[go: up one dir, main page]

HUP0302905A2 - Triazolo-epotilon-analógok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Triazolo-epotilon-analógok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0302905A2
HUP0302905A2 HU0302905A HUP0302905A HUP0302905A2 HU P0302905 A2 HUP0302905 A2 HU P0302905A2 HU 0302905 A HU0302905 A HU 0302905A HU P0302905 A HUP0302905 A HU P0302905A HU P0302905 A2 HUP0302905 A2 HU P0302905A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
epothilone
group
alkyl
triazolo
aryl
Prior art date
Application number
HU0302905A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicole Glaser
Gerhard Höfle
Original Assignee
Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH. (GBF)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2000147529 external-priority patent/DE10047529A1/de
Application filed by Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH. (GBF) filed Critical Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH. (GBF)
Publication of HUP0302905A2 publication Critical patent/HUP0302905A2/hu
Publication of HUP0302905A3 publication Critical patent/HUP0302905A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány az epotilon A és epotilon B vegyületek triazolo-tiazol-analógjaira vonatkozik. A vegyületek szerkezetét a (4a), illetve (4b)általános képlet szemlélteti, ahol R jelentése hidrogénatom vagymetilcsoport, és Z jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagyheteroarilcsoport. A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagkénttartalmazó gyógyászati készítményekre is kiterjed. A triazolo-epotilonA és triazolo-epotilon B kettős kötésű vagy hármas kötésű rendszerrel1,3-dipoláris cikloaddicióba vihető, e célra hármas kötésűrendszerként főként acetiléndikarbonsav-diészter alkalmas. Ezek acikloaddiciós termékek a biokémiai analitikában, különösen afotoaffinitás jelzésére alkalmasak, továbbá a cikloaddiciós termékekcitotoxikus hatóanyagként is használhatók. A találmány kiterjed avegyületek előállítási eljárására is. Ó

Description

P03 02 90 5 1 /:::-3 i
TRIAZOLO-EPOTILON-ANALÓGOK sl-LjA£Pf(> /2 ;
F t r\2Ciri\S t'2 222 εε T fWUHt# 2u .< '· ->s- I.- /¾ KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány az epotilon A és epotilon B triazolo-tiazolanalógjaira vonatkozik.
Az epotilonok fungicid és citotoxikus hatású makrociklusos laktonok. Állandó igény áll fenn olyan analógjaik vagy származékai iránt, amelyek hasonló vagy jobb hatékonysággal rendelkeznek, és fungicidekként vagy citosztatikumokként alkalmazhatók.
Az epotilonok kémiájáról áttekinthető szemle található például Nicolaou és munkatársai közleményében [Angew. Chem. Int. Ed. 37. kötet, 2014-2045 old. (1998)].
A találmány célja ilyen típusú epotilon-analógok, illetve epotilon-származékok előállítása.
A találmány tehát a (4a) vagy (4b) képletú epotilon A és epotilon B triazolo-tiazol-analógokra vonatkozik -
(4a) R = H, Z = H, alkil, aril, heteroaril (4b) R = CH3, Z = H, alkil, aril, heteroaril ahol
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
Z jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport.
A találmány szerinti triazolo-tiazol-epotilonok nagyon hatékony, kedvező farmakológiai sajátságokkal rendelkező fungicidek és igen hatékony citosztatikumok.
Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely tetszőlegesen (egyszeresen vagy többszörösen) szubsztituálva lehet; ilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoport. A szubsztituensekre példaként szolgálnak az 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, 1-6 szénatomos acilcsoportok, hidroxilcsoportok, valamint halogének, így a bróm-, klór-, fluorvagy jódatom.
Az arilcsoport egymagvú vagy többmagvú aromás rendszereket jelent, amelyek tetszőlegesen (egyszeresen vagy többszörösen) szubsztituálva lehetnek, ilyen csoport például a fenil-, ο-, m-, p-tolil-csoport, ο-, m-, p-xililcsoport, benzil-, fenetil-, valamint naftilcsoport. A szubsztituensekre példa az 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos acilcsoport, hidroxilcsoport, valamint a halogének, így a bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom.
A heteroarilcsoport fogalmán egymagvú vagy többmagvú heteroaromás rendszereket értünk, amelyek tetszőlegesen (egyszeresen vagy többszörösen) szubsztituálva lehetnek, s ahol az aromás mag egy vagy több heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat. Heteroarilcsoport például a furanil-, piranil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, piridinil- vagy indolilcsoport. A heteroarilcsoport szubsztituenseire példaként szolgál az 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos acilcsoport, hidroxilcsoport, valamint halogénatom, így bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom.
A találmány továbbá az epotilon A és epotilon B találmány szerinti triazolo-tiazol-analógok előállítási eljárására is kiterjed; valamint olyan fungicid és gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek egy vagy több, ilyen típusú analógot tartalmaznak; valamint kiterjed az analógok és az ezeket tartalmazó fungicid vagy gyógyászati készítményekre is gombák leküzdése vagy olyan megbetegedések kezelése céljából, amelyek citosztatikumokkal kezelhetők, amilyenek például a daganatos betegségek, valamint rákbetegség vagy sejtnövekedési (sejtszaporodási) zavarok.
A fungicid és gyógyászati készítmények a tulajdonképpeni hatóanyagon kívül a szokásos vívőanyagokat, hígítószereket, valamint segédanyagokat tartalmazhatják, ilyenek például a stabilizáló szerek, így az UV-elnyelők, antioxidánsok és tartósítószerek.
Az 1. ábra a találmány szerinti epotilon A és epotilon B triazolo-tiazol-analógok előállítására alkalmazható szintézisutat szemléltet.
Az alábbiakban korlátozás szándéka nélkül, az 1. ábra alapján leírjuk az epotilon A és epotilon B találmány szerinti triazolo-tiazol-analógok előállítását. A „Met” rövidítés jelentése: „fém”.
A C21-módosított epotilonok - azaz az (1), (2), illetve (3) képletú aldehidek, ketonok és hidrazonok előállítása a bejelentő DE 199 07 588 számú publikált német szabadalmi bejelentésében és WO 2000/05/0423 számú publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésében vannak leírva. A találmány szerinti eljárás során a (3a) és (3b) képletú hidrazonszármazékokon az oxidatív gyúrúzárást fém-oxidok, például NiOa, K3[Fe(CN)e], ólomtetraacetát vagy nátrium-hipoklorit segítségével végzik (végezték) [Houben-Weyl E 14b kötet, 4. kiadás (1999)].
Egy epotilon A triazolo-tiazol-analóg [(4a) képletú vegyület, ahol Z = H] szintézise a következőképpen történik:
24,6 mg (47,2 μιηοΐ) (3a) képletú epotilon-A-21-aldehidhidrazont 1,5 ml absz. diklórmetánban oldottunk. 15 percenként háromszor, egyenként 42,8 mg (472,2 μπιοί) nikkel-peroxidot adagoltunk hozzá, miközben szobahőmérsékleten kevertük. Ezt követően céliten szúrtük, és diklórmetánnal a szűrőt utánamostuk. Az egyesített szerves fázist bepároltuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítottuk. A nyersterméket preparatív HPLC módszerrel tisztítottuk (kifejlesztőszer: acetonitril/víz 38:62; oszlop: Nucleosil 100 C18 7 pm, 21 x 250 mm). így 12,0 mg (49%) terméket kaptunk.
A spektroszkópiai adatok az epotilon A-val azonosak (lásd a DE 4138042 C2 számú szabadalmi bejelentést) az alábbi kivétellel:
iH-NMR (400 MHz, CDC13): d = 2.25 (dt, 2a-H), 2.57 (dd, 2b-H), 4.63 (m, 3-H), 5.02 (dd, 3-OH), 1.68 (m, 14a-H), 2.31 (dt, 14b-H), 5.53 (d, 15-H), 6.92 (bs, 17-H), 7.06 (s, 19-H), 7.84 (s, 21-H), 1.08 (s, 22-H), 1.55 (s, 23-H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): d = 73.0 (3C), 54.7 (4-C), 41.4 (6-C), 71.4 (7-C), 32.0 (14-C), 74.9 (15-C), 145.1 (16-C), 109.2 (17-C), 129.2 (18-C), 115.5 (19-C), 136.4 (20C), 124.8 (21-C), 15.9 (C-22), 23.3 (23-C), 12.7 (24-C), 18.1 (27-C);
HRMS (DCI): C26H37N3O6S: [M+NH4+] számított: 537.2747, talált: 537.2721.
Epotilon B triazolo-tiazol-analóg szintézise [(4b) képlett! vegyület, Z jelentése hidrogénatom]
8,1 mg (15,1 pmol) epotilon-B-21-aldehid-hidrazont [(3b) képlett! vegyületet] 1 ml absz. diklórmetánban oldottunk. Ehhez az oldathoz 13,7 mg (151,4 pmol) nikkel-peroxidot adtunk, majd az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten kevertük. A nikkelperoxidot céliten szűrtük, és diklórmetánnal mostuk. Az egyesített szerves fázist bepároltuk, és nagyvákuumban szárítottuk. A nyersterméket preparatív HPLC módszerrel tisztítottuk (kifejlesztőszer: acetonitril:víz 40:60; oszlop: Nucleosil 100 C18 7 pm, 21 x 250 mm). így 4,7 mg (58%) terméket kaptunk.
A spektroszkópiai adatok azonosak epotilon B-vel (összevethető a DE 4138042 C2 számú szabadalmi bejelentéssel) az alábbi kivételekkel:
iH-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 2.25 (dt, 2a-H), 2.59 (dd, 2b-H), 4.69 (m, 3-H), 5.02 (dd, 3-OH), 1.76 (m, 14a-H), 2.31 (dt, 14b-H), 5.53 (d, 15-H), 6.91 (bs, 17-H), 7.06 (s, 19-H), 7.85 (s, 21-H), 1.08 (s, 22-H), 1.56 (s, 23-H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): d = 71.3 (3C), 54.9 (4-C), 41.0 (6-C), 72.4 (7-C), 33.1 (14-C), 75.2 (15-C), 145.3 (16-C), 108.9 (17-C), 129.2 (18-C), 115.5 (19-C), 136.5 (20C), 124.9 (21-C), 15.7 (C-22), 23.2 (23-C), 12.0 (24-C), 18.1 (27-C); MS (ESI): [M+H+] = 534.
A farmakológiai hatást az alábbi táblázatban szemléltetjük:
Emlős sejttenyészetekkel kapott szaporodási tesztek
Sejttörzs Eredet
Epotilon A Epotilon B triazolo származékának
IC50 értéke (ng/ml)
L929 egér (bőr alatti zsírszövet) 10 1,0
K-562 ember (leukémia) 6 0,7
U-937 ember (limfóma) 4 0,5
21-O-Acetil-epotilon E előállítása [(5a) képletú vegyűlet, R’ jelentése metilcsoport]
3,2 mg (6,2 mmol) triazolo-epotilon A és 250 ml diklórmetán oldatához 2 ml (35,0 mmol) jégecetet adtunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel elbontottuk, és etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves fázist bepároltuk, és nagyvákuumban szárítottuk. így 2,8 mg (82%) 21-O-acetil-epotilon E-t kaptunk.
A spektroszkópiai adatok az epotilon A-val azonosak (vesd össze a DE 413 8042 C2 számú szabadalmi leírással), az alábbi kivételekkel:
íH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 6.60 (bs, 17-H), 7.14 (s, 19-H), 5.34 (s, 2I-H2), 2.14 (s, 2’-H3), 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): 137.8 (16-C), 119.6 (17-C), 152.5 (18-C), 118.0 (19-C), 163.7 (20-C), 62.5 (21-C), 170.2 (C-Γ), 20.9 (C-2X Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5):
0,45; HRMS (EI): CWHiNOsS: [M]+ számított: 551.2553, talált: 551.2519.
Epotilon E-21-O-(3’-metoxikarbonil)-propionsav-észter előállítása [(5a) képletú vegyület, ahol R’ jelentése CH3OOC-C2 csoport]
5,1 mg (9,8 mmol) triazolo-epotilon A és 400 ml diklórmetán oldatához 7,0 mg (55,0 mmol) acetiléndikarbonsav-monometilésztert adtunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, majd vízzel elbontottuk, és etilacetáttal háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároltuk, és nagyvákuumban szárítottuk. PSC-vel végzett vizsgálat után (kifejlesztőszer: diklórmetán/metanol 95:5) 3,6 mg (59%) epotilon-E-2 l-O-(3’-metoxikarbonil)-propinsav-észtert kaptunk.
A spektroszkópiai adatok az epotilon A-val azonosak (vesd össze a DE 413 8042 C2 számú szabadalmi leírással), az alábbi kivételekkel:
Ή-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 5.45 (dd, 15-H), 6.60 (bs, 17-H), 7.20 (s, 19-H), 5.49 (bs, 21-H2), 3.85 (s, 5’-H3), 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): 76.5 (C-15), 138.2 (16-C), 119.5 (17-C), 153.0 (18-C), 118.8 (19-C), 161.2 (20-C), 64.2 (21-C), 151.1 (C-l’)> 152,0 (C-4’), 53.6 (C-5’); Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5): 0,32; MS (DCI): [M+NH4]+ = 637.
Triazolo-epotilon A fotolizise 21-O-metil-epotilon A vegyületté [(5a) képletú vegyület, Nu-H = CH3OH]
9,7 mg (18,7 mmol) triazolo-epotilon-A-t 1 ml metanolban oldottunk, és hűtés közben (0 °C hőmérsékletű jégfürdő) higanygőzlámpa (Fa. DEMA, HPK-125) 4 órán át megvilágítottuk. Ezt követően az oldószer mennyiségét csökkentettük, és a reakcióelegyet preparatív HPLC alkalmazásával (CH3CN/H2O 40:60) elválasztottuk. így 2,1 mg (24%) 21-metoxi-epotilon A vegyületet izoláltunk.
A spektroszkópiai adatok az epotilon A-val azonosak (vesd össze a DE 413 8042 C2 számú szabadalmi bejelentéssel) az alábbi kivételekkel:
íH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6.61 (bs, 17-H), 7.13 (s, 19-H), 4.71 (s, 21-H2), 3.49 (s, l’-H3), 13Q-NMR (75 MHz, CDCI3): 137.5 (16-C), 120.0 (17-C), 152.2 (18-C), 117.3 (19-C), 167.8 (20-C), 71.5 (21-C), 59.1 (C-Γ), Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5): 0,33; HRMS (El): C27H41NO7S: [M]+ számított: 523.2604, talált: 523.2609.
Acetiléndikarbonsav-dimetil-észter és triazolo-epotilon A 1,3dipoláris cikloaddiciója a (6a) képletú pirazolszármazékká
1,8 mg (3,5 mmol) triazolo-epotilon A-t 200 ml diklórmetánban oldottunk. Négy órán belül három alkalommal alkalmanként 4,3 ml (34,7 mmol) acetiléndikarbonsav-dimetilésztert adtunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet enyhén bepároltuk, és PSC eljárással (kifejlesztőszer: diklórmetán és metanol 95:5 arányú elegye) elválasztottuk. így 2,0 mg (87%) hozammal kaptuk a cikloaddiciós terméket.
A spektroszkópiai adatok az epotilon A-val azonosak (vesd össze a DE 413 8042 C2 számú szabadalmi bejelentéssel) az alábbi kivételekkel:
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 5.49 (dd, 15-H), 6.63 (bs, 17-H), 7.29 (s, 19-H), 3.97 (s, 4’-H3), 3.95 (s, 6’-H3), Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5): 0,17; HRMS (DCI): C32H43N3OioS: [M+H]+ számított: 662.2742, talált: 662.2778.

Claims (20)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az epotilon A és epotilon B (4a) vagy (4b) képletú triazolotiazol-analógj ai
    0 OH · O (4a) R = Η, Z = H, alkil, aril, heteroaril (4b) R = CH3, Z = H, alkil, aril, heteroaril ahol
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
    Z jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport.
  2. 2. Az epotilon A és epotilon B 1. igénypont szerinti triazolotiazol-ahalógjai, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomos alkilcsport, amely tetszőlegesen szubsztituált (egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált) lehet, és/vagy az arilcsoport egy vagy többmagvú aromás rendszer (rendszerek), amelyek tetszőlegesen (egyszeresen vagy többszörösen) szubsztituálva lehet.
  3. 3. Az epotilon A és epotilon B 2. igénypont szerinti triazolotiazol-analógjai, ahol az alkilcsoport jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoport, amelyek adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos acilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy halogénnel, különösen bróm-, klór-, fluor- vagy jódatommal szubsztituáltak; és/vagy arilcsoport jelentése fenil-, orto-, méta-, para-tolil-, orto-, meta-, para-xilil-, benzil-, fenetil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy halogénnel, különösen bróm-, klór-, fluor- vagy jódatommal szubsztituáltak lehetnek; és/vagy heteroarilcsoport jelentése furanil-, piranil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, piridinil- vagy indolilcsoport, amelyek adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy halogénnel, különösen bróm-, klór-, fluor- vagy jódatommal szubsztituálva lehetnek.
  4. 4. Eljárás az epotilon A vagy epotilon B előbbi igénypontok bármelyike szerinti triazolo-tiazol-analógok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (3a) vagy (3b) képletú epotilon A vagy epotilon B hidrazonszármazékon
    (3a) R = Η, Z = H, alkil, aril, heteroaril (3b) R = CHs, Z = H, alkil, aril, heteroaril
    - ahol R és Z jelentése a fenti - fém-oxidok, K3[Fe(CN)ö], ólomtetraacetát vagy nátrium-hipoklorit segítségével oxadatív gyűrűzárást hajtunk végre.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fém-oxidként NiCh-t alkalmazunk.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, amely az epotilon A vagy epotilon B 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, egy vagy több triazolotiazol-analógból áll, vagy azt tartalmazza egy gyógyászati szempontból elfogadható vívőanyag, hígítószer vagy segédanyag mellett.
  7. 7. Az epotilon A vagy epotilon B 1-3. igénypontok bármelyike szerinti triazolo-tiazol-analógjainak vagy a 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény alkalmazása daganatos megbetegedések és sejtszaporodási zavarok kezelésére.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a daganatos megbetegedés rákbetegség.
  9. 9. Fungicid készítmény (összetétel), amely az epotilon A vagy epotilon B 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, egy vagy több triazolo-tiazol-analógját tartalmazza, vagy abból áll, egy fungicid hatás szempontjából elfogadható vívőanyag, hígítószer vagy segédanyag mellett.
  10. 10. Eljárás epotilon A és/vagy epotilon B C-21-észtereinek az előállítására, azzal jellemezve, hogy triazolo-epotilon A-t és/vagy triazolo-epotilon B-t (2B. ábra) egy R’COOH képletű karbonsavval (2B. ábra) nitrogén kihasadása mellett az epotilon A és/vagy epotilon B C-21-észterévé alakítjuk, és az átalakulás termékét (termékeit) kinyerjük, ahol R’ jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy heteroarilcsoport.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R’COOH képletben az R’jelentése a 2. igénypont szerinti alkil-, aril- vagy heteroarilcsöpört.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R’COOH képletben az R’ csoport a többszörös kötést tetszőleges helyzetben tartalmazó, 2-8 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-8 szénatomos alkinilcsoport.
  13. 13. Fotolitikus eljárás, azzal jellemezve, hogy a triazoloepotilon A vagy triazolo-epotilon B vegyületet nukleofil jelenlétében fotolizisnek vetjük alá, és az így kapott terméket kinyerjük (2. ábra, C).
  14. 14. 1,3-Dipoláris cikloaddició, azzal jellemezve, hogy a triazolo-epotilon A vagy triazolo-epotilon B vegyületet egy kettős kötésű rendszerrel vagy hármas kötésű rendszerrel önmagában ismert módon 1,3-dipoláris cikloaddiciónak vetünk alá, és az így képződött heterociklusos cikloaddiciós terméket kinyerjük (2. ábra, D).
  15. 15. A 14. igénypont szerinti 1,3-dipoláris cikloaddició, azzal jellemezve, hogy a hármas kötésű rendszerként egy acetilénkarbonsav-észtert, különösen acetiléndikarbonsavdiésztert alkalmazunk.
  16. 16. A 14. igénypont vagy 15. igénypont szerinti 1,3-dipoláris cikloaddició, azzal jellemezve, hogy a cikloaddiciót B. Eistert és munkatársai szerint végezzük [lásd a következő helyen: HoubenWeyl: Stickstoff-Verbindungen 1/4. rész, Diazoverbindungen 482494 old., Thieme-Verlag, Stuttgart (1968).
  17. 17. A 14-16. igénypontok bármelyike szerinti cikloaddiciós termék alkalmazása citotoxikus hatóanyagként.
  18. 18. A 14-16. igénypontok bármelyike szerinti cikloaddiciós termék alkalmazása biokémiai analitikában.
  19. 19. A 13. igénypont szerinti fotolitikus eljárás alkalmazása biokémiai analitikában, különösen a fotoafíinitás jelzésére.
  20. 20. A 14-16. igénypontok bármelyike szerinti cikloaddicióval kapható termék
    A meghatalmazott:
    ADVOPAfENT SZABADALMI ÉS VÉDJEGY IRODA KŐVÁRI GYÖRGY izabedalmi ügyvivő t»HBu<ap»*,Főu. 19.
    P05 02 905
    1/4
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    Figur 1
HU0302905A 2000-09-22 2001-09-21 Triazolo-epothilone-analogs, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HUP0302905A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000147529 DE10047529A1 (de) 2000-09-22 2000-09-22 Triazolo-Epothilone
DE10109426 2001-02-27
PCT/EP2001/010991 WO2002024712A1 (de) 2000-09-22 2001-09-21 Triazolo-epothilone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0302905A2 true HUP0302905A2 (hu) 2003-12-29
HUP0302905A3 HUP0302905A3 (en) 2006-05-29

Family

ID=26007166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302905A HUP0302905A3 (en) 2000-09-22 2001-09-21 Triazolo-epothilone-analogs, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6900160B2 (hu)
EP (1) EP1319011B1 (hu)
JP (1) JP2004509899A (hu)
KR (1) KR20030069993A (hu)
CN (1) CN1190440C (hu)
AU (2) AU2001291876C1 (hu)
BR (1) BR0114065A (hu)
CA (1) CA2422500A1 (hu)
CZ (1) CZ2003845A3 (hu)
ES (1) ES2395895T3 (hu)
HK (1) HK1061560A1 (hu)
HU (1) HUP0302905A3 (hu)
IL (1) IL154986A0 (hu)
MX (1) MXPA03002521A (hu)
NO (1) NO20031318L (hu)
NZ (1) NZ524861A (hu)
PL (1) PL362225A1 (hu)
RU (1) RU2003111475A (hu)
WO (1) WO2002024712A1 (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
CA2422500A1 (en) * 2000-09-22 2003-03-18 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Triazolo-epothilones
US7384964B2 (en) * 2002-08-23 2008-06-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
EP1958625A1 (en) * 2004-11-18 2008-08-20 Brystol-Myers Squibb Company Enteric coate bead comprising ixabepilone and preparation thereof
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
DE102009032355A1 (de) 2009-07-08 2011-01-20 Wincor Nixdorf International Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Authentisierung von Komponenten innerhalb eines Geldautomaten
DE102011056191A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Wincor Nixdorf International Gmbh Vorrichtung zum Schutz von Sicherheitstoken gegen Malware

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
IT1271443B (it) * 1993-04-27 1997-05-28 Isagro Srl Derivati eterobiciclici ad attivita' fungicida
EP1440973A3 (de) * 1995-11-17 2004-10-20 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilonderivate, Herstellung und Mittel
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) * 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6320045B1 (en) * 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
DE19907588A1 (de) 1999-02-22 2000-08-24 Biotechnolog Forschung Gmbh C-21 Modifizierte Epothilone
DE60006649T2 (de) * 1999-02-22 2004-09-30 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) C-21 modifizierte epothilone
US6489314B1 (en) * 2001-04-03 2002-12-03 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
CA2422500A1 (en) * 2000-09-22 2003-03-18 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Triazolo-epothilones

Also Published As

Publication number Publication date
ES2395895T3 (es) 2013-02-15
PL362225A1 (en) 2004-10-18
CN1462274A (zh) 2003-12-17
US20040014982A1 (en) 2004-01-22
US7419993B2 (en) 2008-09-02
CN1190440C (zh) 2005-02-23
NO20031318D0 (no) 2003-03-21
BR0114065A (pt) 2003-07-22
JP2004509899A (ja) 2004-04-02
NZ524861A (en) 2005-07-29
AU2001291876C1 (en) 2006-11-23
CA2422500A1 (en) 2003-03-18
CZ2003845A3 (cs) 2003-08-13
AU9187601A (en) 2002-04-02
IL154986A0 (en) 2003-10-31
US20050137237A1 (en) 2005-06-23
NO20031318L (no) 2003-05-21
MXPA03002521A (es) 2004-02-12
US6900160B2 (en) 2005-05-31
WO2002024712A1 (de) 2002-03-28
KR20030069993A (ko) 2003-08-27
HUP0302905A3 (en) 2006-05-29
RU2003111475A (ru) 2004-09-20
EP1319011A1 (de) 2003-06-18
EP1319011B1 (de) 2012-12-05
AU2001291876B2 (en) 2006-02-02
HK1061560A1 (en) 2004-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6174913B1 (en) Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents
JPS6245873B2 (hu)
EP3164393B1 (fr) Dérivés de flavaglines
EP3515920B1 (en) New antimicrobial compounds, their use for the treatment of mammalian infections and a new metabolic mechanism
EP3564242B1 (en) Compound for selectively inhibiting kinase and use thereof
HUP0302905A2 (hu) Triazolo-epotilon-analógok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
Guang‐Fu et al. Syntheses and properties of new herbicidal 2‐arylthio‐l, 2, 4‐triazolo [l, 5‐a] pyrimidine derivatives
Wiley et al. Sparsomycin, structure and chemistry
CA2253912C (en) Taxane derivatives, the preparation thereof and formulations containing them
US5214065A (en) Dc-89 derivatives
WO2013114040A1 (fr) Nouveaux composes et compositions utilises comme anticancereux
Chen et al. Synthesis and in vitro cytotoxicity of (±)-acetomycin and related analogs
WO2018213442A1 (en) Highly diastereoselective construction of the 4,5-spirocycle via palladium-catalyzed intramolecular alkenylation
CH632763A5 (en) Triazolothiadiazine derivatives and processes for preparing them
KAÇMAZ SOME AMINO-AND THIO-SUBSTITUTED 1, 4-QUINONES: SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION
Lakem et al. Synthesis and Characterization of New Complex Heterocyclic Ring Systems of Industrial Importance
DE10047529A1 (de) Triazolo-Epothilone
FR2781482A1 (fr) Nouveaux derives de 8h-thieno-[2,3-b]pyrrolizine-8-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2015121876A1 (en) Novel tricyclic compounds and preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished