[go: up one dir, main page]

HUP0303107A2 - Gyulladásos betegségek kezelésére alkalmazható vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Gyulladásos betegségek kezelésére alkalmazható vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0303107A2
HUP0303107A2 HU0303107A HUP0303107A HUP0303107A2 HU P0303107 A2 HUP0303107 A2 HU P0303107A2 HU 0303107 A HU0303107 A HU 0303107A HU P0303107 A HUP0303107 A HU P0303107A HU P0303107 A2 HUP0303107 A2 HU P0303107A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
aryl
formula
heteroaryl
Prior art date
Application number
HU0303107A
Other languages
English (en)
Inventor
Rachael Anne Ancliff
Caroline Mary Cook
Colin David Eldred
Paul Martin Gore
Lee Andrew Harrison
Simon Teanby Hodgson
Duncan Bruce Judd
Suzanne Elaine Keeling
Xiao Qing Lewell
Graeme Michael Robertson
Stephen Swanson
Original Assignee
Glaxo Group Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0023973A external-priority patent/GB0023973D0/en
Priority claimed from GB0107643A external-priority patent/GB0107643D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd. filed Critical Glaxo Group Ltd.
Publication of HUP0303107A2 publication Critical patent/HUP0303107A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében R1 jelentésealkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, aril(O)t-aril-Y1-, aril-(O)t-heteroaril-Y1-, hetero-aril-(O)t-aril-Y1-, heteroaril-(O)t-heteroaril-Y1-, aril-SO2-Y1-, alkil-G-Y1-,heteroaril-G-aril-Y1-, J1-SO2-Y1-, R17O(CO-aIkenil-Y1-, R17NHCO-Y1-,R17NHSO2-Y1-, alkinil-Y1-, alkenil-Y1-, aril-O-Y1-, heteroaril-O-Y1-,alkil-SO2-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, aril-CO-Y1 vagy cikloalkilY1- vagy cikloalkenil-Y1-képletű csoport, ahol az alkinilcsoport ésalkinil-Y1-képletű csoport adott esetben -OR17 képletű csoporttalszubsztituálva lehet, az alkenilcsoport adott esetben egy vagy több -COOR17 képletű csoporttal szubsztituálva lehet, és a cikloalkilcsoportés cikloalkenilcsoport adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttalvagy alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, R2 jelentése hidrogénatomvagy alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttalszubsztituálva lehet, R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,vagy R1 és R2 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt J2csoport, ahol a nitrogénatom jelentése X1 vagy X2 csoport, t értéke 0vagy 1, X jelentése etiléncsoport vagy CReRf képletű csoport, ahol Reés Rf jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoportvagy Re és Rf jelentése a kapcsolódó szénatommal együttcikloalkilcsoport, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom vagy alkilcsoport, Z jelentése közvetlen kötés, CO, SO2,CR10R7(CH2)n, (CH2)nCR10R7, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO,CHR7(CH2)nCO, COCHR7(CH2)n vagy SO2CHR7(CH2)n képletű csoport, R6jelentése alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, heteroaril-csoport, arilalkenil-csoport, cianocsoport vagy -Y2-J3 képletűcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, CONR8R9 vagy COO-(alkil) képletű csoport, a és b értéke 1 vagy 2, ahol a+b értéke 2vagy 3, G jelentése -SO2-, -SO2NR18-, -NR18SO2-, -NR18CO-, -CO- vagy -CONR18- képletű csoport, n értéke 0-4, M jelentése cikloalkil-csoportvagy cikloalkenil-csoport, amely monociklusos arilcsoporttal vagymonociklusos heteroaril-csoporttal fúzionálva van, J1, J2 és J3jelentése egymástól függetlenül (K) képletű csoport, ahol X1 jelentéseoxigénatom, NR11 vagy kénatom, X2 jelentése CH2, oxigénatom, NR12 vagykénatom, m1 értéke 1-3, m2 értéke 1-3, azzal a megszorítással, hogym1+m2 értéke 3-5, azzal a további megszorítással, hogy ha X1 és X2jelentése egyidejűleg oxigénatom, NR11, NR12 vagy kénatom, akkor m1 ésm2 értéke legalább 2, Y1, Y2 és Y3 jelentése egymástól függetlenülközvetlen kötés vagy -(CH2)pCRcRd(CH2)q- képletű csoport, ahol Rc ésRd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport vagyRc és Rd jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt cikloalkilcsoport,p és q értéke egymástól függetlenül 0-5, ahol p+q értéke 0-5. Atalálmány kiterjed a fenti vegyületek előállítására, ezeke

Description

P05 5107
Gyulladásos betegségek kezelésére alkalmazható vegyületek <
-LdVu?vicí?< ?
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány új vegyietekre, ezek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A gyulladás a szövetsérülésre vagy mikrobiológiai fertőzésre adott primer válasz, és jellemzője a leukociták megtagadása az endotéliumon, átvándorlása a hajszálerek falán és szöveten belüli aktiválódása. A leukociták aktiválódása toxikus oxigénfajták, így szuperoxid anion kialakulását és szemcsés termékek, így peroxidázok és proteázok felszabadulását válthatja ki. A keringő leukociták közé tartoznak a neutrofil, eozinofil, bazofil, monocita és limfocita sejtek. A gyulladások külonbozo formáinál különböző típusú leukociták szűrődnek át, ahol az adott profilt az adhéziós molekula profilja, a citokin és a kemotaktikus faktor szöveten belüli expressziója szabályozza.
A leukociták elsődleges feladata a gazdaszervezet megvédése a behatoló szervezetekkel, így baktériumokkal és parazitákkal szemben. Egy szövet sérülése vagy fertőzése esetén események sorozata indul be, amelyek kiváltják a leukociták helyi felszaporodását az érintett szövetben. A leukociták felszaporodásának szabályozása lehetővé teszi az idegen vagy elhalt sejtek rendes lebontását és a falósejtek működését, és ezután a szövet helyreállítását és a gyulladás megszüntetését. Krónikus gyulladásos esetekben azonban a felszaporodás nem mindig kielégítő, a helyreállítás nincs pontosan szabályozva, és a gyulladásos reakció szovetroncsolast eredményez. Egyre több bizonyíték van arra, hogy a hörgőgyulladás, ami az asztma jellemzője, a sejtek által közvetített immunitás specializált formája, ahol a Th2 Tlimfociták által felszabadított citokin termékek, így az IL-4 és IL-5 szabályozzak a granulociták felhalmozódását és aktiválódását, ami elsősorban az eozinofil sejteket
98675-3072/SL érinti, és kevésbé terjed ki a bazofil sejtekre. A citotoxikus bázikus proteinek, előzetes gyulladásközvetítök és oxigéngyökök felszabadítása által az eozinofil sejtek nyálkahártyasérülést okoznak, és olyan mechanizmusokat indítanak be, amelyek hörgő hiperaktivitást eredményeznek. Ezért feltételezhető, hogy a Th2 sejtek es az eozinofil sejtek felhalmozódásának és aktiválódásának blokkolásával gyulladásgátló hatás váltható ki asztma esetében. Emellett a eozinofil sejtek résztvesznek más betegségekben is, így a nátha, ekcéma, irritálható bélszindróma és parazita fertőzés folyamatában.
A kemokinok nagyszámú, kisméretű proteinből álló vegyületcsalád, amelyek a leukociták transzportjában és felhalmozódásában vesznek részt (Luster: New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)). Ezeket a vegyületeket különböző sejtek szabadítják fel, és ezek a vegyületek különböző sejttípusokat kötnek meg és aktiválnak, amikre példaként említhetők az eozinofil, bazofil, neutrofil, makrofág, T- és B-limfocita sejtek. A kemokinok két fő csoportját képezik a CXC-(a) és CC-(B) kemokinok, amiket a kemokin protein aminoterminális végéhez közel eső két megtartott cisztein maradék elhelyezkedése alapján osztályoznak. A kemokinok hét transzmembrán domain proteinnel kapcsolt G proteincsaládba tartozó specifikus sejtfelületi receptorokhoz kötődnek (lásd Luster idézett müve (1998)). A kemokin receptorok aktiválódásának hatására más válaszok mellett növekszik az intracelluláris kalciumszint, megváltozik a sejt alakja, növekszik a celluláris adhéziós molekulák expressziója, degranulálódás következik be, és gyorsul a sejtek migrációja (kemotaxis).
Jelenleg kilenc CC kemokin receptor ismert (CCR-1-9). A jelen talamany vonatkozásában elsősorban a hármas CC-kemokin receptor (CCR-3) fontos, amely főleg eozinofil sejteken, valamint bazofil sejteken, hízósejteken és Th2 sejteken expresszálódik (Luster idézett müve (1998)). A CCR-3 receptoron ható kemokinok, így a RANTES, MCP-3 és MCP-4, az eozinofil sejteket halmozzák fel és aktiválják. Különösen fontos az eotaxin és eotaxin-2, amelyek specifikusan kötődnek a CCR-3 receptorhoz. A CCR-3 kemokinok lokalizálódása és funkciója arra utal, hogy központi szerepet játszanak az allergiás betegségek, így az asztma kifejlődésében. így például a CCR-3 specifikusan expresszálódik a gyulladásos allergiás válaszokban résztvevő valamennyi fő sejttípuson. A CCR-3 receptorra ható kemokinok a gyulladásos stimulálásra adott válasz során generálódnak, és kiváltják az ilyen setjtipusok felhalmozódását a gyulladás helyén, és ott ezeket aktiválják (például Griffiths és munkatársai: J. Exp. Med. 179, 881-887 (1994); Lloyd és munkatársai: J. Exp. Med. 191,
-3265-273 (2000)). Emellett az anti-CCR-3 monoklonális antitestek teljes egészében gátolják az eotaxin és az eozinofil sejtek közötti kölcsönhatást (Heath H. és munkatársai: J. Clin. Invest. 99(2), 178-184 (1997)), míg a CCR-3 receptorra specifikus eotaxin nevű kemokinra specifikus antitest mind a hörgő hiperaktivitást, mind a tüdő eozinofiliát csökkenti állati asztma modellben (Gonzalo és munkatársai: J. Exp. Med. 188 157-167 (1998)). Ezért különböző irányú bizonyítékok igazolják, hogy a CCR-3 receptor antagonistái feltehetően terápiásán alkalmazhatók különböző gyulladásos állapotok kezelésére.
Számos szabadalmi irat foglalkozik CCR-3 antagonistákkal, amelyeket a jelen bejelentés előtt publikáltak. Példaként említhető az EP 0.903.349, FR 2.785.902, WO 00/29377, WO 00/31032 és WO 00/31033 számú irat (valamennyi F. Hoffmann-LaRoche AG), ahol pirrolidin, piperidin és piperazin alapú vegyületeket ismertetnek, amelyek eltérnek a találmány szerinti vegyületektöl. A WO 99/55324, WO 00/04003, WO 00/27800, WO 00/27835, WO 00/27843, WO 00/41685 és WO 00/53172 számú irat (valamennyi SmithKline Beecham Corporation) különböző típusú CCR-3 antagonistákat ismertet, melyek eltérnek a találmány szerinti vegyületektöl. A WO 00/34278 számú irat (Toray Industries Inc.) fúzionált triazolo-vegyületeket ismertet kemokin inhibitor hatással.
A WO 00/35449, WO 00/35451, WO 00/35452, WO 00/35453, WO 00/35454, WO 00/35876 és WO 00/35877 számú irat (valamennyi DuPont Pharmaceuticals Company) CCR-3 antagonista hatású N-ureidoalkil- és heterociklusos piperidinszármazékokat ismertet. A WO 00/51607 és WO 00/51608 számú irat (Merck & Co. Inc.) kemokin receptor hatással rendelkező pirrolidin modulátorokat ismertet. A WO 00/53600 számú irat (Banyu Pharmaceuticals Co. Ltd.) CCR-3 receptor inhibitor hatású piperidin-származékokat ismertet. A WO 01/14333 számú irat (AstraZeneca UK Ltd.) kemokin receptor hatást moduláló szubsztituált piperidin-származékokat ismertet Az EP 0.760.362 számú irat (Nisshin Flour Milling Co. Ltd.) az emésztő traktus betegségei kezelésére alkalmazható morfolinoalkilkarbamid-származékokat ismertet. A JP 04-208267A számú irat (Mitsui Seiyaku Kogyo KK) morfolinoalkilkarbamid-származékokat ismertet, amelyek hányás elleni szerként, valamint a bélmozgás aktiválására és a gasztrointesztinális funkció enyhítésére alkalmas szerként alkalmazhatók.
EP 243 959 számú irat (Dainippon Pharm KK) a gasztrointesztinális mozgékony Ságot fokozó O-szubsztituált N-morfolinil-alkil-benzamid-származékokat ismertet. A JO 1117-882 számú irat (Dainippon Pharm KK) hányás elleni szerként alkalmazható
- 4 heterociklusos morfolinilalkilenilkarboxamid-származékokat ismertet. A WO 00/71518 számú irat (Sepracor Inc.) fájdalom, hatóanyagfüggés és fülzúgás kezelésére alkalmas morfolinoalkilamid-származékokat ismertet. A WO 97/48695 és WO 97/48397 számú irat (Kiinge Pharma GmbH) citosztatikus, immunomodulátor vagy immunoszuppresszív hatással rendelkező piridilalkán-, -alkén- és/vagy -alkinsavamidszármazékokat ismertet.
Kató és munkatársai: Chern. Pharm. Bull. 40(3), 652-660 (1992); Kató és munkatársai: J. Med. Chem. 34(2), 616-624 (1991); valamint Kató és munkatársai: J. Med. Chem. 33(5), 1406-1413 (1990) szelektív és potenciális gasztrokinetikus hatással renelkezö morfolinbenzamid-származékokat ismertet.
A CCR-3 antagonista vegyületek új csoportját találtuk, amelyek blokkolják az eozinofil sejtek migrációját és kemotaxisát, és így hatékony gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek ezért potenciális terápiás hatással rendelkeznek elsősorban az eozinofil, bazofil és Th2 sejtek által indukált szövetkárosodások kivédésére az ilyen sejttípusokkal jellemzett betegségek, elsősorban allergiás betegségek, például hörgőasztma, allergiás nátha és atopiás börgyulladás esetében.
A gyulladásos állapotokban betöltött központi szerep mellett a kemokinok és ezek receptorai résztvesznek a fertőző betegségekben is. Az emlős citomegalo vírusok, herpesz vírusok és pox vírusok kemokin receptor homológokat expresszálnak, amiket aktiválnak a humán CC kemokinok, így RANTES és MCP-3 (Wells es Schwartz: Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997)). Emellett a humán kemokin receptorok, így a CXCR-4, CCR-5 és CCR-3 receptorok társreceptorként működnek emlős sejtek mikrobák által történő fertőzése során, ahol a mikrobára példaként említhető a humán immunhiány vírus (HÍV). A CCR-3 receptor társreceptorként működik különböző klinikai HIV-1 törzsek vonatkozásában, és elősegíti a vírus behatolását (Choe H. és munkatársai: Cell, 85, 1135-1148 (1996)). A CCR-3 receptor fő liganduma, az eotaxin blokkolja a HÍV behatolásának folyamatát. így a kemokin receptor antagonisták, így a CCR-3 antagonisták felhasználhatók a CCR-3 receptort expresszáló sejtek HÍV fertőzésének blokkolására vagy a vírusok, így a citomegalo vírusok által az immunrendszer celluláris válaszaira gyakorolt hatás kivédésére.
A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű vegyületek, a képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, aril-(O)t-aril-Y1-, aril-(O)t
- 5 heteroaril-Y1-, heteroaril-(O)t-aril-Y1-, heteroaril-(O)t-heteroaril-Y1-, aril-SO2-Y1-, (1-6 szénatomos alkil)-G-Y1-, heteroaril-G-aril-Y -, J -SO2-Y -, R 0(00)-(2-6 szénatomos alkenil)-Y1-, R17NHCO-Y1-, R17NHSO2-Y1-, (2-6 szénatomos alkinil)-Y1 -, (2-6 szénatomos alkenil)-Y1-, aril-O-Y1-, heteroaril-O-Y1-, (1-6 szénatomos alkil)-SO2-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, aril-CO-Y1- vagy (3-8 szénatomos cikloalkil)-Y1- vagy (3-8 szénatomos cikloalkenil)-Y1- képletű csoport, ahol a 2-6 szénatomos alkinilcsoport és (2-6 szénatomos alkinil)-Y1- képletű csoport adott esetben -OR17 képletű csoporttal szubsztituálva lehet, a 2-6 szénatomos alkenilcsoport adott esetben egy vagy több -COOR17 képletű csoporttal szubsztituálva lehet, és a cikloalkilcsoport és cikloalkenilcsoport adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alcsoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 és R2 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt J csoport, ahol a nitrogénatom jelentése X1 vagy X2 csoport, t értéke 0 vagy 1,
X jelentése etiléncsoport vagy CReRf képletű csoport, ahol R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy Re és Rf jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése közvetlen kötés, CO, S02, CR10R7(CH2)n, (CH2)nCR R ,
CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO, CHR7(CH2)nCO,
COCHR7(CH2)n vagy SO2CHR7(CH2)n képletű csoport,
R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, aril-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, cianocsoport vagy -Y2-J3 képletű csoport,
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, CONR R vagy C00-(1-6 szénatomos alkil) képletű csoport, a és b értéke 1 vagy 2, ahol a+b értéke 2 vagy 3,
-6G jelentése -S02-, -SO2NR18-, -NR18SO2-, -NR18CO-, -CO- vagy -CONR18- képletű csoport, n értéke 0-4,
M jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, amely monociklusos arilcsoporttal vagy monociklusos heteroarilcsoporttal fúzionálva van, j1 J2 és J3 jelentése egymástól függetlenül (K) képletű csoport, ahol
X1 jelentése oxigénatom, NR11 vagy kénatom,
X2 jelentése CH2, oxigénatom, NR12 vagy kénatom, m1 értéke 1-3, m2 értéke 1-3, azzal a megszorítással, hogy m1+m2 értéke 3-5, azzal a további megszorítással, hogy ha X1 és X2 jelentése egyidejűleg oxigénatom, NR11, NR12 vagy kénatom, akkor m1 és m2 értéke legalább 2, ahol a (K) csoport adott esetben egy vagy több, előnyösen 1 vagy 2 szubszituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens —Y3-aril, -Y3-heteroaril, Y3-CO-aril, -CO-(3-8 szénatomos cikloalkil), -Y3-CO-heteroaril, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -Y3-COO-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-CO-(1-6 szénatomos alkil), Y3-W, -Y3-C0-W, -Y3-NR15R16, -Y3-CONR15R16, hidroxilcsoport, oxocsoport, Y3-SO2NR15R16, -Y3-SO2-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-SO2-aril, -Y3-SO2heteroaril, -Y3-NR13-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-NR13SO2-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-NR13-CONR15R16, -Y3-NR13COOR14 vagy -Y3-OCONR15R16 képletű csoport, és amely adott esetben monociklusos arilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal fúzionálva van, r8 r9 R1O R11 R12, R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R15 és R16 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinilcsoport, piperidinilcsoport vagy pirrolidinilcsoport,
R17 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
W jelentése telített vagy telítetlen, nem-aromás 5-7-tagú gyűrű, amely 1-3 heteroatomként nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport,
-7- ··: .......
Υ1 Υ2 és Υ3 jelentése egymástól függetlenül közvetlen kötés vagy -(CH2)PCRcRd(CH2)q- képletű csoport, ahol
Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Rc és Rd jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, p és q értéke egymástól függetlenül 0-5, ahol p+q értéke 0-5, és ezek sói és szolvátjai.
Az (I) általános képletű vegyületek speciális csoportjait képezik a fenti értelmezésnek megfelelő vegyületek, azzal a megszorítással, hogy az (I) általános képletű vegyület eltér az (l)a általános képletű vegyületektöl, ahol
R2’ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
X’ jelentése metiléncsoport vagy etiléncsoport, a’ és b’ értéke 1,
R4’ és R5 jelentése hidrogénatom,
-Z’-R6 jelentése halogénbenzilcsoport, (az (l)a általános képletű vegyületek ismertek a JP 04-208.267 számú iratból); és/vagy az (I) általános képletű vegyület eltér az (l)b általános képletű vegyületektöl, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport, arilcsoport vagy aril-(1 -4 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport jelentése előnyösen fenilcsoport vagy naftilcsoport, és ahol az arilcsoport vagy az aril-(1 -4 szénatomos alkil)-csoport arilrésze adott esetben szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy aminocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X” jelentése metiléncsoport, a” és b” értéke 1,
R4 és R5 jelentése hidrogénatom,
-Z”-R6” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport jelentése előnyösen fenilcsoport vagy naftilcsoport, heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a heteroarilcsoport jelentése előnyösen 2-piridilcsoport, 3-piridilcsoport, 4-piridilcsoport vagy 1 H-indol-3-ilcsoport, ariloxi-(2-5 szénatomos alkil)-csoport, vagy pirrolidinilkarbonil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenti csoportok arilrésze adott esetben szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy aminocsoport, (az (l)b általános képletű vegyületek ismertek az EP 0.760.362 számú iratból). Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, aril-(O)t-aril-Y -, aril-(O)theteroaril-Y1-, heteroaril-(O)t-aril-Y1-, heteroaril-(O)t-heteroaril-Y1-, aril-SO2-Y1-, (1-6 szénatomos alkil)-G-Y1-, J1-SO2-Y1-, R17O(CO)-(2-6 szénatomos alkenil)Y1-, (2-6 szénatomos alkinil)-Y1-, (2-6 szénatomos alkenil)-Y1-, aril-O-Y1-, heteroaril-O-Y1-, (1-6 szénatomos alkil)-SO2-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, arilCO-Y1- vagy (3-8 szénatomos cikloalkil)-Y1 - vagy (3-8 szénatomos cikloalkenil)Y1- képletű csoport, ahol a 2-6 szénatomos alkinilcsoport és (2-6 szénatomos alkinil)-Y1- képletű csoport adott esetben -OR17 képletű csoporttal szubsztituálva lehet, és a cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
J1 J2 és J3 jelentése egymástól függetlenül (K) képletű csoport, ahol
X1 jelentése oxigénatom, NR11 vagy kénatom,
X2 jelentése CH2, oxigénatom, NR12 vagy kénatom, m1 értéke 1-3, m2 értéke 1-3, azzal a megszorítással, hogy m1+m2 értéke 3-5, azzal a további megszorítással, hogy ha X1 és X2 jelentése oxigénatom, NR11, NR12 vagy kénatom, akkor m1 és m2 értéke legalább 2, ahol a (K) csoport adott esetben egy vagy több, előnyösen 1 vagy 2 szubszituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens -Y3-aril, -Y3heteroaril, -Y3-CO-aril, -Y3-CO-heteroaril, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -Y
- 9 000-(1 -6 szénatomos alkil), -Y3-CO-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-W, -Y3-C0-W, Y3-NR15R16, -Y3-CONR15R16, hidroxilesöpört, oxocsoport, -Y3-SO2NR15R16, -Y3SO2-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-SO2-aril, -Y3-SO2-heteroaril, -Y3-NR13-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-NR13SO2-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-NR13-CONR15R16, Y3-NR13COOR14 vagy -Y3-OCONR15R16 képletű csoport, és amely adott esetben monociklusos arilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal fúzionálva van.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol r1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, aril-(O)t-aril-Y -, aril-(O)theteroaril-Y1-, heteroaril-(O)t-aril-Y1-, heteroaril-(O)t-heteroaril-Y1-, (2-6 szénatomos alkeni l)-Y1-, aril-O-Y1-, heteroaril-O-Y1-, (1-6 szénatomos alkil)-SO2-Y1-, M-Y1-, -Y1-J1, -Y1-CO-J1 vagy (3-8 szénatomos cikloalkil)-Y1- vagy (3-8 szénatomos cikloalkenil)-Y1- képletű csoport, ahol a cikloalkilcsoport és cikloalkenilcsoport adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése közvetlen kötés, CO, CR10R7(CH2)n, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO vagy CHR7(CH2)nCO képletű csoport,
J1, J2 és J3 jelentése egymástól függetlenül (K) képletű csoport, ahol
X1 jelentése oxigénatom, nitrogénatom, NR11 vagy kénatom,
X2 jelentése CH2, oxigénatom, nitrogénatom, NR12 vagy kénatom, m1 értéke 1-3, m2 értéke 1-3, azzal a megszorítással, hogy m1+m2 értéke 3-5, azzal a további megszorítással, hogy ha X1 és X2 jelentése oxigénatom, nitrogénatom, NR12 vagy kénatom, akkor m1 és m2 értéke legalább 2, ahol a (K) csoport adott esetben egy vagy több, előnyösen 1 vagy 2 szubszituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens -Y3-aril, -Y3-heteroaril, Y3-CO-aril, -Y3-CO-heteroaril, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -Y3-COO-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-CO-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-W, -Y3-C0-W, -Y3-NR15R16, Y3-CONR15R16, hidroxilcsoport, oxocsoport, -Y3-SO2NR15R16, -Y3-S02-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-SO2-aril, -Y3-SO2-heteroaril, -Y3-NR13-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-NR13SO2-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-NR13-CONR15R16, -Y3NR13COOR14 vagy -Y3-OCONR15R16 képletű csoport, és amely adott esetben monociklusos arilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal fúzionálva van.
- 10’··* J. J.
Az arilcsoport jelentése monociklusos karbociklusos aromás gyűrű, például fenilcsoport, valamint biciklusos karbociklusos aromás gyűrű, például naftilcsoport. A heteroarilcsoport jelentése mono- és biciklusos heterociklusos aromás gyűrű, amely 1-3 heteroatomként nitrogénatomot, oxigténatomot és/vagy kénatomot tartalmaz. A heteroarilcsoport jelentése kiterjedhet az olyan mono- és biciklusos heterociklusos aromás gyűrűre, amely 4 heteroatomként nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz. A monociklusos heterociklusos aromás gyűrűre példaként említhető a piridinilcsoport, pirimidinilcsoport, tiofenilcsoport, furanilcsoport, pirrolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, oxadiazolilcsoport, tiazolilcsoport és tiadiazolilcsoport. A monociklusos heterociklusos aromás gyűrűre további példaként említhető a pirazinilcsoport, tetrazolilcsoport és imidazolilcsoport. A biciklusos heterociklusos aromás gyűrűre példaként említhető a kinolinilcsoport vagy indolilcsoport. A biciklusos heterociklusos aromás gyűrűre további példaként említhető a benzimidazolilcsoport, valamint a dihidrobenzofuranilcsoport, és pirrolopiridinilcsoport. A karbociklusos és heterociklusos aromás gyűrű adott esetben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituensre példaként említhető az 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, 16 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, W, -N(CH3)2, -NHCO-(1-6 szénatomos alkil), -OCF3, -CF3, -C00-(1-6 szénatomos alkil), -OCHF2, -SCF3, -CONR19R20 vagy -SO2NR19R20 képletű csoport, ahol R19 és R20 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, valamint —NHSO2CH3, -SO2CH3 vagy -SCH3 képletű csoport. A karbociklusos és heterociklusos aromás gyűrű szubsztituenseire további példaként említhető a -COOH képletű csoport. További szubsztituens lehet a -CH2N(CH3)2 képletű csoport vagy egy vagy több -SH csoport vagy ennek tautomer =S formája.
M előnyös jelentése tetrahidronaftalenilcsoport.
W előnyös jelentése piperidinilcsoport, pirrolidinilcsoport, morfolinilcsoport és piperazinilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport.
J1 előnyös jelentése N-(COOCH2CH3)-piperidin-4-il-csoport, N-(CH3)-pipehdin4-il-csoport, N-(COCH3)-piperidin-4-il-csoport, pirrolidin-1 -il-csoport, tetrahidropirán-4il-csoport vagy N-morfolinilcsoport. J1 további előnyös jelentése N-(ciklopropil-11 — ·!< U. ·— · J karbonil)-piperidin-4-il-csoport, N-(metilszulfonil)-piperidin-4-il-csoport, tiopiranilcsoport vagy tetrahidrotienilcsoport.
J2 előnyös jelentése (4-fenil)-piperidin-1 -il-csoport, (4-COOCH2CH3)-piperazin1 -il-csoport, (2-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-metil)-piperidin-1 -il-csoport, N-morfolinilcsoport, (4-N(CH3)2)-piperidin-1-il-csoport, (4-(3-fluorfenil))-piperazin-1 -il-csoport, (4-(4fluorfenil))-piperazin-1 -il-csoport, (4-pi ri mi d ini I )-piperazin-1 -il-csoport, (4-CH3)piperazin-1-il-csoport, (4-CONH2)-piperidin-1-il-csoport, (3,3-dimetil)-piperidin-1-ilcsoport, (4-COCH3)-piperazin-1 -il-csoport, (4-(1 -pirrolidinil)-karbonilmetil))-piperazin1-il-csoport, (4-hidroxi)-piperidin-1-il-csoport, (4-metil)-piperidin-1 -il-csoport, (4-(2furanilkarbonil))-piperazin-1-il-csoport, (4-benzil)-piperazin-1-il-csoport vagy (3CH3SO2CH2-)-morfolin-1-il-csoport. J2 további előnyös jelentése tiomorfolinilcsoport, pirrolidinilcsoport vagy benzazepinilcsoport.
J3 előnyös jelentése indolinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet.
Az alkilcsoport jelentése kiterjed a megfelelő alkilcsoport egyenes és elágazó szénláncú alifás izomerjeire. Ugyanez érvényes az alkiléncsoportra és alkoxicsoportra.
A 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport jelentése kiterjed a megfelelő alkilcsoport aliciklusos, adott esetben elágazó szénláncú izomerjeire.
R1 előnyös jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport (elsősorban propilcsoport), 2-6 szénatomos alkenilcsoport (elsősorban egy vagy több -C00R17 képletű csoporttal, így -HC=CH-COOH képletű csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport), 2-6 szénatomos alkinilcsoport, aril-Y1-, heteroaril-Y1- (a heteroarilesöpört jelentése előnyösen tiazolilcsoport, indolilcsoport, furanilcsoport, dihidrobenzofuranilcsoport, oxoimidazolilcsoport, izoxazolilcsoport, tienilcsoport, tioxodihidroimidazolilcsoport, tetrazolilcsoport, pirazinilcsoport vagy pirrolopiridinilcsoport), aril-(O)t-aril-Y1-, aril-(O)t)-heteroaril-Y1- (ahol az arilcsoport jelentése előnyösen fenilcsoport és a heteroarilcsoport jelentése előnyösen tiadiazolilcsoport, pirazolilcsoport vagy izoxazolilcsoport), heteroaril-(O)t)-aril-Y1-, heteroaril-(O)t-heteroaril-Y1-, (2-6 szénatomos alkenil)-Y1-, aril-O-Y1- (ahol az arilcsoport jelentése előnyösen fenilcsoport), heteroaril-O-Y1-, (1-6 szénatomos alkil)-SO2-Y1- (ahol az 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése előnyösen propilcsoport, -CH(CH3)2 vagy -C(CH3)3 képletű csoport), M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, aril-CO2-Y1-, (1-6 szénatomos alkil)-G-Y1- (ahol az 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése előnyösen metilcsoport és G jelentése előnyösen -NR18CO-, CONR18-, -NR18SO2- vagy -SO2NR18- képletű csoport), heteroaril-G-aril-Y1- (ahol az
- 12’·*’ .:. J. :7· arilcsoport jelentése előnyösen fenilcsoport és a heteroarilcsoport jelentése előnyösen tiazolilcsoport és G jelentése előnyösen -NR18SO2- képletű csoport), J1-SO2-Y1(ahol J1 előnyös jelentése 1 -pirrolidinilcsoport), R170(C0)-(2-6 szénatomos alkenil)Y1- R17NHCO-Y1- (ahol R17 jelentése előnyösen hidrogénatom), (2-6 szénatomos alkinil)-Y1- (előnyösen -CsCH képletű csoport, vagy ahol a 2-6 szénatomos alkinilcsoport előnyösen -OR17 csoporttal szubsztituálva van, így HOCH2-C=C- képletű csoport), aril-CO-Y1- (ahol az arilcsoport jelentése előnyösen fenilcsoport), (3-8 szénatomos cikloalkil)-Y1- vagy (3-8 szénatomos cikloalkenil)-Y1- képletű csoport, ahol a cikloalkilcsoport és cikloalkenilcsoport adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, és ahol a (2-6 szénatomos alkinil)-Y1- képletű csoport adott esetben -OR17 képletű csoporttal szubsztituálva van.
R1 különösen előnyös jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, aril-(O)t-aril-Y1-, aril-(O)t-heteroaril-Y1-, heteroaril-(O)t-aril-Y1-, heteroaril-(O)t-heteroaril-Y1-, (2-6 szénatomos alkenil)-Y1-, aril-O-Y1-, heteroaril-O-Y1-, (1-6 szénatomos alkil)-SO2-Y1-, MY1- J1-Y1-, J1-CO-Y1- vagy (3-8 szénatomos cikloalkil)-Y1- vagy (3-8 szénatomos cikloalkenil)-Y1- képletű csoport, ahol a cikloalkilcsoport és cikloalkenilcsoport adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet.
R1 különösen előnyös jelentése ezen belül aril-Y -, heteroaril-Y -, aril-(O)t-arilY1-, (cikloalkil)-Y1-, (2-6 szénatomos alkenil)-Y1-vagy (1-6 szénatomos alkil)-SO2-Y1képletű csoport, ahol az arilcsoport jelentése előnyösen fenilcsoport vagy naftilesöpört, amelyek adott esetben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, halogénatom, előnyösen klóratom, fluoratom vagy brómatom, CH3O-, CH3S-, F2CHO-, CH3OC(O)-, -CN, -CF3, CF3-S-, CF3-O- vagy (CH3)2N- képletű csoport, és ahol a heteroarilcsoport jelentése előnyösen piridinilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, előnyösen klóratommal szubsztituálva lehet, és ahol a cikloalkilcsoport jelentése előnyösen ciklohexilcsoport. A fenilcsoport előnyös szubsztituenseire további példaként említhető a -NHCOCH3 és -CONH2 képletű csoport, valamint a —SO2NH2,-CONHCH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -COOH, -CON(CH3)2, -SO2CH3, -CONHCH2CH3, -CONH-ciklopropil vagy -SO2NH-ciklopropil képletű csoport. R1 előnyös jelentése továbbá (2-6 szénatomos alkinil)-Y1- képletű
- 13··> .:. J. :* csoport. A különösen előnyös vegyületek csoportját képezik azok, ahol R1 jelentése aril-Y1- képletű csoport, ahol az arilcsoport jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, halogénatom, előnyösen klóratom, fluoratom vagy brómatom, CH3O-, CH3S-, F2CHO-, CH3OC(O)-, -CN vagy -CF3 képletű csoport. A fenilcsoport előnyös szubsztituenseire további példaként említhető a -NHCOCH3 vagy -CONH2 képletű csoport. A fenilcsoport előnyös szubsztituenseire további példaként említhető az-SO2NH2 képletű csoport. R1 különösen előnyös jelentése továbbá (2-6 szénatomos alkenil)-Y1- (előnyösen CH2=CH-Y1-), (3-8 szénatomos cikloalkil)-Y1 (előnyösen ciklohexil-Y1 -), és (1-6 szénatomos alkil)-SO2-Y1 (előnyösen CH3SO2-Y1-) képletű csoport. R1 különösen előnyös jelentése továbbá (26 szénatomos alkinil)-Y1 - (így HC^C-Y1-) képletű csoport.
R1 különösen előnyös jelentése továbbá aril-Y1- vagy heteroaril-Y1- képletű csoport, ahol az arilcsoport jelentése előnyösen fenilcsoport és a heteroarilcsoport jelentése előnyösen 6-tagú monociklusos heterociklusos aromás csoport, előnyösen tetrazolilcsoport, amelyek adott esetben a fent megadott módon szubsztituálva lehetnek.
A heteroarilcsoport szubsztituenseire előnyös példaként említhető a -CH3, -CONH2, -CH2N(CH3)2 képletű csoport, halogénatom (előnyösen klóratom), valamint -OCH3, -COOCH3 vagy -NH2 képletű csoport.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R1 jelentése fenil-Y1- képletű csoport, ahol a fenilcsoport -CONH2 vagy -CONHCH3 képletű csoporttal szubsztituálva van, valamint tetrazolil-Y1- képletű csoport, ahol a tetrazolilcsoport metilcsoporttal szubsztituálva van.
Y1 előnyös jelentése közvetlen kötés vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport, különösen előnyösen közvetlen kötés, metiléncsoport, etiléncsoport, propiléncsoport, -C(CH3)2- vagy -CH(CH3)- képletű csoport, ezen belül elsősorban közvetlen kötés, metiléncsoport vagy etiléncsoport, így közvetlen kötés vagy metiléncsoport, előnyösen metiléncsoport.
Y2 előnyös jelentése közvetlen kötés.
Y3 előnyös jelentése közvetlen kötés.
R2 előnyös jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxipropilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, elsősorban hidrogénatom.
··*' J. J. f
R3 előnyös jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, elsősorban hidrogénatom.
R1 és R2 előnyös jelentése továbbá a kapcsolódó nitrogénatommal együtt J2 csoport, ahol a nitrogénatom jelentése X1 vagy X2.
X előnyös jelentése metiléncsoport.
R4 és R5 előnyös jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, elsősorban hidrogénatom.
Z előnyös jelentése közvetlen kötés, CO, CR10R7(CH2)n, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO vagy CHR7(CH2)nCO képletű csoport.
Z különösen előnyös jelentése CO, CHR7(CH2)n, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO vagy CHR7(CH2)nCO képletű csoport, elsősorban CH2CO, (CH2)2, (CH2)2S, (CH2)2O, (CH2)2OCO, (CH2)3CO, CO vagy CHR7 képletű csoport, elsősorban CH2, CHCH3 vagy CH2CO képletű csoport, ezen belül elsősorban CH2 vagy CH2CO képletű csoport, így CH2 képletű csoport.
R6 előnyös jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, cianocsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport vagy —Y2-J3 képletű csoport. R különösen előnyös jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, fenilcsoporttal és/vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint naftilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, cianocsoport vagy 5-tagú aromás heterociklusos csoport, amely 1-3 heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely adott esetben halogénatommal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet. R6 jelentése elsősorban fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, így klóratommal, fluoratommal vagy jódatommal, fenilcsoporttal és/vagy 3_q(-I=qi-I2- képletű csoporttal szubsztituálva lehet, valamint naftilcsoport, indolinilcsoport, metilcsoport, -CH=CH2 képletű csoport, cianocsoport vagy tiofenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, előnyösen klóratommal szubsztituálva lehet. R6 különösen előnyös jelentése ezen belül indolinilcsoport, így indolin-1-il-csoport vagy fenilcsoport, amely egy vagy több halogénatommal, így klóratommal és/vagy fluoratommal szubsztituálva van, például diklórfenilcsoport, 3-klórfenilcsoport, 5-klórtiofenilcsoport, 4-fluorfenilcsoport vagy 3,4-difluorfenilcsoport, ezen belül elsősorban diklórfenilcsoport, így 3,4-diklórfenilcsoport.
R7 előnyös jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -COO-(1-6 szénatomos alkil) vagy -CONR8R9 képletű csoport, különösen előnyösen hidrogénatom, -COO-(1-6
- 15** * ·» ·: .,·· »»»· szénatomos alkil) vagy -CONR8R9 képletű csoport, elsősorban hidrogénatom, COOEt vagy -CONR8R9 képletű csoport, így hidrogénatom.
R8 és R9 előnyös jelentése hidrogénatom.
R10 előnyös jelentése hidrogénatom.
R11 és R12 előnyös jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
R13 és R14 előnyös jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
R15 és R16 előnyös jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy R15 és R16 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinilcsoport, piperidinilcsoport vagy pirrolidinilcsoport. R15 és R16 különösen előnyös jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
R17 előnyös jelentése hidrogénatom.
R18 előnyös jelentése hidrogénatom.
R19 és R20 előnyös jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom, ciklopropilcsoport vagy metilcsoport, elsősorban hidrogénatom.
Rc előnyös jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, elsősorban hidrogénatom.
Rd előnyös jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, elsősorban hidrogénatom.
Az a és b indexek előnyös értéke 1
Az n index értéke előnyösen 0, 1 vagy 2.
A p+q értéke előnyösen 0-2, különösen előnyösen p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, ahol p+q értéke 0-1.
A t index értéke előnyösen 0.
W előnyös jelentése pirrolidinilcsoport vagy piperidinilcsoport, elsősorban pirrolidinilcsoport.
X1 előnyös jelentése oxigénatom, nitrogénatom vagy NR11.
X2 előnyös jelentése CH2, oxigénatom, nitrogénatom vagy NR12.
Az m1 és m2 indexek előnyös értéke egymástól függetlenül 1-2, ahol m1+m2 értéke 3-4.
J1 előnyös jelentése piperidinilcsoport, így piperidin-4-il-csoport vagy tetrahidropiranilcsoport, így tetrahidropirán-4-il-csoport, amelyek adott esetben egy
vagy kettő -COOCH2CH3, -COOtBu, -CH3, -COCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 vagy -CO-fenil képletű csoporttal vagy 3,5-dimetilizoxazol-4-il-szulfonilcsoporttal szubsztituálva lehetnek. J1 előnyös jelentése továbbá morfolinilcsoport, tiopiranilcsoport vagy tetrahidrotienilesöpört, amelyek adott esetben a fent leírt módon szubsztituálva lehetnek, előnyösen dioxidotetrahidrotienilcsoport.
A J1 csoport előnyös szubsztituense -CH2-aril képletű csoport, ahol az árucsoport jelentése előnyösen fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituálva lehet, így diklórfenilcsoport, valamint -CO-ciklopropil vagy -Y3-SO2-heteroaril képletű csoport, ahol a heteroarilcsoport jelentése előnyösen dimetilizoxazolilcsoport.
J2 előnyös jelentése piperidinilcsoport, így piperidin-1 -il-csoport, morfolinilcsoport, így N-morfolinilcsoport vagy piperazinilcsoport, így piperazin-1-il-csoport, amelyek adott esetben egy vagy kettő fenilcsoporttal, -COOCH2CH3, -N(CH3)2 képletű csoporttal, fluorfenilcsoporttal, -CH3, -CONH2, -COCH3, -CH2CO-(N-pirrolidinil) képletű csoporttal, hidroxilcsoporttal, -CO-(2-furán) képletű csoporttal, benzilcsoporttal vagy -CH2SO2CH3 képletű csoporttal szubsztitiuálva lehetnek. J2 előnyös jelentése továbbá tiomorfolinilcsoport, pirrolidinilcsoport vagy benzazepinilcsoport, amelyek adott esetben a fent megadott módon szubsztituálva lehetnek.
J2 előnyös szubsztituenseire további példaként említhető a halogénatom, így fluoratom, -COOCH2CH3, -CO-furoil, -SO2CH3 vagy -piridinil-CH3 képletű csoport vagy oxocsoport.
J3 előnyös jelentése indolinilcsoport, így indolin-1 -il-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek sóira példaként említhetők a fiziológiailag alkalmazható sók és az (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag alkalmazható sói előállítására alkalmas, de fiziológiailag nem alkalmazható sók. A savaddiciós sók előállításához alkalmazhatók szervetlen vagy szerves savak, ahol az ilyen sókra példaként említhetők a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, acetát, benzoát, cifrát, szukcinát, laktát, tartarát, fumarát, maleát, 1 -hidroxi-2-naftoát, palmoát, metánszulfonát, formiát és trifluoracetát sók. A szolvátokra példaként említhetők a hidrátok.
Ha az (I) általános képletű vegyületek királis centrumokat tartalmaznak, akkor az oltalmi kör kiterjed az enantiomer elegyekre, így racém elegyekre, a diasztereoizomerekre, valamint az egyedi enantiomerekre. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen egyedi enantiomer formájában alkalmazzuk.
-17 Az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói és szolvátjai előállíthatok a következő eljárásokkal, amelyek az oltalmi körhöz tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha (a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
R1, R2, R3, R4, R5, X, a és b jelentése a fent megadott, vagy ennek védett származékát L1-Z-R6 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
Z és R6 jelentése a fent megadott,
L1 jelentése lehasadó csoport, vagy (b) R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben
R3, R4, R5, R6, Z, X, a és b jelentése a fent megadott, vagy ennek védett származékát R1-N=C=O általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
R1 jelentése a fent megadott, vagy (c) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben
R3, R4 R5, R6 Z, X, a és b jelentése a fent megadott,
L2 jelentése lehasadó csoport, vagy ennek védett származékát egy (V) általános képletű vegyülettel vagy ennek védett származékával reagáltatjuk, ahol
R1 és R2 jelentése a fent megadott, vagy (d) egy (VI) általános képletű vegyületet, a képletben
R1 és R2 jelentése a fent megadott,
L3 jelentése lehasadó csoport, vagy ennek védett származékát (III) általános képletű vegyülettel vagy ennek védett származékával reagáltatjuk, vagy (e) védett (I) általános képletű vegyületről a védöcsoportot eltávolítjuk, vagy (f) az (I) általános képletű vegyületen belső konverziót végzünk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá, ha (g) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R és R jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt J2 csoport, ahol a nitrogénatom jelentése X1 vagy X2, a (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek védett származékát j2H képletű vegyülettel reagáltatjuk, azzal a megszorítással, hogy a J2H képletű vegyület szabad -NH csoportot tartalmaz, vagy (h) Z helyén CR10R7(CH2)n képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R10 jelentése hidrogénatom, a (II) általános képletű vegyületet vagy annak védett származékát R7CO(CH2)nR képletű vegyülettel reagáltatok, majd a kapott imin-származékot redukáljuk, vagy (Q r2 pgiyén (1-6 szénatomos alkil)-G-Y1- képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
G jelentése -NR18CO- képletű csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol r2 r3 r4 r5 r6 γΐ χ z a és b jelentése a fent megadott, vagy ennek védett származékát egy (1-6 szénatomos alkil)-NHR18 képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az (a) eljárás megvalósítása során inert oldószerben, például N,N-dimetilformamidban dolgozunk adott esetben bázis, így Ν,Ν-diizopropiletilamin jelenlétében megfelelő hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten. Az L1 helyén álló lehasadó csoportra példaként említhető a halogénatom, így klóratom.
A (b) eljárás megvalósítása során inert oldószerben, például diklórmetánban dolgozunk megfelelő hőmérsékleten, így szobahőmérsékleten.
A (c) és (d) eljárás megvalósítása során általában megfelelő bázis, így piridin jelenlétében dolgozunk megfelelő hőmérsékleten, például 110 °C hőmérsékletén. Az L2 és L3 helyén álló lehasadó csoportra példaként említhető a 4-mtrofenoxicsoport. Alternatív módon ha L2 és L3 jelentése 4-nitrofenoxicsoport, akkor bázisként alkalmazható például Ν,Ν-diizopropiletilamin és oldószerként alkalmazható például diklórmetán vagy Ν,Ν-dimetilformamid. Alternatív módon, ha L2 es L3 jelentese Merrifield gyantához kötött 4-tiofenoxicsoport, akkor a (c) és (d) eljárás megvalósítható megfelelő adalékanyag, például N-metilpirrolidinon jelenlétében mikrohullámú sütőben, például 600 W teljesítményen 5 perc alatt. Lehasadó csoportként alkalmazható továbbá imidazolilcsoport. Ha L2 vagy L3 jelentése imidazolilcsoport, akkor bázisként alkalmazható például 1,1’-karbonildiimidazol és oldószerként alkalmazható például diklórmetán vagy Ν,Ν-dimetilformamid megfelelő hőmérsékleten, például 022 °C közötti hőmérsékleten.
Az (e) eljárásban alkalmazott védőcsoportok és ezek eltávolítására alkalmazott eljárások ismertek például T.W. Green és P G M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, 3. kiadás (1999). A megelelo amino védőcső
- 19 portokra példaként említhetők a szulfonilcsoportok, így élcsoport, alcsoportok, így benziloxikarbonilcsoport vagy terc-butoxikarbonilcsoport, és anlalk,lesöpörtök, így bankcsoport, amelyek eltávolíthatók hidrolízissel vagy hidrogenolíz.ssel. Tovább, amino védőcsoport a trifluoracetilcsoport (-COCFs), amely eltávolítható baz.skatahzált hidrolízissel vagy szilárd fázisú gyantához kötött bankcsoport, így Mernf.eld gyantához kötött 2,6-dimetoxibenzilcsoport (Ellman linker) vagy 2,6-0^ο1οχ.-4-[2(poliszitirilmetoxi)-etoxil-benzilcsoport, amely eltávolítható savkatahzált hidroHz.ssel, például trifluorecetsav alkalmazásával.
Az (f) eljárás megvalósítható a szokásos belső átalakítási eljárásokkal, peldau epimerizálással, oxidálással, redukálással, alkilezéssel, nukleofil aromás helyettesítéssel, észterhidrolizissel vagy amidkötés kialakításával. Az (f) eljárásra további példaként említhető a terc-butoxikarbon.lcsoport bevitele vagy eltávolítása, es a szulfonilezés.
A (g) eljárás megvalósítható a (c) és (d) eljárás ismertetésénei megadott modón. ,
A (h) eljárás megvalósítható megfelelő sav, így ecetsav jelenleteben es megfelelő redukálószer, például nátriumtriacetoxi-bórhidrid alkalmazásával megfelelő oldószerben, például diklórmetánban megfelelő hőmérsékleten, például szobahomersékleten
Az (I) eljárás megvalósítható megfelelő kapcsolóreagens, például 1,1-karbonildiimidazol jelenlétében megfelelő oldószerben, például N,N-dimetilformamidban, megfelelő hőmérsékleten, például szobahomersekleten.
Az R-izomer (II) általános képletű vegyületek, ahol R2 és R3 jelentese hidrogénatom X jelentése metiléncsoport, a és b értéke 1, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, előállíthatok az A reakcióvázlat szerint, ahol R’ jelentése a fenti, P jelentese védöcsoport, például benzilcsoport. ...
A (Vili) általános képletű vegyületek előállíthatók az EP 0.995.746. számú irat szerint.
Az (i) lépést megfelelő oldószerben, például diklórmetánban hajtjuk vegre megfelelő hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten. A (ii) lépés általában a védőcsoport eltávolítása, ami megvalósítható például 10 % palládium/szén katalizátoron ammóniumformiát jelenlétében megfelelő oldószerben, például etanolban......
Az S-izomer (ll)a általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentese a fenti, eloallíthatók analóg eljárásokkal.
-20 A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok a B reakcóvázlat szerint, ahol R3, R4, R5, R6, X, a, b és Z jelentése a fenti,
L2 jelentése fent definiált lehasadó csoport, például 4-nitrofenoxicsoport vagy
Merrifield gyantához kötött 4-tiofenoxicsoport,
L4 jelentése az L2 csoportnál labilisabb lehasadó csoport, például klóratom vagy 4nitrofenoxicsoport.
Ha L2 jelentése 4-nitrofenoxicsoport és L4 jelentése klóratom, akkor az (i) lépés megvalósítható megfelelő oldószerben, például diklórmetánban bázis, például trietilamin jelenlétében megfelelő hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten. Ha L2 jelentése Merrifield gyantához kötött 4-tiofenoxicsoport és L4 jelentése 4nitrofenoxicsoport, akkor az (i) lépés megvalósítható megfelelő oldószerben, például Ν,Ν-dimetilformamidban megfelelő hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten. Alternatív módon, ha L2 és L4 jelentése imidazolilcsoport, akkor az (i) lépés megvalósítható Ι,Γ-karbonildiimidazol jelenlétében megfelelő oldószerben, például diklórmetán/N,N’-dimetilformamid elegyben megfelelő hőmérsékleten, például 0-22 °C közötti hőmérsékleten.
A (III) általános képletű vegyület felhasználható védett formában, például az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek esetében az aminocsoporton védett formában. Védöcsoportként előnyösen alkalmazhatók a fent ismertetett csoportok.
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatok a C reakcióvázlat szerint, ahol R3, R4, R5, R6, X, a, b és Z jelentése a fenti, L2 jelentése lehasadó csoport, például klóratom, p2 je|entése védőcsoport, például fent említett védöcsoport, így -COCF3 képletű csoport.
Az (i) lépés megvalósítható megfelelő oldószerben, például N,N-dimetilformamidban megfelelő reagens, például nátriumjodid és káliumkarbonát jelenlétében megfelelő hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten. A (ii) lépés a védőcsoport eltávolítása, amit az alkalmazott védöcsoporttól függően a szokásos körülmények között végzünk. Ha P2 jelentése -COCF3 képletű csoport, akkor a védöcsoport eltávolításához alkalmazható víz és metanol kálium-karbonát jelenlétében és szobahőmérsékleten. A Z helyén CR10R7(CH2)n képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek, ahol R10 jelentése hidrogénatom, előállíthatok továbbá egy (XI) általános képletű vegyület reduktív aminálásával a (h) eljárás szerint.
-21 • · · · · · · • · · · · ·
Azok a (III) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése hidrogénatom, X jelentése metiléncsoport, a és b értéke 1, és R4 és R5 a morfolingyűrű 5-helyzetében kapcsolódik, előállíthatok a D reakcióvázlat szerint, ahol R6 és Z jelentése a fenti, L1 jelentése lehasadó csoport, például klóratom. Az (i) lépés megvalósítását melegítés közben végezzük oldószer távollétében 50-60 C közötti hőmérsékleten. A (ii) lépést melegítés közben végezzük 2-(oxirán-2-il-metil)-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion alkalmazásával 80 °C hőmérsékleten és nitrogén atmoszférában, majd koncentrált kénsavval kevertetjük 150 °C hőmérsékleten.
Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállíthatok az E reakcióvázlat szerint, ahol
R4, R5, R6, X, a, b és Z jelentése a fenti,
L1 jelentése lehasadó csoport, például klóratom.
Az (i) lépés megvalósítása során egy (XIV) képletű vegyületet (Merrifield gyanta) nátriumkarbonáttal melegítünk megfelelő oldószerben, például dimetilszulfoxidban megfelelő hőmérsékleten, például 150 °C hőmérsékleten. A (ii) lépés során a (XV) képletű vegyületet egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban megfelelő hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten. A (iii) lépés során megfelelő oldószerben, például N,N-dimetilformamidban dolgozunk megfelelő bázis, például Ν,Ν-diizopropiletilamin jelenlétében megfelelő hőmérsékleten, például 70 °C hőmérsékleten, majd a védőcsoportot a Merrifield gyantás védőcsoportnak megfelelő módszerrel, például savkatalizált hidrolízissel eltávolítjuk.
A (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok az F reakcióvázlat szerint, ahol
R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Z, X, a és b jelentése a fenti,
L2 jelentése lehasadó csoport, például 4-nitrofenoxicsoport,
P3 jelentése védöcsoport, például 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen tercbutilcsoport.
Az (i) lépés megvalósítása során általában megfelelő bázis, így Ν,Ν-diizopropiletilamin jelenlétében dolgozunk megfelelő oldószerben, például diklórmetánban, és megfelelő hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten. A (ii) lépés megvalósítása során általában megfelelő savas reagens, például 4 mól/l dioxános sósav jelenlétében dolgozunk megfelelő hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten.
-22Az (V), (VI), (Vili), (X), (XI), (XU), (XIV), (XVI) és (XVIII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
Az L1-Z-Re, R1N=C=O, R7CO(CH2)nR6, (1-6 szénatomos alkil)-NHR18 és J2-H általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok az (I) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett eljárásokkal analóg módon a morfolinilcsoportban előforduló NH megfelelő védőcsoporttal, például terc-butoxikarbonilcsoporttal történő blokkolása közben.
A (II), (III), (IV) és (VII) általános képletű vegyületek szabad és védett formában, valamint ezek sói és szolvátjai az oltalmi körhöz tartoznak.
A találmány szerinti vegyületek in vitro és in vivo biológiai hatékonysága a következő vizsgálatokkal ellenőrizhető.
(a) CCR-3 kötődési vizsgálat:
Az új vegyületek CCR-3 receptor vonatkozásában mutatott affinitásának vizsgálatához CCR-3 kompetitív kötődés SPA (szcintillációs proximity assay) tesztet alkalmazunk. A CCR-3 receptort stabilan expresszáló K562 sejtekből membránt preparálunk, és 2,5 pg/mérőhely mennyiségben 0,25 mg/mérőhely búzacsíra agglutinin SPA gyöngyökkel (Amersham) keverjük, majd kötöpufferben (50 mmól/l HEPES, 1 mmól/l CaCI2, 5 mmól/l MgCI2, 0,5 % BSA) 1,5 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezután 20 pmól/l [125l] eotaxint (Amersham) és növekvő koncentrációban (1 pmól/l - 30 pmól/l) vizsgált vegyületet adagolunk, és 96 méröhelyes lemezen 2 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A lemezeket ezután Microbeta lemezszámlálón számoljuk. A teljes vizsgálati térfogat 100 pl. A kompetitív kötődés adatainak analizálásához a mérési eredményeket négy paraméteres logisztikus egyenlethez illesztjük. Az adatokból plC5o értéket (a [125l] eotaxin kötődésének 50 %os gátlásához szükséges koncentráció negatív logaritmusa) határozunk meg.
(b) Eozinofil kemotaxis vizsgálatok
A vegyületeken mérjük az eozinofil kemotaxisra gyakorolt gátló hatást. Humán perifériás vérből standard CD16 sejtdepléciós módszerrel Miltenyi sejtszeparáló oszlop és mágneses Super Macs alkalmazásával (Motegi és Kita: J. Immunology, 161 4340-4346 (1998)) eozinofil sejteket izolálunk. A sejteket RPMI 1640/10 % FCS oldatban szuszpendáljuk, és kalcein-AM (Molecular Probes) jelenlétében 30 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezután az eozinofil sejteket 5 percen ke-23• · · · · · · resztül 400 g értéken centrifugáljuk, és 2,2 millió/ml koncentrációban RPMÍFCS oldatban újból szuszpendáljuk. A sejteket növekvő koncentrációjú (1 pmol/l - 30 umól/l) vizsgált vegyület jelenlétében 30 percen keresztül 37 »C hőmérsékletén ,nkubáljuk A kontroll vizsgálathoz a sejteket RPMI/FCS oldattal inkubáljuk. Az eotax.n agonistát (koncentráció/válasz görbe vagy funkcionális inhibiclós görbe szamara ECso koncentráció) egy 96 mérőhelyes kemotaxis lemez (5 gm szúró, Receptor Technologies) alsó kamrájához adagoljuk. Az eozinofil sejteket (50 μΙ, 2 mHHo/ml sejt) a szűrőlemez felső kamrájához adagoljuk, és 45 percen keresztül 37 ’C hőmérsékletén inkubáljuk. A kemotaxis szűrő tetején maradó sejteket eltávolítjuk, es a regre t eozinofil sejtek számát meghatározzuk, amihez a lemezt fluoreszcens lemezleolvasón vizsgáljuk. A vizsgált vegyületeknek az eozinofil sejtek kemotax.sara gyakorolt hatására vonatkozó inhibiclós görbét az adatok négy paraméteres log.sztíkus egyenlethez történő illesztésével analizáljuk. Az alábbi egyenlettel (Lazareno és Birdsall: Br J. Pharmacol., 109, 1110-1119 (1995)) funkcionális pK értéket (fpKi) határozunk meg:
fpKj = IC50 /1 + [ agonista/ECso] (Cl Tenoerimalac ovalbumin modell (az eozinofil sejtek felhalmozódásának és a tenqerimalac hiperreaktivitásának gátlása)
Danahay és munkatársai idézett műve (1997) szerint ovalbuminra érzékeny tengerimalacoknak 30 mg/kg i.p. mepiramint adagolunk az anafilaxiás horgogorcs elleni védelem érdekében. A vizsgált vegyületeket 10 % DMSO és 90 % PEG200 elegyben oldjuk, és orálisan adagoljuk 30 perccel az ovalbumin terheles (10 percen keresztül 0,5 % ovalbumin oldat permetét lélegeztetjük be) előtt. A legutaknak a tromboxán mimetikus U46619-re mutatott hiperreaktivitását 24 órán keresztül merjük az ovalbumin terhelés után teljes test pletizmográf (Buxco Ltd., USA) alkalmazasaval A tengerimalacokat ezután megöljük, és a tüdőt átöblítjük. A teljes es differenciális leukocita számot a bronchoalveoláris öblítőfolyadékból határozzuk meg. es merjük az eozinofil sejtek felhalmozódásának százalékos csökkenését (Sanjar es munkatársai idézett müve (1992)). A hordozóval kezelt kontrolinál kapott válaszhoz viszonyítva százalékos gátló hatást számolunk.
A potenciálisan előnyös gyulladásgátló hatással rendelkező találmány szennt, vegyietekkel kezelhető betegségekre példaként említhetők a légúti betegségek, tgy bronohitisz, például krónikus bronchitisz, asztma, például allergiás asztmás reakciók,
-24• * I · · · · «ν · · · e · krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) és nátha. A találmány szerinti vegyietekkel kezelhető légúti betegségekre további példaként említhető a melléküreggyulladás. A releváns betegségekre további példaként említhetők a gasztrointesztinális traktus betegségei, így gyulladásos bélbetegségek, például Crohn-betegség vagy fekélyes bélgyulladás, valamint a sugárzás vagy allergének hatására kialakuló gyulladásos bélbetegségek. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá vesegyulladás, bőrbetegségek, így pszoriázis, ekcéma, allergiás bőrgyulladás és hiperérzékeny reakció, valamint a központi idegrendszer gyulladásos betegségei, így Alzheimer-kór, agyhártyagyulladás, szklerózis multiplex és AIDS elmebaj kezelésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá orron kívüli polipozis, kötöhártyagyulladás és viszketés kezelésére. Emellett a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók vírusbetegségek, így HÍV kezelésére.
A találmány szerinti vegyületekkel előnyösen kezelhető betegségekre további példaként említhetők a kardiovaszkuláris állapotok, így ateroszklerózis, perifériás érbetegség és idiopátiás hipereozinofil szindróma. A találmány szerinti vegyületekkel előnyösen kezelhető betegségekre további példaként említhetők a hipereozinofil betegségek, így Churg-Strauss szindróma. Emellett az eozinofilia gyakran előfordul parazita betegségekben, így férgek által okozott fertőzések esetén, ezért a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók az olyan betegségek által okozott hipereozinofil állapotok következtében kialakuló gyulladás kezelésére, mint ciszta (Echinococcus sp ), laposféreg fertőzés (Taenia sp.) schisztoszóma fertőzés, férgek által okozott fertőzés, így Ancylostoma, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, és elsősorban a nyirokmirigyek férges fertőzések, így Onchocerca, Brugia és Wucheria.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá immunoszuppresszív hatóanyagként, és így autoimmun betegségek, például átültetés utáni szövetkilöködés, reumás izületi gyulladás és diabétesz kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá áttétel kialakulásának gátlására.
A fenti felsorolásból külön kiemelt betegségek az asztma, COPD és a felső légutak gyulladásos betegségei, így szezonális vagy állandósult nátha. Kiemeljük továbbá a gasztrointesztinális traktus gyulladásos betegségeit, így a gyulladásos bélbetegségeket.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a kezelés kiterjed a megelőzésre és a kialakult állapotok kezelésére.
-25 Mint fent említettük, az (I) általános képletű vegyületek gyógyszer hatóanyagként, elsősorban gyulladásgátló hatóanyagként alkalmazhatók.
A találmány további tárgya ezért (I) általános képletű vegyületek vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói vagy szolvátjai gyógyszerként, elsősorban gyulladásos betegségek, így asztma vagy nátha kezelésére alkalmas gyógyszerként történő alkalmazásra.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói vagy szolvátjai alkalmazása gyulladásos betegségek, így asztma vagy nátha kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány kiterjed humán vagy állat betegek gyulladásos állapotai, így asztma vagy nátha kezelésére, melynek során a betegnek hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy ennek fiziológiailag alkalmazható sóját vagy szolvátját adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületek tetszőleges formában kiszerelve adagolhatok, ezért a találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, előnyösen gyulladásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, amely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek fiziológiailag alkalmazható sóját vagy szolvátját tartalmazza kívánt esetben egy vagy több gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen gyógyszerkészítmények előállítására a komponensek összekeverésével.
A találmány szerinti vegyületek kiszerelhetők például orálisan, inhalálással, intranazálisan, bukkálisan, parenterálisan vagy rektálisan adagolható formában, előnyösen orálisan adagolható formában.
Az orális adagolásra alkalmas tabletta és kapszula készítmény a szokásos segédanyagokat tartalmazza, amikre példaként említhetők a kötőanyagok, így szirup, akácia, zselatin, szorbitol, tragakant, keményítőgél, cellulóz vagy polivinilpirrolidon, töltőanyagok, például laktóz, mikrokristályos cellulóz, cukor, kukoricakeményítő, kalciumfoszfát és szorbitol; csúsztatószerek, például magnéziumsztearát, sztearinsav, talkum, polietilénglikol vagy szilíciumdioxid; szétesést elősegítő szerek, például burgonyakeményítő, kroszkarmellóz-nátrium vagy nátrium-keményítö-glikolát; valamint nedvesítőszerek, így nátriumlaurilszulfát. A tabletta kívánt esetben az ismert módszerekkel bevonható. Az orálisan adagolható folyékony készítmények kiszerelhetők például vizes vagy olajos szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixir formájában, vagy az alkalmazás előtt vízzel vagy más megfelelő hordozóanyaggal helyreállítható
-26 száraz termék formájában. Az ilyen folyékony készítmények a szokásos adalékanyagokat tartalmazzák, melyekre példaként említhetők a szuszpendálószerek, például szorbitol szirup, metilcellulóz, glükóz/cukor szirup, zselatin, hidroximetilcellulóz, karboximetilcellulóz, alumíniumsztearát gél vagy hidrogénezett ehető zsír, emulgeálószerek, például lecitin, szorbitán-monooleát vagy akácia; nem-vizes hordozók, amelyek adott esetben ehető olajat tartalmaznak, például mandulaolaj, frakcionált kókuszdióolaj, olajészter, propilénglikol vagy etilalkohol; valamint tartósítószerek, például metil- vagy propil-p-hidroxibenzoát vagy szorbinsav. A készítmény további komponensként tartalmazhat puffersót, ízesítöanyagot, színezéket és/vagy édesítőszert, például mannitolt.
A bukkális adagoláshoz a készítmény kiszerelhető tabletta vagy szopogatós tabletta formájában, amit a szokásos módon állítunk elő.
A vegyületek kiszerelhetők továbbá szuppozitórium formájában, amely a szokásos szuppozitórium alapot, például kakaóvajat vagy más gliceridet tartalmaz.
A találmány szerinti vegyületek kiszerelhetők továbbá parenterálisan adagolható bolus injekció vagy folyamatos infúzió, valamint dózisegység, így ampulla, fiola, kistérfogatú infúzió vagy előre töltött fecskendő, továbbá több dózist tartalmazó tartály formájában, amelyhez adott esetben tartósítószert alkalmazunk. Az ilyen készítmény lehet oldat, szuszpenzió, valamint emulzió vizes vagy nem-vizes hordozóban, és adott esetben további segédanyagot tartalmaz, amire példaként említhetők az antioxidánsok, pufferanyagok, mikroba elleni szerek és/vagy a tónikus jelleget beállító anyagok. Alternatív módon, a hatóanyag kiszerelhető felhasználás előtt megfelelő hordozóval, így steril, pirogénmentes vízzel helyreállítható porkészítmény formájában. A száraz szilárd készítmény előállításához egy steril port aszeptikus körülmények között egyedi steril tartóedényekbe töltünk, vagy egy steril oldatot aszeptikus körülmények között tartóedényekbe töltünk, és ezt fagyasztva szárítjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények felhasználhatók más terápiás hatóanyagokkal kombinálva, amikre példaként említhetők a gyulladásgátló hatóanyagok, így kortikoszteroidok, például flutikazon-propionát, beklometazon-dipropionát, mometazon-furoát, triamcinolon-acetonid vagy budeszonid, valamint NSAID hatóanyagok, például nátrium-kromoglikát, nedokromil-nátrium, PDE-4 inhibitorok, leukotrién-antagonisták, iNOS inhibitorok, triptáz és elasztáz inhibitorok, béta-2 integrin antagonisták és adenozin 2a agonisták, valamint béta adrenerg szerek, így szalmeterol, szalbutamol, formoterol, fenoterol vagy terbutalin és ezek sói,
-27 antihisztaminok, például metapirilén és loratadin, valamint fertőzés elleni szerek, így antibiotikumok és vírus elleni hatóanyagok.
Ha a találmány szerinti vegyületeket általában inhalálással vagy intranazális úton adagolt terápiás hatóanyaggal kombináljuk, akkor a kapott gyógyszerkészítmény adagolható inhalálással vagy intranazális úton.
A találmány szerinti vegyületeket általában 0,001-500 mg/kg, előnyösen 0,01500 mg/kg, különösen előnyösen 0,01-100 mg/kg testtömeg dózisban naponta 1-4 részletben adagoljuk. A pontos dózis természetesen függ a kezelt beteg korától és állapotától, valamint az adagolás módjától.
A találmány szerinti vegyületek előnye, hogy nagyobb hatékonysággal, nagyobb szelektivitással, kevesebb mellékhatással, hosszabb hatással, orális adagolás esetén jobb biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek, könnyebben és gazdaságosabban előállíthatok, és ezenkívül több előnyös tulajdonságot mutatnak, mint az ismert hasonló vegyületek.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
A példákban alkalmazott módszereket az alábbiakban ismertetjük:
Standard automatizált preparatív HPLC eliárás
Az automatizált preparatív HPLC eljárást (autoprep HPLC) Supelco+ 5 pm (100 x 22 mm belső átmérő) oszlopon végezzük, ahol az eluáló elegy összetétele (i) 0 1 % trifluorecetsav vízben és ii) 0,1 % trifluorecetsav acetonitrilben, ahol az összetételt a ii) komponens százalékos mennyiségében adjuk meg az oldószerelegyre vonatkoztatva; áramlási sebesség 4 ml/perc.
Tömeqirányítású automata preparatív HPLC eliárás
A tömegirányítású automata preparatív HPLC eljárást LCABZ+ 5 pm (5 cm x 10 mm belső átmérő) oszlopon végezzük két oldószer rendszer gradiensével eluálva, A) 0,1 % hangyasav vízben, B) 95 % acetonitril és 0,5 % hangyasav vízben, áramlási sebesség 8 ml/perc. A tömegspektrometriás vizsgálatot VG Platform tömegspektrométeren végezzük HP1100 dióda detektor és áramlásmérő alkalmazásával.
LC/MS rendszer
A folyadékkromatográfiás tömegspektroszkópiás vizsgálatot három alternatív rendszerben végezzük:
A rendszer
-28 3 pm ABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm belső átmérő) oszlop, eluáló oldószer rendszer A) - 0,1 térfogat»* hangyasav és 0,077 tömeg»/. ammóniumacetát vízben és B) - acetonitril/víz 96:5 + 0,05 térfogat/, hangyasav, áramlási sebesseg 3 ml/perc. Gradiens: 100 % A 0,7 perc, A+B elegy, gradiensprofil 0-100 % B 3,5 perc, 100 % B 1,1 perc, 0-100 % A 0,2 perc.
B rendszer |im ABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm belső átmérő) oszlop, eluáló elegy A) 0 1 térfogat/, hangyasav és 0,077 vegyes/, ammóniumacetát vízben és B) acetonitril/víz 95:5 + 0,05 térfogat»/, hangyasav, áramlási sebesség 1 ml/perc, gradiens 100 % A 1,0 perc, A+B elegy, gradiensprofil 0-100 % B 9,0 perc, 100 % B 3.0 perc, 0-100% A 2,0 perc.
C rendszer pm ABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm belső átmérő) oszlop, eluáló elegy A) 0,1 térfogat»/, hangyasav + 0,077 vegyes»/, ammóniumacetát vízben és B) acetonitril/víz 95 5 + 0,05 térfogat»/, hangyasav, áramlási sebesség 1 ml/perc, gradiens: 100 »/. A 2,0 perc, A+B elegy, gradiensprofil 0-100 »/. B 20 perc, 100 »/. B 5,0 perc 0-100 % A 2,0 perc, 100 % A 1,0 perc.
Valamennyi LC/MS rendszernél míkrotömegspektrométert alkalmazunk elektrospray ionizációs módon pozitív és negatív ioneltolással, tömegtartomány 801000.
Termosprav tömegspektrum
A termospray tömegspektrumot HP 5989A készüléken vesszük fel +ve termospray alkalmazásával, kiindulási hőmérséklet 250 C, mintahómérséklet 120 »C (gőz), 190 °C (csúcs), detektálási tömegtartomány 100-850 A vegyületeket 10 pl térfogatban fecskendezzük be 65 »/. metanol és 35 »/. 0,05 mól/l vizes ammoniumacetát elegyben felvéve, áramlási sebesség 0,7 ml/perc.
Normál fázisú automata preparatív HPLC eljárás
A normál fázisú automata preparatív HPLC eljárást nukleozil szilíciumdioxidon, 5 pm (100 x 20 mm belső átmérő) végezzük etilacetát/heptán kétlépéses gradiensével eluálva. ahol i) 0-25 »/. etilacetát 7 percen keresztül, majd II) 25-100 «/. etüacetat 5,5 percen keresztül; áramlási sebesség 30 ml/perc.
Normál fázisú analitikai HPLC eliárás
-29A normál fázisú automata analitikai HPLC eljárást nukleozil szilíciumdioxidon végezzük, 3 pm (150 x 4,6 mm belső átmérő), az oszlopot etilacetát/heptán kétlépéses gradienssel eluáljuk, ahol i) 0-40 % etilacetát 7 perc, majd ii) 40-100 % etilacetát 2,5 perc, áramlási sebesség 2 ml/perc.
Standard királis analitikai HPLC eljárás
A rendszert 250 x 4,6 mm Chiralpak AD 10 pm oszlopon végezzük abszolút etanol/heptán eleggyel eluálva, áramlási sebesség 1 ml/perc, UV detektálás 215 nm hullámhosszon.
Standard királis preparatív HPLC eljárás
A rendszert Chiralpak AD oszlopon (2 x 25 cm) végezzük abszolút etanol/heptán eleggyel eluálva, 15 ml/perc 25 percen keresztül, UV detektálás 215 nm hullámhosszon.
Szilárd fázisú extrahálás (ioncsere)
A hordozó Isolute Flash SCX-2 (SCX) szulfonsav szilárd fázisú töltet.
Szerves és vizes fázis elválasztás hidrofób töltettel
A hidrofób töltet Whatman polipropilén szűrötubus, amely 5,0 pm szemcseméretü PTFE töltettel van töltve.
Intermedierek előállítása
1, intermedier: 2,2,2-Trifluor-N-(morfolin~2-ilmetil)-acetamid
3,1 g morfolin-2-il-metilamin 70 ml metanolban felvett oldatához kevertetés közben és nitrogén atmoszférában 5 ml etil-α.,a,a-trifluoracetát 20 ml éterben felvett, és előzetesen telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, vízzel, majd sóoldattal mosott és szárított oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 22 C hőmérsékleten kevertetjük, majd az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10 ml metanolban oldjuk, és az illékony részeket ismét vákuumban eltávolítjuk. így 4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában. Termospray MS m/z213(MH+).
2. intermedier: N-{r4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-in-metil}-2,2,2-trifluoracetamid
3,3 g 1. intermedier 50 ml Ν,Ν-dimetilformamidban felvett oldatához kevertetés közben és nitrogén atmoszférában 2,46 g káliumkarbonátot és 2,12 g nátriumjodidot adagolunk. Ezután 2 ml 3,4-diklórbenzilklorid 10 ml N,N-dimetilformamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, 18 órán keresztül 22 °C hőmérsékle-30ten kevertetjük, és az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml diklórmetán és 50 ml telített vizes nátriumkarbonát oldat között megosztjuk. A szerves fázist egymás után 2 x 50 ml telített vizes nátriumkarbonát oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott halványsárga olajat 50 g szilikagélen 25 % etilacetát/ciklohexán eleggyel eluálva Biotage flash-kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,97 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. LC/MS (A rendszer) Rt = 2,63 perc, MS m/z 371 (MH ).
3, intermedier: (4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-in-metilamín
2, 97 g 2. intermedier 15 ml metanol és 5 ml víz elegyében felvett oldatához kevertetés közben 5,53 g káliumkarbonátot adagolunk, és 18 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 25 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 ml vízzel, majd 10 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott halványsárga olajat 50 g szilikagélen diklórmetán/etanol/0,880 ammónia 75:8:1 eleggyel eluálva Biotage flash-kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 1,85 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 1,77 perc. MS m/z 275 (MH+).
3. intermedier: (4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-in-metilamin (alternatív eljárás)
0,980 g 2-[(3,4-diklórbenzil)-amino]-etanol (Chem. Abs. 40172-06-3) és 1,10 g 2-(oxirán-2-ilmetil)-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion elegyét 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten és nitrogén atmoszférában melegítjük. A kapott szilárd anyagot 1,5 ml koncentrált kénsavval kezeljük, majd 24 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 100 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 100 ml etilacetáttal mossuk. A sötét színű vizes fázist 5 mól/l vizes nátriumhidroxid oldattal mintegy pH = 12 értékre állítjuk, és 2 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 1,02 g cím szerinti vegyületet kapunk barna olaj formájában. LC/MS (A rendszer): Rf = 1,6 perc.
3A. intermedier: (4-(3,4-Diklórbenzin-morfolin-2-il1-metilaminsó/ptoluolszulfonsav 1:1
-31 2 25 g 2-((3,4-diklórbenzil)-amino]-etanol és 1,0 ml 2-klórakrilonitril 3 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát 66 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott gumit 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot 0-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, részletekben 1,2 g kálium-terc-butoxidot adagolunk hozzá 10 perc alatt, majd további 45 percen keresztül 0-5 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 20 ml vízzel és 20 ml etilacetáttal hígítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist 20 tömeg% vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 2,75 g gumit kapunk.
0,22 g fenti gumi 1 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez 2,44 ml 1 mól/l tetrahidrofurános borán/tetrahidrofurán komplexet csepegtetünk 15-25 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet 16 órán keresztül 15-25 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd 3 ml metanolt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 5 órán keresztül kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 4 ml etilacetátban oldjuk, 0,123 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adagolunk hozzá, és 20 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott szuszpenziót 1525 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután szűrjük, etil-acetáttal mossuk, és szárítjuk. így 0,123 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 1,75 perc. MS m/z 275/277 (MH+).
4, intermedier: Benzil-2-fí(trifluoracetíl)-aminol-metil}-morfolin-4-karboxilát
37 g 1 intermedier 250 ml metanolban felvett oldatához kevertetés közben és nitrogén atmoszférában 4,7 ml benzilklórformiátot és 6,3 ml trietilamint adagolunk, és 1 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 90 g szilikagélen 33 Λ etilacetát/ciklohexán eleggyel elualva Biotage flash-kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 3,22 perc. MS m/z 347 (MH ).
5. intermedier: Benzil-2-(aminometil)-morfolin-4-karboxilát
4,4 g 4. intermedier 300 ml metanol/víz 1:1 elegyben felvett oldatához kevertetés közben 17,5 g káliumkarbonátot adagolunk, és 36 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk, és háromszor diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszul
- 32 fáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metanolban oldjuk, és szilárd fázisú extrahálással (Isolute SCX szulfonsav oszlop) metanol - 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 2,27 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,07 perc. MS m/z 251 (MH+).
6. intermedier: Benzil-2-R{r(4-klórfeníl)-amino]-karbonil)-amino)-metinmorfolin-4-karboxilát
2,0 g 5. intermedier 100 ml diklórmetánban felvett oldatához kevertetés közben 1,35 g 4-klórfenil-izocianátot adagolunk, és 18 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 10 ml 10 % 0,880 ammónia/metanol oldattal hígítjuk, és további 30 percen keresztül kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen 33 % etilacetát/ciklohexán eleggyel eluálva Biotage flashkromatográfiásan, majd ismét szilikagélen diklórmetán/etanol/0,880 ammónia 500:8:1 eleggyel eluálva Biotage flash-kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 3,41 perc. MS m/z 404 (MH+).
7. intermedier: N-(Morfolin-2-ilmetil)-N'-fenilkarbamid
1,5 g 10 % palládium/szén és 3,2 g 6. intermedier 250 ml etilacetátban felvett szuszpenzióját 20 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten és mintegy 1 x 105 Pa (1 atm) hidrogénnyomáson intenzíven kevertetjük. A katalizátort ezután kiszűrjük, és az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. A folyamatot további 1 g katalizátorral további 24 órán keresztül megismételjük, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 90 g szilikagélen diklórmetán/etanol/0,880 ammónia 100:8:1 eleggyel eluálva Biotage flash-kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 1,39 perc. MS m/z 236 (MH+).
8. intermedier: terc-Butil-2-Γ({Γ(4-klórfenil)-aminol·karbonil}-amino)-metilΊmorfolin-4-karboxilát
2,4 g terc-butil-2-(aminometil)-morfolin-4-karboxilát (előállítható az EP 0.468.231 számú irat szerint) 100 m diklórmetánban felvett oldatához kevertetés közben 1,87 g 4-klórfenil-izocianátot adagolunk, és 16 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 10 % 0,880 ammónia/metanol elegyet adagolunk hozzá, és további 30 percen keresztül kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva 3,98
-33 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 3,19 perc. MS m/z 370 (MH+).
9. intermedier: N-(4-Klórfeni)-N'-(morfolin-2-ilmetil)-karbamid
1,9 g 8. intermedier 40 ml 4,0 mól/l 1,4-dioxános sósavban felvett elegyét 30 percen keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilárd fázisú extrahálássai (Isolute SCX szulfonsav oszlop) metanol, majd 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 1,15 g cím szerinti vegyületet kapunk krémes hab formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,03 perc. MS m/z 270 (MH+).
10. intermedier: 4-Nitrofenil-r4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-iri-metil-karbamát
0,09 ml trietilamint adagolunk 0,150 g (0,545 mmól) 3. intermedier 3 ml diklórmetánban felvett oldatához 20 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában és kevertetés közben. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hütjük, majd 0,121 g 4nitrofenil-klórformiát 1 ml diklórmetánban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk 20 °C hőmérsékletre melegedni. Ezután 4 ml sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 35 % etilacetát/ciklohexán eleggyel eluálva Biotage flash-kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,119 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 3,01 perc. MS m/z 441 (MH+).
11. intermedier: 1-r(2S)-4-(3,4-Diklórbenzil)morfolin-2-in-metánamin g 3. intermediert (racém elegy) egyedi enantiomerekre választunk szét preparatív királis HPLC eljárással. A szétválasztást 3 x 22 cm Chiralpak AD (20 μιγι) oszlopon végezzük Merck self pack DAC rendszeren heptán/abszolut etanol/dietilamin 95:5:0,1 térfogatarányü eleggyel eluálva, áramlási sebesség 55 ml/perc, 40 perc, UV detektálás 225 nm. Az oszlopra 400 mg mintát viszünk fel, 20 ml abszolút etanol/eluáló redszer 3:2 térfogatarányú elegyben felvéve. így 2,49 g cím szerinti vegyületet kapunk. Preparatív HPLC Rt = 23,0 perc.
11A. intermedier: 1-r(2S)-4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metánaminsó/D-borkősav 1:1
1,8 ml 35 % vizes hidrazint adagolunk 5 g 42. intermedier 75 ml ipari metilezett szeszben felvett szuszpenziójához, és az elegyet felforraljuk. Ezután 75 ml kloroformot adagolunk hozzá, és 65 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet 0-344 °C hőmérsékletre hütjük, és 15 percen keresztül állni hagyjuk. A melléktermékként képződött ftálhidrazidot vákuumszüréssel eltávolítjuk, és 50 ml kloroformmal mossuk. A szürletet 50 ml, majd 25 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat 20 ml metanolban oldjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 100 ml metanolban oldjuk, és 1,05 g D-borkősavat adagolunk hozzá. Az elegyet 30 percen keresztül refluxáljuk, majd 45-50 °C hőmérsékletre hűtjük, és 30 percen keresztül ülepítjük. A szuszpenziót 0-4 °C hőmérsékletre hütjük, és további 30 percen keresztül ülepítjük. A terméket szűrve 2,59 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
500 mg nyers D-tartarát sót 1,4 ml vízben oldunk, 23 ml metanolt adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót 30 percen keresztül refluxáljuk. Ezután lassan lehűtjük, és 55 °C hőmérsékleten ülepítjük. A szuszpenziót 0-4 °C hőmérsékletre hütjük, és további 30 percen keresztül állni hagyjuk. A terméket szűrve 0,355 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, ee: 91,6 %ee. LC/MS (A rendszer): Rt = 1,75 perc. MS m/z 275/277 (MH+). Királis analitikai HPLC (Chiralpak AD oszlop 4,6 x 250 mm, eluens 50:50:0,1 Me/EtOH/butilamin, sebesség: 0,5 ml/perc, UV detektálás 220 nm hullámhosszon), Rt = 8,9 perc.
A. intermedier: 1-r(2S)-4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-in-metánaminsó/D-borkősav 1:1 (alternatív eljárás)
0,613 g 3. intermedier 12,3 ml metanolban felvett oldatához 0,335 g Dborkősavat adagolunk, és a szuszpenziót 50 percen keresztül refluxáljuk. Ezután hagyjuk 0-5 °C hőmérsékletre hűlni, és a csapadékot szűrjük. így 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, ee: 76%ee. Királis analitikai HPLC (Chiralpak AD oszlop, 4,6 x 250 mm, eluens 50:50:0,1 MeOH/EtOH/butilamin, sebesség: 0,5 ml/perc, UV detektálás 220 nm hullámhosszon): Rt = 8,9 perc.
12. intermedier: 1 -r(2R)-4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-in-metánamin
A cím szerinti vegyületet a 11. intermedier előállításával analóg módon állítjuk elő. így 2,24 g cím szerinti vegyületet kapunk. Preparatív HPLC retenciós idő: 27,8 perc.
12A. intermedier: 1-r(2R)-4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-ill-metánamin só/L-borkősav 1:1
0,500 g 3. intermedier 5 ml metanolban felvett oldatához 0,273 g L-borkösavat adagolunk, mintegy 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és a kapott teljes
-35 Ί *J i*·» ·’ szuszpenziót 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 5 ml metanollal hígítjuk, és hagyjuk lassan 15-25 °C közötti hőmérsékletre hülni, majd 0-4 °C közötti hőmérsékletre tovább hütjük. Az elegyet 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd a terméket szűrjük. így 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, ee: 78 %ee. LC/MS (A rendszer): Rt = 1,75 perc. MS m/z 275/277 (MH+). Királis analitikai HPLC (Chiralpak AD oszlop, 4,6 x 250 mm, eluens 50:50:0,1 MeOH/EtOH/butilamin, sebesség 0,5 ml/perc, UV detektálás 220 nm hullámhosszon): Rt = 10,5 perc.
13. intermedier: 4-Nitrofenil-n2S)-4-(3.4-diklórbenzil)-morfolin-2-in-metilkarbamát
A cím szerinti vegyületet 0,225 g 11. intermedierből és 0,182 g 4-nitrofenilklórformiátból állítjuk elő a 10. intermedier előállításával analóg módon. így 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 3,1 perc. MS m/z 441 (MH+).
14, intermedier: 4-Nitrofenil-r(2R)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-in-metilkarbamát
A cím szerinti vegyületet 0,21 g 12. intermedierből és 0,17 g 4-nitrofenil-klórformiátból állítjuk elő a 10. intermedier előállításával analóg módon. így 0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 3,09 perc. MS m/z 441 (MH+).
15. intermedier: terc-Butil-4-n({r4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metil}amino)-karbonin-amino}-piperidin-1-karboxilát
A cím szerinti vegyületet a 43. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk, és bázis távollétében dolgozunk, így 0,157 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,92 perc. MS m/z 501 (MH+).
16. intermedier: N-{r4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-in-metin-N'-piperidin-4-ilkarbamid-hidroklorid
0,157 g 15. intermedier 4 ml dioxánban felvett oldatához 0,78 m 4,0 mól/l dioxános hidrogénkloridot adagolunk, és 16 órán keresztül 23 °C hömérséketen és nitrogén atmoszférában kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, 20 ml diklórmetánnal azeotrop desztilláljuk, éterrel elkeverjük, és vákuumban szárítjuk. így 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,02 perc. MS m/z 401 (MH+).
17. intermedier: terc-Butil-4-({r({n2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-inmetil}-amino)-karbonil1-amino>-metil)-piperidin-1-karboxilát
- 36 *··«« · .:/. ./
A cím szerinti vegyületet az 57. példában leírt módon állítjuk elő. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,72 perc. MS m/z 515 (MH+).
18. intermedier: N-{f(2S)-4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metil}-N’-(piperidin-4-ilmetil)-karbamid-dihidroklorid
0,390 g 17. intermedier 4 ml 4,0 mól/l dioxános hidrogénkloridban felvett elegyét 2 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten és nitrogén atmoszférában kevertetjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, 20 ml diklórmetánnal azeotrop desztilláljuk, és vákuumban szárítjuk. így 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 1,84 perc. MS m/z 415 (MH+).
19· intermedier: r(2S)-4-(3-Klórbenzil)-morfolin-2-in-metilamin
A cím szerinti vegyületet a 11. intermedier előállításával analóg módon állítjuk elő. Preparatív HPLC retenciós idő: 26,1 perc.
20. intermedier: r(2S)-4-(2,3-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metilamin
A cím szerinti vegyületet a 11. intermedier előállításával analóg módon állítjuk elő. Preparatív HPLC retenciós idő: 25,3 perc.
21· intermedier: r(2S)-4-(3,4-Difluorbenzil)-morfolin-2-in-metilamin
A cím szerinti vegyületet a 11. intermedier előállításával analóg módon állítjuk elő. Preparatív HPLC retenciós idő: 28,3 perc.
22. intermedier: 4-Nitrofenil-prop-2-inil-karbamát
0,017 ml propargilamin és 0,38 ml trietilamin 2 ml diklórmetánban felvett elegyét csepegtetjük 0,55 g p-nitrofenil-klórformiát 3 ml diklórmetánban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten, majd 5 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 10 g szilikagélen (Varian Bond Elüt) 20-60 % etilacetát/ciklohexán eleggyel eluálva szilárd fázisú extrahálással tisztítjuk. így 0 419 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,67 perc. MS m/z 220 (MH ).
23. intermedier: {(2S)-4-[(5-Klórtién-2-il)-metin-morfolin-2-il}-metilamin
A cím szerinti vegyületet a 11. intermedier előállításával analóg módon állítjuk elő. Királis preparatív HPLC retenciós idő: 25,2 perc.
24. intermedier: r(2R,5R)-4-(314-Diklórbenzil)-5-metilmorfolin-2-in-metilamin (transz-izomerrel keverve: cisz/transz 60:40)
A cím szerinti vegyületet a 31. intermedier előállításával analóg módon állítjuk elő (2R)-2-aminopropán-1 -ol alkalmazásával. LC/MS (A rendszer). Rt - 1,9 perc. MS m/z 289 (MH+).
25. intermedier: terc-Butil-4-{r({r(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-ill· metil}-amino)-karbonin-amino}-butanoát
0,235 g 4-aminovajsav-terc-butilészter-hidrokloridot adagolunk 0,440 g 13. intermedier és 0,42 ml Ν,Ν-diizopropiletilamin 20 ml száraz diklórmetánban felvett oldatához kevertetés közben és nitrogén atmoszférában, majd 18 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten tovább kevertetjük. A reakcióelegyhez 20 ml telített vizes nátriumkarbonát oldatot adagolunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist 10 g szilikagélen (Varian Bond Elüt) diklórmetán, éter, etilacetát és aceton oldószerekkel eluálva tisztítjuk. így 0,357 g nyersterméket kapunk, amit 10 g szilikagélen (Varian Bond Elüt) 1 oszloptérfogat diklórmetán, 4 oszloptérfogat éter és 8 oszloptérfogat etilacetát oldószerekkel eluálva tovább tisztítunk. így 0,345 g cím szerinti vegyületet kapunk gumi formájában. LC/MS (A rendszer): Rt= 2,66 perc. MS m/z 460 (MH+).
26. intermedier: 4-fr({r(2S)-4-(3,4-Diklőrbenzil)-morfolin-2-il1-metilh amino)-karbonil1-amino>-butánsav-hidroklorid
345 g 25. intermedier 5 ml 4 mól/l dioxános hidrogénkloridban felvett oldatát 19,5 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 0,330 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,16 perc. MS m/z 404 (MH ).
27. intermedier: 2-F3-(Pirrolidin-1 -il-szulfoniD-propilM H-izoindol-1,3(2Hh dión
0,288 g 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-propán-1-szulfonilklorid 5 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához 0,350 ml N,N-diizopropiletilamint és 0,10 ml pirrolidint adagolunk 22 °C hőmérsékleten és nitrogén atmoszférában, és 1 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát és 2 x 10 ml etilacetát között megosztjuk. A szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 0,145 g fehér szilárd anyagot kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,81 perc. MS m/z 323 (MH+).
28. intermedier: 3-(Pirrolidin-1-il-szulfonil)-propilamin
0,139 g 27. intermedier 7,6 ml izopropanol és 1,3 ml víz elegyében felvett oldatához 0,081 g nátriumbórhidridet adagolunk, és 19 órán keresztül szobahőmérsékleten és nitrogén atmoszférában kevertetjük. Ezután óvatosan 0,45 ml jégecettel hígítjuk, és 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a kapott fehér szilárd anyagot metanolban oldjuk, és 10 g szulfonsav ioncserélő tölteten (Isolute SCX) metanol és 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. Az ammónia/metanolos frakciót bepárolva 0,027 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. VRK Si02(diklórmetán/etanol/0,880 ammónia 89:10:1): Rf = 0,2.
29. intermedier: 4-Nitrofenil-r(2S)^4-(3,4-diklőrbenzil)-morfolin-2-ill-metÍk karbamát-hidroklorid
0,101 ml trietilamin és 2,0 g 11. intermedier 20 ml diklórmetánban felvett elegyét csepegtetjük 1,62 g 4-nitrofenil-klórformiát 10 ml diklórmetánban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában és kevertetés közben. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk 20 °C hőmérsékletre melegedni, és 18 órán keresztül állni hagyjuk. Az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 90 g szilikagélen 10 % metanol/diklórmetán - 20 % metanol/diklórmetán gradienssel eluálva Biotage flash-kromatográfiásan tisztítjuk. így 2 5 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbarna szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,89 perc. MS m/z 441 (MH ).
30. intermedier: 1 -(2-Metil-2H-tetraazol-5-il)-metánamin-hidroklorid
0,47 g 37. intermedierhez 5 ml 4,0 mól/l 1,4-dioxános hidrogénkloridot adagolunk, és 3 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot ismét 5 ml 4,0 mól/ 1,4-dioxános hidrogénkloridban oldjuk Az elegyet 18 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 0,319 g cím szerinti vegyületet kapunk krémes szilárd anyag formájában. Termospray MS m/z 114 (MH+).
31, intermedier: i-[4-(3,4-Diklórbenzih-5-metilmorfolin-2-in-metánamin (cisz/transz arány 2:1)
0,470 g 43. intermedier és 0,410 g 2-(oxirán-2-il-metil)-1H-izoindol-1,3(2H)dion elegyét 5 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten és nitrogén atmoszférában melegítjük. A reakcióeiegyhez 0,6 ml koncentrált kénsavat adunk, és 42 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 50 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 50 ml etilacetáttal mossuk. A sötét színű vizes fázist 5 mól/l vizes nátriumhidroxid oldattal
-39- .j 4 .·* ’*;»
..· Λ mintegy pH = 11 értékre állítjuk, és 2 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk barna olaj formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 1,74 perc.
32. intermedier: terc-Butil-«2S)-4-H -(3,4-diklórfenil)-etin-morfolin-2-il}metilkarbamát
2,00 g terc-butil-(2R)-morfolin-2-il-metilkarbamát 16 ml N,N-dimetilformamidban felvett elegyéhez 1,6 ml N,N-diizopropiletilamint, majd 2,58 g 4-(1brómetil)-1,2-diklórbenzolt adagolunk, és 5 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután további 2,58 g 4-(1-brómetil)-1,2-diklórbenzolt és 1,6 ml N,Ndiizopropil-etilamint adagolunk hozzá, és további 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 70 ml diklórmetánnal és 30 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal hígítjuk, és intenzíven összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, és egyenletesen elosztva 5 x 10 g szulfonsav ioncserélő töltetre (Isolute SCX, metanollal kezelve) visszük. A tölteteket 1 oszloptérfogat metanollal, majd 1 oszloptérfogat 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluáljuk. Az egyesített bázikus frakciókat vákuumban bepárolva 3,22 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta színtelen gumi formájában. LC/MS {A rendszer): Rt = 2,74 perc. MS m/z 389 (MH+).
33, intermedier: 1 -{(2)-4-M-(2,3-Diklórfenil)-etin-morfolin-2-il}-metánamin-dihidroklorid
A 32. intermedierhez 15 ml 4 mól/l dioxános hidrogénkloridot adagolunk, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 20 ml metanollal hígítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 1,53 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 1,86 és 1,91 perc. MS m/z 289 (MH+).
34. és 35. intermedier: 4-Nitrofenil-{(2S)-4-[1-(2,3-diklórfenil)-etinmorfolin-2-il>-metil-karbamát (I és II izomer)
0,724 g 33. intermedier 5 ml diklórmetánban felvett elegyéhez 1,14 ml trietilamint adunk, és a kapott szuszpenziót részletekben és 5 perc alatt 0,444 g 4nitrofenil-klórformiát 5 ml vízmentes diklórmetánban felvett oldatához adagoljuk 0 °C hőmérsékleten és nitrogén atmoszférában. Az oldatot kevertetés közben 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd szűrjük, és a szűrletet 90 g szilikagélen 35-40 % etilacetát/ciklohexán gradienssel eluálva Biotage kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat vákuumban bepárolva 0,202 g cím
-40szerinti vegyületet (I izomer) kapunk áttetsző sárga film formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,90 perc. MS m/z 454 (MH+). Analitikai királis HPLC Rt = 18,03 perc (eluens 25 % EtOH/heptán).
A megfelelő frakciókat egyesítve és vákuumban bepárolva 0,196 g további cím szerinti vegyületet (II izomer) kapunk áttetsző sárga film formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,88 perc. MS m/z 454 (MH+). Analitikai királis HPLC Rt = 15,38 perc (eluens 25 % EtOH/heptán).
36. intermedier: terc-Butil-1 H-tetraazol-S-il-metilkarbamát
6,0 g 1-(1H-tetraazol-5-il)-metánamin 120 ml vízben felvett oldatához kevertetés közben és 22 °C hőmérsékleten 4,8 g nátriumhidroxidot adagolunk, majd 13,48 g di-terc-butil-dikarbonát 20 ml metanolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután 40 ml metanollal hígítjuk, és további 4 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 60 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradékot 2 mól/l sósavval mintegy pH = 6 értékre állítjuk. A vizes fázist háromszor etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 1,50 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Termospray MS m/z 200 (MH+), 217 (MNH4 +).
37. intermedier: terc-Butil-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)-metilkarbamát g 36. intermedier 35 ml diklórmetán és 10 ml metanol elegyében felvett oldatához kevertetés közben, 22 °C hőmérsékleten és nitrogén atmoszférában 12,0 ml 10 % trimetilszilil-diazometán hexános elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 2 ml ecetsavat csepegtetünk hozzá, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 90 g szilikagélen 10 % ciklohexán/éter eleggyel eluálva Biotage flash-kromatográfiásan tisztítjuk. Az először eluálódó izomer frakcióit egyesítjük, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. így 0,487 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában. Termospray MS m/z 214 (MH+). VRK (Si02, 10 % ciklohexán/éter): Rf = 0,35, vizualizálva KMn04-gyel.
38. intermedier: terc-Butil-3-(etiltio)-propilkarbamát
0,30 g terc-butil-3-brómpropilkarbamát 5 ml Ν,Ν-dimetilformamidban felvett oldatához 0,104 ml etántiolt és 0,29 g káliumkarbonátot adagolunk, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 20 ml
-41 víz és 30 ml diklórmetán között megosztjuk. A szerves fázist vákuumban bepárolva 0,236 g cím szerinti vegyületet kapunk. VRK (Si02, ciklohexán/etilacetát 4:1): Rf = 0,5.
39, intermedier: terc-Butil-3-(etilszulfonil)-propilkarbamát
373 g 3-klórperoxibenzoesavat adagolunk 0,236 g 38. intermedier 6 ml száraz diklórmetánban felvett oldatához kevertetés közben, 22 °C hőmérsékleten és nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 18 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 10 ml telített vizes nátriumkarbonát oldattal hígítjuk, 3 percen keresztül kevertetjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, és vákuumban bepároljuk. így 0,275 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCI3): 5 = 5,15 (1H, széles t, NH), 3,25 (2H, q, CH2), 3,00 (4H, t+q, 2xCH2), 2,03 (2H, m, CH2), 1,50-1,30 (12H, s+t, 3xCH3).
40. intermedier: 3-(Etilszulfonil)-propán-1-amin-hidroklorid
0,275 g 39. intermedier 3 ml 4 mól/l dioxános hidrogénkloridban felvett oldatát 2 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 186 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. NMR (D4 MeOH): 5 - 3,25 {2H; t, CH2), 3,15 (4H, t+q, 2xCH2), 2,18 (2H, m, CH2), 1,38 (3H, t, CH3).
41. intermedier: [4-(3,4-Diklórbenzil)-1,4-oxazepán-2-in-metilamm
1,6 g formilpolisztirol gyantát (töltés 2,95 m mól/g) ötször tetrahidrofuránnal mosunk egy szinterezett üveg peptidedényben. Ezután 0,619 g 1-(1,4-oxazepán2-il)-metilamin 20 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adagoljuk hozzá, és 18 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten rázzuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és a gyantát 4 x 20 ml tetrahidrofuránnal, majd 3x10 metanollal mossuk, és szárítjuk. A kapott gyanta 1,2 g részletét 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidban szuszpendáljuk majd 2,04 ml Ν,Ν-diizopropiletilamint és 3,4-diklórbenzilkloridot adagolunk hozzá. Az elegyet óvatosan 22 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után szűrjük, és a gyantát 5 x 10 ml THF oldószerrel, majd 5 x 10 ml diklórmetánnal mossuk, és a szinterezett edényen levegőn szárítjuk. A gyantát szinterezett üveg peptidedénybe helyezzük, 9 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, 3 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, és 2 órán keresztül rázzuk. A gyantát kiszűrjük, és 2 x 10 ml tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk, a kapott tiszta olajat 10 g ioncserélő töltetre (Isolute SCX, metanollal kezelve) visszük, 3 oszloptérfogat metanollal, majd 2 oszloptérfo
-42 gat 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluáljuk, és a lúgos frakciókat vákuumban bepároljuk. Az ioncserés tisztítást a fent ismertetett módon megismételve 0,256 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen gumi formájában. 1H-NMR (CDCI3): 5 = 7,46 (1H, d, aromás CH), 7,38 (1H, d, aromás CH), 7,19 (1H, dd, aromás CH), 3,94 (1H, m, CH), 3,80 (1H, m, CH), 3,59 (2H, s, CH2), 3,57 (1H, m, CH), 2,82-2,53 (5H, m, 5xCH), 2,38 (1H, dd, CH), 1,98-1,78 (2H, m, 2xCH), 1,49 (2H+H20, széles s, NH2).
42. intermedier: 2-(r4-(3,4-Diklőrbenzil)-morfolin-2-íl1-metil>-1H-izoindol-1,3(2H)-dion g 2-(oxirán-2-il-metil)-1H-izoindol-1,3-(2H)-dion (N-(2,3-epoxipropil)ftálimid) 4 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához 2,16 g 2-[(3,4-diklórbenzil)amino]-etanolt adagolunk kevertetés közben és nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 22 órán keresztül 66 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük. További 10 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd 2,88 g trifenilfoszfinnaí elegyítjük. Ezután 2,2 g diizopropil-azodikarboxilátot adagolunk hozzá 10 perc alatt, és a reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 14 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 100 ml etilacetáttal, majd 250 ml 2 mól/l vizes sósavval hígítjuk. A kapott fehér csapadékot szűrjük, és vákuumban szárítjuk. így 2,01 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos hidroklorid só formájában. Ezt 200 ml 8 % vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat és 50 m etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 ml diklórmetánban felvesszük, és az oldószert ismét vákuumban eltávolítjuk. így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS Rt = 2,91 perc. MS m/z 405 (MH+).
43, intermedier: 2-r(3.4-Diklórbenzil)-amino1-propán-1-ol
0,988 g 3,4-diklórbenzilkloridot adagolunk 4,10 g 2-amino-1-propanolhoz, és az elegyet 2 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten és nitrogén atmoszférában kevertetjük. Ezután 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat és 100 ml etilacetát között megosztjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 4 x 100 ml vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 0,935 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,1 3 perc.
-43Példák példa: N-Benzil-N'-{r4-(3,4-diklőrbenzil)-morfolin-2-in-metin-karbamid
0,025 g 3. intermedier 1 ml diklórmetánban felvett oldatához kevertetés közben 16 8 μΙ benzilizocianátot adagolunk, és 18 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetek. Ezután 0,04 g (3,85 mmól/g) trisz(2-aminoetil)-amin-polisztirolt (Argonaut Technologies) adunk hozzá, és további 72 órán keresztül kevertetjük. Ezután 1 g szilárd fázisú extraháló töltetre (Isolute SCX szulfonsav) öntjük, metanollal mossuk, és 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluáljuk. A bázikus frakciót vákuumban bepárolva halványsárga szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 1 g szilikagélen (Varian Bond Elüt) egymás után diklórmetán, éter, etilacetát, aceton, acetonitril és metanol oldószerekkel eluálva tisztítjuk. így 0,031 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,22 perc. MS m/z 408 (MH+).
2. példa: N-fM-ÍS^-Diklőrijenzin-morfolin^-ill-metill-N'^-metoxibenzil)karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 19,5 μΙ 1-(izocianátometil)-4-metoxibenzol alkalmazásával 0,0257 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,23 perc. MS m/z 438 (MH ).
3, példa: N-n4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metil}-N'-(4-metil benziD-karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 19,1 μΙ 1-(izocianátometil)-4-metilbenzol alkalmazásával 0,0318 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,33 perc. MS m/z 422 (MH ).
4, példa: N-(r4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-in-metil>-N'-(3-metil benziD-karbamíd
Az 1. példává! analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 19,1 μΙ 1-(izocianátometil)-3-metilbenzol alkalmazásával 0,0382 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,32 perc. MS m/z 422 (MH ).
5· példa: N-(3-Cianofenin-N,-{r4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-ill-metilbkarbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 0,0193 g 3-izocianátobenzonitril alkalmazásával 0,0257 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,29 perc. MS m/z 419 (MH ).
-44 6, példa: N-{r4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-in-metil}-N'-(2-metil benziQ-karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 0,0201 g 1-(izocianátometil)-2-metilbenzol alkalmazásával 0,0269 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,31 perc. MS m/z 422 (MH+).
7· példa: N-Ciklohexil-N'-{T4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-ill-metil}karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 17,4 μΙ izocianátociklohexán alkalmazásával 0,0298 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,26 perc. MS m/z 400 (MH ).
& példa: N-n4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metil}-N'-(2-feniletil)-karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 18,9 μΙ (2-izocianátoetil)-benzol alkalmazásával 0,0312 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,29 perc. MS m/z 422 (MH+).
9. példa: N-({4-r2-(2,3-Dihidro-1 H-indol-1 -il)-2-oxoetil}-morfolin-2-inmetil)-N'-fenilkarbamid
0,01 g 7. intermedier 0,5 ml Ν,Ν-dimetilformamidban felvett oldatához kevertetés közben 0,0092 g 1-(2-klóracetil)-indolint adagolunk, és 17 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten tovább kevertetjük. Ezután 0,01 g (4,46 mmól/g) trisz(2aminoetil)-amin-polisztirolt (Argonaut Technologies) és 0,033 g (1,39 mmól/g) polisztirol-metil-izocianátot (Argonaut Technologies) adagolunk hozzá, és további 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 1 g szilárd fázisú extraháló tölteten (Isolute SCX szulfonsav oszlop) metanollal, majd 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. A bázikus frakciót vákuumban bepárolva 0,012 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,69 perc. MS m/z 394 (MH+).
10, példa: N-Allil-N,-{F4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-in-metin-karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 12,0 μΙ 3-izocianátoprop-1-én alkalmazásával 0,027 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 1,93 perc. MS m/z 358 (MH+).
11. példa: N-fr4-(3,4-Diklórbenzin-morfolin-2-il]-metil>-N'-(3-fluorfenil)- karbamid
-45Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 15,6 μΙ 1-fluor-3izocianátobenzol alkalmazásával 0,019 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,35 perc. MS m/z 412 (MH ).
12, példa: N-(3-Brőmfenil)-N'-{r4-(3,4-diklőrbenzil)-morfolin-2-il1-metinkarbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 17,0 μΙ 1-bróm-3izocianátobenzol alkalmazásával 0,03 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,50 perc. MS m/z 472 (MH ).
13. példa: N-(3-Klórfenil)-N'-{r4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-in-metil}-karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 16,6 μΙ 1-klór-3izocianátobenzol alkalmazásával 0,0247 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,46 perc. MS m/z 428 (MH ).
14. példa: N-^-Klórfenih-N’-fM-^-diklórbenzih-morfolin^-in-metillkarbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 17,4 μΙ 1 -klór-4izocianátobenzol alkalmazásával 0,0275 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,45 perc. MS m/z 428 (MH+).
15. példa: Metil-3-{nn4-(3,4-diklőrbenzil)-morfolin-2-il1-metil)-amino)-kar- bonjn^aminol^benzoát
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 0,0241 g metil-3izocianátobenzoát alkalmazásával 0,037 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,32 perc. MS m/z 452 (MH+).
16. példa: N-{r4-(314-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metin-N,-r4-(difluormetoxi)-fenin-karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 19,1 μΙ 1(difluormetoxi)-4-izocianátobenzol alkalmazásával 0,0252 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,41 perc. MS m/z 460 (MH+).
17. példa: N-fr4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-in-metil}-N’-(4-fluorfenil)karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 15,5 μΙ 1-fluor-4izocianátobenzol alkalmazásával 0,0311 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,30 perc. MS m/z 421 (MH+).
-46 ···< .: .: ··;:
18. példa: N-{r4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metil)-N'-r3-(metiltio)-fenill-karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 18,8 μΙ 1-izocianáto-3(metiltio)-benzol alkalmazásával 0,0352 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt - 2,41 perc. MS m/z 440 (MH+).
19. példa: N-(4-Klórfenil)-N'-(r4-(1-naftilmetil)-morfolin-2-il1-metil}-karbamid
0,01 g 9. intermedier 1 ml Ν,Ν-dimetilformamidban felvett oldatához kevertetés közben 6,1 μΙ 1 -(klórmetil)-naftalint adagolunk, és 24 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,01 g (4,46 mmól/g) trisz(2-aminoetil)-aminpolisztirolt (Argonaut Technologies) és 0,033 g (1,39 mmól/g) polisztirolmetilizocianátot (Argonaut Technologies) adagolunk hozzá, és további 2 órán keresztül kevertetjük. Ezután szilárd fázisú extraháló tölteten (Isolute SCX szulfonsav oszlop) metanollal, majd 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. A bázikus frakciót vákuumban bepárolva 0,003 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS {A rendszer): Rt = 2,82 perc. MS m/z 410 (MH+).
20. példa: N-(4-Brómfenil)-N,-{r4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 0,027 g 1-bróm-4izocianátobenzol alkalmazásával 0,033 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,49 perc. MS m/z 472 (MH+).
21. példa: N-(4-Klórfenil)-N'-{r4-(3-iódbenzil)-morfolin-2-il]-metin-karbamid
A 19. példával analóg módon 0,01 g 9. intermedier és 0,0121 g 1(brómmetil)-3-jódbenzol alkalmazásával 0,0087 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,83 perc. MS m/z 486 (MH+).
22. példa: N-{r4-(3.4-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metil)-N'-r3-(trifluormetil)fenill-karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 18,8 μΙ 1-izocianáto3-(trifluormetil)-benzol alkalmazásával 0,0112 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer); Rt = 2,56 perc. MS m/z 462 (MH+).
23. példa: N-(4-Klórfenil)-N’-{r4-(2-naftilmetil)-morfolin-2-il1-metil}-karbamid
-47 A 19. példával analóg módon 0,01 g 9. intermedier és 0,009 g 2(brómmetil)-naftalin alkalmazásával 0,0052 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,81 perc. MS m/z410(MH+).
24. példa: N~í!4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-il]-meti0-N’-(2,6-diklórpiridin4-il)-karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 0,0258 g 2,6-diklór-4izocianátopiridin alkalmazásával 0,0165 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,46 perc. MS m/z 463 (MH+).
25. példa: N-(4-Cianofenil)-N'-{r4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-in-metil>karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 0,0196 g 4-izocianátobenzonitril alkalmazásával 0,0325 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,29 perc. MS m/z 419 (MH+).
26. példa: N-n4-(3-Klórbenzil)-morfolin-2-ill-metil}-N'-(4-klórfenil)-karbamid
A 19. példával analóg módon 0,01 g 9. intermedier és 5,4 pl 1-(brómmetil)-3klórbenzol alkalmazásával 0,0023 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,72 perc. MS m/z 394 (MH+).
27. példa: N-F(4-But-3-enilmorfolin-2-il)-metin-N*-(4-klórfenil)-karbamid
A 19. példával analóg módon 0,01 g 9. intermedier és 4,1 pl 4-bróm-but-1-én alkalmazásával 0,0027 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,34 perc. MS m/z 324 (MH+).
28. példa: N-(4-Klórfenil)-N'-{r4-r2-(feniltio)-etill-morfolin-2-il7-metih-karbamid
A 19. példával analóg módon 0,01 g 9. intermedier és 0,0089 g [(2-brómetil)tio]-benzol alkalmazásával 0,0023 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,77 perc. MS m/z 406 (MH+).
29. példa: N-(4-Klórfenil)-N'-{r4-(metoxietil)-morfolin-2-in-metin-karbamid
A 19. példával analóg módon 0,01 g 9. intermedier és 3,8 pl 1-bróm-2-metoxietán alkalmazásával 0,0041 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt= 2,22 perc. MS m/z 328 (MH+).
30. példa: N-n4-(1,1,-Bifenil-4-ilmetil)-morfolin-2-in-metiiy-N’-(4-klórfenil)-karbamid
-48 A 19. példával analóg módon 0,01 g 9. intermedier és 0,0083 g 4-(klórmetil)1,1'-bifenil alkalmazásával 0,0052 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,95 perc. MS m/z 436 (MH+).
31. példa: N-{r4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-ill-metil}-N'-(1-naftii)-karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 19,6 μΙ 1-izocianátonaftalin alkalmazásával 0,0304 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,43 perc. MS m/z 444 (MH+).
32. példa: N-(1,1 ’-Bifenil-4-il)-N'-{r4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il1- metil}-karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 0,0266 g 4izocianáto-1,1'-bifenil alkalmazásával 0,0314 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,65 perc. MS m/z 470 (MH+).
33. példa: N-{r4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metin-N'-(4-fenoxifenil)karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 24,6 μΙ 1-izocianáto-4fenoxibenzol alkalmazásával 0,0171 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,62 perc. MS m/z 486 (MH+).
34. példa: N-{r4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-ill-metin-N,-{4-r(trifluormetil)-tio1-fenil}-karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 21,9 μΙ 1-izocianáto-4[(trifluormetil)-tio]-benzol alkalmazásával 0,0122 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt - 2,70 perc. MS m/z 494 (MH+).
35. példa: N-{r4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-in-metil}-N'-r4-(trifluormetoxi)-fenill-karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 20,6 μΙ 1-izocianáto4-(trifluormetoxi)-benzol alkalmazásával 0,0371 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,57 perc. MS m/z 478 (MH+).
36. példa: N-{r4-(314-Diklórbenzin-morfolin-2-in-metin-N,-r4-(dimetilamino)-fenill-karbamid
Az 1. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 0,0221 g 4-izocianátoΝ,Ν-dimetilanilin alkalmazásával 0,031 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt - 1,68 perc. MS m/z 437 (MH+).
37. példa: N-(4-Klórfenil)-N'-({4-n5-klórtién-2-il)-rnetill-morfolin-2-il}-rnetil)-karbamid
A 19. példával analóg módon 0,01 g 9. intermedier és 0,0068 g 2-klór-5-(klórmetil)-tiofén alkalmazásával 0,0098 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,84 perc. MS m/z 400 (MH+).
38. példa: N-(4-Klórfenil)-N,-{r4-(4-vinilbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-karbamid
A 19. példával analóg módon 0,01 g 9. intermedier és 0,0062 g 1-(klórmetil)-4vinilbenzol alkalmazásával 0,0071 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,72 perc. MS m/z 386 (MH+).
39. példa: 2-{2-r({r(4-Klórfenil)-amino'l-karbonil}-amino)-rnetil'|-morfolin4-in-etil-benzoát
A 19. példával analóg módon 0,01 g 9. intermedier és 6,5 pl 2-brómetil-benzoát alkalmazásával 0,007 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,69 perc. MS m/z 418 (MH+).
40. példa: N-(4-Klórfenil)-N'-({4-r2-(4-fluorfenoxi)-etill-morfolin-2-il}-metil)-karbamid
A 19. példával analóg módon 0,01 g 9. intermedier és 0,0089 g 1-(2-brómetoxi)4-fluorbenzol alkalmazásával 0,007 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt - 2,69 perc. MS m/z 408 (MH+).
41. példa: N-(4-Klórfenil)-N,-({4-r4-(4-klórfenil)-4-oxobutin-morfolin-2-il}metil)-karbamid
A 19. példával analóg módon 0,01 g 9. intermedier és 0,0089 g 4-klór-1-(4klórfenil)-bután-1-on alkalmazásával 0,0043 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,83 perc. MS m/z 450 (MH+).
42. példa: N-(4-Klórfenil)-N'-{r4-(3,4-diklórbenzoil)-morfolin-2-in-metinkarbamid
0,05 g 9. intermedier oldatához kevertetés közben 42,7 mg 3,4-diklórbenzoilklorid 7 ml Ν,Ν-dimetilformamidban felvett oldatát adagoljuk, és 15 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 1 g szilikagélen (Varian Bond Elüt) egymás után diklórmetán, éter, etilacetát, aceton, acetonitril és metanol oldószerekkel eluálva szilárd fázisú extrahálással tisztítjuk. így 0,080 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 3,10 perc. MS m/z 442 (MH+).
-50• · ·♦» »«· w
43, példa: N,-{r4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-ill-metil}-N-(4-fluorfenil)-Nmetil-karbamid
0,007 ml 4-fluor-N-metilanilint adagolunk 0,025 g 10. intermedier 1 ml vízmentes piridinben felvett oldatához, és egy vastagfalú üvegfiolában (Reactivial) 20 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a piridint eltávolítjuk, és a maradékot 10 ml etilacetát és 10 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat között megosztjuk. A szerves fázist további 5 x 10 ml nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 10 ml sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen (Trikonex 2002 flash töltet, 2 g) 70 % etilacetát/ciklohexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,014 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga gumi formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,52 perc. M S m/z 426 (MH+).
44. példa: Etil-{2-n{r(4-klórfenil)-amino1-karbonil}-amino)-metil1-morfolin-4in-(fenil)-acetát
A 19. példával analóg módon 0,01 g 9. intermedier és 0,029 g bróm-(fenil)acetát alkalmazásával 0,0372 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 3,43 perc. MS m/z 432 (MH+).
45. példa: 2-{2-r(n(4-Klórfenil)-amino1-karbonin-amino)-metil1-morfolin-4il}-2-fenilacetamid
A 19. példával analóg módon 0,01 g 9. intermedier és 0,028 g 2-bróm-2-fenilacetamid alkalmazásával 0,0296 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,75 perc. MS m/z 401 (MH+).
46. példa: N-(4-Klórfenil)-N'-{r4-(cianometil)-morfolin-2-in-metil)-karbamid
A 19. példával analóg módon 0,01 g 9. intermedier és 2,8 μΙ brómacetonitril alkalmazásával 0,0039 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,79 perc. MS m/z 309 (MH+).
47. példa: N-(4-Klórbenzil)-N,-(r4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metil}-karbamid
1,5 g (0,99 mmól/g) 4-{[(polisztirol gyanta)-metil]-tio}-fenil-4-nitrofenilkarbonát (előállítható Tetrahedron Lett., 39(22), 3631-3634 (1998) szerint) 15 ml N,N-dimetilformamidban felvett szuszpenziójához 0,80 g 3. intermediert adagolunk, és 1 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten rázzuk. A gyantát ezután szűrjük, kétszer N,N-dimetilformamiddal, háromszor diklórmetánnal, majd Ν,Ν-dimetilformamiddal mossuk.
- 51 Ezután ismét 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidot és 0,80 g 3. intermediert adagolunk hozzá, és 1 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten rázzuk. Végül szűrjük, kétszer dimetilformamiddal, háromszor diklórmetánnal és kétszer éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 4-{[(polisztirol gyanta)-metil]-tio}-fenil-[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]metilkarbamát intermediert kapunk narancssárga gyöngyök formájában.
mg fenti gyanta vizsgálati csőben felvett mintájához 9,6 μΙ 4-klórbenzilamint és 1 csepp 1 -metil-2-pirrolidinont adagolunk, és mikrohullámú sütőben 600 W teljesítmény mellett 5 percen keresztül melegítjük. Ezután 2 ml diklórmetánnal hígítjuk, és formilpolisztirol gyantát adunk hozzá. Az elegyet 18 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten rázzuk, majd a szuszpenziót 1 g szilárd fázisú extraháló töltetre (Isolute SCX szulfonsav) visszük, metanollal mossuk, és 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluáljuk. A bázikus frakciót vákuumban bepárolva krémes szilárd anyagot kapunk, amit 1 g szilikagélen (Varian Bond Elüt) egymás után diklórmetán, éter, etilacetát, aceton, acetonitril és metanol oldószerekkel eluálva szilárd fázisú extrahálással tovább tiszítunk. így 4,7 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,70 perc. MS m/z 442 (MH+).
48. példa: N-(3-Klórbenzil)-N’-{F4-(3,4-diklórbenzil)-niorfolin-2-in-metin-karbamid
A 47. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 9,6 μΙ 1 -(3-klórfenil)metánamin alkalmazásával 0,0092 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,73 perc. MS m/z 442 (MH+).
49. példa: N-(2-Klőrbenzil)-N'-n4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-in-metil}karbamid
A 47. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 9,6 μΙ 1 -(2-kórfenil)metánamin alkalmazásával 0,008 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,74 perc. MS m/z 442 (MH+).
50. példa: N-(4-Klórfenil)-N'-n4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-in-rnetil)-karbamid (1. izomer)
A 14. példa szerinti racém elegy királis szétválasztása: 0,040 g 14. példa szerinti racém elegyet ismeretlen konfigurációjú egyedi enantiomerekre választunk szét királis preparatív HPLC rendszerrel. Az elválasztást Chiralpak AD oszlopon (2 x 25 cm) végezzük 60 % etanol/heptán eieggyel eluálva, áramlási sebesség 15 ml/perc 25 percen keresztül, UV detektálás 215 nm hullámhosszon. így 0,012 g cím szerinti ve
-52gyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Preparatív HPLC retenciós idő: 7,5 perc.
51. példa: N-(4-Klőrfenin-N,-{r4-(3,4-diklőrbenzil)-morfolin-2-il1-metil}-karbamid (2. izomer)
Az 50. példával analóg módon 0,012 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Preparatív HPLC retenciós idő 11 perc.
52. példa: N-r3-({r(fr4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metil}-amino)-karboηΐΙ1-3ΠΊίηο>-ιτΐ6ΐΐΙ)-ί6ηϊΙ1-3θβΐ3ΠΊΪ0-ΤθΓηΊϊάί
A 43. példával analóg módon 0,04 g 10. intermedier és 0,022 g 3-acetamidobenzilamin alkalmazásával és tömegirányítású automata preparatív HPLC eljárással tisztítva 0,008 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,47 perc. MS m/z 465 (MH+).
53. példa: 4-({nff4-(3,4-Diklőrbenzil)-morfolin-2-ill-metil}-amino)-karbonil1aminol-metiD-benzamid
A 47. példával analóg módon 0,025 g 3. intermedier és 0,016 g 4aminometil-benzamid alkalmazásával 0,0083 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,16 perc. MS m/z 451,453 (MH+).
54. példa: 4-({r({r(2S)-4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metil}-amino)-karboniH-aminol-metiD-benzamid
A 43. példával analóg módon 0,079 g 13. intermedier és 0,032 g 4aminometil-benzamid alkalmazásával oldószerként N,N-dimetilformamidban 0,0837 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,27 perc. MS m/z 451, 453 (MH+). Királis analitikai HPLC, eluens 15 % EtOH/n-heptán: Rt = 41,8 perc.
55. példa: 4-({nír(2R)-4-(314-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metil}-amino)-karbonin-amino)-metil)-benzamid
A 43. példával analóg módon 0,109 g 14. intermedier és 0,045 g 4-aminometil-benzamid alkalmazásával oldószerként N,N-dimetilformamidban 0,0828 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,27 perc. MS m/z 451, 453 (MH+). Királis analitikai HPLC, eluens 15 % EtOH/n-heptán: Rt = 36,7 perc.
56. példa: N-n4-(3.4-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metil}-N'-prop-2-inilkarbamid
A 43. példával analóg módon 0,040 g 10. intermedier és 0,006 g propargilamin alkalmazásával diklórmetán és trietilamin jelenlétében 22 °C hő
-53mérsékleten 0,028 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,22 perc. MS m/z 356 (MH+). Királis analitikai HPLC, eluens 15 % EtOH/nheptán: Rt = 12,25 és14,1 perc.
57. példa: N-{n2S)-4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-ill-metil}-N'-prop-2-inilkarbamid
A 43. példával analóg módon 0,1 g 13. intermedier és 0,014 g propargilamin alkalmazásával diklórmetán és trietilamin jelenlétében 22 °C hőmérsékleten 0,064 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,30 perc. MS m/z 421 (MH+). Királis analitikai HPLC, eluens 15 % EtOH/n-heptán: Rt = 14,14 perc.
58. példa: N-{r(2R)-4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-ill-metil}-N,-prop-2-inil-karbamid
A 43. példával analóg módon 0,12 g 14. intermedier és 0,014 g propargilamin alkalmazásával diklórmetán és trietilamin jelenlétében 22 °C hőmérsékleten 0,057 g cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,37 perc. MS m/z 356 (MH+). Királis analitikai HPLC, eluens 15 % EtOH/nheptán: Rt = 12,26 perc.
-54• · · ··· ·Χ» »*· ** ·
59-122. példák:
Példaszám Vegyület neve Eljárás példaszáma Fizikai adat
59. N-benzil-N’-{[(2R,5S)-4-(3,4-diklórbenzil)-5-metilmorfolin-2-il]-metil}karbamid 1. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,89 perc, MS m/z 422 (MH+).
60. N-benzil-N’-{[(2S,5R)-4-(3,4-diklórbenzil)-5-metilmorfolin-2-il]-metil}karbamid 1. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,68 perc, MS m/z 422 (MH+). Normál fázisú analitikai HPLC Rt = 14,2 perc.
61. 4-({[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}metil)-benzolszulfonamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,40 perc, MS m/z 487 (MH+).
62. N’-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N-metil-N-piridin-4-ilkarbamid 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,06 perc, MS m/z 409 (MH+).
63 N-{[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-N’-(4-metoxibenzil)karbamid 50. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,68 perc, Királis preparatív HPLC, eluens 20 % etanol/n-heptán, Rt = 18,7 perc
64. N,N’-bisz{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-karbamid 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,79 perc, MS m/z 576 (MH+).
65. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-(3,4-dimetoxibenzil)karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,42 perc, MS m/z 468, 470 (MH+).
66. N-(3-cianobenzil)-N’-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt - 2,48 perc, MS m/z 433, 435 (MH+).
67. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-(piridin-3-ilmetil)-karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 1,88 perc, MS m/z 409, 411 (MH+).
68. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-(3-metoxibenzil)-karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,54 perc, MS m/z 438, 440 (MH+).
69. N-{[4-(3,4-diklórbenzi)-morfolin-2-il]metil}-N’-[3-(trifluormetoxi)-benzil]karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,88 perc, MS m/z 492, 494 (MH+).
70. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-[4-(trifluormetil)-benzil]karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,83 perc, MS m/z 476, 478 (MH+).
71. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzil]-karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,59 perc, MS m/z 492, 494 (MH+).
72. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-[4-(trifluormetoxi)benzil]-karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,88 perc, MS m/z 492, 494 (MH+).
73. N-(3,5-diklórbenzil)-N’-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,92 perc, MS m/z 476, 478, 480 (MH+).
74. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2- il]-metil}-N’-[3-(trifluormetil)-benzil]- karbamid__________________ 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,82 perc, MS m/z 476, 478 (MH+).
-55·· s .: . ’
U. 4. %»* ·
75. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2j|]-metil}-N’-(2,4-difluorbenzil)-karbamid 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,88 perc, MS m/z 444, 446 (MH+).
76. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-(3,4-difluorbenzil)-karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,65 perc, MS m/z 444, 446 (MH+).___________________________
77. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2- il]-metil}-N’-(3-fluorbenzil)-karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,58 perc, MS m/z 426, 428 (MH+).
78. N-{[4-(3,4-dikl0rbenzil)-morfolin-2j|]-metil}-N’-(1 H-indol-5-ilmetil)karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,51 perc, MS m/z 447, 449 (MH+).
79. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2- il]-metil}-N’-(1H-indol-4-ilmetil)-karb- amid___________ 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,50 perc, MS m/z 447, 449 (MH+).
80. N-(3,4-diklórbenzil)-N’-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,89 perc, MS m/z 476, 478, 480 (MH+).
81. 3-({[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}metil)-N-metilbenzamid 131.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,29 perc, MS m/z 465, 467 (MH+).____________________________
82. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2- il]-metil}-N’-(2,3-dihidro-1-benzofu- rán-5-ilmetil)-karbamid______________ 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,77 perc, MS m/z 450, 452 (MIT).
83. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-[(5-metílizoxazol-3-il)metill-karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,27 perc, MS m/z 413, 415 (MH+).
84. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2- il]-metil}-N’-[2-(trifluormetoxi)- benzil]-karbamid____________________ 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,82 perc, MS m/z 492, 494 (MH+).
85. metil-3-({[({[4-(3,4-diklórbenzil)- morfolin-2-il]-metil}-amino)karbonil]-amino}-metil)-benzoát 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,55 perc, MS m/z 465, 468 (MH+).
86. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-[2-(trifluormetil)-benzil]karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,78 perc, MS m/z 476, 478 (MH+).________
87. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-(4-fluorbenzil)-karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,58 perc, MS m/z 426, 428 (MH+).
88. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-(2-fluorbenzil)-karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,55 perc, MS m/z 426, 428 (MH+).
89. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-(4-izopropoxibenzil)karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,73 perc, MS m/z 466, 468 (MH+).
90. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-(2,4-dimetoxibenzil)karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,59 perc, MS m/z 468, 470 (MH+).
91. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2- il]-metil}-N’-[2-(4-metoxifenil)-etil]ka rb a mid ______________________ 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,60 perc, MS m/z 452, 454 (MH+).____________________________
- 56 * <4· r*· W
92. N-[2-(4-terc-butoxifenil)-etil]-N’-{[4- (3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]metil}-karbamid_____________________ 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,84 perc, MS m/z 494, 496 (MH+).
93. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2- il]-metil}-N’-(tién-2-ilmetil)-karbamid 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,58 perc, MS m/z 414 (MH+).
94. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2- il]-metil}-N’-(2-tién-2-iletil)-karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,54 perc, MS m/z 428, 430 (MH+).
95. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2- il]-metil}-N’-[3-(dimetilamino)- benzil]-karbamid__ 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,26 perc, MS m/z 451, 453 (MH+).
96. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-propilkarbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,26 perc, MS m/z 360, 362 (MH+).
97. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2j|]-metil}-N’-[2-(metiltio)-benzil]karbamid______________________ 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,67 perc, MS m/z 454, 456 (MH+).
98. N-(4-cianobenzil)-N’-{[4-(3,4diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}karbamid_________________________ 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,47 perc, MS m/z 433, 435 (MH+).
99. 2-{[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfohn-2il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-Nmetiletánszulfonamid 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,35 perc, MS m/z 438 (MH+).
100. N-bf4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-(4-hidroxibut-2-inil)karbamid________________________ 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,14 perc, MS m/z 386 (MH+).
101. N-allil-N’-{[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)morfolin-2-il]-metil}-karbamid 50. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,40 perc, királis, preparatív HPLC,eluens 20 % etanol/n- heptán, Rt= 9,3 perc_____________
102. N-but-3-enil-N’-{[4-(3,4-diklórbenzil)- morfolin-2-il]-metil}-karbamíd 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,40 perc, MS m/z 372 (MH+).
103. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-[2-(pirrolidin-1-ilszulfonil)-etil]-karbamid _________________ 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,19 perc, MS m/z 479 (MH+).
104. N-{[4-(3,4-dikl0rbenzil)-morfolin-2j|]-metil}-N-(4-metoxibenzil)-N-metilkarbamid 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,81 perc, MS m/z 452 (MH+).
105. metil-4-({[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-metil)-benzoát 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,65 perc, MS m/z 466 (MH+).
106. 4-({[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}metil)-N-(1,3-tiazol-2-il)-benzolszulfonamid_____________ 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,61 perc, MS m/z 570, 572 (MH+).
107. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2- il]-metil}-N’-({5-[(dimetilamino)- metil]-2-furil}-metil)-karbamid________ 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 1,95 perc, MS m/z 455, 457 (MH+).________
108. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-[(3-metoxiizotiazol-5-il)metil]-karbamid 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,52 perc, MS m/z 445, 447 (MH+).
109. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]-karbamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,35 perc, MS m/z 429, 431 (MH+).
110. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-[(6-metoxipiridin-3-il)metill-karbamid 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,40 perc, MS m/z 439, 441 (MH+).
111. 5-({[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}metil)-nikotinamid 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,10 perc, MS m/z 452, 454 (MH+).
112. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-(pirazin-2-ilmetil)karbamid 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,14 perc, MS m/z 410, 412 (MH+).
113. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-(1,3-tiazol-2-ilmetil)karbamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,26 perc, MS m/z 415, 417 (MH+).
114. N-{[4-(3i4-dikórbenzil)-morfolin-2-il]metil}-N’-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metilj-karbamid 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,34 perc, MS m/z 429, 431 (MH+).
115. metil-({[({[4-(3,4-diklórbenzil)- morfolin-2-il]-metil}-amino)karbonil]-amino}-metil)-4-metil-1,3tiazol-5-karboxilát 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,49 perc, MS m/z 487, 489 (MH+).
116. N-[(5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-il)- metil]-N’-{[4-(3,4-diklórbenzil)morfolin-2-il]-metil}-karbamid 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,45 perc, MS m/z 489, 491 (MH+).
117. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin3-ilmetil)-karbamid 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,26 perc, MS m/z 448, 450 (MIT).
118. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil]-N’-({5-[(dimetilamino)metil]-tién-2-il}-metil)-karbamid 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 1,98 perc, MS m/z 471, 473 (MIT).
119. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-(2-furilmetil)-karbamid 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,42 perc, MS m/z 398, 400 (MH+).
120. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil)-N’-[(2-metil-2H-tetraazol-5il)-metil]-karbamid 136.példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,21 perc, MS m/z 414, 416 (MIT), királis analitikai HPLC, eluens 30 % EtOH/n-heptán (0,1 % TFA), Rt = 9,99 és 12,75 perc.
121. N-but-3-inil-N’-{[4-(3,4-diklórbenzil)morfolin-2-il]-metil}-karbamid 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,32 perc, MS m/z 370 (MH+).
122. N-{[4-(3,4-dikórbenzil)-morfolin-2-il]metil}-N’-[3-(fenilszulfonil)-propil]karbamid 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,46 perc, MS m/z 500 (MIT).
- 58 123· példa: 4-({r<{r4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-ill-metil}-amino)-karbonill-aminol·metil)-benzoesav/N^l,N-trietilamin 1:1
0,09 g nátriumhidroxidot adagolunk 0,522 g 105. példa szerinti vegyület 5 ml víz és 5 ml metanol elegyében felvett oldatához 20 °C hőmérsékleten és kevertetés közben, majd további 18 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 2 mól/l vizes nátriumhidroxid oldattal mintegy pH = 6 értékre állítjuk, és két egyenlő részletben 10 g ioncserélő töltetre (Isolute SCX, metanollal kezelve) visszük. 3 oszloptérfogat metanollal, majd 2 oszloptérfogat 10 % trietilamin/metanol eleggyel eluáljuk. Az első bázikus frakciókat vákuumban bepárolva 0,468 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,60 perc, MS m/z 452 (MH+).
124. példa: 4-({nn(2S)-4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-in-metin-amino)karbonil1-amino}-metil)-benzamid-hidroklorid
2,0 ml 4,0 mól/l 1,4-dioxános hidrogénklorid oldatot adagolunk 0,100 g 54. példa szerinti vegyület 10 ml metanolban felvett oldatához kevertetés közben, és további 1 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert nitrogénáramban eltávolítjuk, és a maradékot 4 ml metanolban oldjuk. Ezután 4 ml toluollal hígítjuk, és az oldószereket nitrogénáramban ismét eltávolítjuk. A maradékot 4 ml metanolban oldjuk, 4 ml toluollal hígítjuk, és az oldószereket ismét nitrogénáramban eltávolítjuk. A fehér maradékot éterrel elkeverjük, és az oldószert nitrogénáramban eltávolítjuk. Ezután vákuumban szárítva 0,117 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,25 perc, MS m/z 451 (MH+). 1H-NMR (D6 DMSO): 8 = 11,45 (1H, széles s, NH+), 7,977,92 (2H, d+széles s, aromás CH+NH), 7,82 (2H, 1/2AA'BB', 2 x aromás CH), 775 (1H, d, aromás CH), 7,59 (1 H,dd, aromás CH), 7,32 (1H, széles s, NH), 7,28 (2H, 1/2ΑΑΈΒ', 2 x aromás CH), 6,62, 6,28 (2H, 2 x v.széles s, CONH2), 4,35 (2H, AB, CH2), 4,25 (2H, s, CH2), 3,95 (1H, dd, CH), 3,88-3,79 (2H, m, 2 x CH), 3,28 (1H, széles d, CH), 3,25-3,18 (2H, széles m, 2 x CH), 3,09 (1H, dd, CH), 3,00 (1H, széles m, CH), 2,78 (1H, m, CH).
125. példa: N-fn2S)-4-(2,3-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metil}-N'-prop-2inil-karbamid
0,024 g 2. intermedier 1 m diklórmetánban felvett oldatához 0,033 g 20. intermediert és 0,022 ml Ν,Ν-diizopropiletilamint adagolunk, és 3 órán keresztül 23
-59°C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilárd fázisú extrakciós tölteten (Isolute SCX szulfonsav oszlop) metanol, majd 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. A bázikus frakciót vákuumban bepároljuk, és a maradékot 5 ml diklórmetánban oldjuk. Az oldathoz 0,256 g (1,43 mmól/g) polisztirol-metilizocianát gyantát (Argonaut Technologies) adagolunk, és 16 órán keresztül rázzuk. A reakcióelegyet ezután a gyantáról leöntjük, és a gyantát 8 ml diklórmetánnal mossuk. Az egyesített szúrleteket és mosófolyadékokat vákuumban bepárolva 0,02 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga gumi formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,17 perc, MS m/z 356 (MH+).
126. példa: N-(((2S)-r(5-Klórtién-2-il)-metin-morfolin-2-in-metil)-N'-prop-2inil-karbamid
A 125. példával analóg módon 0,030 g 23. intermedier alkalmazásával és 1 g szilikagélen (Varian Bond Elüt) 0-5 % metanol/etilacetát eleggyel eluálva szilárd fázisú extrahálással tisztítva 0,025 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta gumi formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 1,95 perc, MS m/z 328 (MH+).
127. példa: N-{r(2S)-4-(3-Klórbenzil)-morfolin-2-in-metil}-N'-prop-2-imlkarbamid
A 125. példával analóg módon 0,029 g 19. intermedier alkalmazásával és 1 g szilikagélen (Varian Bond Elüt) 0-5 % metanol/etilacetát eleggyel eluálva szilárd fázisú extraháiással tisztítva 0,021 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta gumi formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 1,93 perc, MS m/z 322 (MH+).
-60 128-130. példa:
Példaszám Vegyületnév Eljárás példaszáma Fizikai adat
128. 3-({[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-metil)-N,N-dimetilbenzamid 131. példa LC/MS (A rendszer): Rt - 2,32 perc, MS m/z 479, 481 (MH+).
129. 3-({[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-metil)-N-etilbenzamid 131. példa LC/MS (A rendszer): Rt=2,33 perc, MS m/z 479, 481 (MH+).
130. N-cikopropil-3-({[({[4-(3,4-diklórbenzil)morfolin-2-il]-metil}-amino)-karbonil]amino}-metil)-benzamid 131. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,34 perc, MS m/z 491,493 (ΜΗΓ).
-61 131. példa: 4-(n({r4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-ill-metin-amino)-karbonil]-amino}-metil)-N-metilbenzamid
0,050 g 123. példa szerinti vegyület, 0,066 g 1-hidroxibenzotriazol és 0,116 g l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid 4,2 ml N,N-dimetilformamidban felvett elegyéhez kevertetés közben 0,132 ml N,N-diizopropil-etilamint adagolunk, és tiszta oldat kialakulásáig 20 °C hőmérsékleten tovább kevertetjük, Ezután 1,0 ml reakcióelegyet eltávolítunk, 0,379 ml 2,0 mól/l tetrahidrofurános metilamint adagolunk hozzá, és 17 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet két egyenlő részletben 2 x 2 g ioncserélő töltetre (Isolute SCX, metanollal kezelve) visszük, 3 oszloptérfogat metanollal, majd 2 oszloptérfogat 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluáljuk, és a bázikus frakciókat vákuumban bepároljuk. A maradékot 8 g szilikagélen diklórmetán/etanol/0,880 ammónia 100:8:1 eleggyel eluálva Biotage flash-kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,0124 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,22 perc, MS m/z 465 (MH+). Királis analitikai HPLC, eluens 15 % etanol n-heptánban, Rt= 24,0 és 27,7 perc.
- 62 132-135. példa:
Példaszám Vegyületnév Eljárás példaszáma Fizikai adat
132. 4-({[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-metil)-N,N-dimetilbenzamid 131. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,30 perc, MS m/z479, 481 (MH+).
133. 4-({[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-metil)-N-etilbenzamid 131. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,28 perc, MS m/z 479, 481 (MH+).
134. N-ciklopropil-4-({[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-metil)-benzamid 131. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,26 perc, MS m/z 491, 493 (MH+).
135. N-{[3-{4-klórfenil)-izoxazol-5-il]-metil}-N’-{[(2S)-4-{3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-karbamid 131. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,98 perc, MS m/z 509, 511 (MH+).
-63136. példa: N-(r(2S)-4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metil}-N'-n2-metil2H-tetraazol-4-il)-metil1-karbamid
0,041 g 30. intermediert adagolunk 0,110 g 29. intermedier 2 ml N,N-dimetilformamidban felvett oldatához 22 °C hőmérsékleten és kevertetés közben, majd 0,052 ml Ν,Ν-diizopropil-etilaminnal elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán keresztül kevertetjük, majd két egyenlő részletben 10 g ioncserélő töltetre (Isolute SCX, metanollal kezelve) visszük, 3 oszloptérfogat metanollal, majd 2 oszloptérfogat 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluáljuk, és az első bázikus frakciókat vákuumban bepároljuk. A maradékot 8 g szilikagélen diklórmetán/etanol/0,880 ammónia 100:8:1 eleggyel eluálva Biotage flash-kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,0828 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,19 perc, MS m/z 414 (MH+). Királis analitikai HPLC, eluens 30 % etanol/0,1 % trifluorecetsav n-heptánban, Rt = 10,1 perc.
-64 137-144. példa
Példaszám Vegyületnév Eljárás példaszáma Fizikai adat
137. 4-(2-{[({[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}etil)-benzolszulfonamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,38 perc, MS m/z 501,503 (MH+)
138. 3-({[({[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-metil)-N-metilbenzamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,28 perc, MS m/z 465, 467 (MH+).
139. N-ciklopropil-3-{{[({[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-metil)-benzolszulfonamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,57 perc, MS m/z 527, 529 (MH+).
140. N-{[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N’-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-metil]-karbamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,33 perc, MS m/z 429, 431 (MH+).
141. N-{[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N'-{1,3-tiazol-2-ilmetil)-karbamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,23 perc, MS m/z 415, 417 (MH+).
142. N-{[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N'-{[3-(4-metoxifenil)-izoxazol5-il]-metil}-karbamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,73 perc, MS m/z 505, 507 (MH+).
143. terc-butil-4-({[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-metil)-piperidin-1-karboxilát 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,69 perc, MS m/z 515 (MH+)
144. N-ciklopropil-4-({[({[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-metil)-benzolszulfonamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,54 perc, MS m/z 527, 529 (MH+).
-65 145. példa: N-n(2S)-4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-ill-metil}-N'-[3-(etilszulfoniD-propill-karbamid
0,0225 g 40. intermediert és 0,021 ml Ν,Ν-diizopropil-etilamint adagolunk 0,044 g 10. intermedier 3 ml diklórmetánban felvett oldatához, és 19 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten rázzuk. Ezután 0,02 g (2,95 mmól/g) formilpolisztirol gyantát adunk hozzá, és további 2 órán keresztül rázzuk. A reakcióelegyet szűrjük, a gyantát diklórmetánnal mossuk, és a szűrletet közvetlenül 2 g ioncserélő töltetre (Isolute SCX szulfonsav) visszük, metanollal, majd 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluáljuk. A kapott 0,04 g nyersterméket 1 g szilikagélen (Varian Bond Elüt) diklórmetán, éter, etilacetát és aceton oldószerekkel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,029 mg cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,22 perc. MS m/z 452 (MH+).
-66 146-159. példa:
Példaszám Vegyületnév Eljárás példaszáma Fizikai adat
146. N-{[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-N'-[3-(izopropilszulfonil)-propil]-karbamid 145. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,30 perc, MS m/z 466 (MH+).
147. N-{[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-N'-[3-(propilszulfonil)propil]-karbamid 145. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2, 34 perc, MS m/z 466 (MH+).
148. N-[3-(terc-butilszulfonil)-propil]-N’{[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin2-il]-metil}-karbamid 145. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,41 perc, MS m/z 480 (MH+).
149. 4-({[({[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-amino)-karbonil]amino}-metil)-N-metilbenzamid 57. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,28 perc, MS m/z 465 (MH+). Királis analitikai HPLC, eluens 15 % etanol n-heptánban,detektálás 230 nm hullámhosszon, Rt= 29,7 perc.
150. N-ciklopropil-4-({[({[(2S)-4-(3,4-di- klórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-metil)-benzamid 57. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,38 perc, MS m/z 491 (MH+).
151. etil-4-{{[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-amino)-karbonil]amino}-pipendin-1-karboxilát 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt - 2,61 perc, MS m/z 473 (MH+).
152. N-{[4-{3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N'-[2-(2-oxoimidazolidin-1il)-etil]-karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,05 perc, MS m/z 430, 432 (MH+).
153. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-rnorfolin-2il]-metil}-N'-tetrahidro-2H-pirán-4-ilkarbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,42 perc, MS m/z 358 (MH+).
154. N-{[4-{3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-N'-(2-morfolin-4-il-etil)karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 1,76 perc, MS m/z 431 (MH+).
155. etil-4-{[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-amino)-karbonil]-piperazin-1-karboxilát 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2, 36 perc, MS m/z 459 (MH+).
156. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-morfolin-4-karboxarnid 47. példa LC/MS (A rendszer). Rt = 2,12 perc, MS m/z 388 (MH+).
157. N-{[4-(3t4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-4-(3-fluorfenil)-piperazin-1karboxamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,77 perc, MS m/z 481 (MH+).
158. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-4-metilpiperidin-1 -karboxamid 47. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,56 perc, MS m/z 400 (MH+).
159. N-{[4-(3,4-dik[órbenzil)-morfolin-2il]-metil}-4-(2-furoil)-piperazin-1karboxamid 47. példa LC/MS (A rendszer): R( = 2,31 perc, MS m/z 481 (MH+).
160. példa: (N-n4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-in-metil}-N’-ri-(metilszulfonil)-piperidin-4-ill-karbamid
0,009 ml metánszulfonilkloridot adagolunk 0,04 g 16. intermedier és 0,048 ml N N-diizopropiletilamin 3 ml diklórmetánban felvett oldatához, és 5 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilárd fázisú extraháló tölteten (Isolute SCX szulfonsav oszlop) metanol, majd 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 0,034 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga gumi formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,5 perc. MS m/z 479 (MH+).
161. példa: N-(r4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-in-metil}-N'-{1-n3,5-dimetilizoχ3ζοΙ-4-ϊΙ)-5ζυΙίοηϊΠ-ρϊΡθΓϊόϊη-4-ΐΙ>^3ΐΐ33η^
A 160. példával analóg módon cím szerinti vegyületet kapunk. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,86 perc. MS m/z 561 (MH ).
162. példa: N-Í1 -Benzoilpiperidin-4-il)-N'-{r4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il1metill-karbamid
0,014 ml benzoilkloridot adagolunk 0,04 g 16. intermedier és 0,048 ml N,Ndiizopropiletilamin 3 ml diklórmetánban felvett oldatához, és 5 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilárd fázisú extraháló tölteten (Isolute SCX szulfonsav oszlop) metanol, majd 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. A bázikus frakciót vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1 g szilikagélen (Varian Bond Elüt) egymás után diklórmetán, etilacetát, aceton, acetonitril és metanol oldószerrel eluálva szilárd fázisú extrahálással tisztítjuk. így 0,024 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta gumi formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,63 perc. MS m/z 506 (MH+).
-69 163-168. példa
Példaszám Vegyületnév Eljárás példaszáma Fizikai adat
163. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}N'-[4-(metilszulfonil)-benzil]-karbamid 47. példa LC/MS (A rendszer): R( = 2,61 perc, MS m/z 486 (MH+).
164. N'-{[4-(3,4-diklórbenzil)-rnorfolin-2-il]-metil}- N-(3-hidroxipropil)-N-piridin-2-il-karbamid 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,19 perc, MS m/z 453 (MH+).
165. N-({[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]- metil}-amino)-karbonil]-arnino}-etil)-rnetánszulfonamid 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,33 perc, MS m/z 439 (MH+).
166. 4-{[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-butánamid 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt - 2,21 perc, MS m/z 403 (MH+).
167. (2E)-4-{[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-but2-énsav/N,N,N-trietilamin 1:1 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,18 perc, MS m/z 402 (MH+)
168. N-(2-{[({[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-etil)acetamid 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,06 perc, MS m/z 403 (MH+).
-70·,.* »·· ·ί· *·· *
169· példa: N-{r4-(3.4-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metil)-tioniorfolin-4-karboxamid
0,02 g 1,4-tioxánt és 0,04 ml Ν,Ν-diizopropiletilamint adagolunk 0,08 g 10. intermedier 2 ml diklórmetánban felvett oldatához, és 16 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 3 ml diklórmetánban oldjuk, 0,14 g (1,45 mmól/g) polisztirol-metilizocianát gyantát (Argonaut Technologies) adunk hozzá, és 2 órán keresztül rázzuk. Az oldatot ezután leöntjük a gyantáról, és a gyantát 6 ml diklórmetánnal és 3 ml metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat vákuumban bepároljuk. A maradékot szilárd fázisú extraháló tölteten (Isolute SCX szulfonsav oszlop) metanol, majd 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 0,065 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga gumi formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,55 perc, MS m/z 404 (MH+).
-71 170-174. példa:
Példaszám Vegyületnév Eljárás példaszáma Fizikai adat
170. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-N'-(1,1-dioxidotetrahidrotién-3-il)-karbamid 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 235 perc, MS m/z 436 (MH+).
171. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}N'-tetrahidro-2H-tiopirán-4-il-karbamid 43. példa LC/MS (A rendszer): R( = 2,65 perc, MS m/z 418 (MH+).
172. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}N'-[1-(4-fluorfenil)-etil]-karbamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,89 perc, MS m/z 440, 442 (MH+).
173. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-moiíolin-2-il]-metil}- N'-(1 -metil-1 -feniletil)-karbamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,96 perc, MS m/z 436, 438 (MH+).
174. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}N'-[(2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il)metil]-karbamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,10 perc MS m/z 430, 432 (MH+j.
-72175. példa: N-{r4-(3,4-D»klórbenzil)-morfolin-2-ill-metil}-tiomorfolin-4-karboxamid-1,1 -dioxid
0,135 g oxont adagolunk 0,06 g 169. példa 4 ml metanol/víz 10:1 elegyben felvett elegyéhez 23 °C hőmérsékleten és nitrogén atmoszférában, és 18 órán keresztül kevertetjük. A metanolt ezután vákuumban eltávolítjuk, a vizes fázist 5 ml 5 % nátriumszulfit oldattal hígítjuk, és a terméket 8 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist 5 ml sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 0,055 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,34 perc. MS m/z 436 (MH+).
-73 176-181. példa:
Példaszám Vegyületnév Eljárás példaszáma Fizikai adat
176. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-4-(metilszulfonil)-piperazin-1-karboxamid 43. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,24 perc, MS m/z 465 (MH+).
177. N-{[4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-2-(4-metilpiridin-2-il)-pirrolidin-1-karboxamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,19 perc, MS m/z 463, 465 (MH+).
178. N-{[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]metil}-N'-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]karbamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,55 perc, MS m/z 466, 468 (Ml-T).
179. N-{[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]metil}-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin2-karboxamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,69 perc, MS m/z 448, 450 (MH+).
180. N-{[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin2-il]-metil}-N'-fenoxikarbamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,57 perc, MS m/z 410, 412 (MH+).
181. N-{[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]metil}-N'-(2-fenoxietil)-karbamid 136. példa LC/MS (A rendszer): Rt = 2,64 perc, MS m/z 438,440 (MH+).
182. példa: N-{ri-(Ciklopropilkarbonil)-piperidin-4-in-metil}-N'-{r(2S)-4-(3,4diklórbenzil)-morfolin-2-in-metil}-karbamid
0,014 ml ciklopropán-karbonilkloridot adagolunk 0,54 g 18. intermedier és 0,063 ml N,N-diizopropil-etilamin 2 ml diklórmetánban felvett oldatához, és 3 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilárd fázisú extraháló tölteten (Isolute SCX szulfonsav oszlop) metanol, majd 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. A bázikus frakciót vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1 g szilikagélen (Varian Bond Elüt) ΟΙ % metanol/etilacetát eleggyel eluálva szilárd fázisú extrahálással tovább tisztítjuk, így 0,023 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta gumi formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,35 perc. MS m/z 483 (MH+).
183. példa: N-{r(2S)-4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-in-metil}-N'-{n-(metilszulfonil)-piperidin-4-in-metin-karbamid
0,013 ml metánszulfonilkloridot adagolunk 0,054 g 18. intermedier és 0,063 ml N,N-diizopropiletilamin 2 ml diklórmetánban felvett oldatához, és 16 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilárd fázisú extraháló tölteten (Isolute SCX szulfonsav oszlop) metanol, majd 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 0,035 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta gumi formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,34 perc, MS m/z 493 (MH+).
184. példa: 4-({n{r4-(3,4-Diklórbenzil)-1,4-oxazepán-2-in-metin-amino)-karbonin-amino}-metil)-benzamid
0,041 g 1,1-karbonildiimidazol 2 ml diklórmetánban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,079 g 41. intermedier 2 ml diklórmetánban felvett oldatát csepegtetjük és 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután ismét mintegy 0 °C hőmérsékletre hútjük, és 0,041 g 4-aminometil-benzamid 4 ml diklórmetán/N,N-dimetilformamid 1:1 elegyben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd két egyenlő részletben 2 g ioncserélő töltetre (Isolute SCX, metanollal kézéivé) visszük, 3 oszloptérfogat metanollal, majd 2 oszloptérfogat 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluáljuk. A bázikus frakciókat vákuumban bepároljuk, és a nyersterméket 8 g szilikagélen diklórmetán/etanol/0,880 ammónia 150:8:1 eleggyel eluálva Biotage flash
-75kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,0186 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, LC/MS (A rendszer): Rt = 2,22 perc. MS m/z 465 (MhT).
185. példa: 4-r((T({(2S)-4-ri-(3,4-Diklórfenil)-etil'|-morfolin-2-il'}-metil)amino1-karbonil>-amino)-metill-benzamid (II. izomer)
0,045 g 35. intermedier 1 ml diklórmetánban felvett elegyéhez 0,021 ml N,Ndiizopropiletilamint adagolunk egy 5 ml-es fiolában (Pierce Reacti-Vial), majd 0,017 g 4-amino-benzamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában lezárjuk, és 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2 g ioncserélő töltetre (Isolute SCX szulfonsav oszlop, metanollal kezelve) visszük, 7 oszloptérfogat metanollal, majd 3 oszloptérfogat 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluáljuk. A bázikus frakciókat vákuumban bepároljuk, és a kapott sárga gumit 1 g szilikagélen (Varian Bond Elüt) 10 % metanol/etilacetát eleggyel eluálva kromatográfiásan tovább tisztítjuk. így 0,036 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga gumi formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,25 perc, MS m/z 465 (MH+).
186. példa: 4-Γ((Γ(Π25)-4-Γ1 -(3,4-Di kórfen il)-etill-morfol in-2-il}-metíl )aminol-karbonil>-amino)-metill-benzamid (I. izomer)
0,045 g 34. intermedier 1 ml diklórmetánban felvett elegyéhez 0,021 ml N,Ndiizopropiletilamint adagolunk egy 5 ml-es fiolában (Pierce Reacti-Vial), majd 0,017 g 4-aminometil-benzamidot adagolunk hozzá. A rekcióelegyet nitrogén atmoszférában lezárjuk, és 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután 2 g ioncserélő töltetre (Isolute SCX szulfonsav oszlop, metanollal kezelve) visszük, 7 oszloptérfogat metanollal, majd 3 osztoptérfogat 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluáljuk. A bázikus frakciókat vákuumban bepároljuk, és a kapott sárga gumit 1 g szilikagélen (Varian Bond Elüt) 10 % metanol/etilacetát eleggyel eluálva kromatográfiásan tovább tisztítjuk. így 0,036 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga gumi formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,27 perc. MS m/z 465 (MH+).
187. példa: 4-{n{r(2S)-4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-il1-metil}-amino)-karbonil1-amino)-N-metilbutánamid
0,0132 g Ν,Ν'-karbonildiimidazolt adagolunk 0,030 g 26. intermedier 2 ml N,Ndimetilformamidban felvett oldatához kevertetés közben, és 40 percen keresztül 22 °C hőmérsékleten és nitrogén atmoszférában tovább kevertetjük. Ezután 0,102 ml 2,0 mól/! tetrahidrofurános metilamin oldattal elegyítjük, és további 17 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2 g ioncserélő töltetre (Isolute SCX
-76 szulfonsav oszlop) visszük, metanollal, majd 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluáljuk. A kapott 0,042 g gumit 1 g szilikagélen (Varian Bond Elüt) kloroform, éter, etilacetát, aceton és metanol oldószerekkel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott 0,025 g gumit tömegirányítású preparatív HPLC eljárással tovább tisztítjuk. így 7,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen gumi formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,11 perc, MS m/z 418 (MH+).
188. példa: 3-{fí(r(2S)-4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-in-metil}-amino)-kar· bonin-aminol-N-metilpropán-l-szulfonamid
A cím szerinti vegyületet a 189. példával analóg módon állítjuk elő. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,20 perc. MS m/z 453 (MH+).
189. példa: N-fn2S)-4-(3,4-Diklórbenzil)-morfolin-2-ill-metil>-N'-r3-(pirrolidin-l-il-szulfoniD-propill-karbamid
0,027 g 28. intermedier 1 ml Ν,Ν-dimetilformamidban felvett oldatát és 0,041 ml N,N-diizopropiletilamin 2 ml diklórmetánban felvett oldatát adagoljuk 0,051 g 13. intermedier 2 ml száraz diklórmetánban felvett oldatához kevertetés közben, szobahőmérsékleten és nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 21 órán keresztül szobahőmérsékleten tovább kevertetjük. Ezután közvetlenül 2 g ioncserélő töltetre (Isolute SCX szulfonsav oszlop) visszük, 6 oszloptérfogat metanollal, majd 3 oszloptérfogat 10 % 0,880 ammónia/metanol eleggyel eluáljuk. A bázikus frakciókat bepároljuk, és a kapott 0,063 g nyersterméket 2 g szilikagélen (Varian Bond Elüt) kloroform, éter, etilacetát, aceton és metanol oldószerekkel eluálva kromatográfiásan tovább tisztítjuk. így 0,036 g cím szerinti vegyületet kapunk gumi formájában. LC/MS (A rendszer): Rt = 2,40 perc. MS m/z 493 (MH+).
Biológiai adatok
A példa szerinti vegyületek biológiai hatását CCR-3 kötődési és/vagy eozinofil kemotaxis vizsgálaton ((a) és (b) vizsgálat) mérjük, és az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg:
Hatóanyag példaszáma CCR-3 kötődési vizsgálat (plC50) CCR-3 eozinofil kemotaxis vizsgálat (fpKi)
2. 7,31
3. 7,16
4. 7,35
5. 6,93
8. 6,94
13. 6,39
14. 6,18
16. 6,13
18. 5,84
19. 5,96
21. 6,02
22. 6,02
23. 6,08
25. 6,00
26. 5,85
34. 5,70
37. 5,42
38. 5,72
44. 4,98
47. 7,18
48. 7,41
52. 8,75
54. 7,96 7,8
57. 8,01
136. 7,8 8,3
149. 7,8 7,8
-78Az 1, 6-7, 9-12, 15, 17, 20, 24, 27-33, 35-36, 39-43, 45-46, 49-51, 53, 55-56, 58-135, 137-148 és 150-189. példa szerinti vegyületeken CCR-3 kötődési vizsgálatot ((a) vizsgálat) végeztünk, melynek során plC50 > 5,0 értéket kaptunk.
A 14. példa szerinti vegyület ovalbuminra érzékeny tengerimalac in vivo modellen vizsgálva ((c) vizsgálat, 0,2-20 mg/kg) gátolta a tüdő eozinofiliát és a bronchiális hiperreaktivitást.
A leírásban és a következő igénypontokban, ha a szövegkörnyezet alapján másképp nem értelmezhető, a „tartalmaz” kifejezés és ennek különböző változatai egy meghatározott élrtékre vagy lépésre, vagy ilyen értékek és lépések csoportjára vonatkozik anélkül, hogy más értékeket vagy lépéseket vagy ilyen értékek vagy lépések csoportját kizárnánk.

Claims (25)

-79Szabadalmi igénypontok
1. (I) általános képletű vegyületek, a képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, aril-(O)t-aril-Y1-, aril-(O)theteroaril-Y1-, heteroaril-(O)t-aril-Y1-, heteroaril-(O)t-heteroaril-Y1-, aril-SO2-Y1-, (1-6 szénatomos alkil)-G-Y1-, heteroaril-G-aril-Y1-, J -SO2-Y-, R O(CO)-(2-6 szénatomos alkenil)-Y1-, R17NHCO-Y1-, R17NHSO2-Y1-, (2-6 szénatomos alkinil)-Y1-, (2-6 szénatomos alkenil)-Y1-, aril-O-Y1-, heteroaril-O-Y1-, (1-6 szénatomos alkil)-SO2-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, aril-CO-Y1- vagy (3-8 szénatomos cikloalkil)-Y1- vagy (3-8 szénatomos cikloalkenil)-Y1- képletű csoport, ahol a 2-6 szénatomos alkinilcsoport és (2-6 szénatomos alkinil)-Y1- képletű csoport adott esetben -OR17 képletű csoporttal szubsztituálva lehet, a 2-6 szénatomos alkenilcsoport adott esetben egy vagy több -COOR17 képletű csoporttal szubsztituálva lehet, és a cikloalkilcsoport és cikloalkenilcsoport adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 és R2 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt J2 csoport, ahol a nitrogénatom jelentése X1 vagy X2 csoport, t értéke 0 vagy 1,
X jelentése etiléncsoport vagy CReRf képletű csoport, ahol R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R és Rf jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése közvetlen kötés, CO, SO2, CR10R7(CH2)n, (CH2)nCR R ,
CHR 7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR 7(CH2)nOCO, CHR7(CH2)nCO,
COCHR 7(CH2)n vagy SO2CHR7(CH2)n képletű csoport,
-80R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, aril-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, cianocsoport vagy -Y2-J3 képletű csoport,
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, CONR8R9 vagy COO-(1-6 szénatomos alkil) képletű csoport, a és b értéke 1 vagy 2, ahol a+b értéke 2 vagy 3,
G jelentése -SO2-, -SO2NR18-, -NR18SO2-, -NR18CO-, -CO- vagy -CONR18- képletű csoport, n értéke 0-4,
M jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, amely monociklusos alcsoporttal vagy monociklusos heteroarilcsoporttal fúzionálva van,
J1, J2 és J3 jelentése egymástól függetlenül (K) képletű csoport, ahol
X1 jelentése oxigénatom, NR11 vagy kénatom,
X2 jelentése CH2, oxigénatom, NR12 vagy kénatom, m1 értéke 1-3, m2 értéke 1-3, azzal a megszorítással, hogy m1+m2 értéke 3-5, azzal a további megszorítással, hogy ha X1 és X2 jelentése egyidejűleg oxigénatom, NR11, NR12 vagy kénatom, akkor m1 és m2 értéke legalább 2, ahol a (K) csoport adott esetben egy vagy több szubszituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens -Y3-aril, -Y3-heteroaril, -Y3-CO-aril, -CO-(3-8 szénatomos cikloalkil), -Y3-CO-heteroaril, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -Y3-COO-(16 szénatomos alkil), -Y3-CO-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-W, -Y3-C0-W, -Y3NrISr16, -Y3-CONR15R16, hidroxilcsoport, oxocsoport, -Y3-SO2NR15R16, -Y33q2_(1-6 szénatomos alkil), -Y3-SO2-aril, -Y3-SO2-heteroaril, -Y3-NR13-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-NR13SO2-(1-6 szénatomos alkil), -Y -NR -CONR R , -Y3-NR13COOR14 vagy -Y3-OCONR15R16 képletű csoport, és amely adott esetben monociklusos arilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal fúzionálva van,
R8, R9, R10, R11, R12, R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R15 és R16 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinilcsoport, piperidinilcsoport vagy pirrolidinilcsoport,
-81 R17 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
W jelentése telített vagy telítetlen, nem-aromás 5-7-tagú gyűrű, amely 1-3 heteroatomként nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport,
Y1, Y2 és Y3 jelentése egymástól függetlenül közvetlen kötés vagy -(CH2)pCRcRd(CH2)q- képletű csoport, ahol
Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Rc és Rd jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, p és q értéke egymástól függetlenül 0-5, ahol p+q értéke 0-5, és ezek sói és szolvátjai, azzal a megszorítással, hogy az (I) általános képletű vegyület eltér az olyan (l)a általános képletű vegyületektöl, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3’ jelentése hidrogénatom,
X’ jelentése metiléncsoport vagy etiléncsoport, a’ és b’ értéke 1,
R4 és R5 jelentése hidrogénatom,
-Z’-R6 jelentése halogénbenzilcsoport, és az (I) általános képletű vegyület eltér az olyan (l)b általános képletű vegyületektöl, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkilj-csoport, arilcsoport vagy aril-(1 -4 szénatomos alkilj-csoport, ahol az arilcsoport jelentése előnyösen fenilcsoport vagy naftilesöpört, és ahol az arilcsoport vagy az aril-(1 4 szénatomos alkilj-csoport arilrésze adott esetben szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, 1-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy aminocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3’’ jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport,
X” jelentése metiléncsoport,
-82 a” és b” értéke 1,
R4” és R5 jelentése hidrogénatom,
-Z”-R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport előnyösen fenilcsoport vagy naftilcsoport, heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a heteroarilcsoport jelentése előnyösen 2piridilcsoport, 3-piridilcsoport, 4-piridilcsoport vagy 1H-indol-3-il-csoport, ariloxi(2-5 szénatomos alkil)-csoport, vagy pirrolidinilkarbonil-(1-4 szénatomos alkil)csoport, ahol a fenti csoportok arilrésze adott esetben szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy aminocsoport.
2. Az 1 igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, aril-(O)t-aril-Y1 -, aril-(O)theteroaril-Y1-, heteroaril-(O)t-aril-Y1-, heteroaril-(O)t-heteroaril-Y1-, aril-SO2-Y1-, (1-6 szénatomos alkil)-G-Y1-, J1-SO2-Y1-, R17O(CO)-(2-6 szénatomos alkenil)Y1-, (2-6 szénatomos alkinil)-Y1-, (2-6 szénatomos alkenil)-Y1-, aril-O-Y1-, heteroaril-O-Y1-, (1-6 szénatomos alkil)-SO2-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, arilCQ-Y1- vagy (3-8 szénatomos cikloalkil)-Y1- vagy (3-8 szénatomos cikloalkenil)Y1- képletű csoport, ahol a 2-6 szénatomos alkinilcsoport és (2-6 szénatomos alkinil)-Y1- képletű csoport adott esetben -OR17 képletű csoporttal szubsztituálva lehet, és a cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, j1 J2 és J3 jelentése egymástól függetlenül (K) képletű csoport, ahol
X1 jelentése oxigénatom, NR11 vagy kénatom,
X2 jelentése CH2, oxigénatom, NR12 vagy kénatom, m1 értéke 1-3, m2 értéke 1-3, azzal a megszorítással, hogy m1+m2 értéke 3-5, azzal a további megszorítással, hogy ha X1 és X2 jelentése oxigénatom, NR11, NR12 vagy kénatom, akkor m1 és m2 értéke legalább 2, ahol a (K) csoport adott esetben egy vagy több szubszituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens —Y3-aril, -Y3-heteroaril, -Y3-CO-aril, -Y3-CO-hetero
- 83 aril, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -Y3-COO-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-CO-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16, -Y3-CONR15R16, hidroxilcsoport, oxocsoport, -Y3-SO2NR15R16 -Y3-SO2-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-SO2aril -Y3-SO2-heteroaril, -Y3-NR13-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-NR13SO2-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-NR13-CONR15R16, -Y3-NR13COOR14 vagy -Y3OCONR15R16 képletű csoport, és amely adott esetben monociklusos arilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal fúzionálva van.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, aril-(O)t-aril-Y1-, aril-(O)theteroaril-Y1-, heteroaril-(O)t-aril-Y1-, heteroaril-(O)t-heteroaril-Y1-, (2-6 szénatomos alkenil)-Y1-, aril-O-Y1-, heteroaril-O-Y1-, (1-6 szénatomos alkil)-SO2-Y1-, M-Y1-, -Y1-J1, -Y1-CO-J1 vagy (3-8 szénatomos cikloalkil)-Y1 - vagy (3-8 szénatomos cikloalkenil)-Y1- képletű csoport, ahol a cikloalkilcsoport és cikloalkenilcsoport adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése közvetlen kötés, CO, CR10R7(CH2)n, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO vagy CHR7(CH2)nCO képletű csoport,
J1, J2 és J3 jelentése egymástól függetlenül (K) képletű csoport, ahol
X1 jelentése oxigénatom, nitrogénatom, NR11 vagy kénatom,
X2 jelentése CH2, oxigénatom, nitrogénatom, NR12 vagy kénatom, m1 értéke 1-3, m2 értéke 1-3, azzal a megszorítással, hogy m1+m2 értéke 3-5, azzal a további megszorítással, hogy ha X1 és X2 jelentése oxigénatom, nitrogénatom, NR^2 vagy kénatom, akkor m és m értéke legalább 2, ahol a (K) csoport adott esetben egy vagy több szubszituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens -Y3-aril, -Y3-heteroaril, -Y3-CO-aril, -Y -CO-heteroaril, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -Y3-COO-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-CO-(16 szénatomos alkil), -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16, -Y3-CONR15R16, hidroxilcsoport, oxocsoport, -Y3-SO2NR15R16, -Y3-SO2-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-SO2-aril, -Y3-SO2-heteroaril, -Y3-NR13-(1-6 szénatomos alkil), -Y3-NR13SO2(1-6 szénatomos alkil), -Y3-NR13-CONR15R16, -Y3-NR13COOR14 vagy -Y3
- 84 OCONR15R16 képletű csoport, és amely adott esetben monociklusos arilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal fúzionálva van.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése aril-Y1 - vagy heteroaril-Y1- képletű csoport.
5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése adott esetben szubsztituált fenil-Y1- vagy tetrazolil-Y1- képletű csoport.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol Y1 jelentése -CH2- képletű csoport.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése metiléncsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a és b értéke 1.
9. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése CO, CHR7(CH2)n, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO vagy CHR7(CH2)nCO képletű csoport.
10. A 9. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése CH2.
11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R6 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituálva van.
12. A 11. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R6 jelentése 3,4-diklórfenilcsoport. 13 *
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó 1-189. példa szerinti vegyületek vagy ezek sói vagy szolvátjai.
14. A 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó 4({[({[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-rnetil)-benzamid vagy ennek sói vagy szolvátjai.
15. A 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó N{[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-N’-[(2-metil-2H-tetraazol-5-il)-metil]-karbamid és ennek sói vagy szolvátjai.
16. A 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó 4({[({[(2S)-4-(3,4-diklórbenzil)-morfolin-2-il]-metil}-amino)-karbonil]-amino}-metil)-N-metilbenzamid vagy ennek sói és szolvátjai.
17. Gyógyszerkészítmény, amely 1-16. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját vagy szolvátját tartalmazza egy vagy több gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
18. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy szolvátjai gyógyszerként történő alkalmazásra.
19. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy szolvátjai alkalmazása gyulladásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
20. Eljárás gyulladásos betegségek, például asztma kezelésére vagy megelőzésére, melynek során a betegnek hatékony mennyiségben 1-16. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját vagy szolvátját adagoljuk.
21. Eljárás az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
R1, R2, R3, R4, R5, X, a és b jelentése az 1. igénypontban megadott,
- 86 vagy ennek védett származékát L1-Z-R6 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
Z és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, l_i jelentése lehasadó csoport, vagy (b) R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben
R3 R4 R5, R6, Z, X, a és b jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ennek védett származékát R1-N=O0 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
R1 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy (c) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben
R3, R4, R5, R6, Z, X, a és b jelentése az 1. igénypontban megadott,
L2 jelentése lehasadó csoport, vagy ennek védett származékát egy (V) általános képletű vegyülettel vagy ennek védett származékával reagáltatjuk, ahol
R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy (d) egy (VI) általános képletű vegyületet, a képletben
R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott,
L3 jelentése lehasadó csoport, vagy ennek védett származékát (III) általános képletű vegyülettel vagy ennek védett származékával reagáltatjuk, vagy (e) védett (I) általános képletű vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy (f) az (I) általános képletű vegyületen belső konverziót végzünk.
22 Eljárás az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (g) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R1 és R2 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt J2 csoport, ahol a nitrogénatom jelentése X1 vagy X2, a (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek védett származékát J2H képletű vegyülettel reagáltatjuk, azzal a megszorítással, hogy a J2H képletű vegyület szabad -NH csoportot tartalmaz, vagy (h) Z helyén CR10R7(CH2)n képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R10 jelentése hidrogénatom,
- 87 ’ - *' · ’ . . · a (II) általános képletű vegyületet vagy annak védett származékát R C0(CH2)nR képletű vegyülettel reagáltatok, majd a kapott imin-származékot redukáljuk, vagy (i) R2 helyén (1-6 szénatomos alkil)-G-Y1- képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol G jelentése -NR18CO- képletű csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3, R4, R5, R6, Y1, X, Z, a és b jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ennek védett származékát egy (1-6 szénatomos alkil)-NHR18 képletű vegyülettel reagáltatjuk.
23. (II) általános képletű vegyületek, a képletben R2, R3, R4, R5, X, a és b jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ennek védett származéka vagy ezek sói vagy szolvátjai.
24. (IV) általános képletű vegyületek, a képletben R3, R4, R5, R6, Z, X, a és b jelentése az 1. igénypontban megadott, L2 jelentése lehasadó csoport, vagy ennek védett származéka vagy ezek sói vagy szolvátjai.
25. (VII) általános képletű vegyületek, a képletben
R2, R3, R4, R5, R6, Y1, X, Z, a és b jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ezek védett származékai vagy ezek sói vagy szolvátjai.
A meghatalmazott:
danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kf 10.
Λ
Schláfer László szabadalmi ügyvivő 'k'U ', 1 ,Á
HU0303107A 2000-09-29 2001-09-28 Gyulladásos betegségek kezelésére alkalmazható vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUP0303107A2 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0023973A GB0023973D0 (en) 2000-09-29 2000-09-29 Therapeutically useful compounds
GB0107643A GB0107643D0 (en) 2001-03-27 2001-03-27 Therapeutically useful compounds
PCT/GB2001/004350 WO2002026723A1 (en) 2000-09-29 2001-09-28 Compounds useful in the treatment of inflammatory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0303107A2 true HUP0303107A2 (hu) 2004-03-01

Family

ID=26245081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303107A HUP0303107A2 (hu) 2000-09-29 2001-09-28 Gyulladásos betegségek kezelésére alkalmazható vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7157457B2 (hu)
EP (2) EP1586567A1 (hu)
JP (1) JP5069392B2 (hu)
KR (1) KR20030040510A (hu)
CN (1) CN1478084A (hu)
AR (1) AR037080A1 (hu)
AT (1) ATE345331T1 (hu)
AU (1) AU2001290146A1 (hu)
BR (1) BR0114321A (hu)
CA (1) CA2423305A1 (hu)
CZ (1) CZ20031194A3 (hu)
DE (1) DE60124576T2 (hu)
ES (1) ES2275729T3 (hu)
HU (1) HUP0303107A2 (hu)
IL (1) IL155092A0 (hu)
MX (1) MXPA03002813A (hu)
NO (1) NO20031443L (hu)
NZ (1) NZ525055A (hu)
PL (1) PL362984A1 (hu)
WO (1) WO2002026723A1 (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0207450D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
ES2317922T3 (es) 2000-08-05 2009-05-01 Glaxo Group Limited Derivados de beta-carbotioato 17, alfa-acrilcarboniloxiloxi androstano como agentes antiinflamatorios.
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
CZ20032958A3 (en) 2001-04-30 2004-03-17 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
GB0207439D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200400035A (en) * 2002-03-28 2004-01-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207449D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207432D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207447D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207436D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0211759D0 (en) * 2002-05-22 2002-07-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0212357D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
AU2003275257A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted heterocyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
DE60329831D1 (de) * 2003-06-10 2009-12-10 Biondi Ricardo Miguel Verwendung einer Verbingung gemäss Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung
NZ545748A (en) 2003-08-29 2010-03-26 Ranbaxy Lab Ltd Isoxazoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase type-IV
PL1801108T3 (pl) 2004-09-08 2013-04-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Związki morfolinowe do leczenia stanów zapalnych
EP1992628A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
US20080207659A1 (en) 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
TW200837055A (en) * 2007-03-13 2008-09-16 Arete Therapeutics Inc Soluble epoxide hydrolase inhibitors
US8273766B2 (en) 2007-04-04 2012-09-25 Kowa Company, Ltd. Tetrahydroisoquinoline compound
JP2011506295A (ja) 2007-12-05 2011-03-03 アストラゼネカ アクチボラグ ピペラジン誘導体およびそのレプチン受容体モジュレータとしての使用
MX2010006259A (es) 2007-12-05 2010-08-23 Astrazeneca Ab Piperazinas como agentes antiobesidad.
WO2013079696A1 (en) 2011-12-01 2013-06-06 Glaxo Group Limited Methods of treatment and prevention of eye diseases
FR3022142B1 (fr) 2014-06-16 2019-07-12 Universite Paul Sabatier - Toulouse Iii Inhibition de la chimiokine ccl7 ou de son recepteur ccr3 pour le traitement et le diagnostic du cancer de la prostate
EP3639824A1 (en) 2014-08-22 2020-04-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Tricyclic nitrogen containing compounds for treating neisseria gonorrhoea infection
WO2018134731A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Non peptidic heterobivalent molecules for treating inflammatory diseases
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CN111269340B (zh) * 2020-03-31 2020-12-29 台州学院 一种以1-甲烷磺酰哌嗪为配体的螯合树脂及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3087763B2 (ja) * 1990-11-30 2000-09-11 三井化学株式会社 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物
JPH04247074A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ４−モルホリノ安息香酸誘導体の製造法
JPH04270272A (ja) * 1991-02-25 1992-09-25 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法
BR9507892A (pt) 1994-05-18 1997-11-18 Nisshin Flour Milling Co Novos derivados de diamino-metilideno
US5753654A (en) * 1994-05-18 1998-05-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diaminomethylidene derivatives
DK1049695T3 (da) * 1997-11-12 2002-05-13 Bayer Ag 2-Phenyl-substituerede imidazotriazinoner som phosphodiesterase-inhibitorer
HUP0104364A2 (hu) * 1998-11-20 2002-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag. Pirrolidinszármazékok, CCR-3 receptor antagonisták és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1156807A4 (en) * 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
WO2000035876A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company 2-substituted-4-nitrogen heterocycles as modulators of chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
US7157457B2 (en) 2007-01-02
BR0114321A (pt) 2003-07-01
AR037080A1 (es) 2004-10-20
DE60124576D1 (de) 2006-12-28
NO20031443L (no) 2003-05-26
CN1478084A (zh) 2004-02-25
IL155092A0 (en) 2003-10-31
NZ525055A (en) 2004-09-24
PL362984A1 (en) 2004-11-15
WO2002026723A1 (en) 2002-04-04
EP1324991B1 (en) 2006-11-15
CA2423305A1 (en) 2002-04-04
AU2001290146A1 (en) 2002-04-08
JP2004509953A (ja) 2004-04-02
DE60124576T2 (de) 2007-06-21
MXPA03002813A (es) 2003-10-15
EP1324991A1 (en) 2003-07-09
NO20031443D0 (no) 2003-03-28
ATE345331T1 (de) 2006-12-15
US20040058907A1 (en) 2004-03-25
ES2275729T3 (es) 2007-06-16
CZ20031194A3 (cs) 2003-08-13
EP1586567A1 (en) 2005-10-19
JP5069392B2 (ja) 2012-11-07
KR20030040510A (ko) 2003-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0303107A2 (hu) Gyulladásos betegségek kezelésére alkalmazható vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0302302A2 (hu) Morfolin-acetamid-származékok gyulladásos betegségek kezelésére, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP2376481B1 (en) Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of syk kinase
JP4598397B2 (ja) カリウムチャネル機能のシクロアルキル阻害薬
KR101660357B1 (ko) 브라디키닌 ｂ１ 길항제로서의 화합물
EP2734517B1 (en) Benzamides
US20060014792A1 (en) Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
JP5123179B2 (ja) レニンの活性に依存する疾病の診断および治療処置に有用なピペリジン誘導体
WO2006129100A1 (en) Novel compounds
JP4465195B2 (ja) 新規化合物
JP2005526807A (ja) 炎症性症状の治療においてｃｃｒ−３アンタゴニストとして使用するための、アリールアルキルウレア基により２位が置換されたモルホリン誘導体
WO2003099798A1 (en) Morpholinylmethylureas ccr-3 receptor antagonist
ZA200302411B (en) Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases.

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees