[go: up one dir, main page]

HUP0303153A2 - N-metil-paroxetin és intermedierjei előállítására - Google Patents

N-metil-paroxetin és intermedierjei előállítására

Info

Publication number
HUP0303153A2
HUP0303153A2 HU0303153A HUP0303153A HUP0303153A2 HU P0303153 A2 HUP0303153 A2 HU P0303153A2 HU 0303153 A HU0303153 A HU 0303153A HU P0303153 A HUP0303153 A HU P0303153A HU P0303153 A2 HUP0303153 A2 HU P0303153A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
organic solvent
sesamol
yield
methylparoxetine
Prior art date
Application number
HU0303153A
Other languages
English (en)
Inventor
Nina Finkelstein
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd. filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Publication of HUP0303153A2 publication Critical patent/HUP0303153A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás N-metil-paroxetin, a paroxetinintermedierjének előállítására szezamol-butil-ammóniumsóreagáltatásával CIPMA-val. A találmány tárgya továbbá az N-metil-paroxetinhez hasonló egyéb vegyületek előállítása is. Ó

Description

is.
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
N-METIL-PAROXETIN ÉS4+ASOALÓ INTERMEDIERVX ELŐÁLLÍTÁSA
A találmány alkalmazási területe
A találmány tárgya a paroxetin és hasonló vegyületek szintézise, közelebbről egy intermedier előállítása a paroxetin szintézisében.
A találmány háttere
A paroxetin, írans(-)-3-[l,3-benzodioxol-5-iloxi)-metil]-4-(4-fluor-fenil)piperidin, egy szerotonin felvevő inhibitor, amelynek a következő a molekulaszerkezete:
Paroxetin
A Paroxetin szájon át szedhető antidepresszáns, amely depresszió, szociális szorongás! zavarok, mániákus megrögzött zavarok, pánik betegségek és poszttraumás stressz betegségek kezelésére szolgál. A Paroxetint a GlaxoSmithKline Paxil® márkanéven jelzi.
A Paxil® szájon át szedhető tabletta, amely lOmg, 20mg, 30mg és 40mg bázisekvivalens paroxetin-hidrokloridot tartalmaz. A Paxil® tabletták kétbázisos kálciumfoszfát-dihidrátot, hidroxipropil-metilcellulózt, magnézium-sztearátot, polietilénglikolokat, poliszorbát 80-at, nátrium-glikolát keményítőt, titán-dioxidot és egy vagy több fajta komponenst tartalmaz a következőkből: D&C Red No. 30, D&C Yellow No. 10, FD&C Blue No. 2, FD&C Yellow No. 6
A Paxil® szájon át szedhető szuszpenzió formájában is rendelkezésre áll, amely 5 ml, kálium-polakrilint, mikrokristályos cellulózt, propilén-glikolt, glicerint, szorbitolt, metil-parabént, propil-parabént, nátrium-citrát-dihidrátot, vízmentes citromsavat, nátriumszaharint, ízesítőanyagokat, FD&C Yellow No. 6 és szimeticon emulziót, USP-t tartalmazó szuszpenzióban 10 mg bázisekvivalens paroxetin-hidrokloridot tartalmaz.
A Paroxetin előállítható egy intermedier, az N-metilparoxetin szintézisével, amelyben a metilcsoport a piperidin gyűrű aminocsoportjához kapcsolódik. A paroxetinben az amin egy szekunder amin, míg a intermedierben az amin tercier amin.
A 4,007,196, 5,528,517 és 4,585,777 számú amerikai szabadalom, amelyeket hivatkozásként belefogalatunk a leírásba, ismerteti az N-metilparoxetin átalakítását paroxetinné. A metilcsoportot fenil-kloroformiáttal eltávolítják, amelyet egy bázis, pl. KOH jelenlétében történő deacilezés követ, miközben a paroxetin keletkezik.
Az N-metil-paroxetin szerkezete (II) a következő:
F
(Π)
A Ί96 számú szabadalom közzéteszi az N-metil-paroxetin előállítását 4-(4-fluoro-fenil)3-klór-metil-N-metil-piperidin, másképpen a III képletű CIPMA vegyület reagáltatásával
(III) a IV képletű 3,4-metilén-dioxi-fenollal (szezamol).
(IV) az N-metil-paroxetin előállítása céljából. A 4,007,196 számú amerikai szabadalom CIPMA-t reagáltat szezamollal, nátrium metanolos oldatában, N-metil-paroxetint közelítőleg 25%-os kitermeléssel előállítva.
A 4,585,777 számú amerikai szabadalom, a 4-(4-fluoro-fenil)-3-((4-metoxifenoxi)-metil)-piperidin összetételére vonatkozik, amely a következő szerkezettel rendelkezik:
A termék előállításához, a ’777 szabadalom először egy N-metil intermedierei állít elő a cisz-4-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-metiI-l-metiI-piperidin enantiomerjeinek szulfonát észtereit p-metoxi-fenollal reagáltatva az 5. és 8. példában. A’777 szabadalom nem adja meg a kitermelést az 5. példában. A 8. példa, 38,5 gramm észtert használt 1,8 gramm termék, mint szabad bázis előállítására ami megközelítőleg 5%-os kitermelt jelent.
A szakirodalom többnyire inkább a CIPMA, annak hasonló vegyületei és prekurzorai szintézisével foglalkozik, mint az N-metil-paroxetin CIPMA-ból való előállításával. A 6,326,496 számú amerikai szabadalom, amelyet hivatkozásként beépítettünk, kitanítást ad a CIPMA előállítására egy prekurzor redukciójával fémhidriddel. Ezek a szabadalmak kevés információt szolgáltatnak arra, hogyan lehet az N-metil-paroxetint szintetizálni az CIPMA előállítása után, vagy hogy hogyan növelhető az ilyen szintézisek kitermelése.
Az N-metil-paroxetin alacsony kitermelése a paroxetin még alacsonyabb kitermelését eredményezi. Az alacsony kitermelés megnöveli az eljárás költségeit, és további tisztítást igényel.
A találmány összefoglalása
A jelen találmány egy eljárást biztosít a (VII) képletű vegyület előállítására, amely szerint az (V) képletű vegyületet a (VI) képletű vegyülettel szerves oldószerben reagáltatjuk:
(V) (VI) (VII) ahol:
X-t a halogént és -OSO2R3't tartalmazó csoportból választjuk ki;
Ar jelentése fenilcsoport. Adott esetben szubsztituálva halogénnel, alkoxi- vagy más inert csoporttal;
R]-t a hidrogént, alkil-, aralkil-, alkaril-, alkiloxi-karbonil-, ariloxi-karbonil- és aril-alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó csoportból választjuk ki;
R -t az aril-, heteroaril-csoportot, ahol bármelyik egy vagy több említett aril- és heteroaril-csoport adott esetben szubsztituálva van alkil-, halogén-, alkoxi-, nitro-, acilamino-, metilén-dioxi-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkaril-szulfonil- és aralkilszulfonil-csoporttal; és
R3-t az alkil-, aril-, aralkil- és alkaril-csoportot tartalmazó csoportból választjuk ki.
Más szempontból, a jelen találmány egy eljárást biztosít N-metil-paroxetin előállítására, amely magában foglalja a CIPMA reagáltatásával szezamol-tetrabutilammóniumsóval szerves oldószerben.
Más szempontból a jelen találmány szezamol-tetrabutil-ammóniumsó előállítását biztosítja.
A találmány részletes leírása
A „kitermelés” mint kifejezés itteni használata a (VII) képletű intermedier (előnyösen N-metil-paroxetin) mólszámának a (V) képletű vegyület (előnyösen CIPMA) mólszámaihoz való arányára vonatkozik.
Az „NBU4” megjelölés a tetrabutil-ammónium ionra vonatkozik.
A Bejelentő próbálkozásai a jelennél magasabb kitermelésű reakciót produkálni, mások, mint a jelen találmány, sikertelenek voltak. A CIPMA-t és szezamol-t poláris oldószerek, mint dimetil-formamid, aceton vagy metil-etil-keton és erős bázis, mint nátrium-hidroxid, nátrium-metoxid és kálium-terc-butoxid, és apoláris oldószerek, mint
toluol, diklórmetán vagy metil-izobutil-keton jelenlétében folyadék-folyadék PTC (fázis transzfer katalízis) reakciókban reagáltatták.
A Bejelentő reagáltatta a CIPMA-t is szezamollal, folyadék-szilárd PTC reakciókban oldószerek, mint toluol vagy acetonitril jelenlétében. A PTC reakciókat bázis, mint nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, kálium-karbonát vagy bárium-hidroxid jelenlétében hajtották végre. PTC katalizátorként tetrabutil-ammónium-bromidot és trikapril-metil-ammónium-kloridot, tributil-benzil-ammónium-bromidot, PEG 400-at használtak. Azonban a Bejelentő által kivitelezett fentebb részletezett valamennyi kísérlet N-metilparoxetinre és a termékek komplex keverékére nézve, beleértve csupán a CIPMAt is, alacsony kitermelést eredményezett.
A jelen találmány egy eljárást szolgáltat N-metil-paroxetin és hasonló intermedierek előállítására olyan reakciókkal, amelyek magasabb kitermelést nyújtanak, mint amelyek a szakirodalomból ez ideig ismertek. Közelebbről a jelen találmány szerinti eljárás megközelítőleg 86 %-os kitermelést nyújt, amely sokkal magasabb, mint a szakirodalom szerinti 25 %-os kitermelés.
A jelen találmány a szezamol-tetrabutil-ammóniumsó használatára irányul, annak érdekében, hogy a kapott N-metil-paroxetin kitermelését növeljük. A só előállítható, ha szezamolt és tetrabutilammónium-hidroxidot oldunk egy alkoholban vagy alkoholok keverékében. Előnyös alkohol az izopropanol és metanol keveréke. Az oldószereket ledesztilláljuk, előnyösen csökkentett nyomáson, hogy megkapjuk a maradékot, ami a só. Egy szakmában jártas szakember számára egyértelmű, hogy tetrabutil-ammóniumhidroxid hozzáadása helyett valamely tetrabutil-ammóniumsó, mint például a bromidsó adható együttesen valamely bázissal, mint például nátrium-hidroxid.
Ezt a sót CIPMA keverékéhez és egy oldószer, mint pl. acetonitril, toluol vagy izopropanol keverékéhez adjuk. A CIPMA-t, szezamol-tetrabutil-ammóniumsót és egy oldószert tartalmazó reakcióelegyet előnyösen néhány órán át melegítjük, legelőnyösebben kb. 4 órán át refluxáljuk. A reakcióelegyet azután lehűtjük, és az oldószert eltávolítjuk, hogy egy csapadék maradjon vissza. Előnyösen az oldószert bepárlással, csökkentett nyomáson távolítjuk el.
A maradékot azután szerves oldószerben, mint pl. toluolban oldjuk és mossuk egy poláris oldószerrel, mint pl. víz és egy bázissal mint pl. nátrium-hidroxid. A reakcióelegyet aztán szárítószerrel, mint pl. nátrium-szulfát szárítjuk és az oldószert eltávolítju bepárlással, hogy megkapjuk az N-metil-paroxetint. A jelen találmány 86% körüli kitermelést nyújt, ami 3-szor magasabb, mint a szakirodalomból ismert
A jelen találmány egy eljárást biztosít a (VII) képletű vegyület előállítására, amely szerint az (V) képletű vegyületet a (VI) képletű vegyülettel szerves oldószerben reagáltatjuk:
(V) (VI)
ahol
X-t a halogént és — OSO2R3't tartalmazó csoportból választjuk ki;
Ar jelentése fenilcsoport, adott esetben szubsztituálva halogénnel, alkoxi- vagy más inert csoporttal;
R -t a hidrogént, alkil-, aralkil-, alkaril-, alkiloxi-karbonil-, ariloxi-karbonil- és aril-alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó csoportból választjuk ki;
R -t az aril-, heteroaril-csoportot, ahol bármelyik egy vagy több említett aril- és heteroaril-csoport adott esetben szubsztituálva van alkil-, halogén-, alkoxi-, nitro-, acilamino-, metilén-dioxi-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkaril-szulfonil- és aralkilszulfonil-csoporttal; és
R -t az alkil-, aril-, aralkil- és alkaril-csoportot tartalmazó csoportból választjuk ki.
CIPMA előállítható észter alkohollá történő átalakításával fémhidrid, mint pl. lítium-alumínium-hidrid segítségével, a 4,007,196 számú amerikai szabadalom kitanítása szerint. A képződött alkohol a CIPMA prekurzora. Az alkoholt azután alkil-halogeniddé alakítjuk, mivel a halogén a hidroxidcsoportnál könnyebben távozó csoport.
A jelen találmány távozó csoportként előnyösen vagy halogén vagy egy szulfonil csoportot használ. A hidroxidcsoport nem egy jól távozó csoport, ami annak halogénvagy szulfonilcsoporttá való átalakítását teszi szükségessé. A szulfonil-vegyületeket gyakran használják alkoholok szulfonsav észterekké történő átalakításához.
A szulfonil-vegyületek, amelyeket az alkoholok szulfonsavészterekké történő átalakításához lehet használni, pl. egy tipikus szulfonil-klorid, olyan mint a trifluorometán-szulfonil-klorid és a p-toluol-szulfonil-klorid. Ezekben a reakciókban az általánosan használt oldószer a piridin, amely megköti a reakció melléktermékét, a képződött sósavat.
A jelen találmány a halogén, mint távozó csoport használatát részesíti előnyben. A legelőnyösebb halogén a klór, majd a jód és bróm. A CIPMA-ban a távozó csoport klór.
Az alkohol átalakítása alkil-halogeniddé, jól ismert a szakirodalomból. Az alkohol átalakítására alkil-halogeniddé foszfor-tribromid (PBr.3), foszfor-triklorid (PCI3) és tionil-klorid (SOCI2) használható. Piridin használható oldószerként, amely megköti a képződő sósavat.
A jelen találmány az (V) képletű vegyületet reagáltatja a (VI) képletű vegyülettel. Az (V) képletű vegyület piridint és egy árucsoportot tartalmaz. Az (V) képletű vegyület arilcsoportja halogénnel, alkoxi- vagy más inert csoporttal szubsztituálható. Más inert csoport a benzol homológjaira vonatkozik, ahol az arilcsoport egy hidrogénatomját CH3mal vagy magasabb szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítve, egy homológsorhoz jutunk, mint például toluol vagy etil-benzol. A jelen találmány legkedvezőbb megvalósítási módja a para helyzetű fluor, mivel a paroxetinben a fluor para helyzetben van. (Lásd vegyület (I)).
Azok a csoportok, amelyek a piperidin aminocsoportjához kapcsolódhatnak az (V) képletű vegyületben hidrogénatomot, alkil-, aralkil-, alkaril-, alkiloxi-karbonil-, ariloxikarbonil- és aril-akoxi-karbonil-csoportot tartalmazhatnak. Ezek a csoportok a hidrogén kivételével védőcsoportként funkcionálnak, megakadályozva az aminocsoport reakcióit. Egy szakmában jártas szakember számára egyértelmű, hogy más, ismert védőcsoportok is használhatók, és hogy bizonyos csoportok használata nem szükségszerűen befolyásolja az eredményt.
A jelen találmány adott esetben és előnyösen eltávolítja a védőcsoportot. Például, az N-metil-paroxetin metilcsoportja eltávolítható karbamáttá történő átalakítással, amit lúgos hidrolízis követ. A karbamát előállítására N-metil-paroxetint reagáltatható fenilkloroformiáttal. A képződött karbamátot azután lúggal, pl. KOH-dal kezeljük. Egy szakmában jártas szakember számára egyértelmű, hogy ha a (V) képletű vegyület hidrogénatommal szubtituált, egy újabb deacilezési lépés nem szükséges. Az ilyen típusú • · · · * • ***··* «**· *··* * ·· reakciót mindemellett olyan körülmények között kell kivitelezni, amelyben a szekunder amin más csoportokkal nem lép nem kívánt reakcióba.
A jelen találmány (VI) képletű vegyülete tartalmazhat egy aril vagy heteroaril csoportot, amely adott esetben szubsztituált aril-, halogén-, alkoxi-, nitro-, acil-amino-, metilén-dioxi-, alkil-sulfonil-, aril-szulfonil- és alkaril-szulfonil-csoporttal. A szezamol egy aril-csoporttal rendelkezik, amely metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált. Egy szakmában jártas szakember számára egyértelmű, hogy a szezamol a legelőnyösebb megvalósítási módja a jelen találmánynak, mert N-metil-paroxetin képződéséhez vezet. Az oltalmi kör mindemellett a szezamolon túl kiteljed aril- és heteroaril-csoportokkal bíró vegyületekre, amelyek adott esetben a metilén-dioxi-csoporton kívül más csoportokkal is szubsztituálva vannak.
A jelen találmány legelőnyösebb megvalósítási módja egy olyan eljárás Nmetilparoxetin előállítására, amely szerint CIPMA-t reagáltatunk szezamol-tetrabutilammónium sóval (VIII képletű vegyület) szerves oldószerben.
Egy előnyös megvalósítási módban a szerves oldószer egy aprotikus poláris oldószer. Legelőnyösebben az aprotikus oldószer acetonitril.
A jelen találmány mindemellett nincs korlátozva az aprotikus oldószer használatára a magas kitermelés eléréséhez. A jelen találmány protikus és apoláris oldószerek használatával szintén magas kitermelést ér el.
A jelen találmány egyik megvalósítási módjában aromás oldószert használunk. Előnyösen használt aromás oldószer a toluol. Más oldószerek közül azokat részesítjük előnyben, amelyek a toluolhoz viszonylag hasonló polaritással rendelkeznek. A jelen találmány szerinti kitermelés oldószerként toluolt használva kb. 86%.
A jelen találmány a reakció kivitelezéséhez egy alkoholt is használ. Előnyösen az alkohol Ci-Cg szénatomszámú alkohol. Legelőnyösebb alkohol az izopropanol. Egy szakmában jártas szakember számára egyértelmű, hogy egy bizonyos oldószer használata nem lényeges a jelen találmány számára. Más még alkalmazható oldószerek, a zsírsavészterek, alifás szénhidrogének és éterek.
Egy szakmában jártas szakember számára egyértelmű, hogy az előállított sajátos sztereoizomer kritikus szerepet játszik a gyógyszerek hatákonyságában. A legelőnyösebb sztereoizomerek azok, amelyek a paroxetinhez hasonló elrendezésűek.
Találmányunkat a következő példákban részletezzük.
Α Λ·» ·'’ * *-·**>** •-.'.L. >·
Példák
N-metil-paroxetin előállítása
1. példa
Tetrabutil-ammónium-hidroxid (O,1N, 342 ml) izopropanol/metanolos oldatához 4.32 gramm (31,2 mmol) szezamolt adunk, és a reakcióelegyet vákuum alatt szárazra pároljuk. A visszamaradt szezamol-tetrabutil-ammóniumsót 40 ml acetonitrilben oldjuk, és 7,5 gramm (31,2 mmol) 4-(4-fluorofenil)-3-klórmetil-N-metil-piperidint (CIPMA) adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül reflux hőmérsékletén keverjük. Miután a reakcióelegy lehűlt, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot toluolban feloldjuk. A toluolos oldatot 5%-os vizes nátrium hidroxiddal, majd vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton történő szárítás után az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk. 8,1 gramm N-metil-paroxetint kapunk, kitermelés 76%.
2. példa
Tetrabutilammónium hidroxid (O,1N, 342 ml) izopropanol/metanolos oldatához 4,76 gramm (34,2 mmol) szezamolt adunk, és a reakcióelegyet vákuum alatt szárazra pároljuk. A visszamaradt szezamol-tetrabutil-ammóniumsót 40 ml acetonitrilben oldjuk és 7,5 gramm (31,2 mmol) 4-(4-fluorofenil)-3-klórmetil-N-metil-piperidint (CIPMA) adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül reflux hőmérsékletén keverjük. Miután a reakcióelegy lehűlt, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot toluolban feloldjuk. A toluolos oldatot 5%-os vizes nátrium hidroxiddal, majd pedig vízzel mossuk. Nátriumszulfáton történő szárítás után az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk. 9.2 gramm N-metilparoxetint kapunk, kitermelés 86%.
3. példa
Tetrabutilammónium hidroxid (O,1N, 342 ml) izopropanol/metanolos oldatához 4,76 gramm (34,2 mmol) szezamolt adunk, és a reakcióelegyet vákuum alatt szárazra pároljuk. A visszamaradt szezamol-tetrabutil-ammónium sót 40 ml toluolban oldjuk, és 7,5 gramm (31,2 mmol) 4-(4-fluorofenil)-3-klómetil-N-metil-piperidint (CIPMA) adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül reflux hőmérsékletén keverjük. Miután a reakcióelegy lehűlt, 5%-os vizes nátrium hidroxid oldattal, majd pedig vízzel mossuk.
Nátrium-szulfáton történő szárítás után az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk. 9,1 gramm N-metilparoxetint kapunk, kitermelés 85%.
4, példa
Tetrabutilammónium hidroxid (O,1N, 342 ml) izopropanol/metanolos oldatához 4.76 gramm (34.2 mmol) szezamolt adunk, és a reakcióelegyet vákuum alatt szárazra pároljuk. A visszamaradt szezamol tetrabutilammónium sót 40 mL izopropilalkoholban oldjuk, és 7.5 gramm (31.2 mmol) 4-(4-fluorofenil)-3-klórmetil-N-metil-piperidint (CIPMA) adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül reflux hőmérsékletén keverjük. Miután a reakcióelegy lehűlt, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot toluolban feloldjuk. Az oldatot 5%-os vizes nátrium hidroxid oldattal, majd pedig vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton történő szárítás után az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, majd 8.3 gramm N-metilparoxetint kapunk, kitermelés 78%.
A különösen előnyös megvalósítási módokra vonatkozó hivatkozással leírt és példákkal illusztrált találmány birtokában a szakmában jártas szakember számára egyértelmű, hogy a találmányra vonatkozó módosítások, nem szakadnak el a találmány szellemétől és oltalmi körétől, amint kifejtettük a specifikációban.

Claims (28)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1.
    Eljárás a (VII) képletű vegyület előállítására, amely az (V) képletű vegyület reagáltatását foglalja magába a (VI) képletű vegyülettel egy szerves oldószerben:
    (VII) mely képletben
    X-et a halogént és -OSO2R3't tartalmazó csoportból választjuk ki;
    Árjelentése fenilcsoport, adott esetben szubsztituálva halogénnel, alkoxi- vagy más inert csoporttal;
    R?-t a hidrogént, alkil-, aralkil-, alkaril-, alkiloxi-karbonil-, ariloxi-karbonil- és arilalkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó csoportból választjuk ki;
    R -t az aril-, heteroaril-csoportot, ahol bármelyik egy vagy több említett aril- és heteroaril-csoport adott esetben szubsztituálva van alkil-, halogén-, alkoxi-, nitro-, acilamino-, metilén-dioxi-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkaril-szulfonil- és aralkil-szulfonil-csoporttal; és
    R -t az alkil-, aril-, aralkil- és alkaril-csoportot tartalmazó csoportból választjuk ki.
  2. 2.
  3. 3.
    Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R? jelentése metilcsoport, Árjelentése fluorofenil-csoport és X-et a halogént, mezilátot és tozilátot tartalmazó csoportból választjuk ki.
    A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fluorofenil-csoport fluor atomja para helyzetben van.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószert a toluolt és izopropil-alkoholt tartalmazó csoportból választjuk ki.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer dipoláros aprotikus oldószer.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dipoláros aprotikus oldószer acetonitril.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kitermelés legalább kb. 25%.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kitermelés legalább kb. 55%.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kitermelés legalább kb. 85%.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy továbbá tartalmazza a VII vegyületben az R1 hidrogénnel való helyettesítésének lépését.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 egy metilcsoport.
  12. 12. All. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a metilcsoportot karbamáttá alakítással távolítjuk el, amit lúgos hidrolízis követ.
  13. 13. Eljárás N-metil-paroxetin előállítására, amely CIPMA reagáltatását tartalmazza szezamol-tetrabutil-ammóniumsóval egy szerves oldószerben.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kitermelés legalább kb. 25%.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kitermelés legalább kb. 55%.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kitermelés legalább kb. 85%.
  17. 17. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószert a toluolt és izopropil-alkoholt tartalmazó csoportból választjuk ki.
  18. 18. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer dipoláros aprotikus oldószer.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dipoláros aprotikus oldószer acetonitril.
  20. 20. Eljárás paroxetin előállítására, amely a 13. igénypont szerinti eljárással előállított N-metil-paroxetin N-metilcsoportjának eltávolítását tartalmazza.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N-metilcsoportot karbamáttá alakítással távolítjuk el, amit lúgos hidrolízis követ.
  22. 22. Szezamol-tetrabutil-ammóniumsó.
  23. 23. Eljárás a 22. igénypont szerinti szezamol-tetrabutil-ammóniumsó előállítására, amely a tetrabuti-ammónium-ionok érintkeztetését tartalmazza szezamollal vagy szezamol-ionokkal egy szerves oldószerben.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az érintkeztetést bázis jelenlétében végezzük.
  25. 25. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tetrabutil-ammóniumionok hidroxid-ionokkal vannak komplexben.
  26. 26. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer egy alkohol vagy alkoholok elegye.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elegy izopropanolt és metanolt tartalmaz.
  28. 28. Eljárás paroxetin előállítására, amely a CIPMA reagáltatásának lépését tartalmazza szezamol-tetrabutil-ammóniumsóval egy szerves oldószerben egy intermedier képzésére és az intermedier átalakításának lépését paroxetinné.
HU0303153A 2001-02-05 2002-02-04 N-metil-paroxetin és intermedierjei előállítására HUP0303153A2 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26649801P 2001-02-05 2001-02-05
US27758701P 2001-03-21 2001-03-21
PCT/US2002/003223 WO2002062790A1 (en) 2001-02-05 2002-02-04 Preparation of n-methylparoxetine and related intermediate compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0303153A2 true HUP0303153A2 (hu) 2004-03-01

Family

ID=26951885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303153A HUP0303153A2 (hu) 2001-02-05 2002-02-04 N-metil-paroxetin és intermedierjei előállítására

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6777554B2 (hu)
EP (1) EP1366041A4 (hu)
KR (1) KR20040014452A (hu)
CA (1) CA2437392A1 (hu)
CZ (1) CZ20032354A3 (hu)
HR (1) HRP20030690A2 (hu)
HU (1) HUP0303153A2 (hu)
IL (1) IL157243A0 (hu)
SK (1) SK10992003A3 (hu)
WO (1) WO2002062790A1 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040087795A1 (en) * 2000-07-17 2004-05-06 Borrett Gary Thomas Novel processes for the preparation of 4-phenylpiperidine derivatives
US20080029570A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Shelton Frederick E Pneumatically powered surgical cutting and fastening instrument with improved volume storage
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4585777A (en) 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
DE3680184D1 (de) 1985-08-10 1991-08-14 Beecham Group Plc Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol.
IE66332B1 (en) 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
GB8714707D0 (en) 1987-06-23 1987-07-29 Beecham Group Plc Chemical process
FR2634207B1 (fr) 1988-07-12 1990-09-07 Synthelabo Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0351283A1 (fr) 1988-07-12 1990-01-17 Synthelabo Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2659323B1 (fr) 1990-03-07 1992-06-12 Synthelabo Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5258517A (en) 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
US6004990A (en) 1994-06-03 1999-12-21 Zebra Pharmaceuticals Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses therefor
GB9526645D0 (en) 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
JP3882224B2 (ja) 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
EP1384720A1 (en) 1996-06-13 2004-01-28 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Process for drying paroxetine hydrochloride
HU221921B1 (hu) 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
GB9710004D0 (en) 1997-05-17 1997-07-09 Knoll Ag Chemical process
US20040087795A1 (en) 2000-07-17 2004-05-06 Borrett Gary Thomas Novel processes for the preparation of 4-phenylpiperidine derivatives
IL159280A0 (en) * 2001-06-14 2004-06-01 Teva Pharma A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds
CN1336363A (zh) * 2001-07-25 2002-02-20 张元宾 乙酰磺胺酸钾的合成制备方法
HUP0401895A2 (hu) 2001-10-22 2004-12-28 Synthon B.V. Paroxetin N-formil származékai, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Also Published As

Publication number Publication date
US20020151567A1 (en) 2002-10-17
WO2002062790A1 (en) 2002-08-15
CA2437392A1 (en) 2002-08-15
SK10992003A3 (sk) 2004-03-02
EP1366041A1 (en) 2003-12-03
HRP20030690A2 (en) 2005-04-30
EP1366041A4 (en) 2004-12-22
US6777554B2 (en) 2004-08-17
CZ20032354A3 (cs) 2004-08-18
IL157243A0 (en) 2004-02-19
KR20040014452A (ko) 2004-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1005655A3 (ru) Способ получени 3-арилокси-3-фенилпропиламинов или их солей
US6657062B1 (en) N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives
JP2010540608A5 (hu)
EP3023417B1 (en) Process for the preparation of an antidepressant and the intermediates thereof
CA2773064C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
JPS62212354A (ja) 環状中間体を用いたフエノ−ルエ−テルの製法
EP1307423B1 (en) Processes for the production of fexofenadine
SK286860B6 (sk) Spôsob prípravy substituovaných fenylacetonitrilov
SU1662349A3 (ru) Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот
HUP0303153A2 (hu) N-metil-paroxetin és intermedierjei előállítására
US5665736A (en) N-benzoylmethyl-piperidines
JP2022055368A (ja) ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体
JP3831954B2 (ja) ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法
FR2750991A1 (fr) Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament
EP1682526A1 (en) Method for the preparation of citalopram
EP1511728B1 (fr) Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique
JPH05213808A (ja) 置換化ヒドロキノン誘導体
KR100503157B1 (ko) 벤젠설폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제 조성물
DK2282991T3 (en) METHOD OF PREPARING 1,4-BENZOTHIEPINE-1,1-DIOXIDE DERIVATIVES
TWI290133B (en) Process for preparation of tamsulosin and its aralkylamine derivatives
HUT71624A (en) Optically active alkylammonium(amino-3phenyl)-1ethanesulfonate derivatives, preparation and use thereof
JP3013760B2 (ja) ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法
KR20180095239A (ko) 바제독시펜의 제조방법
JPS6128660B2 (hu)
JP2005281168A (ja) ３−ピロリジノールの製造法