HUP0301400A2 - Gyógyszerösszetétel és adagolási forma az alendronát és/vagy más biszfoszfonátoknak a gyomorban történż késleltetett felszabadulására - Google Patents
Gyógyszerösszetétel és adagolási forma az alendronát és/vagy más biszfoszfonátoknak a gyomorban történż késleltetett felszabadulására Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0301400A2 HUP0301400A2 HU0301400A HUP0301400A HUP0301400A2 HU P0301400 A2 HUP0301400 A2 HU P0301400A2 HU 0301400 A HU0301400 A HU 0301400A HU P0301400 A HUP0301400 A HU P0301400A HU P0301400 A2 HUP0301400 A2 HU P0301400A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dosage form
- pharmaceutical dosage
- form according
- bisphosphonate
- hydrogel
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 90
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 69
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 title claims description 43
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title claims description 15
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 title abstract description 25
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 54
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 42
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 claims abstract description 40
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 39
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 claims abstract description 31
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 claims abstract 9
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 30
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 26
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 19
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 12
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 11
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 11
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 claims description 7
- DUYCFMAOEDAKDN-UHFFFAOYSA-M sodium (4-amino-1-hydroxy-1-phosphonobutyl)-hydroxyphosphinate hydrate Chemical group O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DUYCFMAOEDAKDN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 sodium alendronate monohydrate Chemical class 0.000 claims description 4
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 claims description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 2
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical compound OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 claims 1
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical group [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 30
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 74
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 48
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 16
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 15
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 6
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 3
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 3
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 2
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940086737 allyl sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002824 gallotannin Polymers 0.000 description 1
- KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-3,4-diol Chemical compound C=CC(O)C(O)C=C KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A találmány tárgya orális gyógyászati készítmény, amely a gyomornedvhatására duzzad, a gyomorban hosszabb ideig tartózkodik és nemhidratált hidrogélt, fokozott szétesést segítő anyagot és csersavattartalmaz. A találmány további tárgya dózisforma, amely a hatóanyag(biszfoszfonát, pl. alendronát ) hosszabb időn keresztül történőleadására képes. Ó
Description
FOS Ü14 Ο Ο
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
GYÓGYSZERÖSSZETÉTEL ÉS ADAGOLÁSI FORMA AZ ALENDRONÁT ÉS/VAGY MÁS BISZFOSZFONÁTOKNAK A GYOMORBAN TÖRTÉNŐ KÉSLELTETETT FELSZABADULÁSÁRA
A TALÁLMÁNY ALKALMAZÁSI TERÜLETE
Jelen találmány olyan gyomorbeli visszatartó rendszerre és gyógyszer kiszerelési formákra vonatkozik, amelyek egy gyógyszernek a beteg gyomrában, vagy a duodenumban történő visszatartására vonatkozik. Még pontosabban a jelen találmány olyan gyomorbeli visszatartó rendszerre vonatkozik, amelyek biszfoszfonátokkal, mint pl. alendronsavval és annak gyógyászatilag elfogadott sóival és hidrátjaival alkalmasak a gyógyszereknek ellenőrzött formában történő visszatartására.
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
Egy humán betegség kezelésére alkalmas gyógyszer felfedezése után a vizsgálatokat arra kell fordítani, hogy meg lehessen határozni azt, hogy a gyógyszer adagolása a betegnek intravénásán, bőrön keresztül, subcutan, vagy orálisan hatékonyabb-e. Az orálisan adható gyógyszerek adagolása könnyű, ezért gyakran alkalmazzák akkor, ha az orális út kivitelezhető. Esetenként azonban kivitelezési problémák adódhatnak az orálisan adagolt gyógyszerekkel akkor, ha az adagolási forma alkalmatlan a bevételre, ill. túlságosan gyakran, vagy nem alkalmas időpontokban kell bevenni. Orálisan adagolt gyógyszerekkel, pl. tabletták, pasztillák, cukorkák és kapszulák formájában gyakran találkozik a beteg. Legtöbb orálisan adagolt gyógyszer a beteg emésztő traktusán keresztül történő felszívódás útján kerül be a véráramba, kivéve azon inhaláló szereket, amelyek a tüdőn és a sinusokon keresztül szívódnak fel.
Az orálisan adagolt gyógyszer legkönnyebben a gastrointestinalis („GI”) traktusban, vagy a gyomor falán, vagy a bél falán keresztül szívódhat fel. Néhány gyógyszer hatékonyan a vastagbélben szívódik fel. Azon tablettákat, amelyeket úgy terveztek, hogy a bél falán könnyen tudjanak felszívódni, néha olyan bevonattal látják el, amely ellenáll a gyomor savas körülményeinek, azonban a bél lúgos körülményei között le tud bomlani. Ez a bélben oldódó bevonat lehetőséget ad arra, hogy a tabletta a hatóanyag felszabadulása nélkül haladjon keresztül a gyomron mindaddig, amíg el nem éri a GI traktusnak azon részét, ahol legkönnyebben fel tud szívódni. Ez a bélben oldódó bevonatos stratégia akkor is hatékony, ha a gyógyszer a gyomorfal belsejére maró hatású, vagy savas körülmények között le tud bomlani.
Néha szükség van arra, hogy a gyógyszer inkább a gyomorban, mint a bélben szívódjon fel. Például terápiásán előnyös lehet az, ha a gyógyszer több órán keresztül szabadul fel. A szilárd táplálék tartózkodási ideje a vékonybélben kb. három óra. Egy szabályozott felszabadulással rendelkező gyógyszerforma áthaladhat a gyomron és a bélen, és bejuthat a vastagbélbe még azelőtt hogy a hatóanyag teljesen felszabadult volna. Ha azonban a kiszerelési forma a gyomorban visszatartásra kerül, akkor a teljes felszabadulás a vékonybél felső szakaszában fog bekövetkezni, és a bélbe a hatóanyag nem kötött állapotban jut be, ahol még azelőtt fog felszívódni, mielőtt még a vastagbelet elérné.
Olyan esetben is szükség van arra, hogy egy gyógyszer a gyomorban szabaduljon fel, ha az a bél lúgos körülményei között nem stabil. Ha egy gyógyszerösszetétel formulázása úgy történik, hogy az bármely vizes oldattal történő kölcsönhatásra feloldódik, akkor a gyomorban ez részben már meg is fog történni, mivel a gyomrot előbb éri el, mint a belet. Az ételnek azonban az átlagos tartózkodási ideje a gyomorban csak kb. 1-3 óra. Kivéve azokat az esetek, ha a gyógyszer gyorsan szívódik fel, ill. a tartózkodási idő megnő, néhány gyógyszer végigjut a bélig. A nem-stabil gyógyszer legalább részben olyan termékre bomlik le, amely vagy nem szívódik fel, vagy ha mégis felszívódik, akkor nem lesz képes a kívánt terápiás hatást kifejteni. Tehát egy lúg érzékeny gyógyszer, amely eljut a bélbe, a lebomlás miatt csökkenteni fogja a gyógyszer hatékonyságát, továbbá olyan nem-ellenőrzött tényező bevezetését eredményezni, amely a pontos adagolást hiúsítja meg.
A következő okok miatt a formuhízásért felelős vegyészek olyan stratégiát dolgoztak ki, amely növeli a gyomorban az orális adagok retenciós idejét. Az általános stratégiák egyike a gyomorban megduzzadó adagolási forma alkalmazása, amely a gyomornedvekkel találkozva megduzzad és ezáltal az alsó gyomorszájon keresztül történő átjutást megakadályozza. A gyomorban duzzadó adagolási formák olyan hidrogéleket tartalmaznak, amelyek vízzel találkozva az adagolási formát olyan mértékig duzzasztják meg, amely már meg tudja akadályozni az alsó gyomorszájon keresztül történő átjutást. Ilyen adagolási formára példát a 4,434,153 sz. amerikai szabadalom ír le. A Ί53 sz. szabadalom egy terápiás program végrehajtására alkalmas, orálisan bejuttatott berendezést hoz nyilvánosságra, amely berendezés egy nem-hidratált hidrogél mátrixból, és a gyógyszereket tartalmazó olyan apró pirulákból áll, amelyek a mátrix teljes terjedelmében diszpergálva vannak.
Hwang , S. et al. „Gastric Retentive Drug-Delivery Systems,” Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1998, 15, 243-284 szerint a gyomorban duzzadó hidrogélekkel kapcsolatosan a fő probléma az, hogy a hidrogélek teljes hidratálásához, és az alsó gyomorszájon történő átjutás megakadályozásához szükséges méretig történő duzzadáshoz több órára van szükség. Mivel a táplálék a gyomorban átlagosan 1-3 órán keresztül marad, ezért meg van annak az esélye, hogy a Ί53 szabadalomhoz hasonló ismert duzzadó adagolási formák azelőtt fognak átjutni az alsó gyomorszájon, mielőtt még elérnék az átjutás megakadályozásához szükséges méretet.
A szokásos hidrogélek duzzadásának sebesség meghatározó tényezője a víz szállításának sebessége a kiszerelési forma nem-felületi hidrogél anyagához. A hagyományos, nemhidratált hidrogélek száraz állapotban nem nagyon porózusosak, és a víznek a hidrogél belsejébe történő bejutása tovább lassul azáltal, hogy a vízzel történő kezdeti érintkezés után egy alacsony áteresztő képességű zselatinos réteg alakul ki a felületen. Ezen probléma megoldásának egyik megközelítése az un. szuperporózusos hidrogélek alkalmazása. A szuperporózusos hidrogélek pórusszerkezete 100 μ, ill. nagyobb. Ilyen átmérőjű pórusok a kapilláris hatás miatt hatékonyan képesek a vizet szállítani. A víz könnyen eléri a hidrogél anyag nem-felületi részeit, és a szuperporózusos hidrogél teljes terjedelmében gyorsan megduzzad. Vannak azonban hátrányos velejárói is a szuperporózusos hidrogélek alkalmazásának. Szerkezetileg gyengéknek bizonyulnak, és némelyek nem tudnak ellenállni azon természetes kontrakció mechanikai hatásának, amely a táplálékot a gyomorból a bélbe hajtja tovább. A szuperporózusos hidrogélek hajlamosak arra, hogy apróbb részekre törjenek szét és ezáltal a visszatartáshoz már túlságosan aprók lesznek.
A nem-szuperporózusos hidrogélek a szuperporózusos hidrogélekhez képest nem szenvednek olyan mértékű mechanikai problémákkal. A hagyományos hidrogélek használatának további előnye az, hogy azok lebomlási/eróziós sebességét már alaposan tanulmányozták. Jelen találmány szerinti kevert készítményt a szuperporózusos hidrogélekkel kell összehasonlítani, amelyeket a Chen, J. and Park, K. Journal of Controlled Release 2000, 65, 73-82 publikációban írtak le azzal jellemezve, hogy a szuperporózusos hidrogélek mechanikai szilárdságát különböző szétesést segítő anyagok jelenlétében a prekurzorként alkalmazott hidrogél monomerek polimerizációjával lehet javítani. Chen és Park által leírt polimerizációs eredmények egy új anyagról szólnak, amelynek poliakrilát és pl. karboximetil-cellulóznátriummal képezett térhálós keresztkötései vannak. Az ilyen keresztkötésű hálózattól azt lehet várni, hogy a lebomlási sebessége nem lesz azonos az olyan hagyományos hidrogélekével, amelyeket azonos prekurzorként alkalmazott hidrogél monomerekből készítettek.
Számos betegség terápiája, mint pl. az osteoporosis és a Paget kór az előnyét élvezni azon fejlesztéseknek, amelyek a gyomorban történő ellenőrzött felszabadulási eljárásokra vonatkoznak. A biszfoszfonátok, mint pl. az alendronát, residronát, etidronát és teludronát az általánosan felírt gyógyszerei ezen betegségek kezelésének. Az előnyeik ellenére a biszfoszfonátok nagyon rossz orális biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek (Gert, B.J.; Holland, S.D.; Kine, W.F.; Matuszewski, B.K.; Freeman, A.; Quan, H.; Lasseter, K.C.; Mucklow, J.C.; Porras, A.G.; Studies of the oral bioavailability of alendronate, Clinical Pharmacology & Therapeutics (1995) 58, 288-298), az ételek és a víztől különböző italok felszívódásának fontos egymásrahatásai vannak (uo.), valamint a felső gastrointestinális nyálkahártya irritációját tartalmazó mellékhatások is jelentkeznek (Liberman, U.A.; Hirsch, L.J.; Esophagitis and alendronate, N. Engl. J. Med. (1996) 335, 1069-70), amely irritációknak komolyabb következményei is lehetnek (Physicians’ Desk Reference, Fosamax, Warnings).
Ezen korlátozások legyőzése érdekében a biszfoszfonátokat, mint pl. az alendronátot viszonylag nagy dózisban, gyorsított körülmények között alkalmazzák úgy, hogy az adagolás után legalább fél órán keresztül függőleges helyzetet kell fenntartani (Physicians’ Desk Reference, Fosamax, Dosage and Administration). A biszfoszfonátokkal végzett standard kezelés állandó és naponkénti, amely a betegnek okozott kényelmetlenségei miatt az adagolási rend megtagadásához vezethet. Mivel a biszfoszfonátok nem metabolizálódnak, ezért az adagolást a napival szemben a heti egyre lehet lecsökkenteni (a naponkénti 10 mg per dózis helyett a 70 mg per heti egy dózis) oly módon, hogy a gyógyszer nagyon nagy, késleltetett felszabadulású dózisát adagoljuk (Daifotis, A.G.; Santora II, A.C.; Yates, A.G.; Methods for inhibiting bone resorption, 5,994,329 sz. amerikai szabadalom). Miközben a nagyobb dózis a beteg együttműködési készségét javítja, ugyanakkor meg van annak az esélye, hogy megnöveli a gyógyszer felső GI mellékhatásait.
Az alendronát legjobban a felső GI traktusból tud felszívódni (patkóbél és éhbél) (Lin, J.H.; Bisphosphonates: a review of their pharmacokinetic properties, Bone (1996), 18, 75-85. Porras, A.G.; Holland, S.D.; Gertz, B.J.; Pharmacokinetics of Alendronate, Clin Pharmacokinet (1999) 36, 315-328), és pH -6 értéken jobban szívódik fel (Gert, B.J.; Holland, S.D.; Kline, W.F.; Matuszewski, B.K.; Freeman, A.; Quan, H.; Lasseter, K.C.; Mucklow, J.C.; Porras, A.G.; Studies of the oral bioavailability of alendronate, Clinical Pharmacology & Therapeutics (1995) 58, 288-298). A patkóbél számára szolgáló nyújtott hatású gyógyszert csak egy, a gyomorbeli visszatartás útján szabályozott felszabadulással lehet biztosítani. Egy gyógyszernek a patkóbél és a bél éhbéli szakaszára eső szabályozott felszabadulása képes a biológiai hozzáférhetőségen javítani, és ezáltal lehet biztosítani egy gyógyszer teljes adagjának a csökkentését.
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
Találtunk egy olyan gyorsan duzzadó orális adagolási formát, amely a beteg gyomornedvében gyorsan meg tud duzzadni, ily módon növeli annak az esélyét, hogy egy hatóanyag, amelyet ez a forma hordoz, a gyomorban fog felszabadulni. Ez az orális adagolási forma egy, a fokozott szétesést segítő anyag, csersav és egy vagy több szokásos hidrogélből álló keveréket használ fel. A jelen találmány szerinti kiszerelési formák gyorsan duzzadnak, és annak ellenére, hogy nem igényelnek szuper porózusos hidrogéleket, nem társulnak a mechanikai erők miatti problémákkal.
Jelen találmány továbbá a betegnek orális adagolásra alkalmas olyan összepréselt gyógyszerösszetételre is vonatkozik, amely a gyomornedvvel történő érintkezés hatására megduzzad, és az adagolási formát a beteg gyomrában nyújtott ideig visszatartja, amely készítmény keveréke nem-hidratált hidrogélből, fokozott szétesést segítő anyagból és csersavból áll.
Jelen találmány továbbá olyan gyógyszer kiszerelési formára is vonatkozik, amely aktív hatóanyagot és összepréselt gyógyszerösszetételt tartalmaz.
Továbbá a jelen találmány a biszfoszfonátok késleltetett felszabadulására alkalmas összetételekre és kiszerelési formákra vonatkozik. A kiszerelési formák segítik a biszfoszfonátok felszabadulását az osteoporosisban és a Paget kórban szenvedő betegek gyomrában. A kiszerelési formák olyan gyógyszerellátó rendszert tartalmaznak, amelyek az adagolási formát a beteg gyomrában nyújtott ideig visszatartják. A találmány néhány kiviteli formájánál a gyógyszerei!átó rendszer még a biszfoszfonátok lassú felszabadulásának módjára is vonatkozik. A kiszerelési forma gyomorban történő visszatartási idejének egy része alatt a biszfoszfonátok a gyomorban felszabadulnak.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA
Jelen találmány egy gyógyszerhatóanyag hordozó összetételére és olyan kiszerelési formákra vonatkozik, amelyek a hordozó összetételét és az aktív hatóanyagot tartalmazzák. A találmány szerinti összetételű tabletták vizes oldattal, mint pl. egy beteg gyomornedvével, vagy egy szimulált gyomri folyadékkal történő érintkezés hatására gyorsan megduzzadnak. A gyors duzzadást a hidrogél, a fokozott szétesést segítő anyag és a csersav új kombinációjával lehet elérni.
Jelen találmány szerint az előnyös hidrogél vagy magában a hidroxipropil-metil-cellulóz, vagy pedig ennek a hidroxipropil-cellulózzal és/vagy a térhálósított akrilpolimerrel alkotott kombinációja. Az alkalmas térhálós akril-polimerek között vannak az allil-szacharózzal térhálósított poliakrilsav, amelyet a kereskedelemben Carbopol® név alatt lehet beszerezni (BF Goodrich Chemical Ltd.), valamint a divinil-glikollal térhálósított poliakrilsav. Amint azt az alábbi 5. és 8. példákban bemutatjuk, a találmány szerinti előnyös hidrogél a hidroxipropilmetil-cellulóz és a hidroxipropil-cellulóz keveréke. A jelen találmány szerinti legelőnyösebb hidrogél a hidroxipropil-metil-cellulóznak és a hidroxipropil-cellulóznak olyan keveréke, ahol a súlyarány 1:3 és 5:3 között van. A hidrogélek molekulasúlya a találmány alkalmazása szempontjából nem kritikus.
A találmány szerinti összetétel egy fokozott szétesést segítő anyagot is tartalmaz. A fokozott szétesést segítő anyagok olyan adalékanyagok, amelyek a szétesést segítő anyagokként ismert adalékanyagok nagyobb osztályán belül vannak. A szétesést segítő anyagok természetes, vagy szintetikus eredetű, jellemző módon hidrofil polimerek. A fokozott szétesést segítő anyagok olyan szétesést segítő anyagok, amelyek vízzel érintkezve megduzzadnak. A találmány szerinti előnyös fokozott szétesést segítő anyagok vízzel való érintkezés hatására a nemhidratált térfogatuknak legalább duplájára duzzadnak meg. Példaként ezek a fokozott szétesést segítő anyagok a következők lehetnek: térhálósított polivinil-pirrolidon (a.k.a. crospovidon), térhálósított nátrium-karboximetil-cellulóz (a.k.a. kroszkarmellóz-nátrium) és keményítőnátrium-glikolát. A crospovidont a kereskedelemben a BASF Corp.-tói Kollidon® CL márkanév alatt, valamint az International Specialty Chemicals Corp.-tói Polyplasodne® márkanév alatt lehet beszerezni. A kroszkarmellóz-nátriumot a kereskedelemben az FMC Corp.-tói Ac-Di-Sol® márkanév alatt, valamint az Avebe Corp.-tói Primmelose® márkanév alatt lehet beszerezni. A keményítő-nátrium-glikolátot a kereskedelemben a Pen west Pharmaceutical Co.-tól Explotab® márkanév alatt, valamint az Avepe Corp.-tól Primojel® márkanév alatt lehet beszerezni. A legelőnyösebb fokozott szétesést segítő anyag a keményítő-nátrium-glikolát.
A találmány szerinti összetétel csersavat is tartalmaz. A csersav, amelyet tanninnak, gallotanninnak és gallotanninsavnak is neveznek, a természetben előforduló összetevője a kéregnek, és sok fa gyümölcsének. A „csersavak” kifejezés általában a vegyületek két csoportjára vonatkozik, a „kondenzált csersavakra” és a „hidrolizálható csersavakra”. Merck Index monograph No. 8828 (9th ed. 1976). A hidrolizálható csersavak olyan cukrok, amelyek egy, vagy több (polihidroxilaren) hangyasavval vannak észterezve. Egy szokásos polihidroxilaren hangyasav a galloil (azaz 3,4,5-trihidroxibenzoil). A csersavak másik szokásos polihidroxilaren hangyasav szubsztituense a ///eta-digalluszsav. A csersavak szokásos cukor része glükóz. A jelen találmány szerinti csersavat a hidrolizálható csersavakból, elsősorban olyan glükóz-csersavakból választjuk ki, amelyekben a glükóz egy, vagy több hidroxil csoportja galluszsavval, és/vagy /??e/«-digaIluszsavval van észterezve.
Jelen találmány szerinti új, duzzadásra hajlamos összetétel a hidroxipropil-metil-cellulózt, opcionálisan más hidrogél polimerekkel való kombinációját, fokozott szétesést segítő anyagot és csersavat tartalmaz. Előnyösen más, esetlegesen jelen levő adalékanyagon túlmenően ezeket az adalékokat a következő súlyaránynak megfelelően egyesítjük: a hidrogél esetében kb. 20 súly%-tól kb. 80 súly%-ig, a fokozott szétesést segítő anyag esetében kb. 10 súly%-tól kb. 75 súly%-ig és a csersav esetében kb. 2 súly%-tól kb. 15 súly%-ig terjedően. Egy előnyös összetétel a fokozott szétesést segítő anyagból kb. 30 súly%-tól kb. 55 súly%- ig terjedő mennyiséget, a csersavból kb. 5 súly%-ot (±2 súly%) és a hidrogélből olyan mennyiséget tartalmaz, amennyi szükséges a 100 súly% eléréséhez.
Jelen találmánynak egy különösen előnyös kiviteli formája egy olyan gyorsan duzzadó gyógyszerösszetétel, amely kb. 10 súly%-tól kb. 20 súly%-ig terjedően hidroxipropil-metilcellulózt, kb. 45 súly%-tól kb. 50 súly%-ig terjedően hidroxipropil-cellulózt, kb. 25 súly%-tól kb. 35 súly%-ig terjedően keményítő-nátrium-glikolátot és kb. 4 súly%-tól kb. 6 súly%-ig terjedően csersavat tartalmaz. Jelen találmánynak egy másik különösen előnyös kiviteli formája egy olyan gyorsan kiterjedő gyógyszerösszetétel, amely kb. 20 súly%-tól kb. 30 súly%-ig terjedően hidroxipropil-metil-cellulózt, kb. 10 súly%-tól kb. 20 súly%-ig terjedően hidroxipropil-cellulózt, kb. 45 súly%-tól kb. 55 súly%-ig terjedően keményítő-nátriumglikolátot és kb. 4 súly%-tól kb. 6 súly%-ig terjedően csersavat tartalmaz.
A találmány szerinti új összetételt a szokásos módon, szárazon végrehajtott összekeveréssel lehet elkészíteni. Abból a célból, hogy a vízzel, vagy a gyomorbeli folyadékkal történő érintkezéskor egy szerkezetileg rugalmas masszát lehessen kapni, a hidratáció előtt az összekevert készítményt préselik.
A találmány egyik célja az, hogy olyan adagolási formát, pl. tablettát biztosítson, amely a gyomorban hosszabb ideig visszatartásra kerül azáltal, hogy a gyomornedvvel történő érintkezés hatására olyan mértékben duzzad meg, hogy nem tud átjutni az alsó gyomorszájon. Idővel a megduzzadt tabletta lebomlik, ill. részeire esik szét, amely már elég kicsi ahhoz, hogy az alsó gyomorszájon átjuthasson. A tabletta összepréselését vagy a szokásos száraz granulálással, vagy pedig közvetlen préselési technikákkal lehet elvégezni.
Jelen találmány szerinti gyógyszer kiszerelési forma a találmány szerinti összepréselt duzzadásra hajlamos összetevőket és aktív hatóanyagot tartalmaz. Korlátozás nélkül azok a hatóanyagok, amelyeket ezen kiszerelési formák hordozhatnak a következők lehetnek: biszfoszfonátok, mint pl. alendronsav és annak gyógyászatilag elfogadott sói és hidrátjai, levodopa, carbidopa, metil-fenidát, diltiazem, irinotecan és etopozid. Előnyösen gyógyszer kiszerelési formák visszatartása a gyomorban három, vagy több óráig, még előnyösebben kb.
öt óráig, vagy tovább tart. Abból a célból, hogy az alsó gyomorszájon az áthaladás gátolt legyen, a kiszerelési forma előnyösen öt, vagy többszörösére, még előnyösen kb. nyolc, vagy többszörösére duzzad kb. tizenöt perccel a gyomri folyadékkal történő érintkezést követően. Még előnyösebben ilyen duzzadás kb. öt percen belül érhető el.
A találmány szerinti új összetételt a szokásos módon, szárazon végzett összekeveréssel lehet elkészíteni. Abból a célból, hogy egy szerkezetileg rugalmas masszát lehessen kapni a vízzel, vagy a gyomri folyadékkal történő érintkezéskor, a hidratáció előtt a homogenizált összetételt préselik. A összetételt préselhetik a szokásos száraz granulálással, vagy közvetlen préselési technikákkal.
Például az összekevert készítményt pogácsává, vagy réteggé lehet összenyomni, majd préselt granulátumokká lehet szétzúzni. Az összepréselt granulátumokat ezt követően a végső kiszerelési formává lehet sajtolni. El lehet fogadni azt, hogy a pogácsás, ill. a hengeres tömörítés, majd ezt követően a szétzúzás és az újrapréselés folyamatai a granulátumon belül a hidrogélt, a fokozott szétesést segítő anyagot és a csersavat a végső kiszerelési formává alakítják. A gyógyszer hatóanyag összetevőjét még a préselést megelőzően, az összekeverés során a granulátumba szintén be lehet juttatni a duzzadásra hajlamos összetevőkkel együtt. Alternatív módon a hatóanyagot a préselt összetétel aprítása után is be lehet adni, amely azt fogja eredményezi, hogy a hatóanyag granulátumon kívüli lesz.
A száraz granulálás alternatívájaként az összekevert készítmény összepréselését a szokásos közvetlen préselési technikákkal lehet közvetlenül a végső gyógyszer kiszerelési formává préselni. A közvetlen préselés szemcsementes, egyforma tablettát eredményez. Tehát az aktív hatóanyag és bármely más szükséges adalékanyagnak az összetevőkkel való összekeverése a közvetlen tablettapréselést megelőzően történik. Azok a további adalékanyagok, amelyek gyakorlatilag alkalmasak a közvetlen tablettapréselésre a következők lehetnek: mikrokristályos cellulóz, porlasztva szárított laktóz, dikalcium-foszfát dihidrát és kolloidális szilikagél. A száraz granulálás egy másik alternatívája a nedves granulálás. Az összekevert adalékanyagokat vízzel, vagy alkohollal, mint granulálási oldószerrel az ismert módon a standard granulálási technikákkal granuláljuk, a szárítást követően.
A fentebb leírt adalékanyagokon túlmenően a gyors duzzadásra hajlamos gyógyszerkészítmény és kiszerelési forma bármely további adalékanyagokat is tartalmazhat.
Az a tényező, amelyet egy gyógyszerkészítmény formulázásánál figyelembe kell venni az a mechanikai folyamat, amelyen a készítmény végigmegy az adagolási forma, pl. a tabletta, ill. kapszula kialakulásáig. Néhány adalékanyagot, pl. síkosítókat és tabletta kenőanyagokat azért adagolnak, hogy segítsék ezt a mechanikai folyamatot. A síkosítók segítik a por, ill. granulált formában levő összetétel folyási tulajdonságait, míg a kenőanyagok a tablettának a tablettázó présből történő kijutását könnyítik meg azután, hogy a préselés hatására megformálódott. A szilicium-dioxid egy általános síkosító anyag, míg a magnézium egy általános tabletta kenőanyag. így például a jelen találmány szerinti összetétel még tartalmazhat sziliciumdioxidot és magnézium-sztearátot is. Egyéb adalékanyagok, amelyeket még meg lehet említeni, azok a kötőanyagok, amelyek megakadályozzák a szétmállást és a tabletta egyéb fizikai lebomlását még azt megelőzően, hogy a beteg lenyelte volna azt. Továbbá jelen lehetnek még olyan adalékanyagok, amelyek hígítók és azt eredményezik, hogy a tabletta mérete nagyobb lesz és ily módon a beteg számára annak a kezelése könnyebbé válik.
A visszatartási idő további növelését szolgálják olyan anyagoknak, mint pl. a nátriumhidrogénkarbonátnak az adagolása, amelyek savval való érintkezésekor gáz képződik. A nátrium-hidrogénkarbonátot hozzá lehet keverni a találmány szerinti duzzadásra hajlamos összetételbe, de lehet a tabletta száraz granulálásának készítése során egy külső granulálási összetevő is. A nátrium-hidrogénkarbonátot előnyösen alacsony koncentrációban, a tágulásra hajlamos összetételnek kb. 0,5 súly%-tól kb. 5 súly%-ig terjedő mennyiségében használják.
A fentiekben leírt, és a száraz, vagy nedves granulálással, ill. préseléssel készült, duzzadásra hajlamos összetételt tabletták használatán túlmenően számos olyan kiviteli forma is van, amelyeknél a duzzadásra hajlamos összetételt fel lehet használni a gyógyszerellátó rendszernek a gyomorban történő visszatartására. Például a duzzadásra hajlamos összetétellel be lehet vonni egy kisebb tablettát (ez az alábbiakban leírtak szerint az alendronát gyomri visszatartó kiszerelési formájának egy előnyös konstrukciója). A duzzadásra hajlamos összetételt így módon előnyösen lehet felhasználni egy gyógyszer nyújtott kibocsátása érdekében. A vizes folyadékkal való érintkezés és duzzadás után a készítmény erősen porózus. Ezért ha egy kiszerelési forma hatásának fenntartását vizsgáljuk, akkor pl. egy bevonatos tablettából, vagy egy lassan széteső tablettából történő felszabadulás sebességére teljes mértékben hatástalan a duzzadásra hajlamos készítmény bevonata.
A duzzadásra hajlamos készítmény akkor is alkalmas a gyomorban a gyógyszerek visszatartására, ha a kérdéses gyógyszerek olyan tablettákban vannak, ahol vagy a duzzadásra hajlamos összetételbe vannak beágyazva, vagy pedig ragasztóval vannak hozzákötve. A felszabadulás ezeknél a tablettáknál lassú, és ez a gyomorban egy hosszú ideig tartó lassú, ill. szabályozott felszabadulást eredményez. Ezekre a tablettákra továbbá jellemző lehet a késleltetett pulzáló felszabadulás. A találmány szerinti duzzadásra hajlamos készítmény a gyomorban visszatartja ezeket a formákat mindaddig, amíg a késleltetési idő el nem múlik és a gyógyszer mint egy robbanás, ill. impulzus szerűen fel nem szabadul. Attól függően, hogy a jelen találmány szerint hozzákötött, vagy beágyazott formáról van-e szó, számos tabletta lehet időben különböző felszabadulási változatokkal, amelynek következtében egy adagolási dózisból különböző adagolási profil alakul ki. Például lehet olyan adagolás, hogy három (vagy több) időzített impulzus formájú dózist is tartalmazhat, miközben a betegnek az adagot csak egyszer kell bevenni. A három dózis azt jelzi, mintha az előíil idő alatt a gyógyszerből három adagot kellene bevenni, és a gyomorban a gyógyszer minden egyes dózisból felszívódna. Az ilyen fajta dózis az adagolási terv jobb végrehajtását jelenti, és sok esetben jobb terápiát is eredményez.
A nem a gyomri visszatartáshoz kötődő késleltetett dózisformáknál, amelyeknél minden egyes adagnak a szállítása a GI különböző részeihez történik, az egyes adagolási formáknak különbözőek a felszívódási profiljai. Az ilyen terápia nem azonos a gyógyszerből három adagnak az előírt időn belül történő bevételével, amikor is a gyógyszernek minden esetben a gyomorból fel kellene szívódnia.
Jelen találmány olyan késleltetett felszabadulással járó kiszerelési formát ismertet, amely a találmány szerinti gyógyszerellátó rendszert/összetételt és a terápiás mennyiségben jelenlevő biszfoszfonátot tartalmazza, amely arra képes, hogy a biszfoszfonátnak a beteg gyomrához történő eljuttatását az adagolást követő több órán belül hajtsa végre.
Az alkalmas biszfoszfonátok között vannak az alendronsav és annak gyógyászatilag elfogadott sói és hidrátjai, valamint a residronát, etidronát és a teludronát.
A biszfoszfonát gyógyszerellátó rendszert a fent nevezett hidrogélből, a fokozott szétesést segítő anyagból és csersavból lehet keveréssel, vagy granulálással előállítani. Függetlenül a hidrogél, a fokozott szétesést segítő anyag és a csersav egyesítésének módjától, a bifoszfonát és egyéb, esetleg jelenlevő adalékanyag kivételével az egyesítés előnyösen a hidrogél esetében kb. 50 súly%-tól kb. 80 súly%-ig, a fokozott szétesést segítő anyag esetében kb. 10 súly%-tól kb. 30 súly%-ig és a csersav esetében kb. 5 súly%-tól kb. 15 suly%-ig terjedően súlyaránynak megfelelően történik. Egy még előnyösebb gyógyszerellátó rendszer a fokozott szétesést segítő anyagból kb. 15 súly%-tól kb. 25 súly%- ig terjedő mennyiséget, a csersavból kb. 10 súly%-ot (±2 súly%) és a hidrogélböl olyan mennyiséget tartalmaz, amennyi szükséges a 100 súly% eléréséhez. Egy különösen előnyös biszfoszfonát gyógyszerellátó rendszer összetétele a következő: kb. 15 súly%-tól kb. 20 súly%-ig terjedően hidroxipropil-metilcellulóz, kb. 45 súly%-tól kb. 55 súly%-ig terjedően hidroxipropil-cellulóz, kb. 20 súly%-tól kb. 25 súly%-ig terjedően karboximetil-nátrium-cellulóz és kb. 8 súly%-tól kb. 12 súly%-ig terjedően csersav.
A gyógyszerellátó rendszert és a biszfoszfonátot tartalmazó kiszerelési formák vizes oldatokkal, mint pl. vízzel, a gyomri folyadékkal és savas folyadékokkal, pl. modellezett gyomri folyadékkal történő érintkezéskor gyorsan megduzzadnak. Abból a célból, hogy az alsó gyomorszájon az áthaladás gátolt legyen, a kiszerelési forma előnyösen öt, vagy még előnyösen kb. nyolc, vagy többszörösére duzzad kb. tizenöt percen belül a gyomri folyadékkal történő érintkezést követően. Még előnyösebben ilyen duzzadás kb. öt percen belül érhető el. Előnyösen gyógyszer kiszerelési formák visszatartása a gyomorban három, vagy több óráig, még előnyösebben kb. négy óráig, vagy tovább tart, amely idő letelte után a gyógyszerellátó rendszer vagy feloldódik, vagy részeire esik szét, amely már elég kicsi lesz ahhoz, hogy az alsó gyomorszájon át tudjon jutni.
A találmány továbbá olyan adott gyógyszer kiszerelési formára is vonatkozik, amely a terápiás biszfoszfonátot és a gyógyszerellátó rendszer tartalmazza. Ezeknek a formáknak lehet (a) monolitikus konstrukciója, mint pl. az olyan tabletta, amelyet a szokásos közvetlen préseléssel, vagy granulálási technikákkal készítenek el azzal jellemezve, hogy a hatóanyag a gyógyszerellátó rendszerben van diszpergálva, (b) réteges konstrukció, ahol a hatóanyag magában, vagy más adalékanyagokkal elkeverve alkot egy réteget, amely pl. összepréseléssel hozzá van kötve a gyógyszerellátó rendszer egy másik rétegéhez, (c) olyan kapszulázott konstrukció, ahol vagy az (a), vagy a (b) konstrukció kapszulázása történik, (d) olyan bevonatos konstrukció, ahol a hatóanyagot tartalmazó mag van bevonva a gyógyszerellátó rendszerrel, és (e) olyan konstrukció, ahol a gyógyszer egy opcionálisan bevonatos mátrix tablettába van építve, és amely tabletta részlegesen be van ágyazva a gyógyszerellátó rendszerbe, vagy ragasztóval külsődlegesen hozzá van kötve a gyógyszerellátó rendszerhez.
A monolitikus kiszerelési forma a korábban leírt közvetlen préseléssel és granulálási módszerekkel készíthető el. A monolitikus kiszerelési forma bármely kívánt formában elkészíthető, azonban azt tapasztalták, hogy az ovális, vagy ellipszoidális forma előnyös a gyomorban az adagolási dózisforma visszatartása szempontjából. Az ovális, vagy ellipszoidális forma két mérete előnyösen kb. 4 mm és 8 mm között van, míg a harmadik mérete kb. 10 mm és 20 mm között van, még előnyösebben a méret kb. 6x6x16 mm. A monolitikus kiszerelési forma lassítja a hatóanyag felszabadulását a körülötte levő megduzzadt hidrogél által kialakuló diffúziós határnak köszönhetően. A diffúzió addig a pontig lassú, amíg a gyógy szerel látó rendszer eróziója miatt meg nem történik a felszabadulás.
Egy monolitikus kiszerelési forma esetén a hatóanyag késleltetett felszabadulása azáltal történhet, hogy az ismert módszerek szerint a hatóanyag bevonása egy felszabadulást késleltető bevonattal van megoldva. így a következő azon leírásoknál, ahol a jelen találmány szerinti leírás a hatóanyag átkeverését, összekeverését, granulálását, préselését, stb. tartalmazza, a szakmában jártas számára nyilvánvaló lesz az, hogy a hatóanyagot előzetesen be lehet vonni olyan bevonattal, amely a gyomri folyadékban lassan szétesik, és ezáltal a hatóanyagnak egy késleltetett felszabadulását eredményezi. Gyakorlatilag a monolitikus kiszerelés forma mikrogranulátumokat, mikrokapszulákat, vagy a hatóanyagot tartalmazó bevonatos gyöngyöket tartalmazhat.
Egy gyakorlatilag előnyös biszfoszfonát kiszerelési forma olyan bevonatos konstrukciót jelent, ahol a gyógyszerellátó rendszer olyan magot von be, amely a hatóanyagot tartalmazza. Ezt a konstrukciót az alábbi 9-12. példákban mutatjuk be. A bevonatos konstrukció lassítja a hatóanyag felszabadulását azáltal, hogy egy olyan diffúziós határt képez, amelyen még a felszabadulás előtt át kell jutnia a hatóanyagnak. Amint azt a példákban bemutatjuk, a bevonatos konstrukció a mag formulázásától függően a hatóanyagnak vagy egy késleltetett/gyors felszabadulását, vagy egy késleltetett/nyújtott felszabadulását eredményezi.
Egy előnyös réteges kiviteli forma az, amikor a gyógyszerellátó rendszer van az egyik rétegben, míg a hatóanyag a másik rétegben. Ezen előnyös kiviteli forma kb. 14x8 mm méretű. A rétegelt konstrukciót a szokásos több rétegű préseléses technikákkal lehet előállítani. Egy kettős réteget tartalmazó réteges konstrukciót, amelynek egyike a gyógyszerellátó rendszert, míg a másik a hatóanyagot és bármely rpás kívánatos adalékanyagot tartalmaz, el lehet úgy készíteni, hogy a hatóanyagnak a késleltetett felszabadulása történjen meg azáltal, hogy csak a hatóanyagot tartalmazó réteget vonjuk be egy, a gyomorbeli folyadéknak ellenálló szokásos bevonattal. A késleltetett felszabadulás elérésére egy további példa az lehet, amikor a hatóanyagot tartalmazó réteget, mint mátrixot úgy formulázzuk, hogy a diffúziót és a szétesést késleltetjük, ill. a hatóanyagot a gyógyszert tartalmazó rétegen beiül mikrokapszulákba, vagy bevonatos gyöngyökbe építjük be.
A gyógyszerellátó rendszer szintén igazodik a hatóanyagnak a gyomorban történő visszatartásához, amikor is a hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy részben be vannak ágyazva a gyógyszerellátó rendszerbe, vagy pedig ragasztóval vannak hozzákötve. Ami a hosszantartó felszabadulási sajátságukat illeti, ezeknek a tablettáknak lehet késleltetett lökésszerű fel szabadulási természetük vagy késleltetve hosszantartó felszabadulási sajátságuk. Ezen találmány szerinti duzzadásra hajlamos összetétel a gyomorban vissza fogja tartani ezeket a kiszerelési formákat mindaddig, amíg a késleltetési idő letelte után a gyógyszer robbanás-, vagy lökésszerűen, vagy hosszantartó formában fel nem szabadul. Attól függően, hogy a jelen találmány szerint hozzákötött, vagy beágyazott formáról van-e szó, számos tabletta lehet időben különböző felszabadulási változatokkal, amelynek következtében egy adagolási dózisból különböző adagolási profil alakul ki. Például lehet olyan adagolás, hogy három (vagy több) időzített impulzus formájú dózist is szállíthat, miközben a betegnek az adagot csak egyszer kell bevenni. A három dózis azt jelzi, mintha az előírt idó alatt a gyógyszerből három adagot kellene bevenni, és a gyomorból a gyógyszer minden egyes dózisból felszívódna. Az ilyen fajta dózis az adagolási terv jobb végrehajtását foga jelenteni, és sok esetben jobb terápiát is fog eredményezni. A nem a gyomri visszatartáshoz kötődő késleltetett dózisformáknál, amelyeknél minden egyes adagnak a szállítása a GI különböző részeihez történik, az egyes adagolási formáknak különbözőek a felszívódási profiljai. Az ilyen terápia nem azonos a gyógyszerből három adagnak az előírt időn belül történő bevételével, amikor is a gyógyszernek minden esetben a gyomorból fel kellene szívódnia.
A fentiekben leírt dózisformákhoz kapcsolódóan, sok más dózisforma létezik, amelyekben a gyógyszerellátó rendszer használható terápiás biszfoszfonátok gyomorban történő hosszantartó felszabadítására.
Bizonyos előnyös kiviteli formákra történő hivatkozásokkal miután ily módon leírtuk a találmányt, a szakemberek számára a leírás és a példák megfontolásai alapján más kiviteli formák is nyilvánvalóak lesznek. Az volt a szándékunk, hogy a leírás, beleértve a példákat is csak példaértékűek legyenek a találmány céljára és szellemiségére vonatkozóan, amelyeket az ezt követő igénypontokban mutatunk be.
PÉLDÁK
1-8. példák
Anyagok:
A HPMC típusa HPMC K-15PM volt. Hidroxipropil-ceíluiózként a Hercules-től beszerzett Klucel ®HF NF-et használtuk. Kroszkarmellóz-nátriumként az Avebe Corp.-tól beszerzett AcDi-Sol ® -t használtuk. A térhálósított poliakrilsav a B.F. Goodrich Chemical Ltd.-tői beszerzett Carbopol ®974P volt. Valamennyi anyag gyógyszeripari minőségű volt.
A tabletták elkészítése:
Minden egyes tabletta összetételét az 1. táblázat foglalja össze. Valamennyi készítmény hidroxipropil-metil-cellulózt, csersavat, fokozott szétesést segítő anyagot és 1% magnéziumsztearátot tartalmazott. A magnézium-sztearát kivételével valamennyi adalékanyagot egyszerre kevertük össze és kézzel folyamatosan átkevertük. Ezután a inagnézium-sztearátot 1 súly% mennyiségben adtuk be, és a keveréket kézzel folyamatosan átkevertük mindaddig, amíg a magnézium-sztearát egyenletesen el nem oszlott a készítményben. Meghatároztuk minden egyes összetételnek azon mennyiségét, amely 5 mm vastag tabletta készítéséhez volt szükséges, majd az anyagot 5 mm vastagságú tablettává préseltük össze egy Manesty f3 típusú, 10 mm átmérőjű lyukasztó és préselő tablettázó géppel. A tabletták súlya 350-400 mg tartományba esett, és minden egyes tabletta keménysége egy Erweka keménység tesztelő berendezés szerint 5-7 KP tartományban volt.
1. táblázat
| Adalékanyag | Példa száma (súly%) | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
| Hidroxipropil- | 23,8 | 32,7 | 30,3 | 23,8 | 26,7 | 38,5 | 34,8 | 15,9 |
| inetil-celkilóz Hidroxipropil-cellulóz | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 16,0 | 19,2 | 0,0 | 47,6 |
| Térhálósított poliakrilsav | 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | o,o | 0,0 | 8,7 | 0,0 |
| Össz. hidrogél | 23,8% | 32,7% | 30,3% | 23,8% | 42,7% | 57,7% | 43,5% | 63,5% |
| Kemény ítő-ná trium- | 71,4 | 65,4 | 60,4 | 0,0 | 53,3 | 38,5 | 52,2 | 31,7 |
| glikolát Kroszkannellóz-nátrium | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 71,4 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| Csersav | 4,8 | 2,0 | 9,1 | 4,8 | 4,0 | 3,8 | 4,3 | 4,8 |
| 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% |
Duzzadás! vizsgálatok:
A tablettákat egy 40 ml O,1M HCl-t tartalmazó 50 ml-es főzőpohárba adtuk be és a hőmérsékletet 37±2 °C-on tartottuk. Tizenöt perc után a tablettákat csipesszel kivettük és tolómérővel megmértük. A gél erőségét kvalitatív módon a csipesz segítségével becsültük meg.
Eredmények:
A duzzadási vizsgálatok eredményeit a 2. táblázatban foglaltuk össze. A hidrogél duzzadását vagy kroszkarmellóz-nátrium, vagy keményítő-nátrium-glikolát használatával növeltük. Opcionálisan és előnyösen a készítmény két hidrogél polimer keverékét tartalmazhatja, amint azt az 5.,6. és 8. példák formulázott termékeinél a hidroxipropil-cellulóznak és a karbopolnak a beépítésével bemutattuk. Az a tabletta, amelyik a legjobban megduzzadt (36-szoros térfogatra), 5 % csersavat és szétesést segítő anyagként kroszkarmellóz-nátriumot tartalmazott. Az a tabletta, amelyik a duzzadásban a második legjobb volt (18x), szintén 5 % csersavat, viszont keményítő-nátrium-glikolátot tartalmazott. Mindkét gél kvalitatív módon gyengébb volt az 5.-8. példákhoz képest. A nagy kiterjedés és jó mechanikai erősség szempontjából az 5. és a 8. példákban bemutatottak voltak a legjobb tulajdonságú tabletták, amelyeknél a csersav tartalom 5 súly% volt, továbbá mind hidroxipropil-metil-cellulóz, mind hidroxipropil-cellulóz hidrogélt alkalmaztak, és amely szétesést segítő anyagként keményítőnátrium-glikolátot tartalmazott.
2. táblázat
| Példa száma | Duzzadás foka3 | Erősség |
| 1 | 18,1 | Közepes |
| 2 | 12,7 | Közepes |
| 3 | 7,2 | Közepes |
| 4 | 36 | Közepes |
| 5 | 10,4 | Erős |
| 6 | 2 | Erős |
| 7 | 4,5 | Erős |
| 8 | 9,7 | Erős |
a a hidratált tabletta térfogatának és a száraz tabletta térfogatának az aránya
9. példa
Nátrium-alendronát monohidrátot a 3. táblázat szerinti összetételű, 5 mm átmérőjű, azonnal feloldódó tablettába formuláztunk oly módon, hogy a porokat összekevertük, és egy standard forgó tablettázó présen közvetlenül összepréseltük. A tabletta keménysége 7 és 12 kP között volt.
3. táblázat
Súly (mg)
Összetevők
| Nátrium-alendronát monohidrát | 11,6 mg! |
| Mikrokristályos cellulóz | 30 mg |
| Laktóz a közvetlen préseléshez | 20 mg |
| Magnézi u m- sztearát | 0,5 mg |
mg alendronsavval egyenértékű
Ez a tabletta egy 800 mg-os gyoniri visszatartásos szállító rendszer (GRDS) mátrixba volt beágyazva, amely a 4. táblázat szerinti formulázásnak megfelelően az összetevők száraz összekeverésével és egy Kilian RUD-20 présbevonatos gépen préseléssel készült. A tabletta külső alakja ovális és a közelítő mérete 17x7x9 mm volt.
4. táblázat
| GRDS összetevők | Súly % |
| HPMC (Methocel* K-15M) | 17 |
| Csersav | 10 |
| HPC (Klucel® HF) | 50 |
| Kroszkarmellóz (aci-di-sol®) | 22 |
| Magnézium-sztearát | 1 |
A tablettát egy USD apparatus 2 beoldódás vizsgáló berendezéssel, a gyomorbeli körülmények szimulálása céljából 37 °C-on, 500 ml 0,1 N HCl-ben vizsgáltuk. A tabletta kb. 15 perc alatt 22x10x23 mm méretre duzzadt meg, amely már elég nagy ahhoz, hogy a gyomri visszatartás hatását lehessen elérni, mivel a tabletta duzzadt állapotban nem tud átjutni az alsó gyomorszájon. Az alendronát felszabadulásának eredményei az 5. táblázatban vannak megadva. Gyakorlatilag alendronát felszabadulás nem volt az első három órában. Ezután a gyógyszer viszonylag nagy sebességgel szabadult fel a széteső belső tablettából a GRDS mátrixon keresztül.
5. táblázat
| Idő (óra) | Göngyölített felszabadulás % |
| 0 1 | 0 0 |
| 2 | 0 |
| 3 | 3 |
| 4 | 50 |
| 5 | 100 |
10. példa
Nátrium-alendronát monohidrátot a 6. táblázat szerinti összetételű, 5 mm átmérőjű, azonnal feloldódó tablettába formuláztunk oly módon, hogy a porokat összekevertük, és egy standard forgó tablettázó présen közvetlenül összepréseltük. A tabletta keménysége 7 és 12 kP között volt.
6. táblázat
| Összetevők | Súly (mg) |
| Nátrium-alendronát monohidrát | ll,6mga |
| Mikrokristályos cellulóz | 25 mg |
| Laktóz | 25 mg |
| Magnézium-sztearát | 0,5 mg |
a 10 mg alendronsawal egyenértékű
Ez a tabletta egy 800 mg-os gyomorbeli visszatartásos szállító rendszer (GRDS) mátrixba volt beágyazva, amely a 7. táblázat szerinti formulázásnak megfelelően az összetevők száraz összekeverésével és egy Kilian RUD-20 présbevonatos gépen préseléssel készült. A tabletta külső alakja ovális és a közelítő mérete 17x7x9 mm volt.
7. táblázat
Összetevők Súly %
| HPMC (Methocel* K-15M) | 17 |
| Csersav | 10 |
| HPC (Klucel® HF) | 50 |
| Kroszkarmellóz (aci-di-sol®) | 22 |
| Magnézium-sztearát | 1 |
A tablettát egy USD apparatus 2 beoldódás vizsgáló berendezéssel, a gyomorbeli körülmények szimulálása céljából 37 °C-on, 500 ml 0,1 N HCl-ben vizsgáltuk. A tabletta kb. 15 perc alatt 22x10x23 mm méretre duzzadt meg, amely már elég nagy ahhoz, hogy a gyomorbeli visszatartás hatását lehessen elérni. Az alendronát fel szabadulásának eredményei a 8. táblázatban vannak megadva. Gyakorlatilag alendronát felszabadulás nem volt az első három órában. Ezután a gyógyszer lassú sebességgel szabadult fel.
8. táblázat
| Idő (óra) | Göngyölített felszabadulás % |
| 0 | 0 |
| 1 | 0 |
| 2 | 0 |
| 3 | 2 |
| 4 | 9 |
| 5 | 15 |
| 6 | 21 |
| 7 | 27 |
| 8 | 32 |
| 9 | 36 |
11. példa
Nátrium-alendronát monohidrátot (11,6 mg) a 7. táblázat szerinti GRDS összetételű, 50 mgos, 5 mm átmérőjű tablettába formuláztunk oly módon, hogy a porokat összekevertük, és egy standard forgó tablettázó présen közvetlenül összepréseltük. A tabletta keménysége 7 és 12 kP között volt. Ez a tabletta egy 800 mg-os gyomri visszatartásos szállító rendszer (GRDS) mátrixba volt beágyazva, amely az X. táblázat szerinti formulázásnak megfelelően az összetevők száraz összekeverésével és egy Kilian RUD-20 présbevonatos gépen préseléssel készült. A tabletta külső alakja ovális és a közelítő mérete 17x7x9 mm volt.
A tablettát egy USD apparatus 2 beoldódás vizsgáló berendezéssel, a gyomorbeli körülmények szimulálása céljából 37 °C-on, 500 ml 0,1 N HCl-ben vizsgáltuk. A tabletta kb. 15 perc alatt 22x10x23 mm méretre duzzadt meg, amely már elég nagy ahhoz, hogy a gyomri visszatartás hatását lehessen elérni. Az alendronát felszabadulásának eredményei a 9. táblázatban vannak megadva.
Gyakorlatilag alendronát felszabadulás nem volt az első három órában. Ezután a gyógyszer viszonylag állandó sebességgel szabadult fel a belső tablettából a GRDS mátrixon keresztül.
9. táblázat
| Idő (óra) | Göngyölített felszabadulás % |
| 0 | 0 |
| 1 | 0 |
| 2 | 0 |
| 3 | 5 |
| 4 | 15 |
| 5 | 30 |
| 6 | 50 |
| 7 | 65 |
| 8 | 75 |
| 9 | 80 |
| 12 | 100 |
12. példa
Nátrium-alendronát monohidrátot 0,5% HPC-vel (Klucel HF) etanolban granuláltuk. A granulátumot megszárítottuk és finom folyó porrá őröltük. Ezt a granulátumot a 7. táblázat szerinti GRDS mátrix készítménnyel 11,8 mg alendronát granulátum és 850 mg GRSD mátrix arányban elkevertük úgy, hogy az alendronát granulátumot homogénen diszpergáltuk a mátrixban. A tablettákat egy ovális szerszámmal egy standard forgó présen préseltük úgy, hogy olyan tablettákat eredményezzen, amelynek közelítő mérete 17x7x8 mm volt. Ezeknek a tablettáknak 500 g-ját egy perforált tányéros bevonó segítségével, etanolban szuszpendált 5%os HPMC-vel az alábbi körülmények között bevontuk oly módon, hogy a bevonás mértéke 15 súly% legyen.
A bevonás körülményei: Ágy hőmérséklete: 40 °C
Oldat áramlási sebessége: 7,5 ml/perc Bevonási idő: kb.20 perc
A tablettákat egy USD apparatus 2 beoldódás vizsgáló berendezéssel, a gyomorbeli körülmények szimulálása céljából 37 °C-on, 500 ml 0,1 N HCl-ben vizsgáltuk. A tabletta gyorsan duzzadt meg, de az előző példákhoz képest mégis lassabban (kb. 45 perc alatt) érte el azt a 20x8x20 mm-es méretet, amely már elég nagy ahhoz, hogy a gyomri visszatartás hatását lehessen elérni. Az alendronát felszabadulásának eredményei a 10. táblázatban vannak megadva. Az első három óiában az alendronátnak csak egy kis mennyisége szabadult fel. Ezután a gyógyszer viszonylag állandó sebességgel szabadult fel a GRDS mátrixból.
| 10. táblázat | |
| Idő (óra) | Göngyölített felszabadulás % |
| 0 | 0 |
| 1 | 1 |
| 2 | 3 |
| 3 | 5 |
| 4 | 25 |
| 5 | 45 |
| 6 | 65 |
| 7 | 85 |
| 8 | 100 |
13. példa
All. példa szerinti tablettákat cross-over elrendezésben az azonnal felszabaduló alendronát készítménnyel szemben 3 beagle kutyának adagoltuk. 48 órán keresztül a vizeletmintákat gyűjtöttük, és az alendronátra egy teljes AUC meghatározást végeztünk. Az azonnal felszabaduló készítményre az átlagos biológiai elérhetőséget ~l,5%-nak számoltuk, míg a gyomorbeli visszatartásos alendronát biológiai elérhetőségére több, mint 3%-ot kaptunk.
Claims (42)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1 .) Gyógyszer kiszerelési forma a betegnek történő orális adagolás céljából, amely terápiásán hatásos mennyiségben biztosítja a biszfoszfonát késleltetett gyomri fel szabadulását, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerforma biszfoszfonátot és nemhidratált hidrogélt tartalmazó gyógyszerellátó rendszerből áll és a gyomri folyadékkal, vagy szimulált gyomri folyadékkal történő érintkezés után a nem-hidratált hidrogél hidratálódik és a gyógyszerei!átó rendszer megduzzad.
- 2 .) Az 1. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a gyógyszerellátó rendszer fokozott szétesést segítő anyagot is tartalmaz.
- 3 .) A 2. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a gyógyszerellátó rendszer csersavat is tartalmaz.
- 4 .) Az 1. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a biszfoszfonát jelentős mennyisége két, vagy több óra késéssel szabadul fel.
- 5 .) Az 1. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogya biszfoszfonát jelentős mennyisége három, vagy több óra késéssel szabadul fel.
- 6 .) Az 1. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogya biszfoszfonát jelentős mennyisége négy, vagy több óra késéssel szabadul fel.
- 7 .) Az 1. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogya biszfoszfonátot az alendronsavat és annak gyógyászatilag elfogadott sóit és hidrátjait, valamint a residronátot, etidronátot és a teludronátot tartalmazó csoportból választjuk ki.
- 8 .) Az 1. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a biszfoszfonát az alendronsav, vagy annak gyógyászatilag elfogadott sóinak és hidrátjainak egyike.
- 9 .) A 8. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogya biszfoszfonát a mononátrium-alendronát monohidrát.
- 10 .) A 8. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogya biszfoszfonát a mononátrium-alendronát trihidrát.
- 11 .) A 8. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogya biszfoszfonát az alendronsav.
- 12 .) Az 1. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a hidrogél hidroxipropil-metil-cellulózból áll.
- 13 .) A 12. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a hidrogél hidroxipropil-cellulózból is áll.
- 14 .) A 13. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a hidrogél hidroxipropil-metil-cellulóz és hidroxipropil-cellulóz kb. 1:3-tól kb. 5:3 súlyarányából áll.
- 15 .) A 2. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a fokozott szétesést segítő anyagot a térhálósított polivinil-pirrolidont, a térhálósított nátriumkarboximetil-cellulózt és keményítő-nátrium-glikolátot tartalmazó csoportból választjuk ki.
- 16 .) A 15. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a fokozott szétesést segítő anyag a keményítő-nátrium-glikolát.
- 17 .) A 15. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a fokozott szétesést segítő anyag a térhálósított nátrium-karboximetil-cellulóz.
- 18 .) A 3. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a csersav a gyógyszerellátó rendszer kb. 5 súly% és 15 súly% közötti mennyisége.
- 19 .) Eljárás humán beteg csont betegségének szükség szerinti kezelésére a betegnek az 1. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forrna adagolásával.
- 20 .) A 19. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a csont betegség metastasisos csontbetegség.
- 21 .) A 19. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a csont betegség osteoporosis.
- 22 .) A 19. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a csont betegség Paget kór.
- 23 .) Eljárás humán beteg csontfelszívódás gátlásának szükség szerinti kezelésére azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési formát adagoljuk.
- 24 .) Eljárás humán beteg hypercalcaemia betegségének szükség szerinti kezelésére azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési formát adagoljuk.
- 25 .) Eljárás humán beteg rosszindulatú csontbetegségének szükség szerinti kezelésére azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési formát adagoljuk.
- 26 .) Az 1. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a gyógyszerellátó rendszer hidrogél tartalma kb. 50 súly% és kb. 80 súly% között van, a fokozott szétesést segítő anyag tartalma kb. 10 súly% és kb. 30 súly% között van, és a csersav tartalma kb. 5 súly% és 10 súly% között van.
- 27 .) A 26. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma, azzal jellemezve, hogy alkalmas legalább két órás visszatartásra a humán beteg gyomrában.
- 28 .) A 26. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma, azzal jellemezve, hogy alkalmas legalább három órás visszatartásra a humán beteg gyomrában.
- 29 .) A 26. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a kiszerelési forma öt, vagy többszörösére duzzad kb. tizenöt perccel a vizes oldattal történő érintkezést követően.
- 30 .) A 29. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a kiszerelési forma nyolc, vagy többszörösére duzzad kb. tizenöt perccel a vizes oldattal történő érintkezést követően.
- 31 .) A 29. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a kiszerelési forma öt, vagy többszörösére duzzad kb. öt perccel a vizes oldattal történő érintkezést követően.
- 32 .) A 26. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy olyan anyagot is tartalmaz amelynek savval való érintkezésekor gáz képződik.
- 33 .) A 32. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy az anyag, amelynek savval való érintkezésekor gáz képződik, nátrium-bikarbonát.
- 34 .) A 26. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a hidrogél hidroxipropil-metil-cellulózt tartalmaz.
- 35 .) A 34. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a hidrogél hidroxipropil-cellulózt is tartalmaz.
- 36 .) A 35. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a hidrogél hidroxipropil-metil-cellulóz és hidroxipropil-cellulóz kb. 1:3 és kb. 5:3 közötti súlyarányából áll.
- 37 .) A 26. igénypont szerinti gyógyszer kiszerelési forma azzal jellemezve, hogy a fokozott szétesést segítő anyagot a térhálósított polivinil-pirrolidont, a térhálósított nátriumkarboximetil-cellulózt és keményítö-nátnum-glikolátot tartalmazó csoportból választjuk ki.
- 38 .) Gyógyszer kiszerelési forma, amelynek a magja terápiás biszfoszfonátot és opcionálisan más gyógyászati adalékanyagot tartalmaz, továbbá a magot bevonat veszi körül azzal jellemezve, hogy a bevonat hidrogén, fokozott szétesést segítő anyagot és csersavat tartalmaz.
- 39 .) A 38. igénypont szerinti bevonatos gyógyszer kiszerelési forma, azzal jellemezve, hogy a hidrogél kb. 50 súly%-tól kb. 80 súiy%-ig, a fokozott szétesést segítő anyag kb. 10 súly%-tól kb. 30 súly%-ig és a csersav kb. 5 súly%-tól kb. 10 súly%-ig terjed.
- 40 .) Bevonatos gyógyszer kiszerelési forma, azzal jellemezve, hogy a magja kb. 18 súly% nátrium-alendronát monohidrátot, kb. 48 súly% mikrokristályos cellulózt és kb. 32 súly% laktózt tartalmaz, továbbá a magnak olyan bevonata van, amelynek összetétele kb. 17 súly% HPMC, kb. 10 súly% csersav, kb. 50 súly% HPC és kb. 22 súly% térhálósított nátrium-karboximetil-cellulóz.
- 41 .) Bevonatos gyógyszer kiszerelési forma, azzal jellemezve, hogy a magja kb. 18súly% nátrium-alendronát monohidrátot, kb. 41 súly% mikrokristályos cellulózt és kb. 41 súly% laktózt tartalmaz, továbbá a magnak olyan bevonata van, amelynek összetétele kb. 17 súly% HPMC, kb. 10 súly% csersav, kb. 50 súly% HPC és kb. 22 súly% térhálósított nátrium-karboximetil-cellulóz.
- 42 .) Eljárás a 40. vagy 41. igénypont szerinti kiszerelési forma előállítására, azzal jellemezve, hogy a következő lépéseket tartalmazza: por alakú nátrium-alendronát monohidrát, mikrokristályos cellulóz és laktóz összekeverése, az összekevert porokból tablettázás oly módon, hogy magot kapjunk, a HPMC, csersav, HPC és a térhálósított karboximetil-nátrium száraz keverése oly módon, hogy egy bevonó keveréket kapjunk, a mag beágyazása a bevonó keverékbe és a bevonó keverék préselésével a kiszerelési forma előállítása.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21383200P | 2000-06-23 | 2000-06-23 | |
| US26043801P | 2001-01-09 | 2001-01-09 | |
| US09/770,898 US6476006B2 (en) | 2000-06-23 | 2001-01-26 | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
| PCT/US2001/020130 WO2002000204A1 (en) | 2000-06-23 | 2001-06-22 | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0301400A2 true HUP0301400A2 (hu) | 2003-09-29 |
| HUP0301400A3 HUP0301400A3 (en) | 2005-02-28 |
Family
ID=27395916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0301400A HUP0301400A3 (en) | 2000-06-23 | 2001-06-22 | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphpnates |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6476006B2 (hu) |
| EP (1) | EP1296657A1 (hu) |
| JP (1) | JP2004501186A (hu) |
| KR (1) | KR20030023879A (hu) |
| AU (2) | AU6871901A (hu) |
| CA (1) | CA2412024A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ2003211A3 (hu) |
| EA (1) | EA007247B1 (hu) |
| HU (1) | HUP0301400A3 (hu) |
| IL (1) | IL153443A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02012792A (hu) |
| WO (1) | WO2002000204A1 (hu) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7608640B2 (en) * | 1999-03-02 | 2009-10-27 | Jallal Messadek | Glycine betaine and its use |
| US6476006B2 (en) * | 2000-06-23 | 2002-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
| US7674480B2 (en) * | 2000-06-23 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition |
| IL159853A0 (en) * | 2001-07-17 | 2004-06-20 | Teva Pharma | Dosage forms for immediate gastric release of a calcium transport stimulator coupled with delayed gastric release of a bis-phosphonate |
| NZ552513A (en) * | 2001-12-24 | 2008-08-29 | Teva Pharma | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material, and process and tooling for producing it |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| BE1015608A6 (fr) * | 2003-07-15 | 2005-06-07 | Messadek Jallal | Traitement des arterites. |
| EP2851105A1 (en) | 2002-05-10 | 2015-03-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bisphosphonic acids for treatment and prevention of osteoporosis |
| US20050026871A1 (en) * | 2002-07-17 | 2005-02-03 | Moshe Flashner-Barak | Method of increasing bioavailability of alendronate or other bis-phosphonate by predose administration of vitamin D derivative |
| DE20321698U1 (de) | 2002-12-16 | 2008-12-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Medikament zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Alendronat oder einem anderen Bisphosphonat durch Verabreichen einer Vordosis eines Vitamin-D-Derivats |
| KR100694550B1 (ko) | 2002-12-20 | 2007-03-13 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 고용량의 이반드로네이트 제형물 |
| US6846497B2 (en) * | 2003-01-30 | 2005-01-25 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Rapidly expanding starches with altered crystalline structure |
| SI21403A (sl) * | 2003-02-27 | 2004-08-31 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Farmacevtska oblika z alendronsko kislino, njenimi solmi ali estri ter postopek za njeno pripravo |
| DE602004003577T2 (de) * | 2003-04-17 | 2007-09-20 | Jallal Messadek | Flottierende orale Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung von Betain |
| KR101192722B1 (ko) | 2003-04-24 | 2012-10-18 | 자고텍 아게 | 정해진 핵 위치를 가지는 서방성 정제 |
| US20060128657A1 (en) * | 2003-08-04 | 2006-06-15 | Jallal Messadek | Selected betaines and their uses |
| JP2005132803A (ja) * | 2003-10-31 | 2005-05-26 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 胃内滞留固形剤 |
| US6783772B1 (en) * | 2003-12-12 | 2004-08-31 | Sanjeev Khandelwal | Pharmaceutical preparations containing alendronate sodium |
| US7645460B2 (en) * | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
| US7645459B2 (en) * | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of bisphosphonates |
| US20080286359A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US20080287400A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| BE1016128A6 (fr) * | 2004-07-22 | 2006-03-07 | Messadek Jallal | Combinaisons therapeutiques |
| FR2874325B1 (fr) * | 2004-08-19 | 2006-10-20 | Sanofi Synthelabo | Composition pharmaceutique sous forme de comprime a residence gastrique contenant de l'alfuzosine |
| WO2006050581A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Jallal Messadek | Betaine as agent against arthropod - or mosquito -borne diseases |
| US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
| EP2242489A1 (en) | 2005-02-15 | 2010-10-27 | Jallal Messadek | Combination therapeutic compositions and method of use |
| CN101180073A (zh) * | 2005-04-27 | 2008-05-14 | 贾拉尔·梅萨德克 | 胰岛素组合 |
| US7765785B2 (en) * | 2005-08-29 | 2010-08-03 | Kashmerick Gerald E | Combustion engine |
| EP1973530A2 (en) * | 2005-12-30 | 2008-10-01 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Gastric release pulse system for drug delivery |
| WO2008079440A2 (en) | 2006-07-10 | 2008-07-03 | Medipacs, Inc. | Super elastic epoxy hydrogel |
| MX2009001248A (es) | 2006-08-03 | 2009-02-11 | Nitec Pharma Ag | Tratamiento con glucocorticoide de liberacion prolongada de enfermedad reumatoide. |
| WO2008020305A2 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of bisphosphonic acids |
| EP1935411A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-25 | Campina Nederland Holding B.V. | Slow release excipient and its use |
| WO2008072960A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Campina Nederland Holding B.V. | Extended release excipient and its use |
| US8974801B2 (en) * | 2006-12-21 | 2015-03-10 | Amphastar Pharmaceuticals Inc. | Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate |
| WO2009022358A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Luigi Ambrosio | Superabsorbent polymer hydro gels and a method of preparing thereof |
| US20090118238A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
| WO2009065193A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Jallal Messadek | Treatment of aspirin resistance with betaine and/or betaine enriched molasses |
| WO2009073734A2 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Medipacs, Inc. | Fluid metering device |
| US9457048B2 (en) | 2008-02-05 | 2016-10-04 | Wellosophy Corporation | Absorbent ingestible agents and associated methods of manufacture and use |
| EP2210585A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-28 | Exelgyn | SPRM pharmaceutical compositions methods of treatment using them |
| US20160016982A1 (en) | 2009-07-31 | 2016-01-21 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| NO2459176T3 (hu) | 2009-07-31 | 2018-02-24 | ||
| US9169279B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| US9238102B2 (en) | 2009-09-10 | 2016-01-19 | Medipacs, Inc. | Low profile actuator and improved method of caregiver controlled administration of therapeutics |
| FR2952937B1 (fr) * | 2009-11-20 | 2013-02-08 | Chaire Europeenne De Chimie Now Pour Un Developpement Durable | Nouvelles resines de type phenoplastes obtenues a partir de composes phenoliques et de durcisseurs macromoleculaire portant des fonctions aldehydes |
| US20110172637A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ratio, Inc. | Drug delivery device including tissue support structure |
| US20110172645A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ratio, Inc. | Wearable drug delivery device including integrated pumping and activation elements |
| US20110172639A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ratio, Inc. | Device and method for delivery of microneedle to desired depth within the skin |
| US20110172609A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ratio, Inc. | Microneedle component assembly for drug delivery device |
| US9500186B2 (en) | 2010-02-01 | 2016-11-22 | Medipacs, Inc. | High surface area polymer actuator with gas mitigating components |
| US8668675B2 (en) | 2010-11-03 | 2014-03-11 | Flugen, Inc. | Wearable drug delivery device having spring drive and sliding actuation mechanism |
| WO2012071517A2 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystalline forms |
| KR101324425B1 (ko) * | 2011-07-22 | 2013-11-01 | 동아에스티 주식회사 | 증가된 비스포스포네이트의 생체이용률을 가지는 경구투여 약제 |
| CN104302689A (zh) | 2012-03-14 | 2015-01-21 | 麦德医像公司 | 含有过量活性分子的智能聚合物材料 |
| JP2017502935A (ja) * | 2013-12-05 | 2017-01-26 | チューリップ メディカル リミテッド | 薬剤の活性剤をｉｎ−ｓｉｔｕ放出させるための滞留装置及びシステム |
| US9617230B2 (en) | 2014-12-22 | 2017-04-11 | Farmington Pharma Development | Creatine prodrugs, compositions and methods of use thereof |
| US10195218B2 (en) | 2016-05-31 | 2019-02-05 | Grunenthal Gmbh | Crystallization method and bioavailability |
| JP6823539B2 (ja) * | 2017-05-26 | 2021-02-03 | 株式会社ファンケル | 胃内滞留性錠剤 |
| IL274701B2 (en) | 2017-12-01 | 2024-07-01 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc | Promote drugs, compositions and methods of their use |
| JP7202898B2 (ja) * | 2018-01-11 | 2023-01-12 | 沢井製薬株式会社 | フィルムコーティングされた口腔内崩壊錠 |
| JP7044649B2 (ja) * | 2018-06-28 | 2022-03-30 | 株式会社ファンケル | 胃内浮遊錠剤 |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2996431A (en) | 1953-12-16 | 1961-08-15 | Barry Richard Henry | Friable tablet and process for manufacturing same |
| US3139383A (en) | 1961-06-26 | 1964-06-30 | Norton Co | Encapsulated time release pellets and method for encapsulating the same |
| US3995058A (en) | 1973-12-12 | 1976-11-30 | Miles Laboratories, Inc. | Treatment of ethanol withdrawal symptoms with levodopa |
| US4167558A (en) | 1976-02-13 | 1979-09-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel sustained release tablet formulations |
| US4140755A (en) | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
| FR2470599A1 (fr) | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
| DE3016289A1 (de) | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| US4764380A (en) | 1982-03-22 | 1988-08-16 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a volume increasing matrix containing a plurality of tiny pills |
| US4434153A (en) | 1982-03-22 | 1984-02-28 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills |
| IT1201087B (it) | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4721613A (en) | 1982-12-13 | 1988-01-26 | Alza Corporation | Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use |
| IT1196315B (it) | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
| US4767627A (en) | 1985-05-29 | 1988-08-30 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time |
| US4758436A (en) | 1985-05-29 | 1988-07-19 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time |
| US4704285A (en) | 1985-11-18 | 1987-11-03 | The Dow Chemical Company | Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers |
| US4756911A (en) | 1986-04-16 | 1988-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| US4752470A (en) | 1986-11-24 | 1988-06-21 | Mehta Atul M | Controlled release indomethacin |
| US4853229A (en) | 1987-10-26 | 1989-08-01 | Alza Corporation | Method for adminstering tiny pills |
| US4983398A (en) | 1987-12-21 | 1991-01-08 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates |
| US5007790A (en) | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
| US4922007A (en) | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5356887A (en) * | 1990-01-31 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions containing insoluble calcium salts of amino-hydroxybutylidene bisphoshonic acids |
| US5019651A (en) | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| JPH04346919A (ja) | 1991-05-27 | 1992-12-02 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 徐放性錠剤の製造方法 |
| US5198229A (en) | 1991-06-05 | 1993-03-30 | Alza Corporation | Self-retaining gastrointestinal delivery device |
| TW257765B (hu) | 1993-08-25 | 1995-09-21 | Merck & Co Inc | |
| US5431920A (en) * | 1993-09-21 | 1995-07-11 | Merck Frosst, Canada, Inc. | Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents |
| JP3601102B2 (ja) | 1995-03-15 | 2004-12-15 | ブラザー工業株式会社 | インクジェット式印刷記録装置と印字システム |
| CA2221844A1 (en) | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | Disodium alendronate formulations |
| US5840756A (en) | 1995-07-21 | 1998-11-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition of L-DOPA ester |
| EP0761209A3 (en) | 1995-09-01 | 1998-02-04 | J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release formulations of ranitidine |
| US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
| IT1282650B1 (it) | 1996-02-19 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici |
| DE19615812A1 (de) | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| US5972389A (en) | 1996-09-19 | 1999-10-26 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter |
| GB9710699D0 (en) | 1997-05-24 | 1997-07-16 | Danbiosyst Uk | Gastro-retentive controlled release system |
| EP0998271B3 (en) | 1997-06-06 | 2014-10-29 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs |
| CA2296654A1 (en) | 1997-07-23 | 1999-02-04 | Perio Products Ltd. | Tannic acid-polymer compositions for controlled release of pharmaceutical agents, particularly in the oral cavity |
| US6120803A (en) | 1997-08-11 | 2000-09-19 | Alza Corporation | Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention |
| IN186245B (hu) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6121253A (en) * | 1998-11-20 | 2000-09-19 | Merck Frosst Canada & Co. | Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone disease |
| US6476006B2 (en) * | 2000-06-23 | 2002-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
| US6863901B2 (en) * | 2001-11-30 | 2005-03-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration |
-
2001
- 2001-01-26 US US09/770,898 patent/US6476006B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-22 IL IL15344301A patent/IL153443A0/xx unknown
- 2001-06-22 WO PCT/US2001/020130 patent/WO2002000204A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-22 EP EP01946706A patent/EP1296657A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-22 MX MXPA02012792A patent/MXPA02012792A/es unknown
- 2001-06-22 AU AU6871901A patent/AU6871901A/xx active Pending
- 2001-06-22 HU HU0301400A patent/HUP0301400A3/hu unknown
- 2001-06-22 CZ CZ2003211A patent/CZ2003211A3/cs unknown
- 2001-06-22 EA EA200300045A patent/EA007247B1/ru active Application Revival
- 2001-06-22 KR KR1020027017536A patent/KR20030023879A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-22 JP JP2002504986A patent/JP2004501186A/ja active Pending
- 2001-06-22 AU AU2001268719A patent/AU2001268719B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-22 CA CA002412024A patent/CA2412024A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-04-22 US US10/420,403 patent/US20030203878A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1296657A1 (en) | 2003-04-02 |
| KR20030023879A (ko) | 2003-03-20 |
| JP2004501186A (ja) | 2004-01-15 |
| CZ2003211A3 (en) | 2004-03-17 |
| MXPA02012792A (es) | 2004-07-30 |
| US20030203878A1 (en) | 2003-10-30 |
| WO2002000204A1 (en) | 2002-01-03 |
| EA007247B1 (ru) | 2006-08-25 |
| US6476006B2 (en) | 2002-11-05 |
| AU6871901A (en) | 2002-01-08 |
| AU2001268719B2 (en) | 2006-04-27 |
| CA2412024A1 (en) | 2002-01-03 |
| IL153443A0 (en) | 2003-07-06 |
| EA200300045A1 (ru) | 2003-08-28 |
| US20020015733A1 (en) | 2002-02-07 |
| HUP0301400A3 (en) | 2005-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0301400A2 (hu) | Gyógyszerösszetétel és adagolási forma az alendronát és/vagy más biszfoszfonátoknak a gyomorban történż késleltetett felszabadulására | |
| AU2001268719A1 (en) | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates | |
| AU2001268722B8 (en) | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition | |
| US7674480B2 (en) | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition | |
| CN102387802B (zh) | 包含羟考酮和纳洛酮的立即释放药物组合物 | |
| JP3954117B2 (ja) | 有効物質を徐々に遊離する、トラマドール塩含有薬剤 | |
| CN106943355B (zh) | 药物组合物 | |
| CA2467490C (en) | Pharmaceutical compositions of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene | |
| US5948440A (en) | Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin | |
| US20080014228A1 (en) | Solid form | |
| US20100151019A1 (en) | SOLID COMPOSITION FOR CONTROLLED RELEASE OF IONIZABLE ACTIVE AGENTS WITH POOR AQUEOUS SOLUBILITY AT LOW pH AND METHODS OF USE THEREOF | |
| AU2001268722A1 (en) | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition | |
| KR101464771B1 (ko) | 페닐에프린의 지속 방출용 약제학적 조성물 | |
| WO2011111027A2 (en) | Oral dispersible delayed release tablet formulation | |
| TW202227066A (zh) | 為錠劑形式之含奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物及其製備程序 | |
| KR20070036797A (ko) | 장용 코팅된 중심정을 갖는 제형 | |
| WO2009027786A2 (en) | Matrix dosage forms of varenicline | |
| JP2012046454A (ja) | 内服用錠剤およびその製造方法 | |
| US20150224056A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine | |
| WO2008102235A1 (en) | Controlled release formulations of alfuzosin | |
| GB2334212A (en) | Modified release matrix formulation for cefaclor and cephalexin | |
| MX2011005128A (es) | Composicion solida para liberacion controlada de agentes activos ionizables con solubilidad acuosa deficiente a ph bajo y sus metodos de uso. |