HUP0303141A2

HUP0303141A2 - Gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra

Info

Publication number: HUP0303141A2
Application number: HU0303141A
Authority: HU
Inventors: Sven Schreder
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2001-02-16
Filing date: 2002-01-23
Publication date: 2003-12-29
Also published as: PL364467A1; RU2003127393A; DE10107261B4; CN1649592A; US20040082600A1; EE200300378A; WO2002072100A2; WO2002072100A3; MXPA03007318A; PE20021039A1; DE10107261A1; IL157411A0; CA2438401A1; JP2004519489A; SK11352003A3; AR032695A1; EP1385521A2; HUP0303141A3; CZ20032423A3; ZA200307216B

Abstract

A találmány tárgya gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként 4-[4-(3-klór-4-metoxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsavat és/vagy 4-[4-(3-klór-4-hidroxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsavat vagy ezek valamely gyógyszerészetilegelfogadható sóját tartalmazza 14 és 16,7 közötti HLB értékű és 3 és 5közötti HLB értékű felületaktív anyaggal együtt. A találmányvonatkozik továbbá a fenti gyógyszerkészítmények előállításieljárására, valamint a gyógyszerkészítmények kardiovaszkulárisbetegségek, továbbá merevedési zavarok kezelésénél való alkalmazásárais. Ó

Description

POSOS/^; ..... _Λ // DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

Budapest

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Gyógyszerkészítmények cíjdiQJ ^l*<

A találmány gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek 4-[4-(3-klór-4-metoxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsav és/vagy 4-[4-(3-klór-4hidroxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsav vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója orális adagolására szolgál. A találmány vonatkozik továbbá a gyógyszerkészítmények előállítására, valamint azok alkalmazására.

4-[4-(3-klór-4-metoxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsav és 4-[4-(3-klór-4hidroxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsav cGMP foszfodiészteráz V inhibitor hatásúak (PDEV inhibitorok). Az elsőként említett vegyületet, gyógyszerészetileg elfogadható sóját, valamint az előállítási eljárását a WO 99/55708 számú szabadalmi leírásban ismertetik (2. példa vagy 9. oldal, 1-34. sor). A másodikként említett vegyület az első vegyület 1 fázisú metabolitja és hasonlóképpen farmakológiailag aktív. Mindkét vegyület alkalmas a kardiovaszkuláris rendszer betegségeinek kezelésére, különösen szívelégtelenség kezelésére, továbbá potenciazavarok (merevedési zavarok) kezelésére és/vagy gyógyítására.

99166-903 OE/Hoj

A másodikként említett indikáció esetén a vegyületet különösen csak akkor veszik be, amikor a gyógyszerre szükség van. Amikor a bevétel szükséges, különösen kívánatos, hogy a hatás, amelyet a gyógyszer által kiváltani kívánunk, az adagolást követően a lehető leggyorsabban bekövetkezzen. A gyors hatás-kialakulás előfeltétele, hogy a hatóanyag amilyen gyorsan csak lehet abszorbeálódjon a szervezetben és gyorsan növekedjen a vérben a koncentrációja. A cél tehát az, hogy a vérben a maximális hatóanyag koncentrációt (C_max) a lehető leggyorsabban lehessen biztosítani, azaz a C_max eléréséhez szükséges idő (t_max) a lehető legrövidebb legyen.

A hatóanyagok a szervezetben csak oldott formában képesek abszorbeálódni. Orális adagolásnál a hatóanyagot, azért hogy képes legyen abszorbeálódni, először oldani kell és folyadék formájában bejuttatni a gasztrointesztinális traktusba. Mivel a hatóanyagnak csupán az oldott frakciója kerül minden esetben felvételre, azok a hatóanyagok, amelyeknek oldhatósága a gasztrointesztinális fluidumokban kis értékű, nem abszorbeálódnak teljesen és ezért gyakran nem megfelelő a biohozzáférhetőségük. A hatóanyagok oldatban való adagolása ezért különösen alkalmas teoretikus szempontból. Azonban, ez a lehetőség gyakran nem kielégítő a megfelelő oldó hatású oldószer hiánya miatt, az oldhatóság szempontjából alkalmas oldószerek toxicitása miatt, az oldatok gyakran nem megfelelő stabilitása miatt, gyakran az oldatok adagolási pontatlansága miatt, valamint az oldatok gyakran rossz kezelhetősége miatt. Különösen problematikus olyan oldószert találni, amelynek

megfelelő az oldó hatása és egyidejűleg toxikológiai szempontból is megfelelő.

A bevezetésnél említett vegyületek és gyógyszerészetileg alkalmas sói, így például etanolamin sói vizes közegben gyenge oldhatóságúak. így például a 4-[4-(3-klór-4-metoxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsav etanolamin sójának oldhatósága 1 mg/100 ml szintetikus gyomornedvben, 6 ml/100 ml szintetikus bélfolyadékban, 22 ng/ml foszfát pufferban (pH 1), 1,6 ng/ml foszfát pufferban (pH 6) és 19 ng/ml foszfát pufferban (pH 7). Ez a gyenge oldhatóság eredményezi, hogy a vegyületek felvétele csak lassan megy végbe és nem megfelelő a szervezetben való eloszlása. Ez gyenge biohozzáférhetőséggel társul, és a vérben lassan növekszik a koncentrációja.

Az egyik módszer a vízben gyengén oldódó hatóanyagok oldhatóságának növelésére és így az abszorpciójuk javítására, a hatóanyagok felaprítása. Ilyenkor csökkentik a hatóanyag részecskéket amennyire csak lehet és ebben a formában kerülnek felhasználásra a készítményekben. A részecskék méretének nanométeres nagyságrendbe való csökkentését nanonizációként ismerik. A részecskeméret csökkentésével növekszik az oldáshoz hozzáférhető fajlagos felület. Továbbá, ilyenkor a felület módosító anyagokat is adagolnak és így megelőzik az újraaggregációt. Ezek az intézkedések eredményezik, hogy nő az oldódás sebessége, nő a koncentráció gradiens a hatóanyag oldatban, így például a gyomorban és a vérben. Olyan készítményeket, amelyekben a gyógyszer hatóanyagok részecskeméretét nanonizálták, valamint a nanonizálásra szolgáló eljárásokat

-4*? λ;** ismertetnek például a következő szabadalmi leírásokban: US 5 145 684, US 5 534 270, US 5 585 108, US 5 662 883, US 5 665 331 és US 5 718 919.

Egy másik módszer a hatóanyagok biohozzáférehtőségének fokozására, hogy azokat mikroemulzióba építik be. Ilyen készítményeket és a mikroemulziók előállítására szolgáló eljárásokat ismertetnek például a következő szabadalmi leírások: US 5 141 961, US 5 376 688, US 5 430 017, US 5 688 761, US 5 505 961, US 5 707 648, US 5 759 566 és US 5 912 011.

A WO 95/24893 Al számú leírásban elő-emulzió készítményt ismertetnek, amely emulzióvá alakul in vivo adagolást követően. A készítmény ehető olajat és egy emulgeáló keveréket tartalmaz, amely alkalmas az olaj in vivo diszpergálására az adagolást követően. Az emulgeáló keverék hidrofil emulgeáló anyagot tartalmaz, amely nem nyomja el a lipolízist in vivo, valamint tartalmaz még egy lipofil emulgeáló anyagot. Az említtet alkalmas olajok és emulgeáló anyagok különbözőféle anyagok. A példákban felsorolt összes készítmény szójababolajat vagy kókuszdióolajat tartalmaz ehető olajként.

A WO 97/40823 Al számú szabadalmi leírásban előemulzió készítményt ismertetnek nemi szteroidok adagolására, amelyek triglicerideket vagy bizonyos zsírsavak propilénglikolésztereit tartalmazzák ehető olajként, 5-10 szénatomos zsírsav-glicerideket lipofil emulgeálószerként és POE-hidrogénezett ricinusolajat hidrofil emulgeálószerként.

A találmányunk célja új gyógyszerkészítmények biztosítása, amelyek hatóanyagként 4-[4-(3-klór-4-metoxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsavat

-5vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és/vagy 4-[4-(3-klór-4-hidroxibenzilamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák és amely készítmény megfelelően stabil és orális adagolást követően biztosítja a hatóanyag vérben való koncentrációjának gyors növekedését, valamint a hatóanyag igen jó biohozzáférhetőségét.

Meglepő módon a fenti célkitűzést elérhetjük, ha egy vagy több említett vegyületet egy 14 és 16,7 közötti HLB értékű felületaktív anyagot és egy 3 és 5 közötti HLB értékű felületaktív anyagot kombináljuk. Ennek alapján a találmányunk egy készítményre vonatkozik, amely hatóanyagként 4-[4-(3-klór-4metoxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsavat és/vagy 4-[4-(3-klór-4-hidroxibenzilamino)benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsavat vagy ezek egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza egy 14 és 16,7 közötti HLB értékű felületaktív alkalmazunk együtt és egy 3 és 5 közötti HLB értékű felületaktív anyaggal kombináljuk.

A felületaktív anyagok amfifil felületaktív anyagok, amelyek mind hidrofil, mind lipofil részt tartalmaznak. A HLB érték (HLB=hidrofil-lipofil egyensúly) jellemző a hidrofil/lipofil tulajdonságokra és lehetővé teszi a kívánt felhasználás szerint osztályozni a felületaktív anyagokat. A HLB értéket empirikusan határozzák meg. A számszerű értéke lehet 1 és 20 közötti érték, a nagyobb szám jelzi a nagyobb hidrofil tartalmat, a kisebb szám a nagyobb lipofil tartalmat.

-6A találmány egy kiviteli formája szerint a gyógyszerkészítmény 4-[4-(3-klór-4-metoxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsavat és/vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza hatóanyagként.

Egy további kiviteli formánál a gyógyszerkészítmény 4-[4-(3-klór-4-hidroxibenzilamino)benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsavat és/vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza hatóanyagként.

Egy előnyös kiviteli formánál a találmány szerinti készítmény etoxilezett ricinusolajat vagy hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz felületaktív anyagként, amelynek 14 és 16,7 közötti a HLB értéke, továbbá 3 és 5 közötti HLB értékű felületaktív anyagként telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeinek keverékét tartalmazza.

Az etoxilezett ricinusolaj vagy hidrogénezett ricinusolaj nem-ionogén hidrofil emulgeálószer, amelyet etilén-oxid és ricinusolaj vagy hidrogénezett ricinusolaj reakciójával állítanak elő. Az elvi összetevők zsírsav glicerin polietilénglikol-észterek és zsírsav polietilénglikol-észterek. A polioxietilén (40) hidrogénezett ricinusolaj (Cremophor RH 40), polioxietilén (60) hidrogénezett ricinusolaj (Cremophor RH 60) és polioxietilén (35) ricinusolaj (Cremophor EL) például kereskedelmi forgalomban beszerezhetők. A nevekben megadott számok az etilén-oxid mól mennyiségét jelentik 1 mól ricinusolajra vagy hidrogénezett ricinusolajra számolva. A találmány szerinti készítményekben különösen előnyösen polioxietilén

-7- . ·:.·:·< ·: :

·· · · · · ····« (40) hidrogénezett ricinusolajat alkalmazunk. A Cremophor a BASF AG, 67056 Ludwigshafen cég márkaneve.

A részleges gliceridek 5-10 szénatomot tartalmazó telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeinek keveréke. Előnyösek a kaprinsav és/vagy kapronsav mono-, di-, trigliceridjeiből kapott keverékek. A kaprilsav mono-, di-, trigliceridjeinek keverékei (márkanév Imwitor 988), továbbá kaprilsav és kapronsav mono-, di-, és trigliceridjeinek keverékei (közép hosszú láncú, részleges gliceridek, márkanév Imwitor 742) például kereskedelmi forgalomban beszerezhetők. A találmány szerinti készítmények különösen előnyösen ez utóbbiként említett keveréket tartalmazzák. Az Imwitor a Hüls AG márkaneve és például a Condea Chemie GmbH, 22297 Hamburg cégtől szerezhetők be.

A 14 és 16,7 HLB értékű felületaktív anyagok közül említjük továbbá még a következőket: polioxietilén szorbitán zsírsav-észterek, például polioxietilén (20) szorbitán zsírsav-észter (márkanév Tween 20), polioxietilén (40) szorbitán zsírsav-észter (márkanév Tween 40), polioxietilén (60) szorbitán zsírsav-észter (márkanév Tween 60), polioxietilén (80) szorbitán zsírsav-észter (márkanév Tween 80); polietilén glicerin monooleate PEG 30/Macrogol 1000 glicerin monooleate (márkanév Tagat O, Goldschmidt AG), továbbá polietilén glicerin monooleate PEG 20/macrogol 1000 glicerin monooleate (márkanév Tagat 02). A Tween Eurochem, 45472 Mülheim an dér Ruhr cég márkaneve, a Tagat a Goldschmidt AG, 45116 Essen cég márkaneve.

A 3 és 5 közötti HLB értékű alkalmas felületaktív anyagok közül említjük még a következőket: kukoricaolaj mono-, di- és

-8*······· · · · ··· • · · · · · · • · · ·· ··»··)» trigliceridek (márkanév Maisine, Gattefosse (Németország) GmbH, 79576 Weil am Rhein), glicerin mono- és dioleát (márkanév Tegomuls O, Goldschmidt AG, 45116 Essen), szorbitán monosztearát (márkanév Span 60, Brenntag/Eurochem, 45472 Mulheim an der Ruhr), szorbitán monooleát (márkanév Span 80, Brenntag/Eurochem), kapril/kaproil makrogol 8 glicerid (márkanév Labrasol, Gattefosse (Németország) GmbH, 79576 Weil am Rhein).

Egy különösen előnyös kiviteli formánál a találmány szerinti készítmény 14 és 16,7 közötti HLB értékű felületaktív anyagként polioxietilén (40) hidrogénezett ricinusolajat és 3 é5 közötti HLB értékű felületaktív anyagként kaprilsav és/vagy kapronsav mono-, di- és trigliceridjeinek keverékét tartalmazza.

A találmány szerinti megoldás egy még előnyösebb kiviteli formájánál a készítmény tartalmaz még segédanyagként a fentiek mellett a hatóanyag vagy a hatóanyag oldására szolgáló oldószert vagy oldószer keveréket.

Az oldószer keverék állhat két vagy több oldószerből, amelyek egymásban oldódnak és homogén fázist képeznek. Alkalmas oldószerek például a következők: propilénglikol, polietilénglikol, glicerin, etanol vagy triacetin, előnyösen polietilénglikol. A polietilénglikol átlagos molekulatömege 300 és 1500, előnyösen 300 és 600 közötti érték. Különösen előnyösen a felhasznált polietilénglikol átlagos molekulatömege 400.

Az adagolás elősegítésére a találmány szerinti készítményeket kemény vagy lágy zselatin kapszulákká alakítjuk. Azonban, a készítmény lehet folyékony oldat is. Előnyösen lágy zse latin kapszulákat alkalmazunk az adagolásra. A találmány ily módon vonatkozik különösen a találmány szerinti készítményt tartalmaz lágy zselatin kapszulákra is.

Ha a találmány szerinti készítményt kapszulák, különösen lágy zselatin kapszulák formájában alakítjuk ki, szükséges lehet plasztifikáló anyagot alkalmazni, hogy megelőzzük a kapszula kagyló keményedését/ridegedését. Ez különösen olyan esetben van, ha a kapszula előállításánál a vizet a burkolatból elvonjuk és így a kapszula fal keményedését válthatjuk ki. Alkalmas plasztifikáló szerek például a triacetin és glicerin. Előnyös a glicerin.

A találmány egy előnyös kiviteli formájánál a készítmény 0,1-20 tömeg% egy vagy több fentiek szerinti hatóanyagot, 5060 tömeg% 14 és 16,7 közötti HLB értékű felületaktív anyagot és 20-90 tömeg% 3 és 5 közötti HLB értékű felületaktív anyagot tartalmaz 0-50 tömeg% oldószerrel és 0-15 tömeg% plasztifikáló szerrel együtt.

Egy különösen előnyös kiviteli formánál a készítmény ossz tömegére számolva a következőket tartalmazza: 5-15 tömeg% egy vagy több, fentiekben említett hatóanyag, továbbá a segédanyag összetételére számolva kb. 40 tömeg% polioxietilén (40) hidrogénezett ricinusolaj, kb. 30 tömeg% kaprilsav és/vagy kapronsav mono-, di- és trigliceridjének keveréke, kb. 20 tömeg% polietilénglikol, amelynek molekulatömege 400 és kb. 10 tömeg% glicerin.

A találmány szerinti készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy először feloldjuk a hatóanyagokat egy segédanyagban vagy több segédanyag keverékében, majd ezt követően a hatóanyagot

a további segédanyagokkal elkeverjük, vagy úgy járunk el, hogy a hatóanyagot közvetlenül az összes segédanyag keverékében oldjuk. A találmány vonatkozik a találmány szerinti készítmények előállítási eljárására is, amelynél a hatóanyagot vagy hatóanyagokat egy segédanyagban vagy a segédanyagok keverékében oldjuk, majd ezután elkeverjük a többi segédanyaggal, vagy közvetlenül az összes segédanyag keverékében oldjuk.

A találmány szerinti készítmények alkalmasak kardiovaszkuláris betegségek, különösen szívelégtelenség kezelésére, valamint merevedési zavarok kezelésére. A találmány vonatkozik továbbá a találmány szerinti készítmények, kardiovaszkuláris betegségeknél, különösen szívelégtelenségnél, valamint merevedési zavarok kezelésénél való alkalmazásra is.

A következő példákkal a találmány szerinti megoldást mutatjuk be közelebbről a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

A következőkben megadunk néhány találmány szerinti készítmény összetételt, a hatóanyagot (4-[4-(3-klór-4-metoxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsavat) minden esetben etanolamin sója formájában alkalmazzuk.

A készítmény

4-[4-(3-Klór-4-metoxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsav 50 mg

Polietilén (40) hidrogénezett ricinusolaj 180 mg

- 11 Közepes láncú parciális gliceridek 135mg

Polietilénglikol 400 90mg

Glicerin 85% 45mg

Töltő tömeg (alkalmas zselatin kapszulába bevitt tömeg) 500 mg

Előállítás

A segédanyagokat és a hatóanyagokat kimérjük, alkalmas edényben keverés közben feloldjuk, majd lágy zselatinkapszulákba töltjük.

B készítmény

További találmány szerinti készítményeket állítunk elő a következő la. és 1b. táblázatokban összefoglalt összetétel szerint. Az előállítást az A készítménynél leírtak szerint végezzük. A hatóanyagok és segédanyagok mennyiségét minden esetben tömeg%-ban adjuk meg.

la. táblázat

Példa száma	Bl	B2	B3	B4	B5	B6	B7
Hatóanyag (etanolamin só)	5	15	10	15	15	15	15
Tagat O	29	-	-	-	-	-	-
Miglyol	38	-	-	-	-	-	-
Imwitor 742	28	-	-	-	-	34	17
Cremophor RH 40	-	30	-	-	-	26	43
Labrasol	-	38	27	9	9	-	-
Propilénglikol	-	17	-	-	59	12	12
PEG 400	-	-	45	59	-	-	-
Etanol	-	-	18	17	17	13	13
Tween 80		-	-	-	-	-	-

Maisine

-

1b. táblázat

Példa száma	B8	B9	B10	Bll	B12	B13
Hatóanyag (etanolamin só)	10	10	10	10	10	10
Tagat O	-	-	-	-	-	-
Miglyol	-	-	-	-	-	-
Imwitor 742	23	18	9	-	54	36
Cremophor RH 40	27	54	72	54	18	-
Labrasol	-	-	-	-	-	-
Propilénglikol	-	9	9	9	9	9
PEG 400	27	-	-	-	-	-
Etanol	13	9	-	9	9	9
Tween 80	-	-	-	-	-	36
Maisine	-	-	-	18	-	-

2. példa

A következő összehasonlító készítményeket állítjuk elő.

A összehasonlító készítmény

Különböző készítményeket állítottunk elő és vizsgáltuk a biohozzáférhetőségüket kutyáknál, ezek közül az A összehasonlító készítmény volt a legalkalmasabb a hatóanyag szervezetben való koncentrációjának növelésére és ennek volt a legjobb a biohozzáférhetősége.

Összetétel:

4-[4-(3-Klór-4-metoxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]- 13 • ····«* • * · · · * $ · ·· ·» ·♦ Μ» · ·* ciklohexánkarbonsav, ethanolamin só 50mg

Cellulóz, mikrokristályos 143mg

Szillcium-dioxid, nagy diszperzitású 7mg

Nátrium-karboximetil keményítő 5mg

Töltési tömeg (a zselatin kapszulába bevitt mennyiség) 220mg

Előállítás

1,24 g etanolamin sót feloldunk 3,75 g etanolban 40°C-on. Az oldatot megfelelő módon 3,95 g mikrokristályos cellulózból és 175 mg nagy diszperzitású szilícium-dioxidból álló keverékhez adagoljuk, amelyet előzőén 100 mesh lyukbőségű szitán átengedtünk. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd elkeverjük 122 mg nátrium-karboximetilkeményítővel és kemény zselatin kapszulákba töltjük.

B összehasonlító példa

További összehasonlító készítményként hatóanyag oldatot alkalmaztunk. Ez különösen előnyös a hatóanyag szervezetben való koncentrációjának gyors növelésére, mivel a hatóanyag azonnal abszorbeálódni képes anélkül, hogy előzőleg oldottuk volna.

Propán-1,2-diol 10,345 g (50mg/10ml)

- 14• *····· ·· ► ·· · ··· <·>·

A készítményt úgy állítottuk elő, hogy a megadott mennyiségű hatóanyagot a megadott mennyiségű oldószerben oldottuk.

3. példa Biohozzáférhetőség vizsgálata

Vizsgáltuk az A készítmény és a B és C összehasonlító készítmény bizohozzáférhetőségét nyitott hármas cross-over vizsgálatban 9 egészséges 15-35 éves férfiakon, testtömeg 60-100 kg. Mindegyik készítményt egyszer adagoltuk a betegeknek. Miután a készítményt bevették, vérmintát vettünk mindenkitől alkalmas időintervallumokban 72 órán át, majd mértük a hatóanyag koncentrációt a vérmintákban. Ezekből az értékekből meghatároztuk az idő függvényében a vérszinteket. Minden esetben 7 napos kiürülési fázist alkalmaztunk a különböző készítmények adagolása között. Az eredményeket (C_max, t_max és AUC) a 2. táblázatban foglaljuk össze.

A C_max érték jelenti a maximális hatóanyag koncentrációt a vérben (vérszint maximum) ás t_max jelenti a gyógyszer adagolása és a maximális vérszint megjelenése (C_max) között eltelt időt. Az AUC (görbe alatti terület) jelenti a vérszint görbe alatti területet és információt ad, hogy a gyógyszerben jelenlévő hatóanyag mily mértékben lép be a szervezetbe. Az AUC érték így egy alkalmas paraméter a hatóanyag biohozzáférhetőségének meghatározására. SD jelentése standard eltérés.

2. táblázat

	A készítmény	A összehasonlító készítmény	B összehasonlító készítmény
c ^max	1434 ng/ml SD: 39,4%	661 ng/ml SD: 70,2%	1085 ng/ml SD :41,2%
tmax	1,2 óra SD: 34,7%	2,4 óra SD:41,0%	1,8 óra SD: 47,8%
AUC(0-24 óra)	3887 ng/ml óra SD: 44,8%	2675 ng/ml h SD: 54,3%	3746 ng/ml óra SD: 36,7% \|

A kapott eredményekből kitűnik, hogy szignifikáns mértékben nagyobb a C_max érték és szignifikáns mértékben kisebb a tmax érték a találmány szerinti készítménynél (A készítmény) viszonyítva az összehasonlító készítményekhez. A hatóanyag koncentrációja így a szervezetben szignifikáns mértékben sokkal gyorsabban nő a találmány szerinti készítmények esetén és szignifikáns mértékben nagyobb vérszintet eredményez, mint az összehasonlító készítményeknél. Továbbá, a találmány szerinti készítménynél nagyobb az AUC érték és így jobb a biohozzáférhetőség az összehasonlító készítményekhez viszonyítva. Különösen szignifikáns jobb értékeket kapunk a B készítményhez viszonyítva, ami meglepő, mivel a B készítmény oldat, amely egyébként optimális előfeltételeket biztosít a gyors és teljes abszorpcióhoz.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként 4-[4-(3klór-4-metoxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2il]ciklohexánkarbonsavat és/vagy 4-[4-(3-klór-4-hidroxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsavat vagy ezek valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza 14 és 16,7 közötti HLB értékű felületaktív alkalmazunk és 3 és 5 közötti HLB értékű felületaktív anyaggal együtt.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag 4-[4-(3-klór-4-metoxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsav és/vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója.
3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag 4-[4-(3-klór-4-hidroxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3d]pirimidin-2-il]ciklohexánkarbonsav és/vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a 14 és 16,7 közötti HLB értékű felületaktív anyag valamely ricinusolaj- vagy hidrogénezett ricinusolaj -etoxilát és a 3 és 5 közötti HLB értékű felületaktív anyag telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeinek keveréke.
5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a 14 és 16,7 közötti HLB értékű felületaktív anyag polioxietilén (40) hidrogénezett ricinusolaj és a 3 és 5 közötti HLB értékű felületaktív anyag kaprilsav és/vagy kapronsav mono-, di- és trigliceridjeinek keveréke.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben még oldószer vagy oldószer keverék is jelen van.
7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az oldószer polietilénglikol.
8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az oldószer 300-600 közötti, előnyösen 400 átlagos molekulatömegű polietilénglikol.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben még plasztifikálószer is jelen van.
10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a plasztifikálószer glicerin.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely a következőket tartalmazza: 0,1-20 tömeg% egy vagy több fentiek szerinti hatóanyag, 5-60 tömeg% 14 és 16,7 közötti HLB értékű felületaktív anyag, 20-90 tömeg% 3 és 5 közötti HLB értékű felületaktív anyag, 0-50 tömeg% oldószer és 0-15 tömeg% plasztifikálószer.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely a következőket tartalmazza: a hatóanyagot és segédanyagokat tartalmazó készítmény ossz tömegére számolva 5-15 tömeg% egy vagy több, fentiek szerinti hatóanyag, és a segédanyagok tömegére számolva kb. 40 tömeg% polioxietilén (40) hidrogénezett ricinusolaj, kb. 30 tömeg% kaprilsav és/vagy kapronsav mono-, di- és trigliceridjének keveréke, kb. 20 tömeg% polietilénglikol, amelynek átlagos molekulatömege 400 és kb. 10 tömeg% glicerin.
13. Eljárás az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy először a hatóanyagot vagy hatóanyagokat feloldjuk egy segédanyagban vagy több segédanyagban, majd hozzákeverjük a többi segédanyagot vagy segédanyagokat vagy közvetlenül az összes segédanyag keverékében oldjuk.
14. Kapszula készítmény, amely 1-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítményt tartalmaz.
15. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény és a 14. igénypont szerinti kapszula kardiovaszkuláris betegségek, különösen szívelégtelenség, valamint merevedési zavarok kezelésénél való alkalmazásra.

A meghatalmazott: DANUBIA Szahadalmfés^Védjegy Iroda Kft.

Olchváry Gézánké szabadalmi ügyvivő