HUP0303159A2

HUP0303159A2 - Pirimidin-nukleozid-származék kristályos formái

Info

Publication number: HUP0303159A2
Application number: HU0303159A
Authority: HU
Inventors: Susumu Harashima; Eiji Numagami; Keiichi Ohtsuka; Takashi Takita
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 2001-02-09
Filing date: 2002-02-06
Publication date: 2003-12-29
Also published as: CY1106685T1; MXPA03007123A; EP1364959B1; ATE361929T1; KR100679904B1; EP1364959A4; CN1501939A; DK1364959T3; HUP0303159A3; ZA200306121B; JP3748536B2; WO2002064609A1; ES2286237T3; HU229294B1; DE60220024D1; KR20030081424A; DE60220024T2; NZ527393A; RU2003124648A; PT1364959E

Abstract

A találmány az (I) képletű pirimidin-nukleozid-származék kristályosformáira vonatkozik, amelynek kiváló tumor elleni aktivitása van. Atalálmány továbbá gyógyászati készítményekre, előnyösen tumor ellenihatású gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként azemlített kristályos formát tartalmazzák. A találmány továbbá azemlített kristályos forma alkalmazására vonatkozik az említettgyógyászati készítmény előállítására. A találmány szerinti gyógyászatikészítményekkel különböző megbetegedések, előnyösen tumorok kezelhetőkmegelőzés vagy gyógyítás céljából, e kezelés során egy, ilyen kezeléstvagy megelőzést igénylő melegvérűnek, előnyösen embernek az említettkristályos forma farmakológiailag hatásos mennyiségben kerül beadásra. Ó

Description

P0503159

Képviselő:

Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

Budapest

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY • · ·

PIRIMIDIN-NUKLEOZID-SZÁRMAZÉK KRISTÁLYOS FORMÁI

A találmány egy olyan pirimidin-nukleozid-származék kristályos formáira vonatkozik, amelynek kiváló tumor elleni aktivitása van. A találmány továbbá gyógyászati készítményekre, előnyösen tumor elleni hatású gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként az említett kristályos formát tartalmazzák. A találmány továbbá az említett kristályos forma alkalmazására vonatkozik az említett gyógyászati készítmény előállítására. A találmány szerinti gyógyászati készítményekkel különböző megbetegedések, előnyösen tumorok kezelhetők megelőzés vagy gyógyítás céljából, e kezelés során egy, ilyen kezelést vagy megelőzést igénylő melegvérűnek, előnyösen embernek az említett kristályos forma farmakológiailag hatásos mennyiségben kerül beadásra.

Az (I) képletű pirimidin-nukleozid-származék - a következőkben mint (I) képletű vegyületet említjük - a 2 569 251 számú japán szabadalmi leírásban került ismertetésre. Az (I) képletű vegyület kiváló tumor elleni hatású és így várhatóan tumorok kezelésére vagy megelőzésére mint gyógyszerhatóanyag forgalomba fog kerülni. Fennáll az igény az (I) képletű vegyület esetében például jobb tárolási stabilitásra és könnyen kezelhetőségre abból a célból, hogy még előnyösebben lehessen mint gyógyszerhatóanyagot hasznosítani.

Tanulmányoztuk az (I) képletű vegyület stabilitását és egyéb tulajdonságait, és ennek során sikerült az (I) képletű vegyület kristályait előállítanunk. Ezeknek a kristályoknak figyelemreméltóan jobb a tárolási stabilitása és könnyebb a kezelhetősége, mint a 2 569 251 japán szabadalmi leírás 1. példájában ismertetett módon előállított por alakú (I) képletű vegyületé. Ezeknek a kristályoknak kiváló farmakokinetikai tulajdonságaik vannak, így például orális abszorpciójuk kiváló, ezért a gyakorlatban mint gyógyszerhatóanyagok előnyösen hasznosíthatók.

A fentiek alapján a találmány a következőkre vonatkozik:

99320-3096A MR (1) az (I) képletű vegyület egy kristályos formája;

(2) az (1) pont szerinti kristályos forma, ahol az (I) képletű vegyület egy hidrát;

(3) a fenti (1) vagy (2) pont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 19,53, 13,03, 9,75, 4,17, 4,00, 3,82, 3,68 és 3,41 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek réz-Κα sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó, úgynevezett por-módszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra;

(4) az (1) vagy (2) pont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 19,36, 12,87, 9,63, 4,70, 4,64, 4,28, 4,10, 3,92, 3,77 és 3,48 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek réz-Κα sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó, úgynevezett por-módszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra;

(5) az (1) vagy (2) pont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 19,62, 13,06, 9,82, 4,72, 4,63,4,56, 4,15, 3,98, 3,93, 3,82, 3,45 és 3,40 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek réz-Κα sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó, úgynevezett por-módszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra;

(6) az (1) vagy (2) pont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 22,52, 5,17, 4,60, 4,28 és 3,87 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek rézKa sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó, úgynevezett por-módszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra;

(7) gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként a fenti (1)-(6) pontok bármelyike szerinti kristályos formát tartalmazza;

(8) a (7) pont szerinti gyógyászati készítmény tumorok megelőzésére vagy kezelésére;

(9) az (1) - (6) pontok bármelyike szerinti kristályos forma alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására;

(10) a (9) pont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítményt tumorok megelőzésére vagy kezelésére hasznosítjuk.

Az (1) képletű vegyület találmány szerinti kristályos formája olyan szilárd anyag, amelynek háromdimenziós szerkezetben szabályosan ismétlődő elrendeződése van az atomok (vagy az atomok csoportjai) tekintetében. A kristály különbözik egy amorf szilárd anyagtól, mely utóbbi háromdimenziós szerkezetében nem tartalmaz szabályos elrendezésben atomokat.

Általában ugyanazon vegyület különböző kristályos formái (polimorfizmus jelensége) állíthatók elő az alkalmazott kristályosítási körülményektől függően. Ezeknek a különböző kristályos formáknak eltérő háromdimenziós szerkezetük és eltérő fiziko-kémiai tulajdonságaik vannak.

-3A találmány oltalmi köre kiterjed az egyes kristályos formákra és az ilyen kristályos formák közül kettő vagy több keverékeire.

Az (I) képletű vegyület kristályos formái közé tartoznak például a következők:

olyan kristály, amelynek fő csúcsai d = 19,53, 13,03, 9,75, 4,17, 4,00, 3,82, 3,68 és 3,41 angstrom rácstávolságoknál találhatók meg, melyek réz Ka sugárzással (hullámhossz λ=1,54 angstrom) az úgynevezett por-módszert alkalmazva röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra, mimellett a fő csúcsok relatív diffrakciós intenzitása nagyobb, mint 36 a d=9,75 angstrom rácstávolságnál található csúcs relatív intenzitását 100-nak véve [megjegyezzük, hogy a d rácstávolság a következő egyenlet alapján számítható: 2dsinO=nX (n=l).];

olyan kristály, amelynek fő csúcsai d = 19,36, 12,87, 9,63, 4,70, 4,64, 4,28, 4,10, 3,92, 3,77 és 3,48 angstrom rácstávolságoknál találhatók meg, melyek réz Ka sugárzással (hullámhossz λ=1,54 angstrom) az úgynevezett por-módszert alkalmazva röntgendiffrakciós vizsgalatban kerültek meghatározásra, mimellett a fő csúcsok relatív diffrakciós intenzitása nagyobb, mint 53 a d=3,92 angstrom rácstávolságnál található csúcs relatív intenzitását 100-nak véve;

olyan kristály, amelynek fő csúcsai d = 19,62, 13,06, 9,82, 4,72, 4,63, 4,56, 4,15, 3,98, 3,93, 3,82, 3,45 és 3,40 angstrom rácstávolságoknál találhatók meg, melyek réz Ka sugárzással (hullámhossz λ=1,54 angstrom) az úgynevezett por-módszert alkalmazva röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra, mimellett a fő csúcsok relatív diffrakciós intenzitása nagyobb, mint 30 a d=4,56 angstrom rácstávolságnál található csúcs relatív intenzitását 100-nak véve;

olyan kristály, amelynek fő csúcsai d = 22,52, 5,17, 4,60, 4,28, és 3,87 angstrom rácstávolságoknál találhatók meg, melyek réz Ka sugárzással (hullámhossz λ=1,54 angstrom) az úgynevezett por-módszert alkalmazva röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra, mimellett a fő csúcsok relatív diffrakciós intenzitása nagyobb, mint 36 a d=22,52 angstrom rácstávolságnál található csúcs relatív intenzitását 100-nak véve.

Ha az (I) képletű vegyület kristályos formáit úgy hagyjuk állni, hogy azok a környezettel szabadon érintkezhetnek, illetve ha ezeket a kristályos formákat vízzel vagy oldószerrel keverjük össze, akkor vizet vagy oldószert abszorbeálhatnak egy hidrátot vagy szolvátot képezve. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük ezeket a hidrátokat és szolvátokat.

Az (I) képletű vegyület a 2 569 251 számú japán szabadalmi leírásban ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő.

-4Az (I) képletű vegyület kristályos formái előállíthatok egy túltelített oldatból. A túltelített oldatot úgy állítjuk elő úgy, hogy az (I) képletű vegyületet feloldjuk egy alkalmas oldószerben, a kapott oldat pH-értékét beállítjuk, ezután az oldatot betöményítjük, ezt követően az oldatot lehűtjük és ezután olyan oldószert adagolunk, amelyben az (I) képletű vegyület gyengébben oldódik, mint egy olyan oldószerben, amely ténylegesen az (I) képletű vegyület jó oldószere.

Az (I) képletű vegyület egy kristályának vagy amorf szilárd formájának egy alkalmas oldószerrel készült szuszpenzióját átalakíthatjuk zaggyá, majd ezt a zagyot keverve egy alternatív kristályformává (oldószer által közvetített átalakítás).

Megjegyezzük továbbá, hogy a kristályok kicsapódása a reakcióedényben spontán végbemegy vagy megindítható vagy gyorsítható egy kristályos ojtóanyag adagolásával, mechanikai stimulálással, például ultrahang használatával vagy pedig a reakcióedény belső falának dörzsölésével.

Az (I) képletű vegyület vagy ennek valamelyik gyógyászatilag elfogadható sója kristályosítását rendszerint 0 °C és 60 °C, előnyösen 5 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A kivált kristályokat szűréssel, centriíugálással vagy dekantálással különíthetjük el. Az elkülönített kristályokat egy alkalmas oldószerrel moshatjuk. A mosáshoz alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlítjük a vizet; alkoholokat, például etanolt vagy izopropanolt; ketonokat, például az acetont; észtereket, például a metilformiátot, etilformiátot, metilacetátot vagy etilacetátot; aromás szénhidrogéneket, például toluolt vagy xilolt; nitrileket, például acetonitrilt; étereket, például dietilétert vagy tetrahidrofuránt; vagy ezek elegyeit. Előnyösen víztartalmú vagy vízmentes metilacetátot hasznosítunk. Az elkülönített kristályokat száríthatjuk 10 °C és 100 °C, előnyösen 30 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten mindaddig, míg a kristályok tömege nem állandósul. A szárítást végrehajthatjuk kívánt esetben egy szárítószer, így például szilikagél vagy kalciumklorid jelenlétében, csökkentett nyomás alatt.

A megszárított kristályok vizet abszorbeálhatnak 20 % és 90 % közötti relatív páratartalom mellett 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 % és 80 % közötti relatív páratartalom mellett 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten mindaddig, míg az említett kristályok tömege állandóvá nem válik.

Az így kapott kristályok tovább tisztíthatok átkristályosítással vagy zagy formájú tisz títással.

-5t . :

Az átkristályosítást a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel hajthatjuk vég- · ·· re, például a következő módszerek valamelyikével: (1) hűtéses módszer, azaz az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját feloldjuk egy forró oldószerben, majd a kapott oldatot lehűtjük; (2) koncentrálásos módszer, azaz az (I) képletű vegyület vagy ennek valamelyik gyógyászatilag elfogadható sója oldatát betöményítjük; (3) kicsapásos módszer, azaz az (I) képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját gyengén oldó oldószert adunk az (I) képletű vegyület vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható sója olyan oldószerrel készült oldatához, amelyben az (I) képletű vegyület vagy ennek valamelyik gyógyászatilag elfogadható sója jól oldódik.

Az úgynevezett zagy formájú tisztítás során olyan kristályokat különítünk el, amelyeket egy adott vegyületnek egy alkalmas oldószerrel készült szuszpenziója keverése útján kaptunk.

Az (I) képletű vegyület zagy formájában történő tisztításához alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk ketonokaζ így például acetont vagy metiletilketont; észtereket, így például metilacetátot vagy etilacetátot; nitrileket, így például acetonitrilt; halogénezett szénhidrogéneket, így például metilénkloridot vagy kloroformot; aromás szénhidrogéneket, így például toluolt vagy xilolt; alkoholokat, így például etanolt vagy izopropanolt; étereket, így például dietilétert, diizopropilétert vagy tetrahidrofuránt; amidokat, például N,N-dimetilformamidot; vizet; alifás szénhidrogéneket, például hexánt; vagy ezek elegyeit. Előnyösen egy ketont, például acetont vagy metiletilketont; egy észtert, például metilformiátot, etilformiátot, metilacetátot vagy etilacetátot; egy nitrilt, például acetonitrilt; vagy alkoholt, így például etanolt vagy izopropanolt, valamint ezeknek az oldószereknek vízzel alkotott elegyeit hasznosítjuk, még előnyösebben víztartalmú vagy vízmentes metilacetátot.

Az átkristályosítással és zagy formájú tisztítással kapott kristályokat a korábbiakban ismertetett módszerekhez hasonló módon különíthetjük el.

Ha az (I) képletű vegyület kristályos formáit előnyösen tumorok kezelésére vagy megelőzésére hasznosítjuk, akkor ezeket a kristályos formákat beadhatjuk önmagukban vagy olyan keverékek formájában, amelyek az említett kristályos formán kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Az ilyen gyógyászati készítmények lehetnek például egységdózisok formájában, így például orális vagy parenterális beadás céljából tabletták, kapszulák, granulák, porok, szirupok, injekciós készítmények, kenőcsök, oldatok, szuszpenziók, aeroszólos készítmények vagy ostyás készítmények formájában.

-6A gyógyászati készítmények előállíthatok ismert módon úgy, hogy a hatóanyaghoz szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, így például gyógyszerkikészítési segédanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, csúsztatókat, stabilizátorokat, ízesítőket, szuszpendálószereket, hígítószereket és oldószereket adunk.

A gyógyszerkikészítési segédanyagokra példaképpen megemlíthetünk cukor-származékokat, például laktózt, szacharózt, glükózt, mannitot vagy szorbitot; keményítő-származékokat, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, alfa-keményítőt, dextrint vagy karboximetil-keményítőt; cellulóz-származékokat, például kristályos cellulózt, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulózt, hidroxipropilmetilcellulózt, karboximetilcellulózt, kalciumkarboximetilcellulózt vagy belsőleg térhálósított nátirumkarboximetilcellulózt; akácmézgát; dextránt; pullulánt; szilikát-származékokat, így például könnyű kovasavanhidridet, szintetikus alumíniumszilikátot vagy magnéziumaluminát-metaszilikátot; foszfát-származékokat, például kalciumfosztátot; karbonát-származékokat, például kalciumkarbonátot; vagy szulfát-származékokat, így például kalciumszulfátot.

A kötőanyagokra példaképpen megemlíthetjük a fentiekben felsorolt gyógyszerkikészítési segédanyagokat; zselatint; polivinilpirrolidont; vagy macrogol-t.

A szétesést elősegítő anyagokra példaképpen megemlíthetjük a fentiekben felsorolt gyógyszerkikészítési segédanyagokat, továbbá kémiailag módosított keményítő- vagy cellulóz-származékokat, így például nátrium-kroszkarmellózt, nátriumkarboximetilkeményítőt vagy térhálósított polivinilpirrolidont.

A csúsztatókra példaképpen megemlíthetjük a talkumot; sztearinsavat; fémsztearátokat, így például kalciumsztearátot vagy magnéziumsztearátot; kolloid szilíciumdioxidot; viaszokat, így például méhviaszt vagy cetolajviaszt; bórsavat; glikolokat; karbonsav-származékokat, így például fumársavat vagy adipinsavat; nátriumkarboxilátokat, például nátriumbenzoátot; szulfátokat, például nátriumszulfátot; leucint; laurilszulfátokat, így például nátriumlaurilszulfátot vagy magnéziumlaurilszulfátot; kovasav-származékokat, így például kovasavanhidridet vagy kovasav-hidrátot; vagy a gyógyszerkikészítési segédanyagként fentiekben felsorolt keményítő-származékokat.

A stabilizátorokra példaképpen megemlíthetünk para-hidroxibenzoesav-származékokat, így például metilparabént vagy propilparabént; alkoholokat, például klórbutanolt, benzilalkoholt vagy fenetilalkoholt; benzalkóniumkloridot; fenol-származékokat, például fenolt vagy krezolt; thimerosal-t; ecetsavanhidridet; vagy szorbinsavat.

-7Az ízesítőszerekre példaképpen megemlíthetünk édesítő-, savanyító- és egyéb ízesítőszereket, ezek a szakirodalomból jól ismertek.

Az alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet, etanolt vagy glicerint.

Az (I) képletű vegyűlet kristályos formájának dózisa számos tényezőtől, így például a beteg korától, szimptómájától és testtömegétől függ. Egy célszerűen alkalmazható dózis napi 0,1 mg (előnyösen 1 mg) és napi 100 mg (előnyösen 50 mg) közötti dózis.

Az (I) képletű vegyűlet kristályos formája beadható egyetlen dózisegységként vagy kívánt esetben - megosztható alkalmas kisebb dózisegységekben, amikor a beteg szimptómáitól függően naponta egy-több alkalommal kerülnek ezek a megosztott dózisok beadásra.

A találmányt közelebbről a következő, nem korlátozó jellegű példákkal, kísérleti példákkal és gyógyszerkészítmény-előállítási példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa

B kristály (a) 30 g, a 2 569 251 számú japán szabadalmi leírás 1. példájának (Id) részében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-palmitoil-l-P-D-arabinofúranozilcitozinhoz hozzáadunk 300 ml, 2,5 térfogat% vizet tartalmazó metilacetátot, majd az így kapott keveréket körülbelül 55 °C hőmérsékletre felmelegítjük tiszta oldat előállítása céljából. Ezt követően az oldatot 5 °C hőmérsékletre lehűtjük körülbelül 0,5 °C percenkénti hűtési sebességet alkalmazva. Amikor a hűtés során a hőmérséklet 45 °C körüli értéket ér el, akkor az oldatból lemezes kristályok válnak ki. 5 °C hőmérsékleten 20 percen át tartó keverést követően a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd 30 ml, 2,5 térfogat% vizet tartalmazó metilacetáttal mossuk. így 28,78 g (96 %-os [N/N] hozam) mennyiségben az előállítani kívánt termék B kristályt kapjuk 97,9 %-os tisztasággal.

(b) 8,7 kg, a 2 569 251 számú japán szabadalmi leírás 1. példájának (Id) részében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-palmitoil-l-P-D-arabinofuranozilcitozinhoz hozzáadunk 80 1, 1,9 térfogat% vizet tartalmazó metilacetátot, majd az így kapott keveréket 23 °C körüli hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 20 1, 1,9 térfogat% vizet tartalmazó metilacetáttal mossuk és szárítjuk. így 7,7 kg (hozam: 90,1 % [N/N]) mennyiségben az előállítani kívánt termék kívánt B kristályt kapjuk 97,3 %-os tisztasággal.

2. példa

C kristály (a) 30 g, a 2 569 251 számú japán szabadalmi leírás 1. példájának (Id) részében ismer- ·.·, tetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-palmitoil-l-P-D-arabinofuranozilcitozinhoz hozzáadunk 600 ml, 4 térfogat% vizet tartalmazó metilacetátot, majd az így kapott keveréket körülbelül 50 °C hőmérsékletre felmelegítjük tiszta oldat előállítása céljából. Ezután az oldatot 40 °C hőmérsékletre lehűtjük körülbelül 0,5 °C percenkénti hűtési sebességet alkalmazva, majd keverni kezdjük. A keverés során először B kristály válik ki az oldatból, majd ezt követően fokozatosan tűszerű kristályokká alakul át. 40 °C hőmérsékleten további 60 percen át tartó keverést követően az oldatot lehűtjük 25 °C-ra körülbelül 0,5 °C percenkénti hűtési sebességgel. 25 °C hőmérsékleten 60 percen át tartó keverést követően a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd 30 ml, 4 térfogat% vizet tartalmazó metilacetáttal mossuk. így 23,74 g (hozam: 79,7 % [N/N]) mennyiségben az előállítani kívánt termék C kristályt kapjuk 98,5 %-os tisztasággal.

(b) 60 g, a 2 569 251 számú japán szabadalmi leírás 1. példájának (Id) részében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-palmitoil-l-β-D-arabinofuranozilcitozinhoz hozzáadunk 600 ml, 2,5 térfogat% vizet tartalmazó metilacetátot, majd az így kapott keveréket körülbelül 23 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután 12 °C hőmérsékletre lehűtjük körülbelül 0,5 °C percenkénti hűtési sebességgel. 12 °C hőmérsékleten egy órán át tartó keverést követően a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 180 ml, 2,5 térfogat% vizet tartalmazó metilacetáttal mossuk és szárítjuk. így 55,1 g (hozam: 89,6 % [N/N]) mennyiségben az előállítani kívánt termék C kristályt kapjuk 94,5 %-os tisztasággal.

3. példa

C(I) kristály

1) A megszárított C kristályt körülbelül 20 percen át legalább 45 %-os relatív páratartalomra beállított térben állni hagyjuk, amikor az előállítani kívánt termék C(I) kristályt kapjuk.

2) A megszárított C kristályhoz vizet adunk olyan mennyiségben, hogy az a felhasznált kristályra vonatkoztatva körülbelül 33 tömeg%-nak feleljen meg. Az így kapott keveréket 3 percen át gyúrjuk, amikor ugyancsak az előállítani kívánt termék C(I) kristályt kapjuk.

4. példa

D kristály (a) 10,0 g, a 2 569 251 számú japán szabadalmi leírás 1. példájának (Id) részében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-palmitoil-l-P-D-arabinofuranozilcitozinhoz hozzáadunk 400 ml vízmentes metilacetátot, majd az így kapott keveréket felmelegítjük körülbelül 60 °C hőmérsékletre tiszta oldat előállítása céljából. Ezt követően az oldatot 25 °C hőmérsékletre lehűtjük körülbelül 0,5 °C/perc hűtési sebességgel. Körülbelül 43 °C hőmérsékletre történő hűtéskor kristályok válnak ki az oldatból. 25 °C hőmérsékletre történt visszahűtés után a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 8,8 g (hozam: 88,4 %) mennyiségben az előállítani kívánt termék D kristályt kapjuk.

(b) 50 g, a 2 569 251 számú japán szabadalmi leírás 1. példájának (Id) részében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-palmitoil-l-P-D-arabinofuranozilcitozinhoz hozzáadunk 1500 ml metilacetátot, majd az így kapott keveréket körülbelül 50 °C hőmérsékletre felmelegítjük és ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az oldatot visszahűtjük 40 °C hőmérsékletre körülbelül 0,5 °C percenkénti hűtési sebességgel. 40 °C hőmérsékleten 30 percen át tartó keverést követően a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. így 37,0 g (hozam: 74,2 % [N/N]) mennyiségben az előállítani kívánt termék D kristályt kapjuk 99,2 %-os tisztasággal.

1. kísérleti példa - stabilitási vizsgálat

A stabilitási vizsgálatban a találmány szerinti, az 1., 2. és 4. példákban ismertetett módon előállított B, C, illetve D kristályokat, továbbá referenciaanyagként a 2 569 251 számú japán szabadalom 1. példájának (Id) részében ismertetett módon előállított (I) képletű vegyületet mint amorf port (a következőkben: amorf A jelölés alatt említjük) vizsgáljuk. Ezeket a vegyületeket külön-külön dugóval lezárt reakcióedényekben helyezzük el, majd 60 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 17 napon át tároljuk. A tárolás megkezdése utáni 5., 10. és 17. napokon a vegyületek mennyiségét mérjük.

A vegyületek mennyiségét kvantitatív módon határozzuk meg nagy teljesítőképességű folyadékkromatografálással (továbbiakban: HPLC), majd a visszamaradó vegyületmennyiség %-os arányát kiszámítjuk a közvetlenül a tárolás kezdetén mért kezdeti mennyiség (100 %) vonatkozásában.

A HPLC végrehajtási körülményei a következők:

oszlop: ODS L-oszlop (4,6 mm · 250 mm méretű), a Chemicals

Inspection and Testing Institute japán intézet szállítja

mobil fázis:	acetonitril, víz és ecetsav 750:250:1 térfogatarányú elegye . • ·
átfolyási sebesség:	l,0ml/perc f'\.
detektálási hullámhossz:	249 nm ff.
oszlophőmérséklet:	40 °C fú

1. táblázat

A kísérleti vegyületek stabilitása 60 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában (%-os visszamaradt mennyiség)

Vegyület	A stabilitási teszt megkezdése után eltelt napok száma
5 nap	10 nap	17 nap
Amorf A	92,7%	78,6%	62,5%
az 1. példa szerinti B kristály	101,0%	100,3%	100,4%
a 2. példa szerinti C kristály	101,0%	100,4%	100,1%
a 4. példa szerinti D kristály	99,9%	98,3%	98,4%

Az 1. táblázatban összefoglalt eredmények alapján látható, hogy az (I) képletű vegyület amorf por formájában (amorf A) 60 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában mutatott stabilitása extrém alacsony, 17 napon át történő tárolást követően a visszamaradt mennyiség 62,5 % mindössze. Ezzel ellentétben az 1. és 2. példákban ismertetett módon előállított B kristályok, illetve C. kristályok ugyanilyen tárolási körülmények között 100 %-os mennyiségben megmaradnak, míg a 4. példában ismertetett módon előállított D kristályok visszamaradt mennyisége 98,4 %, ami egyértelműen azt igazolja, hogy a találmány szerinti kristályok stabilitása extrém nagy.

1. készítmény-előállítási példa - 1. oldat

Oldatot állítunk elő úgy, hogy az 10 tömeg% mennyiségben az 1. példa szerinti vegyületet, 0,04 tömeg% mennyiségben benzalkóniumkloridot, 0,04 tömeg% mennyiségben fenetilalkoholt és 89,56 tömeg% mennyiségben tisztított vizet tartalmazzon.

2. készítmény-előállítási példa - 2. oldat

Oldatot állítunk elő úgy, hogy az 10 tömeg% mennyiségben az 1. példa szerinti vegyületet, 0,04 tömeg% mennyiségben benzalkóniumkloridot, 30 tömeg% mennyiségben propilénglikolt és 39,96 tömeg% mennyiségben tisztított vizet tartalmazzon.

3. készítmény-előállítási példa - por ; ^r* « t

Port állítunk elő úgy, hogy az 40 tömeg% mennyiségben az 1. példa szerinti vegyüle♦ ^:tét és 60 tömeg% mennyiségben laktózt tartalmazzon.

4. készítmény-előállítási példa - aeroszol Γ *

Aeroszolt állítunk elő úgy, hogy az 10 tömeg% mennyiségben 1. példa szerinti vegyületet, 0,5 tömeg% mennyiségben lecitint, 34,5 tömeg% mennyiségben falon 11 jelölésű anyagot és 55 tömeg% mennyiségben falon 12 jelölésű anyagot tartalmazzon.

A találmány szerinti kristályok tehát figyelemreméltóan jobb tárolási stabilitást és könnyebb kezelhetőséget mutatnak, mint az (I) képletű vegyület amorf por formájában. Ezek a kristályos formák kiváló metabolikus tulajdonságokkal is rendelkeznek, így például orális abszorpciójuk jó, ezért felhasználhatók gyógyszerhatóanyagként, előnyösen tumorok kezelésére vagy megelőzésére alkalmazható gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.

Áttérve a bejelentéshez tartozó ábrák ismertetésére, az 1. ábrán az 1. példában ismertetett módon előállított kristályos termék por röntgendiffrakciós görbéje látható, mely diffrakciós görbét úgy kaptuk, hogy a kristályos terméket réz-K a sugárral ((hullámhossz λ=1,54 angstrom) sugároztuk be.

A 2. ábrán a 2. példában ismertetett módon előállított kristályos termék por röntgendiffrakciós görbéje látható, mely diffrakciós görbét úgy kaptuk, hogy a kristályos terméket réz-K a sugárral ((hullámhossz λ=1,54 angstrom) sugároztuk be.

A 3 ábrán a 3. példában ismertetett módon előállított kristályos termék por röntgendiffrakciós görbéje látható, mely diffrakciós görbét úgy kaptuk, hogy a kristályos terméket réz-K a sugárral ((hullámhossz λ=1,54 angstrom) sugároztuk be.

A 4. ábrán a 4. példában ismertetett módon előállított kristályos termék por röntgendiffrakciós görbéje látható, mely diffrakciós görbét úgy kaptuk, hogy a kristályos terméket réz-K a sugárral ((hullámhossz λ=1,54 angstrom) sugároztuk be.

Megjegyezzük, hogy ezeken az ábrákon mindegyik görbénél a függőleges tengelyen a diffrakciós intenzitás van megadva beütés/másodperc (angolszász rövidítéssel: cps) egységekben, míg a vízszintes tengelyen 2Θ értékben a diffrakciós szöget ábrázoljuk.

Claims

-12Szabadalmi igénypontok

1. Az (I) képletű vegyület egy kristályos formája.
2. Az 1. igénypont szerinti kristályos forma, ahol az (I) képletű vegyület egy hidrát.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 19,53, 13,03, 9,75, 4,17, 4,00, 3,82, 3,68 és 3,41 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek réz-Κα sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó por-módszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 19,36, 12,87, 9,63, 4,70, 4,64, 4,28, 4,10, 3,92, 3,77 és 3,48 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek réz-Κα sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó pormódszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 19,62, 13,06, 9,82, 4,72, 4,63, 4,56, 4,15, 3,98, 3,93, 3,82, 3,45 és 3,40 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek réz-Κα sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó por-módszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra;
6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 22,52, 5,17, 4,60, 4,28 és 3,87 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek réz-Κα sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó por-módszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra.
7. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kristályos formát tartalmazza.
8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény tumorok megelőzésére vagy kezelésére.
9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kristályos forma alkalmazása melegvérűeknél tumorok megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a melegvérű ember.

Ρ0303 159

A WO 02/064609 nemzetközi közrebocsátási irat igénypontsorozatának fordítása

1. Az (I) képletű vegyület egy kristályos formája.

2. Az 1. igénypont szerinti kristályos forma, ahol az (I) képletű vegyület egy hidrát.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 19,53, 13,03, 9,75, 4,17, 4,00, 3,82, 3,68 és 3,41 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek réz-Κα sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó por-módszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra.

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 19,36, 12,87, 9,63, 4,70, 4,64, 4,28, 4,10, 3,92, 3,77 és 3,48 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek réz-Κα sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó pormódszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra.

5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 19,62, 13,06, 9,82, 4,72, 4,63, 4,56, 4,15, 3,98, 3,93, 3,82, 3,45 és 3,40 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek réz-Κα sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó por-módszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra;

6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 22,52, 5,17, 4,60, 4,28 és 3,87 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek réz-Κα sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó por-módszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra.

7. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kristályos formát tartalmazza.

8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény tumorok megelőzésére vagy kezelésére.

9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kristályos forma alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására.

10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény tumorok megelőzésére vagy kezelésére alkalmas.
11. Eljárás megbetegedés megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy ilyen megelőzést vagy kezelést igénylő melegvérűnek farmakológiailag hatásos mennyiségben az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kristályos formát adjuk be.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megbetegedés tumoros állapot.
13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a melegvérű ember.

99320-3096A MR

Ρ 0 5 0 5 1 5 9

A WO 02/064609 nemzetközi közrebocsátási irat igénypontsorozatának fordítása

1. Az (I) képletű vegyület egy kristályos formája.

2. Az 1. igénypont szerinti kristályos forma, ahol az (I) képletű vegyület egy hidrát.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 19,53, 13,03, 9,75, 4,17, 4,00, 3,82, 3,68 és 3,41 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek réz-Κα sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó por-módszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra.

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 19,36, 12,87, 9,63, 4,70, 4,64, 4,28, 4,10, 3,92, 3,77 és 3,48 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek réz-Κα sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó pormódszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra.

5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 19,62, 13,06, 9,82, 4,72, 4,63, 4,56, 4,15, 3,98, 3,93, 3,82, 3,45 és 3,40 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek réz-Κα sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó por-módszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra;

6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos forma, ahol az említett kristályos forma fő csúcsai 22,52, 5,17, 4,60, 4,28 és 3,87 angstrom értékeknél mért rácstávolságok, amelyek réz-Κα sugárt (hullámhossz λ=1,54 angstrom) alkalmazó por-módszeres röntgendiffrakciós vizsgálatban kerültek meghatározásra.

7. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kristályos formát tartalmazza.

8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény tumorok megelőzésére vagy kezelésére.

9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kristályos forma alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására.

10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény tumorok megelőzésére vagy kezelésére alkalmas.

11. Eljárás megbetegedés megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy ilyen megelőzést vagy kezelést igénylő melegvérűnek farmakológiailag hatásos mennyiségben az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kristályos formát adjuk be.

12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megbetegedés tumoros állapot.

13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a melegvérű ember.

99320-3096A MR