TW202227066A - 為錠劑形式之含奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物及其製備程序 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種為錠劑形式之醫藥組成物，其係包含一由奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽與碳酸鈣所組成之混合物，該醫藥組成物可在胃中迅速崩解；本發明並提供及其製備方法。由於本發明之醫藥組成物之製造無需執行顆粒/丸粒包膜之步驟，其製備程序簡單，且因此易於實施於製造場所。並且，本發明之醫藥組成物可迅速崩解，從而能夠達成藥物之迅速吸收。此外，本發明醫藥組成物中所含之碳酸鈣具有強大之解酸劑活性（亦即對酸之強大中和活性），能夠促進酸鹼值迅速增加，並藉由減少碳酸鈣量而縮減製劑大小。
Description
本發明係關於一種醫藥組成物，其係包含由奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽與碳酸鈣所構成之混合物之錠劑，可迅速於胃中崩散，本發明亦關於其製備程序。
奧美拉唑之化學名為6-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲亞磺醯基]-1氫-苯並咪唑，其係為一種質子泵抑制劑(PPI)。埃索美拉唑（或(S)-(-)-奧美拉唑）為奧美拉唑之對映異構物。奧美拉唑或埃索美拉唑在臨床上係以鹽之形式使用，例如以鎂鹽之形式。例如，埃索美拉唑係以埃索美拉唑鎂三水化合物之形式使用。奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受之鹽（包括其水合物，例如其三水化合物）用為抗潰瘍劑，在胃壁細胞中經由抑制H+/K+-ATPase而達成抑制酸分泌之效果。
奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受之鹽雖具有絕佳之抑制胃酸分泌效果，但遇水、遇熱及遇酸時極不穩定。尤其，當奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受之鹽用於口服給藥時，會快速受胃酸分解，因此難以吸收。為預防受胃酸分解，市面上所銷售之奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受之鹽係透過使用例如腸溶粒或腸衣錠等技術而製成能夠減少胃酸分解之製劑（例如阿斯特捷利康之耐適恩錠20毫克、40毫克）。
此外，當使用例如腸衣錠或腸溶粒等技術製得之製劑採口服給藥時，此等製劑會在通過胃部後於腸內釋出藥物，因此大幅延滯其效力開始時間。為解決上述缺點，除例如奧美拉唑或埃索美拉唑等PPI以外，在組合中亦加入其他能夠提供快速開始效力之有效成分；或是開發由PPI與例如碳酸氫鈉等解酸劑成分所構成之組合製劑。
此等組合製劑之範例包括韓國專利第10-2080023號案所揭露之錠劑，其成分含有埃索美拉唑之鎂鹽及碳酸氫鈉，其中，埃索美拉唑鎂鹽之存在量為基於埃索美拉唑重量之20毫克或40毫克；碳酸氫鈉之存在量為800毫克；埃索美拉唑鎂鹽為丸粒或顆粒形式；且所述丸粒或顆粒並不包含碳酸氫鈉，且其表面覆蓋有包覆劑。並且，韓國專利第10-2006777號案揭露一種醫藥製劑，其包含第一層、包圍第一層之第二層及包圍第二層之第三層；第一層包含奧美拉唑、其對映異構物，或其醫藥上可接受之鹽；第二層包含聚乙烯醇為包覆劑；而第三層包含碳酸氫鈉為解酸劑。此外，韓國專利申請公開第10-2020-0023185號案揭露一種醫藥製劑，當此製劑溶解於溶液時，碳酸氫鈉會先於奧美拉唑、其對映異構物或其醫藥上可接受之鹽釋出。韓國專利第10-2080023號案、韓國專利第10-2006777號案及韓國專利申請公開第10-2020-0023185號案所揭露之製劑皆是在碳酸氫鈉中和胃酸後再釋出埃索美拉唑（亦即由胃酸與碳酸氫鈉間之酸鹼中和作用將胃酸中和之後）。
然而，由於韓國專利第10-2080023號案、韓國專利第10-2006777號案及韓國專利申請公開第10-2020-0023185號案所揭露之製劑中碳酸氫鈉含量相對較高（800毫克），錠劑尺寸會因此增加，可能導致高齡患者難以吞服。並且，碳酸氫鈉在中和胃酸時會快速釋放大量二氧化碳氣體，可能導致胃液逆流；胃黏膜刺激下胃酸分泌增加（亦即酸反激）；以及過量鈉攝入造成之副作用，例如體內電解質失衡、高血壓、心臟衰竭、腎臟衰竭等等。尤其，韓國專利第10-2080023號案及/或第10-2006777號案所揭露之製劑於製作時是先製備丸粒或顆粒，而後以包覆劑（例如聚乙烯醇）包覆丸粒或顆粒，藉此解決碳酸氫鈉造成之穩定性問題（亦即碳酸氫鈉使得鎂鹽埃索美拉唑穩定性降低）。因此，其製備程序較為複雜，難以實施於製造場所。
技術問題
本案發明人實施多方研究而得以開發出一種製劑，其能夠解決含奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受之鹽與碳酸氫鈉之製劑之缺點，尤其此種製劑能夠免除顆粒/丸粒之包膜程序。本案發明人進行各種相容性評估後意外發現，當於壓力條件中執行各種組合之穩定性評估時，相較於碳酸氫鈉與埃索美拉唑鎂三水化合物之混合物，自碳酸鈣與埃索美拉唑鎂三水化合物混合物所衍生之衰變產物大幅減少。亦即，本案發明人發現，當使用碳酸鈣為解酸劑時，可免除製備習知製劑時（包含碳酸氫鈉及埃索美拉唑鎂三水化合物之製劑）所必須執行之顆粒/丸粒包膜程序。尤其，本案發明人發現，當製劑程序中使用碳酸鈣取代碳酸氫鈉時，製得之藥劑可迅速崩解，從而能夠達成藥物之迅速吸收。此外，本案發明人發現，與碳酸氫鈉相較，碳酸鈣具有強大解酸劑活性（亦即對酸之強大中和活性），因此能夠促使酸鹼值迅速增加並藉由減少碳酸鈣量而縮減製劑大小。
因此，本發明之目的在於提供一種為錠劑形式之醫藥組成物，其包含由奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽與碳酸鈣所構成之混合物，可迅速於胃中崩散。
本發明之另一目的在於提供一種用以製備所述錠劑形式醫藥組成物之程序。
技術解決方案
依據本發明一種態樣，本發明提供一種為錠劑形式之醫藥組成物，其係包含由奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽與碳酸鈣所構成之混合物，其中在一依據韓國藥典而實施於一酸鹼值1.2水性媒介之崩解測試中，該醫藥組成物於30分鐘內崩散。
依據本發明另一態樣，本發明提供一種用以製備一醫藥組成物之程序，該醫藥組成物為錠劑形式，該程序包含：
(a)製備一溶液型黏合劑，其包含表面活性劑及黏合劑；
(b)製備由奧美拉唑、埃索美拉唑或其一種醫藥上可接受之鹽；碳酸鈣；稀釋劑；與崩解劑所組成之混合物，
(c)使用步驟(a)製備溶液型黏合劑對步驟(b)製備之混合物進行造粒，及
(d)將步驟(c)所得顆粒與潤滑劑或由潤滑劑與崩解劑所構成之混合物混合，而後壓緊所得混合物。
有益功效
本發明發現，相較於碳酸氫鈉與埃索美拉唑鎂三水化合物之混合物，由碳酸鈣與奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽（例如，埃索美拉唑鎂三水化合物）所組成之混合物可大幅減少衰變產物之產生。由於本發明之醫藥組成物在製造時無須執行顆粒/丸粒包膜之步驟，其製備程序較為簡單，且因此能夠輕易實施於製造場所。並且，本發明之醫藥組成物可迅速崩解，從而能夠達成藥物之迅速吸收。此外，本發明醫藥組成物中所含之碳酸鈣具有強大之解酸劑活性（亦即對酸之強大中和活性），故而能夠促進酸鹼值迅速增加，並減少碳酸鈣用量。因此，本發明之醫藥組成物可縮減製劑大小，減少因二氧化碳氣體釋出產生之酸反激，並從根本上避免因過量鈉攝入造成之副作用。
本發明提供一種為錠劑形式之醫藥組成物，其包含由奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽與碳酸鈣所構成之混合物，其中該醫藥組成物在一依據韓國藥典而實施於一酸鹼值1.2水性媒介之崩解測試中於30分鐘內崩散。
奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受之鹽可分別以治療上有效量使用。例如，奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽之存在量可為每單位錠劑10毫克至80毫克，但不以此為限。在一實施例中，埃索美拉唑之存在量可為每單位錠劑20毫克或40毫克。於另一實施例中，埃索美拉唑鎂三水化合物之存在量可為每單位錠劑22.3毫克或44.5毫克。
本發明發現，相較於使用碳酸氫鈉與埃索美拉唑鎂三水化合物混合物所執行之製劑程序，當使用碳酸鈣與奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受之鹽（例如，埃索美拉唑鎂三水化合物）為混合物而執行製劑程序時，衰變產物產生會大幅減少。於本文中，如「碳酸鈣與埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽之混合物」之表達意指由埃索美拉唑或其醫藥上可接受之鹽與碳酸鈣（若有需要，連同醫藥上可接受之賦形劑）經由直接接觸彼此混合而成之混合物。因此，由於本發明醫藥組成物之製造不需執行顆粒/丸粒包膜步驟，其製備程序簡單且因此易於在製造場所實施。並且，依據本發明以所碳酸鈣為解酸劑之醫藥組成物展現迅速崩解，從而能夠達成藥物之迅速吸收。此外，本發明醫藥組成物中所含之碳酸鈣具有碳酸氫鈉具有遠高於解酸劑活性之解酸劑活性（亦即對酸之強大中和活性），故而能夠促進酸鹼值迅速增加並減少碳酸鈣量。因此，本發明之醫藥組成物可縮減製劑大小，避免因二氧化碳氣體釋出而產生酸反激，並從根本上避免因過量鈉攝入造成之副作用。由於碳酸鈣是以鈣之形式吸收，其量僅為9至16%，能夠降低體內電解質失衡風險。
於本發明之醫藥組成物中，碳酸鈣之存在量可為每單位錠劑至少500毫克。為縮減錠劑大小並避免二氧化碳氣體釋出造成酸反激，碳酸鈣之存在量較佳者為每單位錠劑500毫克至700毫克，更佳者為約每單位錠劑600毫克。
本發明之醫藥組成物可進一步包含製藥領域習用之賦形劑。亦即，本發明之醫藥組成物可進一步包含選自稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑中之一或多種賦形劑。稀釋劑可為選自乳糖，預糊化澱粉、微晶纖維素、D-甘露醇、D-山梨糖醇及磷酸氫鈣中之一或多者。崩解劑可為選自由甘醇酸澱粉鈉、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素及甲基纖維素所構成群組中之一或多者。表面活性劑可為選自聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、泊洛沙姆（一種聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物）、葡甲胺及山梨糖醇酐中之一或多者。黏合劑可為選自由聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及甲基纖維素所構成群組中之一或多者。潤滑劑可為選自由硬脂富馬酸鈉、膠狀二氧化矽、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂及甘油二十二烷酸酯所構成群組中之一或多者。在一實施例中，賦形劑可為選自乳糖、微晶纖維素、預糊化澱粉、甘醇酸澱粉鈉、交聯聚維酮、聚山梨醇酯80、聚維酮、硬脂富馬酸鈉及膠狀二氧化矽中之一或多者。可使用例如稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及一潤滑劑等賦形劑，其用量可依製藥領域慣例，由熟悉此劑亦人士適當選擇。
本發明之醫藥組成物可迅速於胃中崩散。具體而言，本發明之醫藥組成物在依據韓國藥典以酸鹼值1.2水性媒介（例如韓國藥典所述崩解測試方法之第一流體，或其與水之混合溶液）所執行之崩解測試中，於30分鐘內崩散。在一實施例中，所述醫藥組成物在一依據韓國藥典而實施於一酸鹼值1.2水性媒介之崩解測試中於20分鐘內崩散。在另一實施例中，所述醫藥組成物在一依據韓國藥典而實施於一酸鹼值1.2水性媒介之崩解測試中於15分鐘內崩散。
若有需要，本發明之錠劑形式醫藥組成物可進一步包含習知包覆層，例如薄膜包覆層。薄膜包覆層可藉由依據習知方法在本發明錠劑上噴塗製藥領域習用之包覆溶液[例如將Opadry
TM03B62323、氫氧化鈉、聚乙二醇6000、滑石等等溶解於乙醇水溶液（例如80%至95%乙醇水溶液）而製得之包覆溶液]，並將所得物乾燥而形成。
本發明之範圍包括用以製備上述醫藥組成物之程序。本發明醫藥組成物之製備可為透過製藥領域習用之錠劑製備程序，使用奧美拉唑、埃索美拉唑或其一種醫藥上可接受之鹽、碳酸鈣及醫藥上可接受賦形劑製成。
例如，本發明提供一種用以製備為錠劑形式之醫藥組成物之程序，該程序包含：
(a)製備包含表面活性劑及黏合劑之溶液型黏合劑；
(b)製備奧美拉唑、埃索美拉唑或其一種醫藥上可接受之鹽；碳酸鈣；稀釋劑；與崩解劑之混合物，
(c)使用步驟(a)所製備之溶液型黏合劑對步驟(b)所製備之混合物進行造粒，及
(d)將步驟(c)所得顆粒與潤滑劑或由潤滑劑與崩解劑所構成之混合物混合，而後壓緊所得混合物。
於所述程序中，奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受之鹽、碳酸鈣、 稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑與關於本發明之醫藥組成物敘述中所提及者相同。並且，熟悉此技藝人士應知步驟(a)及(b)可先後執行或以反向順序執行。
步驟(a)溶液型黏合劑之製備方式可為將表面活性劑及黏合劑溶解於乙醇或乙醇水溶液（例如80%至95%乙醇水溶液）中。
步驟(b)混合物之製備方式可為依據製藥領習用方法將奧美拉唑、埃索美拉唑或其一種醫藥上可接受之鹽；碳酸鈣；稀釋劑；與崩解劑混合。本發明醫藥組成物中所用崩解劑之總量可用於製備步驟(b)之混合物。或者，本發明醫藥組成物中所用崩解劑總量之一部分可用於製備步驟(b)之混合物；且其剩餘量可用於製備步驟(d)之混合物[亦即製備潤滑劑與步驟(d)崩解劑之混合物]。在此情況下，步驟(b)及步驟(d)中所用之崩解劑可彼此不同。在一實施例中，步驟(b)所用之崩解劑可為甘醇酸澱粉鈉與交聯聚維酮之混合物，且 步驟(d)所用之崩解劑可為交聯聚維酮。在一較佳實施例中，步驟(b)所用之崩解劑可為每單位錠劑（亦即每一未包膜錠劑）0.5至5 wt%甘醇酸澱粉鈉與1.0至10.0 wt%交聯聚維酮之混合物；且步驟(d)所用之崩解劑可為交聯聚維酮每單位錠劑（亦即每一未包膜錠劑）之0.5至5.0 wt%。
步驟(c)之實施方式為使用步驟(a)中製備之溶液型黏合劑對步驟(b)所製備之混合物進行造粒。造粒依據製藥領域習用之方法實施，例如，依據濕式造粒程序。造粒包括對所得濕性顆粒進行乾燥。乾燥依據製藥領域習用之方法實施。若有需要，步驟(c)可進一步包含篩選所得乾燥顆粒之步驟，以取得大小一致之乾燥顆粒。
步驟(d)之實施方式為將步驟(c)所得顆粒與潤滑劑或由潤滑劑與崩解劑組成之混合物混合，而後壓緊所得混合物。上述混合及壓緊可依據製藥領域習用之方法實施。例如，考量高齡患者之藥物依從性，壓緊可使錠劑大小為約12×6毫米至17×10毫米，但不以此為限。
若有需要，本發明程序可進一步包含形成習知包覆層之步驟，例如 薄膜包覆層。形成薄膜包覆層之步驟可包括依據習知方法在步驟(d)所得錠劑上噴塗製藥領域習用之包覆溶液[例如將Opadry
TM03B62323、氫氧化鈉、聚乙二醇6000、滑石等等溶解於乙醇水溶液（例如80%至95%乙醇水溶液）中所製得之包覆溶液]，而後將所得物乾燥。
以下將參照實例詳述本發明。所舉實例僅屬說明性質，且不應構成對於本發明範疇之限制。
實例1：相容性評估
使用埃索美拉唑鎂三水化合物、由埃索美拉唑鎂三水化合物與碳酸鈣所組成之混合物及由埃索美拉唑鎂三水化合物與碳酸氫鈉所組成之混合物進行相容性評估。於相容性評估中，將埃索美拉唑鎂三水化合物及個別混合物置入密閉容器，在壓力條件（60 ℃，80%相對濕度）中存放2週，而後使用高效能液相層析法（HPLC）依據以下條件分析初始階段（測試開始當下）及2週後之埃索美拉唑鎂三水化合物量及衰變產物量。
＜HPLC 條件＞
- 偵測器：紫外可見光分光光譜儀（波長：302奈米）
- 管柱：XTerraRP 8 4.6×150毫米，3.5微米或同等管柱
- 管柱溫度：約30 ℃
- 樣本注入溫度：約8 ℃
- 移動相：A：酸鹼值9.0磷酸鹽緩衝液
- 移動相：B：乙腈與甲醇混合物（85:15（v/v））
| 時間（分） | 移動相A | 移動相B |
| 0 ~ 12 | 94 → 88 | 6 → 12 |
| 12 ~ 17 | 88 → 82 | 12 → 18 |
| 17 ~ 17.5 | 82 → 80 | 18 → 20 |
| 17.5 ~ 30 | 80 → 60 | 20 → 40 |
| 30 ~ 40 | 60 → 54 | 40 → 46 |
| 40 ~ 43 | 54 → 15 | 46 → 85 |
| 43 ~ 45 | 15 → 94 | 85 → 6 |
| 45 ~ 55 | 94 | 6 |
- 流速：1.0毫升/分鐘
依上述方法分析埃索美拉唑量及全部衰變產物量，結果示於下表1。
[表1]
*RL：報告極限
| 量(%) | ||||
| 埃索美拉唑 | 全部衰變產物s | |||
| 初始 | 2週後 | 初始 | 2週後 | |
| 埃索美拉唑鎂三水化合物 | 102.90 | 87.32 | 低於RL | 4.78 |
| 埃索美拉唑鎂三水化合物 + CaCO 3 | 102.44 | 97.25 | 低於RL | 2.14 |
| 埃索美拉唑鎂三水化合物 + NaHCO 3 | 102.12 | 72.23 | 低於RL | 9.69 |
由表1結果可以確認，相較於單獨使用埃索美拉唑鎂三水化合物及使用由埃索美拉唑鎂三水化合物與碳酸氫鈉所組成之混合物，使用由埃索美拉唑鎂三水化合物與碳酸鈣所組成之簡單混合物能夠大幅減少衰變產物產生。
實例2：解酸劑活性評估
人體空胃時之胃液量為約70毫升（胃液量：平均51-70 ml /M Feldman，所述分泌率比較，以於健康人類受試者進行胃抽吸及活體基因滴定法測得，
Gastroenterology, 76: 954-957, 1979）。服藥時之飲水量通常為100至200毫升。因此，使用100毫升韓國藥典所述人工胃液與200毫升純化水所組成之混合物評估碳酸鈣及碳酸氫鈉之解酸劑活性。此外，亦評估代表性解酸劑鋁鎂加之解酸劑活性。具體而言，係於室溫以250 rpm攪動由100毫升韓國藥典所述人工胃液與200毫升純化水所組成之混合物（總計300毫升），在此同時分別加入300至800毫克之碳酸鈣、碳酸氫鈉及鋁鎂加。30分鐘後測量各別酸鹼值。結果示於下表2。
[表2]
| 酸鹼值 | |||||
| 300毫克 | 500毫克 | 600毫克 | 700毫克 | 800毫克 | |
| NaHCO 3 | 1.84 | 2.10 | 2.36 | 3.37 | 5.63 |
| CaCO 3 | 1.85 | 4.41 | 5.68 | 5.78 | 6.02 |
| 鋁鎂加 | 2.03 | 3.89 | 4.70 | 5.14 | 5.60 |
由表2結果可見，碳酸鈣之解酸劑活性遠高於碳酸氫鈉及鋁鎂加。尤其，當碳酸鈣量為500毫克或以上時，其解酸劑活性約為碳酸氫鈉之兩倍。
實例3：依據碳酸鈣量評估酸鹼值及埃索美拉唑量
在室溫中以250 rpm 攪動由100毫升韓國藥典所述人工胃液與200毫升純化水（總計300毫升）所組成之混合溶液，在此同時加入碳酸鈣（300至700毫克）及埃索美拉唑（20毫克）。於30分鐘測量各自酸鹼值及埃索美拉唑量。利用高效能液相層析法(HPLC)在與實例1相同之條件下分析埃索美拉唑量。其結果示於下表3。
[表3]
| 碳酸鈣（毫克） | 酸鹼值 | 埃索美拉唑量(%) | SD (%) |
| 300 | 2.02 | 15.14 | 0.37 |
| 500 | 5.30 | 95.61 | 1.16 |
| 600 | 5.85 | 95.73 | 1.32 |
| 700 | 5.89 | 96.02 | 0.90 |
如表3結果所示，使用500毫克或以上之碳酸鈣不僅達到至少5.0之酸鹼值，亦使有效成分（亦即埃索美拉唑）之量達到至少95%，顯示優異穩定性。
實例4：含埃索美拉唑錠劑之製備與評估
（1）含埃索美拉唑錠劑之製備
依據表4所示成分及用量製備含埃索美拉唑鎂三水化合物之錠劑。表4之量代表每單位錠劑重量（毫克）。具體而言，將聚維酮K30及聚山梨醇酯80溶解於乙醇中製備溶液型黏合劑。將埃索美拉唑鎂三水化合物、碳酸鈣、稀釋劑（無水乳糖、微晶纖維素及/或預糊化澱粉）及崩解劑（甘醇酸澱粉鈉及交聯聚維酮）置入高速混合器，而後與上述溶液型黏合劑混合以製備濕性顆粒。將所得濕性顆粒在約60 ℃ 乾燥約2小時，而後使用25網目之篩網過篩。將所得顆粒與交聯聚維酮及潤滑劑（硬脂富馬酸鈉及膠狀二氧化矽）均勻混合，而後壓緊製成錠劑。將Opadry
TM03B62323、氫氧化鈉、聚乙二醇6000及滑石加入80%乙醇水溶液，製備包覆溶液。將上述製得之錠劑置入包膜機，而後噴塗包覆溶液以製成包膜錠（亦即製劑1至4之錠劑）。使用與製劑1相同之方式製備製劑5之包膜錠，但不加入碳酸鈣，以為對照。
[表4]
| 成分 | 製劑（毫克） | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| 有效成分 | 埃索美拉唑鎂三水化合物 | 22.3 | 44.5 | 22.3 | 44.5 | 22.3 |
| 解酸劑 | 碳酸鈣 | 600 | 600 | 600 | 600 | - |
| 稀釋劑 | 無水乳糖 | 100 | 100 | - | - | 100 |
| 微晶纖維素 | - | - | 100 | 100 | - | |
| 預糊化澱粉 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | |
| 崩解劑 | 甘醇酸澱粉鈉 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 交聯聚維酮 （顆粒內） | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | |
| 交聯聚維酮 （顆粒外） | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | |
| 表面活性劑 | 聚山梨醇酯80 | 1.7 | 1.7 | 1.7 | 1.7 | 1.7 |
| 黏合劑 | 聚維酮K30 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 潤滑劑 | 硬脂富馬酸鈉 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| 膠狀二氧化矽 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| 包覆劑 | Opadry™ 黃色 （03B62323） | 26 | 26 | 26 | 26 | 26 |
| 氫氧化鈉 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | |
| 聚乙二醇6000 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| 滑石 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
（2）含埃索美拉唑錠劑之評估
（2-1）崩解測試
依據韓國藥典，分別於崩解測試方法之第一流體（酸鹼值 1.2）及純化水中，對製劑1至5之錠劑及商購所得之埃索美拉唑腸衣錠（阿斯特捷利康之耐適恩錠20毫克）進行崩解測試。測量各藥錠之崩解時間，其結果示於下表5。
[表5]
| 製劑 | 耐適恩錠 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| 酸鹼值 1.2 | 3分10秒 | 3分7秒 | 3分19秒 | 3分12秒 | 5分20秒 | 不崩散 |
| 純化水 | 3分30秒 | 3分20秒 | 3分24秒 | 3分20秒 | 5分16秒 | 5分20秒 |
如表5結果所示，製劑1至4展現迅速崩解率（亦即5分鐘內），表示藥物服用後會迅速崩散，從而能夠迅速吸收。市面上可購得之埃索美拉唑腸衣錠不會在酸鹼值1.2之環境中崩散。
（2-2）胃酸鹼值變化及埃索美拉唑釋出之評估
以類似於實例3之方式評估胃中酸鹼值變化及埃索美拉唑（製劑為口服給藥）釋出。於室溫中以250 rpm 攪動由100毫升韓國藥典所述人工胃液與200毫升純化水所組成之混合溶液（總計300毫升），同時分別加入製劑1至5之錠劑及商購所得之埃索美拉唑腸衣錠（阿斯特捷利康之耐適恩錠20毫克）。於15及30分鐘後測量各自酸鹼值，並於30分鐘後測量各自埃索美拉唑量（亦即各自釋出量）。使用高效能液相層析法（HPLC），在與實例1相同之條件下分析埃索美拉唑量。其結果示於下表6。
[表6]
| 製劑 | 耐適恩錠 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| 15分鐘後酸鹼值 | 4.87 | 5.12 | 3.14 | 4.05 | 1.51 | 1.58 |
| 30分鐘後酸鹼值 | 5.89 | 5.87 | 5.92 | 5.89 | 1.53 | 1.67 |
| 埃索美拉唑量 （30分鐘後，%） | 78.9 | 79.1 | 74.51 | 78.1 | 21.32 | 0% （不崩散） |
如表6結果所示，製劑1至4之錠劑自測試溶液釋出之速度極快，且迅速增加酸鹼值。因此可知本發明製劑經由碳酸鈣而迅速增加胃酸鹼值，在胃中釋出之埃索美拉唑將迅速吸收，不會在胃中分解。
（3）藥物代謝動力研究
對健康志願者（每組人數22人，交叉研究）每日一次給予製劑1之錠劑及耐適恩錠20毫克（阿斯特捷利康），空腹口服，連續七天。依據血液濃度變化，分別測量埃索美拉唑血液濃度及距最大血漿濃度時間(Tmax)之曲線下方面基。其結果示於下表7。
[表7]
| 製劑1 | 耐適恩錠20毫克 | T/R ratio | |
| AUCtau ss | 2477.7 | 2648.2 | 0.9356 |
| Tmax (Hr) | 0.50 | 2.00 | - |
由表7之結果可知，依據本發明所得錠劑可迅速為身體所吸收，並於短時間內達到最大血漿濃度，同時展現與腸衣錠（亦即耐適恩錠）相等之吸收率。因此可確定依據本發明所得錠劑在胃中快速釋放有效成分以中和胃液，並允許埃索美拉唑迅速吸收。
（4）穩定性測試
對製劑1之錠劑執行長期存放條件下穩定性測試（25±2 ℃，60 RH±5%，9個月）及加速存放條件下穩定性測試（40±2 ℃，75 RH±5%，6個月）。使用高效能液相層析法(HPLC)，依據與實例1相同之方法分析埃索美拉唑量及全部衰變產物量。其結果示於下表8及9。
[表8] 加速存放條件下穩定性測試（40±2 ℃，75 RH±5%）
[表9] 長期存放條件下穩定性測試（25±2 ℃，60 RH±5%）
| 標準 | 初始 | 3個月 | 6個月 | |
| 全部衰變產物量 | 2.0 wt %或以下 | 0.15 % | 0.17 % | 0.23 % |
| 埃索美拉唑量 | 90.0 ~ 110.0 wt% | 102.07 % | 100.40 % | 101.15 |
| 標準 | 初始 | 3個月 | 6個月 | 9個月 | |
| 全部衰變產物量 | 2.0 wt %或以下 | 0.15 % | 0.15 % | 0.18 % | 0.20 % |
| 埃索美拉唑量 | 90.0 ~ 110.0 wt% | 102.07 % | 100.96 % | 101.57 % | 100.56 % |
如表8及9之測試結果所示，當依據本發明所得錠劑於加速存放條件下存放6個月及於長期存放條件下存放9個月時，埃索美拉唑之量維持恆定且全部衰變產物量在標準（低於2.0 wt%或以下）之內。
Claims (20)
- 一種為錠劑形式之醫藥組成物，其係包含一由奧美拉唑、埃索美拉唑或其一種醫藥上可接受之鹽與碳酸鈣所組成之混合物，其中，該醫藥組成物在一依據韓國藥典而實施於一酸鹼值1.2水性媒介之崩解測試中於30分鐘內崩散。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，該奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽之存在量為每單位錠劑10毫克至80毫克。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，該埃索美拉唑之存在量為每單位錠劑20毫克或40毫克。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，埃索美拉唑鎂三水化合物之存在量為每單位錠劑22.3毫克或44.5毫克。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，該碳酸鈣之存在量為每單位錠劑至少500毫克。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，該碳酸鈣之存在量為每單位錠劑500毫克至700毫克。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，該碳酸鈣之存在量為每單位錠劑600毫克。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，進一步包含一或多種賦形劑，其係選自由一稀釋劑、一崩解劑、一表面活性劑、一黏合劑及一潤滑劑所構成群組中之一或多者。
- 如請求項8所述之醫藥組成物，其中，該稀釋劑選自由乳糖，預糊化澱粉、微晶纖維素、D-甘露醇、D-山梨糖醇及磷酸氫鈣所構成群組中之一或多者；該崩解劑係選自由甘醇酸澱粉鈉、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素及甲基纖維素所構成群組中之一或多者；該表面活性劑係選自由聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、一聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、葡甲胺及山梨糖醇酐所構成群組中之一或多者；該黏合劑係選自由聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及甲基纖維素所構成群組中之一或多者；且該潤滑劑係選自由硬脂富馬酸鈉、膠狀二氧化矽、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂及甘油二十二烷酸酯所構成群組中之一或多者。
- 如請求項8所述之醫藥組成物，其中，該賦形劑係選自由乳糖、微晶纖維素、預糊化澱粉、甘醇酸澱粉鈉、交聯聚維酮、聚山梨醇酯80、聚維酮、硬脂富馬酸鈉及膠狀二氧化矽所構成群組中之一或多者。
- 如請求項1至10中任一項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物在一依據韓國藥典而實施於一酸鹼值1.2水性媒介之崩解測試中於20分鐘內崩散。
- 如請求項1至10中任一項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物在一依據韓國藥典而實施於一酸鹼值1.2水性媒介之崩解測試中於15分鐘內崩散。
- 一種用以製備一錠劑形式醫藥組成物之程序，該程序包含： (a)製備一溶液型黏合劑，其包含一表面活性劑及一黏合劑； (b)製備一由奧美拉唑、埃索美拉唑或其一種醫藥上可接受之鹽；碳酸鈣；一稀釋劑；與一崩解劑所組成之混合物， (c)使用步驟(a)製備之該溶液型黏合劑對步驟(b)製備之該混合物進行造粒，及 (d)將步驟(c)所得之顆粒與一潤滑劑或一由一潤滑劑與一崩解劑所組成之混合物混合，而後壓緊所得混合物。
- 如請求項13所述之程序，其中，步驟(b)之該混合物中，該奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受之鹽之量為每單位錠劑10毫克至80毫克。
- 如請求項13所述之程序，其中，步驟(b)之該混合物中，該埃索美拉唑之量為每單位錠劑20毫克或40毫克。
- 如請求項13所述之程序，其中，步驟(b)之該混合物包含數量為每單位錠劑22.3毫克或44.5毫克之埃索美拉唑鎂三水化合物。
- 如請求項13所述之程序，其中，步驟(b)之該混合物包含數量為每單位錠劑至少500毫克之該碳酸鈣。
- 如請求項13所述之程序，其中，步驟(b)之該混合物包含數量為每單位錠劑500毫克至700毫克之該碳酸鈣。
- 如請求項13所述之程序，其中，步驟(b)之該混合物包含存在量為每單位錠劑600毫克之該碳酸鈣。
- 如請求項13所述之程序，其中，該稀釋劑選自由乳糖、預糊化澱粉、微晶纖維素、D-甘露醇、D-山梨糖醇及磷酸氫鈣所構成群組中之一或多者；該稀釋劑係選自由甘醇酸澱粉鈉、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素及甲基纖維素所構成群組中之一或多者；該表面活性劑係選自由聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、一聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、葡甲胺及山梨糖醇酐所構成群組中之一或多者；該黏合劑係選自由聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及甲基纖維素所構成群組中之一或多者；且該潤滑劑係選自由硬脂富馬酸鈉、膠狀二氧化矽、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂及甘油二十二烷酸酯所構成群組中之一或多者。
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