[go: up one dir, main page]

HUP0400248A2 - MCH antagonisták, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk elhízottság kezelésére - Google Patents

MCH antagonisták, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk elhízottság kezelésére Download PDF

Info

Publication number
HUP0400248A2
HUP0400248A2 HU0400248A HUP0400248A HUP0400248A2 HU P0400248 A2 HUP0400248 A2 HU P0400248A2 HU 0400248 A HU0400248 A HU 0400248A HU P0400248 A HUP0400248 A HU P0400248A HU P0400248 A2 HUP0400248 A2 HU P0400248A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
compound
cyanophenyl
halogen
Prior art date
Application number
HU0400248A
Other languages
English (en)
Inventor
John W. Clader
Hubert B. Josien
Anandan Palani
Tin-Yau Chan
Original Assignee
Schering Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp. filed Critical Schering Corp.
Publication of HUP0400248A2 publication Critical patent/HUP0400248A2/hu
Publication of HUP0400248A3 publication Critical patent/HUP0400248A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát a melanin-koncentráló hormon (MCH) általánosképletű új antagonista vegyületei - ahol m és n egymástól függetlenül0-3 közötti azonos vagy eltérő szám; Xl metincsoport; X2 =N-R5általános képletű csoport; X3 oxigénatom vagy =N-R6 általános képletűcsoport; X4 =N-R7 általános képletű csoport; Ar arilén- vagyheteroariléncsoport; R R4-fenilcsoport és hasonlók; Rl hidrogénatomvagy alkilcsoport; R2 alkil-, aril-alkil-, R8-fenil-csoport éshasonlók; R3 hidrogénatom, hidroxicsoport, alkilcsoport < éselőállításuk, alkalmazásuk és ilyen MCH antagonistákat tartalmazó,elhízottság, anyagcsere-rendellenességek, evési rendellenességek,például hyperfágia és diabétes kezelésére szolgálógyógyszerkészítmények képezik. Ó

Description

1';
77.366/BE
MCH antagonisták és alkalmazásuk elhízottság kezelésére
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány tárgyát melanin-koncentráló hormon (MCH) antagonistái és anyagcsere és evési rendellenességek kezelésében való alkalmazásuk képezik.
A melanin-koncentráló hormont, egy gyűrűs peptidet, először egy évtizeddel ezelőtt csontos halban azonosították, ahol úgy tűnik, hogy a színváltozást szabályozza. Az utóbbi időben kutatás tárgya, az emlősök evési viselkedésében játszott lehetséges szerepe miatt. A melanin-koncentráló hormonhiányos egerek csökkent testtömegűek, és soványságuk hipofágia (csökkent táplálkozás) következménye, ahogyan Shimada et al., Nature, 396, 670-673 (1998) közük. Megállapításaikat tekintve, felvetették, hogy a melanin-koncentráló hormonműködés antagonistái hatékonyak lehetnek az elhízottság kezelésében. Az U.S.P. 5,908,830 számú szabadalmi leírás kombinációs terápiát közöl diabetes vagy elhízottság kezelésére, amely anyagcsere-sebességet növelő és a táplálkozási viselkedést módosító anyag — például az utóbbi egy melanin-koncentráló hormon antagonista — beadását tartalmazza.
A találmány az egyik megvalósításban a melanin-koncentráló hormon antagonista aktivitású új vegyületeket biztosít. Ezek az
általános képletű vegyületek — amely képletben m értéke 0-3 közötti;
n értéke 0-3 közötti;
m és n azonos vagy eltérő lehet;
X1 jelentése metincsoport (=CH-), nitrogénatom (=N-) vagy =C(l-3 szénatomos alkil)- csoport;
χ2 jelentése =NR^ általános képletű csoport, -CH2-, -0-, -S-, -SO-, -SO2 képletű csoport, -CH(l-6 szénatomos alkil)- vagy -CH[CH2O-(1-3 szénatomos alkil)]- csoport;
X^ jelentése -0- képletű vagy =NR$ általános képletű csoport;
X4 jelentése egyszeres kötés, -0-, =N-, =NH képletű, =NR^ általános képletű csoport, vagy amikor X4 jelentése =N- képletű csoport, akkor R^ és X4 összekapcsolódhat heterociklusos alkilcsoport, például piperidin-, pirrolidin-, morfolin-, piperazin-, tiomorfolinil-csoport vagy
általános képletű csoportok képzésére — amely képletekben az X4 csoport nitrogénatomja az említett heterociklusos alkilcsoport heteroatomja — az említett heterociklusos alkilcsoportok adott esetben egy vagy több alkil-, aril-, aril-alkil- vagy cikloalkil-alkil -csoporttal szubsztituáltak lehetnek;
Ar jelentése arilén- vagy heteroarilén-csoport;
R jelentése R4-fenil-, R4-piridil-, R4-piridil-N-oxid, R4-pirazil-, vagy R4-pirimidilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
77.366/BE t
R2 jelentése alkil-, aril-alkil-, szubsztituált aril-alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil (azaz ciklopropil-metil-), R$-fenil-, R$-piridil-, R2-piridil-N-oxid;
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, -0-(1-3 szénatomos alkil), vagy szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R$ azonos vagy eltérő, 0-3 közötti számú lehet, egymástól függetlenül mindet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -CF3, -OCF3, -CONHg képletű csoportok, -CONH(l-6 szénatomos alkil)-, -CON(l-6 szénatomos alkil·)—(1-6 szénatomos alkil)-csoport, -NHg képletű csoport, -NHC(O)(l-6 szénatomos alkil)-, -NHC(0)NH(1-6 szénatomos alkil)-, -NHC(O)N(l-6 szénatomos alkil)-(l-6 szénatomos alkil)-, -NHSO2(l-6 szénatomos alkil)—, -S(l-6 szénatomos alkil)—, -S0(l-6 szénatomos alkil)—, -SO2(l-6 szénatomos alkil)—, -SO2NH(l-6 szénatomos alkil)—, -0(1-3 szénatomos alkilén)-0- általános képletű csoportok és nitrocsoport által alkotott csoportból kiválasztott, és nitrocsoport vagy két szomszédos R4 csoport vagy két szomszédos R$ csoport együtt metilén-dioxi-, propilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoportot képezhet;
R2 jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport,
77.366/BE szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált (1-6 szénatomos alkilén)-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált alkoxi-karbonilcsoport, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált arilcsoport, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált heterociklusos alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált heteroarilcsoport, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált aril-alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált (1-6 szénatomos alkil-benzimidazol)-csoport, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált heteroaril-alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált -C(O)NH(l-3 szénatomos alkilén)-N(R$)2_csoport, -302(1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy jelentése egymástól függetlenül -SO2NH2 képletű, -SO2NH-alkil, -SC>2N-alkil2 csoport,
általános képletű csoportok;
r6 és R7 azonos vagy eltérő lehet, egymástól függetlenül mindet hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportok közül kiválasztott csoport; vagy R® és R7 összekapcsolódhat 4-7 tagú gyűrű képzésére; és
R$ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-metilcsoport, vagy az -N(R^)2 csoport olyan pirroidin-, pipe
77.366/BE razin- vagy piperidincsoportot képviselhet, amelyben az -N(r9)2 csoport nitrogénatomja az említett pirrolidin-, piperazin- vagy piperidincsoport nitrogénatomja.
Az előnyös vegyületek egyik csoportja olyan (I) általános képletű vegyületekből áll, amelyekben χΐ jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;
χ2 jelentése =NR8 általános képletű csoport;
X8 jelentése -0- képletű vagy =NR8 általános képletű csoport;
X^ jelentése -0- képletű vagy =NR8 általános képletű csoport, előnyösen =NR8 általános képletű csoport;
Ar jelentése 1,4-feniléncsoport;
R jelentése R^-fenil- vagy R^-piridilcsoport, előnyösen az csoportok száma 1, és az említett fenil- vagy piridilcsoportot a méta-helyzetben szubsztituálja;
r! jelentése hidrogénatom;
r2 jelentése R8-fenilcsoport, ahol R8 jelentése előnyösen 1-3 szubsztituens, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, egymástól függetlenül mindegyiket halogénatom, -CF3 képletű csoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport közül kiválasztott;
R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R^ jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport közül kiválasztott, azonos vagy eltérő csoportok lehetnek;
r5 jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciklopropil-metilcsoport, -CH2~arilcsoport, -CH2-heteroarilcsoport,
77.366/BE *
-CH2-CH2-O-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy SO2-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;
r6 és r7 jelentése hidrogénatom;
m és n értéke azonos vagy eltérő, és 0-val vagy 1-gyel egyenlő.
A vegyületek másik előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben X3 és R3· jelentése az előzőekben definiált, X3 jelentése oxigénatom vagy iminocsoport; X4 jelentése iminocsoport; R jelentése R4-fenil- vagy R4-piridilcsoport, és R4 1, és az említett fenil- vagy piridilcsoportot meta-helyzetben szubsztituálja; R3 jelentése R3-fenilcsoport, ahol R3 jelentése előnyösen 1-3 szubsztituens, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, egymástól függetlenül mindegyik hidrogénatom, halogénatom, -CF3 képletű csoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport közül kiválasztott; R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R4 jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport közül kiválasztott, azonos vagy eltérő csoportok lehetnek; R3 jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciklopropil-metilcsoport, -CH2-arilcsoport, -CH2-heteroarilcsoport, -CH2-CH2-O-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy SO2-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; r6 és R3 jelentése hidrogénatom; és m és n értéke azonos vagy eltérő, és 0-val vagy 1-gyel egyenlő.
További előnyös vegyület az olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben X3 és R1 jelentése az előzőekben definiált, Ar jelentése 1,4-ariléncsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, X3 jelentése =NH képletű csoport;, X3 je77.366/BE lentése =NR$ általános képletű csoport; jelentése -0- vagy =NH képletű csoport; jelentése =NH képletű csoport; n értéke 1, és m értéke 1, R$ jelentése 1-3 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, ciklopropil-metil-, 4-morfolinil- vagy 2-metoxi-etilcsoport; R jelentése 3-ciano-fenil- vagy 3-piridilcsoport, r2 jelentése 3,5-diklór-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 3,5-difluor-fenil-, 3,5-diklór-4-piridil-, 3-(trifluor-metil)-4-fluor-fenil- vagy 3-fluor-4-(trifluor-metil)-fenilcsoport.
További előnyös vegyületek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben χ2 és r! jelentése az előzőekben definiált, Ar jelentése 1,4-ariléncsoport, R1 jelentése hidrogénatom, r3 jelentése hidrogénatom, X1 jelentése metincsoport, X^ jelentése =Nr5 általános képletű csoport; X^ jelentése -0- vagy =NH képletű csoport; X^ jelentése =NH képletű csoport; n értéke 1, és m értéke 1, R$ jelentése metil-, ciklopropil-metil·-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport által alkotott csoportból kiválasztott csoport; R jelentése 3-ciano-fenil- vagy 3-piridilcsoport; r2 jelentése 3,5-diklór-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 3,5-difluor-fenil-, 3,5-diklór-4-piridil-, 3-trifluor-metil-4-fluor-fenil- vagy 3-fluor-4-trifluor-metil-fenilcsoport.
A vegyületeknek még további előnyös csoportjait a későbbiekben, az 1. táblázatban részletesen közölve, felsoroljuk.
A találmány tárgyát képezik az anyagcsere rendellenességek, például elhízottság, és evési rendellenességek, például hiperfágia, kezelésére való gyógyszerkészítmények is. Sajátosan a ta77.366/BE lálmány tárgyát képezik az elhizottság kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények is, amelyek az (I) általános képletű vegyületnek, elővegyületének vagy az említett (I) általános képletű vegyület vagy az említett elővegyület gyógyászatilag elfogadható sójának elhízottságot kezelő mennyiségét és egy ehhez gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.
A találmány tárgyát(I) általános képletű, melanin-koncentráló hormon antagonista vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja képezik, amelyekben a különböző csoportok az előzőekben közöltek.
Az (I) általános képletű találmány szerinti antagonistákat beadhatjuk racém keverékekben vagy enantiomeresen tiszta vegyültekként.
A következő definíciókat alkalmazzuk az egész leírásban és a szabadalmi igénypontokban, hacsak másként nem állítjuk. Ezeket a definíciókat alkalmazzuk, a kifejezést akár önmagában, akár más kifejezésekkel kombináltan alkalmazzuk. Ennélfogva az „alkil definíciót alkalmazzuk „alkilcsoportokra, valamint „alkoxi-, „alkil-amino-, stb. csoportok részeire.
A következő kifejezéseket a következő jelentésűnek értjük, ahogyan az előzőekben és az egész leírásban alkalmazzuk, hacsak másként nem jelezzük:
A „beteg kifejezés mind embert, mind egyéb emlőst jelent.
Az „emlős kifejezés embert és egyéb állatokat jelent.
Az „alkil, a láncban körülbelül 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó alifás szénhidrogén csoport. Az alkilcsoportok előnyösen láncban körülbelül 1-12 szénatomosak. Az alkilcsoportok 77.366/BE előnyösebben láncban körülbelül 1-6 szénatomosak. Az elágazás a lineáris alkillánchoz csatlakozó egy vagy több rövidebb alkilcsoportot, például metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent. A „rövidebb alkilcsoport körülbelül 1-6 szánatomos egyenes vagy elágazó lánc. A „szubsztituált alkil kifejezés azt jelenti, hogy az alkilcsoportot egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálhatjuk, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, az egyes szubsztituenseket egymástól függetlenül halogénatom, alkil-, aril-, cikloalkil-, ciano-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, aminő-, -NH(alkil)-, -NH(cikloalkil)-, -N(alkil)2, karboxi- és —C(0)O-alkilcsoportok által alkotott csoportból kiválasztott csoporttal szubsztituálhatjuk. A megfelelő alkilcsoportok nem korlátozó példái a metil-, etil-, propil-, izopropil·-, butil- és térc-butilcsoportok.
Az „alkenil legalább egy szén-szén kettőskötéssel rendelkező, és egyenes vagy elágazó, a láncban körülbelül 2-15 szénatomos alifás szénhidogéncsoport. Az előnyös alkenilcsoportok láncban körülbelül 2-12 szénatomosak; és előnyösebben láncban körülbelül 2-6 szénatomosak. Az elágazás a lineáris alkenillánchoz csatlakozó egy vagy több rövidebb alkilcsoportot, például metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent. A „rövidebb alkenilcsoport körülbelül 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó lánc. A „szubsztituált alkenil kifejezés azt jelenti, hogy az alkenilcsoportot egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálhatjuk, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, az egyes szubsztituenseket egymástól függetlenül halogénatom, alkil-, aril-, cikloalkil-, ciano- és alkoxicsoport által alkotott csoportból 77.366/BE f ·« «· ··*« ·····« · t .··. : : . e · · · · ·· ·· választhatjuk ki. A megfelelő alkenilcsoportok nem korlátozó példái az etenil-, propenil-, butenil- és 3-metil-2-butenil-csoportok.
Az „alkinil legalább egy szén-szén hármas kötéssel rendelkező, egyenes vagy elágazó láncú, és körülbelül 2-15 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport. Az előnyös alkinilcsoportok láncban körülbelül 2-12 szénatomosak; és előnyösebben láncban körülbelül 2-4 szénatomosak. Az elágazás a lineáris alkinillánchoz csatlakozó egy vagy több, rövidebb alkilcsoportot, például metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent. A „rövidebb alkinilcsoport körülbelül 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó lánc. A megfelelő alkinilcsoportok nem korlátozó példái az etinil-, propinilés 2-butinilcsoportok. A „szubsztituált alkinil kifejezés azt jelenti, hogy az alkinilcsoportot egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálhatjuk, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, az egyes szubsztituenseket egymástól függetlenül alkil-, aril- és cikloalkilcsoport által alkotott csoportból választjuk ki.
Az „alkilén kifejezés olyan alkándiilcsoportot jelent, amely közönségesen két szénatomon rendelkezik szabad vegyértékkel. Nem korlátozó példák a metilén-, etilén-, propiléncsoportok és hasonlók.
Az „aril kifejezés körülbelül 6-14 szénatomos, előnyösen körülbelül 6-10 szénatomos, aromás monociklusos vagy multiciklikus gyűrűrendszereket jelent. A monociklusos aril-gyűrűk a gyűrűben 6 szénatomosak. Az arilcsoport szubsztituálatlan vagy adott esetben a gyűrűn egy vagy több, azonos vagy eltérő szubsztituenssel szubsztituált lehet, amelyeket egymástól függetlenül
77.366/BE alkil-, aril-, -OCF3 képletű csoport, -OCOalkil, -OCOaril csoportok, -CF3 képletű csoport, heteroaril-, aril-alkil-, alkilaril-, heteroaril-alkil-, alkil-heteroaril-, hidroxi-, hidroxialkil-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, acil-, aroilcsoport, halogénatom, halogén-alkil-, haloén-alkoxi-, nitro-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aril-alkoxi-karbonil-, alkilszulfonil-, arilszulfonil-, heteroarilszulfonil-, alkilszulfinil-, arilszulfinil-, heteroarilszulfinil-, alkil-tio-, aril-tio-, heteroaril-tio-, aril-alkil-tio-, cikloalkil-, heterociklil-, heterociklenilcsoportok, Y1Y2N-, Y1Y2N-alkil-, Y1Y2NC(0)- és Y1Y2NSO2~ általános képletű csoportok által alkotott csoportból választjuk ki, ahol Y^ és Y2 jelentése azonos vagy eltérő, egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- és alkil-arilcsoportok által alkotott csoportból kiválasztott csoport. A megfelelő arilcsoportok nem korlátozó példái a fenil- és naftilcsoportok. Az „aril-csoportot, az aromás gyűrűn levő két szomszédos szénatomnak, egy vagy több atom és egy vagy több oxigénatom kombinációján, például metilén-dioxi-, etilén-dioxi-csoporton és hasonlókon keresztül összekötésével szubsztituálhatjuk is.
Az „arilén kétértékű csoportot jelent, amely aromás szénhidrogénből, két gyűrű szénatomról hidrogénatom eltávolításával, származik. Nem korlátozó példák a feniléncsoport és hasonlók.
A „heteroaril körülbelül 5-14 gyűrűatomos, előnyösen körülbelül 5-10 gyűrűatomos aromás monociklusos vagy multiciklikus gyűrűrendszert jelent, amelyben a gyűrűatomok közül egy vagy több, szénatomtól eltérő egyéb elem, például nitrogén, oxigén
77.366/BE
....... ~ vagy kén, önmagában vagy kombináltan. Az előnyös heteroarilok körülbelül 5-6 gyűrűatomosak. A „heteroarilt adott esetben szubsztituálhatjuk a gyűrűn található hidrogénatomnak egy vagy több szubsztituenssel helyettesítésével, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, egymástól függetlenül mindegyiket alkil-, aril-, heteroaril·-, aril-alkil·-, alkil-aril-, aril-alkenil-, heteroaril-alkil-, alkil-hereroaril-, heteroaril-alkenil-, hidroxi—, hidroxi-alkil-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, acil-, aroilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aril-alkoxi-karbonil-, alkilszulfonil-, arilszulfonil-, heteroarilszulfonil-, alkilszulfinil-, arilszulfinil-, heteroarilszulfinil-, alkil-tio-, aril-tio-, heteroaril-tio-, aril-alkil-tio-, heteroaril-alkil-tio-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heterociklil-, heterociklenilcsoportok, ylY2N_, ylyZN-aikil-, Y1Y2NC(O)- és Y1Y2NSO2~ általános képletű csoportok által alkotott csoportból választjuk ki, ahol Y1 és Y2 jelentése azonos vagy eltérő, egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- és alkil-arilcsoportok által alkotott csoportból kiválasztott csoport. Az aza-, oxa- vagy tia- előtag a heteroaril alapnév előtt azt jelenti, hogy legalább egy nitrogénatom, oxigénatom, illetve kénatom van gyűrűatomként jelen. A heteroarilcsoport nitrogénatomja adott esetben a megfelelő N-oxiddá oxidált lehet. A megfelelő heteroaril-csoportok nem korlátozó példái a piridil-, pirazinil-, furanil-, tienil·-, pirimidinil-, izoxazolil-, izotiazolil-, oxaszolil-, tiazolil·-, pirrolil-, triazolil-csoportok és hasonlók.
A „heteroarilén kétértékű csoportot jelent, amely hete77.366/BE • ♦ · ·· ··*· «····· · ι .··. : : .
....... * rociklusos aromás vegyületből, két gyűrű szénatomról a hidrogénatom eltávolításával származik úgy, hogy a kétértékű csoport például piridinből, pirrolból és hasonlókból származik.
Az „aril-alkil· olyan aril-alkilcsoportot jelent, amelyben az előzőekben közölt aril- és alkilcsoportok vannak. Az előnyös aril-alkilcsoportok rövidebb alkilcsoportot tartalmaznak. A megfelelő aril-alkilcsoportok nem korlátozó példái a benzil-, 2-fenetil- és naftenil-etilcsoport. A kiindulási csoporthoz az alkilcsoporton keresztül kötődik.
Az „alkil-aril olyan alkil-arilcsoportot jelent, amelyben az előzőekben közölt alkil- és arilcsoportok vannak. Az előnyös alkil-arilcsoportok rövidebb alkilcsoportot tartalmaznak. A megfelelő alkil-arilcsoportok nem korlátozó példái az o-tolil-, p-tolil- és xililcsoportok. A kiindulási csoporthoz az alkilcsoporton keresztül kötődik.
A „cikloalkil körülbelül 3-10 szénatomos, előnyösen körülbelül 5-10 szénatomos nem-aromás mono- vagy multiciklikus gyűrűrendszert jelent. Az előnyös cikloalkil-gyűrűk körülbelül 5-7 gyűrűatomosak. A „cikloalkilt adott esetben szubsztituálhatjuk, a gyűrűn található hidrogénatomot egy vagy több szubsztituenssel helyettesítve, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, egymástól függetlenül mindegyiket alkil-, aril-, heteroaril-, aril-alkil-, alkil-aril-, aril-alkenil-, heteroaril-alkil-, alkil-heteroaril, heteroaril-alkenil·-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, alkoxi-, ariloxi-, aril-alkoxi-, acil-, aroilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, arilalkoxi-karbonil-, alkilszulfonil-, arilszulfonil-, heteroaril77.366/BE szulfonil-, alkilszulfinil-, arilszulfinil-, heteroarilszulfinil-, alkil-tio-, aril-tio-, heteroaril-tio-, aril-alkil-tio-, heteroaril-alkil-tio-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heterociklil-, heterociklenilcsoportok, γ!γ2Ν-, Y^Y2N-alkil-, Y2Y2NC(O)- és Y1Y2NSO2~ általános képletű csoportok által alkotott csoportból választjuk ki, ahol Y1 és Y2 jelentése azonos vagy eltérő, egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- és alkil-aril-csoportok által alkotott csoportból kiválasztott csoport. A megfelelő multiciklikus cikloalkil-csoportok nem korlátozó példái az 1-dekalinil-, norbornil-, adamantil-csoportok és hasonlók.
A „haló vagy halogén kifejezések fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelentenek. Előnyös a fluor-, klór- vagy brómatom, és előnyösebb a fluor- és klóratom.
A „halogén-alkil a leírásban előzőekben definiált olyan alkilcsoportot jelent, amelyben az alkilcsoporton levő egy vagy több hidrogénatomot az előzőekben definiált halogénatommal helyettesítünk.
A „cikloalkenil körülbelül 3-10 szénatomos, előnyösen körülbelül 5-10 szénatomos nem-aromás mono- vagy multiciklikus gyűrűrendszert jelent, amely legalább egy szén-szén kettőskötést tartalmaz. Az előnyös cikloalkenil-gyűrűk körülbelül 5-7 gyűrűatomosak. A „cikloalkenilt adott esetben szubsztituálhatjuk, a gyűrűn található hidrogénatomot egy vagy több szubsztituenssel helyettesítve, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, egymástól függetlenül mindegyiket alkil-, aril-, heteroaril-, aril-alkil-, alkil-aril-, aril-alkenil-, heteroaril-alkil-, alkil-heteroaril-, heteroaril-alkenil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, alkoxi-, aril-oxi-, 77.366/BE « ·· ·· ···· • · · · · · · í .··. : : .
··· · · · · ·* aril-alkoxi-, acil-, aroilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aril-alkoxi-karbonil-, alkilszulfonil-, arilszulfonil-, heteroarilszulfonil-, alkilszulfinil-, arilszulfinil-, heteroarilszulfinil-, alkil-tio-, aril-tio-, heteroaril-tio-, aril-alkil-tio-, heteroaril-alkil-tio-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heterociklil-, heterociklenilcsoportok, Y^-Y^N-, Y^Y^N-alkil-, Y^-Y8NC(O)- és γ1γ2Ν502“ általános képletű csoportok által alkotott csoportból választjuk ki, ahol Y1 és Y2 jelentése azonos vagy eltérő, egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- és alkil-arilcsoportok által alkotott csoportból kiválasztott csoport. A megfelelő monociklikus cikloalkenilek nem korlátozó példái a ciklopentenil-, ciklohexenil-, cikloneptenil-csoportok és hasonlók. A megfelelő multiciklikus cikloalkenil-csoportok nem korlátozó példája a norbornilenil-csoport.
A „heterociklenil körülbelül 3-10 gyűrűatomos, előnyösen körülbelül 5-10 gyűrűatomos nem-aromás monociklikus vagy multiciklikus gyűrűrendszert jelent, amelyben a gyűrűrendszerben levő atomok közül egy vagy több a szénatomtól eltérő egyéb elem, például nitrogén, oxigén vagy kén, önmagában vagy kombináltan, és amely legalább egy szén-szén kettőskötést vagy szén-nitrogén kettőskötést tartalmaz. A gyűrűrendszerben nincsenek szomszédos oxigén- és/vagy kénatomok. Az előnyös heterociklenil-gyűrűk körülbelül 5-6 gyűrűatomosak. A „heterociklenilt adott esetben szubsztituálhatjuk a gyűrűn található hidrogénatomnak egy vagy több szubsztituenssel helyettesítésével, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, egymástól függetlenül mindegyiket alkil-, a77.366/BE .: ···; a · · * ·· · · · < ·· *
ril-, heteroaril-, aril-alkil-, alkil-aril-, aril-alkenil-, heteroaril-alkil-, alkil-hereroaril-, heteroaril-alkenil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, acil-, aroilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil·-, aril-oxi-karbonil-, aril-alkoxi-karbonil-, alkilszulfonil-, arilszulfonil-, heteroarilszulfonil-, alkilszulfinil-, arilszulfinil-, heteroarilszulfinil-, alkil-tio-, aril-tio-, heteroaril-tio-, aril-alkil-tio-, heteroaril-alkil-tio-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heterociklil-, heterociklenil-csoportok, γ!γ2Ν-, Y1Y2N-alkil-, Y1Y2NC(O)- és Y^NSC^- általános képletű csoportok által alkotott csoportból választjuk ki, ahol Y^ és Y2 jelentése azonos vagy eltérő, egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- és alkil-arilcsoportok által alkotott csoportból kiválasztott csoport. A heterociklenilcsoport nitrogénvagy kénatomját adott esetben a megfelelő N-oxiddá, S-oxiddá vagy S,S-dioxiddá oxidálhatjuk. A megfelelő monociklikus aza-heterociklenil-csoportok nem korlátozó példái az 1,2-dihidro-piridil-, 1,4-dihidro-piridil-, 1,2,3,6-tettrahidro-piridil-csoport és hasonlók. A megfelelő oxa-heterociklenil-csoportok nem korlátozó példái a 3,4-dihidro-2H-pirán, dihidrofuranil-csoport és hasonlók. A megfelelő multiciklikus oxa-heterociklenil-csoport nem korlátozó példája a 7-oxabiciklo[2.2.1]heptenil-csoport. A megfelelő monociklikus tia-heterociklenil-csoportok nem korlátozó példái a dihidrotio-fenil-, dihidrotiopiranilcsoport és hasonlók.
A „heterociklil körülbelül 3-10 gyűrűatomos, előnyösen körülbelül 5-10 gyűrűatomos nem-aromás telített, monociklikus vagy
77.366/BE multiciklikus gyűrűrendszert jelent, amelyben a gyűrűrendszerben levő atomok közül egy vagy több a szénatomtól eltérő egyéb elem, például nitrogén, oxigén vagy kén, önmagában vagy kombináltan. A gyűrűrendszerben nincsenek szomszédos oxigén- és/vagy kénatomok. Az előnyös heterociklil-gyűrűk körülbelül 5-6 gyűrűatomosak. Az aza-, oxa- vagy tia- előtag a heterociklil alapnév előtt azt jelenti, hogy legalább egy nitrogénatom, oxigénatom, illetve kénatom van gyűrűatomként jelen. A „heterociklilt adott esetben szubsztituálhatjuk a gyűrűn található hidrogénatomnak egy vagy több szubsztituenssel helyettesítésével, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, egymástól függetlenül mindegyiket alkil-, aril-, heteroaril-, aril-alkil-, alkil-aril-, aril-alkenil-, heteroaril-alkil-, alkil-hereroaril-, heteroaril-alkenil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, acil-, aroilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aril-alkoxi-karbonil·-, alkilszulfonil-, arilszulfonil-, heteroarilszulfonil-, alkilszulfinil-, arilszulfinil-, heteroarilszulfinil-, alkil-tio-, aril-tio-, heteroaril-tio-, aril-alkil-tio-, heteroaril-alkil-tio-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heterociklil-, heterociklenilcsoportok, Y2Y2N-, Y2Y2N-alkil~, Y2Y2NC(O)~ és Y-^-Y^NSOg- általános képletű csoportok által alkotott csoportból választjuk ki, ahol Y2 és Y2 jelentése azonos vagy eltérő, egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- és alkil-arilcsoportok által alkotott csoportból kiválasztott csoport. A heterociklil-csoport nitrogén- vagy kénatomját adott esetben a megfelelő N-oxiddá, S-oxiddá vagy S,S-dioxiddá oxidálhatjuk. A megfelelő monocik77.366/BE
I ·» «·«· ···«·· · I .··. : : . *.
....... ** likus heterociklil-gyűrűk nem korlátozó példái a piperidil-, pirrolidinil-, piperazinil-, morfolinil-csoportok és hasonlók.
Az „aril-cikloalkenil olyan csoportot jelent, amely egy kondenzált aril- és cikloalkenil-csoportból, a cikloalkenilrészből egy hidrogénatom eltávolításával származik, ahogyan a leírásban definiált. Azok az előnyös aril-cikloalkenil-csoportok, amelyekben az arilcsoport fenilcsoport, a cikloalkenil-csoport pedig körülbelül 5-6 gyűrűatomos. Az aril-cikloalkenilt adott esetben szubsztituálhatjuk a gyűrűn található hidrogénatomnak egy vagy több szubsztituenssel helyettesítésével, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, egymástól függetlenül mindegyiket alkil-, aril-, heteroaril-, aril-alkil-, alkil-aril-, aril-alkenil-, heteroaril-alkil-, alkil-heteroaril-, heteroaril-alkenil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, acil-, aroilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aril-alkoxi-karbonil-, alkilszulfonil-, arilszulfonil·-, heteroarilszulfonil-, alkilszulfinil-, arilszulfinil-, heteroarilszulfinil-, alkil-tio—, aril-tio-, heteroaril-tio-, aril-alkil-tio-, heteroaril-alkil-tio-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heterociklil-, heterocikleni1-csoportok, Y3Y3N~, Y3Y3N-alkil-, Y3Y3NC(O)- és Y3Y3NSO2 általános képletű csoportok által alkotott csoportból választjuk ki, ahol Y3 és Y3 jelentése azonos vagy eltérő, egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- és alkil-arilcsoportok által alkotott csoportból kiválasztott csoport. A megfelelő aril-cikloalkenilek nem korlátozó példái az 1,2-dihidronaftaiin, indén és hasonlók. A kiindulási csoporthoz nem-aromás szénatomon 77.366/BE a · · · · · « * · · · · · V « « ·· ·· ·* keresztül kötődik.
A „cikloalkenil-aril egy kondenzált aril-cikloalkenil-csoportból, az aril-részből egy hidrogénatom eltávolításával származik, ahogyan a leírásban definiált. A megfelelő cikloalkenil-arilcsoportok nem korlátozó példái az aril-cikloalkenilcsoportnál közöltek, annak kivételével, hogy a kiindulási csoporthoz aromás szénatomon keresztül kötődik.
Az „aril-cikloalkil kondenzált aril- és cikloalkilcsoportból, a cikloalkil-részből egy hidrogénatom eltávolításával származó csoportot jelent, ahogyan a leírásban definiáljuk. Előnyös aril-cikloalkilcsoportok azok, amelyekben az arilcsoport fenilcsoport, és a cikloalkil körülbelül 5-6 gyűrűatomos. Az aril-cikloalkilt adott esetben szubsztituálhatjuk a gyűrűn található hidrogénatomnak egy vagy több szubsztituenssel helyettesítésével, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, egymástól függetlenül mindegyiket alkil-, aril-, heteroaril-, aril-alkil-, alkil-aril-, aril-alkenil-, heteroaril-alkil-, alkil-heteroaril-, heteroaril-alkenil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, alkoxi-, aril-oxi —, aril-alkoxi-, acil-, aroilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aril-alkoxi-karbonil-, alkilszulfonil-, arilszulfonil-, heteroarilszulfonil-, alkilszulfinil-, arilszulfinil-, heteroarilszulfinil-, alkil-tio-, aril-tio-, heteroaril-tio-, aril-alkil-tio-, heteroaril-alkil-tio-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heterociklil-, heterociklenil-csoportok, γ!γ2Ν-, YlY2N-alkil-, y1y2NC(O)- és γ1γ2Ν302~ általános képletű csoportok által alkotott csoportból választjuk ki, ahol Y^ és Y2 jelentése azonos vagy eltérő, egyT7.366/BE .: .·*.··*: ι .··. : : .
.......
> * mástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- és alkil-arilcsoportok által alkotott csoportból kiválasztott csoport. A megfelelő aril-cikloalkilek nem korlátozó példái az 1,2,3,4-tetrahidronaftil-csoport és hasonlók. A kiindulási csoporthoz nem-aromás szénatomon keresztül kötődik.
A „cikloalkil-aril egy kondenzált aril-cikloalkil-csoportból, az aril-részből egy hidrogénatom eltávolításával származik, ahogyan a leírásban definiált. A megfelelő cikloalkil-arilcsoportok nem korlátozó példái az aril-cikloalkil-csoportnál közöltek, annak kivételével, hogy a kiindulási csoporthoz aromás szénatomon keresztül kötődik.
A „heteroaril-cikloalkil egy kondenzált heteroaril- és cikloalkilcsoportból, a cikloalkil-részből egy hidrogénatom eltávolításával származó csoportot jelent, ahogyan a leírásban definiáljuk. Előnyös heteroaril-cikloalkilcsoportok azok, amelyekben a heteroarilcsoport körülbelül 5-6 gyűrűatomos, és a cikloalkilcsoport körülbelül 5-6 gyűrűatomos. Az aza-, oxa- vagy tia- előtag a heteroaril előtt azt jelenti, hogy legalább egy nitrogénatom, oxigénatom, illetve kénatom van gyűrűatomként jelen. A heteroaril-cikloalkilt adott esetben szubsztituálhatjuk a gyűrűn található hidrogénatomnak egy vagy több szubsztituenssel helyettesítésével, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, egymástól függetlenül mindegyiket alkil·-, aril-, heteroaril-, aril-alkil-, alkil-aril-, aril-alkenil-, heteroaril-alkil-, alkil-heteroaril-, heteroari1-alkení1-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, acil-, aroilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, 77.366/BE aril-alkoxi-karbonil-, alkilszulfonil-, arilszulfonil-, heteroarilszulfon.il·-, alkilszulf inil-, arilszulf inil-, heteroarilszulfinil-, alkil-tio-, aril-tio-, heteroaril-tio-, aril-alkil-tio-, heteroaril-alkil-tio-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heterociklil-, heterociklenil-csoportok, Y^Y^N-, Y^Y^N-alkil-, Y^Y^NCÍO)- és Y7y2nSC>2- általános képletű csoportok által alkotott csoportból választjuk ki, ahol Y1 és Y^ jelentése azonos vagy eltérő, egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil·-, aril- és alkil-arilcsoportok által alkotott csoportból kiválasztott csoport. A heteroaril-cikloalkilcsoport heteroaril-részének nitrogénatomját adott esetben a megfelelő N-oxiddá oxidálhatjuk. A megfelelő heteroaril-cikloalkilek nem korlátozó példái az 5,6,7,8-tetrahidrokinolinil-, 4,5,6,7-lH-benzimidazolil-csoport és hasonlók. A kiindulási csoporthoz nem-aromás szénatomon keresztül kötődik.
A „cikloalkil-heteroaril egy kondenzált heteroaril-cikloalkil-csoportból, a heteroaril-részből egy hidrogénatom eltávolításával származik, ahogyan a leírásban definiált. A megfelelő cikloalkil-heteroarilcsoportok nem korlátozó példái a heteroaril-cikloalkil-csoportnál közöltek, annak kivételével, hogy a kiindulási csoporthoz aromás szénatomon keresztül kötődik.
Az „aril-alkenil olyan aril-alkenilcsoport, amelyben az aril- és alkenilcsoport az előzőekben közölt. Az előnyös aril-alkenilek rövidebb alkenilcsoportot tartalmaznak. A megfelelő aril-alkenilcsoportok nem korlátozó példái a 2-fenetenil- és 2-naftil-etenilcsoportok. A kiindulási csoporthoz az alkenllcsoporton keresztül kötődik.
A „heteroaril-alkil olyan heteroaril-alkilcsoportot jelent, 77.366/BE .1
Λ « V · ·* * · · * ·· amelyben a heteroaril- és alkilcsoport az előzőekben közölt. Az előnyös heteroaril-alkilek rövidebb alkilcsoportot tartalmaznak. A megfelelő heteroaril-alkilcsoportok nem korlátozó példái a piridilmetil-, 2-(furán-3-il)-etil- és (kinolin-3-il)-metilcsoportok. A kiindulási csoporthoz az alkilcsoporton keresztül kötődik.
A „heteroaril-alkenil olyan heteroaril-alkenilcsoportot jelent, amelyben a heteroaril- és alkenilcsoport az előzőekben közöltek. Az előnyös heteroaril-alkenilek rövidebb alkenilcsoportot tartalmaznak. A megfelelő heteroaril-alkenilcsoportok nem korlátozó példái a 2-(pirid-3-il)-etenil- és 2-(kinolin-3-il)-etenilcsoportok. A kiindulási csoporthoz az alkenilcsoporton keresztül kötődik.
A „hidroxi-alkil olyan HO-alkilcsoportot jelent, amelyben az alkilcsoport az előzőekben definiált. Az előnyös hidroxi-alkilcsoportok rövidebb alkilcsoportot tartalmaznak. A megfelelő hidroxi-alkilcsoportok nem korlátozó példái a hidroxi-metil- és 2-hidroxi-etalcsoportok.
Az „acil olyan H-C(O)-, alkil-C(O)-, alkenil-C(0)-, alkinil-C(O)-, cikloalkil-C(0)-, cikloalkenil-C(0)- vagy cikloalkinil-C(0)-csoportot jelent, amelyben a különböző csoportok az előzőekben közöltek. A kiindulási csoporthoz a karbonilcsoporton keresztül kötődik. A megfelelő acilcsoportok nem korlátozó példái a formál-, acetil-, propionil-, 2-metil-propionil- és ciklohexanoil-csoportok.
Az „aroil olyan aril-C(O)- csoportot jelent, amelyben az arilcsoport azt előzőekben közölt. A kiindulási csoporthoz a karbonilcsoporton keresztül kötődik. A megfelelő csoportok nem 77.366/BE korlátozó példái a benzoil- és az 1- és 2-naftoilcsoportok.
A „heteroaroil olyan heteroaril-C(0)- csoportot jelent, amelyben a heteroarilcsoport azt előzőekben közölt. A megfelelő csoportok nem korlátozó példái a nikotinoil- és (pirrol-2-il) -karbonilcsoportok. A kiindulási csoporthoz a karbonilcsoporton keresztül kötődik.
Az „alkoxi olyan alkil-0- csoportot jelent, amelyben az alkilcsoport az előzőekben közölt. A megfelelő alkoxicsoportok nem korlátozó példái a metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxi-csoportok. Az alkilcsoport a szomszédos csoporthoz az éteresoxigénatomon keresztül kapcsolódik.
Az „aril-oxi olyan aril-0- csoportot jelent, amelyben az arilcsoport az előzőekben közölt. A megfelelő aril-oxicsoportok nem korlátozó példái a fenoxi- és naftoxicsoportok. A kiindulási csoporthoz az éteres-oxigénatomon keresztül kapcsolódik.
Az „aril-alkil-oxi olyan aril-alkil-O- csoportot jelent, amelyben az aril-alkilcsoport az előzőekben közölt. A megfelelő aril-alkil-oxicsoportok nem korlátozó példái a benzil-oxi- és 1- vagy 2-naftalin-metoxicsoportok. A kiindulási csoporthoz az éteres-oxigénatomon keresztül kapcsolódik.
Az „alkil-amino olyan -NHg vagy -NH3+ képletű csoportot jelent, amelyben a nitrogénatomon levő hidrogénatomok közül egyet vagy többet az előzőekben definiált alkilcsoporttal helyettesítünk.
Az „aril-amino olyan -NH2 vagy -NH34· képletű csoportot jelent, amelyben a nitrogénatomon levő hidrogénatomok közül egyet vagy többet az előzőekben definiált arilcsoporttal helyettesítünk.
Az „alkil-tio olyan alkil-S- általános képletű csoportot
77,366/BE .1
J. <*· L.: ·„'* jelent, amelyben az alkilcsoport az előzőekben közölt. A megfelelő alkil-tio-csoportok nem korlátozó példái a metil-tio-, etil-tio-, izopropil-tio- és heptil-tio-csoportok. A kiindulási csoporthoz a kénatomon keresztül kötődik.
Az „aril-tio olyan aril-S- általános képletű csoportot jelent, amelyben az arilcsoport az előzőekben közölt. A megfelelő aril-tio-csoportok nem korlátozó példái a fenil-tio- és naftil-tio-csoportok. A kiindulási csoporthoz a kénatomon keresztül kötődik.
Az „aril-alkil-tio olyan aril-alkil-S- általános képletű csoportot jelent, amelyben az aril-alkilcsoport az előzőekben közölt. A megfelelő aril-alkil-tio-csoportok nem korlátozó példája a benzil-tio-csoport. A kiindulási csoporthoz a kénatomon keresztül kötődik.
Az „alkoxi-karbonil az előzőekben definiált, a szomszédos csoporthoz a karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó alkoxicsoportot jelent. Az alkoxi-karbonil-csoportok nem korlátozó példái a -C(0)-CH3, -C(O)-CH2CH3 képletű csoportok és hasonlók.
Az „aril-oxi-karbonil aril-O-C(0)-csoportot jelent. A megfelelő aril-oxi-karbonil-csoportok nem korlátozó példái a fenoxi-karbonil- és naftoxi-karbonil-csoportok. A kiindulási csoporthoz a karbonilcsoporton keresztül kötődik.
Az „aril-alkoxi-karbonil aril-alkil-O-C(0)-csoportot jelent. A megfelelő aril-alkoxi-karbonil-csoportok nem korlátozó példája a benzil-oxi-karbonilcsoport. A kiindulási csoporthoz a karbonilcsoporton keresztül kötődik.
Az „alkilszulfonil alkil-S(Ö2)- képletű csoportot jelent.
77.366/BE
J ·* trj *v*·
Azok az előnyös csoportok, amelyekben az alkilcsoport rövidebb alkil. A kiindulási csoporthoz a szulfonilcsoporton keresztül kötődik.
Az „alkilszulfinil alkil-S(0)- képletű csoportot jelent. Azok az előnyös csoportok, amelyekben az alkilcsoport rövidebb alkil. A kiindulási csoporthoz a szulfinilcsoporton keresztül kötődik.
Az „arilszulfonil aril-S(C>2)- képletű csoportot jelent. A kiindulási csoporthoz a szulfonilcsoporton keresztül kötődik.
Az „arilszulfinil aril-S(0)- képletű csoportot jelent. A kiindulási csoporthoz a szulfinilcsoporton keresztül kötődik.
Az „adott esetben szubsztituált kifejezés a megadott csoportokkal, gyökökkel vagy csoportokkal adott esetben végzett szubsztitúciót jelent.
A leírás szerinti értelemben a „készítmény kifejezés a megadott alkotórészeket az előírt mennyiségekben tartalmazó terméket, valamint — közvetlenül vagy közvetve — a megadott alkotórészek kombinációját az előírt mennyiségekben eredményező bármilyen terméket szándékozik felölelni.
A találmány szerinti vegyületek elővegyületeit (prodrugs) vagy szolvátjait is figyelembe vesszük a találmányban. Az „elővegyület (prodrug) kifejezés a leírás szerinti értelemben olyan hatóanyag prekurzor vegyületet jelent, amely egy betegnek beadva, anyagcsere-folyamatok vagy kémiai folyamatok által, az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit és/vagy szolvátjait eredményező kémiai konverzión megy át. Az elővegyületek ismertetését T. Higuchi és V. Stella, the A.C.S. 77.366/BE
Symposium Series, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, 14, (1987), és Bioversible Cerriers in Drug Designm Edward B. Roche ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987) közük, amelyeket a leírásban hivatkozásként tekintünk.
A „szolvát a találmány szerinti vegyületnek egy vagy több oldószer molekulával való fizikai asszociációját jelenti. Ez a fizikai asszociáció változó fokú ionos és kovalens kötést — beleértve hidrogénkötést — tartalmaz. Bizonyos esetekben a szolvát izolációra képes, például amikor egy vagy több oldószer molekulát belefoglalunk a kristályos szilárd anyag kristályrácsába. A „szolvát mind az oldat-fázist, mind az izolálható szolvátokat tartalmazza. A megfelelő szolvátok nem korlátozó példái az etanolátok, metanolátok és hasonlók. A „hidrát olyan szolvát, amelyben az oldószer-molekula víz.
A „hatékony mennyiség vagy „terápiásán hatékony mennyiség olyan találmány szerinti vegyület mennyiséget jelent, amely hatékony melamin-koncentráló hormon (MCH) által közvetített betegséggel vagy állapottal rendelkező emlős (például ember) kezelésében, és így a kívánt terápiás hatást hozza létre.
Az (I) általános képletű vegyületek olyan sókat képeznek, amelyek szintén a találmány oltalmi körén belül találhatók. Az (I) általános képletű vegyületek vonatkozásában tudomásul kell venni, hogy azok tartalmazzák sóikat, hacsak másként nem jelezzük. A ,,só(k) kifejezés a leírás szerinti értelemben szervetlen és/vagy szerves savakkal képzett savas sóformát, valamint szervetlen és/vagy szerves bázisokkal képzett bázikus sóformát jelöl. Ezenkívül, amikor az (I) általános képletű vegyület mind 77.366/BE
egy bázikus csoportot, például piridint vagy imidazolt, — nem korlátozódva ezekre — mind egy savas csoportot, például karbonsavat - nem korlátozódva ezekre - tartalmaz, ikerionok („belsősók) képződhetnek, és a leirás szerinti értelemben a ,,só(k) kifejezés tartalmazza ezeket. A gyógyászatilag elfogadható (azaz nem-toxikus, fiziológiailag elfogadható) sók előnyösek, bár egyéb sókat is alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek sóit képezhetjük például az (I) általános képletű vegyületnek egy sav vagy bázismennyiséggel, például ekvivalens mennyiséggel, olyan közegben, amelyben a só kicsapódik, vagy vizes közegben való reagáltatásával, amelyet liofilezés követ.
Sav-addiciós sók például az acetátok, adipátok, alginátok, aszkorbátok, aszpartátok, benzoátok, benzolszulfonátok, biszulfátok, borátok, butirátok, cifrátok, kámforátok, kámforszulfonátok, ciklopentán-propionátok, diglükonátok, dodecil-szulfátok, etánszulfonátok, fumarátok, glükoheptanoátok, glicero-foszfátok, hemiszulfátok, heptanoátok, hexanoátok, hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, 2-hidroxi-etánszulfonátok, nikotinátok, nitrátok, oxalátok, pektinátok, perszulfátok, 3-fenil-propionátok, foszfátok, pikrátok, pivalátok, propionátok, szalicilátok, szukcinátok, szulfátok, szulfonátok (toszilátokként is ismertek), undekanoátok és hasonlók. Továbbá, az alap gyógyszervegyületekből gyógyászatilag alkalmazható sók képzéséhez általában megfelelőnek tartott savakat például S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 616, 11-19 (1977); P. Gould, International J. of Pharmaceutics, 33, 201-217 (1986); Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, New
77.366/BE
York (1996) ; és The Orange Book (Food & Drug Admiistration, Washington, D.C., web oldalukon) közölnek. Ezen közléseket a leírásban hivatkozásként tekintjük.
Bázikus sók például az ammóniumsók, alkálifémsók, például nátrium-, lítium és káliumsók, alkáliföldfémsók, például kalcium és magnéziumsók, szerves bázisokkal (például szerves aminokkal) képzett sók, például benzatinek, diciklohexil-aminok, hidrabaminok [Ν,Ν-bisz(dehidroabietil)etilén-diaminnal formáltak], N-metil-D-glükaminok, N-metil-D-glükamidok, 1-butil-aminok, és aminosavakkal, például argininnel, lizinnel és hasonlókkal formált sóik. A bázikus nitrogéntartalmú csoportokat kvaternerizálhatjuk anyagokkal, például rövidebb alkil-halogenidekkel (például metil-, etil-, propil- és butil-kloridokkal; bromidokkal és jodidokkal) , dialkil-szulfátokkal (például dimetil-, dietil-, dibutil- és diamil-szulfátokkal) , hosszú láncú halogenidekkel (például decil-, lauril-, mirisztil- és sztearil-kloridokkal, bromidokkal és jodidokkal), aril-alkil-halogenidekkel (például benzil- és fentil-bromidokkal) és egyebekkel.
Az összes ilyen savas sót és bázisos sót a találmány oltalmi körén belüli, gyógyászatilag elfogadható sóknak tartjuk, és a találmány céljaira minden savas és bázikus sót egyenértékűnek tartunk a megfelelő vegyületek szabad formáival.
Az (I) általános képletű vegyületeket, és sóikat, szolvátjaik és elővegyületeik (például amid- vagy imino-éter) tautomer formáikban létezhetnek. Az összes ilyen tautomer formát a találmány részének tekintjük a leírásban.
A találmány szerinti vegyületek (beleértve a vegyületek só77.366/BE it, szolvátjait és elővegyületeit, valamint az elővegyületek sóit és szolvátjait) minden sztereoizomerét (például geometriai izomereket, optikai izomereket és hasonlókat), például azokat, amelyek a különböző szubsztituenseken levő aszimmetrikus szénatomok következtében létezhetnek, beleértve az enantiomer formákat (amelyek még aszimmetrikus szénatomok távollétében is létezhetnek) , rotamer formákat, atropizomereket és diasztereomer formákat, figyelembe vesszük a találmány oltalmi körében. A találmány szerinti vegyületek egyedi sztereoizomerei például lényegében mentesek lehetnek egyéb izomerektől, vagy kevertek lehetnek, például racemátokként, az összes egyéb, vagy egyéb kiválasztott sztereoizomerekkel. A találmány szerinti kiralitási centrumok S vagy R konfigurációjúak lehetnek, ahogyan a IUPAC 1974 Recommendations definiálja. A „só, „szolvát „elővegyület (prodrug) kifejezések és hasonlók alkalmazását azonosan szándékozzuk alkalmazni az új vegyületek enantiomereinek, sztereoizomereinek, rotamereinek, tautomereinek, racemátjainak vagy elővegyületeinek sójára, szolvátjára és elővegyületére.
Amikor bármilyen változó (például arilcsoport, heterociklikus gyűrű, r! képletű csoport, stb.) egynél többször fordul elő bármilyen alkotórészben vagy az (I) általános képletben, definíciója az egyes előfordulásoknál független minden egyéb előfordulásnál való definíciójától. Ezenkívül a szubsztituensek és/vagy változók kombinációi csak akkor megengedhetők, ha az ilyen kombinációk stabil vegyületeket eredményeznek.
N-oxidokat képezhetünk az X1, R vagy R2 szubsztituensen vagy a heteroaril gyűrű-szubsztituensen jelenlevő tercier nitrogénato77.366/BE
mon, és ezeket az (I) általános képletű vegyületek tartalmazzák.
Ά vegyületek előnyös csoportját képezik a következő 1. táblázatban felsorolt vegyületek.
77.366/BE
77.366/BE * ·· «»«··· • · · · · · ·
77.366/BE
77.366/BE • ·· ·· *··· ♦····· <
» .*·. : : .
··· ··»*·*
Ά találmány másik vonatkozása egy eljárás, melanin-koncentráló hormon által közvetített betegséggel vagy állapottal rendelkező emlős (ember) kezelésére, az emlősnek legalább egy (I) általános képletű vegyület, annak egy elővegyülete vagy az említett vegyület vagy az említett elővegyület (prodrug) gyógyászatilag elfogadható sója terápiailag hatékony mennyiségének beadásával.
Az előnyös dózis körülbelül 0,001-100 mg/kg/nap (I) általános képletű vegyület vagy annak elővegyülete. Különösen előnyös dózis körülbelül 0,01-25 mg/kg/nap az (I) általános képletű vegyületből vagy annak elővegyületéből, vagy az említett vegyület vagy közölt elővegyület gyógyászatilag elfogadható sójából.
A találmány tárgyát, másik vonatkozásában egy eljárás képezi elhízottság kezelésére, amely az ilyen kezelést igénylő emlősnek terápiailag hatékony mennyiségű legalább egy (I) általános képletű vegyületnek, egy elővegyületének, vagy az említett vegyület vagy az említett elővegyület egy gyógyászatilag elfogadható sójának beadását tartalmazza.
77.366/BE
A találmány tárgyát másik vonatkozásában egy eljárás képezi evési és anyagcsere rendellenességek, például bulimia és anorexia kezelésére, amely az ilyen kezelést igénylő emlősnek terápiailag hatékony mennyiségű legalább egy (I) általános képletű vegyületnek, egy elővegyületének, vagy az említett vegyület vagy az említett elővegyület egy gyógyászatilag elfogadható sójának beadását tartalmazza.
A találmány tárgyát másik vonatkozásában egy eljárás képezi hyperlipidémia kezelésére, amely az emlősnek terápiailag hatékony mennyiségű, legalább egy (I) általános képletű vegyületnek, egy elővegyületének, vagy az említett vegyület vagy az említett elővegyület egy gyógyászatilag elfogadható sójának beadását tartalmazza .
A találmány tárgyát másik vonatkozásában egy eljárás képezi cellulit és zsír felhalmozódás kezelésére, amely az emlősnek terápiailag hatékony mennyiségű, legalább egy (I) általános képletű vegyületnek, egy elővegyületének vagy az említett vegyület vagy az említett elővegyület egy gyógyászatilag elfogadható sójának beadását tartalmazza.
A találmány tárgyát másik vonatkozásában egy eljárás képezi II. típusú diabetes kezelésére, amely az emlősnek terápiailag hatékony mennyiségű, legalább egy (I) általános képletű vegyületnek, egy elővegyületének vagy az említett vegyület vagy az említett elővegyület egy gyógyászatilag elfogadható sójának beadását tartalmazza.
A találmány szerinti vegyületeknek a melanin-koncentráló hormonra gyakorolt „közvetlen hatásán kívül, léteznek olyan be77.366/BE .: .··. ··': t .··. : : .
..... ~ * tegségek és állapotok, például az inzulin-rezisztencia, károsodott glükóz tolerancia, II. típusú diabetes, magas vérnyomás, hyperlipidémia, szív és érrendszeri betegség, epekövek, bizonyos rákok és alvási apnea (légzésleállás), amelyek a tömegvesztésből hasznot húznak.
A találmány tárgyát képezik azon gyógyszerkészítmények is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet, egy elővegyületét vagy az említett vegyület vagy az említett elővegyület egy gyógyászatilag elfogadható sóját, és ehhez legalább egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.
A találmány tárgyát képezik az elhízottság kezelésére való azon gyógyszerkészítmények is, amelyek elhízottságot kezelő mennyiségben legalább egy (I) általános képletű vegyületet, egy elővegyületét vagy az említett vegyület vagy az említett elővegyület egy gyógyászatilag elfogadható sóját, és ehhez legalább egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületeket a szakemberek által ismert eljárásokkal, akár oldat-fázisú, akár szilárd-fázisú szintézist alkalmazva előállíthatjuk, ahogyan a következő reakcióvázlatokban, a következő készítményekben és példákban látható, és a leírásban hivatkozásként tekintett WO 98/05292 közzétételi számú szabadalmi iratban közölt eljárások alkalmazásával előállíthatjuk.
A következő oldószereket és reagenseket zárójelben levő rövidítéseikkel azonosítjuk: vékonyréteg-kromatográfia (TLC); dietil-éter (EtgO);
77.366/BE
metilén-diklorid (CH2CI2);
etilidén-diklorid (DCE);
etil-acetát (AcOEt vagy EtOAC);
tetrahidrofurán (THE);
1, 2-dimetoxi-etán (DME);
metanol (MeOH);
etanol (EtOH);
acetonitril (CHgCN);
2V,2V-dimetil-formamid (DME) ;
ecetsav (AcOH);
trifluor-ecetsav (TFA);
trifluor-ecetsavanhidrid (TFAA);
kénsav (H2SO4);
1-hidroxi-benztriazol (HOBt);
1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (EDCI);
m-klór-perbenzoesav (MCPBA);
ammónium-hidroxid (NH4OH);
trietil-amin (EtgN);
4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP);
terc-butoxi-karbonil (Boc vagy t-Boc);
nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia (HPLC);
mágneses magrezonancia spektroszkópia (NMR);
tömegpsektrális analízis (MS);
(+)-(ÍR,2R)-transz-1,2,3,4-tetrahidro-l-(metil-amino)-2-naftalinol-hemitartarát (MAT); és
9-bora-biciklo[3.3.1]-nonán (9-BBN).
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X^
77.366/BE
jelentése metincsoport, X2 jelentése oxigénatom és Ar jelentése
1,4-feniléncsoport, az 1. reakcióvázlatban közölt eljárás szerint állítjuk elő:
1. reakcióvázlat
Az N-TFA prekurzorból (amelynek szintézisét m=n=l-re közük a WO98/05292 közzétételi számú szabadalmi leírásban) , metanolos/vizes közegben kálium-karbonáttal végzett standard trifluor-ecetsav eltávolítással, azt követő di-terc-butil-karbonátos N-védelemmel könnyen előállított (1) N-Boc ketont Wittig olefinezésnek vetjük alá, amelyet a (3) alkohol biztosításához hidroborálás és oxidálás követ. A (3) alkoholon az aril-boronsav R-B(0H)2~val végzett Suzuki kötés, ezt követően a biaril-alkohol közbülső terméknek R2-NCO izocianáttal reagáltatása adja a (4) karbamátot. Ezt a (4) biaril-karbamátot a Boc védőcsosport eltávolítására trifuor-ecetsavval kezeljük, és a nyert amint a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal végzett reduktív dezamináláson, egy megfelelő alkil- vagy aril-alkil-halogeniddel való nukleofil helyettesítésen, acil-halogenides acilezésen vagy szulfonáláson keresztül további funkcionalizálása biztosítja az (la) biaril77.366/BE
-karbamátot. Alternatív módon az 1. reakcióvázlatban a műveletek-szekvenciáját módosíthatjuk úgy, hogy a Suzuki kötési reakció az r2-nC0 izocianáttal végzett kondenzáció után megy végbe, vagy úgy, hogy az a szekvencia legvégén történik, a Boc védőcsoport eltávolítása és funkcionálás után, ahogyan az előzőekben említettük.
Azokat az (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyekben X^ jelentése metincsoport, X2 jelentése =NH képletű csoport és Ar jelentése 1,4-feniléncsoport, a 2. reakcióvázlatban közölt eljárás szerint állítjuk elő:
2. reakcióvázlat
A (3) intermediert difenil-foszforil-aziddal reagáltatjuk, azt követően az intermedier azid redukciójával biztosítjuk az (5) amint. Az (5) aminnak r2-nC0 izocianáttal végbemenő reakciója, az ezt követő R-B(0H)2 aril-boronsavval való Suzuki kötéssel adja a (6) biaril-karbamidot. Azután, és úgy, mint az (la) végszintézisénél, a Boc-t trifluor-ecetsavval eltávolítva és a nyert amint tovább funkcionalizálva kapjuk az (Ib) biaril-karbamidot .
77.366/BE
Azokat az (Ic) áItalános képletű vegyületeket, amelyekben Kijelentése nitrogénatom, jelentése =NH képletű csoport és Ar jelentése 1,4-feniléncsoport, a 3. reakcióvázlatban közölt eljárás szerint állítjuk elő (m és n=l):
3. reakcióvázlat
A (7) piperazinnak és 4-bróm-benzaldehidnek titán-tetraizopropoxiddal és dietil-alumínium-cianiddal való reduktív alkilezése a (8a-b) Strecker aminokat diasztereomerek keverékeként biztosítja. A (8a-b) vegyületekben levő Boc védőcsoportokat trifluor-ecetsavval eltávolítjuk, azután a felszabadult szabad smint egy megfelelő aldehiddel vagy ketonnal reduktív aminálással vagy alkil- vagy aril-alkil-halogeniddel alkilezéssel funkcionalizáljuk. A cianocsoportot azután lítium-alumínium-hidriddel redukálva nyerjük a (9a) és (9b) aminokat, amelyeket elválaszthatunk ebben a szakaszban. A (9a) és/vagy (9b) aminokat R.2-NCO izocianáttal reagáltatva, ezt követően R-B(OH)2 aril-boronsavval való Suzuki kötést végezve, kapjuk az (Ic-a) és/vagy
77.366/BE (Ic-b) piperazin-biaril-kabamidot, amelyet ebben a szakaszban szintén elválaszthatunk. A diasztereomerek elválasztását szintézis bármely szakaszát követően elvégezhetjük és a (9a-b) intermediereket tartalmazzák. A reakcióvázlatban a sorrend bármilyen módosításának nyilvánvalónak kell lenni a szakemberek számára, beleértve egyéb védőcsoportok alkalmazását vagy egyszerűsítést, amikor nem-védett (7) aminból indulunk ki.
Az (1b) általános képletű vegyületek kombinatorikai könyvtárait is elkészíthetjük szilárd fázisú kémia alkalmazásával, ahogyan a 4. reakcióvázlatban látható.
4. reakcióvázlat
A (20) intermediereknek a 2. reakcióvázlat szerinti (5) intermedierhez hasonló módon elkészített könyvtárát a megfelelő (21) szilárd fázisú aldehid reagenssel, például Novabiochem 2-(4-formil-3-metoxi-fenoxi)-etil-polisztírollal, egy redukáló szer, például nátrium-triacetoxi-borohidrid jelenlétében reagáltatva kapjuk a (22) gyantához kötött amint. Ezt vagy (23a) izocianáttal vagy (23b) karbamoil-kloriddal, adott esetben egy
77.366/BE
bázis, például diizopropil-etil-amin jelenlétében reagáltatva kapjuk a (24) karbamidot. Ά védőcsoportot fluoriddal reagáltatva eltávolítjuk. És a nyert (25) szabad amint az 1. reakcióvázlatban és a 2. reakcióvázlatban közöltek szerint derivatizálva kapjuk a (26) vegyületet. A terméket a szilárd hordozóról erős savval, például trifluor-ecetsavval reagáltatva távolítjuk el. A szekvencia módosítások, beleértve az alternatív védőcsoportok alkalmazását, a szakemberek számára nyilvánvalók.
A találmány oltalmi körén belül található alternatív mechanisztikai folyamatok és analóg szerkezetek a szakemberek számára nyilvánvalók.
A kiindulási anyagokat ismert eljárásokkal és/vagy a készítményeknél közölt eljárásokkal állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek melanin-koncentráló hormon antagonizáló hatást mutatnak, amely korrelál az evési rendellenességek, például elhízottság és hyperfágia, és diabetes kezelésére szolgáló gyógyszeraktivitással.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai aktivitást mutatnak egy melanin-koncentráló hormon antagonizáló hatás kimutatására tervezett vizsgálati eljárásban. A vegyületek nem toxikusak a gyógyászati terápiás dózisokban.
Melanin-koncentráló hormon receptor kötési vizsgálat:
A melanin-koncentráló hormon receptort kifejező CHO sejtekből membránokat állítunk elő, a sejteknek 5 mM HEPES-szel, 15 percig 4°C-on végzett feltárásával. A sejt lizátumokat centrifugáljuk (12500 x g, 15 perc), és a szemcsét 5 mM HEPES-ben újraszuszpendáljuk. Az egyes 96-mélyedéses lemezekhez (Microlite, 77.366/BE
Dynex Technologies) 1 mg sejtmembránt 10 mg búzacsíra agglutinin SPA gyöngyökkel (Amersham) 5 percig 4°C-on inkubálunk 10 ml kötő-pufferben (25 mM HEPES, 10 mM magnézium-klorid-oldat, 10 mM nátrium-klorid-oldat, 0,1% BSA) . A membrán/gyöngy keveréket centrifugáljuk (1500 x g, 3,5 perc), a felülúszót leszívjuk, és a szemcsét újraszuszpendáljuk 10 ml kötő pufferben. A centrifugálás, leszívást és újraszuszpendálást azután megismételjük. A membrán/gyöngy keveréket (100 μΐ) azután 50 μΐ 500 pM [1251]melanín-koncentráló hormont (NEN) és 50 ml megfelelő koncentrációjú vegyületet (a kívánt végső koncentráció 4x-e) tartalmazó 96-mélyedéses lemezre helyezzük. A nem-specifikus kötést a kötési reakcióban 1M melanin-koncentráló hormon bevitelével meghatározzuk. A kötési reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 órán át inkubáljuk. A lemezeket azután egy TOPCOUNT mikrolemez szcintillációs számlálóban (Packard) analizáljuk. Az adatokat analizáljuk és a KI értékeket GraphPad Prim alkalmazásával meghatározzuk.
A találmány szerinti vegyületeknél körülbelül 0,0-1500 nM közötti melanin-koncentráló hormon receptor kötési aktivitást (Ki értékek) figyeltünk meg. A találmány szerinti vegyületek előnyösen körülbelül 0,1-250 nM közötti, előnyösebben körülbelül 0,6-30 nM közötti és legelőnyösebben körülbelül 0,6-2 nM közötti kötési aktivitásúak.
A találmány még másik vonatkozása az (I) általános képletű vegyület, annak elővegyülete vagy az említett vegyület vagy az említett elővegyület és egyéb vegyületek kombinációi, ahogyan a következőkben közöljük.
Ennek megfelelően a találmány másik vonatkozása egy eljárás 77.366/BE elhizottság kezelésére, amely egy emlősnek (például humán nőnek vagy férfinak):
a. egy első vegyületmennyiségnek, az említett első vegyület (I) általános képletű vegyület, annak elővegyülete vagy az említett vegyületnek vagy közölt elővegyületnek gyógyászatilag elfogadható sója; és
b. egy második vegyületmennyiség, az említett második vegyület elhizottság elleni és/vagy étvágycsökkentő anyag, például ββ agonista, tiromimetikus anyag, étvágycsökkentő anyag vagy egy NPY antagonista, amelyben az első és a második vegyületek menynyiségei eredményezik a terápiás hatást; beadását tartalmazza.
A találmány tárgyát képezi egy olyan kombinációs gyógyszerkészítmény is, amely: egy első vegyület terápiásán hatékony mennyiségét, az említett első vegyület (I) általános képletű vegyület, annak elővegyülete vagy az említett vegyületnek vagy közölt elővegyületnek gyógyászatilag elfogadható sója;
egy második vegyületet, az említett második vegyület elhizottság elleni és/vagy étvágycsökkentő anyag, például ββ agonista, tiromimetikus anyag, étvágycsökkentő anyag vagy egy NPY antagonista; és/vagy adott esetben egy gyógyászati hordozóanyagot, vivőanyagot vagy hígítószert tartalmazó készítmény terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza.
A találmány másik vonatkozása egy készlet, amely:
a. egy (I) általános képletű vegyület, elővegyület vagy az említett vegyület vagy közölt elővegyület gyógyászatilag elfo
77.366/BE gadható sója és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag vivőanyag vagy hígítószer egy mennyiségét, egy első egység-adag formában;
b. egy elhízottság elleni anyag és/vagy étvágycsökkentő anyag, például ββ agonista, tiromimetikus anyag, anoretikus anyag vagy egy NPY antagonista és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag vivőanyag vagy hígítószer egy mennyiségét, egy második egység-adag formában; és
c. az említett első és második adag formák tárolására való eszközt tartalmaz;
amelyben az első és második vegyületek mennyiségei eredményezik a terápiás hatást.
Előnyös elhízottság elleni és/vagy étvágycsökkentő anyagok (önmagukban vagy bármilyen kombinációjukban véve) az előző kombinációs eljárásokban, kombinációs készítményekben kombinációs készletekben:
a fenil-propanol-amin, efedrin, pszeudoefedrin, phentermin, egy cholecystokinin-A (a leírásban ezentúl CCK-A) agonista, egy monoamin újrafelvétel-inhibitor (például sibutramin), egy szimpatomimetikus anyag, egy szerotonergikus anyag (például dexfenfluramin vagy fenfluramin), egy dopamin agonista (például bromocriptin), egy melanocita-stimuláló hormon receptor agonista vagy mimetikus, egy melanocita-stimuláló hormon analóg, egy cannabinoid receptor antagonista, egy melanin-koncentráló hormon antagonista, az OB protein (a leírásban ezentúl „leptin-nek nevezzük) , egy leptin analóg, egy leptin receptor agonista, egy galanin antagonista vagy egy GI lipáz inhibitor vagy csökkentő
77,366/BE · · · « (például orlistat). Egyéb étvágycsökkentő anyagok a bombesin agonisták, dehidroepiandroszteron vagy analógjai, glükocorticoid receptor agonisták és antagonisták, orexin receptor antagonisták, urocortin-kötő protein antagonisták, a glucagon-szerű peptid-1 receptor agonistái, például Exendin és ciliary neurotróf tényezők, például Axokin.
A találmány másik vonatkozása egy eljárás, diabetes kezelésére, amely emlősnek (humán nőnek vagy férfinek):
a. egy első vegyületmennyiségnek, az említett első vegyület (I) általános képletű vegyület, annak elővegyülete vagy az említett vegyületnek vagy közölt elővegyületnek gyógyászatilag elfogadható sója; és
b. egy második vegyületmennyiségnek, az említett második vegyület egy aldóz reduktáz inhibitor, egy glikogén foszforiláz inhibitor, szorbit dehidrogenáz inhibitor, egy protein tirozin foszfatáz 1B inhibitor, dipeptidil proteáz inhibitor, inzulin (beleértve az orálisan biológiailag rendelkezésre álló inzulinkészítményeket) , egy inzulin mimetikus, metformin, akarbóz, egy PPAR-γ ligandum, például troglitazon, rosaglitazon, pioglitazon vág GW-1929, egy szulfoní1-karbamid, glipazid, glyburid vagy klór-propamid, beadását tartalmazza; amelyekben az első és második vegyületek mennyiségei eredményezik a terápiás hatást.
A találmány tárgyát képezi egy gyógyszer kombinációs készítmény is, amely:
egy első vegyületet, az közölt első vegyület (I) általános képletű vegyület, annak elővegyülete vagy az említett vegyületnek vagy közölt elővegyületnek gyógyászatilag elfogadható sója;
77.366/BE f · · · · » ··« · · ·· «* egy második vegyületet, az említett második vegyület egy aldóz reduktáz inhibitor, egy glikogén foszforiláz inhibitor, szorbit dehidrogenáz inhibitor, egy protein tirozin foszfatáz 1B inhibitor, egy dipeptidil proteáz inhibitor, inzulin (beleértve az orálisan biológiailag rendelkezésre álló inzulin-készítményeket) , egy inzulin mimetikus, metformin, akarbóz, egy PPAR-y-ligandum, például troglitazon, rosaglitazon, pioglitazon vagy GW-1929, egy szulfonil-karbamid, glipazid, glyburid vagy klór-propamid; és adott setben egy gyógyászati hordozóanyagot, vivőanyagot vagy hígítószert tartalmazó készítmény terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza.
A találmány másik vonatkozás egy készlet, amely:
a. egy (I) általános képletű vegyület, elővegyület vagy az említett vegyület vagy közölt elővegyület gyógyászatilag elfogadható sója és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag vivőanyag vagy hígítószer egy mennyiségét, egy első egység-adag formában;
b. egy aldóz reduktáz inhibitor, egy glikogén foszforiláz inhibitor, egy szorbit dehidrogenáz inhibitor, egy protein tirozin foszfatáz 1B inhibitor, egy dipeptidil proteáz inhibitor, inzulin (beleértve az orálisan biológiailag rendelkezésre álló inzulin-készítményeket), egy inzulin mimetikus, metformin, akarbóz, egy PPAR-γ ligandum, például troglitazon, rosaglitazon, pioglitazon vagy GW-1929, egy szulfonil-karbamid, glipazid, glyburid vagy klór-propamid; és egy gyógyászati hordozóanyag, vivőanyag vagy hígítószer mennyiséget egy második egység-dózis formában; és
77.366/BE
c. az említett első és második adag formák tárolására való eszközt tartalmaz, amelyben az első és második mennyiségei eredményezik a terápiás hatást.
A találmány szerinti vegyületekből gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló inert, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok akár szilárdak, akár folyékonyak lehetnek. A szilárd formájú készítmények porok, tabletták, diszpergálható szemcsék, kapszulák, ostyák és végbélkúpok. A porok és tabletták körülbelül 5-95% hatóanyag alkotórészt tartalmazhatnak. Megfelelő szilárd vivőanyagok ismertek a szakterületen, például magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor vagy laktóz. A tablettákat, porokat, ostyákat és kapszulákat orális beadáshoz megfelelő szilárd adagolási formákként alkalmazhatjuk. Gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokat és a különböző készítményekhez előállítási eljárásokat, például A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvnia (1990)-ben találhatunk.
A folyékony formájú készítmények oldatok, szuszpenziók és emulziók. Példaként említhetjük a parenterális injekcióhoz vagy édesítőszer hozzáadáshoz vizes vagy vizes-propilénglikolos oldatokat, és az orális oldatokhoz, szuszpenziókhoz és emulziókhoz való opálosító anyagokat. A folyékony formájú készítmények intranazális beadáshoz való oldatokat is tartalmazhatnak.
Az inhaláláshoz megfelelő aeroszol készítmények oldatok és por formában levő szilárd anyagokat tartalmazhatnak, amelyek gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal, például egy inert sűrített gázzal, például nitrogénnel kombináltak lehetnek.
77.366/BE
Ezek tartalmazzák a konvertálásra szánt szilárd formájú készítményeket is, az akár orális, akár parenterális beadáshoz való, a röviddel alkalmazás előtt folyékony formájú készítményeket. Az ilyen folyékony formák oldatok, szuszpenziók és emulziók.
A találmány szerinti vegyületeket transzdermálisan is bevihetjük. A transzdermális készítmények krémek, oldatok, aeroszolok és/vagy emulziók formáját vehetik fel, és ezeket beletelhetjük mátrix vagy tartály típusú transzdermális tapaszba, ahogyan a szakterületen erre a célra szokványos.
A vegyületet előnyösen orálisan adjuk be.
A gyógyszerkészítmény előnyösen egység-dózis formában van. Ilyen formában a készítményt a hatóanyag komponensnek alkalmas mennyiségeit, például a kívánt cél eléréséhez hatékony mennyiséget tartalmazó, megfelelően méretezett egység-dózisokra osztjuk fel.
A készítmény egység-dózisában levő hatóanyag mennyisége körülbelül 1-100 mg, előnyösen körülbelül 1-50 mg, előnyösebben körülbelül 1-25 mg között változhat vagy ezen értékek közé állíthatjuk be, a sajátos alkalmazás szerint.
Az alkalmazott tényleges dózis a beteg szükségleteitől és a kezelendő állapot komolyságától függően változhat. Egy sajátos helyzethez való megfelelő adagolási rend meghatározása a szakmai gyakorlaton belül található. A teljes napi dózist kézenfekvőén feloszthatjuk, és szükség szerinti adagokban adhatjuk be a nap folyamán.
A találmány szerinti vegyületek és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóik beadási mennyiségét és gyakoriságát a felügyelő klinikai orvos megítélése szerint, olyan tényezők figyelembevé
77.366/BE telével, mint a beteg kora, állapota és mérete, valamint a kezelendő szimptómák komolysága, szabályozzuk. Az orális beadáshoz való jellemző ajánlott napi adagolási rend körülbelül 1-300 mg/nap, előnyösen 1-50 mg/nap, 2-4 rész-adagban.
A leírásban közölt találmányt a következő készítményekkel és példákkal példázzuk, amelyek nem alkothatják a közlés körének korlátját. Alternatív mechanisztikus folyamatok és analóg szerkezetek nyilvánvalóak a szakemberek számára.
Ahol NMR adatokat közlünk, az spektrumokat akár Varian VXR-200-on (200 MHz, ^H) , Varian Gemini-300-on (300 MHz), akár XL-400-on (400 MHz) nyerjük, és Me4Si-ből ppm alsó mezőként, a proponok, sokféleségek számával közöljük, és a zárójelben Hertzben jelezzük a kötő konstansokat. Ahol LC/MS adatokat közlünk, az analíziseket Applied Biosystems Api-100 tömegspektrométer és Shimadzu SCL-10A folyadékkromatográfiás oszlop alkalmazásával végezzük: Altech platina C18, 3 μ, 33 mm x 7 mm ID; ármlási gradiens: 0 perc - 10% acetonitril, 9 perc - stop. A retenciós időt és a megfigyelt kiindulási iont megadjuk.
PÉLDÁK
1, példa:
77.366/BE
I : : . % • *· · · ·· «V p Ο 4 0 0 2 4 8
Ezt a vegyületet (1 vegyület) az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
1-A. példa.: 43,2 g (121 mmol) metil-trif enil-f oszf ónium-bromid 350 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -78°C-on hozzáadunk 75,6 ml (121 mmol) 1,6M hexános butil-lítium oldatot, és az oldatot 0°C-ra melegítjük, 5 percig keverjük, azután -78°C-ra lehűtjük. 40,0 g (1) bróm-keton (m és n = 1; 110 mmol) 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatát hozzáadjuk, és a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 30 perc múlva a nyers anyagot dietil-éterbe és vízbe öntjük, félig telített nátrium- klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és olajjá töményítjük. Szilikagél felett flash kromatográfiával (eluálás hexán/etil-acetát 85:15) tisztítva nyerünk 31,4 g (79%) színtelen (2) olefint.
1-B. példa: 21,0 g (57 mmol) (2) olefin 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0°-on hozzáadunk 198 ml 0,5M 9-BBN oldatot, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában 2 órán át melegítjük. A lehűtött keveréket bepároljuk, lassan 140 ml, 1:1 arányú tetrahidrofurán/etanol eleggyel 0°C-on, ezt követően 30 perc múlva 140 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldattal reagáltatjuk. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverés után a kész oldatot etanolból bepároljuk, metilén-dikloriddal hígítjuk, Celite felett szűrjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a nyers anyagot szilikagél felett kromatográfiának alávetve (eluálás hexán/etil-acetát 7:3 — 1:1) 17,6 g (84%) színtelen (3) bróm-alkoholt nyerünk.
77.366/BE
1-C. példa: 600 mg (1,62 mmol) (3) bróm-alkohol, 310 mg (2,10 mmol) 3-ciano-fenil-boronsav, 75 mg bisz(trifenil-foszfin)-diklór-palládium [PdC12(PPhg)2] és 600 mg nátrium-karbonát 2,5 ml 1,2-dimetox-etánban és 2,5 ml vízben készült keverékét 72°C-on 5 órán át melegítjük. A lehűtött oldatot 0,lM nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a nyers anyagot szilikagél felett flash kromatográfiának alávetve (eluálás hexán/etil-acetát 8:2 — 1:1) 440 mg (67%) biaril-alkoholt nyerünk.
1-D. példa: 560 mg (1,38 mmol) biaril-alkohol, 320 mg (1,7 mmol) 3,5-diklór-fenil-izocianát és 0,2 ml (1,38 mmol) trietil-amin 5 ml tetrahidrofuránban készült elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert bepároljuk, majd szilikagél felett flash kromatográfiával tisztítva (eluálás hexán/etil-acetát 8:2 — 6:4) 600 mg (73%) (4) biaril-karbamátot nyerünk.
1-E. példa: 350 mg biaril-karbamát 3 ml metilén-dikloridban és 1 ml trifeluor-ecetsavban készült oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután bepároljuk. A nyers anyagot 1M nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva 280 mg (96%) biaril-karbamát-amint nyerünk.
1-F. példa: 30 mg (0,06 mmol) biaril-karbamát-amin, 50 μΐ 37%-os vizes formaldehid-oldat, 400 mg nátrium-szulfát és 40 mg (0,19 mmol) nátrium-triacetoxi-borohidrid 0,5 ml etilidén-dikloridban készült oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 0,2 ml metanollal, 15 perccel később 0,lM nátri77.366/BE um-hidroxiddal elegyítjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a nyers anyagot szilikagél felett flash kromatográfiával tisztítva (eluálás hexán/etil-acetát 1:1), szabad bázisként 8,5 mg (la) terméket kapunk.
1H-NMR (szabad bázis, 300 MHz, CDCI3) δ 7,85 (s, 1H) , 7,81 (br d, 1H), 7,62 (m, 1H) , 7,50-7,60 (m, 3H) , 7,25-7,35 (m, 4H) , 7,03 (s, 1H) , 6,84 (br s, 1H) , 4,57 (dd, J = 11 Hz és 5,6 Hz, 1H) , 4,45 (dd, J = 11 Hz és 9 Hz, 1H), 2,99 (br d, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85-2,10 (m, 3H), 1,30-1,75 (m, 4H).
HRMS (M+H+) 508,1564.
Hasonló eljárások alkalmazásával a következő szerkezetű vegyületeket állítjuk elő:
2. táblázat
Vegyület Szerkezeti képlet HRMS(M+H+) LCMS (retenciós idő; MS) NMR
2 H W N 509,1514
3 Ckf*PYcl QyNH c/A N 536,1881
77.366/BE
4 H N 492,1845
5 z=-O \ > zi o 526,2106
5a [f 1 ο^,ΜΗ^,α XIX“ ^s_/kSxJ 1 Ί 508,1554 5,66; 508,1
5b 1 rja° 1 M 474,1941 5,51; 474,1
5c Γ 1 l· F (Λθί j 526,2106 5,56; 526,1
77.366/BE
5d U. U- p rí 476,2154 5,31;476,1
1
N
5e c II N ___// ‘ -cl o 509,1514 5,36; 509,1 7,75-7,85 (m, 2H), 7,45-7,65 (m, 4H), 7,32 (s, 2H), 7,24 (d, 7 = 8,1 Hz, 2H), 4,50-4,60 (m, 1H), 4,35-4,45 (m, 1H), 2,70-2,95 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,752,00 (m, 3H), 1,201,70 (m, 4H)
5f F “Á yOM II N 476,2146 5,31; 476,1
5g CI/^XI ΊΓΎ O^/NH <° yOUX J 0 0 II N nem-ionizálható nem-ionizálható 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,59 (brs, 1H), 4,55-4,65 (m, 1H), 4,40-4,50 (m, 1H), 3,89 (brd, 1H), 3,74 (brd, 1H), 3,14 (s, 2H), 2,852,95 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,50-2,70 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 1H), 1,45-1,65 (m, 1H), 1,20-1,40 (m, 1H)
77.366/BE
5h CI^^/CI Taj O^NH Y° ΑθΊ 522,1709 6,36; 522,1
II
N
5i Γ 1 N CI^X/CI TJ Ο^,ΝΗ r° Ό 1 552,1829 6,26; 552,1
5j l\L· CI^^.CI Tai 0<yNH v° 522,1715 5,91; 522,1 7,84 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 4H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,05 (S, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,40-5,50 (m, 1H), 2,95 (brd, 1H), 2,79 (brd, 1H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,702,10 (m,4H), 1,ΙΟΙ,50 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
5k l\K V O^NH v° 522,1715 5,71; 522,1 7,84 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 4H), 7,36 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,35-5,50 (m, 1H), 2,75-2,95 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,55-2,05 (m, 6H), 1,20-1,45 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
77.366/BE
51 Cl VJ O^/NH V 550,2026 5,81; 550,1
5m ci^^ci O^NH \/O Óv 550,2026 5,86; 550,1
2-A. példa: Az 1-D példában nyert 260 mg (4) biaril-kar77.366/BE bamátot Chiracel AD oszlopon (eluálás hexán/izopropanol 9:1) királis HPLC-nek vetjük alá: (i) 130 mg (10a) A enantiomer; (ii) 130 mg (10b) B enantiomer elúciójának biztosítása céljából. Az 1-E — 1-F példák műveleteinek szekvenciáját a (10a) enantiomerre alkalmazva nyert végső vegyület: HRMS (M +H+) 508,1554.
Hasonló eljárások alkalmazásával a következő szerkezetű vegyületeket állítjuk elő:
3. táblázat
Vegyület Szerkezeti képlet HRMS (M+H+)
7 H Γ0 t Cl Cü ü II „B” enantiomer N 508,1554
3. példa:
Ezt a vegyületet [(8) vegyület] a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
3-Ά. példa: 15,4 g (41,5 mmol) (3) bróm-alkohol és 11,0 g (42 mmol) trifenil-foszfin 120 ml tetrahidrofuránban készült oldatához egy vízfürdőben hozzáadunk 6,61 ml (42 mmol) dietil-azo-dikarboxilátot, azt követően lassan hozzáadunk 9,03 ml (42 77.366/BE mmol) dimetil-foszforil-azidot, és a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 30 ml vizet, majd 22 g (84 mmol) trifenil-foszfint adunk hozzá, és a reakcióelegyet nitrogén alatt egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A tetrahidrofurán oldószert elpárologtatjuk, a nyert maradékot 1M nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagél felett flash kromatográfiának alávetve (eluálás metilén-diklorid/metanol/ammónium-hidroxid 95:5:0 —90:10:1) 8,1 g (51%) (5) bróm-amint nyerünk.
3-B. példa: 4,6 mg (10,4 mmol) (5) bróm-amin, 2,35 g (12,5 mmol) 3,5-diklór-fenol-trietil-amin és 0,7 ml (5,2 mmol) trietil-amin 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket 0,1 M nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószerek elpárologtatását szilikagél felett végzett flash kromatográfiás tisztítás követi (eluálás hexán/etil-acetát 8:2 — 1:1), amely 3,2 g (54%) bróm-karbamidot biztosít.
3-C. példa: 1,4 g (2,40 mmol) bróm-karbamid, 0,45 g (3,6 mmol) 3-piridil-boronsav, 0,56 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium és 1,0 g nátrium-karbonát 5 ml 1,2-dimetoxi-etánban és 5 ml vízen készült keverékét 75°C-on egy éjszakán át melegítjük. A lehűtött oldatot 0,lM nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a nyers anyagot szilikagél felett flash kromatográfiának alávetve (eluá77,366/BE lás hexán/etil-acetát 1:1 — etil-acetát) 1,10 g (85%) (6) biaril-karbamidot nyerünk.
3-D. példa: Az 1,10 g (6) biaril-karbamidban levő Boc-védőcsoport eltávolítását az 1-E példa szerint végezve, 0,95 g biaril-karbamid-amint nyerünk.
3-E. példa: 100 mg (0,21 mmol) biaril-karbamid-amin, 32 mg (0,23 mmol) 2-bróm-etil-metil-éter és 60 mg (0,42 mmol) oldatát acetonitrilben 40°C-on egy éjszakán át melegítjük. A lehűtött oldatot 0,lM nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk és metilén-dikloriddal, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a nyers anyagot szilikagél felett preparatív kromatográfiával tisztítva (eluálás metilén-diklorid/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,2), dietil-éterrel eldörzsölés után 39,2 mg (Ib) hidrokloridsót kapunk: 1H-NMR (szabad bázis, 300 MHz, CDCI3) δ 8,54 (s, 1H), 8,46 (s, 1H),
8,43 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 7,75 (br d, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,21 (s, 1 H) , 7,10 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 5,43 (m, 1H) , 3,91 (m, 1H), 3,46 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 3,25-3,40 (m, 1H), 3,29 (s,
3H), 3,00 (br d, 1H), 2,82 (br d, 1H), 2,46-2,65 (m, 1H) , 2,51 (t,
J= 5,4 Hz, 2H), 1,80-2,10 (m, 3H), 1,10-1,60 (m, 4H). HRMS (M+H+) 527,1979.
Hasonló eljárások alkalmazásával a következő szerkezetű vegyületeket állítjuk elő.
77.366/BE
4. táblázat
Vegyület Szerkezeti képlet HRMS(M+H+) 1H-NMR (szabad bázis, 300 MHz, CDCl3) LCMS (retenciós idő; MS)
9 o X 0 ° z—/ I X—( Γ\ — 581,2084 8,40 (s, 1H), 8,19 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,557,65 (m, 4H), 7,22 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,18 (brd, 1H), 3,06 (brd, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,56 (brs, 1H), 1,40-2,10 (m, 15H)
10 o 7=\ x yz^Li \J Q 647,1820
11 w q '-A. \ ο ° V-< I /—' — o zr G> 583,2236
12 CYzSyCI CkJlH JjH N 561,2188
77.366/BE
13 o J 641,2083
14 Ck^-^CI Xjr QyNH JlH O' OyCk/CHa I o N 648,2503 7,78 (s, 1H), 7,77 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 4H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,18 (brs, 1H), 4,20 (br d, 2H), 4,08 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,03 (brd, 1H), 2,92 (br d, 1H), 2,45-2,80 (m, 4H), 2,10-2,30 (m, 2H), 1,98 (brs, 1H), 1,83 (brd, 2H), 1,30-1,65 (m, 6H), 2,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
15 Ck^CI CVNH 537,2186
16 CLp^CI Q^NH ^NH 619,1879
17 <o _ I o o pjoŐ o O ' ( o ^^-=z 507,1719
77.366/BE
18 r'V01 QyNH N 527,2576
19 α ΟγζΝΗ JlH L/ ill J N 1 614,2887
20 Ck^s^CI ΟγΝΗ AIH UQUX. 537,2181
21 Ζ'-Λ V/ ) Ο ° LY I \=Z /—\ - 551,2347
22 CS^YCI QyNH ^NH ρ£ΧΧγ> 0- 553,2145
77.366/BE
23 CL^-CI OyNH 497,1875 8,49 (s, 1H), 8,44 (brs, 1H), 7,49 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,13(d, J= 6 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,47 (brs, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,98 (brd, 1H), 2,88 (br d, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,902,15 (m, 3H), 1,301,65 (m, 4H)
24 Cky^zCI cUmh Γη N 585,1498
25 Cky^CI QyNH Γη ρΧτα Ν 493,1564
26 CLx^CI XT CyNH JlH II N 547,2030 7,73 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,407,55 (m, 3H), 7,157,30 (m, 4H), 6,92 (s,1H), 5,01 (brs, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,12 (brd, 1H), 3,00 (br d, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,802,05 (m, 3H), 1,151,65 (m, 4H), 0,83 (m, 1H), 0,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 0,08 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
77.366/BE
27 Cky^CI (2γΝΗ (jcrW N 584,1982
28 Q ί'ζ-/? z-' 1 ( 1 Q 469,1554
29 CAz^CI gR JjH (R Ji N 600,1601 7,65-7,75 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,407,50 (m, 3H), 7,107,25 (m, 4H), 6,92 (s,1H), 5,05 (brs, 1H), 4,30 (brs, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,72 (brd, 1H), 3,58 (brd, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,04 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 2,50-2,75 (m, 3H), 1,96 (brd, 1H), 1,15-1,70 (m, 4H), 1,14 (t, J = 5,4 Hz, 3H)
30 α^γζ^χΟί QyNH Cl 518,1345
31 b 'k. £> ° ( ) Xz-^(\ ~v x z o o X - co 483,1719
77.366/BE
32 CklTVcl ΟγΝΗ JlH ch3 Cl 534,1287
33 Cky^CI CCzNH JlH CkY%'/O'0*CH3 CH 3 546,1482
34 O o \ P ° pίό o o I — ω 500,1659
35 <o _ X o o <O T 526,2022
36 Ck^s^CI CyNH rNH 523,2029
37 ^k^CI q3jh 503,2583
77.366/BE <-
38 er° H 489,2428
39 H PH3 w ill Ν 455,2430
40 Η W' χχχχχχ θ1 <ζΝΗ CI 502,1231
41 Η 1 ii Ν 523,3075
42 Η >v üOXujCö 617,2084
43 Η χσα ί^ΤΥ^Ί θ1 CI 556,1683
44 Η cyO??a 449,2106
77.366/BE
45 Η Xpra iTVlAl θ' 553,2145
46 Η W' ί CH3 551,1987
47 Η χαα Cl 486,1509
48 Η Ck^N^^CI ρχς pyOkX Ψ V Cl CH 3 544,1939
49 Η Cl 577,1927
50 Η pec Cl 619,1704
77.366/BE
51 494,2916 8,43 (s, 1H), 8,15 (d, J = 4,8Hz, 1H), 8,06 (brs, 1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 7,50-7,65 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (m, 1H), 5,90 (brs, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,36 (brd, 1H), 3,22 (brd, 1H), 2,70-2,85 (m, 2H), 1,25-2,15 (m, 15H)
52 Η ροςα Cl 528,1979
53 Η CIKr^ Cl 578,1899 8,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,25-7,45 (m, 6H), 7,11 (d, J = 6,3Hz, 2H), 7,03 (br s, 1H), 6,85-7,00 (m, 2H), 4,83 (brs, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,90 (brd, 1H), 2,78 (brd, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,10 (brt, 1H), 1,98 (brt, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,151,60 (πί, 4H)
54 H xyCruCÖ Cl 578,1893
77.366/BE
55 Η XQc 00 ci ÍJ Η CH 3 J 507,1724
56 H ¢0, ft CH3 551,1987
57 H Wc, 561,2183
58 H Wc, z0/\ Cl ^uOiQih II N 493,1554
59 H χαΡ ill N 477,1849
60 H N 491,2020
77.366/BE
61 Ax CIKI^ vutW Cl 577,1944
62 er QyNH 565,1466
63 H χςτα /τΥ Cl o 539,1985 8,83 (brs, 1Η), 8,50 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 5,59 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,08 (brt, 1H), 2,96 (br d, 1H), 2,74 (brd, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,17 (brs, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,75-2,00 (m, 2H), 1,15-1,55 (m, 4H)
63a 0ΙΧρΧ ΟγΝΗ ,ΝΗ íj •^Ν 4,16; 497,1
77.366/BE
63b Cl\üü/Cl ]Pj O^/NH ,NH [ΓΎ Cl 7,44 (d, J=6,3 Hz, 2Η), 7,38 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,157,25 (m, 4H), 6,94 (s, 1H), 5,05 (brs, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 1H), 2,97 (brd, 1H), 2,87 (brd, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,85-2,10 (m, 3H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,25-1,45 (m, 2H) 5,86; 552,1
63c χχ O^NH ,NH goA F 5,21; 500,1
63d Oy Q o x—\ 503,2583 4,51; 503,1
63e f 1 f Ί(Ύ ΟγΝΗ ,ΝΗ Τ -ίΆ J 0 ο 1 \Ι 599,1642 5,26; 599,1
77.366/BE
63f Clx^^CI O^NH ,NH i| T X''« ii J ο o 633,1500 5,46; 633,1
1 1
N
63g Clx^p^CI NH ,NH I T Al J oo N 547,1343 4,76; 547,1
63h Cl^^.01 [ΓΎ NH ,NH ¢4¾ II N nem ionizálható 7,76 (s, 1H), 7,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,45-7,60 (m, 4H), 7,23 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 7,17 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,84 (br s, 1H), 3,75-3,95 (m, 2H), 3,69 (br d, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,45-2,75 (m, 3H), 1,95-2,05 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 1H), 1,15-1,55 (m, 3H) nem ionizálható
63i 1 h Clv^^d vj O^NH ^NH aCjOnAAo^ 5,46; 627,1
77.366/BE
63j TJ O^NH ,NH (J A N 1 561,1499 4,66; 561,1
63k Z Λ \\ // )—\ o Ox Z-^ 1 χωχ ο —/ ο 527,1876 8,58 (m, 1H), 7,857,95 (m, 1H), 7,357,65 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,057,15 (m, 2H), 6,856,95 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,80-4,00 (m, 2H), 3,69 (br d, 1H), 3,30-3,45 (m, 1H), 2,89 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,552,85 (m, 3H), 1,952,10 (m, 1H), 1,601,75 (m, 1H), 1,051,50 (m, 6H) 4,31; 527,1
631 Μ 0^, Ν Η ,ΝΗ L^nh 1 J N 435,1941 3,81; 435,1
63m H Cl 570,1851 5,56; 570,1
77.366/BE
63η Η °γ-ΝγΥγ01 ,ΝΗ Lj 93¾ Cl 0^? 650,1735 7,49 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,05-7,20 (m, 4H), 7,04 (brs, 1H), 6,65-6,95 (m, 4H), 4,92 (brs, 1H), 4,22 (s, 4H), 3,703,85 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,20-3,35 (m, 1H), 2,90 (brd, 1H), 2,78 (brd, 1H), 2,50-2,60 (m, 1H), 1,70-2,00 (m, 3H), 1,10-1,60 (m, 4H) 5,81; 650,2
63ο + A ry ö °< 7=/ ι—'Ζ- ° IZ ( \ °F H o \ z 575,1656 4,91; 575,1
63ρ H °VN-AvCI Cl 608,1304 5,91; 608,1
63q °\ \ O _ /ZA^ Vo ^-4 Ύ j y=/ ,—-z. z.-^r IZ _ ( \ OK? \ /— 2 637,2248 5,46; 637,2
77.366/BE
63r o -/ \ \ / zz· °x > /={ Χωχ ο—<\ /) —/ xo M o 594,1127 5,88; 594,1
63s H NH 1Af Cl 500,1672 5,01; 500,1
63t H ,NH IAf Cl 514,1823 4,91; 514,1
63u H .NH LAF Cl 554,2151 7,25-7,55 (m, 7H), 7,13 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,00-7,10 (m, 1H), 6,93 (t, J =8,7 Hz, 1H), 5,34 (brs, 1H), 3,65-3,80 (m, 1H), 3,30-3,45 (m, 1H), 3,20 (brd, 1H), 3,10 (brd, 1H), 2,55-2,75 (m, 2H), 1,80-2,20 (m, 4H), 1,40-1,80 (m, 11H) 5,06; 554,1
63v H 0<γΝγ^Α/01 NH LAf /%· Cl 593,1548 7,25-7,55 (m, 7H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,85-7,05 (m, 3H), 4,87 (br s, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,67 (brd, 1H), 3,54 (brd, 1H), 3,20-3,30 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,55-2,80 (m, 3H), 1,85-2,00 (m, 1H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,05-1,35 (m, 2H) 5,46; 593,1
77.366/BE
63w H O^Ngg-CI NH LAf (Ύ o' yH Cl 579,1394
63x H CgNggCI NH LAf JOTA (Ύ d NA ci 1 607,1707 5,31; 607,1
63y H NH UkF gOV^ Cl 540,1992 5,41; 540,1
63z H °<yNgg/CI NH UlF A7 v ci I 558,1733 5,82; 558,1
63aa H ChyNgx/CI NH UlF Cl 578,1446 5,52; 578,1
77.366/BE
63ab O Ll_ 7 A I < > o '—\ // \ z 511,2283 3,76; 511,1
63ac O u0 I < ) 07 o '—\ >0^ \ z 453,1853 3,66; 453,1
63ad H ΟγΝγ^ <NH 0CI 00' Cl 516,1382 5,36; 516,1
63ae H NH IjAc| ·: Cl 1 560,1645 5,51; 560,1
63af rNH 0CI 0; Cl 570,1851 5,51; 570,1
77.366/BE
63ag H ΟγΝγ% ,ΝΠ Ιμ,, A- Cl 502,1224 5,36; 502,1
63ah H ,NH LfXp θ1 Ό Hl 1 N 535,2277 4,61; 535,1
4. példa:
4-Ά. példa: A 3-A — 3-C példa szerinti műveletek szekvenci ájának a megfelelő reagensekkel az (5) aminra alkalmazása, a (6)
77.366/BE intermediert eredményezi. Ennek az 525 mg intermediernek királis HPLC-vel tisztítását Chircel OD oszlopon végezzük (eluálás hexán/izopropanol 8:2): (i) 250 mg (Ila) A enantiomer; (ii) 250 mg (Hb) B enantiomer elúciójának biztosítása céljából.
4-B. példa: Az 1-E — 1-F példa szerinti műveletek szekvenciájának a (11a) A enantiomerre való alkalmazása megfelelő reagensekkel, biztosítja a végső vegyületet: 1H-NMR (szabad bázis, 300 MHz, CDCI3) δ 7,79 (s, 1H), 7,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,30 (s, 1 H), 7,22 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,19 (br s, 1H) , 3,82 (m, 1H) , 3,30 (m, 1H) , 2,88 (br d, 1H) , 2,77 (br s, 1H) , 2,58 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,70-2,05 (m, 3H), 1,10-1,65 (m, 4H). HRMS (M+H+) 507,1714.
Hasonló eljárások alkalmazásával a következő szerkezetű vegyületeket állítjuk elő:
5. táblázat
Vegyület Szerkezeti képlet Enantiomer HRMS(M+H+)
65 H (*)Γ > ιίιιΊιCl A 641,2084
66 H w1 N A 551,1987
77.366/BE
67 H B 507,1719
68 O O-n Kp * * B 641,2078
69 H B 551,1993
5. példa:
(70) vegyület (71) vegyület
Ezen vegyületeket a 3. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
5-Ά. példa: 14,8 g (80 mmol) 4-bróm-benzaldehid, 16,1 g [80 mmol - kereskedelmi (S)-2-metil-piperazinnak N-(terc-butoxi-kar77.366/BE bonil)-ftalimiddel való reakciójából előállított] N4-Boc-védett (S)-2-metil-piperazin és 25,6 ml (86 mmol) titán (IV)-izopropoxid 150 ml etilidén-dikloridban készült oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet óvatosan reagáltatjuk dietil-alumínium-cianiddal 142 ml 1M toluolban, és 4 órán át 75°C-on keverjük. A lehűtött oldatot metilén-diklorid/etil-acetát 1:1 arányú elegyével hígítjuk, és Celitet, azt követően 30 ml vizet cseppenként hozzáadunk. A nyert szuszpenziót Celite felett szűrjük, bepároljuk és szilikagél felett flash kromatográfiával tisztítva (eluálás hexán/etil-acetát 1:1), olajként 23,3 g (74%) (8a-b) diasztereomerek keverékét nyerjük.
5-B. példa: 12,17 g (310 mmol) (8a-b) vegyületben levő Boc-védőcsoport eltávolítását az 1-E példa szerint végezve, diasztereomerek keverékeként 9,5 g (100%) szabad amint kapunk.
5-C. példa: 4,0 g (13,6 mmol) szabad aminnak propionaldehiddel végzett píperazin N-funkcionalizálását az 1-F példában közölthöz hasonló eljárás követi, amely szilikagél feletti flash kromatográfia után (eluálás hexán/etil-acetát 1:1 — etil-acetát) , bróm-ciano- intermedierek 4,3 g (93%) diasztereomer keverékét adja.
5-D. példa: 4,3 g (12,8 mmol) bróm-ciano-intermedierekhez 40 ml tetrahídrofuránban 0°C-on lassan hozzáadunk 38,4 ml tetrahidrofuránban készült 1M lítium-alumínium-hidrid-oldatot, azt követően 1,73 ml (14,1 mmol) bór-trifluorid-eterátot, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kész oldatot lassan jéggel hűtött 1M kénsav-oldatba öntjük, 1 órán át keverjük, azután 3M nátrium-hidroxiddal semlegesítjük és metilén77.366/BE .s J .L <’· *·,/· *·· dikloriddal extraháljuk. Bepárlás után a nyers anyagot szilikagél rétegen átvisszük (eluálás metilén-diklorid/metanol 9:1 — 7:3), olajként 2,0 g 850%) (9a-b) diasztereomerek keverékét nyerj ük.
5-E. példa.: 2,0 g (5,9 mmol) (9a-b) diasztereomer és 3-ciano-fenil-boronsav Suzuki kötését az 1-C példa szerint végezve, szilikagél feletti flash kromatográfia után (eluálás hexán/etil-acetát 9:1), diasztereomerek keverékeként 1,54 g (74%) biaril-amint nyerünk.
5-F. példa: 150 mg (0,41 mmol) biaril-amin diasztereomer keveréknek 4-fluor-3-(trifluor-metil)-fenil-izocianáttal való reagáltatását a 3-B példa szerint végezzük. A szilikagél feletti preparativ kromatográfiával tisztítva (eluálás metilén-diklorid/etil-acetát 7:3), elúciós sorrendben: első (Ic-a) [kísérletképpen az (S,S) konfigurációt határozzuk meg], 22,3 mg, hidrokloridsóként - 1H-NMR (szabad bázis, 300 MHz, CDCI3) 8 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,40-7,70 (m, 6H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,11 (t, J = 9,8 Hz, 1H) , 5,71 (br s, 1H) , 4,25 (m, 1H), 3, 50-3,80 (m, 2H) , 2,70-2,90 (m, 2H) , 2,59 (m, 1H) , 2,05-2,45 (m, 4H) , 1,89 (m, 1H) , 1,45 (m, 2H) , 1,19 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,85 (t, J= 1,4 Hz, 3H) - HRMS (M+H+) 568,2700; második (Ic-b) (kísérletképpen az (R,S) konfigurációt határozzuk meg), 124,5 mg, hidrokloridsóként - 1H-NMR (szabad bázis, 300 MHz, CDCI3) δ 7,65-7,80 (m, 3H) , 7,40-7,60 (m, 7H) , 6,98 (t, J = 10 Hz, 1H) , 5,51 (br s, 1H), 4,07 (br s, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,40-3,70 (m, 2H) , 3,20 (br s, 1H), 2,15-2,60 (m, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . HRMS (M+H+) 568,2700. 77.366/BE
Hasonló eljárások alkalmazásával a következő szerkezetű vegyületeket állítjuk elő. (Megjegyzés: a kísérleti kiralitási meghatározások az NMR adatok, valamint a TLC tulajdonságok ösz szehasonlításán alapulnak)
6. táblázat
Vegyület Szerkezeti képlet HRMS(M+H+) TH-NMR (szabad bázis, 300 MHz, CDCI3)
72 Ck. ^Cl QyNH ϋζτα ii N 508,1674 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), 6,98 (s, 1H), 5,77 (br s, 1H), 3,55-3,80 (m, 4H), 2,60-2,80 (m, 6H), 2,43 (s, 3H)
73 2=_O σ 44 o - 495,1349 7,75 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 5H), 7,31 (d, J= 6,3Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,63 (br s, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 4H), 3,453,60 (m, 2H), 2,46 (m, 4H)
74 cl^nh Λ N 576,2290
75 Ckp^CI QyNH ^NH 576,2302
77.366/BE
76 JL,CI (ÍT c3h _/NH ΧφΧΤΧλφ 560,2599
77 óv QyNH _/NH 594,2846
78 $ 544,2872
79 0 Ő X\-az 576,2291
80 ircl QyNH ^Ny N 560,2599
77.366/BE
81 φ QyNH Γ|ς| Ν 544,2895
82 II Ν 594,2852
83 Cky^CI clTh ^νη II Ν 576,2285
84 Cky^yCI ΟγΝΗ χΝΗ 550,2148
85 φ,α ΟγΝΗ Hycrtx. 534,2439
77.366/BE
86 Η Ν 518,2721
87 C<z^-CI QyNH 550,2148
88 ϊ.α QyNH 534,2444 7,81 (s, 1Η), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1Η), 7,63 (m, 1H), 7,40-7,55 (m, 6H), 7,10 (m, 1H), 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,21 (br s, 1H), 4,05 (brs, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,82 (br s, 1H), 2,25-2,60 (m, 7H), 1,51 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
89 -ΝΗ φτθ' *Α> Ν 594,2852
90 ίτα ΟγΝΗ ^ΝΗ Ν 560,2593
77.366/BE
91 írcl ΟγΝΗ Ν 576,2302
92 0 ΟγΝΗ ΖΝΗ Ν 576,2302
93 Η Χα; ¢0 Ν 550,2143
94 Η χο; ¢0 Ν 518,2733
95 Ν 568,2700
96 0 Ν 568,2700
77.366/BE
97 Η N 518,2733
98 TjJ QyNH >H AW il N 562,2144
99 ck,nh ^NH RR ill N 546,2432 7,70-7,80 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 5H), 7,07 (m, 1H), 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,56 (br s, 1H), 4,15 (brs, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,03 (s, 2H), 2,67 (br s, 1H), 2,45-2,60 (πί, 3H), 2,10-2,35 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,82 (m, 1H), 0,49 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 0,07 (d, J = 4,6 Hz, 2H)
100 H W' RT N 566,2097
101 Q X/-0 -J—' o θ-=ζ 566,2097
102 H N 550,2394
77.366/BE
103 Η VxX N 550,2389
104 H A/ N 534,2687 7,83 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 3H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,38 (t, J = 9 Hz, 1H), 5,46 (br s, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,40-2,70 (m, 5H), 2,20-2,35 (m, 2H), 1,17(d, J =6,0 Hz, 3H)
105 rYcl OyNH JjH ς/Λν N 546,2438
106 CK^yCI QyNH ^NH II N 562,2142
107 H N 518,2730
108 QfF CyNH N 580,2690
77.366/BE
6. példa:
CN (110) vegyület
6-A. példa: 325 mg (0,85 mmol) (5) amin 3 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on hozzáadunk 102 μΐ (1,3 mmol) piridint, majd 131 μΐ (0,93 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet, és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A nyers keveréket szilikagél felett flash kromatográfiával (eluálás metilén-diklorid/metanol 95:5 — 9:1) közvetlenül tisztítva, 300 mg (75%) trifluor-acetamidot nyerünk.
6-B. példa: 300 mg (0,63 mmol) trif luor-acetamidot 2 ml tetrahidrofuránban 0°C-on reagálhatunk 50 mg (0,63 mmol) nátrium-hidrid ásványolajjal készült 60%-os diszperziójával, majd 60 μΐ (0,94 mmol) metil-jodúddal, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, a maradékot vízzel -hígítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a nyers anyagot szilikagél felett flash kromatográfi77.366/BE ával (eluálás hexán/etil-acetát 4:1 — 1:1) tisztítva, 200 mg (65%) N-metíl-trifluor-acetamidot nyerünk.
6-C. példa: 200 mg (0,41 mmol) N-metíl-trifluor-acetamid és 282 mg (2,0 mmol) kálium-karbonát 4 ml metanolban és 1 ml vízben készült oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanol bepárlása után az elegyet vízzel hígítjuk és metilén-dikloriddal, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket telített nátrium-klorid-oldattal mosva, nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva, 190 mg (100%) (12) N-metil-amint nyerünk.
6-D. példa: A 3-B — 3-E példák szerinti műveletek szekvenciájának a megfelelő reagensekkel (12) N-metil-aminra alkalmazása adja a végső vegyületet:
1H-NMR (szabad bázis, 300 MHz, CDC13) δ 7,82 (s, 1H) , 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50-7,65 (m, 4H) , 7,31 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 7,10 (s, 2H), 6,92 (s, 1H) , 6,01 (s, 1H) , 3,82 (dd, J = 14 Hz és 5 Hz, 1H) , 3,67 (dd, J = 14 Hz és 10 Hz, 1H) , 3,04 (br d, 1H) , 2,75-2,95 (m, 2H) , 2,79 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 1,90-2,15 (m, 3H), 1,20-1,75 (m, 4H).
HR (M+H+) 521, 1884.
7. példa:
(111 vegyület)
7-Ά. példa: 240 mg (1,10 mmol)Boc20-nak 3 ml vízmentes meti77.366/BE
lén-dikloridban készült oldatához hozzáadunk 100 mg (0,82 mmol) DMAP-t (1,1-dimetil-amino-piridint), majd 300 mg (0,78 mmol) metilén-dikloridos (5) amint, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 205 mg (1,7 mmol) indolint metilén-dikloridba teszünk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A nyers elegyet 0,2 m nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, metilén-dikloriddal, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves rétegeket nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a nyers anyagot szilikagél felett preparativ kromatográfiával (eluálás hexán/etil-acetát 7:3) tisztítva, 207 mg (55%) (13) indolin-karbamidot nyerünk.
7-B. példa: A 3-C — 3-E példák szerinti műveletek szekvenciájának a megfelelő reagensekkel (13) indolin-karbamidra alkalmazása adja a végső vegyületet:
1H-NMR (szabad bázis, 300 MHz, CDCI3) δ 7,86 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50-7,70 (m, 5H), 7,29 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,007,15 (m, 2H) , 6,86 (t, J= 7,1 Hz, 1H) , 4,60 (br s, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 4,03 (m, 1H), 3,61 (t, J= 8,7 Hz, 2H) , 3,39 (m, 1H) , 3,05 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 2,88 (br d, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,90-2,15 (m, 3H), 1,25-1,75 (m, 4H).
HR (M+H+) 465,2650.
Hasonló eljárások alkalmazásával a következő szerkezetű vegyületeket állítjuk elő.
77.366/BE : .*·. : : . ♦. ·*« ·» »* ·4
7. táblázat
Vegyület Szerkezeti képlet HRMS(M+H+) LCMS (retenciós idő; MS)
112 N 505,2174
113 9 ,NH I 1 N 509,2907 4,66; 509,1
1. előkészületi példa:
4-[1-(4-Bróm-fenil)-2-{[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-etil}-piperidin-l-karbonsav-[2-(trimetil-szilil)-etil]-észter (17) előállítása
1-A. előkészületi példa: az 1-A és 1-B példákban közöltek
77.366/BE r ?·.': :. ·'.
··· *4 »4 ·4 szerint előállított 5,6 g (14,6 mmol) (3) intermediert 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. Hozzáadunk 4 g (15,3 mmol) trifenil-foszfint és 2,69 g (15,4 mmol) dietil-(azo-dikarboxilát)-ot. 4,2 g (15,3 mmol) difeníl-foszforíl-azidot kis adagokban hozzáadunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A nyers terméket szilikagél felett flash kromatográfiával tisztítjuk, etil-acetát — hexánnal eluálva (1:4 térf./térf.), 2,5 g (6,1 mmol) (13) terc-butil-4-[2-azido-(4-bróm-fenil)-etil]-piperidin-karboxilátót nyerünk.
MS (LCMS-Electrospray 409,1 MH+.
1-B. előkészületi példa: 60 ml (240 mmol) 1,4-dioxánnl készült 4M sósavoldatot hozzáadunk 2,5 g (6,1 mmol) (13) terc-butil-4- [2-azido-(4-bróm-fenil)-etil]-piperidin-karboxiláthoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A (14) 4-[2-azido-(4-bróm-fenil)-etil]-piperidin-hidrokloridot tartalmazó maradékot 678 ml 50% térfogat%-os vizes tetrahidrofurán-oldatban feloldjuk. 2,12 g (15,3 mmol) kálium-karbonátot és 1,74 g (61,4 mmol) [2-(trimetil-szilil)-etil]-p-nitro-fenil-karbonátot hozzáadunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Etil-acetátot adunk hozzá. A szerves réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers terméket etil-acetát hexánnal (1:5 térfogat/térfogat) oldószerekkel eluálva flash
77.366/BE t .··.: :. ·.
·*« *♦ »· Μ oszlopkromatográfiával tisztítva nyerünk 2,1 g (4,6 mmol) (15) [2-(trimetil-szilil)-etil]-4-[2-azido-l-(4-bróm-fenil)-etil]-piperidin-karboxilátot.
MS (LCMS-Electrospray 454,1 MH+.
1-C. előkészületi példa.: 4,3 g (9,5 mmol) (15) [2-(trimetilszilil) -etil]-4-[2-azido-l-(4-bróm-fenil)-etil]-piperidin-karboxilát tetrahidrofurán-víz (10:1 térfogat/térfogat) elegyével készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,97 g (19 mmol) trifenil-foszfint. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában keverjük és egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A szerves oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Metilén-dikloridot adunk hozzá. A szerves réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A (16) [2-(trimetil-szilil)-etil]-4-[2-amido-l-(4-bróm-fenil)-etil]-piperidin-karboxilátot tartalmazó maradékot 40 ml 1,4-dioxánban feloldjuk. 2,1 g (9,6 mmol) di-terc-butil-dikarbonátot adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers terméket etil-acetát - hexán (1:6 térfogat/térfogat) oldószerekkel eluálva flash oszlopkromatográfiával tisztítva nyerünk 4,3 g (8,2 mmol) (17) [2-(trimetil-szilil)-etil]— 4—{2—[(terc-butoxi)-karbon!1-amino]-1-(4-bróm-fenil)-etil]-piperidin-karboxilátot.
MS (LCMS-Electrospray 528,1 MH+.
77.366/BE
8. példa:
(27) típusú vegyületek előállítása
(25) (26) (27)
8-A. példa: Az 1. előkészületi példából származó 2,6 g (4,9 mmol) (17) [2-(trimetil-szilil)-etil]-4-{2-[(terc-butoxi)-karbonil-amino]-1-(4-bróm-fenil)-etil]-piperidin-karboxilát 28 ml dimetoxi-etánnal készült oldatához 14 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldatot, 7,3 mmol (18) boronsavat és 0,6 g (0,82 mmol) [1,1'-bisz(difenil-fosztino)-ferrocén]-diklór-palládium (II)-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Éti1-acetátot adunk hozzá. A szerves réteget vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers terméket flash oszlopkromatográfiával tisztítva nyerjük a kívánt (19) vegyületet.
77.366/BE • · * ·« ·<· * · • · · · < « « t .··. : : .
<** ·- »· ··
8-B. példa: 4,6 mmol (19) vegyület 15 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,3 g (6,8 mmol) p-toluolszulfonsavat. Ά reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A szerves oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Metilén-dikloridot adunk hozzá. A szerves réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A (20) vegyületet tartalmazó maradékot további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakcióhoz.
8-C. példa: A szilárd fázis szintézist egy reakcióedényben (IRORI Minikan®) vezetjük, amely porózus polipropilén kapszulából szerkesztett. 0,018 mmol (21) aldehid-gyantát [Novabiochem 2-(4-formil-3-metoxi-fenoxi)-etil-polisztirol] 0,036 mmol (20) vegyület és 0,09 mmol nátrium-triacetoxi-borohidrid ecetsav tetrahidrofurán (1:19 térfogat/térfogat) eleggyel készült oldatával szobahőmérsékleten, egy éjszakán át reagáltatjuk. A gyantát metanol — N,N-dimetil-formamid (1:5 térfogat/térfogat) eleggyel (4x) és N,W-dimetil-formamiddal (4x) mosva nyerjük a gyantához kötött (22) vegyületet.
8-D. példa: A gyantához kötött (22) vegyületet 0,18 mmol (23a) szubsztituált izocianát Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatával egy éjszakán át szobahőmérsékleten reagálhatjuk. A gyantát W^W-dimetil-formamiddal (4x) és tetrahidrofuránnal (4x) mosva nyerjük a gyantához kötött (24) vegyületet.
8-E. példa: A gyantához kötött (24) vegyületet tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofuránnal készült 1M oldatával szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk. A gyantát tetrahidro77.366/BE .: ··. .*· ··?
« .··. ri»·.
* * · >4 «· furánnal (4x) mosva nyerjük a gyantához kötött (25) vegyületet.
8-F. példa.: A gyantához kötött (25) vegyületet 0,18 mmol aldehid vagy keton és 0,18 mmol nátrium-triacetoxi-borohidrid ecetsav - tetrahidrofurán (1-19 térfogat/térfogat) eleggyel készült oldatával szobahőmérsékleten egy éjszakán át reagáltatjuk. A gyantát metanol — tetrahidrofurán (1:5 térfogat/térfogat) eleggyel (4x), tetrahidrofuránnal (4x) és metilén-dikloriddal (4x) mosva nyerjük a gyantához kötött (26) vegyületet.
8-G. példa: A gyantához kötött (801D) vegyületet 3 ml trifluor-ecetsav - víz - metilén-diklorid (38:2:60 térfogat/térfogat) oldattal szobahőmérsékleten 20 percig reagáltatjuk. A szűrletet 1 ml ecetsavba tesszük és az oldatot vákuum centrifugálással sűrítve nyerjük a (27) vegyületet.
Az előző eljárás alkalmazásával előállítjuk a következő vegyületeket :
R R2 R7 R5 mért M+l m/z
fenil 3-klór-fenil H H 434,1
fenil 3-klór-fenil H metil 448,1
fenil 3-klór-fenil H ciklopropil-metil 488,1
fenil 3-klór-fenil H ciklopentil 502,1
fenil 3-klór-fenil H 3,4-(metilén-dioxi)-benzil 568,1
fenil 3,5-diklór-fenil H H 468,1
fenil 3,5-diklór-fenil H metil 482,1
fenil 3,5-diklór-fenil H ciklopropil-metil 522,1
77.366/BE
100
fenil 3,5-díklór-fenil H ciklopentil 536,1
fenil 3,5-diklór-fenil H 3,4-(metilén-dioxi)-benzil 602,1
fenil 3-fluor-fenil H H 418,1
fenil 3-fluor-fenil H metil 432,1
fenil 3-fluor-fenil H ciklopropil-metil 472,1
fenil 3-fluor-fenil H ciklopentil 486,1
fenil 3-fluor-fenil H 3,4-(metilén-dioxi)-benzil 552,1
fenil 3,4-difluor-fenil H H 436,1
fenil 3,4-difluor-fenil H metil 450,1
fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 490,1
fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopentil 504,1
fenil 3,4-difluor-fenil H 3,4-(metilén-dioxi)-benzil 570,1
3-ciano-fenil 2-fluor-fenil H ciklopropil-metil 497,1
3-ciano-fenil 3-fluor-fenil H ciklopropil-metil 497,1
3-ciano-fenil 4-fluor-fenil H ciklopropil-metil 497,1
3-ciano-fenil 2-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 509,1
3-ciano-fenil 3-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 509,1
3-ciano-fenil 4-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 509,1
3-ciano-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 539,1
3-ciano-fenil 3-ciano-fenil H ciklopropil-metil 504,1
3-ciano-fenil 4-ciano-fenil H ciklopropil-metil 504,1
3-ciano-fenil 2-fluor-fenil H ciklopentil 511,1
3-ciano-fenil 3-fluor-fenil H ciklopentil 511,1
3-ciano-fenil 4-fluor-fenil H ciklopentil 511,1
3-ciano-fenil 2-metoxi-fenil H ciklopentil 523,1
3-ciano-fenil 4-metoxi-fenil H ciklopentil 523,1
3-ciano-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 553,1
3-ciano-fenil 3-ciano-fenil H ciklopentil 518,1
3-ciano-fenil 4-ciano-fenil H ciklopentil 518,1
3-fluor-fenil fenil H metil 432,1
3-fluor-fenil 2-klór-fenil H metil 466,11
3-fluor-fenil 3-klór-fenil H metil 466,11
3-fluor-fenil 4-klór-fenil H metil 466,11
3-fluor-fenil 2-metoxi-fenil H metil 462,11
3-fluor-fenil 3-metoxi-fenil H metil 462,11
3-fluor-fenil 4-metoxi-fenil H metil 462,11
3-fluor-fenil 3,4-m(etilén-dioxi)-fenil H metil 476,11
3-fluor-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H metil 492,12
77.366/BE
P04 00248
3-fluor-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H metil 492,12
3-fluor-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H metil 492,12
3-fluor-fenil 2-fluor-fenil H metil 450,11
3-fluor-fenil 3-fluor-fenil H metil 450,11
3-fluor-fenil 4-fluor-fenil H metil 450,11
3-fluor-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H metil 484,12
3-fluor-fenil 3,4-difluor-fenil H metil 468,11
3-fluor-fenil 2,4-difluor-fenil H metil 468,11
3-fluor-fenil 2,6-difluor-fenil H metil 468,11
3-fluor-fenil 2-5-difluor-fenil H metil 468,11
3-fluor-fenil 3-ciano-fenil H metil 457,11
3-fluor-fenil 4-ciano-fenil H metil 457,11
3-fluor-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7= pirrolidin metil 410,1
3-fluor-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin metil 426,1
3-fluor-fenil fenil metil metil 446,11
3-fluor-fenil izopropil izopropil metil 440,11
3-fluor-fenil metil metil metil 384,09
3-fluor-fenil etil etil metil 412,1
3-fluor-fenil fenil H ciklopropil-metil 472,11
3-fluor-fenil 3,5-diklór-fenil H cíklopropil-metil 540,13
3-fluor-fenil 2-klór-fenil H ciklopropil-metil 506,12
3-fluor-fenil 3-klór-fenil H ciklopropil-metil 506,12
3-fluor-fenil 4-klór-fenil H ciklopropil-metil 506,12
3-fluor-fenil 2-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 502,12
3-fluor-fenil 3-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 502,12
3-fluor-fenil 4-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 502,12
3-fluor-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopropil-metil 516,12
3-fluor-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 532,13
3-fluor-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H cíklopropil-metil 532,13
3-fluor-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 532,13
3-fluor-fenil 2-fluor-fenil H ciklopropil-metil 490,12
3-fluor-fenil 3-fluor-fenil H ciklopropil-metil 490,12
3-fluor-fenil 4-fluor-fenil H ciklopropil-metil 490,12
3-fluor-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H ciklopropil-metil 524,12
3-fluor-fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 508,12
3-fluor-fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 508,12
77.366/BE
102
3-fluor-fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopropil-metil 508,12
3-fluor-fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopropil-metil 508,12
3-fluor-fenil 3-ciano-fenil H ciklopropil-metil 497,12
3-fluor-fenil 4-ciano-fenil H ciklopropil-metil 497,12
3-fluor-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopropil-metil 450,11
3-fluor-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopropil-metil 466,11
3-fluor-fenil fenil metil ciklopropil-metil 486,12
3-fluor-fenil izopropil izopropil ciklopropil-metil 480,12
3-fluor-fenil metil metil ciklopropil-metil 424,1
3-fluor-fenil etil etil ciklopropil-metil 452,11
3-fluor-fenil fenil H ciklopentil 486,12
3-fluor-fenil 3,5-diklór-fenil H ciklopentil 554,13
3-fluor-fenil 2-klór-fenil H ciklopentil 520,12
3-fluor-fenil 3-klór-fenil H ciklopentil 520,12
3-fluor-fenil 4-klór-fenil H ciklopentil 520,12
3-fluor-fenil 2-metoxi-fenil H ciklopentil 516,12
3-fluor-fenil 3-metoxi-fenil H ciklopentil 516,12
3-fluor-fenil 4-metoxi-fenil H ciklopentil 516,12
3-fluor-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopentil 530,13
3-fluor-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 546,13
3-fluor-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H ciklopentil 546,13
3-fluor-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 546,13
3-fluor-fenil 2-fluor-fenil H ciklopentil 504,12
3-fluor-fenil 3-fluor-fenil H ciklopentil 504,12
3-fluor-fenil 4-fluor-fenil H ciklopentil 504,12
3-fluor-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H ciklopentil 538,13
3-fluor-fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopentil 522,12
3-fluor-fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopentil 523,12
3-fluor-fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopentil 523,12
3-fluor-fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopentil 523,12
3-fluor-fenil 3-ciano-fenil H ciklopentil 511,12
3-fluor-fenil 4-ciano-fenil H ciklopentil 511,12
3-fluor-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopentil 464,11
3-fluor-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopentil 480,12
3-fluor-fenil fenil metil ciklopentil 500,12
77.366/BE
103
3-fluor-fenil izopropil izopropil ciklopentil 494,12
3-fluor-fenil metil metil ciklopentil 438,11
3-fluor-fenil etil etil ciklopentil 466,11
3-fluor-fenil fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 566,13
3-fluor-fenil 3,5-diklór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 634,15
3-fluor-fenil 2-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 600,14
3-fluor-fenil 3-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 600,14
3-fluor-fenil 4-klór-fenil H 3,4-(etilén-díoxi)-benzil 600,14
3-fluor-fenil 2-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 596,14
3-fluor-fenil 3-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 596,14
3-fluor-fenil 4-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 596,14
3-fluor-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 610,14
3-fluor-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 626,15
3-fluor-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 626,15
3-fluor-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 626,15
3-fluor-fenil 2-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 584,14
3-fluor-fenil 3-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 584,14
3-fluor-fenil 4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 584,14
3-fluor-fenil 3-k!ór-4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 618,14
3-fluor-fenil 3,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 602,14
3-fluor-fenil 2,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 602,14
3-fluor-fenil 2,6-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 602,14
3-fluor-fenil 2,5-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 602,14
3-fluor-fenil 3-ciano-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 591,14
3-fluor-fenil 4-ciano-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 591,14
3-fluor-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 544,13
3-fluor-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 560,13
3-fluor-fenil fenil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 580,14
3-fluor-fenil izopropil izopropil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 574,13
3-fluor-fenil metil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 518,12
3-fluor-fenil etil etil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 546,13
3-ciano-fenil fenil H metil 439,11
3-ciano-fenil 2-klór-fenil H metil 473,11
3-ciano-fenil 3-klór-fenil H metil 473,11
3-ciano-fenil 4-klór-fenil H metil 473,11
3-ciano-fenil 2-metoxi-fenil H metil 469,11
77.366/BE
104
3-ciano-fenil 3-metoxi-fenil H metil 469,11
3-ciano-fenil 4-metoxi-fenil H metil 469,11
3-ciano-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H metil 483,12
3-ciano-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H metil 499,12
3-ciano-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H metil 499,12
3-ciano-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H metil 499,12
3-ciano-fenil 2-fluor-fenil H metil 457,11
3-ciano-fenil 3-fluor-fenil H metil 457,11
3-ciano-fenil 4-fluor-fenil H metil 457,11
3-ciano-fenil 3,4-difluor-fenil H metil 475,11
3-ciano-fenil 2,4-difluor-fenil H metil 475,11
3-ciano-fenil 2,6-difluor-fenii H metil 475,11
3-ciano-fenil 2,5-difluor-fenil H metil 475,11
3-ciano-fenil 3-ciano-fenil H metil 464,11
3-ciano-fenil 4-ciano-fenil H metil 464,11
3-ciano-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin metil 417,1
3-ciano-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin metil 433,11
3-ciano-fenil fenil metil metil 453,11
3-ciano-fenil izopropil izopropil metil 447,11
3-ciano-fenil metil metil metil 391,1
3-ciano-fenil etil etil metil 419,1
3-ciano-fenil fenil H ciklopropil-metil 479,11
3-ciano-fenil 2-klór-fenil H ciklopropil-metil 513,12
3-ciano-fenil 3-klór-fenil H ciklopropil-metil 513,12
3-ciano-fenil 4-klór-fenil H ciklopropil-metil 513,12
3-ciano-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopropil-metil 523,12
3-ciano-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 539,13
3-ciano-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 539,13
3-ciano-fenil 3-klőr-4-ffuor-fenil H ciklopropil-metil 531,13
3-ciano-fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 515,12
3-ciano-fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 515,12
3-ciano-fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopropil-metil 515,12
3-ciano-fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopropil-metil 515,12
3-ciano-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopropil-metil 457,11
3-ciano-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopropil-metil 473,11
77.366/BE
105
3-ciano-fenil fenil metil ciklopropil-metil 493,12
3-ciano-fenil izopropil izopropil ciklopropil-metil 487,12
3-ciano-fenil metil metil ciklopropil-metil 431,1
3-ciano-fenil etil etil ciklopropil-metil 459,11
3-ciano-fenil fenil H ciklopentil 493,12
3-ciano-fenil 2-klór-fenil H ciklopentil 527,12
3-ciano-fenil 4-klór-fenil H ciklopentil 527,12
3-ciano-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopentil 537,13
3-ciano-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 553,13
3-ciano-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H ciklopentil 553,13
3-ciano-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H ciklopentil 545,13
3-ciano-fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopentil 529,13
3-ciano-fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopentil 529,13
3-ciano-fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopentil 529,13
3-ciano-fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopentil 529,13
3-ciano-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopentil 471,11
3-ciano-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopentil 487,12
3-ciano-fenil fenil metil ciklopentil 507,12
3-ciano-fenil izopropil izopropil ciklopentil 501,12
3-ciano-fenil metil metil ciklopentil 445,11
3-ciano-fenil etil etil ciklopentil 473,11
3-ciano-fenil fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 573,13
3-ciano-fenil 2-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 607,1
3-ciano-fenil 3-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 607,14
3-ciano-fenil 4-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 607,14
3-ciano-fenil 2-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 603,1
3-ciano-fenil 3-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 603,14
3-ciano-fenil 4-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 603,14
3-ciano-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 617,1
3-ciano-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 633,15
3-ciano-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 633,15
3-ciano-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 633,15
3-ciano-fenil 2-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 591,14
3-ciano-fenil 3-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 591,14
3-ciano-fenil 4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 591,14
3-ciano-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 625,15
77.366/BE
106
3-ciano-fenil 3,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 609,14
3-ciano-fenil 2,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 609,14
3-ciano-fenil 2,6-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 609,14
3-ciano-fenil 2,5-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 609,14
3-ciano-fenil 3-ciano-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 598,14
3-ciano-fenil 4-ciano-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 598,14
3-ciano-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 551,13
3-ciano-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 567,13
3-ciano-fenil fenil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 587,14
3-ciano-fenil izopropil izopropil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 581,14
3-ciano-fenit metil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 525,1
3-ciano-fenil etil etil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 553,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil fenil H metil 458,11
3,4-(metilén-díoxí)fenil 3,5-diklór-fenil H metil 526,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2-klór-fenil H metil 492,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-klór-fenil H metil 492,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 4-klór-fenil H metil 492,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2-metoxi-fenil H metil 488,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-metoxi-fenil H metil 488,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 4-metoxi-fenil H metil 488,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H metil 502,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,5-dimetoxi-fenil H metil 518,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,4-dimetoxi-fenil H metil 518,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3,5-dimetoxi-fenil H metil 518,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2-fluor-fenil H metil 476,11
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-fluor-fenil H metil 476,11
77.366/BE
107
3,4-(metilén-dioxi)fenil 4-fluor-fenil H metil 476,11
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-klór-4-fluor-fenil H metil 510,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3,4-difluor-fenil H metil 494,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,4-difluor-fenil H metil 494,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,6-difluor-fenil H metil 494,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,5-difluor-fenil H metil 494,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-ciano-fenil H metil 483,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 4-ciano-fenil H metil 483,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin metil 436,11
3,4-(metilén-dioxi)fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin metil 452,11
3,4-(metilén-dioxi)fenil fenil metil metil 472,11
3,4-(metilén-dioxi)fenil izopropil izopropil metil 466,11
3,4-(metilén-dioxi)fenil metil metil metil 410,1
3,4-(metilén-dioxi)fenil etil etil metil 438,11
3,4-(metilén-dioxi)fenil fenil H ciklopropil-metil 498,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3,5-diklór-fenil H ciklopropil-metil 566,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2-klór-fenil H ciklopropil-metil 532,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-klór-fenil H ciklopropil-metil 532,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 4-klór-fenil H ciklopropil-metil 532,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 528,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 528,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 4-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 528,13
77,366/BE
108
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopropil-metil 542,13
3,4-(metilén-díoxi)fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 558,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,4-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 558,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 558,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2-fluor-fenil H ciklopropil-metil 516,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-fluor-fenil H ciklopropil-metil 516,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 4-fluor-fenil H ciklopropil-metil 516,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-klór-4-fluor-fenil H ciklopropil-metil 550,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 534,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 534,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopropil-metil 534,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopropil-metil 534,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-ciano-fenil H ciklopropil-metil 523,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 4-ciano-fenil H ciklopropil-metil 523,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopropil-metil 476,11
3,4-(metilén-dioxi)fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopropil-metil 492,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil fenil metil ciklopropil-metil 512,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil izopropil izopropil ciklopropil-metil 506,12
3,4-(metilén-dioxi)~ fenil metil metil ciklopropil-metil 450,11
3,4-(metilén-dioxi)fenil etil etil ciklopropil-metil 478,11
3,4-(metilén-dioxi)fenil fenil H ciklopentil 512,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3,5-diklór-fenit H ciklopentil 580,14
77.366/BE
1U·;·
109
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2-klór-fenil H ciklopentil 546,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-klór-fenil H ciklopentil 546,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 4-klór-fenil H ciklopentil 546,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2-metoxi-fenil H ciklopentil 542,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-metoxi-fenjl H ciklopentil 542,13
3,4-(metílén-dioxi)fenil 4-metoxi-fenil H ciklopentil 542,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopentil 556,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 572,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,4-dimetoxi-fenil H ciklopentil 572,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 572,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2-fluor-fenil H ciklopentil 530,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-fluor-fenil H ciklopentil 530,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 4-fluor-fenil H ciklopentil 530,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-klór-4-fluor-fenil H ciklopentil 564,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopentil 548,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopentil 548,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopentil 548,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopentil 548,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-ciano-fenil H ciklopentil 537,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil 4-ciano-fenil H ciklopentil 537,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopentil 490,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopentil 506,12
77.366/BE
110
3,4-(metilén-dioxi)fenil fenil 1 metil ciklopentii 526,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil izopropil izopropil ciklopentil 520,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil metil metil ciklopentii 464,11
3,4-(imetilén-dioxi)fenil etil etil ciklopentil 492,12
3,4-(metilén-dioxi)fenil fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 592,14
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3,5-diklór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 660,16
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 626,15
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 626,15
3,4-(metilén-dioxi)fenil 4-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 626,15
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 622,15
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 622,15
3,4-(metilén-dioxi)fenil 4-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 622,15
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 636,15
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 652,16
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,4-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 652,16
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 652,16
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 610,14
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 610,14
3,4-(metilén-dioxi)fenil 4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 610,14
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-klór-4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 644,15
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 628,15
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 628,15
77.366/BE
Ill
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,6-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 628,15
3,4-(metilén-dioxi)fenil 2,5-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 628,15
3,4-(metilén-dioxi)fenil 3-ciano-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 617,14
3,4-(metilén-dioxi)fenil 4-ciano-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 617,14
3,4-(metilén-dioxi)fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 570,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 586,14
3,4-(metilén-dioxi)fenil fenil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 606,14
3,4-(metilén-dioxi)fenil izopropil izopropil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 600,14
3,4-(metilén-dioxi)fenil metil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 544,13
3,4-(metilén-dioxi)fenil etil etil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 572,13
3-klór-fenil 4-klór-fenil H metil 482,12
3-metoxi-fenil 2-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 596,14
3-metoxi-fenil 3-ciano-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 603,14
3-klór-fenil fenil H metil 448,11
3-klór-fenil 2-metoxi-fenil H metil 478,11
3-metoxi-fenil 2,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 614,14
3-metoxi-fenil 2,5-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 614,14
3-klór-fenil 2-klór-fenil H ciklopropil-metil 522,12
3-metoxi-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopropil-metil 478,11
3-metoxi-fenil 4-ciano-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 603,14
3-metoxi-fenil 2-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 608,14
3-metoxi-fenil 4-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 608,14
3-metoxi-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 556,13
3-klór-fenil fenil metil metil 462,11
3-klór-fenil 4-klór-fenil H ciklopropil-metil 522,12
3-metoxi-fenil 4-klór-fenil H ciklopentil 532,13
3-metoxi-fenil etil etil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 558,13
3-klór-fenil 2-fluor-fenil H metil 466,11
3-klór-fenil 3-fluor-fenil H metil 466,11
77.366/BE
112
3-klór-fenil 2-klór-fenil H metil 482,12
3-klór-fenil 3-klór-fenil H metil 482,12
3-klór-fenil 2,6-difluor-fenil H metil 484,12
3-metoxi-fenil 3-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 596,14
3-klór-fenil 4-ciano-fenil H metil 473,11
3-metoxi-fenil fenil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 592,14
3-metoxi-fenil 3,5-diklór-fenil H metil 512,12
3-metoxi-fenil 4-ciano-fenil H ciklopropil-metil 509,12
3-metoxi-fenil 3-ciano-fenií H ciklopentil 523,12
3-metoxi-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 630,15
3-klór-fenil 2-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 518,12
3-metoxi-fenil 3,5-diklór-fenil H ciklopropil-metil 552,13
3-metoxi-fenil fenil H ciklopentil 498,12
3-metoxi-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H ciklopentil 550,13
3-metoxi-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopentil 492,12
3-klór-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H metil 508,12
3-metoxi-fenil 4-klór-fenil H ciklopropil-metil 518,12
3-klór-fenil 3,4-difluor-fenil H metil 484,12
3-klór-fenil fenil H ciklopropil-metil 488,12
3-metoxi-fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopentil 534,13
3-metoxi-fenil metil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 530,13
3-klór-fenil 4-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 518,12
3-metoxi-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H metil 496,12
3-metoxi-fenil 3-klór-fenil H ciklopentil 532,13
3-metoxi-fenil 4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 596,14
3-klór-fenil 4-fluor-fenil H metil 466,11
3-metoxi-fenil fenil H metil 444,11
3-metoxi-fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 520,12
3-metoxi-fenil 2-metoxi-fenil H metil 474,11
3-metoxi-fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopropil-metil 520,12
3-metoxi-fenil 2-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 612,14
3-metoxi-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 638,15
3-klór-fenil etil etil metil 428,1
3-metoxi-fenil 4-klór-fenil H metil 478,11
3-metoxi-fenil 2,4-difluor-fenil H metil 480,12
3-metoxi-fenil 2-klór-fenil H ciklopentil 532,13
3-metoxi-fenil 2-klór-fenil H ciklopropil-metil 518,12
77.366/BE
113
3-metoxi-fenil 4-metoxi-fenil H ciklopentil 528,13
3-metoxi-fenil 4-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 612,14
3-metoxi-fenil 2,6-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 614,14
3-klór-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H metil 492,12
3-metoxi-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H ciklopentil 558,13
3-klór-fenil 3-klór-fenil H ciklopropil-metil 522,12
3-metoxi-fenil 2-fluor-fenil H metil 462,11
3-metoxi-fenil 3-ciano-fenil H metil 469,11
3-metoxi-fenil 3-ciano-fenil H ciklopropil-metil 509,12
3-metoxi-fenil 3,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 614,14
3-metoxi-fenil 2-klór-fenil H metil 478,11
3-metoxi-fenil 3,4-difluor-fenil H metil 480,12
3-metoxi-fenil 2,6-difluor-fenil H metil 480,12
3-metoxi-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin metil 422,1
3-metoxi-fenil 4-fluor-fenil H ciklopropil-metil 502,12
3-metoxi-fenil fenil metil ciklopentil 512,12
3-klór-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H metil 508,12
3-metoxi-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopropil-metil 528,13
3-metoxi-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H ciklopropil-metil 536,13
3-metoxi-fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopropil-metil 520,12
3-metoxi-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopentil 542,13
3-metoxi-fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopentil 534,13
3-metoxi-fenil etil etil ciklopentil 478,11
3-metoxi-fenil fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 578,14
3-metoxi-fenil 3-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 608,14
3-metoxi-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 638,15
3-klór-fenil 3-metoxi-fenil H metil 478,11
3-klór-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H metil 508,12
3-metoxi-fenil 2,5-difluor-fenil H metil 480,12
3-metoxi-fenil 2-fluor-fenil H ciklopropil-metil 502,12
3-metoxi-fenil 3,5-diklór-fenil H ciklopentil 566,13
3-klór-fenil metil metil metil 400,1
3-metoxi-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H metil 488,12
3-metoxi-fenil metil metil ciklopropil-metil 436,11
3-klór-fenil 3-ciano-fenil H metil 473,11
3-klór-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin metil 442,11
77.366/BE
114
3-metoxi-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H metil 504,12
3-metoxi-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin metil 438,11
3-metoxi-fenil 2-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 514,12
3-metoxi-fenil 4-ciano-fenil H ciklopentil 523,12
3-metoxi-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopentil 476,11
3-klór-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin metil 426,1
3-metoxi-fenil 4-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 514,12
3-metoxi-fenil etil etil ciklopropil-metil 464,11
3-metoxi-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 558,13
3-metoxi-fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopentil 534,13
3-metoxi-fenil metil metil ciklopentil 450,11
3-klór-fenil 2,4-difluor-fenil H metil 484,12
3-metoxi-fenil 4-fluor-fenil H metil 462,11
3-metoxi-fenil fenil metil metil 458,11
3-metoxi-fenil fenil metil ciklopropil-metil 498,12
3-metoxi-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 558,13
3-metoxi-fenil 4-fluor-fenil H ciklopentil 516,1
3-metoxi-fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopentil 534,13
3-klór-fenil 3-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 518,12
3-metoxi-fenil 2-metoxi-fenil H ciklopentil 528,13
3-metoxi-fenil 3,5-diklór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 646,15
3-metoxi-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 638,15
3-metoxi-fenil 3-fluor-fenil H ciklopropil-metil 502,12
3-metoxi-fenil 2-fluor-fenil H ciklopentil 516,12
3-metoxi-fenil 3-klór-fenil H metil 478,11
3-metoxi-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H metil 504,12
3-metoxi-fenil 3-fluor-fenil H metil 462,11
3-metoxi-fenil 3-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 514,12
3-metoxi-fenil 3-fluor-fenil H ciklopentil 516,12
3-metoxi-fenil izopropil izopropil ciklopentil 506,12
3-metoxi-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 572,13
3-metoxi-fenil 3-klór-fenil H ciklopropil-metil 518,12
3-metoxi-fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 520,12
3-metoxi-fenil metil metil metil 396,1
77.366/BE
3-metoxi-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopropil-metil 462,11
3-klór-fenil 2,5-difluor-fenil H metil 484,12
3-metoxi-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 544,13
3-metoxi-fenil 3-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 612,14
3-metoxi-fenil etil etil metil 424,1
3-metoxi-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 544,13
3-klór-fenil 4-metoxi-fenil H metil 478,11
3-metoxi-fenil 3-metoxi-fenil H metil 474,11
3-metoxi-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 622,15
3-metoxi-fenil izopropil izopropil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 586,14
3-klór-fenil izopropil izopropil metil 456,11
3-metoxi-fenil fenil H ciklopropil-metil 484,12
3-metoxi-fenil 4-ciano-fenil H metil 469,11
3-metoxi-fenil izopropil izopropil metil 452,11
3-metoxi-fenil 3-metoxi-fenil H ciklopentil 528,13
3-metoxi-fenil 4-metoxi-fenil H metil 474,11
3-metoxi-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H metil 504,12
3-metoxi-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 544,13
3-metoxi-fenil izopropil izopropil ciklopropil-metil 492,12
3-klór-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopropil-metil 532,13
3-klór-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 548,13
3-klór-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 548,13
3-klór-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 548,13
3-klór-fenil 2-fluor-fenil H ciklopropil-metil 506,12
3-klór-fenil 3-fluor-fenil H ciklopropil-metil 506,12
3-klór-fenil 4-fluor-fenil H ciklopropil-metil 506,12
3-klór-fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 524,12
3-klór-fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 524,12
3-klór-fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopropil-metil 524,12
3-klór-fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopropil-metil 524,12
3-klór-fenil 3-ciano-fenil H ciklopropil-metil 513,12
3-klór-fenil 4-ciano-fenil H ciklopropil-metil 513,12
3-klór-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopropil-metil 466,11
3-klór-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopropil-metil 482,12
3-klór-fenil fenil metil ciklopropil-metil 502,12
3-klór-fenil izopropil izopropil ciklopropil-metil 496,12
77.366/BE
116
3-klór-fenil metil metil ciklopropil-metil 440,11
3-klór-fenil etil etil ciklopropil-metil 468,11
3-klór-fenil fenil H ciklopentil 502,12
3-klór-fenil 2-klór-fenil H ciklopentil 536,13
3-klór-fenil 3-klór-fenil H ciklopentil 536,13
3-klór-fenil 4-klór-fenil H ciklopentil 536,13
3-klór-fenil 2-metoxi-fenil H ciklopentil 532,13
3-klór-fenil 3-metoxi-fenil H ciklopentil 532,13
3-klór-fenil 4-metoxi-fenil H ciklopentil 532,13
3-klór-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopentil 546,13
3-klór-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 562,13
3-klór-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H ciklopentil 562,13
3-klór-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 562,13
3-klór-fenil 2-fluor-fenil H ciklopentil 520,12
3-klór-fenil 3-fluor-fenil H ciklopentil 520,12
3-klór-fenil 4-fluor-fenil H ciklopentil 520,12
3-klór-fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopentil 538,13
3-klór-fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopentil 538,13
3-klór-fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopentil 538,13
3-klór-fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopentil 538,13
3-klór-fenil 3-ciano-fenil H ciklopentil 527,12
3-klór-fenil 4-ciano-fenil H ciklopentil 527,12
3-klór-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopentil 480,12
3-klór-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopentil 496,12
3-klór-fenil fenil metil ciklopentil 516,12
3-klór-fenil izopropil izopropil ciklopentil 510,12
3-klór-fenil metil metil ciklopentil 454,11
3-klór-fenil etil etil ciklopentil 482,12
3-klór-fenil fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 582,14
3-klór-fenil 2-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 616,14
3-klór-fenil 3-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 616,14
3-klór-fenil 4-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 616,14
3-klór-fenil 2-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 612,14
3-klór-fenil 3-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 612,14
3-klór-fenil 4-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 612,14
3-klór-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 626,15
77,366/BE
117
3-klór-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 642,15
3-klór-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 642,15
3-klór-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 642,15
3-klór-fenil 2-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 600,14
3-klór-fenil 3-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 600,14
3-klór-fenil 4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 600,14
3-klór-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 634,15
3-klór-fenil 3,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 618,14
3-klór-fenil 2,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 618,14
3-klór-fenil 2,6-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 618,14
3-klór-fenil 2,5-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 618,14
3-klór-fenil 3-ciano-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 607,14
3-klór-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 560,13
3-klór-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 576,14
3-klór-fenii fenil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 596,14
3-klór-fenil izopropil izopropil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 590,14
3-klór-fenil metil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 534,13
3-klór-fenil etil etil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 562,13
3-ciano-fenil 3-fluor-fenil H 4-pyranyl 527,1
3-ciano-fenil 3-ciano-fenil H 4-pyranyl 534,1
4-fluor-fenil fenil H metil 432,1
4-fluor-fenil 2-klór-fenil H metil 466,11
4-fluor-fenil 3-klór-fenil H metil 466,11
4-fluor-fenil 4-klór-fenil H metil 466,11
4-fluor-fenil 2-metoxi-fenil H metil 462,11
4-fluor-fenil 3-metoxi-fenil H metil 462,11
4-fluor-fenil 4-metoxi-fenil H metil 462,11
4-fluor-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H metil 476,11
4-fluor-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H metil 492,12
4-fluor-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H metil 492,12
4-fluor-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H metil 492,12
4-fluor-fenil 2-fluor-fenil H metil 450,11
4-fluor-fenil 3-fluor-fenil H metil 450,11
4-fluor-fenil 4-fluor-fenil H metil 450,11
4-fluor-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H metil 484,12
4-fluor-fenil 3,4-difluor-fenil H metil 468,11
77.366/BE
118
4-fluor-fenil 2,4-difluor-fenil H metil 468,11
4-fluor-fenil 2,6-difluor-fenil H metil 468,11
4-fluor-fenil 2,5-difluor-fenil H metil 468,11
4-fluor-fenil 3-ciano-fenil H metil 457,11
4-fluor-fenil 4-ciano-fenil H metil 457,11
4-fluor-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin metil 410,1
4-fluor-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin metil 426,1
4-fluor-fenil fenil metil metil 446,11
4-fluor-fenil izopropil izopropil metil 440,11
4-fluor-fenil metil metil metil 384,09
4-fluor-fenil etil etil metil 412,1
4-fluor-fenil fenil H ciklopropil-metil 472,11
4-fluor-fenil 3,5-diklór-fenil H ciklopropil-metil 540,13
4-fluor-fenil 2-klór-fenil H ciklopropil-metil 506,12
4-fluor-fenil 3-klór-fenil H ciklopropil-metil 506,12
4-fluor-fenil 4-klór-fenil H ciklopropil-metil 506,12
4-fluor-fenil 2-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 502,12
4-fluor-fenil 3-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 502,12
4-fluor-fenil 4-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 502,12
4-fluor-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopropil-metil 516,12
4-fluor-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 532,13
4-fluor-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 532,13
4-fluor-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 532,13
4-fluor-fenil 2-fluor-fenil H ciklopropil-metil 490,12
4-fluor-fenil 3-fluor-fenil H ciklopropil-metil 490,12
4-fluor-fenil 4-fluor-fenil H ciklopropil-metil 490,12
4-fluor-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H ciklopropil-metil 524,12
4-fluor-fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 508,12
4-fluor-fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 508,12
4-fluor-fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopropil-metil 508,12
4-fluor-fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopropil-metil 508,12
4-fluor-fenil 3-ciano-fenil H ciklopropil-metil 497,12
4-fluor-fenil 4-ciano-fenil H ciklopropil-metil 497,12
4-fluor-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopropil-metil 450,11
4-fluor-fenil fenil metil ciklopropil-metil 486,12
4-fluor-fenil izopropil izopropil ciklopropil-metil 480,12
77.366/BE
119
4-fluor-fenil metil metil ciklopropil-metil 424,1
4-fluor-fenil etil etil ciklopropil-metil 452,11
4-fluor-fenil fenil H ciklopentil 486,12
4-fluor-fenil 3,5-diklór-fenil H ciklopentil 554,13
4-fluor-fenil 2-klór-fenil H ciklopentil 520,12
4-fluor-fenil 3-klór-fenil H ciklopentil 520,12
4-fluor-fenil 4-klór-fenil H ciklopentil 520,12
4-fluor-fenil 2-metoxi-fenil H ciklopentil 516,12
4-fluor-fenil 3-metoxi-fenil H ciklopentil 516,12
4-fluor-fenil 4-metoxi-fenil H ciklopentil 516,12
4-fluor-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopentil 530,13
4-fluor-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 546,1
4-fluor-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H ciklopentil 546,13
4-fluor-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 546,13
4-fluor-fenil 2-fluor-fenil H ciklopentil 504,12
4-fluor-fenil 3-fluor-fenil H ciklopentil 504,12
4-fluor-fenil 4-fluor-fenil H ciklopentil 504,12
4-fluor-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H ciklopentil 538,13
4-fluor-fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopentil 522,12
4-fluor-fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopentil 522,12
4-fluor-fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopentil 522,12
4-fluor-fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopentil 522,12
4-fluor-fenil 3-ciano-fenil H ciklopentil 511,1
4-fluor-fenil 4-ciano-fenil H ciklopentil 511,12
4-fluor-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopentil 464,11
4-fluor-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopentil 480,12
4-fluor-fenil fenil metil ciklopentil 500,12
4-fluor-fenil izopropil izopropil ciklopentil 494,12
4-fluor-fenil metil metil ciklopentil 438,11
4-fluor-fenil etil etil ciklopentil 466,11
4-fluor-fenil fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 566,13
4-fluor-fenil 3,5-diklór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 634,15
4-fluor-fenil 2-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 600,14
4-fluor-fenil 3-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 600,14
4-fluor-fenil 4-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 600,14
4-fluor-fenil 2-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 596,14
77.366/BE .: .··. .··. ···:
ι .··. : : .
120 ....... ’
4-fluor-fenil 3-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 596,14
4-f(uor-fenil 4-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 596,14
4-fluor-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 610,14
4-fluor-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 626,15
4-fluor-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 626,15
4-fluor-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 626,15
4-fluor-fenil 2-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 584,14
4-fluor-fenil 3-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 584,14
4-fluor-fenil 4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 584,14
4-fluor-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 618,14
4-fluor-fenil 3,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 602,14
4-fluor-fenil 2,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 602,14
4-fluor-fenil 2,6-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 602,14
4-fluor-fenil 2,5-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 602,14
4-fluor-fenil 3-ciano-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 591,14
4-fluor-fenil 4-ciano-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 591,1
4-fluor-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 544,13
4-fluor-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 560,13
4-fluor-fenil fenil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 580,14
4-fluor-fenil izopropil izopropil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 574,13
4-fluor-fenil metil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 518,12
4-metoxi-fenil fenil H metil 444,11
4-metoxi-fenil 3,5-diklór-fenil H metil 512,12
4-metoxi-fenil 2-klór-fenil H metil 478,11
4-metoxi-fenil 3-klór-fenil H metil 478,11
4-metoxi-fenil 4-klór-fenil H metil 478,11
4-metoxi-fenil 2-metoxi-fenil H metil 474,11
4-metoxi-fenil 3-metoxi-fenil H metil 474,11
4-metoxi-fenil 4-metoxi-fenil H metil 474,11
4-metoxi-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H metil 488,12
4-metoxi-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H metil 504,12
4-metoxi-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H metil 504,12
4-metoxi-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H metil 504,12
4-metoxi-fenil 2-fluor-fenil H metil 462,11
4-metoxi-fenil 3-fluor-fenil H metil 462,11
4-metoxi-fenil 4-fluor-fenil H metil 462,11
77.366/BE
121
k
4-metoxi-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H metil 496,12
4-metoxi-fenil 3,4-difluor-fenil H metil 480,12
4-metoxi-fenil 2,4-difluor-fenil H metil 480,12
4-metoxi-fenil 2,6-difluor-fenil H metil 480,12
4-metoxi-fenil 2,5-difluor-fenil H metil 480,12
4-metoxi-fenil 3-ciano-fenil H metil 469,11
4-metoxi-fenil 4-ciano-fenil H metil 469,11
4-metoxi-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,'R7 = pirrolidin metil 422,1
4-metoxi-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin metil 438,11
4-metoxi-fenil fenil metil metil 458,11
4-metoxi-fenil izopropil izopropil metil 452,11
4-metoxi-fenil metil metil metil 396,1
4-metoxi-fenil etil etil metil 424,1
4-metoxi-fenil fenil H ciklopropil-metil 484,12
4-metoxi-fenil 3,5-diklór-fenil H ciklopropil-metil 552,13
4-metoxi-fenil 2-klór-fenil H ciklopropil-metil 518,12
4-metoxi-fenil 3-klór-fenil H ciklopropil-metil 518,12
4-metoxi-fenil 4-klór-fenil H ciklopropil-metil 518,12
4-metoxi-fenil 2-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 514,12
4-metoxi-fenil 3-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 514,12
4-metoxi-fenil 4-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 514,12
4-metoxi-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopropil-metil 528,13
4-metoxi-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 544,13
4-metoxi-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 544,13
4-metoxi-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 544,13
4-metoxi-fenil 2-fluor-fenil H ciklopropil-metil 502,12
4-metoxi-fenil 3-fluor-fenil H ciklopropil-metil 502,12
4-metoxi-fenil 4-fluor-fenil H ciklopropil-metil 502,12
4-metoxi-fenil 3-klór-4-f)uor-fenil H ciklopropil-metil 536,13
4-metoxi-fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 520,12
4-metoxi-fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 521,12
4-metoxi-fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopropil-metil 520,12
4-metoxi-fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopropil-metil 520,12
4-metoxi-fenil 3-ciano-fenil H ciklopropil-metil 509,12
4-metoxi-fenil 4-ciano-fenil H ciklopropil-metil 509,12
4-metoxi-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopropil-metil 462,11
77.366/BE
122 ak
4-metoxi-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopropil-metil 478,11
4-metoxi-fenil fenil metil ciklopropil-metil 498,12
4-metoxi-fenil izopropil izopropil ciklopropil-metil 492,12
4-metoxi-fenil metil metil ciklopropil-metil 436,11
4-metoxi-fenil etil etil ciklopropil-metil 464,11
4-metoxi-fenil 3,5-diklór-fenil H ciklopentil 566,13
4-metoxi-fenil 2-klór-fenil H ciklopentil 532,13
4-metoxi-fenil 3-klór-fenil H ciklopentil 532,1
4-metoxi-fenil 4-klór-fenil H ciklopentil 532,13
4-metoxi-fenil 2-metoxi-fenil H ciklopentil 528,1
4-metoxi-fenil 3-metoxi-fenil H ciklopentil 528,1
4-metoxi-fenil 4-metoxi-fenil H ciklopentil 528,13
4-metoxi-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopentil 542,13
4-metoxi-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 558,13
4-metoxi-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H ciklopentil 558,13
4-metoxi-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 558,1
4-metoxi-fenil 2-fluor-fenil H ciklopentil 516,1
4-metoxi-fenil 3-fluor-fenil H ciklopentil 516,12
4-metoxi-fenil 4-fluor-fenil H ciklopentil 516,12
4-metoxi-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H ciklopentil 550,13
4-metoxi-fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopentil 534,13
4-metoxi-fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopentil 535,13
4-metoxi-fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopentil 534,1
4-metoxi-fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopentil 534,1
4-metoxi-fenil 3-ciano-fenil H ciklopentil 523,12
4-metoxi-fenil 4-ciano-fenil H ciklopentil 523,12
4-metoxi-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopentil 476,11
4-metoxi-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopentil 492,12
4-fluor-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopropil-metil 466,11
4-metoxi-fenil fenil metil ciklopentil 512,12
4-metoxi-fenil izopropil izopropil ciklopentil 506,12
4-metoxi-fenil metil metil ciklopentil 450,11
4-metoxi-fenil etil etil ciklopentil 478,11
4-metoxi-fenil fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 578,14
4-metoxi-fenil 3,5-diklór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 646,15
77.366/BE
4-metoxi-fenil 2-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 612,14
4-metoxi-fenil 3-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 612,14
4-metoxi-fenil 4-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 612,14
4-metoxi-fenil 2-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 608,14
4-metoxi-fenil 3-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 608,14
4-metoxi-fenil 4-metoxi-feníl H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 608,14
4-metoxi-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 622,15
4-metoxi-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 638,15
4-metoxi-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 638,15
4-metoxi-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 638,15
4-metoxi-fenil 2-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 596,14
4-metoxi-fenil 3-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 596,14
4-metoxi-fenil 4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 596,14
4-metoxi-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 630,15
4-metoxi-fenil 3,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 614,14
4-metoxi-fenil 2,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 614,14
4-metoxi-fenil 2,6-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 614,14
4-metoxi-fenil 2,5-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 614,14
4-metoxi-fenil 3-ciano-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 603,14
4-metoxi-fenil 4-ciano-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 603,14
4-metoxi-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 556,13
4-metoxi-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 572,13
4-metoxi-fenil fenil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 592,14
4-metoxi-fenil izopropil izopropil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 586,14
4-metoxi-fenil metil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 530,13
4-metoxi-fenil etil etil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 558,13
4-klór-fenil fenil H metil 448,11
4-klór-fenil 2-klór-fenil H metil 482,12
4-klór-fenil 3-klór-fenil H metil 482,12
4-klór-fenil 4-klór-fenil H metil 482,12
4-klór-fenil 2-metoxi-fenil H metil 478,11
4-klór-fenil 3-metoxi-fenil H metil 478,11
4-klór-fenil 4-metoxi-fenil H metil 478,11
4-klór-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H metil 492,12
4-klór-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H metil 508,12
4-klór-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H metil 508,12
77,366/BE
124
4-klór-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H metil 508,12
4-klór-fenil 2-fluor-fenil H metil 466,11
4-klór-fenil 3-fluor-fenil H metil 466,11
4-klór-fenil 4-fluor-fenil H metil 466,11
4-klór-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H metil 500,12
4-klór-fenil 3,4-difIuor-fenil H metil 484,12
4-klór-fenil 2,4-difluor-fenil H metil 484,12
4-klór-fenil 2,6-difluor-fenil H metil 484,12
4-klór-fenil 2,5-difluor-fenil H metil 484,12
4-klór-fenil 3-ciano-fenil H metil 473,11
4-klór-fenil 4-ciano-fenil H metil 473,11
4-klór-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin metil 426,1
4-klór-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin metil 442,11
4-klór-fenil fenil metil metil 462,11
4-klór-fenil metil metil metil 400,1
4-klór-fenil etil etil metil 428,1
4-klór-fenil fenil H ciklopropil-metil 488,12
4-klór-fenil 3,5-diklór-fenil H ciklopropil-metil 558,13
4-klór-fenil 2-klór-fenil H ciklopropil-metil 522,12
4-klór-fenil 3-klór-fenil H ciklopropil-metil 522,12
4-klór-fenil 4-klór-fenil H ciklopropil-metil 522,12
4-klór-fenil 2-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 518,12
4-klór-fenil 3-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 518,12
4-klór-fenil 4-metoxi-fenil H ciklopropil-metil 518,12
4-klór-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopropil-metil 532,13
4-klór-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 548,13
4-klór-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 548,13
4-klór-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopropil-metil 548,13
4-klór-fenil 2-fluor-fenil H ciklopropil-metil 506,12
4-klór-fenil 3-fluor-fenil H ciklopropil-metil 506,12
4-klór-fenil 4-fluor-fenil H ciklopropil-metil 506,12
4-klór-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H ciklopropil-metil 540,13
4-klór-fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 524,12
4-klór-fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil 524,12
4-klór-fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopropil-metil 524,12
4-klór-fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopropil-metil 524,12
77.366/BE
125
4-klór-fenil 3-ciano-fenil H ciklopropil-metil 513,12
4-klór-fenil 4-ciano-fenil H ciklopropil-metil 513,12
4-klór-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopropil-metil 466,11
4-klór-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopropil-metil 482,12
4-klór-fenil fenil metil ciklopropil-metil 502,12
4-klór-fenil izopropil izopropil ciklopropil-metil 496,12
4-klór-fenil metil metil ciklopropil-metil 440,11
4-klór-fenil etil etil ciklopropil-metil 468,11
4-klór-fenil fenil H ciklopentil 502,12
4-klór-fenil 3,5-diklór-fenil H ciklopentil 572,13
4-klór-fenil 2-klór-fenil H ciklopentil 536,13
4-klór-fenil 3-klór-fenil H ciklopentil 536,13
4-klór-fenil 4-klór-fenil H ciklopentil 536,13
4-klór-fenil 2-metoxi-fenil H ciklopentil 532,13
4-klór-fenil 3-metoxi-fenil H ciklopentil 532,13
4-klór-fenil 4-metoxi-fenil H ciklopentil 532,13
4-klór-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H ciklopentil 546,13
4-klór-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 562,13
4-klór-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H ciklopentil 562,13
4-klór-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H ciklopentil 562,13
4-klór-fenil 2-fluor-fenil H ciklopentil 520,12
4-klór-fenil 3-fluor-fenil H ciklopentil 520,12
4-klór-fenil 4-fluor-fenil H ciklopentil 520,12
4-klór-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H ciklopentil 554,13
4-klór-fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopentil 538,13
4-klór-fenil 2,4-difluor-fenil H ciklopentil 538,13
4-klór-fenil 2,6-difluor-fenil H ciklopentil 538,1
4-klór-fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopentil 538,13
4-klór-fenil 3-ciano-fenil H ciklopentil 527,12
4-klór-fenil 4-ciano-fenil H ciklopentil 527,12
4-klór-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin ciklopentil 480,12
4-klór-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin ciklopentil 496,12
4-klór-fenil fenil metil ciklopentil 516,12
4-klór-fenil metil metil ciklopentil 454,11
4-klór-fenil etil etil ciklopentil 482,12
77.366/BE
126
4-klór-fenil fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 582,14
4-klór-fenil 3,5-diklór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 652,16
4-klór-fenil 2-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 616,14
4-klór-fenil 3-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 616,14
4-klór-fenil 4-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 616,14
4-klór-fenil 2-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 612,14
4-klór-fenil 3-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 612,14
4-klór-fenil 4-metoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 612,14
4-klór-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 626,15
4-klór-fenil 2,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 642,15
4-klór-fenil 2,4-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 642,15
4-klór-fenil 3,5-dimetoxi-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 642,15
4-klór-fenil 2-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 600,14
4-klór-fenil 3-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 600,14
4-klór-fenil 4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 600,14
4-klór-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 634,15
4-klór-fenil 3,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 618,14
4-klór-fenil 2,4-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 618,14
4-klór-fenil 2,6-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 618,14
4-klór-fenil 2,5-difluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 618,14
4-klór-fenil 3-ciano-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 607,14
4-klór-fenil 4-ciano-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 607,14
4-klór-fenil N,R2,R7 = pirrolidin N,R2,R7 = pirrolidin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 560,13
4-klór-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 576,14
4-klór-fenil fenil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 596,14
4-klór-fenil metil metil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 534,13
4-klór-fenil etil etil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil 562,13
4-fluor-fenil 3,5-difluorophenyl N-R7 absent ciklopropil-metil 493,1
4-fluor-fenil 3,5-difluorophenyl N-R7 absent ciklopentil 507,1
4-fluor-fenil 3-klór-fenil N-R7 absent ciklopropil-metil 491,1
4-fluor-fenil 3-klór-fenil N-R7 absent ciklopentil 505,1
4-fluor-fenil 3-ciano-fenil N-R7 absent ciklopropil-metil 482,1
4-fluor-fenil 3-ciano-fenil N-R7 absent ciklopentil 496,1
4-fluor-fenil 3-fluor-fenil N-R7 absent ciklopropil-metil 475,1
4-fluor-fenil 3-fluor-fenil N-R7 absent ciklopentil 489,1
4-fluor-fenil 4-klór-fenil N-R7 absent ciklopropil-metil 491,1
77.366/BE
127
4-fluor-fenil 4-klór-fenil N-R7 absent ciklopentil 505,1
4-fluor-fenil 4-ciano-fenil N-R7 absent ciklopropil-metil 482,1
4-fluor-fenil 4-ciano-fenil N-R7 absent ciklopentil 496,1
4-fluor-fenil 4-fluor-fenil N-R7 absent ciklopropil-metil 475,1
4-fluor-fenil 4-fluor-fenil N-R7 absent ciklopentil 489,1
4-fluor-fenil fenil N-R7 absent ciklopropil-metil 457,1
4-fluor-fenil fenil N-R7 absent ciklopentil 471,1
4-fluor-fenil 3,5-diklór-fenil N-R7 absent ciklopropil-metil 525,1
4-fluor-fenil 3,5-diklór-fenil N-R7 absent ciklopentil 539,1
4-fluor-fenil 3,5-dimetoxi-fenil N-R7 absent ciklopropil-metil 517,1
4-fluor-fenil 3,5-dimetoxi-fenil N-R7 absent ciklopentil 531,1
4-fluor-fenil 3-metoxi-fenil N-R7 absent ciklopropil-metil 487,1
4-fluor-fenil 3-metoxi-fenil N-R7 absent ciklopentil 501,1
4-fluor-fenil 3,5-dimetoxi-fenil N-R7 absent ciklopropil-metil 517,1
4-fluor-fenil 3,5-dimetoxi-fenil N-R7 absent ciklopentil 531,1
4-fluor-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil N-R7 absent ciklopropil-metil 501,1
4-fluor-fenil 3,4-(metilén-dioxi)-fenil N-R7 absent ciklopentil 515,1
4-fluor-fenil 4-metoxi-fenil N-R7 absent ciklopropil-metil 487,1
4-fluor-fenil 4-metoxi-fenil N-R7 absent ciklopentil 501,1
Ά meghatalmazott:
77.366/BE

Claims (30)

128 τ »» ·· ···· • · · · · · · t .··. : : .
Szabadalmi igénypontok
(I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében m értéke 0-3 közötti szám;
n értéke 0-3 közötti szám;
m és n azonos vagy eltérő lehet;
χΐ jelentése metincsoport (=CH-), nitrogénatom (=N-) vagy =C-(l-3 szénatomos alkil)- csoport;
X2 jelentése =N-R$ általános képletű csoport, -ΟΗγ- csoport, kénatom, —SO—, -SO2~ képletű csoport, -CH(l-6 szénatomos alkil)vagy CH-[CH2O-(1-3 szénatomos alkil)]- csoport;
χ3 jelentése oxigénatom vagy =N-R^ általános képletű csoport;
X^ jelentése egyszeres kötés, oxigénatom, nitrogénatom, =NH képletű, =N-R7 általános képletű csoport, vagy amikor X4 jelentése nitrogénatom, akkor R2 és X^ összekapcsolódhat heterociklusos alkilcsoport, például piperidin-, pirrolidin-, morfolin-, piperazin-, tio-morfolincsoport vagy
általános képletű csoportok képzésére — amely képletekben
77.366/BE
129 az X4 csoport nitrogénatomja az említett heterociklusos alkilcsoportok adott esetben egy vagy több alkil-, aril-, aril-alkil-, vagy cikloalkil-alkilcsoportokkal szubsztituáltak lehetnek;
Ar jelentése arilén- vagy heteroariléncsoport;
R jelentése R4-fenil-, R4-piridil-, R4-piridil-N-oxid-, R4-pirazil- vagy R4-pirimidil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése alkil-, aril-alkil-, szubsztituált aril-alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-csoport, R^-fenil-, R^-piridil-, R^-piridil-N-oxidesöpört;
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxiesoport, -0(1-3 szénatomos alkil)- vagy szubsztituáltatlan vagy halogénatommal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R4 és r8 jelentése 0-3 számú, azonos vagy eltérő csoport lehet, egymástól függetlenül mindet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -CF3, -OCF3, -CONH2 képletű csoportok, -CONH(l-6 szénatomos alkil)-, -CON(l-6 szénatomos alkil)-(1-6 szénatomos alkilcsoport), aminocsoport, -NHC(O)-(l-6 szénatomos alkil)-, -NHC(0)NH(1-6 szénatomos alkil)-, -NHC(O)N(l-6 szénatomos alkil)-(1-6 szénatomos alkil)-, NHSC>2(l-6 szénatomos alkil)-, —S (1 —6 szénatomos alkil)-, -30(1-6 szénatomos alkil·)-, -SO2(l-6 szénatomos alkil)-, -SO2NH(l-6 szénatomos alkil)-, -0(1-3 szénatomos alkilén)-0- és nitrocsoport által alkotott csoportból választjuk ki, vagy két szomszédos R4 csoport vagy két szom77.366/BE
130
szédos r8 csoport együtt metilén-dioxi-, propilén-dioxivagy etilén-dioxicsoportot képezhet;
r5 jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituálatlan vagy halogénatommal· szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkil-, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált (1-6 szénatomos alkilén)-(1-6 szénatomos alkoxi)-, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált alkoxi-karbonil-, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált aril-, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált heterociklusos alkil-, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált heteroaril-, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált aril-alkil, szubsztituálatlan vagy halogénatommal· szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-benzimidazol-, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált heteroaril-alkil-, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált -C(O)NH(l-3 szénatomos alkilén)-N(R$)2' -SOgíl-ö szénatomos alkilcsoport) , vagy R$ jelentése egymástól függetlenül -SO2NH2 képletű -SC^NH-alkil-, -SO2N-alkÜ2-,
- SC^N^ ~SO2 és képletű csoport;
r6 és R2 jelentése azonos vagy eltérő lehet, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy R$ és R2 összekapcsolódhat egy
77.366/BE
4-7-tagú gyűrűt képezve;
R$ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metil-, aril-alkilvagy heteroaril-alkilcsoport, vagy az N(R9)2 csoport pirrolidon, piperazin vagy piperidincsoport lehet, amelyben az N(r9)2 csoport nitrogénatomja az említett pirrolidin-, piperazin- vagy piperidincsoport nitrogénatomja — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, szolvátjaik vagy prodrugj aik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében χΐ jelentése metincsoport;
X2 jelentése =N-R$ általános képletű csoport;
X2 jelentése oxigénatom vagy =N-R2 általános képletű csoport;
X^ jelentése oxigénatom vagy =N-R2 általános képletű csoport;
Ar jelentése 1,4-feniléncsoport;
R jelentése R^-fenil-, R^-piridilcsoport, amikor 1 R^-csoport van jelen, és az említett fenil- vagy piridilcsoportot meta-helyzetben szubsztituálja;
R1 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése R$-fenilcsoport, ahol R$ jelentése 1-3 azonos vagy eltérő szubsztituens, egymástól függetlenül mindet halogénatom, -CF3 vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport közül választjuk ki; R2-piridil-N-oxid-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R^ jelentése 1-3 azonos vagy eltérő szubsztituens, amelyeket egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport közül választunk ki;
77.366/BE
132 jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, ciklopropil-metil-, -CH2-aril-, -CH2“heteroaril-, -CH2-CH2-O-(1-6 szénatomos alkil)- vagy -SO2~(l-6 szénatomos alkilcsoport);
és R7 jelentése hidrogénatom, vagy imidazolon-gyűrű képzésére összekapcsolódnak; és m és n értéke azonos vagy eltérő, és 0 vagy 1.
3. Ά 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében X7 jelentése oxigénatom vagy iminocsoport.
4. A3, igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
X^ jelentése iminocsoport.
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R jelentése R4-fenil- vagy R4-piridilcsoport, és az R4-csoportok száma 1, és a meta-helyzetben szubsztituál.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében r2 jelentése R^-fenilcsoport, ahol R^ jelentése 1-3 azonos vagy eltérő szubsztituens, egymástól függetlenül mindet halogénatom, -CF3 képletű csoport vagy (1-3 szénatomos alkil)-O-csoport közül választjuk ki.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R^ je- lentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R^ jelentése 1-3 azonos vagy eltérő szubsztituens, egymástól függetlenül mindet hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport közül választjuk ki.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy halogénatommal
77.366/BE
133 szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, ciklopropil-metil-, -CH2_aril-, -CH2-heteroaril-, -CH2-CH2-O-(1-6 szénatomos alkil)vagy -SO2~(l-6 szénatomos alkilcsoport).
10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben és R2 jelentése hidrogénatom.
11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R$ és R2 csoport egy imidazolon-gyűrű képzésére összekapcsolódik; m és n értéke azonos vagy eltérő, és értékük 0 vagy 1.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben jelentése metincsoport, X2 jelentése iminocsoport vagy oxigénatom, Ar jelentése 1,4-feniléncsoport, m értéke 1 és n értéke 1.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (Ic-a) általános képletű vegyületek — amely képletben
R jelentése R4-fenil-, R4-piridil~, R4-piridil-N-oxid-, R4-pirazil- vagy R4-pirimidilcsoport;
R2 jelentése alkil-, aril-alkil·-, szubsztituált aril-alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkilcsoport, R2-fenil-, R2-piridil-, R$-piridil-N-oxidcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, -0(1-3 szénatomos alkil)- vagy szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R2 jelentése 0-3 számú, azonos vagy eltérő csoport lehet,
77.366/BE
134 egymástól függetlenül mindet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -CF3, -OCF3, -CONH2 képletű csoportok, -CONH(l-6 szénatomos alkil)-, -CON(l-6 szénatomos alkil)-(1-6 szénatomos alkilcsoport), aminocsoport, -NHC(O)(l-6 szénatomos alkil)-, -NHC(0)NH(1-6 szénatomos alkil)-, -NHC(0)N(l-6 szénatomos alkil)-(1-6 szénatomos alkil)-, NHSO2(l-6 szénatomos alkil)-, -S(l-6 szénatomos alkil)-, -SO(1-6 szénatomos alkil)-, -SC>2(l-6 szénatomos alkil)-, -SO2NH(l-6 szénatomos alkil)-, -0(1-3 szénatomos alkilén)-0- és nitrocsoportok által alkotott csoportból választjuk ki, vagy két szomszédos csoport vagy két szomszédos R8 csoport együtt metilén-dioxi-, propilén-dioxivagy etilén-dioxicsoportot képezhet;
R5 jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkilén)-(1-6 szénatomos alkoxi)-, alkoxikarbonil-, aril-, heterociklusos alkil-, heteroaril-, arilalkil, heteroaril-alkil-, -C(O)NH(l-3 szénatomos alkilén)-N(R9)2' -SC>2(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy R$ jelentése egymástól függetlenül -SO2NH2 képletű -SC^NH-alkil-, -SC>2N-al kiscsoportok,
képletű csoportok; és
R$ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos
77.366/BE
135 .J .--. .-. ---J ι .·*. : : .
·« · ·» ·· ·· cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metil-, aril-alkilvagy heteroaril-alkilcsoport, vagy az -N(R^)2 csoport pirrolidon, piperazin vagy piperidincsoport lehet, amelyben az
N(R9)2 csoport nitrogénatomja az említett pirrolidin-, piperazin- vagy piperidincsoport nitrogénatomja.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó
R2
általános képletű vegyületek — amely képletben
R jelentése R4-fenil~, R4-piridil~, R4-piridí1-N-oxid-, R4-pirazil- vagy R4-pirimidilcsoport;
R3 jelentése alkil-, aril-alkil-, szubsztituált aril-alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkilcsoport, R3-fenil-, R3-piridil-, R3-piridil-N-oxidesöpört;
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxiesoport, -0(1-3 szénatomos alkil)- vagy szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R3 jelentése 0-3 számú, azonos vagy eltérő csoport lehet, egymástól függetlenül mindet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -CF3, -OCF3, -CONH2 képletű csoportok, -CONH(l-6 szénatomos alkil)-, -CON(l-6 szénatomos alkil)-(1-6 szénatomos alkilcsoport), aminocsoport, -NHC(0)(1-6 szénatomos alkil)-, -NHC(0)NH(1-6 szén77.366/BE
136 atomos alkil)-, -NHC(O)N(l-6 szénatomos alkil)-(l-6 szénatomos alkil)-, NHSC>2(l-6 szénatomos alkil)-, -S(l-6 szénatomos alkil)-, -SO(l-6 szénatomos alkil)-, -302(1-6 szénatomos alkil)-, -SC>2NH(l-6 szénatomos alkil)-, -0(1-3 szénatomos alkilén)-0- és nitrocsoportok által alkotott csoportból választjuk ki, vagy két szomszédos csoport vagy két szomszédos r8 csoport együtt metilén-dioxi-, propilén-dioxivagy etilén-dioxicsoportot képezhet;
R$ jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkilén)-(1-6 szénatomos alkoxi)-, alkoxikarbonil-, aril-, heterociklusos alkil-, heteroaril-, aril-alkil, heteroaril-alkilcsoport, -C(0)NH(l-3 szénatomos alkilén) -N(R$)2z -302(1-6 szénatomos alkilcsoport), vagy R$ jelentése egymástól függetlenül -SO2NH2 képletű -S02NH-alkilesöpört, -SÖ2N-alkiI2-csoport,
R$ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metil-, aril-alkilvagy heteroaril-alkilcsoport, vagy az -N(R$)2 csoport pirrolidon, piperazin vagy piperidincsoport lehet, amelyben az -N(r9)2 csoport nitrogénatomja az említett pirrolidin-, piperazin- vagy piperidincsoport nitrogénatomja.
15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
Ar jelentése ariléncsoport;
77.366/BE
137
I ···. : :
·<- ♦ · Λ r! jelentése hidrogénatom;
r3 jelentése hidrogénatom;
χΐ jelentése metincsoport;
χ2 jelentése =N-R^ általános képletű csoport;
χ3 jelentése oxigénatom vagy iminocsoport;
χ4 jelentése iminocsoport;
n értéke 1 és m értéke 1;
R jelentése 3-ciano-fenil- vagy 3-piridilcsoport;
r2 jelentése 3,5-diklór-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 3,5-difluor-fenil-, 3,5-diklór-4-piridil-,
3-trifluor-metil-4-fluor-fenil-- vagy 3-fluor-4-trifluor-metil-fenilcsoport; és r5 jelentése 1-3 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, ciklopropil-metil-, 4-morfolinil- vagy 2-metoxi-etilcsoport.
16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R$ jelentése metil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportok közül kiválasztott csoport.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek az alábbiak közül:
77.366/BE
138
77.366/BE
77.366/BE
140
77.366/BE
141
77.366/BE
77.366/BE
143
77.366/BE
♦
144 és
18. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 1. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal kombináltan.
19. Módszer anyagcsere rendellenesség, evési rendellenesség vagy diabetes kezelésére, amely egy ilyen kezelést igénylő emlősnek legalább egy, 1. igénypont szerinti vegyület hatékony mennyiségének beadását tartalmazza.
20. Módszer evési rendellenesség kezelésére, amely egy ilyen kezelést igénylő emlősnek legalább egy 1. igénypont szerinti vegyület vagy elővegyülete vagy az említett vegyület vagy az említett elővegyület gyógyászatilag elfogadható sója terápiásán hatékony mennyiségének beadását tartalmazza.
21. A 19. igénypont szerinti módszer, amelyben az említett 77.366/BE
145 evés! rendellenesség hyperfágia.
22. A 19. igénypont szerinti módszer, amelyben az említett evési rendellenesség elhízottság.
23. Módszer elhízottsággal társuló rendellenességek kezelésére, amely az ilyen kezelést igénylő emlősnek legalább egy 1. igénypont szerinti vegyület vagy elővegyülete vagy az említett vegyület vagy az említett elővegyület gyógyászatilag elfogadható sója terápiásán hatékony mennyiségének beadását tartalmazza.
24. A 23. igénypont szerinti módszer, amelyben az említett elhízottsággal társuló rendellenességek II. típusú diabetes, inzulin-rezisztencia, hyperlipidémia és magas vérnyomás.
25. Gyógyszerkészítmény, amely egy:
első vegyületet, az említett első vegyület egy 1. igénypont szerinti vegyület, annak egy elővegyülete vagy az említett vegyületnek vagy az említett elővegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sója;
egy második vegyületet, az említett második vegyület elhízottság ellenes vagy étvágycsökkentő anyag, például egy £3 agonista, egy triomimetikus anyag, egy étvágycsökkentő anyag vagy egy NPY antagonista; és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagát tartalmazó készítmény terápiásán hatékony mennyiségé tartalmazza.
26. Módszer egy evési rendellenesség kezelésére, amely az ilyen kezelést igénylő emlősnek egy első vegyületmennyiség, az említett első vegyület egy 1. igénypont szerinti vegyület, annak egy elővegyülete vagy az említett vegyületnek vagy az említett elővegyületnek egy gyógy77.366/BE
146 ászatilag elfogadható sója;
egy második vegyület, az említett második vegyület elhízottság ellenes vagy étvágycsökkentő anyag, például egy Bg agonista, egy tiromimetikus anyag, egy étvágycsökkentő anyag vagy egy NPY antagonista beadását tartalmazza;
az első és második vegyületek mennyiségei eredményezik a terápiás hatást.
27. Gyógyszerkészítmény, amely egy:
első vegyületet, az említett első vegyület egy 1. igénypont szerinti vegyület, annak egy elővegyülete vagy az említett vegyületnek vagy az említett elővegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sója;
egy második vegyületet, az említett második vegyület egy aldóz reduktáz inhibitor, egy glikogén foszforiláz inhibitor, szorbit dehidrogenáz inhibitor, egy protein tirozin foszfatáz 1B inhibitor, egy dipeptidil proteáz inhibitor, inzulin (beleértve orálisan biológiailag rendelkezésre álló inzulin készítményeket) , egy inzulin mimetikus, metformin, akarbóz, egy PPAR-γligandum, például troglitazon, rosaglitazon, pioglitazon, vagy GW-1929, egy szulfuril-karbamid, glipazid, glyburid vagy klórpropamid; és egy ehhez gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmazó készítmény terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza.
28. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 1.igénypont szerinti vegyület és ehhez legalább egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag egyesítésével készül.
29. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely leg-
77.366/BE
147 alább egy 1. igénypont szerinti vegyület és ehhez legalább egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag egyesítését tartalmazza.
30. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (Ic-c) általános képletű vegyületek amelyekben
R, R2, R5 és R7 jelentése az alábbiakban megadott:
(Ic-c)
R R2 R7 R5
3-ciano-fenil 3-fluor-fenil H ciklopentil
3-ciano-fenil 3-ciano-fenil H ciklopentil
3-ciano-fenil 3-fluor-fenil H metil
3-ciano-fenil 3,4-difluor-fenil H metil
3-ciano-fenil 2,5-difluor-fenil H metil
3-ciano-fenil fényi H ciklopropil-metil
3-ciano-fenil 3-klór-fenil H ciklopropil-metil
3-ciano-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H ciklopropil-metil
3-ciano-fenil 3,4-difluor-fenil H ciklopropil-metil
3-ciano-fenil 2,5-difluor-fenil H ciklopropil-metil
3-ciano-fenil 3-klór-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil
3-ciano-fenil 3-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil
3-ciano-fenil 3-klór-4-fluor-fenil H 3,4-(etilén-dioxi)-benzil
3-ciano-fenil 3-fluor-fenil H 4-piranil
3-ciano-fenil izopropil izopropil 3,4-(etilén-dioxi)-benzil
4-fluor-fenil N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin metil
A meghatalmazott:
Szabadalmi Ügyvivői Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099
77.366/BE
HU0400248A 2001-03-21 2002-03-20 Mch antagonists pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of obesity HUP0400248A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27758401P 2001-03-21 2001-03-21
PCT/US2002/008338 WO2002076947A1 (en) 2001-03-21 2002-03-20 Mch antagonists and their use in the treatment of obesity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0400248A2 true HUP0400248A2 (hu) 2005-01-28
HUP0400248A3 HUP0400248A3 (en) 2008-10-28

Family

ID=23061510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400248A HUP0400248A3 (en) 2001-03-21 2002-03-20 Mch antagonists pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of obesity

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6900329B2 (hu)
EP (1) EP1370528B1 (hu)
JP (2) JP4335532B2 (hu)
KR (1) KR20030085009A (hu)
CN (2) CN1990471A (hu)
AR (1) AR035787A1 (hu)
AT (1) ATE297380T1 (hu)
BR (1) BR0208150A (hu)
CA (1) CA2441239C (hu)
CZ (1) CZ20032538A3 (hu)
DE (1) DE60204548T2 (hu)
EC (1) ECSP034772A (hu)
ES (1) ES2241997T3 (hu)
HU (1) HUP0400248A3 (hu)
IL (1) IL157365A0 (hu)
MX (1) MXPA03008501A (hu)
NO (1) NO20034169L (hu)
NZ (1) NZ527551A (hu)
PL (1) PL368557A1 (hu)
RU (1) RU2003131073A (hu)
SK (1) SK11662003A3 (hu)
WO (1) WO2002076947A1 (hu)
ZA (1) ZA200306609B (hu)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809104B2 (en) 2001-05-04 2004-10-26 Tularik Inc. Fused heterocyclic compounds
DE60231202D1 (de) 2001-05-04 2009-04-02 Amgen Inc Kondensierte heterozyklische verbindungen
JP2005519876A (ja) * 2001-11-27 2005-07-07 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ２−アミノキノリン化合物
US20050009815A1 (en) * 2001-11-27 2005-01-13 Devita Robert J. 4-Aminoquinoline compounds
US6906075B2 (en) 2002-01-10 2005-06-14 Neurogen Corp. Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
US7160879B2 (en) 2002-01-10 2007-01-09 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1H-benzoimidazole analogues
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7132539B2 (en) 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
ZA200503654B (en) 2002-11-06 2006-09-27 Amgen Inc Fused heterocyclic compounds
KR20050084305A (ko) * 2002-12-18 2005-08-26 에프엠씨 코포레이션 Ｎ-(치환된 아릴메틸)-4-(이치환된 메틸)피페리딘 및피리딘
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004209505B2 (en) * 2003-02-10 2009-07-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists containing piperidine derivatives as the active ingredient
MXPA05013596A (es) * 2003-06-30 2006-03-09 Schering Corp Antagonistas de hormona concentradora de melanina para el tratamiento de obesidad.
TWI290140B (en) * 2003-08-25 2007-11-21 Schering Corp 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders
AR045496A1 (es) 2003-08-29 2005-11-02 Schering Corp Analolgos de benzimidazolpiperidinas 2- substiyuidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados
CN1902177A (zh) 2003-09-22 2007-01-24 万有制药株式会社 新哌啶衍生物
WO2005033063A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 The Procter & Gamble Company Melanin concentrating hormone antagonists
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
JP5067968B2 (ja) * 2004-10-07 2012-11-07 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ジアミノアルカンアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
JP5154927B2 (ja) 2005-05-30 2013-02-27 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
CA2618112A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone compound
CA2619770A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
AU2006282896A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd AROMATIC SUBSTITUTED BICYLIC PYRIDONE DERIVATIVE
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US8163770B2 (en) 2005-10-27 2012-04-24 Msd. K. K. Benzoxathiin derivative
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
JP4371164B2 (ja) 2005-11-10 2009-11-25 萬有製薬株式会社 アザ置換スピロ誘導体
TWI411607B (zh) * 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20090318501A1 (en) * 2006-09-18 2009-12-24 Baldwin John J Piperidine derivatives as renin inhibitors
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
US20080167363A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents
WO2008086483A2 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170815A2 (en) * 2007-06-20 2010-04-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
WO2009096996A1 (en) * 2007-06-20 2009-08-06 Smithkline Beecham Corporation Renin inhibitors
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP2288345B1 (en) 2008-04-18 2015-06-10 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
MX2010014146A (es) * 2008-06-20 2011-01-21 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de renina y metodo de uso de los mismos.
MX2010014557A (es) * 2008-06-26 2011-02-15 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil)((r)-1-((s)-2-(metilamino)-3-((r)-te trahidro-2h-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)metoxi)etil carbamato de metilo.
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JPWO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2012-01-12 Ｍｓｄ株式会社 ５員−５員又は５員−６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
NZ592544A (en) 2008-10-30 2013-01-25 Merck Sharp & Dohme Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
AR077692A1 (es) * 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013021236B1 (pt) 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
EP2880028B1 (en) 2012-08-02 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
KR101543556B1 (ko) 2013-10-04 2015-08-11 한국식품연구원 항비만용 조성물
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
US20230365533A1 (en) 2020-08-18 2023-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5908830A (en) 1996-10-31 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
WO1998024768A1 (fr) 1996-12-03 1998-06-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'uree
HUP0103796A3 (en) 1998-06-08 2002-04-29 Schering Corp Neuropeptide y5 receptor antagonists and medicaments containing them
US20040063779A1 (en) * 2002-07-10 2004-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 1-Phenyl-1,2-diaminoethane derivatives as modulators of the chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
SK11662003A3 (sk) 2004-03-02
CA2441239A1 (en) 2002-10-03
NO20034169L (no) 2003-11-18
ECSP034772A (es) 2003-10-28
EP1370528A1 (en) 2003-12-17
MXPA03008501A (es) 2003-12-08
DE60204548D1 (de) 2005-07-14
CN100445266C (zh) 2008-12-24
ZA200306609B (en) 2004-11-25
NO20034169D0 (no) 2003-09-19
US20050171098A1 (en) 2005-08-04
JP4335532B2 (ja) 2009-09-30
ATE297380T1 (de) 2005-06-15
AR035787A1 (es) 2004-07-14
CZ20032538A3 (cs) 2003-12-17
US20030105094A1 (en) 2003-06-05
US7452891B2 (en) 2008-11-18
HK1056877A1 (en) 2004-03-05
NZ527551A (en) 2005-07-29
JP2004532835A (ja) 2004-10-28
CA2441239C (en) 2009-11-17
JP2009167218A (ja) 2009-07-30
BR0208150A (pt) 2004-03-02
IL157365A0 (en) 2004-02-19
PL368557A1 (en) 2005-04-04
RU2003131073A (ru) 2005-05-10
KR20030085009A (ko) 2003-11-01
CN1498210A (zh) 2004-05-19
US6900329B2 (en) 2005-05-31
DE60204548T2 (de) 2006-05-11
HUP0400248A3 (en) 2008-10-28
EP1370528B1 (en) 2005-06-08
CN1990471A (zh) 2007-07-04
ES2241997T3 (es) 2005-11-01
WO2002076947A1 (en) 2002-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0400248A2 (hu) MCH antagonisták, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk elhízottság kezelésére
AU2002350269B2 (en) Piperidine -based MCH antagonists for treatment of obesity and CNS disorders
US6667319B2 (en) Neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
CA2517888C (en) Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AU2002355286A1 (en) Substituted urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
EP1434766B1 (en) Piperidine compounds as muscarinic antagonists
AU2002348269A1 (en) N-aryl-n&#39;-arylcycloalkyl-urea derivatives as mch antagonists for the treatment of obesity
EP1601664B1 (en) Biaryltetrahydroisoquinoline piperidines as selective mch receptor antagonists for the treatment of obesity and related disorders
AU2002244308A1 (en) MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
HK1056877B (en) Mch antagonists and their use in the treatment of obesity
HK1080851A (en) Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished