HUP0301458A2 - Benzoxazinonszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületek felhasználása - Google Patents

Abstract

A találmány (I) általános képletű új vegyületekre - amelyek képletébenAr adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, monociklusosheteroaromás vagy biciklusos heteroaromás csoport; R1 hidrogénatom,alkil-, alkenil-, alkinil-, aralkilcsoport; R2 halogénatom, alkil-,ciano-, trifluor-metil-, alkanoil-, alkoxi- vagy hidroxicsoport; Xmetincsoport vagy nitrogénatom; Y egyes kötés, oxigénatom vagykarbonilcsoport; p értéke 0, 1 vagy 2; r értéke 0, 1, 2 vagy 3; mértéke 2, 3 vagy 4; n és q értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2 - ésgyógyászatilag elfogadható sóikra, előállítási eljárásaikra, avegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületekközponti idegrendszeri és egyéb rendellenességek kezelésére és/vagymegelőzésére szolgáló gyógyszerekként történő felhasználásáravonatkozik. Ó

Description

► 76.763/DE :, I? <>·..· -r

ΡΠ^Πΐ/ΚΟ s. B. G. & K.

I U □ U I U 5 q Szabadalmi Ügyvivői Iroda

W H-1062 Budapest, Andrássy út 113.

., „, THefbn: 461-1000, FaxL461-1099 f

BENZOXAZ INON-SZÁRMAZÉKOK, ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA ES Γ

A VEGYÜLETEK FELHASZNÁLÁSA

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A találmány új vegyületekre, előállítási eljárásaikra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek gyógyszerekként történő felhasználására vonatkozik.

A WO 97/45419. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben dopamin D4 receptor antagonists benzoxazinon-vegyületeket ismertetnek, amely vegyületek a bejelentés szerint a pszichózis és a skizofrénia kezelésére alkalmazhatók. A 0 900 792. számú európai szabadalmi bejelentésben központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére felhasználható 5-HTi receptor antagonista piperazin- és piperidinszármazékokat írnak le.

Artigas véleménye szerint [Trends in Pharmacological Sciences, 14, 262 (1993)] az antidepresszáns hatékonyság javítható, ha egy 5-HTia receptor antagonistát és egy szelektív szerotonin reuptake inhibitort (SSRI) együttesen alkalmaznak. A WO 00/40580. és a WO 00/40581. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan benzoxazin-származékokat írnak le, amelyek a bejelentések szerint az előbb említett kombinált aktivitási profillal rendelkeznek.

Felismertük a benzoxazinon-vegyületeknek egy olyan, új csoportját, amelynek tagjai nagy affinitást mutatnak az 5-HTi típusú receptorok iránt és/vagy hatásos szerotonin reuptake inhibitor aktivitással rendelkeznek. A jelen találmány első tárgya ennek megfelelően (I) általános képletű vegyületekre

(R²)_r (D — amelyek képletében

Ar jelentése fenil-, naftil-, monociklusos heteroaromás vagy biciklusos heteroaromás csoport, amely Ar csoport adott esetben a következő atomok és/vagy csoportok közül kiválasztott 1-4 azonos vagy egymástól eltérő szubsztituenst hordozhat:

halogénatom, hidroxi-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-, pentafluor-etil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, aril-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, 1-6 szénatomos (alkil-szulfonil)-oxi-csoport, (1-6 szénatomos alkilzulfonil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, aril-szulfonil-, (aril-szulfonil)-oxi-csoport, (aril-szulfonil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-csoport, [(1-6 szénatomos alkil)-karbonil]-amino-csoport, [(1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino]-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, {[(1-6 szénatomos alkil)-karbonil]-amino}-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (aril-szulfonil)-amino-, (aril-karbonil)-amino-csoport, [(aril-szulfonil)-amino] -(1-6 szénatomos alkil)-csoport, [(aril-karbonil)-amino]-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, aril-karbonil-csoport, (aril-karbonil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, aril-(1-6 szénatomos alkanoil)-csoport, R^JOCO(CH₂)_S-, R CON(R )(CH₂)_s-, RRNCO(CH₂)_s- vagy

4

R R NSO₂(CH₂)_s- általános képletű csoport, ahol

4

R és R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3 4

R és R egy 3-6 szénatomos aza-cikloalkán-gyűrű vagy egy 3-6 szénatomos 2-oxo-aza-cikloalkán-gyűrű részét képezi, és s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; és

Ar¹-Z- általános képletű csoport, amelyben

Z jelentése egyes kötés, oxigén-, kénatom vagy metiléncsoport, és

Ar¹ jelentése fenil- vagy monociklusos heteroaromás csoport, amely Ar¹ csoport adott esetben a következő atomok és/vagy csoportok közül kiválasztott 1-3 azonos vagy egymástól eltérő szubsztituenst hordozhat:

*: *··: .··. '···· tv· ·· ·* halogénatom, hidroxi-, ciano-, trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; és ha Ar jelentése fenil- vagy monociklusos heteroaromás csoport, akkor az egymáshoz viszonyítva orto-helyzetű szubsztituensek egymáshoz kapcsolódva öt- vagy hattagú gyűrűt képezhetnek;

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinilcsoport vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;

R jelentese halogenatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciano-, trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxicsoport;

X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;

Y jelentése egyes kötés, oxigénatom vagy karbonilcsoport;

p értéke 0, 1 vagy 2;

r értéke 0, 1, 2 vagy 3;

m értéke 2, 3 vagy 4;

n és q értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2 — vagy gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik.

Az önmagukban vagy más csoportok részeiként alkalmazható alkilcsoportok körébe — egyebek mellett — például a következők tartoznak: metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, n-pentil-, n-hexilcsoport, valamint ezek elágazó izomerei, például izopropil-, terc-butil-, szeTc-butil-csoport stb. Az 1-4 szénato5 .ί. Ο ·-* ^;,ί· mos alkilcsoport és az ”1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés magában foglalja az 1-4, illetve 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok valamennyi izomer formáját. Ennek megfelelően az 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés körébe tartozik a metil-, az etil-, a propil-, az izopropil-, a butil-, az izobutil-, a szek-butil- és a terc-butil-csoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés az előbbiek mellett magában foglalja például a pentil-, a neopentil-, a szek-pentil-, a n-pentil-, az izopentil-, a terc-pentil- és -hexil-csoportot is.

Amennyiben másképpen nem jelezzük, a jelen leírásban alkalmazott halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

Amennyiben másképpen nem jelezzük, a jelen leírásban önmagában vagy más csoport részeként alkalmazott arilcsoport kifejezés aromás karbociklusos vagy heterociklusos csoportokra vonatkozik, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: fenil-, pirimidinil-, pirazinil- vagy naftilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-, ciano-, hidroxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkanoilcsoporttal és/vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált lehet. Amennyiben másképpen nem jelezzük, a jelen leírásban önmagában vagy más csoport részeként alkalmazott naftilcsoport kifejezés az 1-naftil- és a 2-naftilcsoportra egyaránt kiterjed.

A monociklusos heteraromás csoport kifejezés stabil, az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül kiválasztott 1-4 heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heteroaromás gyűrűs cső? : .

• ···· Μ * portokra vonatkozik. Az ilyen csoportok alkalmas példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: tienil-, furil-, pirrolil-, triazolil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-, izotiazolil-, tiadiazolil-, piridil-, pirimidinil-, triazinil-, piridazinil- és pirazinilcsoport.

A biciklusos heteraromás csoport kifejezés stabil, az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül kiválasztott 1-4 heteroatomot tartalmazó, 6,5- vagy 6,6-tagú heteroaromás gyűrűs csoportokra vonatkozik. Az ilyen csoportok alkalmas példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: indolil-, kinolil-, izokinolil-, benzofuranil-, benzotienil-, benzimidazolil-, indazolil-, 4-, 5-, 6- vagy 7-aza-indolil-, benzotiazolil-, benzoxazolil-, benzizoxazolil-, benzizotiazolil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, cinnolinil- és naftiridinilcsoport.

Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport kifejezés 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat (alkil-oxi-csoportokat) jelöl, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, neopentil-oxi-, sze-k-pentil-oxi-, η-pentil-oxi-, izopentiloxi-, terc-pentil-oxi- és hexil-oxi-csoport.

Az 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport kifejezés 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkil-tio-csoportokra vonatkozik, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil—tio—, butil-tio-, izobutil-tio-, sze.k-butil-tio-, terc-butil-

-tio-, pentil-tio-, neopentil-tio-, szek-pentil-tio-, n-pentil-tio-, izopentil-tio-, terc-pentil-tio- és hexil-tio-csoport.

Az aril-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport kifejezés egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporthoz kapcsolódó arilcsoportot jelöl. Ilyenek — egyebek mellett — például a következő csoportok: fenil-metoxi- (vagy benzil-oxi-), fenil-etoxi-, naftil-metoxi-, naftil-etoxi-, fenil-propoxi-, naftil-propoxi-, fenil-butoxi- és (naftil-pentil)-oxi-csoport.

A (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport kifejezés egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporthoz kapcsolódó, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportra (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklpentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportra) vonatkozik.

Az 1-6 szénatomos alkanoilcsoport kifejezés 1-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportokat jelöl, amilyen például a formil- (vagy metanoil-) , az acetil- (vagy etanoil-), a propionil- (vagy propanoil-), a butiril- (vagy butanoil-), a valeril- (vagy pentanoil-) és a kaproil- (vagy hexanoil-) csoport.

Az aril-karbonil-csoport kifejezés egy olyan aril-COáltalános képletű csoportra vonatkozik, amelyben az arilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott.

A 3-6 szénatomos aza-cikloalkil-csoport kifejezés egy olyan, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot jelöl, amelyben egy vagy több szénatomot nitrogénatom helyettesít. Ilyen csoportok — egyebek mellett — például a következők:

aziridinil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidil-, piperazi8

nil- és azepanilcsoport.

A 3-6 szénatomos 2-oxo-aza-cikloalkil-csoport kifejezés egy olyan, 3-6 szénatomot tartalmazó aza-cikloalkil-csoportot jelöl, amelyben a gyűrű egy karbonilcsoportot is tartalmaz, amilyenek például a ciklikus amidok vagy a laktámok. Ilyen 2-oxo-aza-cikloalkánok — egyebek mellett — például a következő vegyületek: aziridin-2-on, azetidinon, pirrolidinon, piperidinon és azepanon.

A 3-6 szénatomos alkenilcsoport kifejezés 3-6 szénatomot és egy vagy több C=C kettős kötést tartalmazó szénhidrogéncsoportokra, például propenil-, butenil-, pentenil- és hexenilcsoportokra vonatkozik, magában foglalva valamennyi lehetséges izomer formát.

A 3-6 szénatomos alkinilcsoport” kifejezés 3-6 szénatomot és egy vagy több C^c hármas kötést tartalmazó szénhidrogéncsoportokra, például propinil-, butinil-, pentinil- és hexinilcsoportokra vonatkozik, magában foglalva valamennyi lehetséges izomer formát.

Az Ar jelentése előnyösen fenii-, naftil-, indolil-, kinolil-, kinazolinil-, indazolil-, izokinolil-, cinnolinil- vagy benzofuranilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben a fentiekben meghatározott módon szubsztituált lehet.

Amennyiben az Ar csoport Ar -Z- altalános képletü csoporttal szubsztituált, akkor Ar¹ előnyösen egy monociklusos heteroaromás csoportot (különösen izoxazolilcsoportot) jelent, amely adott esetben a fentiekben meghatározott módon szubsztituált lehet. Előnyösen Z egy egyes kötést jelent.

Amennyiben az Ar csoport fenilcsoport vagy monociklusos heteroaromás csoport, és az Ar csoporton adott esetben jelen lévő, egymáshoz képest orto-helyzetű szubsztituensek egymáshoz kapcsolódva egy öt- vagy hattagú gyűrűt alkotnak, az így kialakuló biciklusos rendszer előnyös példái közé — egyebek mellett — a következő csoportok tartoznak: 2,3-dihidrobenzo [b] furanil-, 3,4-dihidro-2fl-benzo[b]piranil-, 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzol [b] furanil-, 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2ff-benzo [blpiranil- és 5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidronaftilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben a fentiekben meghatározott módon további szubsztituenseket hordozhat.

Az Ar csoport adott esetben jelen lévő szubsztituensei közül előnyösek a következők: halogénatom (különösen fluor- és klóratom), 1-6 szénatomos alkilcsoport (különösen metil-, etil- és propilcsoport) , ciano-, trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport (különösen metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport) , 1-6 szénatomos alkanoilcsoport és egy fentiekben meghatározott Ar¹-Z- általános képletű csoport.

Különösen előnyös Ar csoportok a következő, adott esetben szubsztituált csoportok: 4-indolil-, 2-ciano-4-indolil-, 5-kinolil-, 2-metil-5-kinolil-, 8-kinolil-, 1-izokinolil-, naftil-, 2-ciano-fenil-, 2,3-diklór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-metil-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 2-propil-fenil-, 2-ciano-4-fluor-fenil-, 2-(5-izoxazolil)-fenil-, 3-etil-4-klór-fenil-, 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-il-, 5-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-il-, 6-fluor-3,4-dihidro-2H-benzo [b] piranil-, 2,2-dimetil-3, 4-dihidro-2JZ-benzo [b] pira nil-, 5-oxo-5,6, 7, 8-tetrahidro-l-naftil-, 2,3-dihidro-7-benzofuranil-, 2-metil-benzo[b]furán-7-il-, benzo[b]furán-7-il-, 8-klór-2-metil-5-kinolil-, 8-fluor-2-metil-5-kinolil·-, 7-klór-2-metil-5-kinolil-, 7-fluor-2-metil-5-kinolil- és 2-metil-5-kinazolinil-csoport.

A legelőnyösebb Ar csoportok a következő, adott esetben szubsztituált csoportok: 2-metil-5-kinolil-, 7-klór-2-metil-5-kinolil-, 7-fluor-2-metil-5-kinolil- és 2-metil-5-kinazolinil-csoport. 1

Amennyiben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alkilcsoport előnyösen metilcsoport. Előnyösen R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

Amennyiben r értéke 0-tól eltérő, előnyös szubsztituensek — egyebek mellett — például a következők: halogénatom (különösen fluor- vagy klóratom), 1-6 szénatomos alkilcsoport (különösen metil- vagy etilcsoport), cianocsoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy trifluor-metil-csoport.

Előnyösen m értéke 2.

Amennyiben n értéke 2, előnyösen q értéke 1.

Előnyösen r értéke 0, 1 vagy 2. 2

Előnyösen R jelentese halogenatom, különösen előnyösen fluoratom.

Előnyösen Y jelentése oxigénatom vagy egyes kötés. Amenynyiben Y jelentése oxigénatom, előnyösen p értéke 0 vagy 1. Amennyiben Y egyes kötést jelent, előnyös, ha p értéke 1, és így az X szubsztituenst és a benzoxazinon-gyűrűt egy metiléncsoport köti össze.

Előnyös találmány szerinti vegyületek az alábbiakban ismertetett P1-P167. példák szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös példái közé a következő származékok tartoznak:

6-{[1—{2—[(ΙΗ-4-indolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4#-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(2-ciano-lH-4-indolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4íf-benzo [1,4] oxazin-3-on;

6-{[1-{3-[2-(5-izoxazolil)-fenoxi]-propil}-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[l-{2-[(5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-[{1-[3-(2-ciano-fenoxi)-propil]-4-piperidil}-oxi]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{ [l-{3-[ (2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b] furán-7-il) -oxi]-propil}-4-piperidil]-oxi}-4U-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-il)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{ [l-{2-[(1-naftil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

(±)-6-[{1-[3-(2-ciano-fenoxi)-propil]-3-piperidil}-metoxi]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

(±)-6-[{1-[3-(2-ciano-fenoxi)-propil]-3-pirrolidinil}-metoxi]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6—{[1—{3—[2—(5-izoxazolil)-fenoxi]-propil}-4-piperazinil]-metil}-4#-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]- 12 - τ.·::· <·^:···

-metil}-42Z-benzo [ 1,4] oxazin-3-on;

6-{[1-{2-[(3-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{ [1—{2—[(5-cinnolinil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-421-benzo [1,4] oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(1,2-dihidrobenzo[b]furán-4-il)-oxi]-etil}-4-piperidil] -metil} -4.H-benzo [1,4] oxazin-3-on;

6-{[ 1—{2—[(ΙΗ-4-indazolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil }-4ff-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{ [1—{2—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4iT-benzo [1, 4] oxazin-3-on;

4-metil-6-{[l-{2-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil} -4iZ-benzo [1,4] oxazin-3-on;

6-([l-{3-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{ [ 1-{3-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperazinil]-metil}-4ff-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{3—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperidil]-oxi}-4 Jf-benzo [1,4] oxazin-3-on;

4-metil-6-{[1—{3—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

4-metil-6-{[1—{2—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil] -metil} - 4JZ-benzo [1,4] oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(8-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4ff-benzo[1,4]oxazin-3-on;

4-metil-6-{[1—{3—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on;

6-{[1-{2-[(8-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil] -metil} -4-metil-4if-benzo [1,4] oxazin-3-on;

6- {[1—{2 —[(8-fluor-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil} -4-

-piperidil] -metil }-4£T-benzo [1, 4]oxazin-3-on;

6-{[l-{2-[(8-fluor-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil] -metil} -4-metil-4if-benzo [1,4] oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(8-fluor-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(8-fluor-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4-metil-4#-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{ [ 1 — {2—[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{ [ 1—{2—[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil] -oxi }-4/f-benzo [1,4] oxazin-3-on;

6-{[l-{2-[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil]-4-piperazinil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{3-[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperidil] -oxi}-47f-benzo [1,4] oxazin-3-on;

6-{ [ 1-{3-[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperidil]-oxi}-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]- 14 - j. <· ^:,j·

-metil}-4-izopropil-477-benzo [1, 4] oxazin-3-on;

6-{ [1-{2-[(2-metil-5-kinazolinil)-oxi]-etil} - 4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{ [l-{2-[(7-fluor-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil] -metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

7-fluor-6-{[1-{2-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

8-fluor-4-metil-6-{[1-{2-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil] -metil}-477-benzo [1,4] oxazin-3-on;

8-fluor-6-{[1—{2—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil] -metil} -47f-benzo [1, 4] oxazin-3-on;

7,8-difluor-6-{[l-{2-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperazinil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; és - 4-etil-6-{[1—{2 —[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

és gyógyászatilag elfogadható sóik.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a gyógyászati felhasználáshoz az (I) általános képletű vegyületek sóinak gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük. Az alkalmas gyógyászatilag elfogadható sók az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek [lásd például: J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]. Az ilyen savaddíciós sókat — egyebek mellett — például a következő savakkal alakíthatjuk ki: szervetlen savak, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy foszforsav; valamint szerves savak, például borostyánkősav, male insav, ecetsav, fumársav, citromsav, borkősav, benzoesav, p• ··. .··, · · - is - 1::^: <> ^:·:·

-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy nafatlinszulfonsav. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek a sav egy vagy több ekvivalensnyi mennyiségével képesek savaddiciós sót alkotni. A találmány magában foglalja az összes lehetséges sztöchiometrikus és nem sztöchiometrikus formát.

Az (I) általános képletű vegyületeket kristályos vagy nem kristályos formákban állíthatjuk elő, és ha a vegyületek kristályosak, adott esetben hidratáltak vagy szolvatáltak lehetnek. A sztöchiometrikus hidrátok vagy szolvátok, valamint a változó mennyiségű vizet és/vagy oldószert tartalmazó egyaránt a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Bizonyos (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formákban (például geometriai vagy cisz/transz-izomerek, diasztereomerek és enantiomerek formájában) lehetnek. A találmány kiterjed az összes ilyen sztereoizomer formára és keverékeikre, köztük racemátjaikra is. Az eltérő sztereoizomer formákat szokásos módszerekkel választhatjuk el egymástól, illetve egy adott izomert előállíthatunk sztereospecifikus vagy aszimmet riás szintézisekkel is.

- 16 - X *:?·:><·

A találmány további tárgyát képezi egy eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelynek során (a) egy (II) általános képletű vegyületet

(R²)_f (II) — amelynek képletében R , R és Y jelentese, valamint n, p, q és r értéke az (I) általános képletnél meghatározott — egy (III) általános képletű vegyülettel

(III) — amelynek képletében Ar jelentése és m értéke az (I) általános képletnél meghatározott, és L kilépőcsoportot jelent — kapcsolunk; vagy (b) egy fentiekben meghatározott (II) általános képletű vegyületet redukálószer jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyülettel

(IV) ₄ ·» ·· ···· *

X’’?·· •-•Η· — amelynek képletében Az jelentése és m értéke az (I) általános képletnél meghatározott — reagáltatunk; vagy (c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében X jelentése nitrogénatom, egy (V) általános képletű vegyületet

ÍR²), (V) , 1 2 — amelynek kepleteben R es R jelentése, valamint p és r értéke az (I) általános képletnél meghatározott — redukálószer jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyülettel

(VI) — amelynek képletében Ar jelentése, valamint m, n és q értéke az (I) általános képletnél meghatározott — reagáltatunk;

és adott vagy kívánt esetben az (a), (b) vagy (c) eljárásváltozat után • eltávolítjuk a védőcsoportokat, és/vagy • egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik

- 18 - J. I” ·”··-· Η* (I) általános képletű vegyületté, és/vagy • gyógyászatilag elfogadható sót képezünk.

Az (a) eljárásváltozat esetén alkalmas kilépőcsoport a halogénatom (különösen a klór- vagy fluoratom), a (metil-szulfonil)-oxi-csoport (vagy mezil-oxi-csoport) és a p-toluolszulfonil-oxi-csoport (vagy tozil-oxi-csoport). A (II) és (III) általános képletű vegyület közötti reakciót jellemzően egy alkalmas oldószerben, például izopropil-alkoholban vagy N, W-dimetil-formamidban, és egy bázis, például W, W-diizopropil-etil-amin vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjuk végre .

A (b) és (c) eljárásváltozat esetén a (II) és (IV), illetve az (V) és (VI) általános képletű vegyület közötti reakciót egy alkalmas oldószerben, például diklór-etánban vagy metilén-dikloridban, és egy redukálószer, például nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](1—) jelenlétében hajtjuk végre.

Az (I) általános képletű vegyületeket standard módszerek alkalmazásával átalakíthatjuk további (I) általános képletű vegyületekké. Egyebek mellett például az olyan (I) általános képletű vegyületek esetén, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, hagyományos alkilezéssel, például inert oldószerben 1 mólekvivalens alkalmas bázis és 1 mólekvivalens 1-6 szénatomos alkil-halogenid alkalmazásával bevezethetünk a molekulába egy 1-6 szénatomos alkilcsoportot. Ezenkívül az (I) általános 2 képletű vegyületeket az R szubsztituensek vagy az Ar csoporton lévő szubsztituensek interkonverziójával átalakíthatjuk további (I) általános képletű vegyületekké.

- 19 - I ··: .· «J·^:···

A (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek kereskedelmi termékek, illetve a jelen leírásban ismertetett vagy a szakirodalomból ismert eljárásokkal, illetve ezekkel analóg eljárásokkal egyszerűen előállítható származékok.

Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy egyes csoportokat bizonyos esetekben védeni kell. A találmány szerinti megoldásban felhasználható védőcsoportok és az ezek kialakítására és eltávolítására szolgáló eljárások a szerves kémia területén szokásosan alkalmazott védőcsoportok, illetve eljárások [lásd például: Greene, T. W., Protective groups in organic synthesis. New York, Wiley (1981)]. Például a primer aminokat ftálimido-, benzil-, terc-butoxi-karbonil-, (benzil-oxi)-karbonil- vagy tritilcsoporttal védhetjük. A savas karboxicsoportokat észterek formájában védhetjük. Az aldehideket és ketonokat acetálok, ketálok, tioacetálok vagy tioketálok formájában védhetjük. Az említett védőcsoportok eltávolítását a szakterületen jól ismert, hagyományos módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre. Például az olyan védőcsoportokat, amilyen a terc-butoxi-karbonil-csoport, alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, dietil-éterben, izopropil-alkoholban vagy ezek keverékeiben savakkal, például hidrogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsavval távolíthatjuk el.

Hangsúlyozni kívánjuk továbbá, hogy a (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek, valamint prekurzoraik egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak. Az ilyen vegyületek enantiomer- vagy diasztereomer-keverékeit konvencionális módszerekkel, például kromatográfiával vagy diasztereomer sókép- 20

zés segítségével végzett rezolválással választhatjuk szét az egyedi komponensekre.

A gyógyászatilag elfogadható sókat általában úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis formájában lévő vegyületet a megfelelő savval vagy savszármazékkal reagáltatjuk.

A találmány szerinti vegyületeknek az 5-HTia, 5-HTib és 5-HTid receptorok iránti affinitását a WO 99/07700. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett radioligand kötési vizsgálattal határozhatjuk meg. A találmány szerinti vegyület tényleges (intrinszik) aktivitását az ugyancsak a WO 99/07700. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett [³⁵S]GTPyS funkcionális vizsgálatnak megfelelően határozhatjuk meg.

Az előbbiekben ismertetett radioligand kötési vizsgálattal tesztelt valamennyi vegyület esetén 6,0-nál nagyobb pKi értékeket mértünk az 5-HTia receptoroknál. Sok vegyület még ennél is lényegesen nagyobb affinitást (8,0-9,5 közötti pKi értéket) mutatott. Bizonyos találmány szerinti vegyületek hasonló affinitást mutattak az 5-HTib és az 5-HTid receptorok iránt is. 35

A [ S]GTPyS funkcionális vizsgálatok esetén azt tapasztaltuk, hogy bizonyos (I) általános képletü vegyületek antagonistákként viselkednek az 5-HTi típusú receptoroknál, míg mások inverz agonistáknak, agonistáknak vagy parciális agonistáknak látszanak.

Azt, hogy a találmány szerinti vegyületek milyen hatékonysággal képesek gátolni a szerotonin reuptake-et, egy olyan 5

-HT felvétel (uptake) vizsgálattal határozhatjuk meg, amelyben .» .·% /%·”::

- 21 - J. :?<><· -r ismert módszerrel [Thomas, D. R., Nelson, D. R., and Johnson, A. M., Psychopharmacology, 93, 193-200 (1987)] a patkány cortocalis synaptosomakba történő [ H]-5-HT felvételt mérjük. Az ebben a vizsgálatban tesztelt vegyületek mindegyike esetén 6,0-nál nagyobb pKi értékű hatékonyságot mértünk a felvétel helyén. Sok vegyület még ennél is lényegesen nagyobb hatékonyságot (8,0-nál nagyobb pKi értéket) mutatott.

Bizonyos (I) általános képletű vegyületek a fentiekben jelzett nagyobb tartományokban affinitást mutatnak az 5-HT1& receptor iránt (vagy affinitást mutatnak az 5-HT1&, 5-ΗΤχβ és 5-HTid receptorok iránt) és hatékonyak a felvétel (uptake) helyén .

Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat felhasználhatjuk bizonyos olyan központi idegrendszeri (CNS) rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: depresszió, ezen belül bipoláris depresszió, unipoláris depreszszió, egyszeri vagy ismétlődő, adott esetben pszichotikus jellegű, kataton jellegű, melankolikus jellegű, atipusos jellegű jelentős depressziv események, szülés utáni roham, időszakos mániás-depressziós pszichózis, korai vagy kései rohamú, adott esetben atipusos jellegű dysthimicus rendellenességek, neurotikus depresszió és szociális fóbia, dementiával, például Alzheimer-tipusú dementiával, nyomott hangulattal együtt járó vascularis dementiával, skizoaffektiv rendellenességgel vagy depresszált típusú dementiával kapcsolatos depresszió, valamint az általános egészségi állapottal, ezen belül — egyebek

-ni * v mellett — például szivizominfraktussal, diabétesszel, spontán vetéléssel vagy abortusszal kapcsolatos depresszív rendellenesség stb. A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető vagy megelőzhető egyéb központi idegrendszeri rendellenességek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: szorongásos rendellenességek, ezen belül generalizált szorongás, skizofrénia, pánikbetegség, agorafóbia, szociális fóbia, kényszeres rögeszmés rendellenesség és poszttraumás stressz rendellenesség, fájdalom (különösen neuropathiás fájdalom) , memória-rendellenességek, ezen belül dementia, amnéziás rendellenességek és korral kapcsolatos memóriakárosodás, étkezési rendellenességek, ezen belül anorexia nervosa és bulimia nervosa, szexuális diszfunkció, alvási rendellenességek (ezen belül a 24 órás ciklus zavarai, dyssomnia, insomnia, alvás közbeni légzésleállás és narcolepsia), narkotikum-elvonás, például kokain, etanol, nikotin, benzodiazepinek, alkohol, koffein, fenciklidin (fenciklidin-szerű vegyületek), opiátok (például kannabisz, heroin, morfin), szdativ hipnotikumok, amfetamin vagy amfetamin-származék vegyületek (például dextroamfetamin, metil-amfetamin) vagy ezek kombinációinak az elvonása, motoros rendellenességek, például Parkinson-betegség, Parkinson-betegségben előforduló dementia, neuroleptikum-indukált Parkinson-betegség és kései mozgászavar, valamint más pszichiátriai rendellenességek.

Az (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk bizonyos gastrointestinalis rendellenességek, például irritábilis bélszindróma (irritable bowel syndrome, IBS), Crohn-féle „ »» *·* I - 23 - λ ’’· betegség, colitis ulcerosa, nemszteroid gyulladásellenes hatóanyag által indukált károsodás kezelésére is.

Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi egy terápiás hatóanyagként, különösen az előbbiekben említett rendellenességek kezelésében vagy megelőzésében történő felhasználásra szolgáló (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója is. Közelebbről a találmány tárgyát képezi egy terápiás hatóanyagként a depresszió kezelésében vagy megelőzésében történő felhasználásra szolgáló (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

A találmány szerinti vegyületeket más olyan hatóanyagokkal kombinálva is beadhatjuk, amilyenek például a következők: 5HT3 antagonisták, NK-1 antagonisták, szerotonin agonisták, szelektív szerotonin reuptake inhibitorok (SSRI-k) , szelektív noradrenalin reuptake inhibitorok (SNRI-k), triciklusos antidepresszánsok és/vagy dopaminerg antidepresszánsok.

A találmány szerinti vegyületekkel alkotott kombinációkban történő felhasználásra alkalmas 5HT3 antagonisták körébe — egyebek mellett — például a következő hatóanyagok tartoznak: ondasetron, granisteron, metoclopramide.

A találmány szerinti vegyületekkel alkotott kombinációkban történő felhasználásra alkalmas szerotonin agonisták körébe — egyebek mellett — például a következő hatóanyagok tartoznak: sumatriptan, rauwolscine, johimbin, metoclopramide.

A találmány szerinti vegyületekkel alkotott kombinációkban történő felhasználásra alkalmas szelektív szerotonin reuptake inhibitorok (SSRI-k) körébe — egyebek mellett — például a kö24 vetkező hatóanyagok tartoznak: fluoxetine, citalopram, femoxetine, fluvoxamine, paroxetine, indalpine, sertraline, zimeldine.

A találmány szerinti vegyületekkel alkotott kombinációkban történő felhasználásra alkalmas szelektív noradrenalin reuptake inhibitorok (SNRI-k) körébe — egyebek mellett — például a következő hatóanyagok tartoznak: venlafaxine és reboxetine.

A találmány szerinti vegyületekkel alkotott kombinációkban történő felhasználásra alkalmas triciklusos antidepresszánsok körébe — egyebek mellett — például a következő hatóanyagok tartoznak: imipramine, amitriptiline, chlomipramine és nortripline.

A találmány szerinti vegyületekkel alkotott kombinációkban történő felhasználásra alkalmas dopaminerg antidepresszánsok körébe — egyebek mellett — például a következő hatóanyagok tartoznak: bupropion és amineptine.

Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a kombinációkban vagy kompozíciókban lévő vegyületeket beadhatjuk egyidejűleg (ugyanabban a gyógyszerkészítményben vagy eltérő gyógyszerkészítményekben) , szeparáltan vagy szekvenciálisán is.

A találmánynak egy további tárgyát képezi eljárás a fenti rendellenességek emlősökben, köztük emberekben történő kezelésére vagy megelőzésére, amelynek során a betegnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán biztonságos és hatásos mennyiségét.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy (I) általános kép letű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az alkalmazása a fenti rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati felhasználásához a vegyületeket a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően szokásosan gyógyszerkészítményekké formáljuk. A találmány tárgyát képezi egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy vivőanyagot tartalmaz.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amelynek során egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy vivőanyagot keverünk össze.

Az alkalmasan környezeti hőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson végzett összekeveréssel előállított találmány szerinti gyógyszerkészítmények általában orális, parenteralis vagy rectalis beadásra alkalmas formákban, például tabletták, kapszulák, orális folyékony készítmények, porok, granulák, gyógycukorkák, rekonstituálható porok, injekciós vagy infúziós oldatok vagy szuszpenziók, illetve kúpok formájában vannak. Általában az orális beadásra alkalmas készítmények az előnyösek.

Orális beadáshoz a gyógyszerkészítmények például tabletták vagy kapszulák formájában lehetnek, amelyeket szokásos módszerekkel állítunk elő és amelyek olyan, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokat tartalmazhatnak, amilyenek — egyebek mel lett — például a következők: kötőanyagok [például prezselatinizált kukoricakeményítő, poli(vinil-pirrolidon) vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulóz]; töltőanyagok (például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-hidrogén-foszfát); tablettázó lubrikánsok (például magnézium-sztearát, talkum vagy kovasav) ; dezintegránsok (például burgonyakeményítő vagy nátrium- keményitő-glikolát); valamint elfogadható nedvesítőszerek (például nátrium-lauril-szulfát). A tablettákat a szakterületen jól ismert módszerekkel bevonattal is elláthatjuk.

Az orális beadásra szolgáló folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek formájában lehetnek, illetve az ilyen készítményeket előállíthatjuk a felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal rekonstituálható száraz termékekként is. Az ilyen folyékony készítmények olyan, gyógyászatilag elfogadható adalékokat tartalmazhatnak, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: szuszpendálószerek (például szorbit szirup, cellulózszármazékok vagy hidrogénezett étkezési olajok) ; emulgeálószerek (például lecitin vagy akácmézga); nemvizes vivőanyagok (köztük étkezési olajok, például mandulaolaj, olajos észterek, etil-alkohol vagy frakcionált növényi olajok) ; és prezervatívumok (például metil- vagy propil-4-hidroxi-benzoát vagy szorbinsav). A készítmények kívánt esetben puffersókat, ízesítő-, színező- és édesítőszereket is tartalmazhatnak.

Az orális beadásra szolgáló készítményeket alkalmasan szabályozott hatóanyag-felszabadítású formákban is előállíthat juk.

Parenteralis beadáshoz egy találmány szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója és egy steril vivőanyag alkalmazásával folyékony egységdózisformákat állítunk elő. Az egy találmány szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója és egy steril vivőanyag alkalmazásával előállított injekciós készítmények adott esetben hozzáadott prezervatívumot tartalmazó egységdózisformákban, például ampullákban vagy több dózist tartalmazó tárolóedényekben lehetnek. A kompozíciók olajos vagy vizes vivőanyaggal készített szuszpenziók, oldatok vagy emulziók formájában lehetnek, amelyek formálási segédanyagokat, például szuszpendálószereket, stabilizátorokat és/vagy diszpergálószereket tartalmazhatnak. Egy alternatív megoldás szerint a hatóanyag a felhasználás előtt alkalmas vivőanyaggal, például steril, pirogénmentes vízzel rekonstituálható por formájában lehet. A vegyületet — az alkalmazott vivőanyagtól és koncentrációtól függően — szuszpendálhatjuk vagy feloldhatjuk a vivőanyagban. Oldatok előállítása esetén injekcióhoz feloldhatjuk a vegyületet, majd az oldatot szűréssel sterilezhetjük, mielőtt alkalmas fiolákba vagy ampullákba töltjük és lezárjuk. A vivőanyagban előnyösen olyan adjuvánsokat oldunk fel, amilyenek például a helyi érzéstelenítők, a prezervativumok és a pufferanyagok. A stabilitás növelése érdekében a kompozíciót a fiolába történő betöltés után lefagyaszthatjuk és a vizet vákuumban eltávolíthatjuk. Lényegében ugyanígy állíthatjuk elő a parenteralis szuszpenziókat is, azzal az eltéréssel, hogy a vegyületet oldás helyett szuszpen dáljuk a vivőanyagban, illetve hogy ebben az esetben magától értetődően nem szűréssel végezzük a sterilezést. A vegyületet például a steril vivőanyagban történő szeszpendálás előtt etilén-oxiddal sterilezhetjük. A vegyület egyenletes eloszlásának elősegítése érdekében a kompozíció előnyösen felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is tartalmaz.

A vizes vagy olajos alappal formálható lóciók általában egy vagy több emulgeálószert, stabilizátort, diszpergálószert, szuszpendálószert, sűrítőt vagy színezőanyagot is tartalmaznak. A vizes vagy nemvizes alappal formálható cseppek általában egy vagy több diszpergálószert, stabilizátort, szolubilizátort vagy szuszpendálószert is tartalmaznak. A kompozíciók az előbbieken kívül prezervatívumokat is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti vegyületeket rectalis kompozíciókká, például szokásos kúpalapokat, így kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmazó kúpokká, illetve retenciós beöntésekké is formálhatj uk.

A találmány szerinti vegyületeket depó készítményekké is formálhatjuk. Ezeket a hosszú hatástartamú készítményeket implantáció (például szubkután vagy intramuszkuláris implantáció) vagy intramuszkuláris injekció útján juttathatjuk be a szervezetbe. Ezekben az esetekben a találmány szerinti vegyületeket alkalmas polimer vagy hidrofób anyagokkal (például elfogadható olajjal készített emulziókkal), illetve ioncserélő gyantákkal formálhatjuk, vagy pedig gyengén oldható származékok, például gyengén oldható sók formájában alkalmazzuk.

Intranasalis felhasználáshoz a találmány szerinti vegyüle teket alkalmas adagolóval felszerelt eszközökkel vagy egységdózist adagoló eszközökkel alkalmazható oldatokká formálhatjuk, illetve alkalmas adagolóeszközökkel alkalmazható, megfelelő hordozót tartalmazó porkeverékekké formálhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket tehát orális, buccalis, parenteralis, topikális (ezen belül ophthalmicus és nasalis), depó vagy rectalis beadásra alkalmas készítményekké, illetve inhalációval vagy insufflatióval (szájon vagy orron keresztül) beadható készítményekké formálhatjuk.

A találmány szerinti vegyületeket topikális felhasználásra alkalmas kenőcsökké, krémekké, gélekké, lóciókká, pesszáriumokká, aeroszolokká vagy cseppekké (például szem-, fül- vagy orrcseppekké) formálhatjuk. A kenőcsöket és krémeket alkalmas sűrítő- és/vagy gélesítőszerek hozzáadásával, vizes, illetve olajos alapokkal formálhatjuk. A szemkenőcsöket steril körülmények között, sterilezett komponensek alkalmazásával állíthatjuk elő.

A kompozíció a beadás módjától függően 0,1-99 tömeg%, előnyösen 10-60 tömeg% hatóanyagot tartalmazhat. A vegyületnek a fentiekben említett rendellenességek kezelésében alkalmazott dózisa szokásos módon a rendellenességek súlyosságától, a beteg testtömegétől és más hasonló tényezőktől függően változhat. Általában azonban az alkalmas egységdózisok 0,05-1000 mg, még alkalmasabban 1,0-200 mg hatóanyagot tartalmaznak, és az ilyen egységdózisokat naponta egynél többször, például naponta két vagy három alkalommal adhatjuk be. A terápia több héten vagy hónapon keresztül is folytatható.

A találmányt az alábbiakban az intermedierek előállítási példáin (intermedier) és a találmány szerinti vegyületek előállítási példáin (példák) keresztül mutatjuk be. A példák illusztratív jellegűek, a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.

1. intermedier (4-Hidroxi-3-nitro-fenil)-benzoát (IMI) g (47 mmol) (4-hidroxi-fenil)-benzoát 250 ml ecetsavval készített és külső jégfürdővel hűtött oldatához keverés közben 3 cseppenként hozzáadtunk 2,9 ml salétromsavat (d = 1,42 g/cm ) (T = 10 °C). A reakciókeveréket 20 °C-ra melegítettük, ezt követően további 56 órán keresztül kevertettük, majd az oldatot vákuumban bepároltuk. A maradékhoz vizet adtunk, majd a képződött sárga, szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk és vákuumban szárítottuk, amelynek eredményeként 97 %-os kitermeléssel 11,8 g címvegyületet nyertünk.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,23 (1H, d) , 7,53 (3H, m) , 7,67 (1H, m) , 8,00 (1H, d), 8,17 (2H, m), 10,52 (1H, s) .

2. intermedier {4- [ (Metoxi-karbonil) -metil] -3-nitro-fenil}-benzoát (IM2)

48,8 g (0,19 mmol) (4-hidroxi-3-nitro-fenil)-benzoát (IMI), 28,8 g (0,19 mól) metil-(bróm-acetát) , 33,8 g (0,24 mól) vízmentes kálium-karbonát és 700 ml aceton keverékét 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk

1 liter 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat és háromszor 200 ml metilén-diklorid között. A szerves oldatokat egyesítettük, 500 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, 500 ml vízzel és 250 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, ezt követően vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott szilárd anyagot aktív szenes derítéssel metanolból kristályosítottuk, amelynek eredményeként halványsárga tűkristályok formájában és 38 g mennyiségben (61 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 3,83 (3H, s) , 4,82 (2H, s) , 7,08 (1H, d, J = 9 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 9, 2 Hz) , 7,56 (2H, m) , 7,67 (1H, m) , 7,83 (1H, d, J = 2 Hz), 8,19 (2H, m).

3. intermedier

4-[(Metoxi-karbonil)-metil]-3-nitro-fenol (IM3)

26,2 g (79 romol) { 4-[ (metoxi-karbonil) -metil]-3-nitro-fenil)-benzoát (IM2) és 600 ml metanol 20 °C-os szuszpenziójához keverés közben 0,3 óra alatt cseppenként hozzáadtuk 4,7 g (87 romol) nátrium-metanolát 300 ml metanollal készített oldatát. A reakciókeveréket 2 órán át 20 °C-on, ezt követően egy órán keresztül 50 °C-on kevertettük, majd vákuumban 200 ml-re töményítettük. A maradékot 1 liter vízre öntöttük, majd a vizes keveréket 500 ml 1:5 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószereleggyel extraháltuk. A vizes fázist 2 M sósavoldattal semlegesítettük, majd hatszor 300 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A metilén-dikloridos oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepá-

roltuk. A maradékként kapott félszilárd anyagot kétszer 100 ml 1:3 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószereleggyel eldörzsölve sárga, szilárd anyag formájában és 15,3 g mennyiségben (85 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 2,00 (1H, széles s) , 3,80 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 9 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2 Hz).

4. intermedier Metil- [4-{ [N- (terc-butoxi-karbonil) -4-piperidil] -oxi}-2-nitro-

-fenoxi]-acetát (IM4)

6,0 g (26,8 mmol) 4-[(metoxi-karbonil)-metil]-3-nitro-fenol (IM3), 13,8 g (68,9 mmol) 1-(terc-butoxi-karbonil)-4-hidroxi-piperidin és 18,0 g (68,9 mmol) trifenil-foszfin argonatmoszféra alatt 80 ml tetrahidrofuránnal készített 20 °C-os oldatához keverés közben 0,75 óra alatt cseppenként hozzáadtunk 13,9 g (68,9 mmol) diizopropil-azo-dikarboxilátot. Az igy nyert oldatot 4 órán keresztül 20 °C-on kevertettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot 400 g szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 -> 50:50 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Sárga olaj formájában és 10,1 g mennyiségben (93 %-os kitermeléssel) izoláltuk a cimvegyületet.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,48 (9H, s) , 1, 65-2, 00 (4H, m) , 3,34 (2H, m) , 3,69 (2H, m) , 3,81 (3H, s) , 4,44 (1H, m) , 4,72 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 9, 2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2 Hz).

- 33 - j. η»

A 4. intermedier előállításához hasonlóan nyertük a követ kező vegyületeket:

(a) (±)-Métil-[4- {[N- (terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-

-metoxi}-2-nitro-fenoxi] -acetát ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,47 (9H, s) , 1,78 (1H, m) , 2,07 {1H, m) , 2,66 (1H, m) , 3,20 (1H, m) , 3,70-3,65 (3H, m) , 3,80 (3H, s), 3,91 (2H, m) , 4,72 (2H, s) , 7,03 (1H, d, J = 9 Hz),

7,08 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2 Hz).

(b) (±) -Metil- [4- { [N- (terc-butoxi-karbonil) -3-piperidxl] -

-metoxi } -2-nitro-fenoxi] -acetát ^XH-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,35 (1H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,70 (1H, m) , 1,89 (1H, m) , 2,04 (1H, m) , 1, 60-3,00 (2H, m) , 3,75-3,95 (4H, m) , 3,80 (3H, s) , 4,07 (1H, m) , 4,72 (2H, s) , 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7,3 8 (1H, d, J = 2 Hz) .

(c) (±) -Metil- [4- { [N- (terc-butoxi-karbonil) -3-pirrolidinil] -

-oxi}-2-nitro-fenoxi]-acetát ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,47 (9H, s) , 2,15 (2H, m) , 3,53 (4H, m}, 3,80 (3H, s) , 4,73 (2H, s) , 4,85 (1H, m}, 7,03 (2H, itt) , 7,37 (1H, d, J= 2 Hz) .

(d) (±) -Metil- [4-{ [W- (terc-butoxi-karbonil) -3-piperidil] -oxi}-

-2-nitro-fenoxx]-acetát ¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,41 (9H, s) , 1,54 (1H, m) , 1,6834

-1,92 (3H, m), 3,20-3,59 (4H, m) 3,80 (3H, s) , 4,22 (1H, m), 4,72 (2H, s) , 7,01 (1H, d, J = 9 Hz) , 7,10 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2 Hz).

5. intermedier

6-{[N- (terc-Butoxi-karbonil)-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (IM5)

10,1 g (24,6 mmol) metil-[4-{[N-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidil]-oxi}-2-nitro-fenoxi]-acetát, 1,0 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor és 300 ml metanol keverékét 1 bar nyomás alatt 4 órán keresztül 20 °C-on hidrogéneztük. Ezt követően a katalizátort kiszűrtük, a szűrletet pedig vákuumban bepároltuk. Az olajos maradékot feloldottuk toluolban, ezt követően az az így nyert oldatot 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 7,2 g mennyiségben (84 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyületet.

¹H-NMR (CDC1₃) Ő (ppm): 1,49 (9H, s) , 1,74 (2H, m) ,1,89 (2H, m) , 3,02 (2H, m) , 3,68 (2H, m) , 4,34 (1H, m) , 4,55(2H,

s) , 6,44 (1H, d, J = 2 Hz) , 6,53 (1H, dd, J = 9, 2 Hz),6,89 (1H, d, J = 9 Hz), 8,82 (1H, széles s).

Az 5. intermedier előállításához hasonlóan nyertük a kö vetkező vegyületeket:

(a) 6- { [Ν- (terc-Butoxi-karbon! 1) -4-piperidil] -metil} -4H-

-benzo[1,4]oxazin-3-on ¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,45 (9H, s) , 1,60 (5H, m) , 2,46 (2H, m), 2,63 (2H, m) , 4,07 (2H, m) , 4,60 (2H, s) , 6,57 (1H, d, J = 2 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 9, 2 Hz) , 6,89 (1H, d, J = 9

Hz), 8,29 (1H, széles s).

(b) 6- { [N- (terc-Butoxi-karbonil) -4-piperidil] -karbonil} -4H-

-benzo[1,4]oxazin-3-on

Tömegspektrum (API ) : mért = 359 ( [M-H] ) ; C19H24N2O5 öszszegképletre számított = 360.

(c) (±) -6- { [W- (terc-Butoxi-karbonil) -3-pirrolidinil] -metoxi} -

-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,47 (9H, s) , 1,,79 (1H, m) , 2,05 (1H, m) , 2,65 (1H, m) , 3,19 (1H, m) , 3,25-3,66 (3H, m) , 3,85 (2H, m) , 4,55 (2H, s) , 6,44 (1H, d, J = 2 Hz) , 6,50 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 9 Hz), 9,02 (1H, széles s) .

(d) (±) -6-{ [N- (terc-Butoxi-karbonil) -3-piperidil] -metoxi} -4H-

-benzo[1,4]oxazin-3-on

Tömegspektrum (API ): mért = 361 ([M-H]^-); C19H26N2O5 öszszegképletre számított = 362.

(e) (±)-6-{[W- (terc-Butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-4H-

-benzo[1,4]oxazin-3-on

Tömegspektrum (API ) : mért = 333 ( [M-H] ) ; Οχ7Η22Ν2θ5 ősz

- 36 - jl szegképletre számított = 334.

(£) (±) -6- { [N- (terc-Butoxi-karbonil) -3-piperidil] -oxi}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on

Tömegspektrum (API^-): mért = 347 ([M-H] ); C18H24N2O5 öszszegképletre számított = 348.

(g) (±) ”6 [#“ (terc-Butoxi-karbonil) -3-piperidil] -4H-

-benzo[1,4]oxazin-3-on

Tömegspektrum (API^-) : mért = 331 ( [M-H] ) ; C18H24N2O4 öszszegképletre számított = 332.

6. intermedier

6- [ (4-Piperidil) -oxi] -4H-benzo [1,4]oxazin-3-on—hidroklorid (IM6)

3,78 g (10,9 romol) 6-{[N-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (IM5) , 50 ml dietil-éteres hidrogén-klorid-oldat és 20 ml metilén-diklorid keverékét 2 órán keresztül 40 °C-on melegítettük, majd 18 órán át 20 °C-on kevertettük. A képződött színtelen, szilárd anyagot kiszűrtük, amelynek eredményeként 88 %-os kitermeléssel 2,72 g címvegyületet nyertünk.

¹H-NMR (CD3OD) 8 (ppm): 1, 95-2,25 (4H, m) , 3,24 (2H, m) , 3,40 (2H, m) , 4,53 (2H, s) , 4,60 (1H, m) , 6,60 (1H, d, J = 2 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9 Hz).

A 6. intermedier előállításához hasonlóan nyertük a követ- 37 - χ kező vegyületeket:

(a) 4-Metil-6- [ (4-piperidil) -oxi] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on— —hidroklorid

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 263 (MH⁺) ; Οχ4ΗιθΝ2θ3 összegképletre számított = 262.

(b) 6-[(4-Piperidil)-metil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on— —hidroklorid

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 247 (MH⁺) ; C14H13N2O2 összegképletre számított = 246.

(c) 4-Metil-6- [ (4-piperidil) -metil] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on— —hidroklorid

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 261 (MH⁺) ; C15H20N2O2 összegképletre számított = 260.

(d) 6- [ (4-Piperidil)-karbonil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on— —hidroklorid

Tömegspektrum (API ⁺ ) : mért = 261 (MH⁺) ; C14H16N2O3 összegképletre számított = 260.

(e) (±)-6-[(3-Pirrolidinil)-metoxi]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on— —hidroklorid

Tömegspektrum (API ⁺ ) : mért = 249 (MH⁺) ; C13H16N2O3 összegképletre számított = 248.

J «, ·- fo<t 2

- 38 - Y ^%·:

(f) (±)-6-[(3-Piperidxl)-metoxx]-4H-benzo[1,4]oxazxn-3-on— —hidroklorid

Tömegspektrum (ΆΡΙ⁺) : mért = 263 (ΜΗ⁺) ; C14H18N2O3 összegképletre számított = 262.

(g) (±)-6-[(3-Pxrrolxdxnil)-oxi]-4H-benzo[l,4]oxazxn-3-on— —hidroklorid

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 235 (MH⁺) ; C12H14N2O3 összegképletre számított = 234.

(h) (±)-6-[(3-Piperidxl)-oxi]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on— —hidroklorid

Tömegspektrum (API ) : mért = 247 ( [M-H] ) ; C13H16N2O3 öszszegképletre számított = 248.

(i) (±) -6- (3-Piperidil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on—hidroklorid

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 233 (MH⁺) ; C13H16N2O2 összegképletre számított = 232.

(3) 6-[ (1-Piperazinil)-metil]-4H-benzo[1,4]oxazxn-3-on— —dihidroklorid

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 248 (MH⁺) ; C13H17N3O2 összegképletre számított = 247.

(k) 6- (1-Piperazinil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on—dihidroklorid

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 234 (MH⁺) ; C12H15N3O2 összegképletre számított = 233.

7. intermedier

6-{ [N- (terc-Butoxi-karbonil) -4-piperidil] -oxi}-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (IM7)

346 mg (8,64 mmol) 60 tömeg%os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 10 ml N, N-dimetil-formamiddal készített és jégfürdőben 5 °C-ra hűtött szuszpenziójához hozzáadtuk 2,50 g (7,18 mmol) 6-{ [17-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidil]-oxi}-471-benzo [1,4] oxazin-3-on (IM5) 30 ml N, IV-dimetil-f ormamiddal készített oldatát. Az így nyert keveréket argonatmoszféra alatt egy órán keresztül 20 °C-on kevertettük, majd jégfürdőben végzett hűtés közben 0,2 óra altt cseppenként hozzáadtuk 2 g (14,1 mmol) metil-jodid 5 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket 18 órán keresztül 20 °C-on kevertettük, ezt követően 100 ml vízre öntöttük, majd a vizes keveréket háromszor 75 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 100 ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. Halványbarna olaj formájában és 2,60 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

¹H-NMR (CDC1₃) Ö (ppm): 1,47 (9H, s) , 1,75 (2H, m) , 1,92 (2H, m) , 3,32 (5H, m) , 3,72 (2H, m) , 4,38 (1H, m) , 4,56 (2H, s) , 6,64 (2H, m) , 6,88 (1H, d, J = 9 Hz) .

A 7. intermedier előállításához hasonlóan nyertük a következő vegyületet:

(a) 6-{ [N- (terc-Butoxi-karbonil) -4-piperidil] -metil}-4-metil-

-4H-benzo [1,4] oxazin-3-on ¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,45 (9H, s) , 1,61 (SH, m) , 2,51 (2H, m) , 2,64 (2H, m) , 3,36 (3H, s), 4,07 (2H, m) , 4,59 (2H, s), 6,75 (2H, m) , 6,89 (1H, d, J = 9 Hz).

8. intermedier 4-(4-Hidroxi-benzoil)-piperidin (IMS)

3,0 g (11,7 mmol) 4-(4-metoxi-benzoil)-piperidin 16 ml 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldat és 16 ml ecetsav elegyével készített oldatát 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd a reakciókeveréket vákuumban szárazra pároltuk. A maradékként kapott szürkésfehér, szilárd anyagot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáltuk, majd a képződött csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, végül pedig szárítottuk. Szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 1,76 g mennyiségben (73 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 206 (MH⁺) ; C12H15NO2 összegképletre számított = 205.

9. intermedier

1- (terc-Butoxi-karbonil) -4- (4-hidroxi-3-nitro-benzoil) -piperidin (IM9)

1,52 g (7,4 mmol) 4-(4-hidroxi-benzoil)-piperidin (IM8) 20 ml ecetsavval készített oldatához hozzáadtuk 0,54 ml tömény salétromsav 2 ml ecetsavval készített oldatát. A reakciókeve réket 2 órán keresztül 100 °C-on kevertettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott 2,0 g narancssárga/barna szilárd anyagot feloldottuk 15 ml tetrahidrofurán, 4 ml víz és 1,2 ml trietil-amin elegyében, majd az oldathoz hozzáadtunk 1,62 g (7,4 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves fázist elkülönítettük, kétszer 50 ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott 2,4 g barna olajt 20 g szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán -» etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Sárga olaj formájában és 1,86 g mennyiségben (72 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,47 (9H, s) , 1,66-1,89 {4H, m) , 2,95 (2H, m) , 3,37 (1H, m) , 4,18 (2H, m) , 7,27 (1H, d, J = 9 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 9, 2 Hz) , 8,71 (1H, d, J = 2 Hz) , 10,92 (1H, széles s).

10. intermedier

Metil- [4-{[1- (terc-butoxi-karbonil) -4-piperxdil] -karbonxl}-2-nitro-fenoxi]-acetát (IM10)

1,50 g (4,3 mmol) l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(4-hidroxi-3-nitro-benzoil)-piperidin (IM9), 0,77 g (5,6 mmol) kálium-karbonát, 0,66 g (4,3 mmol) metil-(bróm-acetát) és 20 ml aceton keverékét keverés közben 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk 20 ml víz és 20 ml metilén-diklorid között, ezt követően a szerves fázist elkülönítettük, majd 20 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, 20 ml vízzel és 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott nyers terméket körülbelül 20 g szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán —> etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Sárga olaj formájában és 0,85 g mennyiségben (47 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. 1

H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,47 {9H, s) , 1, 62-1,89 (4H, m) ,

2,91 (2H, m) , 3,35 (1H, m) , 3,82 (3H, s) , 4,17 (2H, m) , 4,88 (2H, s) , 7,04 (1H, d, J = 9 Hz) , 8,13 (1H, dd, J = 9, 2 Hz) ,

8,44 {1H, d, J = 2 Hz).

A 10. intermedier előállításához hasonlóan nyertük a következő vegyületet:

(a) Metil- [4- { [1- (texc-butoxi-karbonil) -4-piperidil] -metil}-2-nitro-fenoxi]-acetát ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,45 (9H, s) , 1,59 (5H, m) ,2,54 (2H, m) , 2,64 (2H, m) , 3,80 (3H, s) , 4,08 (2H, m) , 4,76(2H,

s), 6,92 (1H, d, J = 9 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 9, 2 Hz) ,7,65 (1H, d, J = 2 Hz).

11. intermedier (±) -4- [1- (terc-Butoxi-karbonil) -3-piperidil] -2-nitro-fenol (IMII)

3,8 g (21,6 mmol) 3-(4-hidroxi-fenil)-piperidin [B. Macchia et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 30, 869 (1995)] 50 ml ecetsavval készített oldatához hozzáadtunk 2 ml töménysalétromsavat. A reakciókeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott narancssárga olajt feloldottuk 50 ml tetrahidrofurán, 13 ml víz és 3,6 ml trietil-amin elegyében, majd az oldathoz hozzáadtunk 4,7 g (21,6 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd megosztottuk 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott nyers terméket 200 g szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán -> etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Barna olaj formájában és 1,97 g mennyiségben (28 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyületet.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,48 (9H, s) , 1,58 (2H, m) , 2,01 (1H, m) , 2,61-2,87 (4H, m) , 4,11 (2H, m) , 7,12 (1H, d, J = 9

Hz), 7,47 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2 Hz), 11,02 (1H, széles s).

.: .*·. .··. ···: : - 44 - J. ·.’.*· <·^:·:·

12. intermedier

Metil-{ (±) -4- [1- (terc-Butoxi-karbonil) -3-piperidil] -2-nitro-fenoxi } -acetát (IM12 )

A címvegyületet 80 %-os kitermeléssel, a 10. intermedier szintéziséhez hasonló módon állítottuk elő.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,47 (9H, s) , 1,51-1,79 (3H, m) , 2, 65-2, 87 (4H, m) , 3,81 (3H, s) , 4,08 (2H, m), 4,78 (2H, s) , 6,94 (1H, d, J = 9 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2 Hz).

13. intermedier

6- (4-Piridil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (IM13)

1,37 g (6 mmol) 6-bróm-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on [N. Mazharuddin et al._r Indian J. Chem., 2' 658 (1969)], 0,72 g (6 mmol) (4-piridil) -boronsav, 1,51 g (18 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát, 348 mg (0,3 mmol) tetrakisz (trifenil-foszfin) -palládium(0), 18 ml víz és 30 ml 1,2-dimetoxi-etán keverékét argonatmoszférában 72 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd megosztottuk 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A barna, szilárd maradékot 30 g szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát —> 5:95 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Sárga, szilárd anyag formájában és 0,58 g mennyiségben (43 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 227 (MH⁺) ; C13H10N2O2 összegképletre számított = 226.

14. intermedier

6-(4-Piperidil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (IM14)

0,57 g (2,52 mmol) 6-(4-piridil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (IM13) 15 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 50 mg (0,22 mmol) platina (IV)-oxidot és 2,7 ml 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. A keveréket hidrogénatmoszféra alatt 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd Celite rétegen szűrtük. A szűrletet vákuumban bepárolva halványsárga, szilárd anyag formájában és 0,59 g mennyiségben (87 %-os kitermeléssel) a címvegyületet nyertük.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 223 (MH⁺) ; C13H16N2O2 összegképletre számított = 232.

15. intermedier

6-Formil-4H-benzo [1,4]oxazin-3-on (IM15)

3,05 g (18,3 mmol) 4-hidroxi-3-nitro-benzaldehid, 3,20 g (19,2 mmol) etil-(bróm-acetát) , 2,77 g (20,1 mmol) kálium-karbonát és 100 ml N, N-dimetil-formamid keverékét 40 órán keresztül 20 °C-on kevertettük. Ezt követően az így nyert oldatot megosztottuk 300 ml víz és 300 ml etil-acetát között, majd a szerves fázist kétszer 200 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, végül pedig vákuumban bepároltuk. Az így nyert 3,85 g szilárd anyag 0,65 grammos részletét feloldottuk .: .··. ···:: , ····· ·♦ ·* · ml ecetsavban, majd az oldathoz hozzáadtunk 2,85 g (50,9 mmol) vasport. A keveréket 20 órán keresztül 60 °C-on kevertettük, ezt követően lehűtöttük, majd Celite rétegen szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, a maradékot pedig megosztottuk 100 ml etil-acetát és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk, amelynek eredményeként 57 %-os kitermeléssel 0,31 g címvegyületet nyertünk.

¹H-NMR (DMSO-d₆) 5 (ppm) : 4,72 (2H, s) , 7,14 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8, 2 Hz) , 9,84 (1H, s) , 10,98 (1H, széles s) .

16. intermedier

6-{ [1- (terc-Butoxi-karbonil) -4-piperazinil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (IM16)

1,91 g (10,8 mmol) 6-formil-4íf-benzo [1, 4] oxazin-3-on (IM15), 2,0 g (10,8 mmol) N- (terc-butoxi-karbonil) -piperazin és 120 ml 1,2-diklór-etán keverékét jégfürdőbe helyeztük, majd argonatmoszféra alatt, keverés közben 0,3 óra alatt részletekben hozzáadtunk 3,43 g (16,2 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](1—) reagenst. A reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd megosztottuk 100 ml metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. Sárga olaj formájában és 3,52 g mennyiségben (94 %-os kitermelés-

sel) nyertük a címvegyületet.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,46 (9H, s) , 2,36 (4H, m) , 3,42 (6H, m) , 4,61 (2H, s) , 6,82 (1H, m), 6,90 (2H, m) , 8,86 (1H, széles s).

17. intermedier

1- (terc-Butoxi-karbonil) -4- (4-hidroxi-3-nitro-fenil) -piperazin (IM17)

10,0 g (56,2 mmol) 1-(4-hidroxi-fenil)-piperazin 300 ml tömény kénsavval készített oldatához részletekben hozzáadtunk 6,8 g (67,4 mmol) kálium-nitrátot. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül 60 °C-on kevertettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd körülbelül 1 liter tört jégre öntöttük. A keveréket ammónium-hidroxiddal (d = 0,880 g/cm ) óvatosan semlegesítettük, majd 16 órán keresztül állni hagytuk. A fekete szuszpenziót etil-acetáttal extraháltuk, majd a vizes réteget elkülönítettük és vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott barna szuszpenziót feloldottuk 700 ml tetrahidrofurán és 8,6 ml trietil-amin elegyében. Az oldathoz hozzáadtunk 12,25 g (56,2 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot, ezt követően a reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk 200 ml etil-acetát és 200 ml víz között, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Sötét olaj formájában és 10,3 g mennyiségben (57 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

^XH-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,49 (9H, s) , 3,06 (4H, m) , 3,59 .: .··. .··. ···: : : ··: .·*. . ·. :.:.

·»· ·· ·* * (4H, m) , 7,09 (1H, d, J = 9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2 Hz), 10,31 (1H, széles s) .

18. intermedier

Metil-{4-[1- (terc-Butoxi-karbonil) -4-piperazinil] -2-nitro-fenoxij-acetát (IM18)

A címvegyületet 90 %-os kitermeléssel, a 10. intermedier szintéziséhez hasonló módon állítottuk elő.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,48 (9H, s), 3,10 (4H, m) , 3,58 (4H, m) , 3,80 (3H, s) , 4,71 (2H, s) , 6,99 (1H, d, J = 9 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 9, 2 Hz) , 7,38 (1H, d, J = 2 Hz) .

19. intermedier

4- (4-Hidroxi-benzil) -piperidin— (hidrogén-szulfát) (IMI9)

23,27 g (0,117 mól) 4-(4-metoxi-fenil)-piridin, 150 ml 48 tömeg%-os hidrogén-bromid-oldat és 150 ml ecetsav keverékét keverés közben 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd vákuumban szárazra pároltuk. A maradékként kapott barna, szilárd anyagot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáltuk (pH 8-ra). A képződörr szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd szárítottuk, amelynek eredményeként 20,7 g szilárd anyagot nyertünk. Az előbbi terméket feloldottuk 600 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 10,9 g tömény kénsavat és 600 mg platina (IV)-oxidot. A keveréket 1 bar nyomású hidrogénatmoszféra alatt 18 órán keresztül 20 °C-on kevertettük, majd Celite rétegen szűrtük. A szűrletet vákuum.: .··. .··. ···: :

- 49 - :::.·..j.:.:.

ban bepároltuk, amelynek eredményeként sárga olaj formájában és 32,3 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) a cimvegyületet nyertük.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 192 (MH⁺) ; C12H17NO összegképletre számított = 191.

20. intermedier

1- (tere-Butoxi-karbonil)-4-(4-hidroxi-3-nitro-benzil) -piperidin (IM20)

32,2 g (0,111 mól) 4-(4-hidroxi-benzil)-piperidin—(hidrogén-szulfát) (IM19) és 330 ml jégecet keverékéhez keverés közben cseppenként hozzáadtuk 20 ml 70 tömeg%-os salétromsav 20 ml jégecettel készített oldatát. Az így nyert keveréket 0,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott 49 g sötét olajt feloldottuk 170 ml víz, 270 ml tetrahidrofurán és 40 ml trietil-amin elegyében. Az oldathoz argonatmoszféra alatt keverés közben lassan hozzáadtuk 26,3 g (0,12 mól) di (terc-butil)-dikarbonát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd megosztottuk háromszor 200 ml etil-acetát és 200 ml víz között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk, amelynek eredményeként sötét olaj formájában és 37,30 g mennyiségben (100%-os kitermeléssel) a cimvegyületet nyertük.

Tömegspektrum (API^-): mért = 335 ([M-H]^-); C17H24N2O5 öszszegképletre számított = 336.

.: .-. .··. ”·ι:

- 50 - ,L I <>’J·’··:·

21. intermedier [(8-Kinolil)-oxi]-acetaldehid (IM21)

3,0 g (75 mmol) 60 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió argonatmoszféra alatt 100 ml N, N-dimetil-formamiddal készített és 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához cseppenként hozzáadtuk 9,2 g (64 mmol) 8-hidroxi-kinolin 20 ml N, 2V-dimetil-formamiddal készített oldatát. A keveréket 0,5 órán keresztül keverhettük, majd cseppenként hozzáadtunk 6,6 ml (77 mmol) allil-bromidot. A reakciókeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően 400 ml jeges vízre öntöttük, majd a vizes keveréket háromszor 300 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 500 ml vízzel mostuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 25:75 —» 75:25 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Olaj formájában és 8,5 g mennyiségben (72 %-os kitermeléssel) 8-(allil-oxi)-kinolint nyertünk.

3,7 g (20 mmol) 8-(allil-oxi)-kinolin, 15 g (70 mmol) nátrium-per j ódát , 90 ml tetrahidrofurán, 4 ml metanol és 2 ml víz keverékéhez keverés közben hozzáadtuk 2,1 mmol ozmium-tetroxid 26 ml terc-butil-alkohollal készített oldatát. A reakciókeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 100 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén- karbonát hozzáadásával meglúgosítottuk, majd kétszer 200 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 200 ml 20 tömeg%-os vizes nátrium-szulfit- ,: .··. .··. ···: : 51 j,

-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Borostyánsárga olaj formájában és 1,1 g mennyiségben (30 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 188 (MH⁺) ; C11H9NO2 összegképletre számított = 187.

22. intermedier [(1-Izokinolil)-oxi]-acetaldehid (IM22)

1,2 g (30 romol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 6 ml N, 2V-dimetil-f ormamiddal készített szuszpenziójához keverés közben cseppenként hozzáadtunk 3,2 g (30 mmol) 2-hidroxi-acetaldehid-dimetil-acetált. Az így nyert keveréket 0,5 órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtuk 1,6 g (10 mmol) 1-klór-izokinolin 2 ml N, W-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket 24 órán keresztül 80 °C-on kevertettük, majd 150 ml vízre öntöttük. A vizes keveréket kétszer 150 ml dietil-éterrel extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 64 %-os kitermeléssel 1,5 g [(1-izokinolil)-oxi]-acetaldehid-dimetil-acetált nyertünk.

0,93 g (4 mmol) [(1-izokinolil)-oxi]-acetaldehid-dimetil-acetál, 10 ml dioxán, 15 ml víz és 2 mmol tömény kénsav keverékét 2 órán keresztül 85 °C-on melegítettük, majd 10 ml teli52 .ί .··. /·. —I:

J. I ’J· ··;' tett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. Az így nyert keveréket kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. Ennek eredményeként 57 %-os kitermeléssel 0,43 g címvegyületet nyertünk.

Tömegspektrum (API⁺): mért = 188 (MH⁺); C11H9NO2 összegképletre számított = 187.

23. intermedier

[ (2-Ciano-4-indolil)-oxi]-acetaldehid (IM23)

A címvegyületet egy ismert eljáráshoz [H. Sasai et al.. Tetrahedron, 43, 12313 (1994) ] hasonló módon, 2-ciano-4-hidroxi-indolból [K. G. Estep, Synth. Commun., 25, 507 (1995)] állítottuk elő.

További (aril-oxi)-acetaldehidek a szakirodalomból ismertek, illetve analóg eljárásokkal állítottunk elő ilyen vegyületeket.

24. intermedier {2- [ (5-Kinolil)-oxi]-etil}-bromid (IM24)

0,3 g (2,1 mmol) 5-hidroxi-kinolin, 3,9 g (21 mól) 1,2-dibróm-etán, 1,5 g (11 mmol) kálium-karbonát és 15 ml metil-etil-keton keverékét 24 órán keresztül 95 °C-on kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuumban bepároltuk, majd a

- 53 maradékot megosztottuk 200 ml dietil-éter és 200 ml víz között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk, amelynek eredményeként 0,53 g címvegyületet nyertünk.

^XH-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 3,80 (2H, m) , 4,49 (2H, m) , 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8, 4 Hz) , 7,61 (1H, t, J = 8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz) , 8,64 (1H, d, J = 8 Hz), 8,91 (1H, m) .

25. intermedier 5-Hidroxi-2-metil-kinolin (IM25)

0,57 g (3,5 mmol) 2-metil-5,6, 7,8-tetrahidrokinolin-5-on [E. Reimann, J. Freisinger, Arch. Pharm. (Weinheim), 318, 871 (1985)] és 3,5 ml 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldat keverékét 60 °C-ra melegítettük, majd erőteljes keverés közben cseppenként hozzáadtunk 0,19 ml (0,59 g, 3,6 mmol) brómot. A reakciókeveréket egy órán keresztül 60 °C-on kevertettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot izopropil-alkohollal kevertettük, majd a keveréket vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott viaszos szilárd anyagot 1:1 térfogatarányú izopropil-alkohol/dietil-éter oldószereleggyel eldörzsölve 0,9 g bézsszínű port kaptunk. A bézsszínű por, 0,48 g (6,7 mmol) lítium— arbonát, 0,28 g (3,2 mmol) lítium-bromid és 10 ml N, 2V-dimetil-formamid keverékét argonatmoszféra alatt, keverés közben 2 órán keresztül 150 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként hexán .: .-. .·% ”·: ϊ · ··· «· · » »

- 54 - J. .A

-> etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,28 g mennyiségben (49 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 160 (MH⁺) ; C10H9NO összegképletre számított = 159.

6. intermedier {2-[(2-Métil-5-kinolil)-oxi]-etil}-bromid (IM26)

A cimvegyületet 5-hidroxi-2-metil-kinolinból és 1,2-dibróm-etánból, a 24. intermedier szintéziséhez hasonló módon állítottuk elő. Ennek eredményeként 91 %-os kitermeléssel nyertük a kívánt terméket. + + 7Q

Tömegspektrum (API ) : mért = 2 66 (MH ) ; C12H12 BrNO öszszegképletre számított = 265.

A következő [(aril-oxi)-etil]-bromidokat a megfelelő fenolból és 1,2-dibróm-etánból vagy 1,3-dibróm-propánból, a 24. intermedier szintéziséhez hasonló módon, állítottuk elő.

(a) {2—[(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-il)-oxi]-

-etil}-bromid;

(b) {3—[(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-il)-oxi]-

-propil}-bromid;

(c) {2-[(5-izoxazolil)-fenoxi]-etil]-bromid;

(d) {3-[(5-izoxazolil)-fenoxi]-propil}-bromid,- (e) {2—[(6—fluor-3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán-8-il)-oxi]-

-etil}-bromid;

(f) {3-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-oxi]-propil} — romid;

(g) {2—[(2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-il)-oxi]-etil}-bromid;

(h) {2-[(benzo[b]furán-7-il)-oxi]-etil}-bromid;

(i) {2- [ (2,2-dimetil-3, 4-dihidro-2JI-benzo [b] pirán-8-il) -oxi] -

-etil}-bromid;

(j ) {3—[(2,2-dimetil-3, 4-dihidro-2ff-benzo[b]pirán-8-il)-oxi] -propil}-bromid;

(k) {2-[(2-metil-benzo[b]furán-7-il)-oxi]-etil}-bromid;

(1) {3—[(2-metil-benzo[b]furán-7-il)-oxi]-propil}-bromid;

(m) {2-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-3-fluor-benzo[b]furán-7-il)-

-oxi]-etil}-bromid;

(n) {3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-3-fluor-benzo[b]furán-7-il) -oxi]-propil}-bromid;

(o) [3-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-propil]-bromid;

(p) {2-[(3-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-bromid;

(q) {2-[(5-cinnolinil)-oxi]-etil}-bromid;

(r) {2-[(2,3-dihidro-benzo[b]furán-4-il)-oxi]-etil}-bromid;

(s) {2— [(benzo[b]furán-4-il)-oxi]-etil}-bromid;

(t) {3-[(2-metil-5-kinoxalinil)-oxi]-propil}-bromid;

(u) {3-[2-(3-metil-5-izoxazolil)-fenoxi]-propil}-bromid;

(v) (2-[(7-fluor-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-bromid;

(w) {2-[(2-metil-5-kinazolinil)-oxi]-etil}-bromid.

További [ (aril-oxi)-alkil]-bromidok a szakirodalomból ismertek, illetve analóg eljárásokkal állítottunk elő ilyen vegyületeket .

,ι .··► .··< *··»:

- se - j. :? ·::- _w

27. Intermedier {3-[(2-Metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-bromid (IM27)

A címvegyületet 5-hidroxi-2-metil-kinolinból és 1,3-dibróm-propánból, a 24. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

+ +79

Tömegspektrum (API ) : mért = 280 (MH ) ; C13H14 BrNO öszszegképletre számított = 279.

28. intermedier {2- [ (8-Klór-2-metil-5-kinolil) -oxi] -etil}-bromid (IM28)

A címvegyületet 8-klór-5-hidroxi-2-metil-kinolinból és 1,2-dibróm-etánból, a 24. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

4. + 7Q TS

Tömegspektrum (API ) : mért = 300 (MH ) ; C12H11 Br C1NO összegképletre számított = 299.

29. intermedier {2-[ (8-Fluor-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-bromid (IM29)

A címvegyületet 8-fluor-5-hidroxi-2-metil-kinolinból és 1,2-dibróm-etánból, a 24. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

4. + 7Q

Tömegspektrum (API ): mert = 284 (MH ); Ci₂Hh BrFNO öszszegképletre számított = 283.

30. intermedier {2-[(7-Klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-bromid (IM30)

A címvegyületet 7-klór-5-hidroxi-2-metil-kinolinból és

1,2- dibróm-etánból, a 24. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 300 (MH⁺) ; Ci2Hn⁷⁹Br³⁵ClN0 összegképletre számított = 299.

31. intermedier {2- [ (7-Klór-2-metil-5-kinolil) -oxi] -propil} -bromid (IM31)

A címvegyületet 7-klór-5-hidroxi-2-metil-kinolinból és 1,3-dibróm-propánból, a 24. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API ⁺ ) : mért = 314 (MH⁺) ; Ci₃Hi3⁷⁹Br³⁵ClNO összegképletre számított = 313.

32. intermedier {2-[ (l-Acetil-4-indazolil)-oxi]-etil}-jodid (IM32)

1,1 g (4,6 mmol) {2-[(l-acetil-lH-4-indazolil)-oxi]-etil}— klorid, 0,69 g (4,6 mmol) nátrium-jodid és 10 ml aceton keverékét 16 órán keresztül 45 °C-on kevertettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk 10 ml metilén-diklorid és 10 ml víz között, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk, amelynek eredményeként 60 %-os kitermeléssel 0,91 g barna olajt nyertünk.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 2,32 (3H, s) , 3,82 (2H, m) , 4,23 (2H, m) , 6,69 (1H, m) , 7,45 (1H, m) , 8,03 (1H, m) , 8,23 (1H, m) .

33. intermedier {2-[(1H-4-Indazolil)-oxi]-etil}-klorid (IM33)

A címvegyületet egy ismert eljáráshoz [R. E. Mewshaw et al._r Bioorg. Med. Chem. Lett., 9 (17), 2593-2598 (1999)] hasonlóan állítottuk elő. +

Tömegspektrum (API ) : mert = 239 (MH ) ; CnHn CIN2O2 öszszegképletre számított = 238.

34. intermedier 8-Klór-5-hidroxi-2-metil-kinolin (IM34)

10,36 g (53,4 mmol) 2-klór-5-metoxi-anilin—hidroklorid 450 ml 5 M sósavoldattal készített refluxáló oldatához cseppenként hozzáadtunk 17,5 ml (0,21 mól) krotonaldehidet. A reakciókeveréket további 0,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, meghígítottuk 500 ml vízzel, majd a vizes keveréket 400 ml dietil-éterrel extraháltuk. A vizes fázist elkülönítettük, 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk (pH 14) , majd háromszor 300 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott sötét olajt körülbelül 200 g szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A maradékként kapott 5,17 g barna olaj, 30 ml ecetsav és 30 ml 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldat keverékét 66 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároltuk. A ma radékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót háromszor 50 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk, amelynek eredményeként 28 %-os kitermeléssel 2,90 g barna, szilárd anyagot nyertünk. + + 35

Tömegspektrum (API ) : mért = 194 (MH ) ; Cio^h8 C1NO öszszegképletre számított = 193.

35. Intermedier

8-Fluor-5-hidroxi-2-metil-kinolin (IM35)

A címvegyületet 2-fluor-5-metoxi-anilinből, a 34. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő. Ennek eredményeként 43 %-os kitermeléssel nyertük a kívánt terméket.

Tömegspektrum (API ⁺ ) : mért = 178 (MH⁺) ; CioHgFNO összegképletre számított = 177.

38. intermedier 2-Flnor-5-metoxi-anilin (IM36)

52,5 g (0,185 mól) 2,6-dibróm-4-fluor-anizol és 152 ml 98 %-os kénsav keverékét 15 °C-ra hűtöttük, majd keverés közben 0,5 óra alatt cseppenként hozzáadtuk 9,2 ml salétromsav és 152 ml kénsav keverékét, miközben a reakciókeveréket külső jégfürdővel hűtöttük. A reakciókeveréket 4 órán keresztül 20 °C-on kevertettük, ezt követően 1 kg jeges vízre öntöttük, majd a vizes keveréket háromszor 150 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szul fát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott barna olajt szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:99 -> 50:50 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Az így nyert szürkésfehér, szilárd anyagot feloldottuk 250 ml etanolban, az oldathoz hozzáadtunk 3,5 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket 4 bar nyomás alatt 20 °C-on 18 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítottuk, a szűrletet pedig vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk 300 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és háromszor 100 ml metilén-diklorid között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott olajt szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 —> 50:50 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Olaj formájában és 1,53 g mennyiségben (59 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 142 (MH⁺); ΟγΗθΕΝΟ összegképletre számított = 141.

37. intermedier

7-Klór-5-hidroxi-2-metil-kinolin (IM3 7)

A címvegyületet 3-klór-5-metoxi-anilinből, a 34. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő. Ennek eredményeként 26 %-os kitermeléssel nyertük a kívánt terméket.

Tömegspektrum (API ) : mért = 194 (MH ) ; CioHg C1NO öszszegképletre számított = 193.

- 6i - I’:?<:·<·····

38. intermedier 5-Hidroxi-3-metil-kinolin (IM38)

4,14 g (20 mmol) N-pivaloil-3-metoxi-anilin argonatmoszféra alatt 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben 0 °C-ra hűtöttük, majd 0,2 óra alatt cseppenként hozzáadtunk 35,7 ml (50 mmol) 1,4 M ciklohexános szek-butil-lítium-oldatot, miközben a hőmérsékletet mindvégig 0 °C alatt tartottuk. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 0-5 °C-on kevertettük, ezt követően -5 °C-ra hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 2,3 ml (30 mmol) vízmentes N, W-dimetil-formamidot. Az így nyert oldatot egy órán át 0 °C-on, majd 20 órán keresztül 20 °C-on kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket 0 °C-ra hűtöttük, cseppenként hozzáadtunk 1,17 g (20,2 mmol) propionaldehidet, majd az így nyert keverékhez 0,2 óra alatt cseppenként hozzáadtunk 80 ml (40 mmol) 0,5 M toluolos kálium-(hexametil-diszilazid)-oldatot. A reakciókeveréket előbb 0,25 órán keresztül 0 °C-on, ezt követően 2 órán át 20 °C-on, majd egy órán keresztül 30 °C-on kevertettük, végül pedig megosztottuk 200 ml telített, vizes ammonium-klórid-oldat és háromszor 50 ml dietil-éter között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú dietil-éter/hexán -» dietil-éter oldószergradienst alkalmaztunk. Olaj formájában és 0,16 g mennyiségben (5 %-os kitermeléssel) 5-metoxi-3-metil-kinolint izoláltunk. 0,16 g (0,92 mmol) 5-metoxi-3 metil-kinolin és 0,064 g (5,5 mmol) piridin—hidroklorid keve62 •·· · · · · · • ·«* ·· · · · • · · ·· ····· • · · ·· ·· *♦ · rékét argonatmoszféra alatt 2,5 órán keresztül 200 °C-on keverhettük, ezt követően lehűtöttük, majd megosztottuk 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és ötször 30 ml metilén-diklorid között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,089 g mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 160 (MH⁺) ; C10H9NO összegképletre számított = 159.

39. intermedier 5-Hidroxi-cinnolin (IM39)

1,26 g (8,57 mmol) 4-metoxi-indol, 10,05 g (0,179 mól) elporított kálium-hidroxid és 20 ml vízmentes N, N-dimetil-formamid keverékét argonatmoszféra alatt 15 °C-ra hűtöttük, majd 0,2 óra alatt részletekben hidroxil-amin-O-szulfonsavat adtunk hozzá, miközben külső jégfürdővel végzett hűtéssel a hőmérsékletet legfeljebb 30 °C-on tartottuk. A reakciókeveréket 4 órán keresztül 20 °C-on kevertettük, majd négyszer 50 ml toluollal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, négyszer 50 ml vízzel és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott olajt szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 -> 50:50 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószergradienst alkalmaztunk.

• ··· ·· · · · • · · · · · ···· • * · · · · · ·· ♦

Ennek eredményeként 56 %-os kitermeléssel 0,79 g l-amino-4-metoxi-indolt nyertünk. 0,78 g (4,8 mmol) l-amino-4-metoxi-indol, 3,4 g (27,8 mmol) nitro-benzol és 180 ml 3 tömeg%-os metanolos hidrogén-klorid-oldat keverékét 76 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd megosztottuk 50 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és háromszor 30 ml metilén-diklorid között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott olajt szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú dietil-éter/hexán -> dietil— éter oldószergradienst alkalmaztunk. Az így nyert 10,56 g (3,5 mmol) 5-metoxi-cinnolint összekevertük 35 ml 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldattal, majd az így nyert oldatot 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket lehűtöttük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot feloldottuk 10 ml vízben, ezt követően az oldatot ammonium-hidroxid (d = 0,880 g/cm ) hozzáadásával pH 6-ig meglugosítottuk, majd a keveréket 0 °C-ra hűtöttük. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük, majd metanolban aktív szénnel derítettük. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 0,37 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 147 (MH⁺) ; CgHg^O összegképletre számított = 146.

40. intermedier 5-Metoxi-2-metil-kinazolin (IM40)

1,3 g (8,6 mmol) 2-amino-6-metoxi-benzaldehid [K. Tsuda et al., Chem. Pharm. Bull., 10, 856 (1962)], 0,81 g (10,3 mmol) piridin és 60 ml toluol oldatához keverés közben hozzáadtunk 0,97 g (9,5 mmol) ecetsavanhidridet. A reakciókeveréket 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd megosztottuk 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 50 ml dietil-éter között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A szilárd maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként hexán 50:50 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Az így izolált 1,28 g színtelen, szilárd anyagot feloldottuk 100 ml 2 M metanolos ammóniaoldatban, ezt követően az oldatot 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid —> dietil-éter oldószergradienst alkalmaztunk. Színtelen, szilárd anyag formájában és 0,92 g mennyiségben (62 %os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 175 (MH⁺) ; C10H10N2O összegképletre számított = 174.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,89 (3H, s) , 4,02 (3H, s) , 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,76 (1H, t, J = 8 Hz), 9,65 (1H, s) .

41. intermedier

5-Hidroxi-2-metil-kinazolin (IM41) • ··· ·· · · ♦ { · · H a ····· ····· ·· ** ·

0,22 g (1,26 mmol) 5-metoxi-2-metil-kinazolin argonatmoszféra alatt 20 ml metilén-dikloriddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához 0,01 óra alatt cseppenként hozzáadtunk 3,8 ml 1 M metilén-dikloridos bór-tribromid-oldatot. Az így nyert keveréket 48 órán keresztül 20 °C-on kevertettük, ezt követően 50 g jég és 50 ml ammonium-hidroxid (d = 0,880 g/cm ) keverékére öntöttük, majd 0,5 órán keresztül kevertettük. A szerves fázist elkülönítettük, citromsavval pH 6-ig megsavanyítottuk, majd háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. Az olaj formájában és 0,030 g mennyiségben (15 %-os kitermeléssel) nyert címvegyületet további tisztítás nélkül használtuk fel.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 161 (MH⁺) ; C9H8N2O összegképletre számított = 160.

42. Intermedier 7-Fluor-5-hidroxi-2-metil-kinolin—hidrobromid (IM42)

10,75 g (0,083 mól) 3,5-difluor-anilin 450 ml 5 M sósavoldattal készített oldatát refluxhőmérsékletre melegítettük, majd cseppenként hozzáadtunk 28 ml (0,33 mól) krotonaldehidet. A reakciókeveréket további 0,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, 200 ml vízzel meghígítottuk, majd 200 ml dietil-éterrel mostuk. A vizes fázist 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd háromszor 200 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát

felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott sötét olajt körülbelül 100 g szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán -> etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként barna, szilárd anyag formájában és 6,57 mennyiségben (44 %-os kitermeléssel) 5,7-difluor-2-metil-kinolint izoláltunk. 1,0 g (5,6 mmol) 5,7-dífluor-2-metil-kinolin, 1,62 g (30 mmol) nátrium-metanolát és 50 ml metanol keverékét keverés közben 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd vákuumban eltávolítottuk a metanol legnagyobb részét. A maradékot megosztottuk 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott barna olajt körülbelül 60 g szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:80 —> 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Az így izolált 0,57 g sárga, szilárd anyagot 5 ml 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd vákuumban bepároltuk, amelynek eredményeként barna, szilárd anyag formájában és 0,67 g mennyiségben (46 %os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺): mért = 178 (MH⁺); CiqHsFNO összeg képletre számított = 177.

43. intermedier 5-Hidroxi-7-jód-2-metil-kinolin (IM43)

A címvegyületet 3-jód-5-metoxi-anilinből, a 34. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 286 (MH⁺) ; CiqHqINO összegképletre számított = 285.

44. intermedier 6-Bróm-4-fTuor-3-metoxi-anilin (IM44)

9,87 g (70 mmol) 4-fluor-3-metoxi-anilin, 12,46 g (70 mmol) 2V-bróm-szukcinimid és 150 ml metilén-diklorid keverékét egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük (exoterm reakció) . Ezt követően a reakciókeveréket vákuumban bepároltuk, majd a maradékként kapott sötét szuszpenziót körülbelül 350 g szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 —> 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Barna, szilárd anyag formájában és 12,70 g mennyiségben (82 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. + 79

Tömegspektrum (API) : mert = 220 (MH ) ; C7H7 BrFNO összegképletre számított = 219. Ί

H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 3,82 (3H, s) , 6,39 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 11 Hz).

45. intermedier 8-Bróm-6-fluor-5-metoxi-2-metil-kinolin (IM45)

7,0 g (32 mmol) 6-bróm-4-fluor-3-metoxi-anilinhez hozzáad tunk előbb 10 ml tömény sósavat, ezt követően 7,80 g (32 mmol)

tetraklór-1,4-benzokinont (p-kloranilt), végül pedig 10 ml n-butil-alkoholt. A keveréket keverés közben refluxhőmérsékletre melegítettük, majd 0,5 óra alatt lassan hozzáadtuk 2,7 g (38,4 mmol) krotonaldehid 5 ml n-butil-alkohollal készített oldatát. A reakciókeveréket további 0,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 14-ig meglúgosítottuk. A keveréket meghígítottuk 200 ml vízzel, majd háromszor 100 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott sötét olajt körülbelül 200 g szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Barna olaj formájában és 2,97 g mennyiségben (34 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

+ 79

Tömegspektrum (API) : mért = 270 (MH ); CnHg BrFNO öszszegképletre számított = 269.

^XH-NMR (CDC1₃) 8 (ppm): 2,79 (3H, s) , 4,13 (3H, m) , 7,34 (1H, d, J = 9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 11 Hz), 8,40 (1H, d, J = 9 Hz) .

46. intermedier 6-Fluor-5-metoxi-2-metil-kinolin (IM46)

2,95 g (10,9 mmol) 8-bróm-6-fluor-5-metoxi-2-metil-kinolin (IM45) 100 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk 250 mg 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 2 órán keresztül hidrogéneztük, ezt követően Kieselguhr rétegen szűrtük, majd a szűrletet vákuumban bepároltuk. Barna, szilárd anyag formájában és 2,09 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.

Tömegspektrum (API) : mért = 192 (MH⁺) ; CuHiqFNO összegképletre számított = 191.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 3,23 (3H, s) , 4,31 (3H, m) , 7,62 (1H, d, J = 9 Hz), 7,77 (1H, m) , 8,77 (1H, m) , 9,02 (1H, d, J = 9 Hz) .

47. intermedier 6-Fluor-5-hidroxi-2-metil-kinolin (IM47)

2,07 g (10,8 mmol) 6-fluor-5-metoxi-2-metil-kinolin (IM46) és 30 ml 48 tömeg%-os vozes hidrogén-bromid-oldat keverékét keverés közben 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket vákuumban minimális térfogatra töményítettük, majd a maradékot megosztottuk 50 ml metilén-diklorid és 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet vákuumban bepároltuk, amelynek eredményeként barna olaj formájában és 1,39 g mennyiségben (73 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Tömegspektrum (API): mért = 178 (MH⁺); CiqHsFNO összegképletre számított = 177.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,62 (3H, s) , 7,41 (2H, m), 7,58 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).

(1H, m),

48. intermedier

5- (2-Bróm-etoxi) -6-fluor-2-metoxi-kinolin (IM48)

A címvegyületet a 24. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő. + 79

Tömegspektrum (API) : mért = 284 (MH ) ; C12H11 BrFNO öszszegképletre számított = 283.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,73 (3H, s) , 3,72 (2H, t, J = 6 Hz), 4,61 (2H, m) , 7,33 (1H, d, J = 9 Hz), 7,45 (1H, m) , 7,74 (1H, m) , 8,54 (1H, d, J = 9 Hz).

49. intermedier

7,8-Difluor-5-hidroxi-2-metil-kinolin (IM49)

A címvegyületet 2,3,5-trifluor-anilinből, a 42. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API) : mért = 198 (MH⁺); C10H6F3N összegképletre számított = 197.

^H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,81 (3H, s) , 7,09 (1H, m) , 7,38 (1H, d, J = 9 Hz), 8,26 (1H, d, J = 9 Hz).

50. intermedier

5-(2-Bróm-etoxi)-7,8-difluor-2-metil-kinolin (IM50)

A címvegyületet a 24. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő. + 79

Tömegspektrum (API) : mert = 302 (MH ) ; C12H10 BrF2NO öszszegképletre számított = 301.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,78 (3H, s) , 3,68 (2H, m) , 4,55 (2H, m) , 7,00 (1H, m), 7,29 (1H, m) , 8,21 (1H, m) .

P03 0 U58

51. intermedier

Metil-2,3-difluor-4-hidroxi-5-nitro-benzoát (IM51) g (10,6 mmol) metil-2,3-difluor-4-hidroxi-benzoát (WO 99/01423. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés) 28 ml jégecettel készített oldatához cseppenként hozzáadtuk 0,72 ml (11,2 mmol) tömény (70 tömeg%-os) salétromsav 2 ml jégecettel készített oldatát. A reakciókeveréket 0,5 órán át 45 °C-on, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, végül pedig vákuumban az eredeti térfogatának negyedére töményítettük. A maradékhoz vizet adtunk, amelynek hatására szilárd anyag precipitálódott. A szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel kétszer mostuk, majd szárítottuk. Színtelen, szilárd anyag formájában és 2,2 g mennyiségben (88 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 3,86 (3H, s) , 8,27 (1H, dd, J = 10, 3 Hz).

52. intermedier Metil-5-amino-2,3-difluor-4-hidroxi-benzoát (IM52)

2,2 g (9,4 mmol) metil-2,3-difluor-4-hidroxi-5-nitro-benzoát 100 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,8 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket környezeti hőmérsékleten atmoszferikus nyomású hidrogénatmoszféra alatt 3 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet vákuumban bepároltuk, amelynek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 1,9 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a címve gyületet.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 3,87 (3H, s) , 7,02 (1H, dd, J = 10, 3 Hz).

53. intermedier _f 8-Difluor-6- (metoxi-karbonil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on (IM53)

5,5 g (27,1 mmol) metil-5-amino-2,3-difluor-4-hidroxi-benzoát (IM52) , 6,2 g (benzil-trimetil-ammónium) -klorid és 300 ml kloroform keverékét a szilárd anyag legnagyobb részének a feloldódásáig melegítettük és ultrahanggal kezeltük. Ezt követően a keveréket jégfürdőben hűtöttük, majd hozzáadtunk előbb 10 g nátrium-hidrogén-karbonátot, ezt követően pedig 2,4 ml (29 mmol) (klór-acetil)-klóridőt. A reakciókeveréket egy órán keresztül a jégfürdőben kevertettük, majd hozzávetőleg 9 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, végül pedig vákuumban bepároltuk. A maradékhoz vizet és kloroformot adtunk, majd az így képződött szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel és dietil-éterrel mostuk, végül szárítottuk. Ennek eredményeként 56 %-os kitermeléssel 3,7 g címvegyületet nyertünk.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 3,85 (3H, s) , 4,78 (2H, s) , 7,21 (1H, dd, J =10, 3 Hz).

54. intermedier

7,8-Difluor-6-karboxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (IM54)

4,8 g (19,8 mmol) 7,8-difluor-6-(metoxi-karbonil)-4H-benzo [1,4]oxazin-3-on (IM53) 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hozzáadtunk 30 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 3 órán keresztül kevertettük, majd vákuumban az eredeti térfogatának felére töményitettük. A maradékhoz 2 M sósavoldatot adtunk, majd az ennek hatására precipitálódott szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel háromszor mostuk, végül pedig szárítottuk. Ennek eredményeként 80 %-os kitermeléssel 3,6 g címvegyületet nyertünk.

¹H-NMR (DMSO-dg) Ő (ppm) : 4,79 (2H, s) , 7,22 (1H, dd, J = 10, 3 Hz), 11,05 (1H, széles s), 13,41 (1H, széles s) .

55. intermedier

7,8-Difluor-6- (hidroxi-metil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (IM55)

3,6 g (15,7 mmol) 7,8-dif luor-6-karboxi-427-benzo [1, 4 ] oxazin-3-on (IM54) 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hozzáadtunk 2,4 ml (17,3 mmol) trietil—amint. A keveréket jégfürdőben hűtöttük, majd 0,5 óra alatt hozzáadtunk 2,2 ml (17,3 mmol) izobutil-(klór-formiát)-ot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, Ezt követően jégfürdőben hűtöttük, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. A szűrletet hozzáadtunk 3,2 g nátrium-[tetrahidridoborát](1—) vízzel készített jéghideg oldatához. A reakciókeveréket egy órán keresztül a jégfürdőben kevertettük, majd vákuumban az eredeti térfogatának felére töményitettük. A maradékot 2 M sósavoldattal megsavanyítottuk, majd a képződött szilárd csapadékot kiszűrtük és szárítottuk. Ennek eredményeként 22 %-os kitermeléssel 1,15 g címvegyületet nyertünk.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 4,47 (1H, d, J = 8 Hz), 4,68 (2H, s) , 5,38 (1H, t, J = 9 Hz) , 6,79 (1H, dd, J = 10, 3 Hz), 10,92 (1H, széles s).

56. intermedier

7,8- Dif luor-6-formil-4H-benzo [1,4] oxazin-3-on (IM56)

1,13 g (5,25 mmol) 7,8-difluor-6-(hidroxi-metil)-éíf-benzo[1,4] oxazin-3-on (IM55), 70 ml metilén-diklorid és 50 ml tetrahidrofurán keverékéhez hozzáadtunk 2,3 g (26,3 mmol) mangán-dioxidot. A reakciókeveréket 6 órán keresztül kevertettük, ezt követően Celite® rétegen szűrtük, majd a szűrletet vákuumban bepároltuk, amelynek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 1,02 g mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) a címvegyületet nyertük.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 4,84 (2H, s) , 7,10 (1H, dd, J = 10, 3 Hz), 10,07 (1H, s), 11,14 (1H, széles s).

57. intermedier

Dietil- (3-fluor-4-metoxi-benzil) -foszfonát (IM57) g (35 mmol) (3-fluor-4-metoxi-benzil)-klorid [Cervena, Irena; Holubek, Jiri; Svatek, Emil; Valchar, Martin; Protiva, Miroslav; Collect. Czech. Chem. Commun., 52 (10), 2564-2571 (1987)] és 23 g (140 mmol) trietil-foszfit keverékét keverés közben 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően vákuumban eltávolítottuk a trietil-foszfit feleslegét, amelynek eredményeként borostyánsárga olaj formájában és 11,2 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) a címvegyületet nyertük.

Tömegspektrum (API⁺): mért = képletre számított = 276.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,26 Hz), 3,87 (3H, s), 3,90-4,10 (4H, 6,95-7,05 (2H, m).

j.

277 (MH⁺); C12H18FO4P összeg(6H, m) , 3,06 (2H, d, J = 21 m) , 6,90 (1H, t, J = 8 Hz) ,

58. intermedier ter-c-Butil-4- (3-fluor-4-metoxi-benzilidén) -1-piperidinkarboxilát (IM58) g (22 mmol) dietil-(3-fluor-4-metoxi-benzil)-foszfonát (IM57) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szobahőmérsékletű oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtunk 24 ml (24 mmol) 1 M tetrahidrofurános kálium-terc-butoxid-oldatot. A beadagolás befejezése után a keveréket 45 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtuk 4,8 g (24,2 mmol) terc-butil-4-oxo-l-piperidinkarboxilát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertettük, majd 250 ml telített, vizes ammonium-klórid-oldat hozzáadásával leaállítottuk a reakciót. A vizes keveréket kétszer 200 ml dietil-éterrel extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, majd bepároltuk. A maradékként kapott olajt szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 -> 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 4,7 g mennyiségben (66 %-os kitermeléssel) a címvegyületet izoláltuk.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,48 (9H, s) , 2,31 (2H, m) , 2,44 (2H, m) , 3,40 (2H, m) , 3,50 (2H, 15 m) , 3,88 (3H, s) , 6,25 _ 76 - ’·· (1H, s), 6,80-7,00 (3H, m) .

59. intermedier terc-Butil-4- (3-fluor-4-metoxi-benzil) -1-piperidinkarboxilát (IM59)

4,7 g (14,6 mmol) terc-butil-4-(3-fluor-4-metoxi-benzilidén)-1-piperidinkarboxilát (IM58) 400 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,8 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomás alatt 16 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően szűréssel eltávolítottuk a katalizátort, ma]d a szurletet be— pároltuk. A maradékként kapott olajt szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etilacetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 4,3 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyületet.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1, 05-1,20 (2H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,55-1,65 (3H, m), 2,46 (2H, d, J = 6 Hz), 2,60-2,70 (2H, m) , 3,86 (3H, s), 4,00-4,15 (2H, m) , 6,75-6,90 (3H, m) .

60. intermedier

2-Fluor-4- [ (4-piperidil) -metil] -fenol—(hidrogén-szulfát) (IM60)

0,26 g (0,81 mmol) terc-butil-4-(3-fluor-4-metoxi-benzil)-1-piperidinkarboxilát (IM59) 1 ml metanol és 5 ml dietil-éter elegyével készített oldatához hozzáadtunk 0,088 g tömény kénsavat. A reakciókeveréket keverés közben 1,5 órán keresztül

visszafolyato huto alatt forraltuk, majd vákuumban eltavoli tottuk az oldószert. A maradékként kapott színtelen olajhoz hozzáadtunk 10 ml jégecetet és 10 ml 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot, ezt követően a reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyato hűtő alatt forraltuk, majd vákuumban szárazra pároltuk. Ennek eredményeként 100 %-os kitermeléssel 0,24 g borostyánsárga, szilárd anyagot nyertünk.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 210 (MH⁺) ; Ci₂Hi₆FNO összegképletre számított = 209.

¹H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 1,30-1,45 (2H, m) , 1,75-1,95 (3H, m), 2,52 (2H, d, J = 7 Hz), 2,80-3,00 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 6,975-8,00 (3H, m).

61. intermedier terc-Butil-4-(3-fluor-4-hidroxi-5-nitro-benzil)-1-piperidinkarboxilát (IM61)

0,24 g (0,81 mmol) 2-fluor-4-[(4-piperidil)-metil]-fenol- (hidrogén-szulfát) (IM60) és 0,099 g (0,097 mmol) ecetsavanhidrid szobahőmérsékletű oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtuk 0,08 g (0,81 mmol) 70 tömeg%-os salétromsav 0,5 ml jégecettel készített oldatát. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot feloldottuk 15 ml vízben, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítottuk, ezt követően hozzáadtunk 2 ml trietilamint, majd az így nyert keverékhez hozzáadtuk 0,21 g (0,97 mmol) di(terc-butil)-dikarbonát 10 ml tetrahidrofuránnal ké szített oldatát. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kever_v 4« ··· »α w *λ » y·· · „ _Λ · *·*·. 78 - *' * tettük, majd megosztottuk 80 ml etil-acetát és 60 ml víz között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 -> 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Sárga, szilárd anyag formájában és 60 mg mennyiségben (21 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Tömegspektrum (API^-): mért = 353 ([M-H]^-); C17H23FN2O5 öszszegképletre számított = 354.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,10-1,25 (2H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,55-1,65 (3H, m) , 2,53 (2H, d, J = 7 Hz) , 2,55-2,65 (2H, m) , 4,00-4,20 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 7,68 (1H, m).

62. intermedier terc-Butil-4-{3-fluor-4- [ (metoxi-karbonil) -metoxi] -5-nitro-benzil}-1-piperidinkarboxilát (IM62)

A címvegyületet a 10. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,10-1,25 (2H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,55-1,75 (3H, m) , 2,55 (2H, d, J = 7 Hz), 2,60-2,75 (2H, m) , 3,79 (3H, s), 4,05-4,20 (2H, m) , 4,79 (2H, s), 7,12 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 7,40 (1H, m).

63. intermedier

6-{ [N- (terc-Butoxi-karbonil) -4-piperidil] -metil}-8-fluor-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (IM63)

A címvegyületet az 5. eljárással állítottuk elő.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) : 1,50-1,70 (3H, m), 2,44 (2H, 4,00-4,15 (2H, m) , 4,66 (2H, = 10, 2 Hz), 8,11 (1H, s).

9 _ intermedier szintéziséhez hasonló

1,05-1,20 (2H, m) , 1,45 (9H, s) , d, J = 7 Hz), 2,55-2,70 (2H, m) , s) , 6,36 (1H, s) , 6,60 (1H, dd, J

64. intermedier

6-[(4-Piperidil)-metil]-8-f luor-4H-benzo [1,4] oxazin-3-on— —hidroklorid (IM64)

A címvegyületet a 6. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 1,20-1,40 (2H, m) , 1,60-1,80 (3H, m) , 2,40-2,46 (2H, m) , 2,70-2,90 (2H, m), 3,15-3,30 (2H, m) , 4,62 (2H, s) , 6,51 (1H, s) , 6,74 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 8,30-8,80 (2H, széles, m) , 10,87 (1H, s) .

65. intermedier

6- { [N- (terc-Butoxi-karbonil) -4-piperidil] -metil}-8-fluor-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (IM65)

A címvegyületet a 7. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,05-1,20 (2H, m) , 1,45 (9H,s) ,

1,60-1,70 (3H, m) , 2,49 (2H, d, J = 8 Hz), 2, 60-2,75 (2H,m),

3,35 (3H, s) , 4,00-4,15 (2H, m) , 4,66 (2H, s) , 6,51 (1H,s) ,

6, 64 (1H, dd, J = 10, 2 Hz) .

66. intermedier

8-Fluor-4-metil-6- [ (4-piridil) -metil] -4H-benzo[l,4]oxazin-3-on—hidroklorid (IM66)

A címvegyületet a 6. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 1,20-1,40 (2H, m) , 1,60-1,75 (2H, m) , 1,78-1, 90 (1H, m) , 2,75-2, 90 (2H, m) , 3,20-3,27 (2H, m) , 3,30 (3H, s) , 4,70 (2H, s) , 6, 80-6, 90 (2H, m) , 8,35 (1H, széles, s), 8,65 (1H, széles, s) .

67. intermedier Dietil-(2-fluor-4-metoxi-benzil)-foszfonát (IM67)

A címvegyületet az 57. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 277 (MH⁺) ; C12H18FO4P összegképletre számított = 276.

^H-MMR (CDCI3) δ (ppm): 1,27 (6H, t, J = 5 Hz), 3,06 (2H, d, J = 21 Hz), 3,78 (3H, s) , 4,00 (4H, m) , 6, 60-6,75 (2H, m) , 7,20-7,30 (1H, m) .

68. intermedier terc-Butil-4-(2-fluor-4-metoxi-benzilidén)-1-piperidinkarboxilát (IM68)

A címvegyületet az 58. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,47 (9H, s) , 2,25-2,40 (4H, m) , 3,35-3,45 (2H, m) , 3,45-3,55 (2H, m), 3,79 (3H, s), 6,20 (1H,

s), 6,55-6,70 (2H, m) , 7,07 (1H, t, J = 9 Hz) .

69. intermedier terc-Butil-4- (2-fluor-4-metoxi-benzil) -l-piperidinkarboxilat (IM69)

A címvegyületet az 59. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,05-1,20 (2H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,55-1,70 (3H, m), 2,50 (2H, d, J = 6 Hz), 2,55-2,70 (2H, m) , 3,78 (3H, s), 4,00-4,15 (2H, m) , 6,55-6,65 (2H, m), 7,00 (1H, t, J = 9 Hz).

70. intermedier

3-Fluor-4- [ (4-piperidil) -metil] -fenol—(hidrogén-szulfát) (IM70)

A címvegyületet a 60. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺): mért = 210 (MH⁺) ; C12H16FNO összegképletre számított = 209.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1,20-1,40 (2H, m) , 1,65-1,80 (3H, m) , 2,44 (2H, d, J = 6 Hz), 2,75-2,85 (2H, m) , 3,15-3,30 (2H, m) , 6,45-6, 60 (2H, m) , 7,03 (1H, t, J = 8 Hz), 8,10 (1H, széles s), 8,42 (1H, széles s), 9,67 (1H, széles s).

71. intermedier terc-Butil-4-(2-fluor-4-hidroxi-5-nitro-benzil)-1-piperidinkarboxilát (IM71)

A címvegyületet a 61. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API^-): mért = 353 ( [M-H] ); C17H23FN2O5 öszszegképletre számított = 354.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,10-1,25 (2H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,55-1,75 (3H, m), 2,55 (2H, d, J = 7 Hz), 2, 60-2,75 (2H, m) , 4,00-4,20 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 10 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8 Hz) .

72. intermedier terc-Butil-4-{2-fluor-4- [ (metoxi-karbonil) -metoxi] -5-nitro-benzil}-l-piperidinkarboxilát (IM72)

A címvegyületet a 10. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,10-1,25 (2H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,55-1,75 (3H, m) , 2,56 (2H, d, J = 7 Hz), 2,60-2,70 (2H, m) , 3,83 (3H, s) , 4,05-4,20 (2H, m) , 4,76 (2H, s) , 6,67 (1H, d, J = 10 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7 Hz).

73. intermedier

6-{ [N- (térc-Butoxi-karbonil) -4-piperidil] -metil}-7-fluor-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (IM73)

A címvegyületet az 5. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

^XH-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,05-1,20 (2H, m) , 1,45 (9H, s) , 1, 55-1,75 (3H, m) , 2,49 (2H, d, J = 7 Hz), 2,60-2,70 (2H, m) , 4,00-4,10 (2H, m) , 4,60 (2H, s) , 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 • · ··· ·· · ·· J ·· · · ·«··· ··· ·· ·· ·* · (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,85 (1H, s).

74. intermedier

6- [ (4-Piperidil) -metil] -7-fluor-4H-benzo[1,4] oxazin-3-on— —hidroklorid (IM74)

A címvegyületet a 6. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 265 (MH⁺) ; C14H17FN2O2 összegképletre számított = 264.

1. példa

6-{[l-{2-[(ΙΗ-4-Indolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4H-ben^oJl^^oxaziir^S^oi^íPl^

0,10 g (0,35 mmol) 6-[ (4-piperidil)-oxi]-4PT-benzo [1,4] oxazin-3-on—hidroklorid, 0,062 g (0,35 mmol) [(ΙΗ-4-indolil)-oxi]-acetaldehid [H. Sasai et al., Tetrahedron, 43, 12313 (1994)], 0,11 g (0,53 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát] (1-) és 10 ml 1,2-diklór-etán keverékét 18 órán keresztül 20 °C-on kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket megosztottuk 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és háromszor 15 ml metilén-diklorid között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát -» 20:80 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Olaj formájában és 0,090 g mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺): mért = képletre számított = 407.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,84 (2H, m), 2,85-3,00 (4H, m) , 4,21 Hz), 4,56 (2H, s) , 6,37 (1H, d, J (1H, m), 6, 87 (1H, d, J = 9 Hz) , (1H, széles s), 8,21 (1H, széles s).

408 (MH⁺); C23H25N3O4 összeg(2H, m) , 2,01 (2H, m), 2,54 (1H, m) , 4,29 (2H, d, J = 6 = 3 Hz), 6,52 (2H, m), 6,64

7,00-7,13 (3H, m) , 8,1 5

2. példa

6-{ [l-{2- [ (2-Ciano-lH-4-indolil) -oxi] -etil}-4-piperidil] -oxi}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (P2.)

A címvegyületet az 1. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 433 (MH⁺) ; C24H24N4O4 összegképletre számított = 432.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,84 (2H, m) , 2,01 (2H, m) ,2,53 (2H, m) , 2,93 (4H, m) , 4,26 (3H, m) , 4,55 (2H, s) , 6,38(1H, d, J = 2 Hz), 6,53 (2H, m) , 6,88 (1H, d, J = 9 Hz), 6,98(1H, d, J = 8 Hz), 7,23 (2H, m) , 8,07 (1H, széles s) , 8,97 (1H, széles s).

3. példa

6-{ [l-{3-[2-(5-Izoxazolil)-fenoxi]-propil}-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (P3.)

100 mg (0,35 mmol) 6-[ (4-piperidil)-oxi]-4íf-benzo [1, 4] oxazin-3-on-hidroklorid, 99 mg (0,39 mmol) {3-[2-(5-izoxazolil)~ -fenoxi]-propil}-bromid, 149 mg (1,155 mmol) N, I\7-diizopropil-

-etil-amin és 8 ml izopropil-alkohol keverékét keverés közben 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd megosztottuk 5 ml metilén-diklorid és 5 ml víz között. A szerves fázist egy előre elkészített 10 grammos szilikagéloszlopra töltöttük, majd etil-acetát -» 10:90 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienssel eluáltuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, majd vákuumban bepároltuk, amelynek eredményeként színtelen olaj formájában és 50 mg mennyiségben (32 %os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 450 (MH⁺) ; C25H27N3O5 összegképletre számított = 449.

^-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,82 (2H, m) , 1,95 (2H, m) , 2,10 (2H, m) , 2,31 (2H, m) , 2,57 (2H, m) , 2,75 (2H, m) , 4,19 (3H, m) , 4,56 (2H, s) , 6,39 (1H, d, J = 2 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9 Hz), 7,05 (2H, m) 7,37 (1H, m) , 7,99 (1H, dd, J = 8, 2 Hz) , 8,03 (1H, széles s), 8,30 (1H, d, J = 2 Hz).

4. példa

6-{ [l-{2- [ (5-Kinolil) -oxi] -et:il}-4-piperidil] -metil}-4g-benzo[l,4]oxazin-3-on (P4.)

0,11 g (0,4 mmol) 6- [ (4-piperidil) -metil] -4í/-benzo [1,4] oxazin-3-on-hidroklorid, 0,1 g (0,4 mmol) {2-[(5-kinolil)—oxi]-etil}-bromid, 0,16 g (1,2 mmol) N, N-diizopropil-etil-amin és 5 ml izopropil-alkohol keverékét 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd az izopropil-alkoholt vákuumban lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil—acetát —> 5:95 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 08 %-os kitermeléssel 0,03 g címvegyületet nyertünk.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 418 (MH⁺) ; C25H27N3O3 összegképletre számított = 417.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,31-1,38 (2H, m) , 1,49 (1H, m) , 1,64 (2H, m) , 2,14 (2H, m) , 2,46 (2H, d, J = 7 Hz), 2,94(2H, t, J = 5 Hz), 3,05 (2H, m) , 4,29 (2H, t, J = 5 Hz) , 4,58(2H,

s) , 6,55 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 8 Hz), 6,87 (2H, m) ,7,37 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 7,60 (1H, t, J = 8 Hz), 7,69 (1H,d, J = 8 Hz), 8,04 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 8 Hz), 8,90 (1H, m) .

5. példa

6-[{l-[3-(2-Cxano-fenoxx)-propxl]-4-pxperxdxl}-oxx]-4H-benzo[1,4]oxazxn-3-on (P5.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 408 (MH⁺) ; C23H25N3O4 összegképletre számított = 407.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,78 (2H, m) , 1,99 (4H, m) , 2,27 (2H, m) , 2,56 (2H, t, J = 7 Hz), 2,77 (2H, m) , 4,17 (3H, m) ,

4,56 (2H, s) , 6,40 (1H, d, J = 3 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 9 Hz,

Hz), 6,87 (1H, d, J = 9 Hz) , 6,99 (2H, m) , 7,52 (2H, m) ,

8,15 (1H, széles s) .

*·· ·· · · · . ··· ·· · ·· I ·· ·· · ····

- 87 - .......

6. példa β-{ [1-{3- [ (2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[b] furán-7-il) -oxi] -propil}-4-piperidil] -oxi}-4H-benzo [1,4] oxazin-3-on (P6. )

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 453 (MH⁺) ; C26H32N2O5 összegképletre számított = 452.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,49 (6H, s) , 1,80 (2H, m) ,1,88-2,07 (4H, m) , 2,29 (2H, m) , 2,54 (2H, t, J = 6 Hz), 2,75(2H,

m) , 3,01 (2H, s) , 4,12 (2H, t, J = 6 Hz), 4,18 (1H, m) ,4,55 (2H, s) , 6,43 (1H, d, J = 3 Hz) , 6,52 (1H, dd, J = 9, 3 Hz) ,

6,75 (3H, m), 6,85 (1H, d, J = 9 Hz), 9,00 (1H, széles s).

7. példa

6-{ [ (2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo [b] furán-7-il) -oxi] -etil}-4-piperidil] -oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (P7 . )

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 453 (MH⁺) ; C26H32N2O5 összegképletre számított = 452.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,49 (6H, s) , 1,82 (2H, m) , 1,98 (2H, m) , 2,43 (2H, m) , 2,84 (4H, m) , 3,01 (2H, s) , 3,33 (3H,

s), 4,22 (3H, m) , 4,55 (2H, s) , 6,53 (2H, m) , 6,76 (3H, m) ,

6,88 (1H, d, J = 9 Hz) .

8. példa 6-{ [l-{2- [ (1-Naftxl) -oxi] -etxl}-4-pxperxdxl] -oxx}-4-metxl-4H-benzofl,4]oxazin-3-on (P8.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 433 (MH⁺) ; C26H28N2O4 összegképletre számított = 433.

¹H-NMR (CDCI3) 6 (ppm): 1,84 (2H, m) , 2,01 (2H, m) , 2,51 ~2H, m) , 2,97 (4H, m) , 3,31 (3H, s) , 4,27 (3H, m) , 4,55 (2H, s) , 6,53 (2H, m) , 6,84 (2H, m) , 7,43 (4H, m) , 7,79 (1H, m) , 8,24 (1H, m).

9. példa (±) -6- [{1- [3- (2-ciano-fenoxi) -propxl] -3-pxperxdxl}-met:oxx] -4H-benzo[1,4]oxazxn-3-on (P9.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 422 (MH⁺) ; C24H27N3O4 összegképletre számított = 421.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,16 (1H, m) , 1,53-1, 83 (4H, m) , 1,97 (1H, m), 1,99-2,12 (3H, m), 2,55 (2H, t, J = 6 Hz),2,80 (1H, m) , 2,97 (1H, m) , 3,79 (2H, m) , 4,12 (2H, t, J = 6Hz),

4,54 (2H, s), 6,3 9 (1H, d, J = 3 Hz), 6,49 (1H, dd, J =9, 3

Hz), 6,86 (1H, d, J = 9 Hz), 6, 92-7,02 (2H, m) , 7,44-7,58(2H,

m) ,

8,12 (1H, széles s) .

- 89 .: .··. .*·.:

• ··· ·· ·· s · · · · ··

10. példa (±) -6- [{i-[3- (2-Ciano-fenoxi) -propil] -3-pirrolidinil}-metoxi] -4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (P10.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 408 (MH⁺) ; C23H25N3O4 összegképletre számított = 407.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,61 (2H, m) , 2,06 (2H, m) ,2,49 (1H, m) , 2,56-2,81 (6H, m) , 3,83 (2H, d, J = 7 Hz) , 4,14(2H, t, J = 6 Hz), 4,56 (2H, s) , 6,37 (1H, d, J = 3 Hz), 6,50(1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9 Hz), 6,97 (2H, m) , 7,46-7,58 (2H, m) , 7,89 (1H, széles s).

11. példa

6-{ [l-{3- [2- (5-Izoxazolil) -fenoxi] -propil}-4-piperazinil] -metil}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (PH.)

550 mg (1,72 mmol) 6-[(4-piperazinil)-metil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-dihidroklorid, 485 mg (1,72 mmol) {3-[2-(5-izoxazolil)-fenoxi]-propil}-bromid, 1,2 ml (6,9 mmol) N,N-diízopropil-etil-amin és 30 ml izopropil-alkohol keverékét keverés közben 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk 25 ml metilén-diklorid és 25 ml víz között. A szerves fázist 30 g szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát —> 10:90 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítet.: .··. .··. ·*·ι : : ··: ,··.. ·.:.:.

- 90 - ....... ’ tűk, majd vákuumban bepároltuk, amelynek eredményeként sárga olaj formájában és 280 mg mennyiségben (36 %—os kitermeléssel) izoláltuk a cimvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 449 (MH⁺) ; C25H28N4O4 összegképletre számított = 448.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,11 (21-1, m) , 2,52 (10H, m) , 3,43 (2H, s), 4,14 (2H, m) , 4,61 (2H, s) , 6,79 (3H, m) , 6,91 (2H, s), 7,03 (2H, m) , 7,38 (1H, m) , 7,99 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,07 (1H, széles s), 8,29 (1H, d, J = 2 Hz).

Az alábbi 1-6. táblázatban felsorolt vegyületeket az 1. példa vagy a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

1. táblázat

1 Példa	Ar	m	R1	Tömegspektrum (API+)
P12.	2,3-diklór-fenil-	2	-H	mért = 438 (MH+); C21H22CI2N2O4 összegképletre számított = 448
P13.	Me.	2	-H	mért = 439 (MH+); C25H30N2O5 összegképletre számított = 438
P14.	3-bróm-fenil-	2	-H	mért = 447 (MH+); 79 C21H23 BrN2O4 összegképletre számított = 446
P15.	3-metil-fenil-	2	-H	mért =383 (MH+); 022Η26Ν2θ4 összegképletre számított =382
P16.	2-(5-izoxazolil)-fenil-	2-	-H	mért = 436 (MH+); C24H25N3O5 összegképletre számított = 435
P17.	1-naftil-	2	-H	mért =419 (MH+); C25H26N2O4 összegképletre számított = 418
P18.	3-(trifluor-metil)-fenil-	2	-H	mért = 437 (MH+); C22H23F3N2°4 összegképletre számított = 436

Példa	Ar	m	R1	Tömegspektrum (API+)
P19.	3-etil-4-klór-fenil-	2	-H	mért = 449 (MH+); C25H28N4O4 összegképletre számított = 448
P20.	2-propil-fenil-	2	-H	mért = 411 (MH+); C23H3ON2O4 összegképletre számított = 410
P21.		3	-H	mért = 451 (MH+); C26H30N2O5 összegképletre számított = 450
P22 .	5-kinolil-	2	-H	mért = 420 (MH+); C24H25N3O4 összegképletre számított = 419
P23.	2- (5-izoxazolil)-fenil-	2	-Me	mért = 450 (MH+); C25H27N3O5 összegképletre számított = 449
P24.	1-izokinolil-	2	-H	mért = 420 (MH+); C24H25N3O4 összegképletre számított = 419
P25.		2	-H	mért = 443 (MH+); C24H27FN2O5 összegképletre számított = 442
P26.	8-kinolil-	2	-H	mért = 420 (MH+); C24H25N3O4 összegképletre számított = 419
P27.	benzo[b]furán-7-il-	2	-H	mért = 409 (MH+); C23H24N2O5 összegképletre számított = 408 ____________________________________________________1

ίPélda	Ar	m	R1	Tömegspektrum (API+)
P28.	2,3-dihidro- -benzo[b]furán-7-il-	2	-H	mért = 411 (MH+); C23H26N2O5 összegképletre számított = 410
P29.	2,3-dihidro- -benzo[b]furán-7-il-	2	-Me	mért = 425 (MH+); C24H28N2O5 összegképletre számított = 424
P30.	benzo[b]furán-7-il-	2	-Me	mért = 423 (MH+); C24H26N2O5 összegképletre számított = 422
P31.	2-(5-izoxazolil)-fenil-	3	-Me	mért = 464 (MH+); C26H29N3O5 összegképletre számított =463
P32.		3	-Me	mért =467 (MH+); C27H34N2O5 összegképletre számított =466
P33.	benzo[b]furán-7-il-	3	-Η	mért = 423 (MH+); C24H26N2O5 összegképletre számított = 422
P34.	Mex.O.JL We'd	3	-Η	mért = 467 (MH+); C27H34N2O5 összegképletre számított =466
P35.	2-metil-benzo[b]furán- -7-il-	3	-Η	mért = 437 (MH+) ; C25H28N2O5 összegképletre számított = 436
P36.		3	-Me	mért = 481 (MH+); C28H36N2O5 összegképletre számított = 480
P37 .	2-metil-benzo[b]furán- -7-il-	3	-Me	mért = 451 (MH+) ; C26H30N2O5 összegkép- | letre számított = 450 |

Példa	Ar	m	R1	Tömegspektrum (API+)
P38.	2-metil-benzo[b]furán- -7-il-	2	-Me	mért = 437 (MH+); C25H28N2O5 összegképletre számított = 436
P39.	Μβ^Ι ΙΓ l|	2	-H	mért = 453 (MH+); C26H32N2O5 összegképletre számított - 452
P40.	Me^l EJ	2	-Me	mért = 467 (MH+); C27H34N2O5 összegképletre számított = 466
P41.	5-kinolil-	2	-Me	mért = 434 (MH+); C25H27N3O4 összegképletre számított = 433
P42.	Me1'	2	-Me	mért = 471 (MH+); C26H31FN2O5 összegképletre számított = 470
P43.	Me. ΟγΚ	2	-Η	mért = 457 (MH+); C25H29FN2O5 összegképletre számított = 456
P138.	4-benzofuranil-	2	-Η	mért = 409 (MH+); C23H24N2O5 összegképletre számított = 408
P139.	4-benzofuranil-	2	-Me	mért = 423 (MH+); C24H26N2O5 összegképletre számított = 422
P140.	1-izokinlil-	2	-Me	mért = 434 (MH+); C25H27N3O4 összegképletre számított = 433

Példa	Ar	m	R1	Tömegspektrum (API+)
P141.	(8-klór-2-metil-5- -kinolil)-oxi-	2	-Me	mért = 482 (MH+); C26H28 CIN3O4 összegképletre számított = 481

2. táblázat

Példa	Ar	m	R1	Tömegspektrum (API+)
P44.		2	-H	mért = 437 (MH+); 026^32^204 összegképletre számított = 436
P45.	2-ciano-fenil-	2	-H	mért = 392 (MH+); C23H25N3O3 összegképletre számított = 391
P46.	2-(5-izoxazolil)-fenil-	2	-H	mért = 434 (MH+); C25H27N3O4 összegképletre számított = 433
P47.	2-ciano-fenil-	3	-H	mért = 406 (MH+); C24H27N3O3 összegképletre számított = 405
P48.	4-indolil-	2	-H	mért = 406 (MH+); C24H27N3O3 összegképletre számított = 405

.♦·. '··» :

• ··« ·« · · *

J · · · · « »··· «·« ·· *· *· *

Példa	Ar	m	R1	Tömegspektrum (API+)
P49.	MeyO^K	3	-H	mért = 451 (MH+); C27H34N2O4 összegképletre számított = 450
P50.	2-(5-izoxazolil)-fenil-	3	-Me	mért = 462 (MH+); C27H31N3O4 összegképletre számított = 461
P51.	Mey	2	-Me	mért = 451 (MH+); C27H34N2O4 összegképletre számított = 450
P52.	4-indolil-	2	-Me	mért = 420 (MH+); C25H29N2O3 összegképletre számított = 419
P53.	1-naftil-	2	-H	mért = 417 (MH+); C26H28N2O3 összegképletre számított = 416
P54.	3-izopropoxi-fenil-	2	-H	mért = 425 (MH+); C25H32N2O4 összegképletre számított = 424
P55.	Me Me'	2	-H	mért = 455 (MH+); C26H31FN2O4 összegképletre számított = 454
P56.	5-kinolil-	3	-H	mért = 432 (MH+); C26H29N3O3 összegképletre számított = 431
P57.	benzo[b]furán-4-il-	2	-H	mért = 407 (MH+); C24H26N2O4 összegképletre számított = 406
P142.	1-izokinolil-	2	-H	mért = 418 (MH+); C25H27N3O3 összegképletre számított = 417 |

Példa	Ar	m	R1	Tömegspektrum (API+)
P143.	2-metil-5-kinoxalinil-	3	-H	mért = 447 (MH+); C26H30n4°3 összegképletre számított = 446

3. táblázat

Példa	Ar	m	Tömegspektrum (API+)
P58.	4-indolil-	2	mért = 420 (MH+); C24H25N3O4 összegképletre számított = 419
P59.	2-(5-izoxazolil)-fenil-	3	mért = 462 (MH+); C26H27NsO5 összegképletre számított = 461
P60.		2	mért = 451 (MH+); C26H30N205 összegképletre számított = 450

4. táblázat

Példa	Ar	m	q	Tömegspektrum (API+)
P61.	2- (5-izoxazolil)-fenil-	3	2	mért = 464 (MH+); C26H29N3O5 összegképletre számított = 463
P62.	4-indolil-	2	2	mért = 422 (MH+); C24H27N3O4 összegképletre számított = 421
P63.		2	2	mért = 453 (MH+) ; C26h32N2O5 összegképletre számított = 452
P64.	4-indolil-	2	1	mért = 408 (MH+); C23H25N3O4 összegképletre számított = 407
P65.	2- (5-izoxazolil)-fenil-	3	1	mért = 450 (MH+); C25H27N3O5 összegképletre számított = 449
Ρ6β.		2	1	mért = 439 (MH+); C25H30N2O5 összegképletre számított = 438
1P67	Μβ\	3	1	mért = 453 (MH+); C26H32N2O5 összegképletre számított = 452

Példa	Ar	m	q	Tömegspektrum (API+)
P68.	1-naftil-	2	1	mért = 419 (MH+); C26H26N2O4 összegképletre számított = 418
P69.	2-izopropoxi-fenil-	2	2	mért = 441 (MH+); C25H32N2O5 összegképletre számított = 440
P70.	2-izopropoxi-fenil-	2	1	mért = 427 (MH+); C24H30N2O5 összegkép- letre számított = 426
P71.	5-kinolil-	2	2	mért = 434 (MH+); C25H27N3O4 összegképletre számított = 433
P72.	5-kinolil-	2	1	mért — 420 (MH+); C24H25N3O4 összegképletre számított = 419
P73.	2-ciano-4-fluor-fenil-	3	1	mért = 426 (MH+); C23H24FN3O4 összegképletre számított = 425
P74.	2-ciano-4-fluor-fenil-	3	2	mért = 440 (MH+); C24H26FN3O4 összegképletre számított = 439
P75.		2	2	mért = 471 (MH+); C26H31FN2O5 összegképletre számított = 470
P76.		2	1	mért = 457 (MH+); C25H29FN2O5 összegképletre számított = 456
1p77	8-kinolil-	2	1	mért = 420 (MH+); C24H25N3O4 összegképletre számított = 419

100 -

Példa	Ar	m	q	•|· Tömegspektrum (API )
P78.	8-kinolil-	2	2	mért = 434 (MH+); C25H27N3O4 összegképletre számított = 433

5. táblázat

ArOfCH

Példa	Ar	m	n	q	Y	Tömegspektrum (API+)
P79.	2-ciano-fenil-	3	1	1	-0-	mért = 394 (MH+) ; C22H23N3O4 összegképletre számított = 393
P80.	2-(5-izoxazolil)-fenil-	3	1	1	-0-	mért = 436 (MH+) ; C24H25N3O5 összegképletre számított = 435
P81.		2	1	1	-0-	mért = 425 (MH+) ; C24H28N2O5 összegképletre számított = 424
P82.	Μβ\/°ΎΐΙ	3	1	1	-0-	mért = 439 (MH+); C25H30N2O5 összegképletre számított = 438

101 -

Példa	Ar	m	n	q	Y	Tömegspektrum (API+)
P83.	1-naftil-	2	1	1	-0-	mért = 405 (MH+); C24H24N2O4 összegképletre számított = 404
P84.		2	1	2	-0-	mért = 439 (MH+); C25h30N2O5 összegképletre számított = 438
P85.	1-naftil-	2	1	2	kötés	mért = 403 (MH+) ; C25H26N2O3 összegképletre számított = 402
P86.	2-ciano-fenil-	3	2	3	kötés	mért = 392 (MH+); C23H25N3O3 összegképletre számított = 391
P87.		2	1	2	kötés	mért = 423 (MH+) ; C25H3ON2O4 összegképletre számított = 422
P88.	Me^	3	1	2	kötés	mért = 437 (MH+); C26H32N2O4 összegképletre számított = 436
P89.	Me^O^Aj Me	2	1	1	-0-	mért = 443 (MH+); C24H27FN2O5 összegképletre számított = 442

102 -

Példa	Ar	m	n	1 01	X	Tömegspektrum (API+)
P90.	4-indolil-	3	2	1	kötés	mért = 406 (MH+); C24H27N3O3 összegképletre számított = 405
P91.	2-ciano-fenil-	3	2	1	kötés	mért =392 (MH+); C23H25N3O3 összegképletre számított = 391
P92.	2-(5-izoxazolil)-fenil-	3	2	1	kötés	mért = 434 (MH+); C25H27N3O4 összegképletre számított = 433
P93.	MVYii	3	2	1	kötés	mért = 437 (MH+); C26H32N2O4 összegképletre számított = 436
P94.	5-kinolil-	2	1	2	kötés	mért = 404 (MH+); C24H25N3O3 összegképletre számított = 403

103 6. táblázat

Példa	Ar	m	P	Tömegspektrum (API+)
P95.	4-indolil-	2	1	mért = 407 (MH+); C23H26N4O3 összegképletre számított = 406
P96.	1-naftil-	2	1	mért = 418 (MH+); C25H27N3O3 összegképletre számított = 417
P97.	2-ciano-fenil-	3	1	mért = 407 (MH+); C23H26N4O3 összegképletre számított = 406
P98.		2	1	mért = 438 (MH+); C25H31N3O4 összegképletre számított = 437
P99.	4-indolil-	3	0	mért = 407 (MH+); C23H26N4O3 összegképletre számított = 406
P1OO.	• 2-ciano-fenil-	3	0	mért = 393 (MH+); C22H24N4O3 összegképletre számított = 393
P101.	2-(5-izoxazolil)-fenil-	3	0	mért = 435 (MH+); C24H26n4°4 összegképletre számított = 434
^102.	Mex	3	0	mért = 438 (MH+); C25H31N3O4 összegképletre számított = 437 |

104 -

I Példa	Ar	m	P	Tömegspektrum (API+)
P103.		2	1	mért = 456 (MH+); C25H30FN3O4 összegképletre számított = 455
P104.	5-kinolil-	2	1	mért = 419 (MH+); C24H26N4O3 összegképletre számított =418
P105.	2-ciano-fenil-	4	0	mért = 419 (MH+); C23H26N4O3 összegképletre számított = 418
P106.	2-(5-izoxazolil)-fenil-	4	0	mért = 449 (MH+); C25H28N4O4 összegképletre számított = 448
P107.	5-kinolil-	3	0	mért = 419 (MH+); C24H26N4O3 összegképletre számított = 418
P144.	4-benzofuranil-	2	1	mért =408 (MH+); C23H25N3O4 összegképletre számított = 407
P145.	1-izokinolil-	2	1	mért = 419 (MH+); C24H26N4O3 összegképletre számított = 418
P146.	2-(3-metil-5- -izoxazolil)-fenil-	3	1	mért = 463 (MH+); C26H30N4O4 összegképletre számított = 462

105 -

108. példa

6-{ [l-{2- [ (2-Metil-5-kinolil) -oxi] -etil}-4-pipegidil] -metil}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (P108.)

0,10 g (0,35 mmol) 6- [ (4-piperidil) -metil]-477-benzo [1, 4] oxazin-3-on—hidroklorid, 0,11 g (0,42 mmol) {2-[(2-metil-5-kinolil) -oxi] -etil} -bromid, 1 ml N, N-diizopropil-etil-amin és 10 ml izopropil-alkohol keverékét argonatmoszférában 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és háromszor 30 ml metilén-diklorid között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott olajt szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán -> etil-acetát -> 25:75 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában és 0,04 g mennyiségben (26 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 432 (MH⁺) ; C26H29N3O3 összegképletre számított = 431.

^H-NWR (CDCI3) δ (ppm): 1,25-1,38 (2H, m) , 1,49 (1H, m) , 1,65 (2H, m) , 2,14 (2H, m) , 2,45 (2H, d, J = 7 Hz) , 2,72 (3H, • · · ·· · · · : ··: .··. . ·. :.:.

····· ·· ·· ·

106 s) , 2,94 (2H, t, J = 6 Hz), Hz), 4,58 (2H, s) , 6,56 (1H, 7, 2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,64 8,75 (1H, széles s).

3,05 (2H, m), 4,27 (2H, t, J = 6 d, J = 2 Hz), 6,73 (1H, dd, J =

Hz), 7,86 (1H, d, J = 7 Hz), 7,23 (2H, m) , 8,42 (1H, d, J = 8 Hz),

108a. példa

6-{[l-{2-[(2-Metil-5-kinol.il)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on—dihidroklorid (P108a.)

9,0 g (29,5 mmol) 6-[(4-piperidil)-metil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on—hidroklorid, 9,29 g (34,9 mmol) {2-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-bromid, 93 ml N, W-diizopropil-etil-amin és 250 ml izopropil-alkohol keverékét argonatmoszférában 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk 300 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és háromszor 150 ml metilén-diklorid között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott olajt szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát -> 20:80 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 10,8 g mennyiségben (85 %-os kitermeléssel) a címvegyület szabad bázis formáját nyertük. A terméket refluxáló izopropil-alkoholban oldottuk, majd az oldathoz 0,1 óra alatt cseppenként hozzáadtunk 5,36 ml 35 tömeg%-os sósavoldatot. A reakciókeveréket 3 órán keresztül kevertettük, mi

107 közben 20 °C-ra hűtöttük. Az ennek során képződött szilárd anyagot kiszűrtük, majd vákuumban 80-90 °C-on szárítottuk. Halványsárga, szilárd anyag formájában és 11,71 g mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

HPLC tisztaság: 98,6 %.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 432 (MH⁺) ; C26H29N3O3 összegképletre számított = 431.

109. példa

6-{ [l-{2- [ (3-metxl-5--Kxnolxl) -oxx] -etxl}-4-pxperxdxl] -metil}-4H-benzo[1,4]oxazxn-3-on(P109.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 432 (MH⁺) ; C26H29N3O3 összegképletre számított = 431.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,34 (2H, m) , 1,52 (1H, m) ,1,65 (2H, m) , 2,15 (2H, m) , 2,47 (2H, d, J = 7 Hz) , 2,61 (3H, s) , 2,94 (3H, t, J = 6 Hz), 3,05 (2H, m), 4,26 (2H, t, J = 6 Hz) , 4,56 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 1 Hz), 6,75 (1H, dd, J =8, 1

Hz), 6,83 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,85 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,50(1H, t, J = 8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2 Hz),

8,85 (1H, d, J = 2 Hz), 8,99 (1H, széles s).

110. példa

6-{ [1— {2— [ (5-Cinnolinxl) -oxi] -etil}-4-piperxdxl] -metil}-4H-benzo[1,4]oxazxn-3-on (P110.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez

- 108 -

hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺): mért = képletre számított = 418.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,31 (2H, m) , 2,17 (2H, m) , 3,46(2H, = 6 Hz), 3,05 (2H, m) , 4,31(2H,

6,57 (1H, s) , 6,74 (1H, d, J= 8

6,99 (1H, d, J = 8 Hz), 7,74(1H, = 8 1-lz), 8,17 (1H, d, J = 6 Hz), (1H, d, J = 6 Hz).

419 (MH⁺); 024Η2δΝ4θ3 összeg(2H, m) , 1,52 (1H, m) , 1,67 d, J = 7 Hz) , 2, 95 (2H, d, J t, J = 6 Hz) , 4,58 (2H, s) ,

Hz), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), t, J = 8 Hz), 8,11 (1H, d, J

8,42 (1H, széles s), 9,29

111. példa

6-{ (l,2-Dihidrobenzo[b]furán-4-il) -oxi] -etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (Plll.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 409 (MH⁺) ; 024Η2δΝ2θ4 összegképletre számított = 408.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,33 (2H, m) , 1,49 (1H, m) ,1,65 (2H, m) , 2,09 (2H, m) , 2,46 (2H, d, J = 7 Hz) , 2,78 (2H,m) ,

3,00 (2H, m) , 3,12 (2H, t, J = 9 Hz), 4,13 (2H, m) , 4,56 (4H, m) , 6,37 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,45 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,56(1H,

s) , 6,74 (1H, d, J = 8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,03(1H, t, J = 8 Hz), 8,14 (1H, széles s).

- 109 - *......

112. példa β-{ [l-{2-[ (lg-4-Indazolil) -oxi] -etil}-4-piperidil] -metil }-4g-benzo[l,4]oxazin~3-on (P112.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 407 (MH⁺) ; C₂3H26^N4O3 összegképletre számított = 406.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,32 (2H, m) , 1,48 (1H, m) , 1,63 (2H, m) , 2,13 (2H, m) , 2,45 (2H, m) , 2,93 (2H, m) , 3,06(2H,

m) , 4,29 (2H, m) , 4,58 (2H, s) , 6,47 (1H, d, J = 8 Hz),6,55 (1H, d, J = 2 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8, 2 Hz) , 6,87 (1H,d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,27 (2H, m) , 8,10 (1H,m) ,

8,49 (1H, m).

113. példa 6-{ [l-{2-[ (2-Metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4g-benzo[l,4]oxazin-3-on (P113.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API ⁺ ) : mért = 434 (MH⁺) ,· C₂5H₂7N3O4 összegképletre számított = 433.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,85 (2H, m) , 1,99 (2H, m) ,2,54 (2H, m) , 2,74 (3H, s) , 2,90 (2H, m) , 2,96 (2H, m) , 4,23(1H,

m) , 4,30 (2H, m) , 4,56 (2H, s) , 6,37 (1H, d, J = 2 Hz) ,6,52 (1H, dd, J = 9 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,87 (1H, d, J = 9 Hz), 7,25 (1H, m) , 7,56 (2H, m) , 8,22 (1H, széles s) , 8,45 (1H, d, J = 8 Hz).

- 110 -

114. példa

4-Metil-e-{ [l-{2- [ (2-metil-5-kinolil) -oxi] -etil}-4-piperidil] -oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (P114.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 448 (MH⁺) ; C26H29^N3°4 összegképletre számított = 447.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,86 (2H, m) , 2,01 (2H, m) ,2,55 (2H, m) , 2,75 (3H, s) , 2,93 (2H, m) , 3,00 (2H, m) , 3,33(3H,

s) , 4,20-4,34 (3H, m) , 4,56 (2H, s) , 6,55 (2H, m) , 6,82(1H, d, J = 7 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7 Hz) , 7,26 (1H, d, J = 7 Hz) ,

7,59 (2H, m) , 8,45 (1H, d, J = 8 Hz) .

115. példa

6-{ [l-{2- [ (2-Metil-5-kinolil) -oxi] -etil}-4-piperazinil] -metil}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (P115.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 433 (MH⁺) ; C₂5^H28^N4O3 összegképletre számított = 432.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,50 (4H, m) , 2,69 (4H, m) , 2,73 (3H, m) , 2,97 (2H, t, J = 6 Hz) , 3,54 (2H, s) , 4,30 (2H, t, J = 6 Hz), 4,61 (2H, s) , 6,79 (2H, m) , 6,92 (2H, s) , 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,59 (2H, m) , 7,87 (1H, széles s), 8,43 (1H, d,

J = 8 Hz) .

- Ill -

116. példa

6-{[l-{3-[(2-Metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperidil]-metil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on(P116.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API ⁺ ) : mért = 446 (MH⁺) ; C27^H31^N3O3 összegképletre számított = 445.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1, 40-1,60 (3H, m) , 1,69 (2H, m) 2,14 (2H, m) , 2,22 (2H, m) , 2,50 (2H, d, J = 6 Hz) , 3,73(5H,

m) , 3,14 (2H, m) , 4,19 (2H, m) , 4,60 (2H, s) , 6,59 (1H,s) ,

6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,89 (1H,d, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,56 (2H, m) , 8,39 (1H, széles s), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).

117. példa

6-{ [i-{3-[(2-Metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperazinil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (P117.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 447 (MH⁺) ; C26^H30N4O3 összegképletre számított = 446.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,09 (2H, m) , 2,50 (8H, m) , 2,61 (2H, m) , 2,73 (3H, s) , 3,42 (2H, s) , 4,18 (2H, m) , 4,60 (2H, s), 6,80 (2H, m) , 6,90 (2H, m) , 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,55 (2H, m), 8,32 (1H, széles s), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz).

- 112 -

118. példa

6-{ [l-{3-[ (2-Metxl-5-kxnolxl) -oxi] -propil}-4-pxperxdxl] -oxi}-4H-benzo[l,4]oxazxn-3-on (P118.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 448 (MH⁺) ; 026Η29^Ν3θ4 összegképletre számított = 447.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,81 (2H, m) , 1,97 (2H, m) , 2,11 (2H, m) , 2,34 (2H, m) , 2,63 (2H, m) , 2,73 (3H, s) , 2,76(2H,

m) , 4,20 (3H, m) , 4,56 (2H, s) , 6,41 (1H, d, J = 3 Hz),6,53 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 6,88(1H, d, J = 9 Hz), 7,24 (1H, m) , 7,56 (2H, m) , 8,16 (1H, d, J= 9

Hz), 8,55 (1H, széles s) .

119. példa

4-Metil-6-{ [l-{3-[ (2-metxl-5-kxnolxl) -oxi] -propxl}-4-pxperxdxl]-oxx}-4H-benzo[1,4]oxazxn-3-on (P120.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺): mért = 462 (MH⁺); C27H31N3O4 összegképletre számított = 461.

²H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,83 (2H, m) , 1,99 (2H, m) , 2,12 (2H, m) , 2,35 (2H, m) , 2,63 (2H, m) , 2,73 (3H, s) , 2,80 (2H, m) , 3,33 (3H, s) , 4,21 (2H, m) , 4,25 (1H, m) , 4,56 (3H, s) , 6,54 (3H, m) , 6,81 (1H, dd, J = 7, 2 Hz) , 6,88 (1H, d, J = 9 Hz), 7,24 (1H, m) , 7,55 (2H, m), 8,46 (1H, d, J = 9 Hz).

113 -

120. példa

4-Metil-g-{ [l-{2- [ (2-metil-5-kinolil) -oxi] -etil}-4-piperidil] -metil}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (P120.)

0,15 g (0,62 mmol) {2-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-bromid, 0,19 g (0,62 mmol) 4-metil-6-[(4-piperidil)-metil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on—hidroklorid és 0,6 ml (3,4 mmol) N, N-diizopropil-etil-amin 8 ml izopropil-alkohollal készített oldatát 48 órán keresztül 78 °C-on kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuumban körülbelül 1 ml-re töményítettük, majd a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát -> 10:90 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 0,15 g mennyiségben (52 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 44 6 (MH⁺) ; C27H31N3O3 összegképletre számított = 445.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,40 (2H, m) , 1,55 (1H, m) , 1,70 (2H, m) , 2,10 (2H, m) , 2,62 (2H, d, J = 7 Hz) , 2,74 (3H, s) , 3,13 (4H, m) , 3,34 (3H, s) , 4,57 (2H, s) , 4,70 (2H, m) , 6,71 — 6,78 (2H, m) , 6,86 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,58 (1H, t, J = 8 Hz) , 7,67 (1H, d, J = 8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8 Hz).

114 -

121. példa

6-{ [l-{2-[ (8-Klór-2-me~til-5-kinolil) -oxi] -etil}-4-piperidil] -metil]-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (P121.)

0,10 g (0,62 mmol) {2-[(8-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi] -etil}-bromid, 0,093 g (0,33 mmol) 6-[(4-piperidil)-metil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on—hidroklorid és 0,25 ml (1,43 mmol) N, N-diizopropil-etil-amin 10 ml izopropil-alkohollal készített oldatát keverés közben 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk 5 ml metilén-diklorid és 5 ml víz között, ezt követően a szerves fázist egy előre elkészített (pre-packed) 10 grammos szilikagéloszlopra töltöttük, majd az oszlopot etil-acetát -> 20:80 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienssel eluáltuk. A címvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítettük, majd vákuumban bepároltuk, amelynek eredményeként olaj formájában és 0,035 g mennyiségben (23 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyületet . + + o Et

Tömegspektrum (API ): mért = 4 66 (MH ); C26H28 CIN3O3 öszszegképletre számított = 465.

¹H-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 1,32 (2H, m) , 1,48 (1H, m) , 1,66 (2H, m) , 2,12 (2H, m) , 2,46 (2H, m) , 2,80 (3H, s) , 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 4,25 (2H, m), 4,58 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 2 Hz), 6,72 (2H, m) , 6,87 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,30 (1H, d, J = 9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8 Hz), 8,35 (1 H, széles s) , 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).

115 -

122. példa

4-Metil-6-{[1-{3-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő, Tömegspektrum (API⁺): mért = képletre számított = 459.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,34 (2H, m) , 1,94 (2H, m) , 2,09 (2H, 2,58 (2H, m) , 2,73 (3H, s) , 2,97 (2H, m) , 4,59 (2H, s) , 6,70-8,86 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 = 8 Hz).

460 (MH⁺); C28^H33^N3O3 összeg(2H, m) , 1,52 (1H, m) , 1,63 m) , 2,52 (2H, d, J = 13 Hz), (2H, m) , 3,36 (3H, s) , 4,18 (3H, m) , 6,89 (1H, d, J = 8

-7,60 (2H, m) , 8,43 (1H, d, J

123. példa

6-{ [l-{2- [ (8-Klór-2-metil-5-kinolil) -oxi] -etil}-4-piperidil] -metil}-4-metil-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (P123.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺): mért = szegképletre számított = 479.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,35 (2H, m) , 2,13 (2H, m) , 2,52 (2H, m) , 3,03 (2H, m) , 3,35 (3H, s) , 6,75 (3H, m) , 6,89 (1H, d, J = 8 7,66 (1H, d, J = 8 Hz), 8,44 (1H,

480 (MH⁺); C27H30³⁵C1N₃03 ösz(2H, m) , 1,51 (1H, m) , 1,66 m) , 2,80 (3H, s) , 2,92 (2H, 4,25 (2H, m) , 4,59 (2H, s) , Hz) , 7,31 (1H, d, J = 9 Hz), d, J = 9 Hz) .

116 -

124. példa

6-{ [1— {2— [ (8-Fluor-2-metil-5-kinolil) -oxi] -etil]-4-piperidil] -metil}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (P124.)

1,2 g (3,93 mmol) 6-[(4-piperidil)-metil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on—hidroklorid, 1,32 g (4,65 mmol) {2-[(8-fluor-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-bromid, 12,4 ml N, 2V-diizopropil-

-etil-amin és 50 ml izopropil-alkohol keverékét argonatmoszférában 36 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk 100 ml víz, 20 ml 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és háromszor 50 ml metilén-diklorid között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott 2,2 g szilárd anyagot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát —> 20:80 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Színtelen, szilárd anyag formájában és 1,38 g mennyiségben (68 %-os kitermeléssel) izolátluk a címvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 450 (MH⁺) ; C26H28FN3O3 összegképletre számított = 449.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,29 (2H, m) , 1,50 (1H, m) , 1,65 (2H, m) , 2,15 (2H, m) , 2,45 (2H, d, J = 6 Hz) , 2,79 (3H, s) , 2,92 (2H, m) , 3,04 (2H, m) , 4,24 (2H, m) , 4, 5 8 (2H, s) , 6,55 (1H, s) , 6,66 (1H, m) , 6,75 (1H, d, J = 9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21-7,34 (2H, m) , 8,35 (1H, széles s), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz).

117 -

125. példa

6-{ [1~{2~[ (8-Fluor-2-metil-5-kinolil) -oxi] -etil}-4-piperidil]

-metil }-4-metil-4H-benzo [1,4]oxazin-3-on (P125 . )

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 464 (MH⁺) ; C27H3QFN3O3 összegképletre számított = 463.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,35 (2H, m) , 1,54 (1H, m) , 1,67 (2H, m) , 2,15 (2H, m) , 2,53 (2H, d, J = 6 Hz), 2,79 (3H, s) ,

2,92 (2H, m) , 3,05 (2H, m) , 3,35 (3H, s) , 4,24 (3H, m) , 4,58 (2H, s) , 6,67 (1H, m) , 6,73 (1H, s) , 6,77 (1H, d, J = 8 Hz) ,

6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20-7,34 (2H, m) , 8,42 (1H, d, J = 8 Hz) .

6. példa

6-{ [1—{2— [ (8-Fluor-2-metil-5-kinolil) -oxi] -etil]-4-piperidil]

-oxi}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (P126.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 452 (MH⁺) ; C25H26FN3O4 összegképletre számított = 451.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,81 (2H, m) , 1,97 (2H, m) , 2,52 (2H, m) , 2,80 (3H, s) , 2,89 (2H, m) , 2,96 (2H, t, J = 6 Hz), 4,25 (3H, m) , 4,56 (2H, s) , 6,43 (1H, d, J = 2 Hz) , 6,53 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 9, 3 Hz) , 6,88 (1H, d, J = 9 Hz), 7,22-7,35 (3H, m) , 8,45 (1H, d, J = 9 Hz), 8,47 (1H, széles s).

118

127. példa

6-{ [l-{2- [ (8-Fluor-2-metil-5-kinolil) -oxi] -etil}-4-piperidil]

-oxi}-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (P127.)

A cimvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 466 (MH⁺) ; C26H28FN3O4 összegképletre számított = 465.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,86 (2H, m) , 2,02 (2H, m) ,2,52 (2H, m) , 2,79 (3H, s) , 2,93 (2H, m) , 2,96 (2H, t, J = 6Hz),

3,35 (3H, s) , 4,28 (3H, m) , 4,56 (2H, s) , 6,55 (2H, m) ,6,70 (1H, dd, J = 9, 2 Hz) , 6,90 (1H, d, J = 9 Hz) , 7,22-7,36(2H,

m), 8,45 (1H, d, J = 8 Hz).

128. példa

6-{ [l-{2-[ (7-Klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]

-metil}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (P128.)

0,64 g (2,13 mmol) {2-[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-bromid, 0,60 g (2,13 mmol) 6-[(4-piperidil)-metil]-427-benzo[1,4]oxazin-3-on—hidroklorid és 1,50 ml (8,62 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin 60 ml izopropil-alkohollal készített oldatát keverés közben 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük,

119 majd vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk 30 ml metilén-diklorid és 30 ml víz között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott barna olajt 30 g szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát -> 15:85 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Barna, szilárd anyag formájában és 0,46 g mennyiségben (47 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

+ +35

Tömegspektrum (API ) : mért = 4 66 (MH ) ; C26H28 CIN3O3 öszszegképletre számított = 465.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,33 (2H, m) , 1,47 (1H, m) ,1,63 (2H, m) , 2,15 (2H, m) , 2,46 (2H, d, J = 7 Hz), 2,68 (3H,s) ,

2,87 (2H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2H, m) , 4,24 (2H, t, J = 6 Hz), 4,55 (2H, s) , 6,50 (1H, d, J = 2 Hz), 6,72 (1H, dd, J =8, 2

Hz), 6,78 (1H, d, J = 2 Hz) , 6,85 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,17(1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m) , 8,32 (1H, d, J = 9 Hz) .

129. példa

6-{ [l-{2-[(7-Klór-2-metxl-5-kxnolxl)-oxx]-etil}-4-pxperxdxl]-metxl}-4-metil-4H-benzo[l,4]oxazxn-3-on (P129.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

++35

Tömegspektrum (API ) : mért = 480 (MH ) ; C27H30 CIN3O3 öszszegképletre számított = 479.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,35 (2H, m) , 1,50 (1H, m) ,1,67 (2H, m) , 2,14 (2H, m) , 2,52 (2H, m) , 2,71 (3H, s) , 2,92(2H,

m) , 3,03 (2H, m) , 3,35 (3H, s) , 4,25 (2H, m) , 4,59 (2H,s) ,

120 6,76 (3H, m), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 9 Hz),

7,60 (1H, d, J = 1 Hz) , 8,35 (1H, d, J = 9 Hz) .

130. példa

6-{ [l-{2- [ (7-Klór-2-metil-5-kinolil) -oxi] -etil]-4-piperidil] -oxi]-4H-benzo[l, 4]oxazin-3-on (P130.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő. । 4.35

Tömegspektrum (API ) : mért = 468 (MH ) ; C25H26 CIN3O4 öszszegképletre számított = 467.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,81 (2H, m) , 1,97 (2H, m) ,2,51 (2H, m) , 2,71 (3H, s) , 2,88 (2H, m) , 3,97 (2H, m) , 4,23(3H,

m) , 4,56 (2H, s) , 6,40 (1H, d, J = 3 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,7 8 (1H, d, J = 2 Hz) , 6,88 (1H, d, J = 9 Hz) ,7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,60 (1H, m) , 8,37 (1H, d, J = 9 Hz),8,50 (1H, széles s).

131. példa

6-{[l-{2-[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil]-4-piperidil] -oxi] -4-metÍÍl-4H-benzo [1,4] oxazin-3-on (P131. )

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

+ +35

Tömegspektrum (API ) : mért = 482 (MH ) ; C26H28 CIN3O4 öszszegképletre számított = 481.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,84 (2H, m) , 2,02 (2H, m) , 2,52 (2H, m) , 2,72 (3H, s) , 2,91 (2H, m) , 2,98 (2H, m) , 3,32 (3H, s) , 4,27 (3H, m) , 4,56 (2H, s), 6,54 (2H, m) , 6,76 (1H, m) ,

121 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,60 (1H, m) , 8,37 (1H, d, J = 9 Hz).

132. példa

6-{[l-{2-[(7-Klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperazinil]-metil}-4H-benzo [1,4]oxazin-3-on (P132 . )

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API ⁺ ) : mért = 467 (MH⁺) ; C25H27³⁵C1N4O3 öszszegképletre számított = 466.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 2,49 (4H, m) , 2,67 (4H, m) ,2,71 (3H, s) , 2,93 (2H, m) , 3,42 (2H, s) , 4,26 (2H, m) , 4,60(2H,

s), 6,78 (2H, m) , 6,90 (2H, m) , 7,22 (1H, d, J = 9 Hz),7,60 (1H, m), 8,20 (1H, széles s), 8,35 (1H, d, J = 9 Hz).

133. példa

6~{ [l-{3-[(7-Klór-2-metil-5-kinolil)-oxi] -propil}-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (P133.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API ) : mért = 482 (MH ) ; C26H28 CIN3O4 öszszegképletre számított = 481.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,81 (2H, m) , 1,97 (2H, m) , 2,11 (2H, m) , 2,34 (2H, m) , 2,60 (2H, m) , 2,72 (3H, s) , 2,77(2H,

m) , 4,22 (3H, m) , 4,57 (2H, s) , 6,41 (LH, d, J = 3 Hz),6,53 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2 Hz),6,88 (1H, d, J =

Hz), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz),8,38

122 (1H, d, J = 9 Hz), 8,48 (1H, széles s) .

134. példa

6-{ [1—{3— [ (7-Klór-2-me-til-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperidil] -oxi } —4—metil—4H—benzo [1,4] oxazin—3-on (P134 . )

A cimvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő. ++35

Tömegspektrum (API ) : mért = 496 (MH ) ; C27H30 CIN3O4 öszszegképletre számított = 495.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,82 (2H, m) , 1 ,98 (2H, m) , 2,11 (2H, m) , 2,34 (2H, m) , 2,61 (2H, m) , 2,71 (3H, s) , 2,79(2H,

m) , 3,33 (3H, s) , 4,17 (2H, m), 4,26 (1H, m) , 4,56 (2H,s) ,

6,54 (2H, m) , 6,79 (1H, d, J = 2 Hz) , 6,88 (1H, d, J = 8Hz) ,

7,23 (1H, d, J = 9 HZ), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz), 8,38 (1H,d, J = 9 Hz) .

135. példa

6~{ [l-{2- [ (2-Metil-5-kinolil) -oxi] -etil}-4-piperidil] -metil}

-4-izopropil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (P135.)

A cimvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 47 4 (MH⁺) ; C29H35N3O3 összegképletre számított = 473.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,30 (2H, m) , 1,49 (1H, m) ,1,55 (6H, d, J = 7 Hz), 1,67 (2H, m) , 2,15 (2H, m) , 2,52 (2H, m) ,

2,73 (3H, s), 2,94 (2H, m) , 3,05 (2H, m) , 4,28 (2H, m) ,4,45 (2H, s) , 4,69 (1H, m) , 6,77 (2H, m) , 6,89 (2H, m) , 7,24(1H, .: .··. .··. ”’i j _ ₁₂₃ _ J. ·.* ·.·’ ·-* d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m) , 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).

136. példa

6-{E1—{2—[(2-Metil-5-kinazolinil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (P136.)

0,019 g (0,067 mmol) 6-[(4-piperidil)-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-hidroklorid, 0,018 g (0,067 mmol) {2-[(2-metil-5-kinazolinil)-oxi]-etil}-bromid, 0,3 ml N, 2V-diizopropil-etil-amin és 5 ml izopropil-alkohol keverékét 64 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk 2 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és háromszor 2 ml metilén-diklorid között. A szerves oldatokat egyesítettük, majd közvetlenül felvittük egy 5 grammos (sep-pak) szilikagélpatronra, amit ezt követően etil-acetát -> 20:80 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienssel eluáltunk. Olaj formájában és 0,022 g mennyiségben (76 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 433 (MH⁺) ; C25^H28N4O3 összegképletre számított = 432.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,32 (2H, m) , 1,50 (1H, m) , 1,65 (3H, m) , 2,18 (2H, m) , 2,46 (2H, d, J = 7 Hz) , 2,90 (3H, s) ,

- 124 : .··. Ί ί ··: .··. . ·.

« · · ··· ·*

2,97 (2Η, t, J = 6 Hz), 3,04 (2Η, m) , 4,33 (2H, t, J = 6Hz),

4,59 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 2 Hz) , 6,74 (1H, dd, J =9,2

Hz), 6,86 (2H, m),7,50 (1H, d, J = 9 Hz), 7,75 (1H, t, J= 9

Hz), 8,49 (1H, suéles s) , 9,64 (1H, s).

137. példa

6-{ [l-{2-[ (7-Fluor-2-metil-5-kxnolil) -oxi] -etil}-4-pipegidil] -metil}-4H-benzo [1,4]oxazin-3-on (P137 . )

0,10 g (0,35 romol) {2- [ (7-fluor-2-metil-5-kinolil) -oxi] -etil}-bromid, 0,10 g (0,35 mmol) 6-[(4-piperidil)-metil-4H-benzo [1,4]oxazin-3-on—hidroklorid és 0,25 ml (1,44 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin 10 ml izopropil-alkohollal készített oldatát 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk 5 ml metilén-diklorid és 5 ml víz között, majd a szerves fázist egy előre elkészített 10 grammos szilikagéloszlopra töltöttük, majd az oszlopot etil-acetát -> 20:80 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienssel eluáltuk. Színtelen olaj formájában és 0,068 g mennyiségben (43 %os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,32 (2H, m) , 1,48 (1H, m) , 1,63 (2H, m) , 2,13 (2H, m) , 2,45 (2H, m) , 2,70 (3H, s) , 2,92 (2H,

125 j ··: .··. . ·. :.:.

*·· · · ·· ·* ·

m) , 3,03 (3H, m) , 4,24 (2H, m) , 4,57 (2H, s) , 6,57 (2H, m) , 6,72 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,18 (2H, m) , 8,33 (1H, d, J = 9 Hz), 9,17 (1H, széles s) .

147. példa g-{ [1-(2- [ (e-Fluor-2-metil-5-kinolil) -oxi] -etil}-4-piperidil] -metil}-4g-benzo [1,4]oxazin-3-on (P147.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 450 (MH⁺) ; C26H28?^N3O3 összegképletre számított = 449.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,33 (2H, m) , 1,49 (1H, m) , 1,62 (2H, m) , 2,04 (2H, m) , 2,46 (2H, m) , 2,72 (3H, s) , 2,81 (2H, m) , 3,00 (2H, m) , 4,37 (2H, m) , 4,60 (2H, s) , 6,58 (1H, d, J = 2 Hz), 6, 74 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,2 8 (1H, d, J = 9 Hz), 7,44 (1H, m), 7,70 (1H, m) , 8,42 (1H, d, J = 9 Hz), 8,51 (1H, széles s).

148. példa

6-{[4-{2-[ (6-Fluor-2-metil-5-kinolil) -oxi]-etil}-1-piperazinil] -metil}-4g-benzo[1,4]oxazin-3-on (P148.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 451 (MH⁺) ; C25H27FN4O3 összegképletre számított = 450.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,48 (4H, széles s) , 2,60 (4H, széles s), 2,73 (3H, s) , 2,84 (2H, m), 3,43 (2H, s), 4,38 (2H,

- 126 -

m) , 4,60 (2H, s) , 6,79 (1H, s) , 6,91 (2H, s) , 7,28 (1H, d, J = 9 Hz), 7,44 (1H, m) , 7,70 (1H, m) , 7,87 (1H, széles s) , 8,48 (1H, d, J = 9 Hz).

149. példa

6-{ [l-{2-[(7,8-Difluor-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil]-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (P149.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 468 (MH⁺) ; C26H27F2N3O3 öszszegképletre számított = 467.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,33 (2H, m) , 1,47 (1H, m) , 1,63 (2H, m) , 2,12 (2H, m) , 2,46 (2H, m) , 2,77 (3H, s) , 2,88 (2H, m), 3,02 (2H, m) , 4,34 (2H, m), 4,59 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 2 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,00 (1H, m) , 7,26 (1H, d, J = 9 Hz), 8,19 (2H, m) .

150. példa

6-{[4-{2-[(7,8-Difluor-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil]-l-piperazinil]-metil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (P150.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 469 (MH⁺) ; C25H26F2N4O3 öszszegképletre számított = 468.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,48 (4H, széles s) , 2,64 (4H, széles s), 2,77 (3H, s) , 2,87 (2H, m), 3,42 (2H, s), 4,34 (2H, m) , 4,60 (2H, s) , 6,81 (1H, s) , 6,90 (2H, m) , 6,99 (1H, m) ,

7,26 (1H, d, J = 9 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 8,51 (1H, széles s).

151. példa

6-{[l-{2-[(7-J6d-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil] -metil}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (P151.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 558 (MH⁺) ; 026Η27^ΙΝ3θ3 összegképletre számított = 557.

152. példa 2-Metil-5- [2-{4- [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-e-il) -metil]-1-piperidil}-etoxi]-7-kinolinkarbonitril (P152.)

155 mg (0,28 mmol) 6-{[l-{2-[(7-Jód-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4ff-benzo[1,4]oxazin-3-on (P151.), 50 mg (0,56 mmol) réz (I)-cianid és 2 ml W-metil-pirrolidinon keverékét 18 órán keresztül 90 °C-on kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd megosztottuk 5 ml metilén-diklorid és 5 ml ammónium-hido roxid (d = 0,880 g/cm ) között. A szerves fázist elkülönítettük, majd egy előre elkészített 10 grammos szilikagéloszlopra töltöttük. Az oszlopot etil-acetát -> 20:80 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienssel eluáltuk, amelynek eredményeként sárga olaj formájában és 30 mg mennyiségben (23 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyületet.

Tömegspektrum (API) : mért = 457 (MH⁺) ; C25h26^F2^N4O3 összeg- 128 -

képletre számított = 456.

A következő vegyületeket 6-{[l-{2-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperazinil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (P115.) és a megfelelő alkilezőszer alkalmazásával, a 7. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

7. táblázat

Példa	R	Tömegspektrum (API+)
P153.	etil-	mért =461 (MH+); C27H32N4O3 összegképletre számított = 460
P154.	1-propil-	mért =475 (MH+); C28H34N4O3 összegképletre számított = 474
P155.	1-butil-	mért = 489 (MH+); C29H36N4O3 összegképletre számított = 488
P156.	2-metil-1-propil-	mért = 489 (MH+) ; C29H36N4O3 összegképletre számított = 488
P157.	benzil-	mért = 523 (MH+); C32H34N4O3 összegképletre számított = 522
P158.	fenetil-	mért = 537 (MH+); C32H36N4O3 összegképletre számított = 536 |

- 129 -

159. példa 4-Etil-6-{ [l-{2- [ (2-metil-5-kinolil) -oxi] -etil}-4-piperidil] -metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on(P159.)

A címvegyületet a 7. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 4 60 (MH⁺) ; C28H33N3O3 összegképletre számított = 459.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35-1,40 (3H, m) , 1,59-1, 66 (2H, m) , 2,19 (2H, széles t, J = 11 Hz), 2,52 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,73 (3H, s) , 2,97 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,07-3,11 (2H, m) , 3,97 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,56 (2H, s) , 6,56-6,81 (3H, m) , 6,86-6,91 (1H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,51-7,62 (2H, m) , 8,~1 (1H, d, J = 8,5 Hz) .

160. példa

7,8-difluor-6-{[l-{2-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil]-4-piperazinil] -metil·}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (P160.)

A címvegyületet a 16. intermedier szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő. A kiindulási vegyület metil-2,3-difluor-4-hidroxi-benzoát volt, amit átalakítottunk metil-2,3-difluor-4-hidroxi-5-nitro-benzoáttá (IM51) (lásd: 51. intermedier), majd a vegyülettel végrehajtottuk az 52-56. intermedier szerinti reakciósort.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 4 69 (MH⁺) ; C25H26F2N4O3 ösz szegképletre számított = 468.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,59 (4H, m) , 2,50-2,70 (~,H, m) ,

- 130 -

2,73 (3H, m) , 3,51 (2H, m) , (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,92 (2H, m) , 7,87 (1H, széles s) ,

4,29 (2H, m) , 4,66 (2H, s) , 6,60 (2H, s) , 7,24 (1H, m) , 7,50-7,65 8,43 (1H, m).

161. példa

8-Fluor-6-{ [l-{2- [ (2-metil-5-kinolil) -oxi] -etil}-4-piperidil] ^£^11^,24^^^1120,(1^42053511123201^(^161^

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 450 (MH⁺) ; C26H28FN3O3 összegképletre számított = 449.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,25-1,38 (2H, m) , 1,45-1,55 (1H, m) , 1,65-1,75, (3H, m) , 2,16 (3H, m) , 2,44 (2H, d, J = 7 Hz), 2,73 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,06 (2H, m) , 4,28 (2 H, t, J = 6 Hz), 4,65 (2H, s) , 6,34 (1H, s) , 6,60 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz) , 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,5 0-7,64 (2H, m), 7,74 (1H, széles s), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz).

162. példa

8-Fluor~4~met.il-6-{[l-{2-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil] -metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (Pl62.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 464 (MH⁺) ; C27H30FN3O3 összegképletre számított = 463.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,40 (2H, m) , 1,50-1,65 (1H, m) ,

1, 65-1, 70 (2H, m) , 2,20 (2H, m) , 2,50 (2H, d, J = 7 Hz), 2,74

- 131 -

(3H, s), 2, 90-3,20 (4H, m) , 3,34 (3H, s) , 4,30 (2H, s) ,4,65 (2H, m) , 6,51 (1H, s), 6,65 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,80 (1H,d, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,60 (2H, m) , 8,42(1H, d, J = 8 Hz).

163. példa 7-Fluor—6-{ [l-{2- [ (2-metil-5-kinolil) -oxi] -etil]-4-piperidil] --metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on(Pl63.)

A címvegyületet a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

Tömegspektrum (API⁺) : mért = 448 (MH⁺) ; C26H28FN3O3 összegképletre számított = 449.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,25-1,38 (2H, m) , 1,50-1, 60(1H,

m) , 1,60-1,70 (2H, m) , 2,14 (2H, m) , 2,49 (2H, d, J = 7Hz),

3,73 (3H, s) , 2,93 (2H, t, J = 6 Hz), 3,04 (2H, m) , 4,27(2H, t, J = 6 Hz), 4,58 (2H, s) , 6,52 (1H, d, J = 7 Hz), 6,69(1H, d, J = 10 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7 Hz) , 7,2=1 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,60 (2H, m) , 7,61 (1H, széles s), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz) .

A következő vegyületeket (P164-167.) a 3. példa szerinti vegyület szintéziséhez hasonló eljárással állítottuk elő.

164. példa

8-Fluor-6-{ [l-{2- [ (2-metil-5-kinazolinil) -oxi] -etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (P164.)

- 132 -

165. példa 7-Fluor-6-{ [l-{2-[ (2-metil-5-kinazolinil) -oxi] -etil}-4-piperidil] -metil} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on (P165. )

166. példa 8-Fluor-6-{ [l-{2-[ (7-klór-2-metil-5-kinolil) -oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on(P166.)

167. példa 7-Fluor-6-{ [l-{2-f (7-klór-2-metil-5-kinolil) -oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (P167.)

Claims (21)

133 SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Egy (I) általános képletű vegyület

(I) — amelynek képletében

Ar jelentése fenil-, naftil-, monociklusos heteroaromás vagy biciklusos heteroaromás csoport, amely Ar csoport adott esetben a következő atomok és/vagy csoportok közül kiválasztott 1-4 azonos vagy egymástól eltérő szubsztituenst hordozhat:

halogénatom, hidroxi-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-, pentafluor-etil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, aril-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, 1-6 szénatomos (alkil-szulfonil)-oxi-csoport, (1-6 szénatomos alkil—

134 zulfonil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, aril-szulfonil-, (aril-szulfonil)-oxi-csoport, (aril-szulfonil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-csoport, [(1-6 szénatomos alkil) -karbonil]-amino-csoport, [(1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino]-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, {[(1-6 szénatomos alkil)-karbonil]-amino}-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (aril-szulfonil)-amino-, (aril-karbonil)-amino-csoport, [(aril-szulfonil)-amino] -(1-6 szénatomos alkil)-csoport, [(aril-karbonil)-amino]-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, aril-karbonil-csoport, (aril-karbonil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, aril-(1-6 szénatomos alkanoil)-csoport,

7 3 4 3 4

R°OCO (CH2) s“/ RCON(r) (CH2)_S-, RRNCO(CH₂)_S- vagy 3 4

R R NSO2(CH2)s~ általános kepletű csoport, ahol

3 4

R és R mindegyikének jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3 4

R és R egy 3-6 szenatomos aza-cikloalkán-gyűrű vagy egy 3-6 szénatomos 2-oxo-aza-cikloalkán-gyűrű részét képezi, és s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; és Ί Ar -Z- általános képletű csoport, amelyben

Z jelentése egyes kötés, oxigén-, kénatom vagy metiléncsoport, és

Ar jelentése fenil- vagy monociklusos heteroaromás csoport, amely Ar¹ csoport adott

135 esetben a következő atomok és/vagy csoportok közül kiválasztott 1-3 azonos vagy egymástól eltérő szubsztituenst hordozhat:

halogénatom, hidroxi-, ciano-, trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; és ha Ar jelentése fenil- vagy monociklusos heteroaromás csoport, akkor az egymáshoz viszonyítva orto-helyzetű szubsztituensek egymáshoz kapcsolódva öt- vagy hattagú gyűrűt képezhetnek;

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinilcsoport vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport; o

R jelentése halogenatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciano-, trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxicsoport;

X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;

Y jelentése egyes kötés, oxigénatom vagy karbonilcsoport;

p értéke 0, 1 vagy 2;

r értéke 0, 1, 2 vagy 3;

m értéke 2, 3 vagy 4;

n és q értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2 — vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

2. Egy (I) általános képletű vegyület, amelyben Ar jelentése fenil-, naftil-, indolil-, kinolil-, kinazolinil-, inda

136 • · · · ·· · ··

I · · · · ····· ··· ·« ·· *· · zolil-, izokinolil-, cinnolinil- vagy benzofuranilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben az 1. igénypontban meghatározott módon szubsztituált lehet.

3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben Ar a következő atomokkal vagy csoportokkal szubsztituált: halogénatom, különösen fluor- és klóratom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen metil-, etil- és propilcsoport, ciano-, trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, különösen metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy 1. igénypontban meghatározott Ar¹-Z- általános képletű csoport.

4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben Ar¹ jelentése monociklusos heteroaromás csoport, különösen izoxazolilcsoport, amely adott esetben az 1. igénypontban meghatározott módon szubsztituált, és Z egyes kötést jelent.

5. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Ar jelentése 4-indolil-, 2-ciano-4-indolil~, 5-kinolil-, 2-metil-5-kinolil-, 8-kinolil-, Ι-izokinolil-, naftil-, 2-ciano-fenil-, 2,3-diklór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-metil-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 2-propil-fenil-, 2-ciano-4-fluor-fenil-, 2-(5-izoxazolil)-fenil-, 3-etil-4-klór-fenil-, 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-il-, 5-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo [b]furán-7-il-, 6-fluor-3,4-dihidro-2fí-benzo[b]piranil-,

2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b]piranil-, 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil-, 2,3-dihidro-7-benzofuranil-, 2-metil-benzo[b]furán-7-il-, benzo[b]furán-7-il-, 8-klór-2-metil-5-kinolil-, 8-fluor-2-metil-5-kinolil~, 7-klór-2-metil-5-kino

137 • ·«· ·· · · ·

I ·« · · ····· • · · · · · · ·* * lil-, 7-fluor-2-metil-5-kinolil- vagy 2-metil-5-kinazolinilcsoport.

6. Egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben r értéke 0, 1 vagy 2.

7. Egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ο amelyben R jelentése halogénatom, különösen fluoratom.

8. Egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

9. Egy 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben m értéke 2.

10. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amely a P1-P167. példa szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik egyike.

11. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következő csoportból kiválasztva:

6-{ [1—{2—[(ΙΗ-4-indolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[l-{2-[(2-ciano-lH-4-indolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[l-{3-[2-(5-izoxazolil)-fenoxi]-propil}-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{ [1-{2-[(5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-^H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-[{1-[3-(2-ciano-fenoxi)-propil]-4-piperidil}-oxi]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{3—[(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-il)-oxi]-propil}-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

138 • · · · ·· · ··

I · · ·· ····· • · · · · ·« ·· ·

6-{[l-{2-[(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]furán-7-il)-oxi] -etil}-4-piperidil] -oxi}-4/i-benzo [1,4] oxazin-3-on;

6-{ [ 1—{2—[(1-naftil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

(±)-6-[{1-[3-(2-ciano-fenoxi)-propil]-3-piperidil}-metoxi]-4ff-benzo[1, 4]oxazin-3-on;

(±)-6-[{1-[3-(2-ciano-fenoxi)-propil]-3-pirrolidinil}-metoxi]-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-on;

6-{[1—{3—[2-(5-izoxazolil)-fenoxi]-propil}-4-piperazinil]-metil }-4/f-benzo [1, 4] oxazin-3-on;

6-{[1—{2-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(3-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{ [ 1—{2—[(5-cinnolinil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[ 1—{2—[(1,2-dihidrobenzo[b]furán-4-il)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4ff-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[l-{2-[( ΙΖΖ-4-indazolil) -oxi] -etil} - 4-piperidil] -metil} -4i?-benzo [1,4] oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-47f-benzo [1, 4] oxazin-3-on;

4-metil-6-{[1-{2-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{ [ 1—{2—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{ [ 1—{3—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperidil]139 - • «·· · · · ·· I · · ·· · · · ♦ · ····· ·4 ·* ·

-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[l-{3-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperazinil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{3—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

4-metil-6-{[1—{3—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

4-metil-6-{[1—{2—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil] -metil }-4JT-benzo [1, 4] oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(8-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

4-metil-6-{[1—{3—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{2— f(8-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil] -metil} -4-metil-4íí-benzo [1,4] oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(8-fluor-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil] -metil} -4H-benzo[1, 4 ] oxazin-3-on;

6-{[l-{2-[(8-fluor-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(8-fluor-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{ [l-{2-[(8-fluor-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-oxi}-4-metil-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-on;

6-{ [1—{2—[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

140 «·· · · · ·· í ··: .··.. ·.:.:.

····· ·♦ ·* ·

6—{[1—{2—[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil] -oxi}-4í?-benzo [1,4] oxazin-3-on;

6-{[1-{2-[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil] -oxi}-4-metil-427-benzo [1, 4] oxazin-3-on;

6-{[1-{2-[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperazinil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[l-{3-[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperidil]-oxi}-4ff-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1—{3—[(7-klór-2-metil-5-kinolil)-oxi]-propil}-4-piperidil]-oxi}-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[l-{2-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4-izopropil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-{[1-{2-[(2-metil-5-kinazolinil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-on;

6-{[1—{2—[(7-fluor-2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

7-fluor-6-{[1—{2—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil] -metil }-427-benzo [1,4] oxazin-3-on;

8-fluor-4-metil-6-{[1-{2-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

8-fluor-6-{[1—{2—[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4~

-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

7,8- difluor-6-{[l-{2-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-

-piperazinil] -metil}-4/7-benzo [1,4] oxazin-3-on; és

4-etil-6-{[1—{2-[(2-metil-5-kinolil)-oxi]-etil}-4-piperidil]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

és gyógyászatilag elfogadható sóik.

• · · · · · · ·

- 141 - j. ·::·<· -s-

12. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyá szatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemez ve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet

(II)

1 2 — amelynek képletében R , R és Y jelentese, valamint n, p, q és r értéke az (I) általános képletnél meghatározott — egy (III) általános képletű vegyülettel

(III) — amelynek képletében Ar jelentése és m értéke az (I) általános képletnél meghatározott, és L kilépőcsoportot jelent — kapcsolunk; vagy (b) egy fentiekben meghatározott (II) általános képletű vegyületet redukálószer jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyülettel

Ar —O^/CHO ' τη-1 (IV)

- 142 — amelynek képletében Az jelentése és m értéke az (I) általános képletnél meghatározott — reagáltatunk; vagy (c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében X jelentése nitrogénatom, egy (V) általános képletű vegyületet

R¹ (R2)_r (V)

1 2 — amelynek kepleteben R es R jelentese, valamint p és r értéke az (I) általános képletnél meghatározott — redukálószer jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyülettel

(VI) — amelynek képletében Ar jelentése, valamint m, n és q értéke az (I) általános képletnél meghatározott — reagáltatunk;

és adott vagy kívánt esetben az (a), (b) vagy (c) eljárásváltozat után • eltávolítjuk a védőcsoportokat, és/vagy • egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik

- 143 - (I) általános képletű vegyületté, és/vagy • gyógyászatilag elfogadható sót képezünk.

13. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy vivőanyagot tartalmaz.

14. Eljárás egy 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy vivőanyaggal keverünk össze.

15. Egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászati felhasználásra .

16. Egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy egy 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény központi idegrendszeri vagy egyéb rendellenességek kezelésében vagy megelőzésében történő felhasználásra.

17. Egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy egy 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény depresszió és/vagy anxietas kezelésében vagy megelőzésében történő felhasználásra.

18. Eljárás központi idegrendszeri és egyéb rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő betegnek biztonságos és gyógyászatilag hatásos mennyiségben beadunk egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, vagy egy 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítményt.

19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle-

- 144 me zve, hogy a rendellenesség depresszió és/vagy anxietas.

20. Egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy vagy gyógyászatilag elfogadható sójának, vagy egy 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítménynek az alkalmazása központi idegrendszeri és egyéb rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerek előállítására.

21. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer pedresszió és/vagy anxietas kezelésére vagy megelőzésére szolgál .

A meghatalmazott:

DenröjKatalÍDp szabaá^Ugyxiv^ az S.B.G * K. ügyvivői tagja Η-1062 Budapest, Audrássy út 113. Telefon: >000 Fax: 461-1099