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KR20240116208A - 결정형의 미라베그론 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

결정형의 미라베그론 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR20240116208A
KR20240116208A KR1020230008856A KR20230008856A KR20240116208A KR 20240116208 A KR20240116208 A KR 20240116208A KR 1020230008856 A KR1020230008856 A KR 1020230008856A KR 20230008856 A KR20230008856 A KR 20230008856A KR 20240116208 A KR20240116208 A KR 20240116208A
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KR
South Korea
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mirabegron
salt
new
crystalline
crystalline form
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Ceased
Application number
KR1020230008856A
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English (en)
Inventor
이민정
박의석
송은섭
박형범
허윤정
Original Assignee
이니스트에스티 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이니스트에스티 주식회사 filed Critical 이니스트에스티 주식회사
Priority to KR1020230008856A priority Critical patent/KR20240116208A/ko
Publication of KR20240116208A publication Critical patent/KR20240116208A/ko
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Abstract

본 발명은 결정형의 미라베그론((R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드) 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 미라베그론 신규염은 결정형으로 물리화학적 안정성이 우수하고 물에 대한 용해도가 향상됨으로써 약학적 조성물로의 활용성이 우수하고, 고순도로 대량생산이 가능하며, 과민성 방광 치료제로서 우수한 효과를 나타내는 장점이 있다.

Description

결정형의 미라베그론 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{New crystalline salts of mirabegron, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 결정형의 미라베그론((R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드) 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식으로 표현되는 미라베그론(mirabegron, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드))은 선택적 β3-교감신경수용체 효능제(β3-adrenergic receptor agonist)로써 첫번째로 개발된 새로운 기전의 과민성 방광(Overactive Bladder,OAB) 치료 약제이다.
[화학식]
OAB는 주로 노인 환자에서 많이 발생하고, 요절박, 빈뇨, 절박성 요실금 등의 증상으로 인해 환자의 일상 생활은 물론 사회적 활동을 위축시키는 질환으로 알려져 있다. 기존의 치료제로는 톨터로딘(Tolterodine), 솔리페나신(Solifenacin),트로스피움(Trospium) 등 방광의 수축을 억제하는 항무스카린제가 중심이 되는데, 이들 약제는 정도의 차이는 있으나 대부분 구갈, 변비, 시야 몽롱, 인지장애, 소화기 장애 등의 부작용을 일으킬 수 있다. 현재 베타미가, 미라벡, 셀레베타라는 상품명으로 판매되고 있는 미라베그론은 구갈 등 부작용이 적을 뿐 아니라 항무스카린제와는 달리 부교감신경 작용에 영향을 주지 않기 때문에 배뇨 단계에서 급성 요정체의 발생 위험이 적고, 항무스카린제와의 병용 요법 시 상승 효과를 기대할 수 있다. 이러한 장점으로 인해 노인 환자들에 대한 복약 순응도가 높아 미라베그론 성분 OAB 치료제의 처방이 증가하고 있다.
국제공개특허 WO 2003/037881 (2006.07.26 공개)
본 발명의 목적은 물에 대한 용해도가 높고 안정성이 우수한 결정형의 미라베그론 신규염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 미라베그론의 염을 포함하는 결정형의 미라베그론 신규염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, X는 니코틴산 또는 바닐릭산의 유기산임.
또한, 본 발명은 상기 서술한 결정형의 미라베그론 신규염을 유효성분으로 포함하는 과민성 방광 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 미라베그론 및 유기산을 용매 하에서 반응시키는 제1 단계; 및 상기 제1 단계에서 생성된 결정을 분리하고 건조하여 미라베그론 신규염을 제조하는 제2 단계;를 포함하고, 상기 신규염은 니코틴산염 또는 바닐릭산염인 것을 특징으로 하는 결정형의 미라베그론 신규염의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 미라베그론 신규염은 결정형으로 물리화학적 안정성이 우수하고 물에 대한 용해도가 향상됨으로써 약학적 조성물로의 활용성이 우수하고, 고순도로 대량생산이 가능하며, 과민성 방광 치료제로서 우수한 효과를 나타내는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 4에 따라 제조된 미라베그론 니코틴산염에 대한 분말 X선 회절 패턴이다.
도 2는 본 발명의 실시예 7에 따라 제조된 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅰ 및 실시예 9에 따라 제조된 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅱ에 대한 분말 X선 회절 패턴이다.
도 3은 본 발명의 실시예 4에 따라 제조된 미라베그론 니코틴산염에 대한 시차주사열량 분석 결과이다.
도 4는 본 발명의 실시예 7에 따라 제조된 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅰ에 대한 시차주사열량 분석 결과이다.
도 5는 본 발명의 실시예 9에 따라 제조된 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅱ에 대한 시차주사열량 분석 결과이다.
도 6은 본 발명의 실시예 4에서 수득된 미라베그론 니코틴산염에 대한 가속 안정성 시험(실험예 4) 결과를 나타낸 것으로, 상기 고형체의 가속 안정성 시험 전(MRB-NCA) 및 가속 조건에서의 4주 보관 후(MRB-NCA_가속 4주) 각각의 분말 X선 회절 패턴을 비교한 도이다.
도 7은 본 발명의 실시예 8에서 수득된 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅰ에 대한 가속 안정성 시험(실험예 4) 결과를 나타낸 것으로, 상기 고형체의 가속 안정성 시험 전(MRB-VNA form Ⅰ) 및 가속 조건에서의 4주 보관 후(MRB-VNA form Ⅰ_가속 4주) 각각의 분말 X선 회절 패턴을 비교한 도이다.
도 8은 비교예 2에 따라 제조된 미라베그론 결정형 β에 대한 가속 안정성 시험 전(MRB form β) 및 시험 실시 2주 후(MRB form β_가속 2주)의 분말 X선 회절 패턴을 비교한 도이다.
이하, 본 발명에 대해 상세하게 서술한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 미라베그론의 염을 포함하는 결정형의 미라베그론 신규염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, X는 니코틴산 또는 바닐릭산의 유기산임.
상기 미라베그론 및 유기산의 몰 비율은 0.5:2 내지 2:0.5 또는 1:2 내지 2:1일 수 있다.
상기와 같은 니코틴산 또는 바닐릭산을 포함함으로써 물리화학적 안정성이 우수하고 물에 대한 용해도가 향상될 수 있다.
상기 유기산이 니코틴산인 경우, 분말 X선 회절 패턴에서 6.2°, 9.0°, 11.4°, 12.5°, 15.0°, 17.6°, 18.2°, 19.2°, 20.3°, 21.5°, 22.7°, 23.6°, 24.1°, 25.2° 및 29.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 가질 수 있다.
본 발명의 미라베그론 신규염이 미라베그론 니코틴산염인 경우, 시차 주사 열량(DSC) 분석에서 90 내지 125±3 ℃에 열 흡수 피크를 가질 수 있다.
상기 유기산이 바닐릭산인 경우, 분말 X선 회절 패턴에서 6.4°, 9.6°, 16.1°, 17.3°, 17.9°, 19.0°, 19.6°, 20.4°, 20.9°, 24.9°, 25.9° 및 32.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 가질 수 있다. 상기와 같은 피크를 갖는 경우 미라베그론 바닐릭산 결정형 Ⅰ일 수 있다.
본 발명의 미라베그론 신규염이 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅰ인 경우, 시차 주사 열량(DSC) 분석에서 65 내지 85±3 ℃ 및 175 내지 180±3 ℃에 열 흡수 피크를 가질 수 있다.
상기 유기산이 바닐릭산인 경우, 분말 X선 회절 패턴에서 6.0°, 9.1°, 15.2°, 18.05°, 19.25°, 19.7°, 20.0°, 21.35°, 24.1° 및 24.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 가질 수 있다. 상기와 같은 피크를 갖는 경우 미라베그론 바닐릭산 결정형 Ⅱ일 수 있다.
본 발명의 미라베그론 신규염이 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅱ인 경우, 시차 주사 열량(DSC) 분석에서 175 내지 180±3 ℃에 열 흡수 피크를 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 서술한 결정형의 미라베그론 신규염을 유효성분으로 포함하는 과민성 방광 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 피부 외용제 형태로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 제형화를 위해 추가로 있는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제는 전분, 당 및 만니톨과 같은 부형제, 칼슘 포스페이트 등과 같은 충전제 및 증량제, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제, 활석, 스테아린산 칼슘, 수소화 피마자유 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제, 포비돈 및 크로스포비돈과 같은 붕해제, 폴리소르베이트, 세틸알코올, 글리세롤 등과 같은 계면활성제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제는 대상체에게 생물학적 및 생리학적으로 친화적인 것일 수 있다. 희석제의 예로는 염수, 수용성 완충액, 용매 및/또는 분산제(dispersion media)를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있다. 경구 투여일 경우, 정제, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽, 엘릭시르제 등으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여일 경우, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등으로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 100mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량 및 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간, 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다.
또한, 본 발명은 미라베그론 및 유기산을 용매 하에서 반응시 키는 제1 단계; 및 상기 제1 단계에서 생성된 결정을 분리하고 건조하여 미라베그론 신규염을 제조하는 제2 단계;를 포함하고, 상기 신규염은 니코틴산염 또는 바닐릭산염인 것을 특징으로 하는 결정형의 미라베그론 신규염의 제조방법을 제공한다.
상기와 같은 방법으로 제조한 미라베그론 신규염은 상기 화학식 1로 표시되는 미라베그론의 염일 수 있다.
또한, 상기와 같은 방법으로 미라베그론 신규염을 제조하는 경우, 고순도로 대량생산을 할 수 있다.
상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토 니트릴 및 물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 및 물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 용매의 혼합량은 상기 미라베그론 및 유긴산의 혼합물의 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 20배의 부피의 양(ml/g)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 제1 단계는 20 내지 50℃, 20 내지 40℃ 또는 30 내지 45℃의 온도에서 반응시켜 수행할 수 있다.
또한, 상기 제1 단계는 상기 미라베그론 및 유기산을 0.5:2 내지 2:0.5 또는 1:2 내지 2:1일 수 있다.
상기 제2 단계는 상기 미라베그론, 유기산 및 용매의 혼합물로부터 결정을 생성시키는 단계로, 서서히 교반하면서 용매를 증발시키거나, 냉각, 반용매 첨가 및 결정 시드(seed) 첨가를 통해 과포화 상태를 유도하거나, 충분한 교반을 통해 결정을 생성할 수 있다.
상기 제2 단계는 제1 단계에서 생성된 결정을 분리하고 세척하고 건조하여 결정형의 미라베그론 유기산염을 제조할 수 있다.
구체적으로, 제2 단계는 감압 여과 장치를 이용하여 생성된 결정을 분리할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 제2 단계는 분리한 결정을 용매를 이용하여 세척할 수 있고, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토 니트릴 및 물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 물을 포함할 수 있다.
아울러, 상기 제2 단계는 분리한 결정을 30 내지 80℃ 또는 40 내지 60℃의 온도에서 건조시킬 수 있다. 상기 건조는 진공 건조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 제2 단계는 건조시킨 결정을 70 내지 100℃의 온도에서 2 내지 4일간 추가로 건조시킬 수 있다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
<실시예 1> 결정형의 미라베그론-니코틴산염 제조
미라베그론 400 mg을 메탄올 5 mL에 용해시킨 용액에 니코틴산 123 mg을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 여과 장치를 이용해 생성된 결정을 분리한 다음 40 ℃에서 진공 건조하여 결정형의 미라베그론-니코틴산염 330 mg을 얻었다 (수율: 63.1 %).
<실시예 2> 결정형의 미라베그론-니코틴산염 제조
미라베그론 400 mg 및 니코틴산 123 mg을 메탄올 5 mL에 넣고, 상온에서 교반하여 완전히 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 5 mL을 첨가하고 1시간 동안 추가 교반하였다. 감압 여과 장치를 이용해 생성된 결정을 분리한 다음 40 ℃에서 진공 건조하여 결정형의 미라베그론-니코틴산염 420 mg을 얻었다 (수율: 80.3 %).
<실시예 3> 결정형의 미라베그론-니코틴산염 제조
미라베그론 5 g에 메탄올 15 mL 및 에틸 아세테이트 30 mL의 혼합액을 가한 후 40 ℃에서 교반하여 완전히 용해시켰다. 그 후, 니코틴산 1.55 g을 첨가하고 30 ℃로 냉각시킨 용액에 실시예 1 또는 실시예 2에 따라 제조된 미라베그론-니코틴산염 50 mg을 가한 다음, 2시간 동안 추가 교반하였다. 감압 여과 장치를 이용해 생성된 결정을 분리하고 에틸 아세테이트로 세척한 다음 40 ℃에서 진공 건조하여 결정형의 미라베그론-니코틴산염 6.23 g을 얻었다 (수율: 95.1 %).
<실시예 4> 결정형의 미라베그론-니코틴산염 제조
미라베그론 30 g에 메탄올 90mL 및 에틸 아세테이트 180 mL의 혼합액을 가한 후 40 ℃에서 교반하여 완전히 용해시켰다. 그 후, 니코틴산 9.3 g을 첨가한 용액에 에틸 아세테이트 270 mL을 추가한 다음 상온으로 냉각시켜 2시간 동안 추가 교반하였다. 감압 여과 장치를 이용해 생성된 결정을 분리하고 에틸 아세테이트로 세척한 다음 40 ℃에서 진공 건조하여 결정형의 미라베그론-니코틴산염 38.5 g을 얻었다 (수율: 98.0 %).
<실시예 5> 미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅰ 제조
미라베그론 400 mg 및 바닐릭산 168 mg에 메탄올 10 mL을 가해 용해시킨 후 상온에서 메탄올을 완전히 증발시켰다. 생성된 고형체를 회수한 후 잔류용매 제거를 위해 40 ℃에서 진공 건조하여 540 mg의 미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅰ을 얻었다 (수율: 95.1 %).
<실시예 6> 미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅰ 제조
미라베그론 1 g에 메탄올 3 mL 및 에틸 아세테이트 6 mL의 혼합액을 가한 후 40 ℃에서 교반하여 완전히 용해시켰다. 그 후, 바닐릭산 0.42 g을 첨가하고 에틸 아세테이트 12 mL을 가한 다음, 1시간 동안 추가 교반하였다. 감압 여과 장치를 이용해 생성된 결정을 분리하고 에틸 아세테이트로 세척한 다음 40 ℃에서 진공 건조하여 1.32 g의 미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅰ을 얻었다 (수율: 93.0 %).
<실시예 7> 미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅰ 제조
미라베그론 1 g을 메탄올 12.5 mL에 용해시킨 용액에 바닐릭산 0.42 g을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 감압 여과를 통해 분리하고 진공 건조하였다. 수득한 분말을 정제수 15 mL에 가하고 24시간 동안 교반하였다. 감압 여과 장치를 이용해 결정을 분리하고 정제수로 세척한 다음 40 ℃에서 진공 건조하여 1.2 g의 미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅰ을 얻었다 (수율: 84.5 %).
<실시예 8> 미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅰ 제조
미라베그론 1.19 g을 메탄올 15 mL에 용해시키고, 바닐릭산 0.5 g을 메탄올 5 mL에 용해시켜 각각의 용액을 제조하였다. 이 후, 두 용액을 혼합하고 30분 내지 1시간 동안 교반시켜 고체 입자가 생성되면, 정제수 20 mL을 가하고 2시간 동안 추가 교반하였다. 감압 여과 장치를 이용해 생성된 결정을 분리하고 정제수로 세척한 다음 40 ℃에서 진공 건조하여 1.26 g의 미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅰ을 얻었다 (수율: 74.6 %).
<실시예 9> 미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅱ 제조
미라베그론 1 g 및 바닐릭산 0.42 g에 메탄올 12.5 mL을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 감압 여과를 통해 분리하고 40 ℃에서 진공 건조하였다. 수득한 분말을 90 ℃ 오븐에서 3일간 방치하여 1.24 g의 미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅱ를 얻었다 (수율: 87.3 %).
<실시예 10> 미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅱ 제조
미라베그론 1 g에 메탄올 3 mL 및 에틸 아세테이트 6 mL의 혼합액을 가한 후 60 ℃에서 교반하여 완전히 용해시켰다. 그 후, 바닐릭산 0.42 g을 메탄올 3 mL에 용해시킨 용액을 추가하고, 실시예 9에 따라 제조된 미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅱ 50 mg을 가하였다. 10분간 교반 후, 감압 여과 장치를 이용해 생성된 결정을 분리하고 에틸 아세테이트로 세척한 다음 60 ℃에서 진공 건조하여 1.21 g의 미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅱ를 얻었다 (수율: 85.2 %).
<비교예 1> 미라베그론 α형 결정의 제조
미라베그론 β형 결정 5 g, 물 60 mL 및 에탄올 40 mL의 혼합물을 약 80 ℃에서 가열 용해시킨 후, 50 ℃로 냉각하고 α형 결정 50 mg을 가한다. 반응물을 20℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반한 다음 생성된 결정을 여과하고 세척한 후 진공 건조하여 미라베그론 α형 결정 4.6 g을 얻었다.
<비교예 2> 미라베그론 β형 결정의 제조
(R)-2-[[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노]-1-페닐에탄올-염산염 8.00g, 2-아미노티아졸-4-일아세트산 4.32g, 진한 염산 2.64g 및 물 120ml의 혼합액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드-염산염(EDC·HCl) 5.76g을 실온에서 가하여 2시간 동안 교반한다. 수산화나트륨 2.40g 및 물 40ml의 혼합액을 반응액에 적가하여 결정화한다. 현탁된 반응혼합물을 2시간 이상 교반한 다음 생성된 결정을 여과하고 물로 세척한 후, 진공 건조시켜 9.15g의 미라베그론 β형 결정을 얻었다.
<실험예 1> 분말 X선 회절(PXRD) 분석
상기 실시예 및 비교예에서 제조한 결정형에 대하여 분말 X선 회절 분석을 실시하였다. 각 시료의 분말 X선 회절 패턴은 파장이 0.154 nm인 Cu-Kα를 사용하는 Bruker D2 PHASER X선 회절 분석 장비를 사용하여 수득하였다. 스텝 사이즈 0.02° 및 스캔 속도 10°/min 조건으로 4° 내지 40° 범위의 회절각(2θ)을 측정하였으며, 그 결과는 도 1 및 도 2에 나타냈다.
도 1은 실시예 4의 미라베그론 니코틴산염, 비교예 1 및 비교예 2의 미라베그론의 X선 회절 분석 결과이고, 도 2는 실시예 7의 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅰ(MRB-VNA Form Ⅰ) 및 실시예 9의 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅱ(MRB-VNA Form Ⅱ), 비교예 1 및 비교예 2의 미라베그론의 X선 회절 분석 결과이다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 미라베그론 니코틴산염은 미라베그론 및 니코틴산과는 다른 독특한 회절패턴을 가지는 것을 확인하였다. 구체적으로, 도 1의 X선 회절 패턴에서, 6.2°, 9.0°, 11.4°, 12.5°, 15.0°, 17.6°, 18.2°, 19.2°, 20.3°, 21.5°, 22.7°, 23.6°, 24.1°, 25.2° 및 29.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 확인하였다.
또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ은 미라베그론 및 바닐릭산과는 다른 독특한 회절패턴을 가지는 것을 확인하였다. 구체적으로, 도 2의 X선 회절 패턴에서, 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅰ은 6.4°, 9.6°, 16.1°, 17.3°, 17.9°, 19.0°, 19.6°, 20.4°, 20.9°, 24.9°, 25.9° 및 32.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 확인하였고, 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅱ는 6.0°, 9.1°, 15.2°, 18.05°, 19.25°, 19.7°, 20.0°, 21.35°, 24.1° 및 24.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 확인하였다.
<실험예 2> 시차주사열량 (DSC) 분석
상기 실시예에서 제조한 결정형에 대하여 시차 주사 열량 분석을 실시하였다. 각 시료의 분말을 알루미늄 용기에 넣고 Mettler DSC-3 장비를 이용하여 25 내지 250 ℃ 온도 범위에서 실시간 질소 가스 주입 하에 3 ℃/분의 승온 속도 조건으로 수행하였으며, 그 결과는 도 3 내지 도 5에 나타냈다.
도 3은 실시예 4의 미라베그론 니코틴산염의 시차주사열량(DSC) 분석 결과이고, 도 4는 실시예 7의 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅰ의 시차주사열량(DSC) 분석 결과이고, 도 5는 실시예 9의 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅱ의 시차주사열량(DSC) 분석 결과이다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 미라베그론 니코틴산염은 90 내지 125±3 ℃의 비교적 넓은 범위에 걸쳐 열 흡수 피크를 나타내었다.
또한, 도 4 및 도 5에 각각 나타낸 바와 같이, 본 발명의 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅰ은 65 내지 85±3 ℃ 및 175 내지 180±3 ℃에 열 흡수 피크를 나타내었고, 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅱ는 175 내지 180±3 ℃에서 열 흡수 피크를 나타내었다. DSC 분석 결과를 바탕으로 미라베그론 바닐릭산염의 두 결정형은 열역학적으로 가역적 관계(enantiotropic system)의 다형체임을 예상할 수 있다.
<실험예 3> 용해도 분석
상기 실시예 4에서 수득된 미라베그론-니코틴산염, 실시예 8에서 수득된 미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅰ, 비교예 1에서 수득된 미라베그론 α형 결정, 및 비교예 2에서 수득된 미라베그론 β형 결정의 용해도 분석을 수행하였다(n=3). 구체적으로, 상기 실시예 4, 실시예 8, 비교예 1, 및 비교예 2 각각에서 수득된 결정 분말 200 mg을 정제수, pH 4.0 완충액, pH 6.8 완충액 3 mL에 각각 가하고 37±1 ℃ 항온 수조에서 100 rpm으로 24시간 동안 교반하였다. 24시간 교반 후에 1 mL 주사기와 0.45 ㎛ 시린지 필터를 이용하여 용액을 취한 다음 희석하여 용액 중 미라베그론 농도를 하기 표 1과 같이 HPLC를 이용하여 분석하였으며, 그 결과는 하기 표 2에 나타냈다.
이동상(Mobile phase) A = 20 mM phosphate buffer (pH 5.5): MeOH: ACN = 90: 5: 5 (v/v)
B = MeOH: ACN = 50: 50 (v/v)
컬럼(Column) YMC pack pro C18 (4.6 x 150 mm, 3 um)
유속(Flow rate) 1 mL/min (A: B = 30: 70)
오븐 온도(Oven temp.) 40 ℃
주입(injection) 5 uL
검출기(Detector) UV 254 nm
pH 4.0 (mg/mL) pH 6.8 (mg/mL) water (mg/mL)
미라베그론 결정형 α 18.15 3.13 0.2
미라베그론 결정형 β 16.98 3.45 0.28
미라베그론-니코틴산염 61.72 32.05 55.28
미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅰ 4.81 2.57 2.28
상기 표 2와 같이, 본 발명에 따른 미라베그론 니코틴산염 및 미라베그론 바닐릭산염 결정형 Ⅰ의 물에 대한 용해도가 미라베그론 결정형 α 및 β 보다 우수한 것을 알 수 있었다. 특히, 미라베그론 니코틴산염의 경우 모든 조건에서의 용해도가 미라베그론 보다 현저히 향상된 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 본 발명의 미라베그론 신규염이 기존의 미라베그론 결정형 α 및 β보다 생체 내에서 더 우수한 효과를 보이는 의약 원료로서 유용하게 활용될 수 있음을 의미한다.
<실험예 4> 가속 안정성 시험
상기 실시예 4에서 수득된 미라베그론-니코틴산염, 실시예 8에서 수득된 미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅰ, 비교예 1에서 수득된 미라베그론 α형 결정, 및 비교예 2에서 수득된 미라베그론 β형 결정의 가속 안정성 시험을 실시하였다. 가속 조건(40±2 ℃, 상대습도 75±5 %)에서 2주 및 4주간 보관한 후, 시료를 취하여 미라베그론의 순도를 하기 표 3의 조건으로 HPLC 분석 및 분말 X선 회절 분석을 수행하였고, 그 결과는 도 6 내지 8 및 표 4에 나타냈다.
컬럼(Column) YMC pack pro C18 (4.6 x 150 mm, 3 um) 또는 이와 동등한 컬럼
유속(Flow rate) 0.8 mL/min
오븐 온도(Oven temp.) 30 ℃
주입(injection) 20 uL
검출기(Detector) UV 220 nm
이동상(Mobile phase) A = 20 mM phosphate buffer (pH 5.5): MeOH = 92: 8 (v/v)
B = ACN
초기 (순도, %) 2주 (순도, %) 4주 (순도, %)
미라베그론 결정형 α 99.82 99.84 -
미라베그론 결정형 β형 99.87 99.87 -
미라베그론-니코틴산염 99.85 99.87 99.84
미라베그론-바닐릭산염 결정형 Ⅰ 99.78 99.77 99.78
상기 표 4와 같이, 본 발명에 따른 결정형의 미라베그론 신규염은 공지의 미라베그론과 유사하게 우수한 안정성을 나타내는 것을 확인하였다.
또한, 가속조건에서 4주간 보관한 미라베그론 니코틴산염 및 미라베그론 바닐릭산염 결정형Ⅰ의 결정 형태 변화 여부를 확인하기 위해 PXRD를 측정한 결과, 결정형에 변화가 없음을 확인하였다(도 6 내지 도 7). 반면, 도 8에서 볼 수 있듯이 미라베그론 결정형 β의 경우 2주 후에 결정형 α로의 상전이가 진행되고 있음을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 미라베그론의 염을 포함하는 결정형의 미라베그론 신규염:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    X는 니코틴산 또는 바닐릭산의 유기산임.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 미라베그론 및 유기산의 몰 비율은 0.5:2 내지 2:0.5인 것을 특징으로 하는 결정형의 미라베그론 신규염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기산은 니코틴산이고, 분말 X선 회절 패턴에서 6.2°, 9.0°, 11.4°, 12.5°, 15.0°, 17.6°, 18.2°, 19.2°, 20.3°, 21.5°, 22.7°, 23.6°, 24.1°, 25.2° 및 29.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형의 미라베그론 신규염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기산은 바닐릭산이고, 분말 X선 회절 패턴에서 6.4°, 9.6°, 16.1°, 17.3°, 17.9°, 19.0°, 19.6°, 20.4°, 20.9°, 24.9°, 25.9° 및 32.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형의 미라베그론 신규염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기산은 바닐릭산이고, 분말 X선 회절 패턴에서 6.0°, 9.1°, 15.2°, 18.05°, 19.25°, 19.7°, 20.0°, 21.35°, 24.1° 및 24.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형의 미라베그론 신규염.
  6. 청구항 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 결정형의 미라베그론 신규염을 유효성분으로 포함하는 과민성 방광 치료용 약학적 조성물.
  7. 미라베그론 및 유기산을 용매 하에서 반응시키는 제1 단계; 및
    상기 제1 단계에서 생성된 결정을 분리하고 건조하여 미라베그론 신규염을 제조하는 제2 단계;를 포함하고,
    상기 신규염은 니코틴산염 또는 바닐릭산염인 것을 특징으로 하는 결정형의 미라베그론 신규염의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 및 물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 결정형의 미라베그론 신규염의 제조방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 제1 단계는 20 내지 50℃의 온도에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 결정형의 미라베그론 신규염의 제조방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 제2 단계는 분리한 결정을 30 내지 80℃의 온도에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 결정형의 미라베그론 신규염의 제조방법.
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