 mg, 0,15 mmol) se suspenduje v tetrahydrofuranu a poté se přidá do reakční směsi. Reakční smě se míchá přes noc, přičemž teplota se nechá vystoupit na -10 °C. Polymer se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Produkt se vyčistí pomocí preparativní HPLC, čímž se získá 15 mg (24%) of bílých krystalů.
XH NM R (CD3OD) : δ 8, ,79 (1H, S); 7, 37 (1H, m); 7, ,22 (1H, s);
7, 15 (2H, m) ; 6, 84 (1H, m) ; 6, 78 (1H, s); 3,95 (3H, s);
3, 42 (2H, t) ; 2,79 (2H, q) ; 2,35 (2H, t); 2,23 (6H, s);
1, 7 4 (2H, m) ; 1,29 (3H, t).
APCI-MS m/z: 423 [MH+].
Sloučeniny pojmenované v záhlavích příkladů 28 až 33 se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 27.
Příklad 28
4- (2-Ethylanilino)-6-[3-(1H imidazol-l-yl)propoxy]-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid XH NMR (CD3OD) 7,24 (1H, s);
6,71 (1H, s); 2,04 (2H, m);
δ 8,80 (1H,
7,06 (3H, m) ;
3, 99 (3H, s) ;
1, 27 (3H, t) .
s); 7,54 (1H, s); 7,29 (1H, m);
6, 98 (1H, s) ; 6, 80 (1H, m) ;
3,28 (2H, m); 2,75 (2H, c~;
• · · • 4 4·
4 • 444 • 4 • 44 • 4 4 4 4
APCI-MS m/z: 446 [MH+].
Příklad 29
4-(2-Ethylanilino)-7-methoxy-6-(3-thienylmethoxy)-3-chínolinkarboxamid
NMR (CD3OD) : 58,80 (1H, s); 7,37 (2H, m); 7,24 (1H,
7,16 (2H, m); 7,06 (1H, m); 6,91 (1H, m); 6,87 (1H, s);
6, 83 (1H, m); 4,53 (2H, s); 3,97 (3H, s) ; 2,76 (2H, q) ;
1,29 (3H, t).
APCI-MS m/z: 434 [MH+].
Příklad 30
6-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid XH NMR (CD3OD) : δ 8,80 (1H, s) ; 7,37 (1H, m); 7,22 (1H, s);
7,15 (2H, m) ; 6,84 (1H, m); 6,78 (1H, m) ; 3,95 (3H, s) ; 3,50 (2H, široký t); 2,80 (2H, q); 2,57 (2H, t); 2,24 (6H, s); 1,30 (3H, t).
APCI-MS m/z: 409, [MH+].
Příklad 31
Sloučenina se syntetizuje podle jak je uvedeno
6-(3-Aminopropoxy)-4-(2-ethylanilíno)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamíd • ··· · · · 4 4 4« • · 444 4 444 44·· • ·· 4··· 44 4
444· 44 44 44 44 · výše, pomocí alkoholu chráněného Boc-aminoskupinou. Po odfiltrování polymeru a odpaření se odparek rozpustí v dichlormethanu a kyselině trifluoroctové (50:50) a míchá se při teplotě místnosti 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se vyčistí by preparativni HPLC.
2H NMR (CD3OD) : δ 8,82 (1H, s) ; 7,38 (1H, m) ; 7,23 (1H, s) ;
7,16 (2H, m) ; 6,86 (1H, m); 6,80 (1H, s); 3,97 (3H, s);
3,48 (2H, široký t); 2,81 (2H, q); 2,71 (2H, t); 1,74 (2H, m) ; 1,31 (3H, t).
APCI-MS m/z: 395 [MH+].
Příklad 32
4-(2-Ethylanilino)-7-methoxy-6-[2-(methylamino)ethoxy]-3-chinolínkarboxamid 2H NMR (CD3OD): δ 8,80 (1H, s) ; 7,36 (1H, m); 7,23 (1H, s);
7,15 (2H, m); 6,84 (1H, m); 6,80 (1H, s); 3,97 (3H, s) ;
3,50 (2H, široký t); 2,79 (2H, q) ; 2,75 (2H, t); 2,37 (3H, s); 1,29 (3H, t).
APCI-MS m/z: 395 [MH+].
Příklad 33
6-(2-Aminoethoxy)-4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamíd 2H NMR (CD3OD) : δ 8,80 (1H, s) ; 7,36 (1H, široký d) ; 7,23 (1H, s); 7,14 (2H, m); 6,84 (1H, široký d); 6,78 (1H, s) ;
3,96 (3H, s); 3,41 (2H, široký t); 2,79 (4H, m); 1,29 (3H,
t) .
APCI-MS m/z: 381 [MH+].
Příklad 34 ·· · ·· ·
7-[3-(Dimethylamino)propoxy]-4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
a) 4-(2-Ethylanilino)-7-benzyloxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle popisu v příkladu 27a, přičemž se vyjde ze 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-3-chinolinkarboxamidu připraveného způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1. Výtěžek 4,4 g (89 %)světle hnědého prášku.
2H NMR (DMSO-d6) : δ 11,85 (1H, široký s); 8,98 (1H, s);
8,47 (1H, široký s); 7,84 (1H, široký s); 7,52-7,33 (7H, m); 7,29-7,17 (2H, m); 6,99 (1H, široký d); 6,75 (1H, s) ;
5,26 (2H, s); 3,24 (3H, s); 2,70 (2H, q); 1,20 (3H, t).
APCI-MS m/z: 428 [MH+].
b) 4-(2-Ethylanilino)-7-hydroxy-6-methoxy-3-chinolin karboxamid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle popisu v příkladu 27b..Výtěžek 0,3 g (90 %) žlutého oleje, který po několika hodinách krystaluje.
9 ·9« ·
99 9 999
999 9 9 9 9 99«
999 9 999 9 9 9 9
9999 99 9
99 99 99 99 9 2H NMR (CD3OD) : δ 8,70 (1H, s) ; 7,39 (1H, m) ; 7,19 (2H, m) ;
7,00 (1H, s); 6,94 (1H, m); 6,73 (1H, s); 2,78 (2H, q);
1,29 (3H, t).
APCI-MS m/z: 338 [MH+].
c) 7-[3-(Dimethylamino)propoxy]-4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se přípravě podle popisu v příkladu 27c.
k NMR (CD3OD) : δ 8, 78 (1H, s); 7, 35 (1H, m); 7, ,19 (1H, s) ;
7, 13 (2H, m) ; 6,83 (1H , m); 6,77 (1H, s); 4,15 (2H, t);
3, 28 (3H, s); 2,79 (2H , q) ; 2,57 (2H, t) ; 2,29 (6H, s) ;
2, 05 (2H, m) ; 1,28 (3H , t) .
AF 'Cl -MS m /z: 423 [M H + ]
Sloučeniny pojmenované v záhlavích příkladů 35 až 37 se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 34.
Příklad 35
4-(2-Ethylanilino)-6~methoxy-7-{3-[methyl(4-pyridyl)amino]propoxy}-3-chinolinkarboxamid ΧΗ NMR (CD3OD) : δ 8,78 (1H, s) ; 7,93 (2H, široký m) ; 7,37 (1H, m); 7,16 (2H, m); 7,13 (1H, s); 6,84 (1H, m); 6,79 (1H, s); 6,67 (2H, široký d); 4,12 (2H, t); 3,65 (2H, t) ; 3,33 (3H, s); 3,01 (3H, s); 2,80 (2H, q); 2,13 (2H, m); 1,31 (3H, t).
φφ φφ • φ φ φ φ φ φφφ φφφ • φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ • Φ ·· · · φφ φφ
ΦΦ ···· • Φ ·
APCI-MS m/z: 486 [ΜΗ+].
Příklad 36
4- (2-Ethylanilino)-6-methoxy-7-{2-[methyl(4-pyridyl) amino]ethoxy}-3-chinolinkarboxamid 2Η NMR (CDC13) : δ 11,11 (1H, s) ; 8,88 (1H, s) ; 8,20 (2H, široký s); 7,33 (1H, d); 7,32 (1H, s); 7,15 (2H, m); 6,90 (1H, d) ; 6,75 (1H, d); 6,74 (1H, s); 4,36 (2H, t); 3,94 (2H, t); 3,23 (3H, s); 3,19 (3H, s); 2,78 (2H, q); 1,29 (3H, t) .
APCI-MS m/z: 472 [MH+].
Příklad 37
4-(2-Ethylanílino)-6-methoxy-7-[2-(methylamino)ethovy]-3-chinolinkarboxamid
2Η NMR (CD3OD) : 5 8,80 ( 1H, s); 7,37 (1H, m); 7,23
7,15 3,30 1,2 9 (2H, m); (3H, s); (3H, t) . 6,86 (1H, 3,04 (2H, m); 6,80 (1H, s); 4,24 (2H, (3H,
t); 2,80 (2H, q); 2,47
APCI· -MS m/z: 395 [MH+].
Příklad 38
4-(2-Ethylanilino)-6-methoxy-7-[2-(1-píperazinyl)ethoxy]-3-chinolinkarboxamid
4
4 4
4 4 4
4 444
4 4
4
4« 4444
44
4 4
444 4 4
4 • 4 4 4 4 4
4 4
4 4 '
4 4 «
44
Trifenylfosfin (0,12 g, 0,44 mmol) a l-(2-hydroxyethyl)piperazin (25 μΐ, 0,22 mmol) se rozpustí v dichlormethanu a tetrahydrofuranu při teplotě -15.°C a míchají se 30 minut. Po kapkách se přidá DEAD (70 μΐ, 0,44 mmol) při teplotě -15 °C. 4-(2-Ethylanilino)-7-hydroxy-6-methoxy-3-chinoiinkarboxamid (0,50 g, 0,15 mmol) se suspenduje v tetrahydrofuranu a poté se přidá do reakční směsi. Reakční směs se míchá přes noc, přičemž teplota se nechá vystoupit na -10 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt se vyčistí pomocí preparativní HPLC, čímž se získá 34 mg (24 %) čirého oleje.
XH NMR (CD3OD) : δ 8,80 (1H, s); 7,36 (1H, m); 7,21 (1H, s);
7,13 (2H, m) ; 6, 83 (1H, m); 6,77 (1H, s); 4,28 (2H, t) ;
3,28 (3H, s) ; 2,86 (6H, m) ; 2,79 (2H, q) ; 2,52 (4H, široký
s); 1,29 (3H, t) .
APCI-MS m/z: 450 [MH+].
Sloučeniny pojmenované v záhlavích příkladů 39 až 41 se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 38.
Příklad 39
4-{2-Ethylanilino)-7-[3-(ΙΗ-imidazol-l-yl)propoxy]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid 2Η NMR (CD3OD) : δ 8,79 (1H,
7, 15 (3H, m); 6,95 (1H, s) ;
4, 2 6 (2H, t); 4,06 (2H, t) ;
2, 32 <2H, m); 1,29 (3H, t) .
s); 7,64 (1H, s); 7,37 (1H, m);
6,84 (1H, m); 6,79 (1H, s);
3,31 (3H, s); 2,80 (2H, q);
·· ·
9 9 • 9 9 9 •9 9 9999
9 9
9 ·· • · » • ··· • * · • · · «··· ·· ·« ···· * · » • · · • · · » • * · · • C ··
APCI-MS m/z: 446 [MH+].
Příklad 40
- (2-Ethylanilíno)-7-[2-(IH-imidazol-l-yl)ethoxy]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
4H NMR (CD3OD) : δ 8, ,7'8 (1H, s); 7, 75 (1H, s); 7, ,36 (1H,
7, 25 ( 1H, s) ; 7,17 (1H, s); 7,13 (2H, m) ; 6, 93 (1H, s);
6, 83 ( 1H, m) ; 6,78 (1H, s); 4,48 (2H, t) ; 4,36 (2H, t);
3, 29 .( 3H, s) ; 2,78 (2H, q); 1,28 (3H, t) .
APCI-MS m/z: 432 [MH+].
Příklad 41
7-(3-Aminopropoxy)-4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
Sloučenina se syntetizuje podle výše uvedeného popisu, pomocí alkoholu chráněného Boc-aminoskupinou. Po odfiltrování polymetu a odpaření se odparek rozpustí v dichlormethanu a kyselině trifluoroctové (50:50) a míchá se pří tepotě místnosti 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se vyčistí by preparativní HPLC.
4H NMR (CD3OD) : δ 8,79 (1H, s) ; 7,36 (1H, m); 7,20 {IH, s) ;
7,13 ( 2H, m) ; 6, 83 (1H, m) ; 6, 77 (1H, s); 4,21 (2H, t);
3,28 ( 3H, s) ; 2,88 (2H, t); 2,79 (2H, q) ; 2,03 (2H, m);
1,29 ( 3H, t) .
APCI-MS m/z: 39S [MH+].
7-Hydroxy-4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid • · • · • ···
Příklad 42
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle způsobu popsaného v příkladu 34b.
NMR (DMSO-d6) : δ 10,86 (1H, s) ; 8,81 (1H, s) ; 8,21 (1H, široký s); 7,54 (1H, široký s); 7,18 (1H, d) ; 7,12 (1H, s); 7,08 (1H, t); 6,69 (1H, d); 6,65 (1H, s); 5,14 (1H, široký s); 4,56 (2H, s); 3,25 (3H, s); 2,25 (3H, s).
APCI-MS m/z: 354 [MH+].
Příklad 43
6-{[3-(lH-Imidazol-l-yl)propyl]amino]-7-methoxy-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid
a) Ethyl-(4-Chlor-6-brom-7-methoxy-3~chinolinkarboxylát)
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví v podstatě podle popisu, který poskytl Burke a kol., J. Med. Chem, 36, 425 až 432 (1993).
b) Ethyl-[6-brom-7-methoxy-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxylát]
Ethyl-(6-brom-4-chlor-7-methoxy-3-chinolinkarboxylát) (0,90 g, 2,6 mmol), o-toluidin (0,30 ml, 2,9 mmol) a AcOH (1 ml) se rozpustí v ethanolu (50 ml) a zahřívá se na teplotu zpětného toku 4 hodiny. Po ochlazení • · 4 4 4 4
4 •444 44 4 4444 • 444 4 4 · 4 4444 • ......· 4 4 ••••44 44 44 44 4 se směs neutralizuje vodným amoniakem a sraženina se odfiltruje, čímž se získá 870 mg (80 %) zeleného prášku.
XH NMR (DMSO-de) : δ 9,84 (1H, s) ; 8,94 (1H, s) ; 7,89 (1H,
s) ; 7,41 (1H, s); 7,36 (1H, široký d); 7,16 (2H, m); 6,94 (1H, široký d); 4,15 (2H, q); 3,99 (3H, s); 2,28 (3H, s) ;
1,26 (3H, t).
d) 6-{[3-(lH-Imidazol-l-yl)propyl]amino)-7-methoxy-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid
Směs 6-bromchinolinu (0,25 mmol), Pd3(dba)3 (0,005 mmol), BINAP (0,015 mmol), uhličitanu česného (0,33 mmol) a 1-(3-aminopropyl)-imidazolu (0,29 mmol) se míchá při teplotě 90°C přes noc pod atmosférou dusíku. Po ochlazení se směs vyčistí bleskovou silikagelovu sloupcovou chromatografii. Eluce dichlormethanem a poté směsí dichlormethan/methanol (10:1) poskytne 110 mg (100 %) žlutého oleje, který obsahuje menší množství fosfinových nečistot.
APCI-MS m/z: 460 [MH+].
Surový ethylester se hydrolyzuje ve směsi methanol/5M roztok hydroxidu sodného (1:1) při teplotě místností přes noc. Po odpaření ve vakuu se zbývající vodná fáze okyselí 2M HCI a promyje dichlormethanem. Vodná fáze se neutralizuje 5M roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se trichlormethanem. Odpaření ve vakuu poskytne 25 mg (25 %) žlutého oleje.
APCI-MS m/z: 432 [MH+].
•tt ·· tttttttt ·· · ··· tttt · tttttt • tttttt ·· · · · · · • tt tttttt · tttttt tttttttt ··· tttttttt tttttt ······ tttt tttt tttt ·
Surová kyselina (0,025 g, 0,06 mmol) a CDI (0,020 g, 0,1 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu a míchá při teplotě 60 °C 1 hodinu. Směs se ochladí v lázni ethanol/suchý led a nasytí se plynným amoniakem a poté se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Směs se naředítrichlormethanem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a odpaří ve vakuu.
Vyčištění preparativní HPLC po odstranění trifluoracetátové soli poskytne 15 mg (60 %) bílé tuhé látky.
XH NMR (CD3OD) : δ 8,67 (1H, s) ; 7,56 (1H, s, Im) ; 7,27 (1H, široký d); 7,13 (1H, s); 7,02 (1H, s, Im) ; 6,97 (1H, s,
Im); 6,95 (2H, m); 6,68 (1H, široký d); 6,28 (1H, s); 3,99 (3H, s); 3,90 (2H, t); 2,67 (2H, t); 2,36 (3H, s); 1,68 (2H, m).
APCI-MS m/z: 431 [MH+] .
Sloučeniny pojmenované v záhlavích příkladů 44 až se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 43.
Příklad 44
7-Methoxy-6-[(2-methoxyethyl)amino]-4-(2-toluídíno)-3-chinolinkarboxamid 1H NMR (CD3OD) : δ 8,66 (1H, s) ; 7,31 (1H, m) ; 7,11 (1H, s) ;
7,10 (2H, m); 6,81 (1H, m); 6,34 (1H, s); 4,00 (3H, s) ;
3,27 (3H, s); 3,24 (2H, t); 2,77 (2H, t); 2,35 (3H, s).
APCI-MS m/z: 381 [MH+].
··· ·· · ··· • ··· · · · · · · · • · · · · · · · · ···· • ·· ···· · · · ······ ·· · ft i i ·
Příklad 45
7-Methoxy-6-{[2-(4-morfolinyl)ethyl) amino}-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid XH NMR (DMSO-d6) : δ 10,41 (1H, s) ; 8,74 (1H, s) ; 8,23 (1H,
šírc >ký s) ; 7,S6 (1H, široký s); 7,25 (1H, d); 7,17 (1H,
s) ; 6, 96 (2H, m); 6,50 (1H, s); 6,22 (1H, d); 5,43 (1H,
t) ; 3, 95 (3H, s); 3,42 (4H, široký t) ; 2,71 (2H, q) ; 2,33
(3H, s) ; 2,19 (6H, m) .
APCI-MS m/z: 436 [MH+].
Příklad 46
7-Methoxy-6-{[3-(4-morfolinyl)propyl]amino}-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamíd
NMR (CD3OD) : δ 8,65 (1H, s); 7,27 (1H, široký d) ; 7,11 (1H, s); 7,03 (2H, m); 6,72 (1H, široký d); 6,32 (1H, s) ; 3,99 (3H, s); 3,69 (4H, t); 2,68 (2H, t); 2,39 (4H, široký m); 2,37 (3H, s); 2,27 (2H, t); 1:49 (2H, m).
APCI-MS m/z: 450 [MH+].
Příklad 47
6-Methoxy-7-([2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid
a) Ethyl-(4-chlor-7-brom-6-methoxy-3-chinolinkarboxylát)
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví v • · • · · · · · • · ·· · 4 · · • ··· 9 · · 1111 • · ··· · · · « · ··· • ·· · · · · · 4 · ······ · · » · a* 4 podstatě podle popisu, který poskytl Burke a kol., J. Med.
Chem, 36, 425 až 432 (1993).
b) Ethyl-(7-brom-6-methoxy-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxylát)
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle způsobu popsaného v příkladu 43b.
2H NMR (DMSO-dg): δ 9,83 (1H, s); 8,87 (1H, s); 8,15 (1H,
s) ; 7,38 (1H, m); 7,17 (2H, m); 7,09 (1H, s); 6,98 (1H,
m); 4,17 (2H, q); 3,45 (3H, s); 2,30 (3H, s); 1,28 (3H, t)
c) 6-Methoxy-7-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-4-(2-toluidino) -3-chinolinkarboxamid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle způsobu popsaného v příkladu 43c.
7Η NMR (CD3OD) : δ 8,68 (1H, s) ; 7,28 (1H, široký d) ; 7,06 (2H, m) ; 6,81 (1H, široký d); 6,73 (1H, s); 6, 60 (1H, s);
3,67 (4H, široký t); 3,34,(2H, t); 3,33 (3H, s); 2,65 (2H,
t) ; 2,49 (4H, široký t); 2,31 (3H, s).
APCI-MS m/z: 436 [MH+].
Sloučeniny pojmenované v záhlavích příkladů 48 až 51 se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 47,
Příklad 48 • ♦ · · 4 4 · · • 444 4 · 4 · 4 4 4 * · * · 4 4 4 4 4 4 · 4 4 • ·· 4 4 4 4 4 4 · ······ · 4 4 4 44 4
6-Methoxy-7-[(2-methoxyethyl)amino]-4-(2-toluídino)-3-chinolinkarboxamid XH NMR (CDC13) : δ 10,50 (1H, s) ; 8,73 (1H, s) ; 7,25 (1H, široký d) ; 7,04 (2H, m); 6,88 (1H, s); 6,87 (1H, široký
d) ; 6,63 (1H, s) ; 5,06 (1H, široký t); 3,66 (2H, t) ; 3,42 (2H, q); 3,39 (3H, s); 3,34 (3H, s); 2,37 (3H, s).
APCI-MS m/z: 381 [MH+].
Příklad 49
7-{[3-(lH-Imidazol-l-yl)propyl]amino}-6-methoxy-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid
NMR (CDCI3) : δ 10,93 (1H, široký s); 8,93 (1H, s) ; 7,51 (1H, s); 7,27 (1H, široký d) ; 7,09 (2H, m); 7,06 (1H, s); 6,93 (1H, široký d); 6,91 (1H, s); 6,90 (1H, s); 6,62 (1H, s) ; 4,81 (1H, široký t); 4,06 (2H, t); 3,32 (3H, s) ; 3,25 (2H, m); 2,35 (3H, s); 2,16 (2H, m).
APCI-MS m/z: 431 [MH+].
Příklad 50
7-[(1-Benzyl-4-piperidyl)amino]-6-methoxy-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid 1H NMR (CD3OD) : δ 8,68 (1H, s) ; 7,32 (6H, m) ; 7,09 (2H, m) ; 6,85 (1H, široký d); 6,78 (1H, s); 6,65 (1H, s); 3,59 (2H, s); 3,49 (1H, m); 3,35 (3H, s); 2,93 (2H, široký d); 2,34 (3H, s); 2,28 (2H, široký t); 2,08 (2H, široký d); 1,60 (2H, m).
» ·· • ·
9 9 9 • · 0
9 9 • 9
APCI-MS m/z: 496 [MH+].
Příklad 51
6-Methoxy-6-{[3-(4-morfolinyl)propyl] amino}-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid
4H NMR (CD3OD) : δ 8,67 (1H, s); 7,31 (1H, široký d); 7,11
(2H, m); 6,89 (1H, s); 6,70 (1H, s); 6, 61 (1H, s); 4,84
(3H, s); 3,33 (3H, s); 3,30 (2H, t); 2,49 (2H, t); 2,46
(4H, široký t); 2,32 ( 3H, s); 1,87 ( 2H, m ) ·
APCI-MS m/z: 450 [MH+].
Příklad 52
4-[3-(Hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamíd
a) Ethyl-(6,7-dímethoxy-4-chlor-3-chinolinkarboxylát)
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví v podstatě způsobem, který popsal Burke a kol., J. Med. Chem, 36, 425 až 432 (1993).
b) 6, 7-Dimethoxy-4-chlor-3-chínolínkarboxamid
Směs ethyl-(6,7-dimethoxy-4-chlor-3-chínolínkarboxylátu) (3,0 g, 10,2 mmol) se rozpustí ve 40 ml methanolu a vodného roztoku hydroxidu sodného (20 ml, 5M). Směs se zahřívá na teplotu 100 °C 4 hodiny. Po ochlazení se methanol odpaří. Vodný roztok se okyselí 2M HCI na pH 2
4 4 4 až 3. Bílá sraženina se odstředí a slije. Tento postup se opakuje dvakrát. Tuhá látka se vysouší ve vakuu přes noc. Tuhá látka se rozpustí v 50 ml thionylchloridu a zahřívá se na teplotu zpětného toku 3 hodiny. Po ochlazení se přebytek thionylchloridu odpaří rotačním odpařováním a odparek se suspenduje v acetonu, výsledná suspenze se ochladí na ledové lázni. Přidá se hydroxid amonný (7 ml), přičemž teplota se udržuje po 0 °C. Suspenze se míchá 30 minut a výsledná suspenze se zfiltruje, promyje vodou a vysuší.
NMR (DMSO-d6) : δ 8,66 (1H, s); 8,12 (1H, široký s); 7,87 (1H, široký s); 7,46 (2H, d) ; 3,98 (3H, s); 3,97 (3H, s).
c) 4-[3-(Hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3 chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,15 g, 0,56 mmol), 3-amino-2-methylbenzylalkoholu (0,1 g, 0,73 mmol) a octové kyseliny (0,2 ml) v ethanolu (10 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku 4 hodiny. Po ochlazení se pH upraví na 9 pomocí vodného roztoku amoniaku. Výsledná sraženina se odfiltruje a promyje studeným ethanolem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C k získání 0,1 g (49% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
NMR (DMSO-ds) : δ 10,84 (1H, s); 8,83 (1H, s); 8,25 (1H,
s) ; 7 , S 6 (1H, s); 7,21 (1H, s); 7,17 (1H, d); 7,05 (1H,
t); 6,17 (1H, d) ; 6,15 (1H, s); 5,12 (1H, široký s) ; 4,52
(2H, s); 3,87 (3H, s); 3,21 (3H, s); 2,23 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 368,2 (MH+].
··· 4
4 4 • · 4 4
Sloučeniny pojmenované v záhlavích příkladů 53 až 56 se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 52.
Příklad 53
4-(2-Bromanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 10,28 (1H, s) ; 8,80 (1H, s); 7,63 (1H,
d); 7, 34 (1H, s); 7,21 (1H, s); 7,10 (1H, t); 7,05 (1H,
t) ; 6, 90 (1H, t); 6, ?5 (1H, s); 6,72 (1H, s) ; 4,0 ( :3H, s);
3,48 (3H, s).
APCI-MS m/z: 402,1, 404,1 [MH+].
Příklad 54
4-(4-Hydroxy-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid 2H NMR (DMSO-de) : δ 10,81 (1H, s) ; 9,30 (1H, s); 8,79 (1H,
d) ; 8,18 (1H, široký s); 7,45 (1H, široký s) ; 7,19 (1H, s); 6,75-6, 50 (4H, m); 3,84 (3H, s); 3,26 (3H, s) ; 2,32 (3H, s).
APCI-MS m/z: 354,1 [MH+] .
Příklad 55
6,7-Dimethoxy-4-(2-methoxyanilino)-3-chinolinkarboxamid • · · · · · ΧΗ NMR (DMSO-dg) : δ 10,41 (1H, s) ; s) ; 7,57 (1H, široký s) ; 7,28 (1H, (1H, dt); 6,83-6,78 (2H, m); 6,65 (3H, s) ; 3, 83 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 354,1 [MH+].
• Φ · · · · · · • ··· · · · · · · * • · · · · · * · · * ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·
8,87 (1H, s); 8,13 (1H, s); 7,09 (1H, dd); 7,03 (1H, široký d); 3,91
Příklad 56
4-(4-Fluor-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,91 (1H, široký s); 8,83 (1H, s) ;
8,22 (1H, široký s); 7,61 (1H, široký s); 7,26 (1H, s) ; 7,23-6,93 (5H, m); 7,03 (1H, dt); 3,89 (3H, s); 3,37 (3H, s); 2,28 (3H, s).
APCI-MS m/z: 356,2 [MH+].
Příklad 57
4-[(l-Ethyl-lH-pyrazol-5-yl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,046 g, 0,17 mmol), l-ethyl-5-aminopyrazolu (0,030 g, 0,27 mmol) a octové kyseliny (40 yl) v dimethylformamidu (0,8 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C 7,5 hodiny. Dimethylformamid se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve směsi MeCN a vody (1:7) obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny. Preparativní HPLC pomocí gradientu (obsahující 0,1 % trifluoroctová kyselina) 10 až 40 % MeCN ve vodě jako eluentu poskytne, po odpaření, ·· ·· sloučeninu pojmenovanou v záhlaví sůl trifluoroctové kyseliny. Produkt se suspenduje v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a absorbuje se na krátkém sloupci SPE [ISOLUTE™ C18 (EC)] předem upraveným, následně methanolem a vodou. Sloupec se promývá extenzivně vodou až je pH eluentu v neutrální oblasti. Produkt se poté eluuje methanolem, rozpouštědlo se odpaří a odparek se krystaluje z ethanolu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (19 mg, 32 %) .
4Η NMR (DMSO-dg): δ 11,09 (1H, široký s); 8,88 (1H, s) ; 8,34 (1H, široký s); 7,71 (1H, široký s); 7,42 (1H, d, J
1,4 Hz); 7,27 (1H, s); 6,67 (1H, s); 5,87 (1H, široký s); 4,02 (2H, q, J 7,2 Hz); 3,90 (3H, s) ; 3,46 (3H, s) ; 3,12 (3H, s) a 1,29 (3H, t, J 7,2 Hz).
APCI-MS m/z: 342,1 [MH+].
Přiklad 58
4-(3-Aminokarbonyl-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,046 g, 0,17 mmol), 3-amino-2-metylbenzamidu (0,036 g, 0,24 mmol) a octové kyseliny (40 μΐ) v dimethylformamidu (0,8 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C 18 hodin. Po ochlazení se reakční směs naředí vodou (20 ml) a alkalizuje se 1M roztokem hydroxidu sodného. Sraženina se odfiltruje, propláchne vodou a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (41 mg, 61 %).
• · · · 4 4 4 4 · φ • 444 ·· 44 44 44 4
NMR (DMSO-dg) : δ 10,76 (1H, s) ; 8,90 (1H, s); 8,30 (1H, široký s) ; 7,75 (1H, široký s); 7,64 (1H, široký s); 7,44 (1H, široký s); 7,28 (1H, s); 7,13-7,06 (2H, m); 6,75-6,45 (1H, m); 6,67 (1H, s) ; 3,90 (3H, s); 3,33 (3H, s) a 2,36 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 381,1 [MH+] .
Příklad 59
6,7-Dimethoxy-4-(2,3-dimethylanilino)-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid (0,046 g, 0,17 mmol), 2,3-dimethylanilinu (20 μΐ, 0,22 mmol) a octové kyseliny (40 μΐ) v dimethylformamidu (0,8 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C 3,5 hodiny. Po ochlazení se reakční směs naředí vodou (15 ml) a alkalizuje 1? roztokem hydroxidu sodného. Sraženina se zachytí filtrací, propláchne vodou a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (48 mg, 79%).
XH NMR (DMSO-d6) : δ 10,87 (1H, s); 8,87 (1H, s); 8,26 (1H, široký s); 7,58 (1H, široký s); 7,24 (1H, s); 7,02-6,96 (1H, m); 6,98 (1H, s); 6,68 (1H, s); 6,66-6,60 (1H, m) ;
3,88 (3H; s); 3,25 (3H, s); 2,31 (3H, s) a 2,23 (3H, s).
Příklad 60
6, 7-Dimethoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenylamino)-3-chínolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu • tt ··· · ·· tttt • · · · · • tt·· · · · • tt · · · tt • tttt tttttt tttttttt .·· ·· ·· (0,090 g, 0,34 mmol), 5,6,7,8-tetrahydronaftylaminu (0,062 g, 0,42 mmol) a octové kyseliny (80 μΐ) v dimethylformamidu (1,6 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C 3,5 hodiny. Po ochlazení se-reakční směs naředí vodou (20 ml) a alkalizuje IM roztokem hydroxidu sodného. Sraženina se odfiltruje, propláchne vodou a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (62 mg, 48 %).
• * • tttt • tttt·· • · XH NMR (DMSO-dg): δ 10,66 (1H, s) ; 8,86 (1H, s) ; 8,26, 1H,
široký s); 7,59, (1H, široký s) ; 7,25 (1H, s); 6,98 (1H,
t, J 7,7 Hz); 6,86 (1H, d, J 7,4 Hz) ; 6,70 (1H, s); 6, 53
(1H, d, J 7,6 Hz); 3,89 (3H, s) ; 3,29 (3H, s) ; 2,76 (1H,
široký t, J 6Hz); 2,70 (1H, široký t, J 6 Hz); 1,86- •1,77
(1H, m) a 1,77-1, 69 (1H, m) .
APCI-MS m/z: 378,1 [MH+].
Příklad 61
4-(4-Karboxy-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,046 g, 0,17 mmol), 3-amino-2-methylbenzoové kyseliny (0,035 g, 0,23 mmol) a octové kyseliny (40 μΐ) v DMSO (0,8 ml) se míchá při teplotě 100 °C 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs několikrát promyje diethyletherem. Olejový odparek se rozpustí ve vodě a alkalizuje IM roztokem hydroxidu sodného a poté se slabě okyselí octovou kyselinou. Směs se nechá při teplotě 5 °C přes noc a výsledná sraženina se zachytí filtrací, promyje vodou a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (35 mg, 50 %) .
·· »··· ·* » • · · t φφφ • φ ···· φ φ · • Φ 4
Yl NMR (DMSO-d6) : δ 12,9 (1Η, b) ; 10,74 (1Η, s); 8,89 (1Η,
s) ; 8,28 (1H, široký s); 7,63 (1H, široký s); 7,45 (1H, d,
J 7,6 Hz); 7,28 (1H, s); 7,13 (1H, t, J 7,8 Hz); 6,84 (1H, t, J 7,9 Hz); 3,90 (3H, s); 3,07 (3H, s) a 2,50 (3H, s).
• r 94 · · • ··· ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ
9 * · Φ * · · • · · · φφ ··
APCI-MS m/z: 382,1 [MH+].
Přiklad 62
4-(lH-Indol-4-ylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,90 g, 0,34 mmol), 4-aminoindolu (0,039 g, 0,23 mmol), octanu sodného (0,020 g, 0,23 mmol) a octové kyseliny (40 μΐ) v dimethylformamidu (0,8 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C 4,5 hodiny. Po ochlazení se reakční směs naředí vodou (20 ml) a alkalizuje 1M roztokem hydroxidu sodného. Sraženina se izoluje odstředěním, znovu se suspenduje ve vodě a opět odstředí. Tento postup se dvakrát a tuhý materiál se vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (27 mg, 43 %).
NMR (DMSO-dg): δ 11,20 (1H, s) ; 11,10 (1H, s); 8,91 (1H, s); 8,27 (1H, široký s); 7,60 (1H, široký s); 7,27 (1H, m); 7,24 (1H, s); 7,17 (1H, d, J8,l Hz); 6,99 (1H, t, J7, 8 Hz); 6,87 (1H, s); 6,50 (1H, d, J7,5 Hz); 6,21 (1H, m);
3, 88 (3H, s) a 3, 08 (3H, s) .
AP CT-MS m/z: 3 63,1 [MH+].
Příklad 63 . · • · · · · · · · • · · ······ · ······ ·· β» ·· ·
4-(3-Chlor~2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,046 g, 0,17 mmol), 3-chlor-2-methylanilinu (25 μΐ, 0,21 mmol) a kyseliny octové (40 μΐ) v dimethylformamidu (0,8 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C 4,5 hodiny. Po ochlazení se reakční směs naředí vodou (15 ml) a alkalizuje 1M roztokem hydroxidu sodného. Sraženina se zachytí filtrací, propláchne vodou a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (51 mg, 79 %).
NMR (DMSO-d6): δ 10,65 (1H, s) ; 8,89 (1H, s) ; 8,29 (1H, široký s); 7,65 (1H, široký s); 7,30 (1H, s); 7,17 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,01 (1H, t, J-8,0 Hz); 6,71 (1H, s); 6,63 (1H, d, J 7,9,Hz); 3,91 (3H, s); 3,38 (3H, sj a 2,40 (3H, s).
Příklad 64
4-[2-(Aminokarbonyl)anilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dímethoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,046 g, 0,17 mmol), 2-aminobenzamidu (0,029 g, 0,21 mmol) a octové kyseliny (40 μΐ) v dimethylformamidu (0,8 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C 6 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpaří. Odparek se rozpustí ve směsi MeCN a vody (1:3) obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny a zakalený roztok se zfiltruje přes zátku ze skelné vaty. Preparativní HPLC pomocí gradientu (obsahujícího 0,1 % trifluoroctové kyseliny) 10 až 40 % MeCN ve vodě jako eluentu poskytne, po odpaření, sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako sůl trifluoroctové kyseliny. Produkt se • · · · • · · ·· · ··· ···· · · · ··· • a a a a · ··· · a · ··«··· ·« ·· · · suspenduje v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a absorbuje na krátkém, sloupci SPE [ISOLUTE™ C18 (EC)) předem upraveném, následně methanolem a poté vodou. Sloupec se promývá extenzivně vodou až je pH eluentu v neutrální oblasti. Produkt se poté eluuje methanolem. Po odpaření se odparek krystaluje z ethanolu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (26 mg, 41 %).
XH NMR (DMSO-d5) : δ 10,87 (1H, s) ; 8,79 (1H, s); 8,07 (1H, široký d, J 7,5 Hz); 7,66 (1H, dd, J 7,7 a 1,2 Hz); 7,47 (1H, široký d, J 5,6 Hz); 7,34 (1H, s); 7,20 (1H, dt, J
7,7 a 1,2 Hz); 6,95 (1H, s) ; 6,92 (1H, d, J 7,4 Hz); 6,52 (1H, d, J 8,1 Hz); 3,93 (3H, s) a 3,50 (3H, s).
APCI-MS m/z: 367,0 [MH+].
Příklad 65
4-(3-Hydroxy-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,046 g, 0,17 mmol), 3-amino-2-methylfenolu (0,032 g,
0,26 mmol) a octové kyseliny (40 μΐ) v dimethylformamidu (0,8 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C 1,5 hodiny. Po ochlazení se směs naředí vodou (15 ml) a alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví, která se pomalu vysráží, se odfiltruje a vysuší k získání 34 mg (55 %).
7H NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (1H, s) ; 9,49 (1H, s); 8,86 (1H,
s); 8,25 (1H, široký s); 7,58 (1H, široký s); 7,24 (1H,
s) ; 6,88 (1H, t, J 8,0 Hz); 6,76 (1H, s); 6,61 (1H, d, J » ·· 9 9 · · · · · * 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9
99« 9 999 99 «9 ·♦ 9 9 9-9 9 9 9 9
8,0 Hz); 6:23 (1H, d, J 7,9 Hz); 3,89 (3H, s); 3,30 (3H, s) a 2,11 (3H s).
APCI-MS m/z: 354,1 [MH+].
Příklad 66
6, 7-Dimethoxy-4-(3-methoxy-2-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,046 g, 0,17 mmol), 3-methoxy-2-methylanilinu (0,036 g, 0,26 mmol) a octové kyseliny (40 ul) v dimethylformamidu (0,8 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C 2,5 hodiny. Po ochlazení se směs naředí vodou (15 ml)a alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná gumovitá sraženina se zachytí a krystaluje ze směsi methanol-voda k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (45 mg, 70 %) .
ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 10,76 (1H, s); 8,87 (1H, s); 8,26 (1H, široký s) ; 7,60 (1H, široký s) ; 7,25 (1H, s.) ; 7,05 (1H, t, J 8,2 Hz);, 6,77 (1H, d, J8,2 Hz); 6,72 (1H, s); 6,36 (1H, d, J 8,0 Hz); (3,89 (3H, s); 3,81 {3H s); 3,29 (3H, s) a
2,16 (3H, s).
APCI-MS m/z: 368,1 [MH+].
Příklad 67
6,7-Dimethoxy-4-[(l-methyl-lH-indol-4-yl)amino]-3-chinolinkarboxamid
0 • · · · ··· · · 0 0 · ·
9 90 9 0 * 9 9··
9 990 9 909 9000 »9 *909 99 9
9 99 9 9 01* 00 00 0
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,028 g, 0,10 mmol), hydrochloridu 4-amino-l-methylindolu (0,026 g, 0,14 mmol) a octanu sodného (0,013 g, 0,16 mmol) v dimethylformamidu (0,6 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C 8 hodin. Po ochlazení se směs naředí vodou a alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Gumovitá sraženina se zachytí a krystaluje ze směsi methanol-voda k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (24 mg, 60 %).
:H NMR (DMSO-dg): δ 11,07 (1H, s) ; 8,91 (1H, s) ; 8,28 (1H, široký s); 7,61 (ÍH, široký s) ; 7,27 (1H, d, J 3,2 Hz);
7,26 (1H, s); 7,20 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,05 (1H, t, J 7,9 Hz); 6,50 (1H, d, J 7,4 Hz); 6,23 (1H, d, J 3,1 Hz); 3,98 (3H, s); 3,79 (3H, s) a 3,12 (3H, s).
APCI-MS m/z: 377,1 [MH+].
Příklad 68
6,7-Dimethoxy-4-[(l-oxo-2,3-díhydro-lH-inden-4-yl)amino]-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,046 g, 0,17 mmol), 4-amino-l-indanonu (0,036 g, 0,24 mmol) a octové kyseliny (40 μΐ) v dimethylformamidu (0,6 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C 1 hodinu a 45 minut. Po ochlazení se směs naředí vodou a alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Sraženina se zachytí filtrací, promyje vodou a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (59 mg, 90 %).
XH NMR (DMSO-dg) : δ 10,60 (1H, s) ; 8,92 (ÍH, s); 8,30 (1H, široký s); 7,67 (ÍH, široký s); 7,36 (ÍH, s); 7,32-7,25 · 4 4 o · · · • 4 91 9 1 1 1 110
444 4 444 44444 • 44 4444 44 4
444*44 44 4 4 44 * (2H, m); 6,89 (1H, dd, J 6,6 a 2,0 Hz); 6,87 (1H s); 3,94 (3H, s); 3,42 (3H, s); 3,06-2,95 (2H, m) a 2,74-2,67 (2H,
m) .
APCI-MS m/z: 378,1 [MH+].
Příklad 69
4-[l-Hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-4-yl)amino-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
6,7-Dimethoxy-4-[(l-oxo-2,3-dihydro-lH-inden-4-yl)amino]-3-chinolinkarboxamid (0,062 g, 16,4 mmol) se rozpustí ve směsi methanol (7 ml), tetrahydrofuran (4 ml) a voda (3 ml). Po částech se přidá borohydrid sodný (3x5 mg) a během 5 minut. Po 20 minutách se reakční směs okyselí octovou kyselinou a poté alkalízuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu a odpaří. Odparek se rozdělí mezi vodu a ethyl-acetát. Organická fáze se dvakrát promyje vodou a odpaří. Odparek se rozpustí v methanolu a přidá se voda. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví, která pomalu vysráží, se odfiltruje a vysuší k získání 40 mg (64 %).
1H NMR (DMSO-d6): δ 10,68 (1H, s) ; 8,82 (1H, s); 8,20 (1H, široký s); 7,55 (1H, široký s); 7,22 (1H, s); 7, 07 (1H, t, J 7,5 Hz); 7, 04 (1H, t, J 7,4 Hz); 6, 75 (1H, s); 6, (1H, d, J 7,5 Hz); 5,20 (1H, d, J 5,7 Hz); 5,01 (1H, q, J 6,2 Hz); 3,85 (3H, s); 3,26 (s, překrývá signál vlhkosti); 2,72-2,63 (1H, m) ; 2,50-2,36 (m, překrývá signál rozpouštědla); 2,30-2,20 (1H, m) a 1,76-1,65 (1H, m) .
4 4
4 4 4 · ·
4 4 4 4 4 4
4 44« 44444
4444
4 CT' •4 44 44
Příklad 70
4-(4-Karboxy-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,046 g, 0,17 mmol), 4-amino-2-methylbenzoové kyseliny (0,036 g, 0,24 mmol) a octové kyseliny (40 μΐ) v dimethylformamidu (0,8 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C 12 hodin. Po ochlazení se směs naředí vodou (15 ml) a alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté se slabě okyselí octovou kyselinou. Sraženina se odfiltruje a suspenduje v teplém methanolu. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (31 mg, 47 %).
1H NMR (DMSO-d6) : δ 12,59 (1H široký s); 10,52 (1H, s) ;
8, 93 (1H, s) ; 8, 34 (1H, široký s); 7,58 (1H, d, J 1,4 Hz);
7,73 (1H, s) ; 7, 60 (1H, dd, J 8,4 a 1,9 Hz); 7,36 (1H, s) ;
6, 75 (1H, s) ; 6, 53 (1H, d J 8,4 Hz); 3,94 (3H, s); 3,42
(3H, s) a 2, 41 ( 3H, s) .
APC-I- -MS m/ z: 382 ,1 [MH+]
Příklad 71
6,7-Dímethoxy-4-(4-methoxykarbonyl-2-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,046 g, 0,35 mmol), methyl-(4-amino-2-methylbenzoové kyseliny) (0,076 g, 0,46 mmol) a octové kyseliny (100 μΐ) v dimethylformamidu (0,8 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C hodin. Po ochlazení se směs spojí se dvěma podobnými reakčníi směsemi (vycházejícími z 92 respektive 46 mg 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu) a naředí se vodou. Směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zachytí se gumovitá sraženina, promyje se vodou a re-krystaluje z methanolu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (130 mg, 47 %).
XH NMR (DMSO-dg) : δ 10,49 (1H, s) ; 8,94 (1H , s) ; 8,35 (1H,
široký s); 7,88 (1H, d, J 1,4 Hz) ; zo 7,62 (1H, dd, J 8,2
a 2,0 Hz); 7,37 (1H, s); 6,53 (1H, d J 8,4 Hz) ; 3,94 (3H,
s); 3,80 (3H, s) ; 3,43 (3H, s) a 2 ,43 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 395,9 [MH+].
Příklad 72
4-(4-Hydroxymethyl-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
6,7-Dímethoxy-4-(4-methoxykarbonyl-2-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid (0,080 g, 0,20 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml) a vysuší molekulárními síty o velikosti pórů 0,4 nm). Přidá se borohydrid lithný (0,15 mg, 6,8 mmol). Směs se míchá 24 hodin a přidá se další borohydrid lithný (0,050 g, 2,2 mmol). Reakční směs se míchá dalších 25 hodin a poté se vlije do chlazené směsi vody (20 ml) a octové kyseliny (0,5 ml). Přidá e octová kyselina (2 ml) a směs se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se suspenduje ve vodě, zfiltruje a sraženina se promyje vodou a re-krystaluje z vodného methanolu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (32 mg, 43 %).
···· »9 '» »99 » » · * ·
t 99»
A NMR (DMSO-d6) : δ 13,54 (1H, s) ; 8,94 (1H, s) ; 8,46 (1H, široký s); 7,86 (1H, s) ; 7,69 (1H, široký s); 7,31 (1H, d,
J 1,3 Hz); 7,16 (1H, dd, J 8,1 a 1,4 Hz); 7,04 (1H, d, J
8,0 Hz); 6,89 (1H, s); 5,20 (1H, t J 5,6 Hz); 4,47 (2H, d,
J 5,7 Hz); 3,91 (3H, s); 3,27 (3H, s) a 2,23 (3H, s).
APCI-MS m/z: 368,1 [MH+].
9 99 9 9 »9 99 ·9 9
Příklad 73
6,7-Dimethoxy-4-(2-propylanilino)-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid (0,062 g, 0,23 mmol), 2-propylanilin (0,038 g, 0,28 mmol),
2-butanol (2 ml), dimethylformamíd (2 ml) a octová kyselina (8,2 μΐ) se zahřívá přes noc na teplotu 100 °C.
Po ochlazení se roztok odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě (3 ml) a zpracuje se vodným roztokem amoniaku. Tuhý produkt se odfiltruje, promyje vodou, vysouší vzduchem 0,5 hodiny, znovu promyje heptanem a vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C k získání a žlutohnědé tuhé látky, 35 mg (41 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
APCI-LC/MS m/z 366,1 (MH+):
XH NMR (DMSO-d6): δ 10,95 (1H, s); 8,88 (1H, s); 8,28 (1H,
široký s) ; 7, 62 (1H, široký s); 7, 29 (1H, m) ; 7,24 (1H,
s); 7,05 (2H, m) ; 6, 68 (1H, m) ; 6, 63 (1H, s) ; 3, 88 (3H,
s); 3,21 (3H, s) ; 2 , 67 (2H, t); 1, 65 (2H, m) ; 0, 93 (3H,
t) .
Sloučeniny pojmenované v záhlavích příkladů 74 až • « · · 4 4 • 4 • · 4 4 « 4 · · • 4 44 4 4 β »44· «4 4 * 4 4 444 4 4444
4444 44 «· «4 4 se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 73.
Příklad 74
4-(2-Isopropylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
NMR (DMSO-d6) : δ 11,07 (1H, s); 8,87 (1H, s); 8,28 (1H,
široký s); 7,58 (1H , široký s) ; 7 ,4 (1H, d); 7, 23 (1H, s);
7,13 (1H, t); 7,07 (1H, t); 6, 68 (1H, d); 6,59 (1H, s);
3,88 (3H, s); 3,35 (1H, m) ; 3,18 (3H, s); 1,27 (6H, d) .
APCI-MS m/z: 366,1 [MH+].
Příklad 75
4-[2-(sek-Butyl)anilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 11,08 (1H, s) ; 8,87 (1H, s); 8,28 (1H,
široký s) ; 7, 59 (1H, ši .roký s) ; 7,34 (1H, d) ; 7,22 (1H,
s) ; 7,13 (1H, t) ; 7, 07 (1H, t); 6,68 (1H, d) ; 6,61 (1H,
s) ; 3,86 (3H, S) ; 3, 17 (3H, s); 3,13 (1H, m) ; 1,65 (2H,
m) ; 1,21 (3H, d) ; o, 80 (3H, t) .
APCI MS m/z: 380,2 [MH+].
Příklad 76
6,7-Dimethoxy-4-[3-(methoxymethyl)-2-methylanilino]-3-chinolinkarboxamid « · • <
• · · · ·
NNIR (DMSO-dg) : δ 10,82 (1H, s}; 8,86 (1H, s); 8,25 (1H,
široký s) ; 7, 58 (1H, široký s) ; 7,22 (1H, s); 7,08 (2H,
m) ; 6,71 (1H, d) ; 6, 64 (1H, s) ; 4,45 (2H, s) ; 3,86 (3H,
s); 3,22 (3H, s) ; 2, 25 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 382,1 [MH+].
Příklad 77
4-[3-(iso-Butoxymethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
NMR (DMSO-dg): δ 10,83 (1H, s) ; 8,83 (1H, s) ; 8,23 (1H,
široký s); 7, 58 (1H, široký s) ; 7,22 (1H, s) ; 7,08 (2H,
m) ; 6,72 (1H, d) ; 6, 62 (1H, s) ; 4,48 (2H, s) ; 3,86 (3H,
s); 3,22 (3H, s) ; 3, 19 (2H, d) ; 2,25 (3H, s) ; 1,80 (1H,
m); 0,84 (6H, d).
APCI-MS m/z: 424,1 [MH+].
Příklad 78
4-[3-(Kynamethyl)-2-methylanílino]-6,7-dimethoxy-3-chinolínkarboxamid XH NMR (DMSO-dg): δ 10,76 (1H, s); 8,86 (1H, s); 8,25 (1H, široký s); 7,60 (1H, široký s); 7,24 (1H, s) ; 7,12 (2H, m)
6,71 (1H, d); 6,61 (1H, s); 4,07 (2H, s); 3,87 (3H, s) ;
3,22 (3H, s); 2,30 (3H, s).
APCI-LC/MS m/z 377,1 [MH+].
Příklad 79
4-{3-t(Ethylamino)methyl]-2-methylanilino}-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid * »444
4 4 «4444 »4 4« ·
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví tak, že se vyjde z terc-butyl-[3-amino-2-methylbenzyl(ethyl)karbamátu], odstranění chránící skupiny pomocí kyseliny trifluoroctové poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví.
NMR (CDC13) : δ 10,68 (1H, s) ; 8,75 (1H, s); 7,23 (1H, s); 7,13 (1H, d); 7,05 (1H, t); 6,83 (1H, d); 6,72 (1H, s); 6,25 (2H, široký s); 3,95 (3H, s); 3,82 (2H, s) ; 3,31 (3H, s); 2,73 {2H, q) ; 2,35 (3H, s); 0,64 (3H, t).
APCI-NIS m/z: 395,1 [MH+].
Příklad 80
4-{3-[2-(Ethylamino)-2-oxoethyl]-2-methylanilino}-6, 7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
TH NMR (DMSO- d§) : δ 10, E )6 (1H, s) ; 8,85 (1' H, s) ; 8, 23 (1H,
ši roký s) ; 7, 94 (1H, m) ; 7,56 (1H, široký s) ; 7,21 (1H,
s) ; 7,01 (1H, d) ; 6,66 (1H, m) ; 6, 62 (1H, s) ; 3,8 6 (3H,
s) ; 3,49 (2H, s); 3,21 (3H, s) ; 3, 05 (2H, m) ; 2,25 (3H,
s) ; 1,00 (3H, t) .
APCI-MS m/z: 423,3 [MH+].
Příklad 81
Ethyl-[2-(3-{[3-(aminokarbonyl)-6,7-dimethoxy-4-chinolinyl]amino}-2-methylfenyl)acetát] • <
· · • » · 9· «··« «· · · « · «* XH NMR (DMSO-dg) : δ 10,87 (IH, s) ; 8,86 (IH, s); 8,26 (IH,
široký s) ; 7, 56 (IH, široký s) ; 7,22 (IH, s) ; 7,04 (2H,
m) ; 6, 72 (IH, m) ; 6,16 (IH, s) ; 4,06 (2H, q) ; 3,86 (3H,
s) ; 3, 76 (2H, s) ; 3,23 (3H, s) ; 2,20 (3H, s) ; 1,15 (3H,
t) .
APCI-MS m/z: 424,1 [MH+].
Příklad 82
4-[3-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid 4Η NMR (DMSO-dg): δ 10,83 (IH, s) ; 8,83 (IH, s); 8,24 (IH,
široký s) ; 7,56 (IH, široký s) ; 7 , 38 (IH, široký s); 7,21
(IH, s); 7,08 (2H, m); 6,89 (IH, široký s) i; 6,66 (IH, m) ;
6,62 (IH, s); 3,86 (3H, s); 3,50 (2H, s); 3,22 (3H, s) ;
2,26 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 395,1 [MH+].
Příklad 83
4-[3-(2-Hydroxyethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid XH NMR (DMSO-d6) : δ 10,82 (IH, s); 8,82 (IH, s); 8,23 (IH,
široký s) ; 7,56 (IH, široký s) ; 7,22 (IH, s) ; 7,0,1 (2H,
m) ; 6,62 (2H, m) ; 4,66 (IH, t) ; 3,86 (3H, s) ; 3,55 (2H,
q) ; 3,21 (3H, s); 2,82 (2H, t) ; 2,27 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 382,1 [MH+].
• · · · · tt • » tt ♦ » · · · • * · · ····· • · · · » » • · · · ·
Příklad 84
4-(3-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]-2-oxoethyl}-2-methylanilino) -6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid XH NMR (DMSO-dg): δ 10,83 (1H, s); 8,82 (1H, s); 8,25 (1H,
široký s) ; 7, 95 (1H, m) ; 7, 58 (1H, široký s); 7,21 (1H,
s); 7,03 (2H, m) ; β, 68 (1H, m) ; 6,62 (1H, s); 4,65 (1H,
t) ; 3,86 (3H, s) ; 3, 54 (2H, s) ; 3,39 (2H, m) ; 3,23 (3H,
s) ; 3,12 (2H, m) ; 2, 26 (3H, S)
APCI-MS m/z: 439,1 [MH+].
Příklad 85 terc-Butyl-(3-{[3-(aminokarbonyl)-6,7-dimethoxy-4-chinolinyl]amino}-2-methylbenzylkarbamát) XH NMR (DMSO-dg): δ 10,83 (1H, s); 8,84 (1H, s); 8,22 (1H, široký s); 7,55 (1H, široký s); 7,32 (1H, m); 7,22 (1H, s)
7,08 (2H, m); 6,66 (1H, d); 6,60 (1H, s); 4,15 (2H, d);
3,85 (3H, s); 3,21 (3H, s) 2,25 (3H, s); 1,39 (9H, s) .
APCI-MS m/z: 467,2 [MH+].
Příklad 86
—[3 —(Aminomethyl)-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
Terc-butyl-(3-{[3-(aminokarbonyl)-6,7-dimethoxy79 • · · 44 • 44
-4-chinolinyl]amino}-2-methylbenzylkarbamát) (0,12 mg,
0,25 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml), ochladí na ledu a přidá se kyselina trifluoroctové (3 ml). Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs odpaří k získání oleje, který se rozpustí ve směsi dichlormethan/vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (x6) . Extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a odpaří. Odparek se vyčistí chromatografií (CfUClž/MeOH/NHa) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví, 54 mg, (59 %) jako bílého prášku.
τΗ NMR (CDC13) : δ 10,83 (1H, široký s); 7,55 (1H, široký
d); 7,05 (1H, m); 6,65 (2H, s) ; 3,22 (3H, s); 2,27 (3H,
APCI-MS m/z; 353,1 [MH+].
Meziprodukty použité jako 87 až 179
s) ; 8,82 (1H, s) ; 8,11 (1H,
s); 7,22 (1H, s) ; 7,16 (1H,
m) ; 3,8 6 (3H, s) ; 3,75 (2H,
s) .
výchozí materiály v příkladech
Ethyl-(7-methoxy-4-chlor-3-chinolinkarboxylát)
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví v podstatě podle popisu, který poskytl Burke a kol., J. Med. Chem , 36, 425 až 432 (1993).
7-Methoxy-4-chlor-3-chinolinkarboxamid XH NMR (DMSO-de) : δ 8,80 (1H, s) ; 8,19 (1H, s); 8,15 (1H, široký s); 7,90 (1H, široký s); 7,50 (1H, d); 7,46 (1H, dd) ; 3, 96 (3H, s) .
• « * · · ··· • ··* * · · · · · · • · ··· · «·· ····
Ethyl-(4-chlor-3-chinolinkarboxylát)
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví v podstatě podle popisu, který poskytl Burke a kol., J. Med. Chem, 36, 425 až 432 (1993).
4-Chlor-3-chinolinkarboxamid
NMR (DMSO-dg) : δ 8,8 (1H, s) ; 8,30 (1H, d) ; 8,19 (1H, široký s); 8,13 (1H, d); 7,96 (1H, široký s); 7,93 (1H, t); 7,83 (1H, t).
Ethyl-(6,7-dichlor-4-chlor-3-chinolinkarboxylát)
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví v podstatě podle popisu, který poskytl Burke a kol., J. Med. Chem, 425 až 432 (1993)·
6,7-Dichlor-4-chlor-3-chinolinkarboxamid
NMR '(DMSO~d6) : δ 8,94 (1H, s); 8,47 (2H, d) ; 8,27 (1H, široký s); 8,06 (1H, široký s).
Etyl-(6-methoxy-4-chlor-3-chinolinkarboxylát)
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví v podstatě podle popisu, který poskytl Burke a kol., J. Med. Chem, 36, 425 až 432 (1993).
6-Methoxy-4-chlor-3-chinolinkarboxamid
9999
999 9 9 9 9 9 9 9
999 9 999 9 9999 99 9999 99 9
99 99 99 99 9
NMR (DMSO-dg): δ 8,70 (ÍH, s); 8,17 (ÍH, široký s); 8,04 (ÍH, d); 7,92 (ÍH, široký s) ; 7,56 (ÍH, dd); 7,52 (ÍH, d);
3, 97 (3H, s) .
Příklad 87
4-{4-Fluor-2-methylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-flour-2-methylaníline (0,025 mmol), 6-methoxy-4-chlor-3-chínolinkarboxamid (0,025 mmol), 50 μΐ 20% kyseliny octové/ethanolu a 250 μΐ ethanolu se zahřívá na teplotu zpětného toku 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.
APCI-MS m/z: 326 [MH+].
Sloučeniny pojmenované v záhlaví příkladů 88 až 179 se připraví způsoby analogickými způsobu popsanému v příkladu 87.
Příklad 88
4-(4-Brom-2-methylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 388 [MH+].
Příklad 89
4-(4-Chlor-2-methylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 342 [MH+].
Příklad 90 ·· ·φ • · · • ··* ♦ 9 • · · ···· ··
4-(2,4-Dimethylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 322 [MH+].
Příklad 91
4-(4-Methoxy-2-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 338 [MH+].
Příklad 92
4-(4-Hydroxy-2-methylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 324 [MH+].
Příklad 93
4-(2-Bromanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 374 [MH+].
Příklad 94
4-(2,4-Dimethoxyanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 354 [MH+].
Příklad 95
6-Methoxy-4-(2-methoxyanilino)-3-chinolinkarboxamid • 99
99 9
9·
99
9 9 9
9 99 · ♦ 9 9 9 ·
9 9 9
9999 99
APCI-MS m/z: 324 [MH+].
Příklad 96
4-(2-Ethoxyanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 338 [MH+].
Příklad 97
4-(2-Ethylanilíno)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 322 [MH+].
Příklad 98
6-Methoxy-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 308 [MH+].
Příklad 99
6-Methoxy-4-[2-(methylsulfanyl)anilino]-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 340 [MH+].
Příklad 100
4-(4-Brom-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid • ·· · ·* • · · 4 4 ·44 444
4 4 · « 4
4 4 4 4 4 • 444 44 4 4 ··
4 4 • 4 4 4 • 4 4444
APCI-MS m/z: 417 [MH+].
Příklad 101
4-(4-Chlor-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 372 [MH+].
Příklad 102
4-(2,4-Dimethylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 352 [MH+].
Příklad 103
6,7-Dimethoxy-4-(4-methoxy-2-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 368 [MH+].
Příklad 104
4-(2-Brom-4-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 417 [MH+].
Příklad 105
4 ·
4· 44 ♦ · · «
444 *
4 4 4 4 · · ·
4444 44
4-(2-Brom-4~fluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamíd
APCI-MS m/z: 421 [MH+].
Příklad 106
4-(2,4-Dimethoxyanilino)-5,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 3 84 [MH+].
Příklad 107
4-(4-Fluor-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 326 [MH+].
Příklad 108
4-(4-Brom-2-methylanilino}-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 388 [MH+].
Příklad 109
4-(4-Chlor-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 342 [MH+].
Příklad 110
4-(2,4-Dimethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid ·· ·» • · · · · #111 1 · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· ·· I»·· ·* · • · · · • · · · · • · · ·»··· • · » ·
11 ·
APCI-MS m/z: 322 [MH+].
Příklad 111
7-Methoxy-4-(4-methoxy-2-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid
APCI-NIS m/z: 338 [MH+].
Příklad 112
4-(4-Hydroxy-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 324 [MH+].
Příklad 113
4-(2-Bromanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboiamid
APCI-MS m/z: 374 [MH+].
Příklad 114
4-(2-Brom-4-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 388 [MH+].
Příklad 115
4-(2-Brom-4-fluoranilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid ·€ · • · « • · · · • · ··· • · · ·· · ·· ···· ·· ·· • · · • ··· • 4 ·
4 · •444 ·· • · · • · · • · 4 · • · · · ·· 4·
APCI-MS m/z: 390 [ΜΗ+].
Příklad 116
4-(2,4-Dimethoxyanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 354 [MH+].
Příklad 117
6.7- Dichlor-4-(4-methoxy-2-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 376 [MH+].
Příklad 118
6.7- Dichlor-4-(2,4-dimethoxyanilino)-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 392 [MH+].
Příklad 119
4-{2-Ethylanilino)-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 292 [MH+].
Příklad 120
4-(2-Toluidino)-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 278 [MH+].
• · • · · · • · · • · · · ·
Příklad 121
4-(2-(Methylsulfanyl)anilino]-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 310 [MH+].
Příklad 122
4-(2-Ethoxyanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 368 [MH+].
Příklad 123
4-[2-[Hydroxymethyl)anilino]-6,7-dimethoxy-3-chínolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 354 [MH+].
Příklad 124
4- (2-Ethylanilino) -6, 7-dimethoxy-3-chinolin.karboxamid
APCI LC/Ms m/z: 352.[MH+].
Příklad 125
6,7-Dimethoxy-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 338 [MH+].
Příklad 126
6,7-Dimethoxy-4-[2-(methylsulfanyl)anilino]-3-chinolinkarboxamid
APČI-MS m/z: 370 [MH+].
Příklad 127
4-(2,4-Dibromanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z 481 [MH+].
Příklad 128
7-Methoxy-4-(2-methoxyanilino)-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 324 [MH+].
Příklad 129
4- (2-Ethoxyanílino]-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 338 [MH+].
Příklad 130
4-[2-(Aminokarbonyl)anilino]-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 337 [MH+].
Příklad 131
4- (2-Ethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
····«« tt 9 4 49 4
APCI-MS m/z: 322 [MH+].
Příklad 132
7-Methoxy-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 308 [MH+].
Příklad 133
7-Methoxy-4-(2-(methylsulfanyl)anilino]-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 340 [MH+].
Příklad 134
6,7-Dichlor-4-(2-methoxyanilino)-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 361 [MH+].
Příklad 135
6, 7-Dichlor-4-(2-ethylanilino)-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 360 [MH+].
Příklad 136
6,7-Díchlor-4-[2-(methylsulfanyl)anilino]-3-chinolinkarboxamid • · · • · · ί
APCI-MS m/z: 378 [MH+].
Příklad 137
4-(2,5-Dimethylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 352 [MH+].
Příklad 138
4-(5-Fluor-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 356 [MH+].
Příklad 139
4-(5-Chlor-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 372 [MH+].
Příklad 140
4-(3-Fluor-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 356 [MH+].
Příklad 141
4-(4-Hydroxy-2,5-dimethylanilíno)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid • 4
4 4 4 4 4 4 ···· · · · · ··· • « · · 4 4 ··· 4 4 4 4 • 4 4 · · · · · · 4
4····· 44 44 44 4
APCI-MS m/z: 368 [MH+].
Příklad 142
4- (2-Hydroxy-4-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 354 [MH+].
Příklad 143
4-Anilino-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APČI-MS m/z: 324 [MH+].
Příklad 144
4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 375 [MH+].
Příklad 145
4-(2-Fluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 341 [MH+].
Příklad 146
4-(2, 6-Difluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid •« · ♦ ······ · · · m ··· ······ yj ···· ··· ···· • · ··· · · · · · · · · • · · · · · · · · · ······ ·· · · ·· ·
APCI-MS m/z: 359 [MH+].
Příklad 147
4-(3-Bromanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxarnid
APCI-MS m/z: 401, 403 [MH+].
Příklad 148
4-(3-Fluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 341 [MH+].
Příklad 149
6,7-Dimethoxy-4-(4-methoxyanilino)-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 337 [MH+].
Příklad 150
4-(3-Chloranilino)-6,7~dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 357 [MH+].
Příklad 151
4-(2-Chloranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 357 [MH+].
Příklad 152
4
4
4 44 44 4444
4 4 4 4 4 4
4444 4 4 4 4 444
444 · 444 4 4444
4 4· 44 44 44 44 4
4-[3-(Acetylamino)anilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 380 [MH+].
Příklad 153
4-(2,5-Difluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 359 [MH+].
Příklad 154
4- (lH-Indol-5-ylamino)-6,7-dimethoxy-3-chínolinkarboxamid
APGI-MS m/z: 363 [MH+].
Příklad 155
4-(lH-Indazol-5-ylamino)-6,7-dímethoxy-3-chinolinkarboxamid
APGI-MS m/z: 364 [MH+].
Příklad 156
4-(lH-Indazol-6-ylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 364 [MH+].
Příklad 157
91 • 0 9
0 00
MM
4-(2,4-Difluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 359 [MH+].
Příklad 158
4-(2-Fluor-4-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 356 [MH+].
Příklad 159
4-(2,4-Dichloranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolínkarboxamid
APCI-MS m/z: 391, 393 [MH+].
Příklad 160
4-(2,5-Díchloranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 391, 393 [MH+].
Příklad 161
4-[2-(2-Hydroxyethyl)anilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamíd
APCI-MS m/z: 368 [MH+].
Příklad 162 • · · • ··· • · • · · • ·
tt· ···· ··
4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 375 [MH+].
Příklad 163
6.7- Dimethoxy-4-(3-(methylsulfanyl)anilino]-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 370 [MH+].
Příklad 164
6.7- Dimethoxy-4-(2-methoxy-5-methylanílino)-3-chinolinkarboxamíd
APCI-MS m/z: 368 [MH+].
Příklad 165
4-(4-(Dimethylamino)anilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 367 [MH+].
Příklad 166
6.7- Dimethoxy-4-(4-(methylsulfanyl)anilino]-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 370 [MH+].
y/ · ··· · · · · · · · *· 4·· 4 4 · · · 44·· ··· ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·· *
Příklad 167
4-[4-(2-Hydroxyethyl)anilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 368 [MH+].
Příklad 168
4-(3-Hydroxy-4-methoxyanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 370 [MH+].
Příklad
169
4-(2,3-Dichloranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 391 [MH+].
Příklad 170
6,7-Dímethoxy-4-(2,3,4-trifluoranilino)-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 391 [MH+].
Příklad 171
6,7-Dimethoxy-4-(3-toluidino)-3-chinolinkarboxamid
QQ ··· · · · ···
9999*99«· « · • · ··· 9 · 9 · 9··· ······ ·· «· «« J
APCI-MS m/z: 338 [MH+].
Příklad 172
4- (2-Hydroxy-4-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 354 [MH+].
Příklad 173
4-(2-Fluor-4-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 358 [MH+].
Příklad 174
4-[2-(Hydroxymethyl)-4-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chínolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 368 [MH+].
Příklad 175
4-(2-Chlor-4-fluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 375 [MH+].
Příklad 176 • · • · · · • » • · »· · • 4 • 44 ···· ·1
4-(2-Fluor-5-methylanílino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkařboxamid
APCI-MS m/z: 356 [MH+].
Příklad 177
4- [ (2-Kyanfenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
APCI-MS m/z: 349 [MH+].
Příklad 178
4-[(2,5-Difluorfenyl)amino]-6,7-dimethoxychinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 360 [MH+] .
Příklad 179
4-(lH-Indol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolín-3-karboxamid
APČI-MS m/z: 363 [MH+].
Příklad 180
6,7-Dichlor-4-(2-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid
Směs ethyl-6,7-dichlor-4-(2-methylanilino)-3chinolinkarboxylátu (0,050 g, mmol) a chloridu amonného se zahřívá v tlakové nádobě s methanolem nasyceným amoniakem 5 dní. Směs se odpaří a odparek se rekrystaluje z ethanolu.
• · · · • · · · · · • · · · · · ♦ • · · · · ····
100 • · » XH NMR (DMSO-dg) : δ 10,9 (1H, s); 9,0 (1H, s) ; 8,3 (1H, široký s); 8,1 {IH, s); 7,7 (1H, široký s); 7,6 (IH, s) ;
7,6 (1H, dd); 7,2 (2H, m); 6,6 (IH, dd); 2,27 (3H, s).
Příklad 181
4-(2,3-Dihydro-lH-inden-l-ylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu (0,066 g, 0,25 mmol), 1-aminoindanu (0,66 mg, 0,50 mmol),
2-butanolu (2 ml) a dimethylformamidu (2 ml) se zahřívá 48 hodin při teplotě 100 °C. Po ochlazení se roztok odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě (3 ml) a zpracuje se vodným amoniakem. Tuhý produkt se odfiltruje, promyje vodou, vysouší vzduchem 0,5 hodiny, znovu promyje heptanem a vysuší. Odparek se vyčistí chromatografií na křemičitanu (dichlormethan/methanol) k získání 63 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky.
NMR (DMSO-dg) : δ 8,74 (1H, d) ; 8,63 (1H, s); 8,05 (1H, široký s); 7,55 (1H, s); 7,35 (1H, široký s); 7,30-7,14 (5H, m); 5,46 (1H, q) ; 3,89 (3H, s); 3,83 (3H, s); 2,992,91 (1H, m); 2,88-2,76 (1H, m); 2,62-2,52 (1H, m); 1,020, 91 (1H, m) .
APCI-MS m/z: 364,1 [MH+].
Sloučeniny pojmenované v záhlavích příkladů 182 až 183 se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 181.
• · ·· ··· ·
101
Příklad 182
6,7-Dimethoay-4-{[2-(trifluormethyl)benzyl]amino}-3-chinolinkarboxamid aH NMR (DMSO-d6) : δ 8,91 (1H, t); 8,59 (1H, s); 7,98 (1H, široký s); 7,75 (2H, m); 7,68 (1H, t); 7,51 (1H, t); 7,34 (1H, široký s); 7,25 (1H, s); 7,21 (1H, s); 4,91 (2H, d) ; 3, 88 (3H, s) ; 3,51 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 406,1 [MH+].
Příklad 183
6,7-Dimethoxy-4-[(1-fenylethyl)amino]-3-chínolinkarboxamíd
NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (1H, d) ; 8,66 (1H, s); 8,06 (1H, široký s); 7,43-7,35 (2H, m); 7,30 (2H, t); 7,18-7,22 (2H, m) ; 7,14 (1H, s); 5,18 (1H, m); 3;83 (3H, s); 3,45 (3H, s); 1,52 (3H, d).
APCI-MS m/z: 352,1 [MH+].
Příklad 184
4-(3-Hydroxymethyl-2-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid
a) Diethyl-[2-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)methylen]malonát
Diethyl-2-(ethoxymethylen)malonát] (4,1 ml, 20,3 mmol), 3,4-methylendioxyanilin (2,77 g, 20,2 mmol) se míchají pod atmosférou dusíku při teplotě 120 °C 2,5 • · * ·
102 hodiny. Reakční směs se ochladí a přidá se ethanol.
Sraženina se zachytí filtrací a rekrystaluje z ethanolu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (3,52 g, 56 %)
XH NMR (DMSO-dg) : δ 10, 67 (1H, d, J 13,9 Hz); 8,28 (1H, d,
J 1.3,9 Hz) ; 7; 12 (1H, d, J 2,2 Hz); 6,91 (1H, d, J 8,3
Hz) ; 6, 81 (1H, dd, J 8,4 a 2,3 Hz); 6,04 (2H, s); 4,19
(2H, q, J 7,1 Hz); 4,10 (2H, q , J 7,1 Hz); 1, 25 (3H, t, J
7,1 Hz); a 1,23 (3H, t, J 7,2 Hz).
b) Ethyl-(4-chlor-6,7-methylendioxy-3-chinolinkarboxylát)
Diethyl-[2-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)methylen]malonát (3,25 g, 11,6 mmol) se rozpustí v POC13 (60 ml) a zahřívá se na teplotu zpětného toku 4,5 hodiny, ochladí a dakrát se spoluodpaří s toluenem. Odparek se suspenduje v ledově studeném nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a sraženina se zachytí filtrací, propláchne vodou a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (3,01 g, 95 %).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,92 (1H, s) ; 7,64 (1H, s) ; 7,49 (1H, s); 6,33 (2H, s); 4,40 (2H, q, J 7,1 Hz) a 1,3 6 (3H, t, J
7,1 Hz) .
APCI-MS m/z: 279,9 [MH+].
c) 4-Chlor-6,7-methylendioxy-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-(4-chlor-6,7-methylendíoxy-3-chinolinkarboxylát) (1,54 g, 5,5 mmol) se suspenduje ve směsi ethanolu (25 ml}, tetrahydrofuranu (5 ml) a vodného 2M
103 ·· · 4 « 444
4444 4 4 4 4 444 • · 4 4 4 4 444 4444 • · 4 44 4 4 4 4 •••4 44 44 »4 4 roztoku hydroxidu sodného (25 ml)a míchá se při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se neutralizuje 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a organická rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Po okyselení na pH 2 až 3 pomocí 1M kyseliny chlorovodíkové se výsledná sraženina izoluje odstředěním. Sraženina se re-suspenduje ve vodě a znovu odstředí. Postup se dvakrát opakuje k získání, po vysušení, sloučeniny pojmenované v záhlaví (1,25 g, 90 %) .
1H NMR (DMSO-dg) : δ 13,71 (1H, široký s) ; 8,93 (1H, s) ;
7,63 (1H, s); 7,47 (1H, š) a 6,32 (1H, s).
d) 3-Chlor-6,7-methylendioxy-3-chinolinkarboxamid
4-Chlor-6,7-methylendioxy-3-chinolínkarboxylová kyselina (0,68 g, 2,7 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (30 ml) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 1 hodinu a poté se spoluodpaří s toluenem. Odparek se suspenduje v ledově studeném acetonu (25 ml) a zpracuje se s ledově studeným nasyceným vodným amoniakem (28%, 2 ml) po částech při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C 2 minuty a poté se zfiltruje. Tuhý materiál se promyje vodou a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (501 mg, 74 %).
1H NMR (DMSO-dg): δ 8,63 (1H, s) ; 8,10 (1H, široký s) ; 7,84 (1H, s); 7,56 (1H, s); 7,46 (1H, s) a 6,30 (2H, s).
e) 4- (3-Hydroxymethyl-2-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid
Směs 3-chlor-6,7-methylendíoxy-3-chinolin104 φ ·' φ φ • φφφ φφφφ φφφ · φ φ ·· φ» φ karboxamidu (106 mg, 0,42 mmol); 3-amino-2-methylbenzylalkoholu (72 mg, 0,52 mmol.) a kyseliny octové (100 μΐ) v dimethylformamidu (2 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C 6 hodin. Po ochlazení se směs naředí vodou (20 ml) a promyje dvakrát ethyl-acetátem. Vodná fáze se alkalizuje 1M roztokem hydroxidu sodného a výsledná sraženina se zachytí filtrací, promyje vodou a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (113 mg, 75 %).
XH NMR (DMSO-d6) : δ 10,47 (1H, s); 8,86 (1H, s); 8,30 (1H, s); 7,64 (1H, s); 7,26 (1H, s) ; 7,13 (1H, d, J 7,3 Hz);
7,00 (1H, t, J 7,7 Hz); 6,66 (1H, s); 6,49 (1H, d, J 7,8
Hz) ; 6,11 (2H, s); 5,14 (1H, široký s) ; 4,56 (2H, s) a
2,28 (3H, s). APCI-MS m/z: 352,1 [MH+]
Příklad 185
9-(3-Hydroxymethyl~2-methylanilino)-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3g]chinolin-8-karboxamid
a) Ethyl-(9-chlor-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3g]chinolin-8-karboxylát
Diethyl-[2-(ethoxymethylen)malonát] (4,1 ml, 20,3 mmol) a 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-amin (2,48 ml, 20,2 mmol) se míchají pod atmosférou dusíku při teplotě 120 °C 4 hodiny a reakční směs se poté odpaří za sníženého tlaku. Surový diethyl-{2-[2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-ylamino)methylen]malonát} se rozpustí v POC13 a zahřívá se na teplotu zpětného toku 5 hodin a směs se poté spoluodpaří s toluenem. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší (síran sodný), zfiltruje a odpaří. Odparek
1AC · · · ♦ * · ♦ · ·
I VU 9999 9 9 · 9 999 •9 999 9 999 99999
999999 99 99 99 9 se krystaluje ze směsi methanol-voda k získání 3,5 g surového produktu. Rekrystalizace ze směsi methanol-voda a nakonec z methanolu poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (1,14 g, 19 %).
NMR (DMSO-d6) : δ 8,93 (ÍH, s) ; 7,65 (ÍH, s) ; 7,51 (ÍH, s); 4,49-4,42 (4H, m); 4,40 (2H, q, J 7,1 Hz) a 1,3 6 (3H, t, J 7,1 Hz).
APCI-MS m/z: 293,9 [MH+].
b) 9-ChIor-2,3-dihydro[1,4]dioxino[1,3g]chinolin-8-karboxylová kyselina
Ethyl-(9-chlor-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3g]chinolin-8-karboxylát) (1,1 g, 3,7 mmol) se rozpustí ve směsi ethanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml). Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 20 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a 45 minut se reakční směs okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se izoluje odstředěním. Po slití se sražena resuspenduje ve vodě a znovu se odstředí. Postup se dvakrát opakuje a sraženina se nakonec vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,65 g, 65 %).
1H NMR (DMSO-dg): δ 13,78 (ÍH, široký s) ; 8,94 (ÍH, s);
7,66 (ÍH, s); 7,51 (ÍH, s) a 4,45 (4H, s).
c) 9-Chlor-2,3-dihydro[1,4]dioxino[1,3g]chinolin-8-karboxamid
9-Chlor-2,3-dihydro[1,4]dioxino[1,3g]chinolin-8• · · ·
106 «4 44 ·· • · *4 · · « ·
4·4· 4 4 · « · « » • · · · · 4 « 4 · 4 · · « ••••4 44 44 «· · karboxylové kyselina (0,61 g) v thionylchloridu (30 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku 3 hodiny a reakční směs se poté spoluodpaří s toluenem. Odparek se suspenduje v ledově studeném acetonu (25 ml) a zpracuje se s nasyceným vodným amoniakem (28%, 1,5 ml) po částech pří teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C 2 minuty a poté se zfiltruje. Tuhý materiál se promyje vodou a vysuší k získání lehce znečištěné sloučeniny pojmenované v záhlaví (435 mg, 71 %). Z vodného filtrátu se vysráží další sloučenina pojmenovaná v záhlaví (91 mg), která je dostatečně čistá k použití bez dalšího čištění.
NMR (DMSO-d6) : δ 8,64 (1H, s); 8,10 (1H, široký s); 7,85 (1H, široký s); 7,58 (1H, s) ; 7,50 (1H, s) a 4,40 (4H, s) .
APCI-MS m/z: 265,0 [MH+].
d) 9-(3-Hydroxymethyl-2-methylanílíno)-2,3-dihydro[1, 4]dioxino[2,3g]chinolin-8-karboxamid
Směs 9-chlor-2,3-dihydro[1,4]dioxino[1,3g]chinolin-8-karboxamidu (0,090 g, 0,34 mmol), 3-amino-2-methylbenzylalkoholu (0,058 g, 0,45 mmol) a octové kyseliny (80 μΐ) v dimethylformamidu (1,6 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C 3 hodiny. Po ochlazení se směs naředí vodou a alkalizuje 1M roztokem hydroxidu sodného. Přidá se methanol a směs se zahřívá k částečnému rozpusštění gumovité sraženiny. Po ochlazení se sraženina zachytí filtrací, promyje vodou a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (98 mg, 75 %).
NMR (DMSO-dg) : δ 10,78 (1H, s); 8,85 (1H, s) ; 8,27 (1H, široký s); 7,61 (1H, široký s); 7,26 (1H, s) ; 7,17 (1H, d, • · • · · • · · · «
107 ι· ·· • · • ·«· ···· · · · · «4
J 7,4 Hz); 7,03 (1H , t, J 7,6 Hz) ,-
d J 7,9, Hz); 5,17 (1H, ί, J 5,2 H
Hz); 4,31 (2H, s); 4,21 (2H, s) a
APCI-MS m/z: 366,1 [MH+]
Sloučeniny pojmenované v záhlavích příkladů 156 až 195 se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 3.
Příklad 186
4-[(2-Ethylfenyl)amino]-7-methoxy-6-(2-(propylamino)ethoxy]chinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 423 [MH+].
Příklad 187
6-(2-(Ethylamino)ethoxy]-4-[(2-ethylfenyl)amino]-7-methoxychinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 409 [MH+].
Příklad 188
6-[2-(Isopropylamino)ethoxy]-7-methoxy-4-[(3-methoxy-2-methylfenyl)amino]chinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 439 [MH+].
Příklad 189
108
44 4 44« • 444 4 4 4 4 4 4 4
444 4 444 4 4444 • 44444 44 «4 44 4 bis(Trifluoracetát) 6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-7-methoxychinolin-3-karboxamidu
APCI-MS m/z: 667 [MH+].
Příklad 190
6-[3-(Diethylamino)propoxy]-4-{[3-(hydroxymethyl)-2-methylfenyl]amino}-7-methoxychinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 467 [MH+].
Příklad 191
4-{[2-Ethyl-3-{hydroxymethyl)fenyl]amino}-7-methoxy-6-[2-(methylamino)ethoxy]chinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 425 [MH+].
Příklad 192 bis(Trifluoracetát) 4-[(2-ethylfenyl)amino]-7-methoxy-6-[3-(pyridin-4-ylamíno)propoxy]chinolin-3-karboxamidu
APCI-MS m/z: 700 [MH+].
Příklad 193
4-[(2-Ethylfenyl)amino]-7-methoxy-6-{3-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]propoxy}chinolin-3-karboxamíd
APCI-MS m/z: 680 [MH+].
109
4 • 44
44 44 444
Příklad 194
Trifluoracetát 4-[(2-ethylfenyl)amino]-7-methoxy-6-[3-(lH-pyrazol-3-ylamino)propoxy]chinolin-3-karboxamidu
APCI-MS m/z: 575 [MH+].
Příklad 195 bis(Trifluoracetát) 4-[(2-ethylfenyl)amino]-7-methoxy-6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]chinolin-3-karboxamidu
APCI-MS m/z: 700 [MH+].
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví příkladu 196 se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu
12.
Příklad 196
Trifluoracetát ethyl-]4-[(3-(aminokarbonyl)-4-{(2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino]-6-methoxychinolin-7-yl)oxy]butanoátu}
APCI-MS m/z: 597 [MH+].
Sloučeniny pojmenované v záhlavích příkladů 197 až 218 se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 23.
Příklad 197 • * • · ·
9 999
110 • · · ···· · · · ······ 99 99 99 9
7-[3-(Diethylamino)propoxy]-6-methoxy-4-[(2-methoxyfenyl)amino]chinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 453 [MH+].
Příklad 198
7-[3-(Ethylamino)propoxy]-6-methoxy-4-{[2(trifluormethyl)fenyl]amino}chinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 463 [MH+].
Příklad 199
7-[3-(Ethylamino)propoxy]-4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxychinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 423 [MH+].
Příklad 200
4-[(2-Ethylfenyl)amino]-7-[3-(isopropylamino)propoxy]-6-methoxychinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 437 [MH+].
Příklad 201
7-[3-(Ethylamino)propoxy]-4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl) fenyl]amino}-6-methoxychinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 453 [MH+].
··
111 ·· 4 4 4 4 • · · 4 4 4 4 4 • 444 · 4 4 4 4 4 4 • · 4 · 4 · 4 4 4 4 4 4 4 • ♦ · 4 4 4 4 4 · 4 ······ ·4 44 ·4 4
Příklad 202
4-{[2-Ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6-methoxy-7-[3(propylamino)propoxy]chinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 467 [MH+].
Příklad 203 bis(Trifluoracetát) 7-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxychinolin-3-karboxamidu
APCI-MS m/z: 651 [MH+].
Příklad 204 bis(Trifluoracetát) 4- [ (2-ethylfenyl)amino]-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamidu
APCI-MS m/z: 677 {MH+].
Příklad 205 bis(Trifluoracetát) 7-[3-(diethylamino)propoxy]-4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxychinolin-3-karboxamidu
APCI-MS m/z: 679 [MH+].
Příklad 206 bis(Trifluoracetát) 4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxy-7-(3-piperidin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamidu
112
ΦΦ φ·*φ ·· φφ ··· φ · · · φ φ • · φφ · φ φ φ φφφ φφ φφφ φ φφ* φφφφ * φφ φφφφ ** φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φ
APCI-MS m/z: 691 [ΜΗ+].
Příklad 207 bis(Trifluoracetát) 7-[3-{dimethylamino)propoxy]-4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6-methoxychinolin-3-karboxamidu
APCI-MS m/z: 681 [MH+].
Příklad 208 bis(Trifluoracetát) 7-[3-(diethylamino)propoxy]-4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6-methoxychinolin-3-karboxamidu
APCI-MS m/z: 709 [MH+].
Příklad 209
7—{3—[(2-Ethoxyethyl)amino)propoxy}-4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxychinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 467 [MH+].
Příklad 210
4- [ (2-Ethylfenyl)amino]-6-methoxy-7-(3-piperidin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 463 [MH+].
Příklad 211
113 •4 4444 • · 44 4 4 4 4 ···
444 4 4 4 4 *444
44 4444 44 4
444 44 44 44 44 4
4-f(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxy-7-(3-thiomorfolin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 481 [MH+].
Příklad 212
4-{[3-(Hydroxymethyl)-2-methylfenyl]amino}-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 465 [MH+].
Příklad 213
7-[3-(1,l-Dioxidothiomorfolin-4-yl)propoxy]-4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxychinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 513 [MH+].
Příklad 214
4-{[2-Ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6-methoxy-7-(3-pyrrolídin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 479 [MH+].
Příklad 215
4-{[2-Ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6-methoxy-7-(3-piperidin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 493 [MH+].
114 ·· ·· • · · • I ·· • · · * ·· · • · · · · • · · · · · • ··· ·9·· ····«· ·· ·· ·· ·
Příklad 216
4-{[3-(Hydroxymethyl)-2-methylfenyl]amino}—7 —[3—(3-hydroxypiperídin-l-yl)propoxy]-6-methoxychinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 495 [MH+].
Příklad 217 bis(Trifluoracetát) 4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6-methoxy-7-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propoxyΙού i no lin- 3- karboxamidu
APCI-MS m/z: 705 [MH+].
Příklad 218
7-(3-Azepan-l-ylpropoxy)-4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxychinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 477 [MH+].
Sloučeniny pojmenované v záhlavích příkladů 219 až 222 se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 87.
Příklad 219
Trifluoracetát 6,7-dimethoxy-4-{[2-(methylthio)fenyl]amino}chinolin-3-karboxamidu
APCI-MS m/z: 484 [MH+].
94 94 9949 49 »
1K · · · ·· » · · · ι A J ···· · · · · * 9 ·
4 4 4 9 4 444 4 944
4 9 9 4 9 4 4 4 4
9944 44 49 44 44 9
Příklad 220
Trifluoracetát 6,7-dimethoxy-4~[(4-methoxy-2-methylfenyl) amino]chinolin-3-karboxamidu
APCI-MS m/z: 482 [MH+].
Příklad 221
4-([2-Brom-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6,7-dimethoxychinolín-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 433 [MH+].
Příklad 222
4-{[2-Ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6,7-dimethoxychinolin-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 382 [MH+].
Syntézy anilinů použitých výše.
Methyl-(2-methyl-3-nitrobenzylether)
K roztoku sodíku (0,10 g, 4,3 mmol) v methanolu (40 ml) se přidá 2-methyl-3-nitrobenzylchlorid (0,50 g,
2,7 mmol) a katalytická množství jodidu lithného pod atmosférou dusíku. Poté, co reakce proběhne při teplotě 40 °C přes noc se rozpouštědlo odpaří a odparek se vyčistí chromatografií (heptan/EtOAc) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví 450 mg (92 %) jako žlutého oleje.
116 • · · · · · · · ··· ·· ··· · ··· ····· • · · · ·· · · · · · / NMR (CDC13) : δ 7,70 (IH, d) ; 7,58 (IH, d) ; 7,29 (IH, t) ;
4,49 (2H, s); 3,43 (3H, s); 2,42 (3H, s).
Isobutyl-(2-methyl-3-nitrobenzylether)
K získání sloučeniny pojmenované v záhlaví 486 mg, (81 %) jako žlutého oleje se použije stejný postup jako u methyl-(2-methyl-3-nitrobenzyletheru).
NMR (CDCI3) : δ 7,71 (IH, d) ; 7,58 (IH, d) ; 7,29 (IH, t) ;
4,52 (2H, s); 3,27 (2H, d); io 2,42 (3H, s); 1,91 (IH, m);
0,93 (6H, d).
3-(Methoxymethyl)-2-methylanilin
Směs methyl-(2-methyl-3-nitrobenzyletheru) (0,19 g, 1,05 mmol) a 5% Pd/C (70 mg) ve směsi EtOAc/EtOH 1:1 (14 ml) se hydrogenuje při tlaku 101,3 kPa přes noc. Směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrát se odpaří k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví 125 mg (78 %) jako žlutého oleje.
XH NMR (CDCI3) : δ 6,99 (IH, t) ; 6,75 (IH, d) ; 6,66 (IH, d) ;
4,42 (2H, s); 3,60 (2H, široký s); 3,37 (3H, s); 2,12 (3H, s) .
3-(Isobutoxymethyl)-2-methylanilin
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví stejným způsobem jako 3-(methoxymethyl)-2-methylanilin.
• · · · • ·
117 • ··· · ♦ · · · · · • · · · · · · · · ····· ···· ·· ·· ·· ·
NMR (CDC13) : δ 6,99 (1H, t) ; 6,76 (1H, d) ; 6,65 (1H, d) ;
4,46 (2H, s); 3,60 (2H, široký s) ; 3,21 (2H, d); 2,13 (3H, s); 1,89 (1H, m); 0,91 (6H, d).
2-(3-Amino-2-methylfenyl)acetonitril
2-(2-Methyl-3-nitrofenyl)acetonitril (Askam, V. a kol., J. Chem. Soc. C., 1935 až 1936 (1969)) se hydrogenuje na. 5% palladiu na uhlí (50 mg) ve směsi EtOAc/EtOH 1:1 (14 ml) 3 hodiny. Směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrát se odpaří k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví 77 mg (77 %) jako bílého prášku.
XH NMR (CDCI3) : δ 7,03 (1H, t); 6,78 (1H, d) ; 6,68 (1H, d) ;
3,66 (2H, široký s); 3,63 (2H, s); 2,22 (3H, s).
N-(2-Methyl-3-nitrobenzyl)-1-ethanamin
Směs 2-methyl-3-nitrobenzylchloridu (0,50 g, 2,7 mmol) a ethylaminu (2,76 g, 61,2 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml)/MeOH (5 ml) se míchá při tepote místnosti 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odaprek se rozpustí ve směsi EtOAc/vodný roztok uhličitanu draselného. Vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (x2). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a odapří k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví 0,46 g (86 %) jako žlutého oleje.
XH NMR (CDCI3) : δ 7,65 (1H, d); 7,55 (1H, d) ; 7,27 (1H, d) ;
3,83 (2H, s); 2,72 (2H, q); 2,45 (3H, s); 1,15 (3H, t).
3-[(Ethylamino)methyl]-2-methylanilin
118 φφφφ φφ φφ φ φφφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφ φφφ φ φφφ φφφφ φφφφφφ φφ φφ φφ φ
Ν-(2-Methyl-3-nitrobenzyl)-1-ethanamin (0,46 g,
2,3 mmol) se hydrogenuje na 5% palladiu na uhlí (80 mg) ve směsi EtOAc/EtOH 1 :1 (14 ml) po dobu 4 hodin. Směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrát se odpaří k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví 0,373 g (97 %) jako světle žlutého oleje.
:H NMR (CDCls) : δ 6,98 (1H, t) ; 6,74 (1H, d) ; 6,62 (1H, d) ; 3,74 (2H, s); 3,60 (2H, široký s); 2,71 (2H, q); 2,14 (3H, s); 1,13 (3H, t).
terc-Butyl-[3-amino-2-methylbenzyl(ethyl)karbamát]
K roztoku'3-[(ethylamino)methyl]-2-methylanilinu (0,32 g, 1,95 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá di-terc-butyldikarbonát 0,43 g (1,97 mmol). Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří a odparek se vyčistí chromatografii k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví 0,51 g (99 %) jako bezbarvého oleje.
2H NMR (CDCls) : δ 6, 97 (1H, s); 6,61 (2H, m) ; 4,42 (2H, široký s); 3,60 (2H, široký s); 3,12 (2H, široký d); 2,05 (3H, s); 1,45 (9H, široký s); 0,98 (3H, široký s).
terc-Butyl-(2-aminobenzylkarbamát)
K ledově studenému roztoku 2-aminobenzylaminu (1,2 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (70 ml) se přidá di-terc-butyldikarbonát (2,15 g, 9,9 mmol). Po 18 hodinách míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří a sraženina se zachytí filtrací, promyje se studeným etherem (2 x), heptanem (2 x) a vysuší k získání sloučeniny
119 • · · ·· · ··· ···· · · · · ··· pojmenované v záhlaví 1,9 g (85 %) jako světle žlutého prášku.
NMR (CDC13) : δ 7,09 (1H, m) ; 7,02 (1H, m) ; 6,66 (1H, m) ; 4,76 (1H, široký s); 4,25 (2H, d) ; 4,21 (2H, široký s);
1, 43 (9H, s) .
2-(3-Amino-2-methylfenyl)-N-ethylacetamid
Směs 2-(3-amino-2-methylfenyl)octové kyseliny (0,32 g, 1,78 mmol) a thíonylchloridu (2 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku 1,5 hodiny. Po ochlazení se přebytek thíonylchloridu odpaří. Poslední stopy thíonylchloridu se odpaří azeotropní destilací s toluenem.
Odparek sé rozpustí v suchém ethylacetátu (2 ml) a ochladí v ledové lázni. Přidá se ethylamin (2 ml) a reakce proběhne přes noc při teplotě místnosti. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří k získání bílého prášku, který se hydrogenuje 5% palladiem na uhlí (70 mg) ve směsi EtOAc/EtOH 1:1 (25 ml) 3 hodiny. Směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu á filtrát se odapří k získání oleje, který se dále čistí chromatografií na křemičitanu, (CH2Cl2/MeOH) k získání 0,266 g (78 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky.
NMR (CDCI3) : δ 6,99 (1H, t) ; 6,65 (1H, d) ; 6,61 (1H, d) ; 5,32 (1H, široký s); 3,66 (2H, široký s); 3,55 (2H, s);
3,20 (2H, m); 2,41 (3H, s); 1,05 (3H, t).
2-(3-Amino-2-methylfenyl)-N-(2-hydroxyethyl)acetamid
120 • 4 ·
Směs 2-(3-amino-2-methylfenyl)octové kyseliny (0,33 g, 1,84 mmol) a thionylchloridu (2 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku 1,5 hodiny. Po ochlazení se přebytek thionylchloridu odpaří. Poslední stopy thionylchloridu se odpaří azeotropnní destilací s toluenem.
Odparek se rozpustí v suchém ethyl-acetátu (2 ml) a ochladí na ledové lázni. Přidá se 2-aminoethanol (2 ml) a reakce proběhne přes noc při teplotě místnosti.
Organická vrstva se naředí ethyl-acetátem (15 ml), promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří k získání bílého prášku, který se hydrogenuje 5% palladiem na uhlí (70 mg) v ethanolu (20 ml) přes noc.
Směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrát se odpaří k získání 0,28 g (73 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky.
*Η NMR (DMSO-dg): δ 7,69 (1H, m) ; 6,77 (1H, t) ; 6,49 (1H,
d) ; 6,39 (1H, d); 4,70 (2H, široký s); 4,62 (1H, t); 3,36 (2H, q); 3,34 (3H, s); 3,09 (2H, q); 1,93 (3H, s).
APCI-MS m/z: 209,2 [MH+].
3-(Aminomethyl)-2-methylanilin
Směs 2-methyl-3-nitrobenzylchloridu (0,70 g, 3,77 mmol), azidu sodného (1 g, 15,4 mmol), ethanolu (10 ml) a vody (2 ml) se zahřívá na teplotu 45 °C přes noc. Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se vyčistí chromatografii na křemičitanu (heptan/EtOAc) k získání sloučeniny 2-methyl-3-nitrobenzylazidu 0,35 g, která se hydrogenuje 5% palladiem na uhlí (80 mg) ve směsi EtOAc/EtOH 1:1 (14 ml) přes noc. Směs se zfiltruje přes • 4 9 9 9 9 • · 9
121 • 99 99 9 9 · 9
9999 9 9 9 9 999
999 9 999 9 9999
999999 99 9« 99 9 rozsivkovou zeminu a filtrát se odpaří k získání 0,23 g (45 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky.
XH NMR (DMSO-dg): δ 6,79 (ÍH, t) ; 6,52 (2H, t) ; 4,67 (2H, široký s); 3,59 (2H, s); 1,96 (3H, s).
terc-Butyl-(3-amino-2-methylbenzylkarbamát)
K roztoku 3-[(ethylamino)methyl]-2-methylanilinu (0,21 g, 1,54 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá di-terc-butyldikarbonát (0,35 g, 1,97 mmol). Po 18 hodinách míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří a odparek se vyčistí chromatografii na křemičitanů (CH2Cl2/MeOH) k získání 0,51 g (99 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvého oleje.
4Η NMR (CDC13) : δ 6,99 (ÍH, t) ; 6,69 (ÍH, d) ; 6,64 (ÍH, d) ;
4,63 (ÍH, široký s); 4,29 (2H, d); 3,63 (2H, široký s);
2,10 (3H, s); 1,45 (9H, s).
3- (2-Nitrofenyl)propanoová kyselina
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví modifikaci postupu, který popsal Grob a kol., Helv. Chím.
Acta, 206, 1736 až 1747 (1961).
Hydrid sodný (60% v parafinovém oleji, 1,0 g, 25 mmol) se přidá k roztoku diethyl-malonátu (3,2 g, 20 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) a směs se míchá 3 minuty. Poté se po částech během 5 minut přidá l-brommethyl-2-nitrobenzen (4,3 g, 20 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny, naředí se vodou a extrahuje dvakrát ethyl-acetátem.
• · · · · tt • · ·
122 tt · tttt · tt·· • tttttt · · · · tttttt ·· · · · · · · · ···· • tttttt ·· ·· ·· tttt ·
Spojené organické fáze se promyjí vodou a odpaří. Odparek se suspenduje v octové kyselině (40 ml) a přidá se 7,5M kyselina chlorovodíková (10 ml). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 19 hodin, ochladí se a rozdělí mezi díethylether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se zachytí filtrací a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (2,22 g,
%) .
NMR (CDC13) : δ 7,97 (1H, dd, J 8,1 a 1,3 Hz); 7,57 (1H, dt, J 7,5 a 1,3 Hz); 7,47-7,37 (2H, m); 3,24 (2H, t, J 7,6 Hz); a 2,81 (2H, t,J 7,6 Hz).
4-Nitro-l-índanon
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví v podstatě podle popisu, který poskytl Grob a kol., Helv.
Chim. Acta, 206, 1736 až 1747 (1961).
3-(2-Nitrofenyl)propanoová kyselina (2,17 g, 11,1 mmol) v thionylchloridu (30 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku 1,5 hodiny a reakční směs se poté odpaří.
Odparek se rozpustí v sirouhlíku (15 ml, destilován na AICI3) a az míchání se přidá A1C13 (3,2 g, 24 mmol). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 4 hodiny a rozpouštědlo se poté odpaří pomocí proudu dusíku při teplotě místnosti. K odparku se za míchání přidá směs koncentrované kyseliny sírové (5,3 ml) a ledu (33 g) následovaná toluenem (25 ml). Směs se míchá až se veškerý tuhý materiál rozpustí a organická fáze se poté oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát diethyletherem a spojené
123
444' 44 4 4 · 4
4444 4 4 4 4 444
4 4 · 4 4 4 4 4 4 · · 4
44 4444 44 4
444444 44 44 44 4 organické fáze se následně promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného a nakonec vysuší osíranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Odparek se chromatografuje na sloupci křemičitanu (2 x 18 cm) pomocí směsi ethyl-acetát/heptan (1:3) jako eluentu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,8 g,
0 %) .
XH NMR (CDC13): δ 8,49 (1H, dd, J 8,0 a 1,1 Hz); 8,10 (1H, d, J 7,5 Hz, dále tvoří dvojice); 7,63 (1H, t, J 7,8 Hz, dále tvoří dvojice); 3,67 (2H, m) a 2,82 (2H, m).
4-Amino-l-indanon
4-Nitro-l-indanon (0,84 g, 4,75 mmol) se suspenduje ve vodné kyselině chlorovodíkové (9 M, 40 ml) a přidá se chlorid cínatý (3 g, 15,8 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se získá čirý roztok.
V míchání se pokračuje 23 hodin, po kteréžto době se vytvoří žlutá sraženina. Reakční směs se naředí vodou a promyje třikrát promyje methylenchloridem. Vodná fáze se alkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje čtyřikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší (síran sodný), zfiltrují, odpaří a nakonec vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (630 mg, 90 %).
XH NMR (CDCI3) : δ 7,28-7,18 (2H, m) ; 6,93 (1H, d, J 7,0
Hz); 2,92 (2H, t, J 5,6 Hz, dále tvoří dvojice) a 2,71 (2H, t, J 5,5 Hz, dále tvoří dvojice).
2-Brom-3-aminobenzylalkohol • ·
124 • · 4 44 4 • · ·· · 4·· •444 4 4 4 4 444 •4 · · · 4 444 44·4
4444 4 4 44 44 4
Sloučeninu popsal Cladingboel, David E. a kol.,
J.Chem. Soc. Chem. Cornmun., EN, 21, 1543 až 1544 (1990).
Methyl-(3-nitro-2-vinylbenzoát)
Sloučeninu popsal Sóderberg, Bjorn C. a kol.,
J. Org. Chem., 62, 5838 až 5845 (1997).
Methyl-(3-amino-2-ethylbenzoát)
Směs methyl-(3-nitro-2-vinylbenzoátu) (1,1 g,
5,31 mmol) a 5% Pd/C (100 mg) ve směsi EtOAc/EtOH 1:1 (50 ml) se hydrogenuje při tlaku 303,9 kPa přes noc. Směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtráte se odpaří k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví 0,93 g (97 %) jako bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) : δ 7,20 (1H, q) ; 7,05 (1H, t) ; 6,82 (1H, q) ;
3,88 (3H, s); 3,75 (2H, široký s); 2,78 (2H, q) ; 1,24 (3H, t) .
(3-Amino-2-ethylfenyl)methanol
K roztoku methyl-(3-amino-2-ethylbenzoátu) (0,83 g, 4,63 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá lithium aluminiumhydrid (0,9 g, 23,7 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 5 hodin, ochladí se na teplotu 0 °C a opatrně se hydrolyzuje vodou. Suspenze se extrahuje ethyl-acetátem (5 x). Extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se vyčistí chromatografií (dichlormethan/methanol) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví 0,63 g (89 %) jako bílého prášku.
125 ·· ···· • ·♦· · · · · · · · • · · · · · ··· ···· • · · · · · · · · · ······ ·· »· ·· · ΧΗ NMR (CDC13) : δ 7,05 (1Η, t) ; 6,82 (1H, d) ; 6,70 (1H, d) ;
4,68 (2H, d); 3,71 (2H, široký s); 2,68 (2H, q); 1,47 (1H,
t); 1,23 (3H, t).
Farmakologická data
Stanovení JAK3 HTRF
Stanovení JAK3 kinázyvyužívá fúzní protein (doména Jak3 kinázy napojená na glutathion S-transferázu,
GST) koexprimovaný v E.Coli s GroEL/S a vyčistí se afinitní chromatografii na Glutathione Sepharose. Enzym se naředí v lOmM Tris-HCl, 150mM NaCl, 5% mannitolu, 2mM 2-merkaptoetanolu a 30% glycerolu. Substrátem v kinázové reakci je biotinylovaný peptide autofosforylačního místa JAK3 (biotin-LPDKDY-YWREPG) používaný v koncentraci 2 μΜ. Podmínky stanovení jsou následující: JAK3, sloučenina a substrát se inkubují v 25mM základu Trizma, 5 mM MgCl2, 5mM MnCl2, 0,05% TritonX-100 a 2 μΜ ATP po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Reakční objem je 20 μΜ. Zastavovací roztok se přidává do konečné koncentrace 100 μΜ EDTA.
Nakonec se přidá 0,065 mg/ml PT66-K a 10,42 μΜ SA-XL665 v 50μΜ Hepes, 0,5M KF a 0,1% BSA. Plotna se odečítá na přístroji Discovery.po 60 minutách inkubace.
Sloučeniny z příkladů mají IC50 nižší než 25 μΜ.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití při výrobě léčiva k léčení choroby zprostředkované JAK3
    NH, (I) ve kterém je 0 nebo 1, je skupina NR3 nebo atom kyslíku,
    Ar je zvolen z fenylu, tetrahydronaftenylu, indolylu, pyrazolylu, dihydroindenylu, l-oxo-2,3-dihydroindenylu nebo indazolylu, každý z nich může být případně substituován jednou nebo více skupinami zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, skupiny CO2R8, CONR9R10, alkyl-O-alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NR8-alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-CONR8-alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové částí, skupiny alkyl-CONR9R10 s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny NR8CO-alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, thíoalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy
    127 • · · ·· ·· 99 ··· • · · · · • ··· · ♦ · • · · · · · ···· ·· · · ·· skupiny
    R1 a R2 nebo R1 skupiny
    P
    Y
    R3
    R4 a R5 uhlíku (samotné případně substituované jednou nebo více hydroxyskupinami nebo kyanoskupinami nebo atomy fluoru) nebo alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku;
    R jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku;
    jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, arylu, skupiny
    Y (CRn2)pNR4R5, skupiny Y (CRn2) pCONR4R5, skupiny
    Y (CRu2) pCO2R6, skupiny Y (CR112) p0R6, skupiny Y(CR112)PR6;
    a R2 jsou spolu spojeny jako skupina -OCH2O- nebo skupina OCH2CH2O- ;
    R11 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo atom halogenu; ' je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
    je atom kyslíku, skupina CH2 nebo skupina NR7;
    je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku;
    každý nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo R4 a R5 dohromady s atomem dusíku, na který jsou
    ΦΦ · • · Φ · • · · ·
    ΦΦΦ ΦΦΦ
    128 φφ φφ • φ φ • φφφ ΦΦΦ
    ΦΦ φφφφ
    ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ připojeny, tvoří 4- až 7-členný nasycený nebo aromatický heterocyklický kruhový systém případně obsahující další atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR6 nebo jeden z R4 a R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku a druhý je 5- nebo β-členný heterocyklický kruhový systém případně obsahující další atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku;
    R6 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;
    R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku;
    R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku;
    R9 a R10 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle.nároku 1, kde obě skupiny R jsou atom vodíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde X je skupina NR3.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde Ar je fenyl případně substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, skupiny CO2R8,
    CONR9R10, alkyl-O-alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku
    44 4
    129 ·« 4444
    4 4 4 «4 · 4 4 4 • 444 4 · · 4 4 4 4
    44 444 4 444 4 4444
    4 44 ···· 44 ·
    4444 44 ·4 4 to 44 4 v každé alkylové části, alkyl-NR8-alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-CONR8-alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny alkyl-CONR9R10 s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny NR8CC>-alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, thioalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku (samotné případně substituované jednou nebo více hydroxyskupinami nebo kyanoskupinami nebo atomy fluoru) nebo alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku.
  5. 5. Sloučenina podle'kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R1 je methoxyskupina, ethoxyskupina, skupina OCH2CONH2, skupina O(CH2)2OMe, skupina O (CH2) 2NR4R5, skupina O (CH2) 3NR4R5, kde R4 a R5 jsou oba atom vodíku nebo methyl nebo dohromady s atomem dusík, na který jsou připojeny, tvoří piperidinový nebo morfolinový kruh, nebo R1 je skupina NH (CH2) 3NR4R5, kde R4 a R5 spolu s atomem dusíku, na který jsou připojeny, tvoří imidazolový kruh.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde R2 je methoxyskupina, ethoxyskupina, skupina O(CH2)2OMe, skupina O(CH2)3OH, skupina 0 (CH2) 3CO2Me, skupina 0 (CH2) 2NR4R5, skupina O(CH2)3NR4R5 nebo skupina 0 (CH2) 4NR4R5, kde R4 a R5 je methyl a druhý je pyridyl, nebo R4 a R5 jsou zvoleny z atomu vodíku nebo methylu nebo dohromady s atomem dusíku, na který jsou připojeny, tvoří thiomorfolinovou, piperidínovou, morfolinovou, imidazolovou, triazolovou nebo
    2,6-dimethylmorfolinovou skupinu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    6-benzyloxy-4-(3-hyďroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy9 · 9 9 9 9
    130 ·· · 9 · 9 9 · • ·99 · · · 9 · · ·
    9····· 9999 999 ·· · 9 · 9 ·· 9 •99999 ®· ·· ·· ·
    -3-chinolinkarboxamid,
    6-hydroxy-4-(3-hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(3-hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-6-[3-(4-morfolinyl) propoxy]-3-čhinolinkarboxamid,
    4-(3-hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarboxamid,
    4-(3-hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-6-oktyloxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(3-hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-6-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]-3-chinolinkarboxamid,
    4-(3-hydroxymethyl-2-methylanilino)-7~methoxy-6-[2-(1-piperidyl}ethoxy]-3-chínolinkarboxamíd,
    4-(3-hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-3-chinolinkarboxamid,
    6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-(3-(hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-4-(3-hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-méthoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-(3-hydroxymethyl-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-ethylanílíno)-6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]9 9 • · · ·
    131
    99 9999 • 99 99 999
    9999 99 9 99
    99 999 9 999 ·
    9 99 9999 99 9
    999999 99 99 99 9
    -3-chinolinkarboxamid,
    6-methoxy-4-[2-(methylsulfanyl)anilino]-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid,
    4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid,
    4-(lH-indol-4-ylamino)-6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid, methyl-(4—{[3-(aminokarbonyl)-6-methoxy-4-(2-toluidino)-7-chinolyl]oxy}butanoát)
    4-(2-ethylanilino)-7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6-methoxy-7-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamíd,
    4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-[4-(4-morfolinyl)butoxy]-3-chinolinkarboxamid,
    7-(3-chlorpropoxy)-4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4 4 4«
    4 4
    132
    7-{3— [(cis)-2,6-dimethylmorfolinyl]propoxy}-4-[3-(hydroxymethyl) -2-methylanilino]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    7-{3-[(trans)-2,6-dimethylmorfolinyl]propoxy}-4-[3-(hydroxymethyl )-2-methylanilíno]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-5-methoxy-7-[3-(1-piperidinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid,
    7-{3-[(2-ethoxyethyl)amino]propoxy}-4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-7-[3-(4-thiomorfolinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamid,
    6-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-ethylanilino)-6-[3-(ΙΗ-imidazol-l-yl)propoxy]-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-6-(3-thienylmethoxy)-3-chinolinkarboxamid,
    6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6-(3-aminopropoxy)-4- (2-ethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamíd,
    4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-6-[2-(methylamino)ethoxy]-3-chinolinkarboxamid, •4 4444
    4 4
    133 • 444 4 4 4 4 4 4 4
    4 4 444 4 444 4444
    44 4444 44 4
    4444 44 44 44 4
    6- (2-aminoethoxy)-4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    7- [3-(dimethylamino)propoxy]-4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-{3-[methyl(4-pyridyl)amino]propoxy}-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-{2-[methyl(4-pyridyl)amino]ethoxy}-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-[2-(methylamino)ethoxy]-3-chinolinkarboxamíd,
    4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-[2-(1-piperazinyl)-ethoxy]-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-ethylanilino)-7-[3-(lH-imidazol-l-yl)propoxy]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-ethylanilino)-7-[2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)ethoxy]-6-methoxy- 3-chinolinkarboxamid,
    7-(3-aminopropoxy)-4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    7-hydroxy-4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6-{[3-(IH-ímidazol-l-yl)propyl]amino}-7-methoxy-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid,
    134 • · · · · • tttt tttt··· • ·· ···· ·· · «····· ·· tttt tt* *
    7-methoxy-6-[(2-methoxyethyl)amino]-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid,
    7-methoxy-6-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-4-(2-toluidino) -3-chinolinkarboxamid,
    7-methoxy-6-{[3-(4-morfolinyl)propyl)amino}-4-(2-toluidino) -3-chinolinkarboxamid,
    6-methoxy-7-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid,
    6- methoxy-7-[(2-methoxyethyl)amino]-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid,
    7- {[3-(ΙΗ-imidazol-l-yl)propyl]amino)-6-methoxy-4-(2-toluidino) -3-chinolinkarboxamid,
    7-[(1-benzyl-4-piperidinyl)amino]-6-methoxy-4-(2-toluidino) -3-chinolínkarboxamid,
    6-methoxy-6-{[3-(4-morfolinyl)propyl]amino}-4-(2-toluidino) -3-chinolinkarboxamid,
    4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-bromanilíno)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(4-hydroxy-3-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6,7-dímethoxy-4-(2-methoxyanilino)-3-chinolinkarboxamid,
    4 4 4
    4 4 44
    4 4
    4 · ··· · · Φ
    135
    4 4 ΦΦΦΦ
    4 4 4
    4 4 4 4 · ·
    4 4 · ΦΦΦΦ φ φ φ « Φ ΦΦΦΦΦ
    ΦΦΦΦ · · ·
    4-(4-fluor-2-methylanilino)-β,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-[(l-ethyl-lH-pyrazol-5-yl)amino]-β,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(3-aminokarbonyl-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6.7- dimethoxy 4-(2,3-dimethylanilino)-3-chinolinkarboxamid,
    6.7- dimethoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenylamino)-3-chinolinkarboxamid,
    4-(4-karboxy-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(lH-indol-4-ylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(3-chlor-2-methylánilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-[2-(aminokarbonyl)anilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(3-hydroxy-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6.7- dimethoxy-4~(3-methoxy-2-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid, • · · · · · • * • · ·
    136
    6, 7-dimethoxy-4-[(1-methyl-lH-indol-4-yl)amino]-3-chinolinkarboxamid, ··
    6,7-dimethoxy-4-[(l-oxo-2,3-dihydro-lH-inden-4-yl)amino]-3-chinolinkarboxamid,
    4-[l-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-4-yl)amíno-β,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(4-karboxy-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6,7-dimethoxy-4-(4-methoxykarbonyl-2-methylanilino)-3-chinolínkarboxamíd,
    4-(4-hydroxymethyl-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    7-dímethoxy-4-(2-propylanilino)-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-isopropylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-(sek-butyl)anilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6, 7-dimethoxy-4-[3-(methoxymethyl)-2-methylanilino]-3-chinolinkarboxamid,
    4-[3-(isobutoxymethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-[3-(kynamethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimetlioxy-3-chinolinkarboxamid, »4 · ·
    4 ·
    4 4 4 4
    4 4 4 • 4
    4 4 4
    4 4 4 4 4
    137
    4 —{3—[(ethylamino)methyl]-2-methylanilino}-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid, »44 4 4
    4-{3-[2-(ethylamino)-2-oxoethyl]-2-methylanilino}-6, 7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid, ethyl-[2-(3—{[3-(aminokarbonyl)-6,7-dimethoxy-4-chinolinyl]amino}-2-methylfenyl)acetát],
    4-[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-[3-(2-hydroxyethyl}-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(3-{2-[(2-hydroxyethyl)amino]-2-oxoethyl}-2-methylanilino) -6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid, terc-butyl-(3-{[3-(aminokarbonyl)-6,7-dimethoxy-4-chinolinyl]amino}-2-methylbenzylkarbamát)
    4-[3-(aminomethyl)-2-methylanilíno]-6,7-dímethoxy-3-chínolinkarboxamid,
    4-(4-fluor-2-methylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(4-brom-2-methylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(4-chlor-2-methylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid, • ♦ · · · · ·* ·
    138
    4-(2,4-dimethylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6-methoxy-4-(4-methoxy-2-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid,
    4-(4-hydroxy-2-methylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-bromanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2,4-dimethoxyanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6-methoxy-4-(2-methoxyanilino)-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-ethoxyanilino)-β-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6-methoxy-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid,
    6-methoxy-4-[2-(methylsulfanyl)anilino]-3-chinolinkarboxamid,
    4-(4-brom-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(4-chlor-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2,4-dimethylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid, « · · · · · * ·
    139
    6, 7-dimethoxy-4- (4-methoxy-2-methylani.li.no) -3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-brom-4-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamíd,
    4-(2-brom-4-fluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2,4-dimethoxyanilino)-6,7-dimethoxy-3-chínolínkarboxamíd,
    4-(4-fluor-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(4-brom-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(4-chlor-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2,4-dimethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    7-methoxy-4-(4-methoxy-2-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid,
    4-(4-hydroxy-2-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-bromanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-brom-4-methylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-brom-4-fluoranilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    140
    4-(2,4-dimethoxyanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6.7- dichlor-4-(4-methoxy-2-methylanilino)-3-chinolInka rboxamid,
    6.7- dichlor-4-(2,4-dimethoxyanilino)-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-ethylanilino)-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid,
    4-[2-(methylsulfanyl)anilino]-3-chinolinkarboxamid,
    4- (2-ethoxyanil.ino) -6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-[2-(hydroxymethyl)anilino]-5,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-ethylanílino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6.7- dimethoxy-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid,
    6.7- dimethoxy-4-[2-(methylsulfanyl)anilino]-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2, 4-díbromanilíno)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    7-methoxy-4-(2-methoxyanilino)-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-ethoxyanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid, • · 4 · · ·
    141
    4- [2-(aminokarbonyl)anilino]-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4 4 4 4 4
    4 4·· ) 4 4 «
    4* ··
    4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid,
    7-methoxy-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamid,
    7-methoxy-4-[2-(methylsulfanyl)anilino]-3-chinolinkarboxamid,
    6.7- dichlor-4-(2-methoxyanilino)-3-chinolinkarboxamid,
    6.7- dichlor-4-(2-ethylanílino)-3-chinolinkarboxamíd,
    6.7- dichlor-4-[2-(methylsulfanyl)anilino]-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2,5-dimethylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(5-fluor-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(5-chlor-2-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chino1inkarboxamid,
    4-(3-fluor-2-methylanílino)-6,7-dímethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(4-hydroxy-2,5-dimethylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chino1inkarboxamid,
    4 4 4 4 4 4
    44 44
    4 4 4
    4 444
    4 4
    4 4
    4444 44
    142
    44 4
    4 4 4
    4 4 · ·
    4 44444
    4-(2-hydroxy-4-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chino1inkarboxamid,
    4-anilino-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-fluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2,β-difluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(3-bromanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(3-fluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6,7-dimethoxy-4-(4-methoxyanilino)-3-chinolinkarboxamid,
    4-(3-chloranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-chloranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-[3-(acetylamino)anilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2,5-difluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chínolinkarboxamid,
    4-(lH-indol-5-ylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(lH-indazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid, ·· ····
    99 ·
    143 ·· • · · • ··· • · · • · · ·· «· ··
    4-(lH-indazol-6-ylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinoiinkarboxamid,
    4-(2,4-difluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-fluor-4-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2,4-dichloranilino)-6,7-dímethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2,5-dichloranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-[2-(2-hydroxyethyl)anilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4- (3-chlor-4-fluoranili.no) - 6, 7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6.7- dimethoxy-4-[3-(methylsulfanyl)anilino]-3-chinolinkarboxamid,
    6.7- dímethoxy-4-(2-methoxy-5-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid,
    4-[4-(dimethylamino)anilino]-5,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6.7- dimethoxy-4-[4-(methylsulfanyl)anilino)-3-chinolinkarboxamid,
    4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid, ·· tttt·· ·· tt • tt tttt • · · • ··· • · tt tt • tttttt tttt
    144
    4-(3-hydroxy-4-methoxyanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid, • · · · • tttt · tt··· • tttttt ·· ·
    4-(2,3-dichloranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    6.7- dimethoxy-4-(2,3,4-trifluoranilino)-3-chinolinkarboxamid,
    6.7- dimethoxy-4-(3-toluidino)-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-hydroxy-4-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-fluor-4-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-[2-(hydroxymethyl)-4-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-(2-chlor-4-fluoranilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid.,
    4-(2-fluor-5-methylanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid,
    4-[(2-kyanfenyl)amino]-6,7-dimethoxychinolin-3-karboxamid,
    4-[(2,5-difluorfenyl)amino]-6,7-dimethoxychinolin-3-karboxamid,
    4-(lH-indol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karboxamid,
    6,7-dichlor-4-(2-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid,
    99 9· » 9 9 • ··· • 9
    9 9 9
    9 ♦···
    145
    4-(2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid, β,7-dimethoxy-4-{[2-(trifluormethyl)benzyl]amino}-3-chinolinkarboxamid,
    6,7-dimethoxy-4-{(1-fenethyl)amino]-3-chinolinkarboxamid,
    4-(3-hydroxymethyl-2-methylanilino)-3-chinolinkarboxamid,
    9-(3-hydroxymethyl-2-methylanilino)-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3g]chinolin-8-karboxamid,
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-7-methoxy-6-[2-(propylamino)ethoxy]chinolin-3-karboxamid,
    6-[2-(ethylamino)ethoxy]-4-[(2-ethylfenyl)amino]-7-methoxychinolin-3-karboxamid,
    6-[2-(isopropylamino)ethoxy)-7-methoxy-4-[(3-methoxy-2-methylfenyl)amino]chinolin-3-karboxamid,
    6-r [2- (dimethylamino) ethoxy] -4-{ [2-ethyl-3- (hydroxymethyl) fenyl]amino}-7-methoxychinolin-3-karboxamid,
    6-[3-(diethylamino)propoxy]-4-{[3-(hydroxymethyl)-2-methylfenyl]amino}-7-methoxychinolin-3-karboxamid,
    4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-7-methoxy-6-[2(methylamino)ethoxy]chinolin-3-karboxamid, ·« ···· ·· 99 • · 4
    146
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-7-methoxy-6-[3-(pyridin-4-ylamino)propoxy]chinolin-3-karboxamid,
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-7-methoxy-6-[3-((2-amino-2-oxoethyl)amino]propoxy]chinolin-3-karboxamid,
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-7-methoxy-6-[3-(lH-pyrazol-3ylamíno)propoxy]chinolin-3-karboxamid,
    4-[(2-ethylfenyi)amino]-7-methoxy-5-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]chinolin-3-karboxamid, ethyl-{4-[(3-(aminokarbonyl)-4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl )fenyl]amino}-6-methoxychinolin-7-yl)oxy]butanoát},
    7-[3-(diethylamino)propoxy]-6-methoxy-4-[(2-methoxyfenyl)amino]chinolin-3-karboxamid,
    7-f 3-(ethylamino)propoxy]-6-methoxy-4-{ [2-(trifluormethyl)fenyl]amino}chinolin-3-karboxamid,
    7-[3-(ethylamino)propoxy]-4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxychinolin-3-karboxamid,
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-7-[3-(isopropylamino)propoxy]-6-methoxychinolin-3-karboxamid,
    7-[3-(ethylamino)propoxy]-4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6-methoxychinolin-3-karboxamid,
    4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6-methoxy-7-[3-(propylamino)propoxy]chinolin-3-karboxamid,
    4 4 444 4
    147
    7-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxychinolin-3-karboxamid,
    4« 44
    4 4 4 • 444 4 4
    4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4
    4444 «4 44
    44 4
    4 4*4
    4 4 4 4 4
    444 · 4444 • 4 4 4
    44 44 4
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamid,
    7-[3-(diethylamino)propoxy]-4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxy chino lin- 3 -karboxamid,
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxy-7-(3-piperidin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karbbxamid,
    7-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl) fenyl]amino)-6-methoxychinolin-3-karboxamid,
    7-[3-(diethylamino)propoxy]-4-([2-ethyl-3-(hydroxymethyl) fenyl]amino}-6-methoxychinolin-3-karboxamid,
    7-{3-[(2-ethoxyethyl)amino]propoxy}-4-[(2-ethylfenyl) amino)-6-methoxychinolin-3-karboxamid,
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxy-7-(3-piperidin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamid,
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxy-7-(3-thiomorfolin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamid,
    4-{[3-(hydroxymethyl)-2-methylfenyl]amino}-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamid,
    7-[3-(1,l-dioxidothiomorfolin-4-yl)propoxy)-4-[(2-ethylfenyl) amino)-6-methoxychinolin-3-karboxamid,
    4» <
    • 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4444
    4 · · ·· ·
    148
    4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamid, • 4 ·* • · · • 444 • 444 4· • · · • · · • · ·
    4 · · ·
    4* 44
    4« 4444
    4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6-methoxy-7-(3-piperidin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamid,
    4-{[3-(hydroxymethyl)-2-methylfenyl]amino}-7-(3-{3-hydroxypiperidin-l-yl)propoxy]-6-methoxychinolin-3-karboxamid,
    4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl)amino}-6-methoxy-7-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propoxy)chinolin-3-karboxamid,
    7-(3-azepan-l-ylpropoxy)-4-[(2-ethylfenyl)amino)-6-methoxychinolin-3-karboxamid, trifluoracetát 6,7-dimethoxy-4-{[2-(methylthio)fenyl]amino}chinolin-3-karboxamidu,
    6,7-dímethoxy-4-[(4-methoxy-2-methylfenyl)amino]chinolin-3-karboxamid,
    4-{[2-brom-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6,7-dimethoxychinolin-3-karboxamid,
    4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6,7-dimethoxychinolin-3-karboxamid, nebo její farmaceuticky přijatelná sůL
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro použití při léčení za předpokladu, že sloučeninou není 4-(2-bromanilino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid a 4-(1,5-dichloranilino)-6,7-dimethoxy-3149 • ··· ♦ · ·
    -chinolinkarboxamid.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce (IA) ve kterém
    Ar je fenyl substituovaný ethylem, propylem, hydroxymethylem nebo skupinou CO2H nebo disubstituovaný methylem a hydroxymethylem;
    R1 je methoxyskupina, ethoxyskupina nebo skupina OCH2CONH2, skupina OCH2CH2OCH3 nebo skupina 0 (CH2) PNR4R5, kde p je 2 nebo 3 a R4 a R5 jsou atom vodíku, methyl, ethyl nebo propyl nebo dohromady s R4 a R5 tvoří pyrrolidinový, imidazolový nebo morfolinový kruh;
    R2 je methoxyskupina, ethoxyskupina nebo skupina 0 (CH2) PNR4R5, kde p je 2, 3 nebo 4 a R4 a R5 jsou atom vodíku, methyl nebo ethyl nebo jeden z R4 nebo R5 je methyl a druhý je pyridyl nebo pyrazol nebo R4 a R5 tvoří piperidinový, hydroxypiperidinový, thiomorfolinový, morfolinový, pyrrolidinový, 2,6-dimethylmorfolinový, imidazolový nebo triazolový kruh, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, • · · · • · • · · · · · · · · • · 4 4 4 · · · 4 · ·
    150 za předpokladu, že když A je fenyl substituovaný ethylem nebo propylem nebo disubstituovaný methylem, pak R1 a R2 nejsou oba methoxyskupina, R1 a R2 nejsou oba ethoxyskupina nebo jeden z R1/R2 není methoxyskupina když druhý je ethoxyskupina.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce (IA) zvolená z:
    4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-{2-[methyl(4-pyridyl)amino]ethoxy}-3-chinolinkarboxamidu,
    4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilíno]-6-methoxy-7-[3—(4— -thiomorfolinyl)propoxy)-3-chinolinkarboxamidu,
    4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-7-[3—(1— -piperídinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamidu,
    4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamidu,
    7-(3-(dimethylamino)propoxy]-4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-3-chínolinkarboxamidu,
    7-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanílino]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamidu,
    7—{3—((2R,6S)-2,6-dímethylmorfolinyl]propoxy}-4~[3-(hydroxymethyl) -2-methylanilino]6-methoxy-3-chinolinkarboxamidu,
    4-(2-ethylanílíno)-6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinolínkarboxamidu, • 9
    4 · • 44 44 4 444
    4444 4 4 4 · 444
    151
    4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-[4-(4-morfolinyl)butoxy]-3-chinolinkarboxamidu,
    4- (2-ethylan'ilinó) -6-methoxy-7-{ 3- [methyl- (4-pyridinyl) amino]propoxy)-3-chinolinkarboxamidu,
    4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-6-[2-(methylamino)ethoxy]-3-chinolinkarboxamidu,
    7—{3—[(2S,6S)-2,β-dimethylmorfolinyl]propoxy}-4-[3-(hydroxymethyl) -2-methylanilino]-6-methoxy-3chinolinkarboxamidu,
    4-(2-ethylanilino)-7-[3-(lH-imidazol-l-yl)propoxy]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamidu,
    6-{2-aminoethoxy)-4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamidu,
    6-methoxy-4-[2-(methylsulfanyl)anilino]-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamidu,
    6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamidu,
    4-(2-ethyianilino)-6-methoxy-7-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) propoxy]-3-chinolinkarboxamidu,
    4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-[2-(methylamino)ethoxy]-3-chinolinkarboxamidu,
    4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarboxamidu,
    152 ·····« ·· · · · · ·
    4-(2-ethylanilino)-7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamidu,
    6-methoxy-7-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]-4-(2-toluidino)-3-chinolinkarboxamidu,
    4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-7-methoxy-6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-3-chinolinkarboxamidu,
    3- {[3-(aminokarbonyl) - 6,7-dimethoxy-4-chinolinyl]amino}-2-methylbenzoová kyselina,
    4- [3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu,
    4-(2-ethylanilino)-7-[2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)ethoxy]-6-methoxy-3-chinolinkarboxamidu,
    4-[3-(2-hydroxyethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidú,
    7-methoxy-6-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-4-(2-toluidino) -3-chinolinkarboxamidu,
    4-(2-ethylanilino)-6-[3-(ΙΗ-imidazol-l-yl)propoxy] - 7-methoxy-3-chinolinkarboxamidu,
    4-(2-ethylanilino}-7-methoxy-6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-3-chinolinkarboxamidu,
    7-(3-aminopropoxy)-4-(2-ethylanilino)-6-methoxy-3-chinolinkarboxamidu, • 99 9 9 9 9 9 9
    9 9 99 9 · 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 99 99 9 9 99 9
    153 methyl-(4-{[3-(aminokarbonyl)-6-methoxy-4-(2-toluidino)-7-chinolinyl]oxy}butanoátu),
    4-[3-(aminomethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu,
    6-({3-(IH-imidazol-l-yl)propyl]amino}-7-methoxy-4-(2-toluidino) -3-chinolinkarboxamidu,
    4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-7-methoxy-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarboxamidu,
    6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamidu,
    4-[3-(kynamethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu,
    4-[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu,
    6-(3-aminopropoxy)-4-(2-ethylanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboxamidu,
    4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-7-methoxy-6-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinolinkarboxamidu,
    4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-7-methoxy-6-[2-(4-morfolínyl)ethoxy]-3-chinolinkarboxamidu a její farmaceuticky přijatelné soli.
    154
    9 9 · · 9 · · · • · · · · 9 · · 9 9 9
    9 9 999 · 9 9 · 9 · · 9
    999· ·· ·· «· ·
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce (IA) zvolená z:
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-7-methoxy-6-[ 3-{pyridin-4-ylamino)propoxy]chinolin-3-karboxamidu,
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-7-methoxy-6-[3-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]propoxy]chinolin-3-karboxamidu,
    4-[(2-ethylfenyl)amino)-7-methoxy-6-[3-(lH-pyrazol-3-ylamino)propoxy]chinolin-3-karboxamidu,
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-7-methoxy-6-j3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]chinolin-3-karboxamidu, ethyl-{4-[(3-(aminokarbonyl)-4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl) fenyl]amino]-6-methoxychinolin-7-yl)oxy]butanoátu},
    7-[3-(diethylamino)propoxy]-6-methoxy-4-[(2-methoxyfenyl)amino]chinolin-3-karboxamidu,
    7-[3-(ethylamino)propoxy]-5-methoxy-4-{[2-(trifluormethyl)fenyl]amino}chinolin-3-karboxamidu,
    7-[3-(ethylamino)propoxy]-4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxychinolin-3-karboxamidu,
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-7-[3-(isopropylamino)propoxy]-6-methoxychinolin-3-karboxamidu,
    7-[3-(ethylamino)propoxy]-4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6-methoxychinolin-3-karboxamidu,
    4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6-methoxy-7• · • · · ·
    155
    -[3-(propylamino)propoxy]chinolin-3-karboxamidu,
    7-(3-(dimetliylamino)propoxy]-4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxychinolin-3-karboxamidu,
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamidu,
    7-[3-(diethylamino)propoxy]-4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxychinolin-3-karboxamidu,
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxy-7-(3-piperidín-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamidu,
    7-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl )fenyl]amino}-6-methoxychinolin-3-karboxamidu,
    7-[3-(diethylamino)propoxy)-4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl) fenyl]amino}-6-methoxychinolin-3-karboxamidu,
    7-{3-[(2-ethoxyethyl)amino]propoxy}-4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxychinolin-3-karboxamidu,
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxy-7-(3-piperidin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamidu,
    4-[(2-ethylfenyl)amino]-6-methoxy-7-(3-thiomorfolin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamidu,
    4-{[3-(hydroxymethyl)-2-methylfenyl]amino}-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamidu,
    4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6-methoxy-7-(3·· ···· • · ·
    156 • ♦ · · · · ··· • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ···· • ·· ···· ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ·
    -pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamidu,
    4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6-methoxy-7-(3-piperidin-l-ylpropoxy)chinolin-3-karboxamidu,
    4- {[3-(hydroxymethyl)-2-methylfenyl]amino}-7-[3-(3-hydroxypiperidin-l-yl)propoxy]-6-methoxychinolin-3-karboxamidu,
    4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}-6-methoxy-7-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propoxy]chinolin-3-karboxamidu a její farmaceuticky přijatelné soli.
  12. 12. Sloučenina obecného vzorce (IA) pro použití jako léčebné činidlo.
  13. 13. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (IA) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  14. 14. Způsob léčení choroby nebo stavu zprostředkovaných
    JAK3, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který takové léčení potřebuje sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné solí.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že chorobou je astma, rejekce/transplantace hostitele proti štěpu nebo revmatoidní arthritida.
  16. 16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) v yznačující se tím, že zahrnuje
    157 (a) reakci sloučeniny obecného vzorce(II)
    NH2 ve kterém
    R1 a R2 máji význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo jsou jejími chráněnými deriváty a je odstupující skupina se sloučeninou obecného vzorce (III)
    Ar (CR2)2-NH2 (III) ve kterém
    Ar a R mají význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo jsou jejími chráněnými deriváty nebo
    b) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R1 a/nebo R2 jsou skupina Y (CH2) PNR4R5, skupina Y (CH2) PCONR4R5, skupina Y (CH2) PCO2RS, skupina Y(CH2)POR6 nebo skupina Y(CH2)PR6, kde Y je atom kyslíku reakci sloučeniny obecného vzorce (IV)
    Ar-(CR2)n^x
    R'
    N
    44 · • · · · • 4 4 4 4
    444 4 444
    4 4 4 4
    158
    44 ·« • · 4 • 4 99 ·· ···· ve kterém
    R1' nebo R2' které mají být převedeny na skupinu
    Ύ (CH2) PNR4R5, skupinu Y (CH2) PCONR4R5, skupinu Y (CH2)PCO2R6, skupinu Y(CH2)POR6 nebo skupinu Y(CH2)PR6 je hydroxyskupina a druhý R1' nebo R2' spolu s Ar mají význam definovaný výše u způsobu (a) se sloučeninou obecného vzorce (V)
    L-(CH2)PR21 (V) ve kterém
    R21 je skupina NR4R5, skupina CONR4R5, skupina CO2R6, skupina OR6 nebo R6 a R4, R5 a R6 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo jsou jejími chráněnými deriváty, a případně po způsobu (a) nebo (b) odstranění jakékoli chránící skupiny
    - převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na další sloučeninu obecného vzorce (I) vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
CZ20033034A 2001-05-11 2002-05-06 Novel 4-anilinoquinoline-3-carboxamides CZ20033034A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101675A SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Novel composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033034A3 true CZ20033034A3 (en) 2004-06-16

Family

ID=20284085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033034A CZ20033034A3 (en) 2001-05-11 2002-05-06 Novel 4-anilinoquinoline-3-carboxamides

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7037925B2 (cs)
EP (1) EP1387830A1 (cs)
JP (1) JP2004533452A (cs)
KR (1) KR20040007547A (cs)
CN (1) CN1286815C (cs)
AR (1) AR037489A1 (cs)
BG (1) BG108325A (cs)
BR (1) BR0209431A (cs)
CA (1) CA2446717A1 (cs)
CZ (1) CZ20033034A3 (cs)
EE (1) EE200300544A (cs)
HU (1) HUP0401339A2 (cs)
IL (1) IL158517A0 (cs)
IS (1) IS7016A (cs)
MX (1) MXPA03010207A (cs)
MY (1) MY134136A (cs)
NO (1) NO20034992D0 (cs)
NZ (1) NZ529302A (cs)
PL (1) PL366766A1 (cs)
RU (1) RU2281940C2 (cs)
SE (1) SE0101675D0 (cs)
SK (1) SK13712003A3 (cs)
UA (1) UA76142C2 (cs)
WO (1) WO2002092571A1 (cs)
ZA (1) ZA200308350B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7576074B2 (en) 2002-07-15 2009-08-18 Rice Kenneth D Receptor-type kinase modulators and methods of use
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
KR20060041254A (ko) * 2003-07-24 2006-05-11 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 퀴놀론 유도체 또는 그의 염
ATE520403T1 (de) 2003-09-26 2011-09-15 Exelixis Inc N-ä3-fluoro-4-(ä6-(methyloxy)-7-ä(3-morpholin-4 ylpropyl)oxyüquinolin-4-ylüoxy)phenylü-n'-(4- fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamid zur behandlung von krebs
GB0322722D0 (en) * 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2005207946A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
SE0400284D0 (sv) * 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0510627A (pt) * 2004-05-03 2007-10-30 Novartis Ag combinações que compreendem um agonista do receptor s1p e um inibidor da jak3 quinase
EP1802591B1 (en) 2004-10-12 2012-01-11 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
AU2005299018B2 (en) * 2004-10-19 2011-07-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives
EP1945631B8 (en) 2005-10-28 2013-01-02 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
JP2009528336A (ja) * 2006-03-02 2009-08-06 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体
EP2383271B1 (en) 2006-03-13 2013-07-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoquinolones as GSK-3 Inhibitors
EP2010496B1 (en) * 2006-04-14 2010-08-25 AstraZeneca AB 4-anilinoquinoline-3-carboxamides as csf-1r kinase inhibitors
WO2007139496A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Clanotech Ab Quinoline derivatives acting as tyrosine kinase inhibitors
TW200829555A (en) * 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CL2008000191A1 (es) * 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
BRPI0816798A2 (pt) * 2007-09-11 2016-10-11 Activx Biosciences Inc composto, composição farmacêutica, métodos para inibir a ação do glicogênio sintase cinase-3, e para tratar, prevenir ou melhorar uma doença, uso de um composto, e, artigo de fabricação
KR101597841B1 (ko) 2007-09-12 2016-02-26 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 Ｇｓｋ-３ 억제제로서의 스피로시클릭 아미노퀴놀론
BRPI0910921B1 (pt) 2008-04-16 2022-06-21 Portola Pharmaceuticals, Inc Inibidores de proteína syk quinase, composição farmacêutica, kit e usos dos referidos inibidores
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP2011520804A (ja) * 2008-05-07 2011-07-21 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
WO2010058846A1 (ja) * 2008-11-21 2010-05-27 アステラス製薬株式会社 ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物
TW201920110A (zh) 2009-01-16 2019-06-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
AU2010221990B2 (en) 2009-03-11 2015-06-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as GSK-3 inhibitors
US8367689B2 (en) 2009-05-06 2013-02-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of JAK
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2012016082A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Oncotherapy Science, Inc. Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same
UY33549A (es) * 2010-08-10 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas
US9102625B2 (en) 2010-11-01 2015-08-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as JAK kinase modulators
CA2829131C (en) 2011-03-04 2018-11-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
CA2856301C (en) 2011-11-23 2020-10-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9353123B2 (en) 2013-02-20 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
BR112015019624A2 (pt) 2013-02-21 2017-07-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd quinazolinas como inibidores de quinase
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9458169B2 (en) 2013-11-01 2016-10-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10227355B2 (en) 2015-02-03 2019-03-12 Council Of Scientific And Industrial Research Quinoline derivatives and preparation thereof
US10336767B2 (en) 2016-09-08 2019-07-02 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509422A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3530654B1 (en) * 2016-10-18 2022-12-14 Beijing Konruns Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolinyl-substituted carboxylic acid compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, pharmaceutical composition thereof, and use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037925A (en) * 1958-04-09 1962-06-05 Smith Corp A O Cathodically protected structure and method of making same
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
KR20010089171A (ko) 1998-08-21 2001-09-29 추후제출 퀴나졸린 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004533452A (ja) 2004-11-04
BG108325A (bg) 2004-11-30
CN1286815C (zh) 2006-11-29
US7037925B2 (en) 2006-05-02
NZ529302A (en) 2004-08-27
HU0401339D0 (en) 2004-08-30
HUP0401339A2 (hu) 2004-12-28
NO20034992D0 (no) 2003-11-10
EP1387830A1 (en) 2004-02-11
EE200300544A (et) 2004-02-16
RU2281940C2 (ru) 2006-08-20
MY134136A (en) 2007-11-30
RU2003131679A (ru) 2005-05-10
CA2446717A1 (en) 2002-11-21
MXPA03010207A (es) 2004-03-10
KR20040007547A (ko) 2004-01-24
IL158517A0 (en) 2004-05-12
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11
BR0209431A (pt) 2004-08-03
PL366766A1 (en) 2005-02-07
US20040248923A1 (en) 2004-12-09
WO2002092571A1 (en) 2002-11-21
IS7016A (is) 2003-11-05
CN1507434A (zh) 2004-06-23
US20060173034A1 (en) 2006-08-03
ZA200308350B (en) 2005-01-27
AR037489A1 (es) 2004-11-17
SK13712003A3 (en) 2004-10-05
UA76142C2 (en) 2006-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2281940C2 (ru) Ароматические производные 6,7-дизамещенных 3-хинолинкарбоксамидов, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и их применение для изготовления лекарства
US20080153799A1 (en) Novel Quinoline-Carbaxamides as Jak3 Kinase Modulators
CA2493225C (en) Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
EP1178967B1 (en) Quinoline derivatives as inhibitors of mek enzymes
EP1178965B1 (en) Quinoline derivatives as inhibitors of mek enzymes
EP2799437B1 (en) Quinoline and cinnoline derivatives and use thereof
EP0255134B1 (en) Carbostyril derivatives and salts thereof, process for preparing them, and cardiotonic composition containing same
US5252584A (en) Hydroxyquinolone derivatives
JPH10509972A (ja) キナゾリン誘導体
EP1178966B1 (en) Quinoline derivatives as inhibitors of mek enzymes
EA012119B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛОПИРИДИНСУЛЬФАНИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ p38 MAP КИНАЗЫ
JP2010528982A (ja) キノロン化合物及び医薬組成物
US7501449B2 (en) 2H -or 3H-benzo[e]indazol-1-yl carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof
US20080200519A1 (en) Tetrahydronaphthalenylamides, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP2006504803A (ja) ピラゾール誘導体
EP2152272A2 (en) Novel 2,3-diamino-quinazolinone derivatives and their medical use
AU2002306038A1 (en) Novel 4-anilinoquinoline-3-carboxamides
JP2001509509A (ja) 新規な化合物
JPH0633255B2 (ja) テトラヒドロキノリン誘導体
HU230095B1 (hu) Protein tirozin kinázokat gátló hatású szubsztituált 3-cianokinolinok