HUP0301242A2 - Szabályozott felszabadulású gyógyszer dózis forma - Google Patents

Description

P03 Ο 12 42

S.B. G.&K.

Szabadalmi Ügyvivői Iroda Η-1062 Budapest, Andrássy ut 113. Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099

74.567/SZE

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY : LYCLcTT TELSIYWuLfÜü - HrBHOGÚLLEL OZÁÍLÍTOTTjGYÓGYSZER DÓZIS FORMA

A következőkben leírjuk a jelen találmány hátterét.

A jelen találmány olyan dózis formával kapcsolatos, mely egy kis oldékonyságú hasznos anyag, vagy gyógyszer szabályozott felszabadulását biztosítja egy alkalmazási környezetben.

Az ozmotikus és hidrogénéi szállított, és a gyógyszer felszabadítására szolgáló gyógyszer bejuttatás! eszközök már ismertek egy ideje. A példaként szolgáló dózis formák közé tartoznak az olyan tabletták, melyek egy féligáteresztő fallal körülvett, és a gyógyszert tartalmazó résszel, valamint egy duzzadásra képes hidrogénéi rendelkeznek, ahol a gyógyszer a szemipermeábilis fal kapuján keresztül jut keresztül a hidrogél megduzzadása után, ahogy azt a 4.327.725 számú US szabadalmi bejelentésben leírták; más tabletták esetében, melyek egy külső folyadék számára permeábilisak, azonban a gyógyszer számára áthatolhatatlan fallal rendelkeznek, a fal egy olyan részt vesz körül, ami két ozmotikus anyagot, két kitágulásra képes polimert és a gyógyszert tartalmazza, ahogy azt a 4.612.008 számú US szabadalmi bejelentésben leírták; egy duzzadóképes hidrogél mátrix magban diszpergált gyógyszer, mely a gyógyszert diffúzió útján szabadítja ki az alkalmazási környezetbe, ahogy azt a 4.624.848 számú US szabadalmi bejelentésben leírták; egy hidrogél rezervoár, mely parányi tabletták sokaságát tartalmazza, ahol az egyes tabletták a gyógyszer magot körülvevő fallal rendelkeznek, ahogy azt a 4.851.232. számú US szabadalmi bejelentésben leírták; és egy kétrétegű tabletta, melyben az egyik réteg egy hidrogénéi összekevert gyógyszer, a másik réteg pedig egy hidrogél, ahogy azt az 5.516.527 számú US szabadalmi bejelentésben leírták.

Bár a hagyományos, fent leírt dózis formák működnek, számos hátrány jellemzi őket. Egy szabályozott felszabadulású dózis forma ideális esetben a dózis formából lényegében az összes gyógyszert az alkalmazási környezetbe juttatná. Azonban az ozmotikus és a hidrogél által szállított dózis formákkal kapcsolatos általános problémák különösen akkor, ha a gyógyszer gyengén oldódik vízben - a következők: maradvány gyógyszer marad a tabletta belsejében miután a hidrogél vagy az egyéb duzzadó anyag teljesen megduzzadt. Ez a maradvány gyógyszer nem tud felszívódni és emiatt az ilyen dózis formákhoz nagyobb mennyiségű gyógyszerre van szükség a rendszer hibájának kiküszöböléséhez, hogy az összes gyógyszert az alkalmazási környezetbe juttassuk.

Ezenkívül, a szabályozott felszabadulású dózis formák bizonyos meghatározott méret határok között kell működjenek, és mégis képesek kell legyenek az összes vagy a legtöbb gyógyszert az alkalmazási környezetbe juttatni. A dózis formák, különösen az emberek esetében alkalmazott dózis formák, korlátozott méretűek, általában 1 grammnál kisebbek, még előnyösebben 700 mg értéknél kisebbek. Azonban néhány gyógyszer típus esetében a dózis mennyiség a dózis forma akár felét vagy még nagyobb hányadát is kiteheti. A gyógyszer szállítását biztosító vízre duzzadó anyagok bizonyos esetekben, amikor a dózis magas, a gyógyszer nagyon hatékony kijuttatását kell biztosítsák, mivel a dózis forma nagyon kis része állhat rendelkezésre a duzzadó anyag vagy más kötőanyag számára.

Ezenkívül, gyakran szükség van arra, hogy a dózis forma a gyógyszer kiszabadítást viszonylag gyorsan indítsa meg, az alkalmazási környezetbe való bejutáshoz képest. Azonban számos szállítási rendszer késleltetve kezdi meg a gyógyszer kijuttatását. Ez különösen akkor jelent problémát, ha a gyógyszer alacsony vizes oldhatóságú vagy hidrofób. Ezen időeltolódás kiküszöbölésére számos technikát javasoltak, de mindegyik rendelkezik valamilyen hátránnyal. Az egyik technika úgy biztosítja a nagy permeabilitású burkolatokat, hogy a dózis forma körüli vékony burkolatot használ. Míg ez a technika a folyadék gyorsabb felvételét biztosítja, a vékony burkolat nem elég erős és gyakran kiszakad az alkalmazás során és nem biztosítja a dózis forma kellő védelmét, és így az a kezelés során sérülhet. Egy megint más technika olyan pórusokat vagy egy vagy több kaput biztosít, melyeken keresztül a vízre duzzadó anyagok áthaladhatnak, azonban ez gyakran nem elfogadható mennyiségű maradvány gyógyszerhez vezet. Egy másik technikában a dózis formát egy azonnali felszabadulású gyógyszer formulába burkoljuk, azonban ez további feldolgozási lépéseket tesz szükségessé és ez két különböző felszabadulási sebességű dózis formát eredményez, ami lehet, hogy nem kívánatos.

A hagyományos ozmotikus és hidrogél által szállított gyógyszer bejuttatás! rendszerrel kapcsolatos megint más probléma az, hogy az ilyen dózis formák ozmagentek jelenlétét teszik szükségessé. Az ozmagenteket úgy kell megválasztani, hogy ozmotikus nyomás gradienst hozzanak létre a körülvevő burkolat határain keresztül. Az ozmotikus nyomás grádiens irányítja a víz tablettába való bejutását és az ennek eredményeként bekövetkező megfelelő hidrosztatikus nyomás kialakítását, ami arra kényszeríti a gyógyszert, hogy keresztülhaladjon a kijutási kapun. Ezek az ozmogent anyagok növelik a dózis forma tömegét, és így korlátozzák a dózis formába helyezhető gyógyszer mennyiségét. Ezenkívül a dózis formában szereplő egyéb alkotórészek, például ozmogének, jelenléte, növeli az előállítás költségeit, mivel biztosítani kell a dózis formában az alkotórészek egyenletes koncentrációját, és egyéb hátrányai is lehetnek, például a kompressziós tulajdonságokra és a gyógyszer stabilitásra kifejtett kedvezőtlen hatások.

Ennek megfelelően, továbbra is szükség van a tudomány e területén olyan szabályozott felszabadulású dózis formákra, melyek biztosítják a gyógyszer alkalmazási környezetbe való nagyon hatékony eljuttatását, miközben nagyon alacsony a maradvány gyógyszer mennyisége, ami lehetővé teszi a nagy arányú gyógyszer terhelést, hogy minimalizáljuk a dózis méretet, ami lehetővé teszi, hogy a gyógyszer az alkalmazási környezetbe való bejutás után hamarosan elkezdjen kiszabadulni és mely korlátozza a szükséges alkotórészek számát. Ezek és a tudomány e területén átlagosan képzett szakember számára nyilvánvalóvá váló más szükségleteket a jelen találmány kielégíti, és ezeket a jelen találmányban részletesen leírtuk és összefoglaltuk.

Az alábbiakban megadjuk a jelen találmány rövid összefoglalását.

A jelen találmány egyes aspektusai mind szabályozott felszabadulású gyógyszer dózis formát biztosítanak, melyek egy gyógyszert tartalmazó készítménnyel rendelkező magot és egy vízre duzzadó készítményt tartalmaznak. A gyógyszert tartalmazó készítmény és a vízre duzzadó készítmény külön régiót foglal el a magban. A gyógyszert tartalmazó készítmény alacsony oldékonyságú gyógyszert és egy gyógyszert magával vivő anyagot tartalmaz. A mag körüli burkolóanyag víz számára átjárható, vízben nem oldódik és legalább egy kijutási kapuval rendelkezik.

A jelen találmány első aspektusában a gyógyszert tartalmazó készítmény még tartalmaz egy duzzadó anyagot is, melynek duzzadási aránya legalább 3,5 és a gyógyszert magával vivő anyag a gyógyszert tartalmazó készítmény legalább 15 tömeg%-át jelenti.

A jelen találmány egy második aspektusában a gyógyszert tartalmazó készítmény vízre duzzadó készítményhez való tömeg aránya legalább 1,5, és a vízre duzzadó anyag egy vízben duzzadó anyagot és egy tablettázást elősegítő anyagot tartalmaz, a vízben duzzadó anyag duzzadási aránya legalább 3,5 és szilárdsága legalább 3 Kp/cm² (ahol Kp kilopondot jelent).

A jelen találmány harmadik aspektusában a vízre duzzadó készítmény egy duzzadó anyagot tartalmaz. A mag körüli burkoló anyag minimális tartóssága 1 Kp/cm² és minimális víz áteresztése (40/75) legalább 1,0 x 10’³ gm/cm²-óra.

A jelen találmány negyedik aspektusában a burkoló anyag porózus és egy oldószer, egy hidrofil cellulóz polimer és egy nem oldószer lényegében homogén oldatából áll.

A jelen találmány ötödik aspektusában a gyógyszert tartalmazó készítmény még tartalmaz egy fluidizáló anyagot is. Az alkalmazási környezetbe való bejuttatás után a dózis forma az alacsony oldékonyságú gyógyszer legalább 70 tömeg%-át az alkalmazási környezetbe juttatja körülbelül 12 órán belül.

A jelen találmány hatodik aspektusában a gyógyszert tartalmazó készítmény tartalmaz még egy oldékonyságot elősegítő szert is. Amikor a gyógyszer lúgos gyógyszer, az oldékonyságot elősegítő szer szerves sav lehet.

A jelen találmány hetedik aspektusában az alacsony oldékonyságú gyógyszer amorf diszperzió formájában található.

A jelen találmány nyolcadik aspektusában egy gyógyszerre szoruló beteg kezelésére szolgáló módszert biztosítunk, melynek során a jelen találmány dózis formájában levő gyógyszer terápiásán hatékony mennyiségét adjuk a betegnek.

Egy kiviteli alakban a dózis forma egy koncentrációt fokozó polimert tartalmaz.

A jelen találmány különböző aspektusai az alábbi előnyök egyikével vagy akár több előnnyel is rendelkeznek. A jelen találmány dózis formái a gyógyszer nagyobb mennyiségeit képesek a kívánt alkalmazási környezetbe eljuttatni, nagyobb hatékonysággal, miközben kisebb mennyiségű duzzadó anyagra van szükség, és kisebb mennyiségű maradvány anyagot eredményeznek, mint a hagyományos készítmények. A készítmények nagyobb gyógyszer terhelést is lehetővé tesznek a hagyományos készítményekhez képest. Ezenkívül, a készítmények sokkal gyorsabban kezdik el a gyógyszert az alkalmazási környezetbe juttatni, mint a hagyományos ozmotikusán szabályozott felszabadulású dózis formák. A dózis formák képesek gyorsan bejuttatni az alacsony oldékonyságú gyógyszert anélkül, hogy a burkolat repedés következtében megsérülne a magon belüli túlzott nyomás következtében, amikor a dózis formát az alkalmazási környezetbe juttatjuk. A dózis formák az alacsony oldékonyságú gyógyszert is képesek oldott állapotban bejuttatni.

A jelen találmány említett és egyéb céljai, tulajdonságai és előnyei könnyebben megérthetők a jelen találmány az alábbiakban részletesen megadott leírásának figyelembe vétele után, és a csatolt rajzzal együtt.

Az alábbiakban megadjuk a csatolt rajz leírását.

Az 1. ábra a jelen találmány egy dózis formájának egy példaként szolgáló kiviteli alakja keresztmetszetének sematikus ábrázolása.

Az alábbiakban részletesen leírjuk a jelen találmányt.

A jelen találmány egy szabályozott felszabadulású dózis formát biztosít, melyet speciálisan úgy terveztünk, hogy egy alacsony oldékonyságú gyógyszer szabályozott felszabadulását biztosítsa elsősorban oly módon, hogy diffúzió helyett vizet fesz fel és a dózis formából a gyógyszert kiszorítja. Az 1. ábra egy példaként szolgáló 10 dózis formát mutat, mely egy 12 maggal rendelkezik, mely magába foglal egy 14 gyógyszert tartalmazó készítményt és egy 16 vízre duzzadó készítményt. A gyógyszert tartalmazó készítmény és a vízre duzzadó készítmény különböző régiókat foglal el a magban. A különböző régió kifejezésen azt értjük, hogy a két készítmény elkülönült térfogatokat foglal el oly módon, hogy lényegében a kettő nem keveredik egymással. Természetesen előfordulhat, hogy a készítmények kis mennyiségei összekeverednek ott, ahol a készítmények egymással érintkeznek, például a két réteg határfelületén. Egy 18 burkolat veszi körül a 12 magot és ez víz számára átjárható, vízben nem oldódik és egy 20 kijutási kapuval rendelkezik. Alkalmazás során a 12 mag vizet szív magába a 18 burkolaton keresztül az alkalmazási környezetből, például a gasztrointesztinális (Gl) csatornából. A felszívott víz a 16 vízre duzzadó készítmény duzzadását okozza és így megnöveli a 12 magon belüli nyomást. A felszívott víz növeli a gyógyszert tartalmazó készítmény folyékonyságát is. A 12 mag és az alkalmazási környezet közötti nyomás különbség idézi elő a folyékonnyá tett 14 gyógyszert tartalmazó készítmény kiszabadulását. Mivel a 18 burkolat érintetlen marad, a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény a 12 magból a 20 kijutási kapu(ko)n keresztül extrudálódik az alkalmazási környezetbe. Mivel a 16 vízre duzzadó készítmény nem tartalmaz gyógyszert, szinte az összes gyógyszer extrudálódik a 20 kijutási kapu(ko)n keresztül, és csak nagyon kis mennyiségű maradvány gyógyszert hagy hátra.

A jelen találmány dózis formája elsősorban extrudálással és nem diffúzión keresztül szabadítja fel a gyógyszert az alkalmazási környezetbe. Az extrúzió kifejezés a jelen találmány szerinti használatban azt jelenti, hogy a gyógyszer egy részét vagy teljes mennyiségét a burkolaton található egy vagy több kijutási kapun keresztül kiszorítja, vagy keresztül kényszeríti a dózis forma külső környezetébe hidrosztatikus erők segítségével, amit meg kell különböztetni a diffúziós mechanizmuson vagy az eszköz anyagának tönkremenetele következtében bekövetkezett kijutástól. A gyógyszer elsősorban extrúzióval szabadítható fel szilárd anyagok vizes oldatban levő szuszpenziójaként vagy a gyógyszer lehet oldatban, olyan mértékig, amilyen mértékig a disszolúció bekövetkezik a 12 magban.

A gyógyszer felszabadulásán a jelen találmány szerinti használatban azt értjük, hogy (1) a gyógyszert a dózis forma belsejéből annak külső környezetébe juttatjuk oly módon, hogy a gyógyszer kapcsolatba kerül az emlős Gl csatornájában levő folyadékkal a kijuttatást követően, vagy (2) a gyógyszert a dózis forma belsejéből oly módon transzportáljuk, hogy a dózis forma értékelésére szolgáló, egy az alábbiakban leírt in vitro teszt során kapcsolatba kerül a teszt közeggel. Az alkalmazási környezet lehet az in vivo Gl folyadék, vagy egy in vitro teszt közeg. Az alkalmazási környezetbe való bejuttatás bevételt, lenyelést, implantumok vagy kúpok alkalmazását jelenti, ahol az alkalmazási környezet in vivo vagy egy teszt közegbe való helyezést jelent, ahol az alkalmazási környezet in vitro.

Az alábbiakban a felszabadulási tulajdonságokról számolunk be.

A jelen találmány dózis formáinak fontos sajátossága a gyógyszer szabályozott módon történő alkalmazási környezetbe való bejuttatása. A dózis formák olyan gyógyszer koncentráció felszabadulási profilokat biztosítanak, melyek megfelelnek a következő kritériumoknak.

Először, a jelen találmány néhány aspektusában a dózis formák nem sokkal az alkalmazási környezetbe való bejuttatás után elkezdik felszabadítani a gyógyszert. Ha a gyógyszer gyors felszabadítására van szükség, előnyösen a dózis forma a gyógyszer legalább 5 tömeg%-át szabadítja fel, és még előnyösebben a gyógyszer legalább 10 tömeg%-át az alkalmazási környezetbe való bejuttatás utáni 2 órán belül, amikor is ezek a százalékok megfelelnek a magból kiszabadult gyógyszer tömegének a magban eredetileg megtalálható gyógyszer teljes tömegéhez viszonyítva. A gyógyszer felszabadulásának gyors elkezdésével a dózis formák lerövidítik az alkalmazási környezetben a maximális gyógyszer koncentráció eléréséhez szükséges időtartamot és megnövelik azt a teljes időt, mely alatt a gyógyszer az alkalmazási környezetben van, és ez megnövekedett abszorpciót és nagyobb biológiai elérhetőséget eredményez.

Másodszor, a dózis formák a gyógyszert szabályozott módon szabadítják fel, előnyösen lényegében állandó sebességgel. így a dózis formák nem szabadítanak fel 60 tömeg%-nál több gyógyszert és előnyösen 50 tömeg%-nál több gyógyszert az alkalmazási környezetbe az alkalmazási környezetbe való bejuttatást követő 2 órán belül.

Harmadszor, a gyógyszer dózis formából való felszabadulási sebessége elég nagy kell legyen ahhoz, hogy a gyógyszer felszabadulását egy olyan időhatáron belül biztosítsa, mely lehetővé teszi, hogy a bejuttatott gyógyszer lényeges mennyisége abszorbeálódhasson a véráramba. Részletesebben, a dózis formák a gyógyszer legalább 60 tömeg%-át, és előnyösen legalább 70 tömeg%-át szabadítják fel az alkalmazási környezetbe, az alkalmazási környezetbe való bejuttatást követő 16 órán belül. Egy fluidizáló anyag gyógyszert tartalmazó készítményben való alkalmazása különösen akkor előnyös, ha a gyógyszer sokkal gyorsabb alkalmazási környezetbe való bejuttatására van szükség. Részletesen, ha arra van szükség, hogy a gyógyszer legalább 70 tömeg%-át az alkalmazási környezetbe való bejuttatás után 12 órán belül kijuttassuk az alkalmazási környezetbe, a jelen találmány lehetővé teszi a gyógyszer gyors felszabadulását a dózis forma burkolatának alkalmazás során bekövetkező felrepedése vagy egyéb károsodása nélkül.

Negyedszer, a dózis formák felszabadítják a dózis formában levő gyógyszer jelentős részét, és viszonylag kis maradvány mennyiséget hagynak hátra 24 óra elteltével. A gyógyszer kis maradvány mennyiségeinek elérése különösen akkor nehéz, ha arra van szükség, hogy az alacsony oldékonyságú gyógyszer nagy dózisait juttassuk be. A jelen találmány dózis formái a gyógyszer legalább 80 tömeg%-át, előnyösen legalább 90 tömeg%-át, és még előnyösebben legalább 95 tömeg%-át az alkalmazási környezetbe juttatják a dózis forma alkalmazási környezetbe való bejuttatását követő 24 órán belül.

Egy in vitro teszt használható annak meghatározásához, hogy vajon a dózis forma a jelen találmány körén belüli felszabadulási profilt biztosít-e. Az in vitro teszteket jól ismerik a tudomány e területén. Erre példa a maradvány teszt, melyet a sertraline HCI esetében az alábbiakban írunk le. A dózis formát először egy kevertetett USP 2-es típusú dissoette lombikba tesszük, ami 900 ml, a gasztrikus környezetet szimuláló puffer oldatot (10 mM HCI, 100 mM NaCI, pH 2,0, 261 mOsm/kg) tartalmaz, 37 °C hőmérsékleten, 2 órán keresztül, majd eltávolítjuk, ionmentes vízzel mossuk és kevertetett USP 2-es típusú dissoette lombikba helyezzük át, mely 900 ml puffer oldatot tartalmaz, ami a vékonybél tartalmat szimulálja (6 mM KH₂PO₄, 64 mM KCI, 35 mM NaCI, pH 7,2, 210 mOsm/kg). A dózis formát mindkét lombikban drót tartóba helyezzük, hogy a dózis forma ne érintkezzen a lombik aljával, így teljes felületét kitesszük a mozgó felszabadító oldatnak és az oldatokat olyan lapátokkal kevertetjük, melyek 50 rpm fordulatszámon forognak. Minden idő intervallumban elveszünk egy dózis formát az oldatból, a felszabadult anyagot eltávolítjuk a felszínéről és a dózis formát félbevágjuk és 100 ml kinyerő oldatba (1:1 tömeg/tömeg etanokvíz elegye, a pH értéket 3-ra állítjuk 0,1 N HCI-val) helyezzük, és erősen kevertetjük egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten a dózis formában maradt gyógyszer feloldása céljából. A feloldott gyógyszert tartalmazó kinyerő oldat mintáit Gelman Nylon Acrodisc® 13 szűrőt használva szűrjük (0,45 pm pórus méretű szűrő) és kupakos fiolákba tesszük. A maradvány gyógyszert HPLC-vel lemezzük. A gyógyszer koncentrációt a minták UV abszorbanciájának gyógyszer standardek abszorbanciáival való összehasonlításával számítjuk ki. A tablettákban maradó mennyiséget kivonjuk a teljes gyógyszer mennyiségéből, hogy megkapjuk az egyes időtartam alatt felszabadult mennyiségeket.

Egy alternatív in vitro teszt egy közvetlen teszt, melyben a dózis forma mintákat egy kevertetett USP 2-es típusú dissoette lombikba tesszük, mely 900 ml receptor oldatot, például USP nátrium-acetát puffért (27 mM ecetsav és 36 mM nátrium-acetát pH 4,5) vagy 88 mM NaCI-ot tartalmaz. Meghatározott időközönként mintát veszünk egy VanKel VK8000 automata mintavevő dissoette-et használva automata receptor oldat helyettesítés mellett. A tablettákat drót tartóba helyezzük a fentiek szerint, a keverőlapát magasságot beállítjuk és a dissoette lombikokat 50 rpm fordulaztszámon kevertetjük 37°C hőmérsékleten. Az automata mintavevővel rendelkező dissoette készüléket úgy programozzuk be, hogy meghatározott időközönként mintát vegyen a receptor oldatból és a gyógyszer koncentrációt HPLC-vel analizáljuk a fentiekben részletezett eljárást használva. Mivel a gyógyszer általában szuszpezióként extrudálódik a dózis formából egy a gyógyszert magával vivő anyagban, gyakran időeltolódás tapasztalható a gyógyszer kiszabadulásának és a teszt tápközegben való feloldódásának két időpontja között, és ezt a közvetlen tesztben mérjük. Ez az időeltolódás függ a gyógyszer oldékonyságától, a teszt közegtől, és a gyógyszert tartalmazó készítmény alkotórészeitől, azonban tipikusan 30 -90 perc között van.

• ·

Másik lehetőségként, egy in vivo teszt is elvégezhető, annak meghatározására, hogy a dózis forma a jelen találmány körébe tartozó gyógyszer felszabadulási profilt biztosít-e. Azonban az in vivo eljárás velejáró nehézségei és komplexitása miatt előnyösebb in vitro eljárásokat használni a dózis formák értékeléséhez, még akkor is, ha a végső alkalmazási környezet gyakran a humán Gl csatorna. A gyógyszer dózis formákat egy csoport embernek vagy kutyának adjuk és a gyógyszer felszabadulást és gyógyszer abszorpciót nyomon követjük: (1) időközönként vér mintát veszünk és meghatározzuk a szérum vagy plazma gyógyszer koncentrációját, vagy (2) mérjük a dózis formában maradó maradvány gyógyszer mennyiségét a végbélből való kilépés után (maradvány gyógyszer), vagy (3) elvégezzük az (1) és a (2) lépéseket is. A második módszerben a maradvány gyógyszert úgy mérjük meg, hogy kinyerjük a tablettát a teszt alany végbeléből való kilépés után és megmérjük a dózis formában maradt gyógyszer mennyiségét az in vitro maradvány tesztnél fent leírt azonos eljárást használva. Az eredeti dózis formában levő gyógyszer mennyisége és a maradvány gyógyszer mennyisége közötti különbség a száj-végbél közötti szakaszon való áthaladási idő alatt felszabadult gyógyszer mennyiségének mértékét jelenti. Ez a teszt korlátozott alkalmazással bír, mivel egyszeri gyógyszer felszabadulási időt biztosít, azonban hasznos az in vitro és in vivo felszabadulás korrelációjának demonstrálásában.

A gyógyszer felszabadulás és abszorpció egyik in vivo nyomon követési módszerében a szérum vagy plazma gyógyszer koncentrációt az ordináta mentén (y-tengely) ábrázoljuk az abszcisszán (x tengely) ábrázolt vérminta idejével szemben. Ekkor az adatok arra használhatók, hogy meghatározzuk a gyógyszer felszabadulási arányokat bármilyen hagyományos analízist, például a Wagner-Nelson vagy Loo-Riegelman analízist használva. Lásd még Welling Pharmacokinetics: Processes and Mathematics (ACS Monograph 185, Amer. Chern. Soc. Washington,

D.C., 1986). Az adatok ily módon történő kezelése egy egyértelmű in vivo gyógyszer felszabadulási profilt eredményez.

A következőkben bemutatjuk a gyógyszert tartalmazó készítményeket.

Megint az 1. ábrára hivatkozva, a 10 dózis forma 12 magjának 14 gyógyszert tartalmazó készítménye legalább egy alacsony oldékonyságú gyógyszert és egy gyógyszert magával vivő anyagot és előnyösen további kötőanyagokat tartalmaz. A gyógyszert tartalmazó készítmény külön, lényegében egy a vízre duzzadó készítménytől elhatárolható helyet foglal el, és a mag mintegy 50 - 90 tömeg%-át teszi ki, előnyösen a mag 60-85 tömeg%-át és még előnyösebben a mag 70 tömeg%-ánál nagyobb részét. Előnyösen a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény érintkezik a dózis formát körülvevő 18 burkolattal.

^A gyógyszer lényegében bármilyen jótékony hatású terápiás anyag lehet és a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény 0,1 - 65 tömeg% mennyiségét teheti ki. Az olyan esetekben, amikor a bejuttatandó dózis mennyisége nagy, előnyös, ha a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény legalább 35 tömeg% gyógyszert tartalmaz. A gyógyszer lehet bármilyen formában, lehet kristályos vagy akár amorf. A gyógyszer lehet szilárd diszperzió formájában is. A jelen találmány különösen akkor használható, ha a gyógyszer alacsony oldékonyságú gyógyszer. Ebben a szövegösszefüggésben az alacsony oldékonyságú gyógyszer általában azt jelenti, hogy az oldékonyság kellőképpen alacsony, ahhoz, hogy a gyógyszernek az alkalmazási környezetben való működés során legalább egy része oldatlan maradjon és ezért szuszpenzióként juttatjuk be. Egy burkolt tabletta kis térfogatában, a gyógyszer oldékonyság és a dózisvizes oldékonysági arány elég magas kell legyen ahhoz, hogy az összes gyógyszer feloldódjon és oldatként legyen bejuttatható. Részletesen, alacsony oldékonyságú gyógyszeren azt értjük, hogy a gyógyszer lényegében vízben nem oldódik (ami azt jelenti, hogy a gyógyszer minimális (0,01 mg/ml értéknél gyengébb) vizes oldékonysággal rendelkezik a fiziológiai pH tartományban (azaz 1-8 pH értéken) vagy korlátozottan oldódik vízben”, azaz fiziológiai pH értéken minimális (körülbelül 1-2 mg/ml) vizes oldékonyságú, vagy akár gyenge-közepes vizes oldékonysággal rendelkezik, minimális vizes oldékonysága fiziológiai pH értéken körülbelül 20 - 40 mg/ml is lehet. Általában azt mondhatjuk, hogy a gyógyszer dózis-vizes oldékonysági aránya nagyobb 10 ml-nél, még tipikusabban 100 ml-nél nagyobb, ahol a gyógyszer oldékonysága a minimális érték (mg/ml értékben kifejezve) bármilyen fiziológiailag megfelelő vizes oldatban megfigyelve (például az 1 és 8 közötti pH értékeken), ideértve az USP által szimulált gyomor és bél puffereket, és a dózist mg értékben fejezzük ki. A gyógyszer alkalmazható semleges formájában (például szabad savként, szabad bázisként vagy zwitterionként), vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható só formájában, vagy akár vízmentes, hidratált vagy szolvatált formában és előgyógyszerként.

Az előnyös gyógyszer osztályok közé tartoznak az ezekre való korlátozás nélkül a magasvérnyomás elleni szerek, a depresszió elleni szerek, a nyugtatok, a vérrögképződést gátló szerek, a görcsoldók, a vérglükóz szint csökkentő szerek, a vértolulás elleni szerek, az antihisztaminok, a köhögéscsillapítók, a gyulladásgátló szerek, az antipszichotikus szerek, az észlelést javító szerek, a koleszterin szintet csökkentő szerek, a koleszterin-észter transfer protein inhibitorok, a nagy sűrűségű lipoprotein fokozok, az elhízás elleni szerek, az autoimmun rendellenességek elleni anyagok, az impotencia elleni szerek, az antibakteriális és gombaelleni szerek, a hipnotikumok, a Parkinson-kór kezelésére szolgáló szerek, az antibiotikumok, a vírus elleni szerek, a daganat elleni szerek, a barbiturtartalmú csillapítószerek, a nyugtatok, a táplálkozási anyagok, a béta-blokkolók, a hánytatószerek, a hányáselleni szerek, a vizelethajtók, az antikoaguláns szerek, a szívműködést elősegítő szerek, az androgének, a kortikoidok, az anabolikus szerek, a növekedési hormon kiválasztást fokozó szerek, a fertőzés elleni szerek, a szívkoszorúér tágítok, a szén-anhidráz inhibitorok, a protozoa elleni szerek, a gasztrointesztinális anyagok, a szerotonin antagonisták, az érzéstelenítőszerek, a hipoglikémiás szerek, a dopaminerg anyagok, az Alzheimer-kór kezelésére szolgáló anyagok, a gyomorfekély elleni szerek, a vérlemezke inhibitorok és a glikogén foszforiláz inhibitorok.

A jelen találmány módszerével bejuttatható fenti és egyéb gyógyszer és terápiás anyag osztályok specifikus példái az alábbiakban kerülnek bemutatásra és csupán példaként szolgálnak. A magasvérnyomás elleni szerek specifikus példái közé tartoznak a prazosin, a nifedipine, a trimazosin, az amlodipine, és a doxazosinmesylate; a nyugtatok specifikus példái közé tartoznak a hidroxyzine; a vér glükóz szint csökkentő anyagok specifikus példái közé tartoznak a glipizide; az impotencia elleni szerek specifikus példái közé tartoznak a sildenafil-citrát; a daganat elleni szerek specifikus példái közé tartoznak a klorambucil, a lomustine és az echinomycin; a gyulladás elleni szerek specifikus példái közé tartoznak a betamethasone, a prednisolone, a piroxicam, az aspirin, a flurbiprofen, és a (+)-N-[4-[3-(4fluorofenoxi)fenoxi]-2-ciklopentén-1-il]-N-hidroxi-karbamid; a barbiturát tartalmú csillapítószerek specifikus példái közé tartoznak a fenobarbital; a víruselleni szerek specifikus példái közé tartoznak a acyclovir, a nelfinavir és a virazole; a vitaminok/tápanyagok specifikus példái közé tartoznak a retinol és az E-vitamin; a β-blokkolók specifikus példái közé tartoznak a timolol és a nadolol; a hányásserkentő szerek specifikus példái közé tartoznak a apomorphine; a vizelethajtó szerek specifikus példái közé tartoznak a klorthalidon és a spironolactone; az antikoaguláns szerek specifikus példái közé tartoznak a dicumarol; a szívműködést serkentő szerek specifikus példái közé tartoznak a digoxin és a digitoxin; az androgén szerek specifikus példái közé tartoznak a 17-metil-tesztoszteron és a tesztoszteron; az ásványi kortikoid specifikus példái közé tartoznak a dezoxikortikoszteron; a szteroid hipnotikumok/érzéstelenítő szerek specifikus példái közé tartoznak az alfaxalone; az anabolikus anyagok specifikus példái közé tartoznak a fluoxymesterone és a methanstenolone; a depresszió elleni szerek specifikus példái közé tartoznak a fluoxetine, pyroxidine, venlafaxine, sertraline, paroxetine, sulpiride, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(letil-propil)-amin és a 3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2’,4',6'-trimetil-fenoxi)piridin; az antibiotikumok specifikus példái közé tartoznak az ampicillin és a penicillin G; a fertőzés elleni szerek specifikus példái közé tartoznak a benzalkonium-klorid és a klórhexidine; a szívkoszorúér tágító szerek specifikus példái közé tartoznak a nitroglicerin és a mioflazine; a hipnotikumok specifikus példái közé tartoznak a etomidate; a szénanhidráz inhibitorok specifikus példái közé tartoznak az acetazolamide és a klorzolamide; a gombaellenes szerek specifikus példái közé tartoznak econazole, terconazole, fluconazole, voriconazole és a griseofulvin; a protozoa elleni szerek specifikus példái közé tartoznak a metronidazole; az imidazol-típusú daganat elleni szerek specifikus példái közé tartoznak a tubulazole; a féreghajtószerek specifikus példái közé tartoznak a thiabendazole, az oxfendazole és a morantel; az antihisztamin szerek specifikus példái közé tartoznak az astemizole, levocabastine, cetirizine és cinnarizine; a vértolulást megelőző szerek specifikus példái közé tartoznak a pseudoephedrine; az antipszichotikumok specifikus példái közé tartoznak a fluspirilene, a penfluridole, a risperidone és a ziprasidone; a gasztrointesztinális anyagok specifikus példái közé tartoznak a loperamide és a cisapride; a szerotonin antagonisták specifikus példái közé tartoznak a ketanserin és a mianserin; az érzéstelenítő szerek specifikus példái közé tartoznak a lidocaine; a hipoglikémiás anyagok specifikus példái közé tartoznak az acetohexamid;

a hányás elleni szerek specifikus példái közé tartoznak a dimenhydrinate; az antibakteriális anyagok specifikus példái közé tartoznak a cotrimoxazole; a dopaminerg anyagok specifikus példái közé tartoznak az L-DOPA; az Alzheimer-kór elleni szerek specifikus példái közé tartoznak a THA és a donepezil; a fekély elleni szerek/H2 antagonisták specifikus példái közé tartoznak a famotidine; a nyugtató/hipnotikus szerek specifikus példái közé tartoznak a chlordiazepoxide és a triazolam; az értágító szerek specifikus példái közé tartoznak az alprostadil; a vérlemezke inhibitorok specifikus példái közé tartoznak a prostacyclin; az ACE inhibítor/magasvérnyomás elleni szerek specifikus példái közé tartoznak az enalaprilsav és a lisinopril; a tetraciklin antibiotikumok specifikus példái közé tartoznak az oxytetracycline és a minocycline; a makrolid antibiotikumok specifikus példái közé tartoznak az azithromycin, a clarithromycin, az erythromycin és a spiramycin; a glikogén-foszforiláz inhibitorok specifikus példái közé tartoznak az [R-(R*S*)]-5-Chloro-N-[2hidroxi-3-[metoxi-metil-amino]-3-oxo-1-(fenil-metil)-propil]-1H-indol-2karboxamid és az 5-chloro-1 H-indol-2-karboxilsav [(1S)-benzil-(2R)hidroxi-3((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il-)-oxipropiljamid.

A jelen találmány módszereivel bejuttatható gyógyszerek további példái közé tartoznak a chlorpropamid glükóz szintet csökkentő szer, a gombaellenes fluconazole, az anti-hiperkoleszterodemiás atorvastatin, az antopszichotikus thiothixene, a nyugtató hatású hidroxyzine és doxepin, a magasvérnyomás elleni amlodipine, a gyulladáscsökkentő piroxicam, celicoxib, valdicoxib és carprofen, és a carbenicillin-indanyl, bacampicillin, troleandomycin és doxycycline antibiotikumok.

Egy alternatív kiviteli alakban a gyógyszer szilárd, amorf diszperzió formájában van jelen. A szilárd, amorf diszperzión azt értjük, hogy a szert egy polimerben diszpergáljuk oly módon, hogy a gyógyszer nagyobbik része lényegében amorf vagy nem kristályos állapotban van, és nem kristályos természetét röntgen-diffrakciós analízissel vagy differenciál scanning kalorimetriával demonstrálhatjuk. A diszperzió körülbelül 5-90 tömeg% gyógyszert tartalmazhat, előnyösen 10 - 70 tömeg% mennyiséget. A polimer vízoldható és inert és előnyösen koncentrációt fokozó anyag. Megfelelő polimerek és a szilárd, amorf diszperziók előállítására szolgáló módszerek kerültek leírásra a 09/459.059 és 09/495.061 számú US szabadalmi bejelentésekben, melyek vonatkozó részei a hivatkozás révén részét képezik a találmánynak. A megfelelő diszperziós polimerek közé tartoznak az ionizálható és nem ionizálható cellulózos polimerek, mint a cellulóz-észterek, cellulóz éterek és cellulóz észterek/éterek; és a vinil polimerek és olyan kopolimerek, melyek szubsztituensei lehetnek hidroxil-csoportok, alkil-aciloxi-csoportok és ciklikamido-csoportok, például a polivinil-pirrolidon, a polivinil-alkohol, a polivinil-pirrolidon és a polivinil-acetát kopolimerei. Különösen előnyös polimerek a hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetát-szukcinát (HPMCAS), a hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC), a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HPMCP), a cellulóz-acetát-ftalát (CAP), a cellulóz-acetát-trimellitát (CAT) és a polivinil-pirrolidon (PVP). Leginkább előnyösek a HPMCAS, a HPMCP, a CAP és a CAT.

A 14 gyógyszert tartalmazó készítmény egy gyógyszert magával vivő anyagot is kell tartalmazzon. A gyógyszert magával vivő anyag alkalmazására az alacsony oldékonyságú gyógyszer miatt van szükség, mely alacsony oldékonyságának következtében nem oldódik megfelelően a kijuttatabdó 12 magon belül, a gyógyszert magával vivő anyag hiányában. A gyógyszert magával vivő anyag szuszpendálja vagy magával vonja a gyógyszert, így elősegíti a gyógyszer 20 kijutási kapu(ko)n keresztüli kijuttatást az alkalmazási környezetbe. Miközben nem akarunk semmilyen elmélethez ragaszkodni, úgy véljük, a dózis formába való vízfelszívás folyamata alatt a gyógyszert magával vivő anyag megfelelő viszkozitást biztosít a gyógyszert tartalmazó készítménynek és lehetővé teszi a gyógyszer szuszpendálását vagy magával vonását, miközben lényegében folyékony marad, és lehetővé teszi, hogy a gyógyszert magával vivő anyag keresztül haladjon a 20 kijutási kapu(ko)n a gyógyszerrel együtt. Azt találtuk, hogy jó korreláció található egy gyógyszert magával vivő anyagként használható anyag használhatósága és az anyag vizes oldatának viszkozitása között. A gyógyszert magával vivő anyag általában olyan anyag, mely nagy víz oldékonyságú és működés közben legalább 50 centipoise (cp) viszkozitású vizes oldatokat hoz létre, előnyösen 200 cp vagy nagyobb viszkozitású vizes ólatokat.

A gyógyszert magával vivő anyag mennyisége a gyógyszert tartalmazó készítményben körülbelül a gyógyszert tartalmazó készítmény 20 tömeg%-ától körülbelül 98 tömeg% mennyiségéig terjedhet. A gyógyszert magával vivő anyag lehet egyetlen anyag vagy anyagok keveréke. Az ilyen anyagokra szolgáló példák közé tartoznak a poliolok, és a poliéterek oligomerjei, például az etilén-glikol oligomerek vagy a propilén-glikol oligomerek. Ezenkívül, a polifunkciós szerves savak és kationos anyagok, például aminosavak vagy multivalens sók, például kalcium sók keverékai is felhasználhatók. Különösen hasznosak az olyan polimerek, mint a polietilén-oxid (PEO) a polivinil-alkohol, a PVP, a cellulózos anyagok, mint a hidroxi-etil-cellulóz (HEC), a hidroxi-propilcellulóz (HPC), a HPMC, a metil-cellulóz (MC), a karboximetil-cellulóz (CMC), a karboxi-etil-cellulóz (CEC), a zselatin, a xantán-gumi vagy bármely más vízoldható polimer, mely a fent felsorolt polimerekéhez hasonló viszkozitású vizes oldatot képez. Különösen előnyös gyógyszert magával vivő anyag a nem keresztkötött PEO vagy a PEO más, a fent felsorolt anyagokkal való keverékei.

Amikor az alacsony oldékonyságú gyógyszer és egy polimer gyógyszert magával vivő anyag a gyógyszert tartalmazó készítmény körülbelül 80 tömeg%-át, vagy még nagyobb hányadát teszi ki, akkor a gyógyszert magával vonó anyag elegendően alacsony molekulatömegű kell legyen ahhoz, hogy megfelelően folyékony legyen ahhoz, hogy a gyógyszer és a gyógyszert magával vivő anyag is gyorsan kijuthasson a dózis formából, és megduzzadás és a dózis formát körülvevő, vízpermeábilis burkolat felszakítása helyett. így, például ha a gyógyszert magával vivő anyag a PEO, általában előnyös, ha molekulatömege körülbelül 100.000 - körülbelül 300.000 dalton közötti. (A polimerek molekulatömegének hivatkozásai a jelen találmányban és a csatolt igénypontokban átlagos molekulatömeget jelölnek.)

Amikor az alacsony oldékonyságú gyógyszer és a gyógyszert magával vivő anyag a gyógyszert tartalmazó készítmény kevesebb, mint körülbelül 80 tömeg%-át teszi ki, egy viszkózusabb gyógyszert magával vivő anyag kisebb mennyiségének alkalmazása a kívánatos. Például, ha a gyógyszert magával vivő anyag PEO, körülbelül 500.000 - 800.000 dalton magasabb molekulatömegű PEO kisebb mennyisége alkalmazható. így, fordított összefüggés található az előnyös PEO molekulatömeg és a gyógyszert tartalmazó készítmény azon tömeg része között, mely a gyógyszert és a gyógyszert magával vivő anyagot teszi ki. így, ahogy a tömeg frakció körülbelül 0,9 tömegrészről - körülbelül 0,8 tömegrészre és körülbelül 0,7 tömegrészről - körülbelül 0,6 tömegrészre csökken, az előnyös PEO molekulatömege sorrendben körülbelül 200.000 daltonról körülbelül 400.000 daltonra és körülbelül 600.000 daltonról - körülbelül 800.000 daltonra nő, és a gyógyszert magával vonó anyag tömegrésze ennek megfelelően csökken (a gyógyszer tömegfrakciója viszonylag állandó). Meg kell említeni, hogy egy adott készítmény esetében a gyógyszert magával vivő anyaghoz való optimális PEO molekulatömege 20 - 50 %-kal alacsonyabb vagy magasabb értékre változhat. Hasonlóképpen, amikor megfelelő molekulatömegű, egyéb polimer gyógyszert magával vivő anyagot, például HEC-et, HPC-t, HPMC-t vagy MC-t választunk, mivel a gyógyszert magával vivő anyag tömegfrakciója a gyógyszert tartalmazó készítményben kisebb, általában a nagyobb molekulatömegű gyógyszert magával vivő anyagot részesítünk előnyben.

A jelen találmány egy kiviteli alakjában a gyógyszert tartalmazó készítmény egy duzzadó anyagot tartalmaz az alacsony oldékonyságú gyógyszeren és a gyógyszert magával vivő anyagon kívül. A duzzadó anyag általában egy vízre duzzadó polimer, mely lényegében víz jelenlétében kitágul. Ilyen duzzadó polimer már kis mennyiségének alkalmazása is szignifikánsan fokozhatja a gyógyszer bejuttatás megindulását, sebességét és befejezését. Egy duzzadó anyag duzzadás! mértéke úgy becsülhető, hogy a duzzadó anyag részecskéit összepréseljük egy présgépben, hogy tömör anyag jöjjön létre, melynek szilárdsága 3-16 Kp/cm² határok közé esik, ahol a szilárdság a tömör anyag Schleuniger tabletta keménység tesztelő készülékben (6D modell) mért keménységének (Kp-ban kifejezve) és az erő irányára merőleges maximális keresztmetszeti felszínnek (cm²) a hányadosa. Például körülbelül 500 mg duzzadó anyag egy 13/32 inches présben, f prés használata mellett préselhető össze. A szilárd anyag duzzadását úgy mérjük, hogy két porózus üvegfritt közé helyezzük üveg hengerben és egy fiziológiailag releváns teszt tápközeggel hozzuk kapcsolatba, például szimulált gasztrikus vagy intesztinális pufferrel vagy vízzel. A vízre duzzadó szilárd anyag térfogatát 16-24 órával a teszt tápközeggel való kapcsolatba kerülés után elosztjuk kezdeti térfogatával, és ezt nevezzük a duzzadó anyag duzzadás! arányának. Általában a gyógyszer rétegben való használathoz megfelelő duzzadó anyagok azok a vízre duzzadó polimerek, melyek duzzadási aránya, ha a teszt tápközeg víz, legalább 3,5, előnyösen 5-nél nagyobb.

A duzzadó anyagok egy előnyös osztálya ionos polimereket jelent. Az ionos polimerek általában olyan polimerek, melyek, jelentős számú olyan funkciós csoporttal rendelkeznek, melyek vizes oldatban lényegében ionizáltak, legalább a fiziológiailag releváns pH tartomány (1

8) egy részében. Az ilyen ionizálható funkciós csoportok közé tartoznak a karboxilsavak és sóik, a szulfonsavak és sóik, az aminok és sóik, és a piridin sók. Ahhoz, hogy egy polimert ionos polimernek tekintsünk, a polimer a polimer grammnyi mennyiségére vetítve legalább 0,5 millíekvivalens ionizálható funkciós csoportot kell tartalmazzon. Az ilyen ionos polimer duzzadó anyagok közé tartoznak a nátrium-keményítő glikolát, melyet EXPLOTAB márkanéven forgalmaznak, és a crosscarmellosenátrium, melyet AC-DI-SOL márkanéven forgalmaznak.

A jelen találmány egy kiviteli alakjában, ahol a gyógyszert tartalmazó készítmény alacsony oldékonyságú gyógyszert, egy gyógyszert magával vivő anyagot és egy duzzadó anyagot tartalmaz, a duzzadó anyag olyan mennyiségben van jelen, ami a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény körülbelül 2 - körülbelül 20 tömeg%-nyi mennyiségében van jelen. A jelen találmány egy másik kiviteli alakjában a duzzadó anyag adott esetben 0 - körülbelül 20 tömeg%-nyi mennyiségben lehet jelen.

A jelen találmány egy megint más kiviteli alakjában a gyógyszert tartalmazó készítmény tartalmaz még egy fluidizáló anyagot is. A jelen találmány szerinti alkalmazásban a fluidizáló anyag egy olyan vízoldható vegyüiet, mely lehetővé teszi, hogy a gyógyszert tartalmazó készítmény gyorsan folyékony legyen a víz felvétele után, ha a dózis formát az alkalmazási környezetbe juttatjuk. A gyógyszert tartalmazó készítmény gyors fluidizálása lehetővé teszi, hogy a készítményt túlzott nyomás kialakulása nélkül extrudálódjon a dózis formából. Ez viszonylag rövid időeltolódást eredményez. Azaz, a dózis forma alkalmazási környezetbe való kijuttatása és a gyógyszer kijuttatás megindulása közötti idő viszonylag rövid. Ezenkívül, a fluidizáló anyag alkalmazása csökkenti a magon belüli nyomást, ezáltal csökkenti a dózis forma magját körülvevő burkolat sérülésének kockázatát. Ez különösen akkor fontos, ha viszonylag gyors gyógyszer felszabadulásra van szükség, ami ·

• · ·· « · · ·» szükségessé teszi egy igen víz-permeábilis és hagyományosan viszonylag vékony és gyenge burkolat alkalmazását. (A felszabadulás gyorsaságán általában azt értjük, hogy a dózis formában eredetileg jelen levő gyenge oldékonyságú gyógyszer a dózis forma alkalmazási környezetbe való kijutási idejétől számított 12 órán belül felszabadul.)

A fluidizáló anyag lényegében bármilyen vízoldható vegyület lehet, mely gyorsan növeli a gyógyszert tartalmazó készítmény folyékonyságát, amikor a mag vizet vesz fel. Az ilyen vegyületek vizes oldékonysága általában legalább 30 mg/ml és általában viszonylag kis molekulatömeggel rendelkeznek (10.000 daltonnál kisebb) így egy adott tömegű víz felvétele után a gyógyszert tartalmazó készítmény gyorsan még folyékonyabb lesz mint egy hasonló, de fluidizáló anyagot nem tartalmazó gyógyszert tartalmazó készítmény. A még folyékonyabb kifejezésen azt értjük, hogy a gyógyszer kijutási kapu(ko)n keresztüli áthaladáshoz szükséges nyomás kisebb, mint a hasonló, de fluidizáló anyagot nem tartalmazó készítmény esetében. Ez a megnövekedett folyékonyság lehet átmeneti, ami azt jelenti, hogy a megnövekedett folyékonyság csupán rövid ideig tart a dózis forma alkalmazási környezetbe való bejuttatása után (például 2 óráig), vagy a megnövekedett folyékonyság tarthat a dózis forma alkalmazási környezetben való jelenlétének teljes időtartama alatt. A példaként szolgáló fluidizáló anyagok közé tartoznak a cukrok, a szerves savak, az aminosavak, a poliolok, a sók, és a vízoldható polimerek alacsony molekulatömegű oligomerei. A példaként szolgáló cukrok közé tartoznak a glükóz, a szacharóz, a xilit, a fruktóz, a laktóz, a mannit, a szorbit, a maltit és más hasonló cukrok. A példaként szolgáló szerves savak közé tartoznak a citromsav, a tejsav, az aszkorbinsav, a borkősav, az almasav, a fumársav és a borostyánkősav. A példaként szolgáló aminosavak közé tartoznak az alanin és a glicin. A példaként szolgáló poliolok közé tartoznak a propilén-glikol és a szorbitol. Az alacsony molekulatömegű

:.:.:-. Ί • · ·· · · · · ♦ polimerek példaként szolgáló oligomerei közé tartoznak a 10.000 dalton, vagy még kisebb molekulatömegű polietilén-glikolok. Különösen előnyös fluidizáló anyagok a cukrok és a szerves savak. Az ilyen fluidizáló anyagok azért előnyösek, mert gyakran javítják a gyógyszert tartalmazó készítmény tablettázási és préselési tulajdonságait az egyéb fluidizáló anyagokhoz, például a szervetlen sókhoz vagy alacsony molekulatömegű polimerekhez képest.

Ahhoz, hogy a fluidizáló anyag gyorsan növelje a gyógyszert tartalmazó készítmény folyékonyságát a dózis forma 12 magjában levő alacsony víz szintek mellett, a fluidizáló anyag általában olyan mennyiségben kell jelen legyen, ami a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény legalább körülbelül 10 tömeg%-át teszi ki. Annak biztosításához, hogy a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény ne legyen annyira folyékony, hogy a gyógyszert magával vivő anyag ne tudja megfelelően magával vonni vagy szuszpendálni a gyógyszert, különösen a dózis forma jóval az alkalmazási környezetbe való bejuttatása után (12 óra vagy még hosszabb idő után), a fluidizáló anyag mennyisége általában nem haladhatja meg a gyógyszert tartalmazó készítmény körülbelül 60 tömeg% mennyiségét. Ezenkívül, ahogy korábban említettük, amikor fluidizáló anyagot is alkalmazunk, egy nagyobb molekulatömegű és ennek megfelelően nagyobb viszkozitású gyógyszert magával vivő anyagot alkalmazunk a gyógyszert tartalmazó készítményben, azonban kisebb mennyiségben. így például, amikor a gyógyszert tartalmazó készítmény körülbelül 20 - 30 tömeg% alacsony oldékonyságú gyógyszert és körülbelül 30 tömeg% fluidizáló anyagot, például cukrot tartalmaz, akkor körülbelül 20 - 50 tömeg% nagy molekulatömegű polimert, például a körülbelül 500.000 - 800.000 dalton molekulatömegű PEO-t részesítjük előnyben az alacsonyabb molekulatömegű PEO-hoz képest.

A 14 gyógyszert tartalmazó készítmény továbbá a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény körülbelül 0 - körülbelül 30 tömeg% mennyiségében tartalmazhat még oldódást fokozó anyagokat is, melyek elősegítik a gyógyszer vízben való oldódását. A megfelelő oldódást fokozó anyagok közé tartoznak a felületaktív anyagok; a pH értéket szabályozó anyagok, mint a pufferek, szerves savak és szerves savak sói és szerves és szervetlen bázisok; gliceridek; részleges gliceridek; glicerid származékok; polihidro-alkohol-észterek; PEG és PPG észterek; polioxietilén és polioxipropilén-éterek és ezek kopolimerei; szorbitán-észterek; polioxi-etilén-szorbitán-észterek; karbonát sók és ciklodextrinek.

Számos tényezőt kell figyelembe venni a gyógyszerhez való megfelelő oldódást elősegítő anyag kiválasztásakor. Az oldódást elősegítő anyag nem lehet káros hatású a gyógyszerre. Ezenkívül, az oldódást elősegítő anyag eléggé hatékony kell legyen, minimális mennyiségre kell szükség legyen belőle ahhoz, hogy javítsa az oldékonyságot. Az is kívánatos, hogy az oldódást elősegítő anyag jól oldódjon az alkalmazási környezetben. A savas, bázikus és zwitterionos gyógyszerekhez a szerves savakat, szerves savak sóit, és a szerves és szervetlen bázisokat és bázis sókat ismerik hasznos oldódást elősegítő anyagokként. Kívánatos, hogy ezek a vegyületek nagy számú sav vagy bázis/gramm ekvivalenssel rendelkezzenek. Az oldódást elősegítő anyag kiválasztása ezért erősen függ a gyógyszer tulajdonságaitól.

A bázikus gyógyszerekhez való oldódást elősegítő anyagok előnyös osztálya a szerves savakat foglalja magába. Mivel a bázikus gyógyszerek protonáció révén oldódnak és mivel a bázikus gyógyszerek 5 vagy magasabb pH értékű vizes környezetben csökkent és gyakran kiemelkedően alacsony oldódást mutatnak 7,5 pH értéken (mint amilyen a vastagbélben található), úgy véljük, hogy egy szerves sav dózis formához való hozzáadása - az alkalmazási környezetbe ilyen gyógyszerekkel való bejuttatás esetén - segíti a gyógyszer oldódását és ezen keresztül annak abszorpcióját. Egy példaként szolgáló bázikus gyógyszer a sertraline, mely mérsékelt oldódási tulajdonságú alacsony pH értéken, alacsony oldódási tulajdonságú 5 pH érték felett, és kiemelkedően alacsony oldódási tulajdonságú körülbelül 7,5 pH értéken. A savas oldódást elősegítő anyagból szintén profitáló másik példaként szolgáló gyógyszer a ziprasidone. Magas pH esetén a vizes oldat pH értékében bekövetkező akár gyenge csökkenés is drámaian megnöveli a bázikus gyógyszerek oldhatóságát. A pH érték egyszerű csökkentésén túl, a szerves savak és konjugált bázisaik jelenléte szintén emeli az oldhatóságot egy adott pH értéken, ha a bázikus gyógyszer konjugált bázis sója magasabb oldhatósággal rendelkezik, mint a gyógyszer semleges formája vagy klorid sója.

Azt találtuk, hogy az ilyen kritériumoknak megfelelő szerves savak egy előnyös alhalmaza magába foglalja a citromsavat, a borostyánkősavat, a fumársavat, az adipinsavat, az almasavat és a borkősavat. Az alábbiakban szereplő táblázat a szerves savak tulajdonságait adja meg. Ezek közül különösen a fumársav és borostyánkősav előnyös, akkor, amikor grammonként magas sav ekvivalens arány a kívánatos. Ezenkívül, a citromsav, az almasav és a borkősav - előnyösen - kiemelkedően nagy víz oldhatósággal rendelkezik. A borostyánkősav lehetőséget ad a mérsékelt oldhatóság és a magas sav ekvivalens/gramm értékek kombinálására. így egy erősen oldható szerves sav alkalmazása több célt is szolgál: javítja a bázikus gyógyszer oldhatóságát, különösen, ha az alkalmazási környezet körülbelül 5 - 6 pH érték fölötti; a gyógyszert tartalmazó készítményt hidrofilebbé tesz, így az könnyen nedvesedik; és feloldódik, gyorsan csökkentve a réteg viszkozitását, és így fluidizáló anyagként hat. így a többszörös funkció egyetlen alkotórésszel történő valóra váltásával további hely nyerhető a gyógyszert tartalmazó készítményen belül az alacsony oldhatóságú gyógyszer számára.

A szerves sav oldódást elősegítő anyagok tulajdonságai

Szerves sav	Ekviv. érték (mEq/g)	Víz oldhatóság (mg/ml)
Fumársav	17,2	11
Borostyánkősav	16,9	110
Citromsav	15,6	>2000
Almasav	14,9	1750
Adipinsav	13,7	45
Borkősav	13,3	1560

A savas gyógyszerek esetében az oldhatóság nő, ha a pH érték nő. A savas gyógyszerekhez való oldódást elősegítő anyagok példaként szolgáló osztályai alkiláló anyagokat, vagy pufferoló anyagokat és szerves bázisokat foglalnak magukba. Úgy véljük, hogy egy alkiláló anyag vagy szerves bázis dózis formához való hozzáadása segíti a gyógyszer oldódását és ezért annak abszorpcióját is. Az alkiláló vagy pufferoló anyagok példái közé tartoznak a kálium-citrát, a nátrium-bikarbonát, a nátrium-citrát, a dibázisos nátrium-foszfát és a monobázisos nátriumfoszfát. A szerves bázisok példái közé tartoznak a meglumine, az eglumine, a monoetanol-amin, a dietanol-amin és a trietanol-amin.

A 14 gyógyszert tartalmazó készítmény adott esetben tartalmazhat egy koncentrációt fokozó polimert, mely fokozza a gyógyszer koncentrációját az alkalmazási környezetben az olyan kontroll készítményekhez képest, melyekben nem szerepel koncentrációt fokozó polimer. A koncentrációt fokozó polimer inert kell legyen abban az értelemben, hogy kémiailag nem reagál a gyógyszerrel káros módon, és legalább valamennyire oldódnia kell vizes oldatban fiziológiailag releváns pH értékeken (például pH 1-8 értéken). Szinte bármilyen semleges vagy ionizálható polimer felhasználható, mely legalább 0,1 mg/ml vizes oldhatósággal rendelkezik az 1-8 pH tartomány legalább egy részében. A különösen hasznos polimerek azok, melyeket fent említettünk a gyógyszer polimerrel való szilárd, amorf diszperzióinak létrehozásával kapcsolatban. Az előnyös polimerek közé tartoznak a hidroxi-propil-metilcellulóz-acetát-szukcinát (HPMCAS), a hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC), a hidroxi-propil-metil cellulóz-ftalát (HPMCP), a cellulóz-acetátftalát (CAP) a cellulóz-acetát-trimellitát (CAT) és a polivinil-pirrolidon (PVP). Az előnyösebb polimerek közé tartoznak a HPMCAS, a HPMCP, a CAP és a CAT.

Bármely elmélethez vagy hatásmechanizmushoz való ragaszkodás nélkül, úgy véljük, hogy a koncentrációt fokozó polimer megakadályozza vagy csökkenti azt a sebességet, mely a dózis formából szállítódik és az alkalmazási környezetben az egyensúlyi értékénél nagyobb koncentrációban van jelen - mellyel a gyógyszer eléri egyensúlyi koncentrációját. így, amikor a dózis formát olyan kontroll dózis formához hasonlítjuk, mely azonos vele, azzal az eltéréssel, hogy nem tartalmaz koncentrációt fokozó polimert, a koncentrációt fokozó polimert tartalmazó dózis forma - legalább rövid ideig - a feloldott gyógyszer nagyobb koncentrációját eredményezi az alkalmazási környezetben. Megfelelő gyógyszer formák és koncentrációt fokozó polimerek kerültek leírásra az 1999. dec. 23-án iktatott, párhuzamos szabadalmi bejelentésben Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations, a 60/171.841 számú US ideiglenes szabadalmi bejelentéssel egyidejűleg, melyek idevágó részei a hivatkozás révén részét képezik a jelen találmánynak.

A 14. gyógyszert tartalmazó készítmény adott esetben tartalmazhat olyan kötőanyagokat, melyek fokozzák a gyógyszer stabilitását. Az ilyen stabilitási anyagokra példák a pH szabályozó anyagok, mint a pufferek, a szerves savak és szerves sav sók, valamint szerves és szervetlen bázisok és bázis sók. Ezek a kötőanyagok lehetnek az oldódást elősegítő anyagok vagy a fluidizáló anyagpk esetében fent felsorolt anyagokkal azonos anyagok. A stabilitási anyagok egy másik osztályába tartoznak az antioxidánsok, mint a butilált hidroxi-toluén (BHT), a butilált hidroxi-anisol (BHA), az E-vitamin és az aszkorbil-palmitát. A gyógyszert tartalmazó készítményben használt stabilitási anyagok mennyisége elegendő kell legyen ahhoz, hogy stabilizálják a gyenge stabilitású gyógyszert. A pH szabályozáshoz való anyagok, például a szerves savak esetében, a stabilitási anyag, ha jelen van, a gyógyszert tartalmazó készítmény 0,1 20 tömeg% mennyiségében lehet jelen. Meg kell jegyezni, hogy bizonyos készítményekben az antioxidánsok, mint például a BHT, a dózis forma elszíneződéséhez vezethet. Ezekben az esetekben az alkalmazott antioxidánsok mennyiségét minimalizálni kell az elszíneződés megelőzése céljából. A gyógyszert tartalmazó készítményben használt antioxidáns általában a gyógyszert tartalmazó készítmény 0-1 tömeg% mennyiségét jelenti.

Végül, a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény tartalmazhat egyéb hagyományos kötőanyagokat is, például olyanokat, melyek javítják a teljesítményt, a dózis forma tablettázását vagy feldolgozását. Az ilyen kötőanyagok közé tartoznak a tablettázást elősegítő anyagok, a felületaktív anyagok, a vízoldható polimerek, a pH módosítók, a töltőanyagok, a kötőanyagok, a pigmentek, az ozmagentek, a diszintegráns anyagok és a síkosító anyagok. A példaként szolgáló kötőanyagokra példák a mikrokristályos cellulóz, a savak fém sói, például az alumínium-sztearát, a kalcium-sztearát, a magnézium-sztearát, a nátrium-sztearát, és a cink-sztearát; a zsírsavak, a szénhidrogének és zsíralkoholok, mint a sztearinsav, a palmitinsav, a folyékony paraffin, a sztearil alkohol és palmitol; a zsírsav észterek, mint a gliceril (mono és di) sztearátok, a trigliceridek, a gliceril (palmitin sztearin) észter, a szorbitán-monosztearát, a szacharóz-monosztearát, a szacharózmonopalmitát és a nátrium-sztearil-fumárát; az alkil-szulfátok, mint a nátrium-lauril-szulfát és a magnézium-lauril-szulfát; polimerek, mint a polietilén glikolok, a polioxietilén-glikolok, és a politetra-fluoroetilén és a szervetlen anyagok, mint a talkum és a dikalcium-foszfát. Egy előnyös kiviteli alakban a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény egy lubrikálószert, például magnézium-sztearátot tartalmaz.

A következőkben a vízre duzzadó készítményeket mutatjuk be.

Megint csak az 1. ábrára hivatkozva, a dózis forma a továbbiakban egy 16 vízre duzzadó készítményt is tartalmaz. A vízre duzzadó készítmény jelentősen megduzzad a környezetből a 18 burkolaton keresztül történő vízfelvétel következtében. Miközben megduzzad, a vízre duzzadó készítmény megnöveli a nyomást a 12 magban, és a folyékonnyá tett gyógyszert tartalmazó készítményt kipréseli a 20 kijutási kapu(ko)n keresztül az alkalmazási környezetbe. A dózis formában levő gyógyszer mennyiségének maximalizálásához, és annak biztosításához, hogy a maximális gyógyszer mennyiség szabadul ki a dózis formából, a maradvány gyógyszer minimalizálása céljából, a vízre duzzadó készítmény duzzadási aránya legalább körülbelül 2, előnyösen 3,5 és még előnyösebben 5 kell legyen.

A 16 vízre duzzadó készítmény a 16 vízre duzzadó készítmény körülbelül 30 - 100 tömeg%-nyi mennyiségét kitevő duzzadó anyagot tartalmaz. A duzzadó anyag általában egy vízre duzzadó polimer, mely jelentősen megduzzad víz jelenlétében. Ahogy korábban tárgyaltuk a gyógyszert tartalmazó készítmény duzzadó anyagával kapcsolatban, a duzzadó anyagnak vagy magának a vízre duzzadó készítménynek a duzzadási mértéke a duzzadási arány mérésével határozható meg.

A vízre duzzadó készítményhez való megfelelő duzzadó anyagok általában hidrofil polimerek, melyek duzzadási aránya körülbelül 2,0 vagy nagyobb. A példaként szolgáló hidrofil polimerek közé tartoznak a polioxomerek, mint a PEO, a cellulózok, mint a HPMC és a HEC, és az ionos polimerek. Általában, a duzzadó anyagként választott vízre duzzadó polimerek molekulatömege nagyobb, mint a hasonló, gyógyszert magával

QO · · ♦** ο · « * vt. ··«« · · ·«·· » ··· · 4 »·· vivő anyagként használt polimereké, így a gyógyszer felszabadulás alatt egy adott időpontban a 16 vízre duzzadó készítmény a víz felvétele után sokkal viszkózusabb, kevésbé folyós, és elasztikusabb, mint a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény. Néhány esetben a duzzadó anyag lehet akár lényegében vagy majdnem teljesen vízoldhatatlan így, amikor a hatásmechanizmus alatt víz hatására részben megduzzad, víz-által megduzzadt elasztikus részecskék tömegét hozhatja létre. Általában a duzzadó anyagot úgy választjuk meg, hogy működése alatt a 16 vízre duzzadó készítmény lényegében nem keveredik össze a 14 gyógyszert tartalmazó készítménnyel, legalább a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény nagyobb részének kipréselése előtt. így például, amikor PEO a 16 vízre duzzadó készítményben használt duzzadó anyag, körülbelül 800.000 dalton, vagy még nagyobb molekulatömeg az előnyös, még előnyösebben a 3.000.000 - 8.000.000 daltonos molekulatömeg.

A duzzadó anyagok előnyös osztálya ionos polimereket jelent, melyeket fent írtunk le a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény különböző kiviteli alakjaiban való alkalmazásokhoz. A példaként szolgáló ionos polimer duzzadó anyag magába foglalja a nátrium-keményítő glikolátot, mely EXPLOTAB márkanéven került forgalomba, a croscarmellosenátriumot, mely AC-DI-SOL márkanéven került forgalomba, a poliakrilsavat, mely CARBOBOL márkanéven kapható és a nátriumalginátot, mely KELTONE márkanév alatt kapható.

A vízre duzzadó készítmény adott esetben tartalmazhat még ozmotikusán hatékony anyagokat, melyekre gyakran ozmogén vagy osmagent anyagokként utalunk. A vízre duzzadó készítményben jelen levő ozmagent anyagok mennyisége a vízre duzzadó készítmény körülbelül 0 - körülbelül 40 tömeg%-nyi mennyisége lehet. A megfelelő ozmagent anyagok tipikus osztályai a következőket foglalják magukba: olyan vízoldható sók és cukrok, melyek képesek vizet felvenni, és így befolyásolni az ozmotikus nyomás grádienst a körülvevő burkolat falán ³³ * ·«’» 9 v ··· keresztül. Egy anyag ozmotikus nyomása a van't Hoff egyenlettel számolható ki (lásd például Thermodinamics, Lewis and Randall.) Az ozmotikusán hatékony anyag kifejezésen azt értjük, hogy a készítményben felhasználunk egy elegendően alacsony molekulatömegű, és elegendően magas oldhatóságú anyagot, és a vízre duzzadó készítményben elegendő mennyiséget használunk belőle ahhoz, hogy az alkalmazási környezetből történő vízfelvétel hatására vizes oldatot hozzon létre a tabletta belsején belül oly módon, hogy az ozmotikus nyomás meghaladja az alkalmazási környezetét, és így ozmotikus nyomást idéz elő az alkalmazási környezetből a tabletta magjába irányuló viz áramlás biztosításához. Tipikusan hasznos ozmagent anyagok közé tartoznak a magnézium-szulfát, a magnézium-klorid, a kalcium-klorid, a nátriumklorid, a lítium-klorid, a kálium-szulfát, a nátrium-karbonát, a nátriumszulfit, a lítium-szulfát, a kálium-klorid, a nátrium-szulfát, a d-mannit, a karbamid, a szorbit, az inozit, a raffinóz, a szacharóz, a glükóz, a fruktóz, a laktóz, és ezek keverékei.

A jelen találmány egy kiviteli alakjában a 16 vízre duzzadó készítmény lényegében mentes egy ozmotikusán hatékony anyagtól, ami azt jelenti, hogy vagy az ozmagent anyag mennyisége elegendően kicsi, vagy a jelen levő ozmagent elegendően alacsony oldhatóságú ahhoz, hogy ne fokozza a 16 vízre duzzadó készítmény ozmotikus nyomását lényegében az alkalmazási környezet ozmotikus nyomásánál nagyobb értékre. A megfelelő gyógyszer felszabadulás biztosításához való dózis formához (amikor nincs a 16 vízre duzzadó készítményben ozmagent anyag) és ha a vízre duzzadó polimer nem ionos polimer, a dózis forma olyan burkolattal kell rendelkezzen, mely erősen víz-áteresztő. Ilyen nagy permeabilitású burkolatok kerülnek leírásra az alábbiakban. Amikor a 16 vízre duzzadó készítmény lényegében ozmotikusán hatékony anyagtól mentes, a vízre duzzadó készítmény előnyösen jelentős mennyiségű, általában legalább 10 tömeg% mennyiségű és előnyösen legalább 50 • · · r v v *·♦ tömeg% mennyiségű erősen duzzadó polimert, például nátriumkeményítő-glikolátot vagy nátrium-croscarmellose-t tartalmaz. Ahogy korábban leírtuk, a nagy duzzadású anyagok a tömörré tett anyag duzzadási arányának mérésével azonosíthatók egy a korábban leírt módszer alkalmazásával.

Meglepő eredménynek számít egy alacsony oldhatóságú gyógyszer viszonylag gyorsan történő felszabadulása egy a vízre duzzadó készítményben levő ozmagent anyag felhasználása nélkül, mivel a tudományterület hagyományos tapasztalata az, hogy ozmagent anyagokat kell használni a vízre duzzadó készítményben a jó teljesítmény eléréséhez. Egy ozmagent anyag alkalmazása szükségességének kijátszása több előnnyel is jár. Az egyik az, hogy az egyébként az ozmagent anyag által elfoglalt hely és tömeg a gyógyszerre fordítható, így lehetővé válik a gyógyszer mennyiségének növelése a dózis formán belül. Másik lehetőségként a dózis forma teljes mérete csökkenthető. Ezenkívül, az ozmagent anyag mellőzése egyszerűsíti a dózis forma előállítási folyamatát, mivel a 16 vízre duzzadó készítmény előállításából kihagyható az ozmogén anyag beépítése.

A jelen találmány egy kiviteli alakjában a 16 vízre duzzadó készítmény egy duzzadó anyagot és egy tablettázást elősegítő anyagot tartalmaz. Az előnyös duzzadó anyagokat (például azok, melyek erősen duzzadnak) nehéz olyan kemény állag eléréséig préselni, mely megfelelő a dózis formában való alkalmazáshoz. Azonban azt találtuk, hogy ha a 16 vízre duzzadó készítmény 5-50 tömeg%-nyi mennyiségében tablettázást elősegítő anyagot adunk a vízre duzzadó készítményhez, az olyan anyagot eredményez, mely a dózis formában való alkalmazáshoz megfelelő keménységre préseleshető anyagot eredményez. Ugyanakkor, a tablettázást elősegítő anyag felhasználása károsa hatással lehet a 16 vízre duzzadó készítmény duzzadási arányára. így, a tablettázást elősegítő anyag mennyiségét és típusát gondosan kell kiválasztani.

Általában jó préselhető tulajdonságokkal rendelkező hidrofil anyagokat kell használnunk. A tablettázást elősegítő anyagokra példák a cukrok, mint a laktóz, különösen a permetezve szárított változatok, melyek FASTFLOW LACTOSE márkanévvel kerülnek forgalomba, vagy a xilit, polimerek, mint a mikrokristályos cellulóz, a HPC, MC vagy a HPMC. Előnyös tablettázást elősegítő anyagok a mikrokristályos cellulóz, mind a standard tisztaságú, melyet AVICEL márkanéven forgalmaznak, mind a szilikáttal kezelt változatok, melyeket PROSOLV és HPC márkanéven forgalmaznak. A tablettázást elősegítő anyag mennyiségét úgy kell megválasztani, hogy elegendően nagy legyen ahhoz, hogy a 12 mag jól sajtolható legyen, és elég alacsony ahhoz, hogy a 16 vízre duzzadó készítmény duzzadás! aránya továbbra is legalább 2 legyen, előnyösen 3.5, még előnyösebben 5-nél nagyobb. Tipikusan a mennyiség legalább 20, de kevesebb, mint 60 tömeg%.

Arra is szükség van továbbá, hogy az anyagban a duzzadó anyag és a tablettázást elősegítő anyag összekeverése olyan anyagot eredményezzen, melynek szilárdsága legalább 3 kilopond (Kp)/cm² legyen, előnyösen legalább 5 (Kp)/cm². Itt a szilárdság a törési erő, mely a mag keménységeként is ismert, mely ahhoz szükséges, hogy az anyagból előállított 12 magot összetörje, és az adott erőre merőleges 12 mag maximális keresztmetszeti területének hányadosa. Ebben a tesztben a törési erőt egy Schleuniger Tabletta Keménység Tesztelő készülékkel (6D modell) mérjük. Az összepréselt 16 vízre duzzadó készítmény és a kapott 12 mag is legalább 3 Kp/cm², és előnyösen legalább 5 Kp/cm² szilárdsággal kell rendelkezzen.

Egy előnyös kiviteli alakban a 16 vízre duzzadó készítmény duzzadó anyagok keverékét tartalmazza a tablettázást elősegítő anyagon túl. Például, a croscarmellose-nátrium duzzadó anyag nagyobb erővel préselhető tömörré, mint a nátrium-keményítő-glikolát, duzzadó anyag. Azonban a croscarmellose nátrium duzzadási aránya kisebb, mint a

:.:. ···. .* :.:. :

* ο·· 4 · ··» nátrium-keményítő glikoláté. Nagy duzzadás! arány és nagy szilárdság kívánt kombinációjával rendelkező 16 vízre duzzadó készítmény állítható elő olyan keverék felhasználásával, mely 15-40 tömeg% nátriumkeményítő-glikolátot, 50-70 tömeg% croscarmellose-nátriumot és 5-20 tömeg% tablettázást elősegítő mikrokristályos cellulózt tartalmaz.

A 16 vízre duzzadó készítmény magába foglalhat olyan oldódást fokozó anyagokat vagy kötőanyagokat, melyek fokozzák a dózis forma stabilitását, tablettázási és feldolgozási folyamatait és melyek ugyanolyan típusúak, mint amiket korábban a gyógyszert tartalmazó készítménnyel kapcsolatban említettünk. Azonban általában előnyös, ha az ilyen kötőanyagok a 16 vízre duzzadó készítmény kis részét foglalják csak el. Egy előnyös kiviteli alakban a 16 vízre duzzadó készítmény magnéziumsztearátot tartalmaz síkosító anyagként.

Az alábbiakban a magot ismertetjük.

A 12. mag lehet bármely ismert tabletta, mely extrúziós vagy préselési eljárással létrehozható és ezt követően beburkolható és emlősnek való gyógyszer bejuttatására használható. A tabletta leghosszabb dimenziója általában körülbelül 1 mm - körülbelül 10 cm lehet. A tabletta maximális mérete a különböző állatfajoktól függően változik. Lényegében bármilyen alakú lehet, ha méretaránya - melyet úgy kapunk meg, hogy a tabletta leghosszabb méretét elosztjuk a legrövidebb méretével - körülbelül 1 - körülbelül 5 közötti. Általában előnyös, ha a tabletta azon méretének, mely a 14 gyógyszert tartalmazó rétegének a közepe a dózis formából való kijutás során történő mozgásának irányába esik, és az erre merőleges leghosszabb méretének a hányadosa nagyobb, mint körülbelül 0,5. Ezenkívül, a dózis forma tartalmazhat két vagy több viszonylag kis tablettát, melyek egy viszonylag nagy tartóban, például egy kapszulában vannak.

A példaként szolgáló 12 mag formája gömb, ellipszoid, henger, kapszula vagy bármely más, ismert alakú. A 12 mag, a burkolást követően, tartalmazhatja a dózis forma egészét vagy egy részét. A végső dózis lehet olyan, ami az orális, rectális, hüvelyi, subcután, vagy bármely más ismert alkalmazási környezetbe való bejuttatás! módszerhez alkalmas. Amikor a 10 dózis formát emberi orális alkalmazáshoz szánjuk a 12 mag általában körülbelül 3 vagy még kisebb méretarányú, a leghosszabb mérete körülbelül 2 cm vagy kisebb és a teljes tömege körülbelül 1,5 g vagy kevesebb, és előnyösen a teljes tömege körülbelül 1,0 g vagy még kevesebb.

A dózis forma létrehozásához a 14 gyógyszert tartalmazó készítményt és a 16 vízre duzzadó készítményt tartalmazó alkotórészeket először összekeverjük, vagy a tudomány e területén ismert eljárásokkal vegyítjük. Lásd például Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lea & Febiger, 1986). Például, a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény alkotórészeinek egy része először vegyíthető, majd nedves granulálható, szárítható, őrölhető, majd további kötőanyagokkal keverhető a tabletta előállítást megelőzően. Hasonló eljárások alkalmazhatók a vízre duzzadó készítmény létrehozása esetében is.

Amennyiben az anyagokat megfelelően összekevertük, a 12 mag a tudomány e területén ismert eljárásokkal, például préseléssel vagy extrudálással állítható elő. Például, a magok tabletták formájában való előállításához a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény kívánt mennyiségét egy tabletta présbe helyezzük és elegyengetjük a préssel való enyhe lenyomással. Ezután a 16 vízre duzzadó készítmény megfelelő mennyiségét rátesszük, majd a tablettát préseléssel létrehozzuk. Másik lehetőségként a vízre duzzadó készítmény helyezhető először a tablettázó présbe, és ezt követően adjuk hozzá a gyógyszert tartalmazó készítményt. A tabletta mag préseléséhez használt erő a dózis forma méretétől, valamint az alkotórészek préselhetőségétől és folyási tulajdonságaitól függ. Tipikusan olyan préselést használunk, mely 3 - 20 Kp/cm² közötti szilárdságú tablettát eredményez.

Az alábbiakban a burkolóanyagot mutatjuk be.

A 12 mag létrehozása után a 18 burkolatot alkalmazzuk. A 18 burkolat megfelelően nagy víz permeabilitással kell rendelkezzen, hogy a gyógyszer egy kívánt időintervallumon belül biztosítható legyen, ugyanakkor lényeges, hogy könnyen elő is lehessen állítani. A víz permeabilitást úgy választjuk meg, hogy szabályozza a víz magba való bejutási sebességét, és így szabályozza a gyógyszer alkalmazási környezetbe való kijutásának sebességét. Ahol alacsony oldékonyságú gyógyszer magas dózisaira van szükség, az alacsony oldékonyság és a nagy dózis kombinációja szükségessé teszi a nagy permeabilitású burkolat alkalmazását, a kívánt gyógyszer felszabadulási profil biztosításához, miközben a tablettát elfogadhatóan kis méreten tartjuk. Nagy szilárdságra van szükség annak biztosításához, hogy a burkolat ne szakadjon fel, amikor a mag vízfelvétel hatására megduzzad, ami a mag tartalom alkalmazási környezetbe való szabályozatlan kijutásához vezet. A burkolat könnyen alkalmazható kell legyen a dózis formán, nagy ismételhetőség és hozam mellett. Ezenkívül, a burkolat nem oldódhat fel és nem erodeálódhat a gyógyszert tartalmazó készítmény felszabadulása alatt, ami általában azt jelenti, hogy elegendően víz oldhatatlan kell legyen ahhoz, hogy a gyógyszer lényegében teljes mértékben keresztül jusson a 20 kijutási kapu(ko)n keresztül, a 18 burkolaton keresztül való átszivárgással szemben.

Ahogy korábban leírtuk, a 18 burkolat erősen víz-permeábilis ahhoz, hogy lehetővé tegye a víz 12 magba való gyors bekerülését és ennek eredményeként a 14 gyógyszert tartalmazó készítmény gyors felszabadulását. A burkolat víz permeabilitásának relatív mérése elvégezhető a következő kísérlet elvégzésével. Az elkészült dózis formákat egy nyílt tartóba helyezzük, melyet viszont egy környezeti kamrába tesszük és állandó 40°C hőmérsékleten és állandó 75 %-os relatív páratartalom tartunk. A száraz dózis formák tömeg gyarapodásának kezdeti sebessége - melyet úgy határozunk meg, hogy a dózis forma tömegét az idő függvényében ábrázoljuk és elosztjuk a dózis forma felületével - olyan értéket eredményez, amit víz átfolyás (40/75)nek nevezünk. A dózis formához való víz átfolyás (40/75) érték tapasztalatunk szerint a burkolatok víz permeabilitásának hasznos viszonyítási értéke. A jelen találmány egy kiviteli alakja dózis formájához, különösen, amikor gyors gyógyszer felszabadulásra van szükség, a burkolat víz átfolyás (40/75) értéke legalább 1,0 x 10'³ g óra*cm² érték kell legyen, és előnyösen legalább 1,3 x 10 ³ g óra*cm² érték.

Ahogy említettük, a burkolat nagy szilárdságú kell legyen ahhoz, hogy a 18 burkolat ne repedjen fel, amikor a mag megduzzad az alkalmazási környezetből való vízfelvétel hatására. A burkolat szilárdságának relatív mérése az alábbi kísérlet elvégzésével végezhető el, mely a burkolat tartósságát méri. A kész tablettákat vizes tápközegbe tesszük 10-24 órára és hagyjuk, hogy a mag vizet vegyen fel, megduzzadjon és gyógyszer jusson ki a tápközegbe. A megduzzadt dózis forma ezután tesztelhető egy keménység tesztelő készülékben, például egy 6D modell Tabletta Tesztelőben, melyet a Schleuniger Pharmatron, Inc. cég gyárt. A dózis formát úgy helyezzük a tesztelő készülékbe, hogy a 20 kijutási kapui/kapuja a préselő lemezek egyik oldalával szemben legyen/legyenek. A burkolat felszakításához szükséges erőt - Kp értékben kifejezve - mérjük. A burkolat tartósságát ezután számítjuk ki úgy, hogy a mért szakítás! erőt elosztjuk a dózis forma, alkalmazott erő irányára merőleges maximális keresztmetszeti területével. A jelen találmány egy kiviteli alakjában a burkolat tartóssága legalább 1 Kp/cm² kell legyen, előnyösen legalább 2 Kp/cm², és még előnyösebben legalább 3 Kp/cm².

Az ilyen, vagy nagyobb tartóssággal rendelkező burkolatok olyan tablettákat biztosítanak, melyek gyakorlatilag nem repednek fel, ha a dózis formákat in vivo teszteljük.

Az ilyen tulajdonságokkal rendelkező burkolatok hidrofil polimerekkel, például képlékennyé tett és nem képlékennyé tett cellulózészterekkel, éterekkel és észter-éterekkel állíthatók elő. A különösen hasznos polimerek közé tartoznak a cellulóz-acetát (CA), a cellulózacetát-butirát és az etil-cellulóz. Egy különösen előnyös polimer sorozat olyan cellulóz-acetátokból áll, melyek acetil tartalma 25-42 % között van. Előnyös polimer a CA, melynek acetil tartalma 39,8 % és specifikusan a CA 398-10, melyet a kingsporti Eastman (Tennessee) állít elő, és melynek átlagos molekulatömege körülbelül 40.000 dalton. Egy másik 39,8 %-os acetil tartalmú előnyös CA a nagy molekulatömegű CA, melynek átlagos molekulatömege 45.000 daltonnái nagyobb, specifikusan a CA 398-30 (Eastman), melynek a jelentések alapján az átlagos molekulatömege 50.000 dalton. A nagy molekulatömegű CA jobb burkolat szilárdságot biztosít, mely vékonyabb burkolatot és így jobb permeabilitást tesz lehetővé.

A burkolatot hagyományos módon visszük fel oly módon, hogy először létrehozzuk a burkoló oldatot, majd a merítéssel, fluidizált ágyas burkolással, vagy előnyösen serpenyős burkolással. Ennek elvégzéséhez egy olyan burkoló oldatot hozunk létre, mely magába foglalja a burkoló polimert és egy oldószert. Tipikus, a fent említett cellulózos polimerekkel hasznos oldószerek közé tartoznak az aceton, a metil-acetát, az etilacetát, az izopropil-acetát, az n-butil-acetát, a metil-izobutil-keton, a metilpropil-keton, az etilén-glikol-monoetil-éter, az etilén-glikol-monoetil-acetát, a metilén-diklorid, az etilén-diklorid, a propilén-diklorid, a nitroetán, a nitropropán, a tetraklór-etán, az 1,4-dioxán, a tetrahidrofurán, a diglyme és ezek keverékei. Különösen előnyös oldószer az aceton. A burkoló oldat tipikusan 3-15 tömeg% polimert, előnyösen 5-10 tömeg% polimert és legelőnyösebben 7-10 tömeg% polimert tartalmaz.

A burkoló oldat tartalmazhat pórus-képző anyagokat, nemoldószereket, vagy képlékenyítő szereket bármilyen mennyiségben, amennyiben a polimer lényegében oldható marad a burkolat létrehozásához használt körülmények között, és amennyiben a burkolat víz-permeábilis és elegendően szilárd marad. A pórus-képző anyagok és ezek alkalmazása a burkolatok létrehozásában az 5.612.059 és az 5.698.220 számú US szabadalmi bejelentésekben kerültek leírásra, melyek a hivatkozás révén részét képezik a találmánynak. A pórus-képző anyag kifejezés a jelen találmány szerinti használatban olyan anyagokra utal, melyeket a burkoló oldathoz adunk és melyek alacsony vagy semmilyen illékonysággal nem rendelkeznek az oldószerhez képest, így a burkolat részét képezik a burkoló eljárás után is, de melyek elegendő mértékben vízre duzzadok vagy vízoldhatrók, hogy a vizes alkalmazási környezetben vízzel telt, vagy vízre duzzadó csatornát vagy pórust képezzenek, és lehetővé teszik a víz átjutását és ezen keresztül fokozzák a burkolat víz permeabilitását. Megfelelő pórus képző anyagok a polietilén-glikol (PEG), a PVP, a PEG, a HEC, a HPMC és más vízben oldódó cellulózos anyagok, vízoldható akrilátok vagy metaakrilát-észterek, a poliakrilsav és különböző kopolimerek és ezen vízoldható vagy vízre duzzadó polimerek keverékei. Az enterikus polimerek, mint a cellulózacetát-ftalát (CAP) és a HPMCAS ebbe a polimer osztályba tartoznak. Különösen előnyös pórus képző anyag a PEG, melynek átlagos molekulatömege 1000 - 8000 dalton. Egy különösen előnyös PEG olyan, melynek molekulatömege 3350 dalton. A találmány leírói azt találták, hogy a nagy víz permeabilitás és nagy szilárdság kombinációjának eléréséhez pórus képző anyagként PEG-et használva - a CA:PEG tömegaránya körülbelül 6,5:3,5 - körülbelül 9:1 kell legyen.

Egy nem-oldószer burkoló oldathoz való hozzáadása kivételes teljesítményt eredményez. A nem-oldószer kifejezésen bármilyen olyan a burkoló oldathoz adott anyagot értünk, mely lényegében feloldódik a burkoló oldatban és csökkenti a burkoló polimer vagy polimerek oldékonyságát az oldószerben. Általában a nem-oldószernek az a funkciója, hogy porozitást biztosítson a kapott burkolatnak. Ahogy az alábbiakban leírjuk, a porózusos burkolatok nagyobb víz permeabilitással rendelkeznek, mint az azonos tömegű, ugyanilyen összetételű nem porózus burkolatok, és ezt a porozitást, amikor a pórusok gázzal vannak töltve, ahogy az akkor tipikus, amikor a nem-oldószert illékony, a burkolat sűrűségének (tömeg/ térfogat) csökkenése jelzi. Bár nem akarunk semmilyen adott pórus képzési mechanizmushoz ragaszkodni, általában úgy véljük, hogy egy nem-oldószer hozzáadása porozitást biztosít a burkolatnak az oldószer elpárologtatósa során, mivel a bukoló oldat folyadék-folyadék fázis szeparáción esik át a megszilárdulás előtt. Ahogy az alábbiakban leírjuk, amikor nem-oldószerként vizet használunk cellulóz-acetát acetonos oldatában, egy adott felhasználni kívánt anyag nem-oldószer mivolta és mennyisége meghatározható oly módon, hogy addig adjuk progresszívon a jelölt nem-oldószert a burkoló oldathoz, amíg az zavaros lesz. Ha ez nem következik be semmilyen hozzádási szinten, a burkoló anyag körülbelül 50 tömeg% szintjéig, akkor az anyag általában nem megfelelő a nem-oldószerként való alkalmazáshoz. Amikor zavarosságot figyelünk meg, ez a zavarosodási pont, a nem-oldószer maximális porozitáshoz szükséges megfelelő szintje éppen ezen zavarosodási pont alatt található. Amikor kisebb porozitásra van szükség, a nem-oldószer szintje tetszőlegesen alacsony szintre csökkenthető. Azt találtuk, hogy megfelelő burkolatok hozhatók létre, ha a nem-oldószer burkoló oldatban való koncentrációja nagyobb, mint a zavarosodási pontot eredményező nem-oldószer koncentráció körülbelül 20 %-a.

A megfelelő nem-oldószer bármilyen olyan anyag lehet, mely elfogadható oldékonysággal rendelkezik az oldószerben és mely csökkenti a burkoló polimer oldékonyságát az oldószerben. Az előnyös nem-oldószer a kiválasztott oldószertől és a burkoló anyagtól függ. Amikor illékony, poláros burkoló oldatot, például acetont vagy metil-etilketont használunk, a megfelelő nem-oldószerek közé tartoznak a víz, a glicerin, az etilén-glikol, és ennek alacsony molekulatömegű oligomerei (például körülbelül 1.000 daltonnál kisebb oligomerei), a propilén-gIikol és alacsony molekulatömegű oligomerei (például körülbelül 1.000 daltonnái kisebb oligomerei), az 1-4 szénatomos alkoholok, mint a metanol vagy az etanol, az etil-acetát, az acetonitril és más hasonló vegyületek.

Általában, hatásának maximalizálásához (például a pórus képzéshez) a nem-oldószer hasonló vagy kisebb illékonysággal kell rendelkezzen, mint a burkoló oldat, hogy az oldószer kezdeti párolgása során (a burkoló eljárásban) megfelelő mennyiségű nem-oldószer maradjon ahhoz, hogy fázis szeparációt eredményezzen. Számos esetben, amikor olyan burkoló oldatot, például acetont, használunk, a víz a megfelelő nem-oldószer. A 7 tömeg% CA-t és 3 tömeg% PEG-et tartalmazó aceton oldatokhoz a zavarosodási pont szobahőmérsékleten körülbelül 23 tömeg% víznél következik be. így a porozitás, másfelől pedig a víz permeabilitás (ami a növekvő porozitással nő) szabályozható, ha a víz koncentrációját akár a zavarosodási pont közeiéig növeljük. A CA-t és PEG-et összesen körülbelül 10 tömeg% mennyiségben tartalmazó acetonos oldatokhoz az kívánatos, ha a burkoló oldat legalább 4 tömeg% vizet tartalmaz, hogy megfelelő burkoló oldatot nyerjünk. Amikor nagyobb porozitás és így nagyobb víz permeabilitás kívánatos (a nagyobb felszabadulási sebesség eléréséhez) a burkoló oldat legalább körülbelül 15 tömeg% vizet kell tartalmazzon.

A jelen találmány egy kiviteli alakjában a burkoló oldat homogén, amennyiben a polimert, az oldószert, és bármilyen pórus képző anyagot vagy nem-oldószert összekeverünk, és az oldat egyetlen fázist tartalmaz. Tipikusan a homogén oldat tiszta kell legyen és nem lehet zavaros, ahogy korábban megtárgyaltuk.

Amikor CA 398-10-et használunk, a CA:PEG 3350:víz példaként szolgáló burkoló oldat tömeg aránya 7:3:5, 8:2:5 és 9:1:5, az oldat maradéka egy oldószert, például acetont tartalmaz. így például a CA:PEG 3350:víz 7:3:5 tömeg aránnyal rendelkező oldatban a CA az oldat 7 tömeg%-át, a PEG 3350 az oldat 3 tömeg%-át és a víz az oldat 5 tömeg%-át teszi ki, és az aceton a maradék 85 tömeg%-ot jelenti.

Az előnyös burkolatok általában akkor is porózusak, amikor száraz állapotúak (a vizes alkalmazási környezetbe való bejuttatás előtt). A porózus kifejezés alatt azt értjük, hogy a burkolat száraz állapotú sűrűsége kisebb, mint a nem porózus burkoló anyag sűrűsége. A nem porózusos burkoló anyag kifejezésen olyan burkoló anyagot értünk, melyet úgy hoztunk létre, hogy nem-oldószert egyáltalán nem, vagy csak a homogén burkoló oldat létrehozásához szükséges minimális mennyiségben tartalmazó burkoló anyagot használunk. A burkoló anyag száraz állapotban 0,9-szer kisebb, és még előnyösebben 0,75-ször kisebb sűrűséggel rendelkezik, mint a nem porózusos burkoló anyag. A burkolat száraz állapotú sűrűsége kiszámítható úgy, hogy elosztjuk a burkolat tömegét (burkolás előtt és után meghatározzuk a tabletta tömeggyarapodást) a burkolat térfogatával (melyet úgy számolunk ki, hogy a burkolat vastagságát (amit optikai vagy scanning elektronmikroszkóppal határozunk meg) megszorozzuk a tabletta felszínével. A burkolat porózusos tulajdonsága egy olyan tényező, ami a burkolat nagy víz permeabilitásának és a burkolat nagy szilárdságának kombinációjához vezet.

A burkolat lehet aszimmetrikus is, ami azt jelenti, hogy sűrűség gradiens található a burkolat vastagságán keresztül. Általában a burkolat külső felszíne nagyobb sűrűségű, mint a burkolat maghoz legközelebb eső része.

A burkolat adott esetben tartalmazhat képlékenyítő szert is. Egy képlékenyítő szer megduzzasztja a burkolat polimert oly módon, hogy a polimer üvegszerű szerkezeti állapotba való átmeneti hőmérséklete csökken, rugalmassága és szívóssága megnő, és megváltozik a permeabilitása. Amikor a képlékenyítő szer hidrofil, például polietilénglikol, a burkolat víz permeabilitása általában megnő. Amikor a képlékenyítő szer hidrofób, például dietil-ftalát vagy dibutil-szebakát, a burkolat víz permeabilitása általában csökken.

Meg kell említeni, hogy az adalékok egynél többféleképpen hathatnak a burkoló anyaghoz való hozzáadása után. Például a PEG képlékenyítő szerként funkcionálhat kis mennyiségben, míg nagyobb mennyiségben szeparált fázist képezhet és pórusképző anyagként funkcionálhat. Ezenkívül, amikor nem-oldószert adunk hozzá, a PEG elősegítheti a pórusképződést oly módon, hogy elkülönül a nem-szolvens anyagban gazdag fázisba, ha a folyadék-folyadék fázis szeparáció megtörtént.

A mag körüli burkolat tömege a burkolóanyag összetételétől és porozitásától, a dózis forma felszímtérfogat arányától, és a kívánt gyógyszer felszabadulási sebességtől függ, de általában körülbelül 3 - 30 tömeg% mennyiségben, előnyösen 8-25 tömeg% mennyiségben van jelen a nem burkolt mag tömegéhez viszonyítva. Azonban, a legalább körülbelül 8 tömeg% burkoló tömeg részesül előnyben, hogy biztosítsuk a megbízható teljesítményhez szükséges elegendő szilárdságot, és még előnyösebben a körülbelül 13 tömeg%-nál nagyobb burkoló anyag mennyiség a kívánatos.

Míg a CA-ra, PEG-re és a vízre alapozott porózusos burkolatok kiváló eredményeket hoznak, más gyógyszerészetileg elfogadható anyagok is felhasználhatók, amennyiben a burkolat rendelkezik a nagy víz permeabilitás, nagy szilárdság és könnyű előállítás kellő kombinációjával. Ezenkívül, az ilyen burkolatok lehetnek sűrűek, vagy aszimmetrikusak, lehet egy vagy több sűrű rétegük, és egy vagy több porózusos rétegük, ahogy azt az 5.612.059 és 5.698.220 US szabadalmi bejelentésekben leírták.

A 18 burkolatnak legalább egy 20 kijutási kapuval is rendelkeznie kell, ami kapcsolatban áll a burkolat belső és külső részével, hogy lehetővé tegye a gyógyszert tartalmazó készítmény a dózis forma külső környezetébe való kijuttatását. A kijutási kapu mérete körülbelül a gyógyszer részecskék méret határától - és így lehet akár 1-100 mikron átmérőjű és nevezhetjük pórusoknak - akár körülbelül 5000 mikron átmérőig terjedhet. A pórusok alakja lehet lényegében kör alakú, rés alakú vagy bármilyen olyan megfelelő alakú, ami könnyen előállítható. A kapu(k) előállítható(k) burkolás utáni mechanikai vagy termális eszközökkel vagy fény sugárral (például lézerrel) részecske sugárral vagy más nagy energia forrással, vagy előállíthatok a burkolat kis részének in situ felszakításával. Az ilyen felszakítás oly módon szabályozható, hogy szándékosan egy viszonylag gyenge részt építünk be a burkolatba. A kijutási kapuk előállíthatok in situ is egy vízoldható anyagból készült dugó erodálásával vagy a burkolat vékonyabb részének felszakításával a mag bemélyedése fölötti. Kijutási kapuk hozhatók létre a mag oly módon történő burkolásával, hogy egy vagy több parányi régiót nem burkolunk be. Ezenkívül, a kijutási kapu jelenthet nagy számú lyukat vagy pórust is, melyek létrehozhatók a burkolás során, például ez a helyzet az 5.612.059 és 5.698.220 US szabadalmi bejelentésekben leírt (melyek a hivatkozás révén részét képezik a találmánynak) aszimmetrikus membrán burkolatok esetében. Amikor a kijutási utat pórusok jelentik, számos olyan pórus szerepelhet, melyek 1 μιτι - akár 100 pm-nél nagyobb méretig terjedhetnek. A működés alatt egy vagy több ilyen pórus megnőhet a működés hatására bekövetkező hidrosztatikus nyomás hatására. A 20

Μ kijutási kapuk száma 1-10, vagy akár több is lehet. Legalább egy kijutási kaput kell létrehozni a burkolat azon oldalán, mely a gyógyszert tartalmazó készítménnyel szomszédos, hogy a gyógyszert tartalmazó készítmény kijusson a kijutási kapun keresztül a vízre duzzadó készítmény duzzadásának hatására. Felismertük, hogy bizonyos a kijutási kapuk létrehozására irányuló eljárások lyukakat vagy pórusokat hoznak létre a vízre duzzadó készítménnyel szomszédos burkolaton. Összességében a kijutási kapuknak kitett mag teljes felszíne kevesebb, mint 5 % és még tipikusabban kevesebb, mint 1 %.

A jelen találmány egyéb tulajdonságai és kiviteli alakjai a következőkben megadott példákból lesz egyértelmű, melyeket a jelen találmány illusztrálása céljából adunk meg és nem szándékozunk velük a jelen találmány körét szűkíteni.

1. példa

A jelen találmány példaként szolgáló dózis formáit az 1. ábrán bemutatott kétrétegű mag geometriával állítjuk elő. A kétrétegű mag egy gyógyszert tartalmazó készítményből és egy vízre duzzadó készítményből áll.

A gyógyszert tartalmazó készítmény létrehozásához az alábbi anyagokat keverjük össze (lásd az A. táblázatot): a penis erekciós rendellenesség kezelésére szolgáló 1-[4-etoxi-3-(6,7-dihidro-1-metil-7oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil-szulfonil]-4-metilpiperazin cifrát sójának (sildenafil-citrátként is ismert anyag, a későbbiekben 1-es szerként hivatkozunk rá)(oldhatósága körülbelül 20 pg/ml pH 6 értéken) 35 tömeg% mennyiségét, 30 tömeg% xilitet (XYLITAB 200 márkanéven), 29 tömeg% PEO-t (átlagos molekulatömege 600.000), 5 tömeg% nátrium-keményítő-glikolátot (EXPLOTAB márkanéven) és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. A gyógyszert tartalmazó készítmény alkotórészeit először a magnézium-sztearát nélkül keverjük össze, és 20 percen keresztül TURBULA mixerben kevertetjük. Ezt a keveréket egy rostán (rosta mérete 0,065 inch) engedjük át, majd újabb 20 percig kevertetjük ugyanabban a mixerben. Ezután hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és a gyógyszert tartalmazó készítményt 4 percig kevertetjük ugyanabban a mixerben. A vízre duzzadó készítmény létrehozásához az alábbi anyagokat keverjük össze: 74,5 tömeg% EXPLOTAB-ot, 25 tömeg% tablettázást elősegítő anyagként szilíciummal kezelt mikrokristályos cellulózt (PROSOLV 90 márkanéven) és 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot. A vízre duzzadó készítményt ugyanolyan módon formulázzuk, mint a gyógyszert tartalmazó készítményt.

A tabletta magot úgy hozzuk létre, hogy 400 mg gyógyszert tartalmazó készítményt helyezünk egy standard 13/32 inch-es sajtóiéba, majd óvatosan elegyengetjük a prés használatával. Ezután 100 mg vízre duzzadó készítményt teszünk a sajtóiéba a gyógyszert tartalmazó készítmény tetejére. A tabletta magot ezután összepréseljük körülbelül 11 Kp keménységűre. A kapott kétrétegű tabletta mag teljes tömege 500 mg és összesen 28 tömeg% 1-es szert (140 mg), 24 tömeg% XYLITAB 200at, 23 tömeg% PEO-t (600.000), 18,9 tömeg% XPLOTAB-ot, 5 tömeg% PROSOLV 90-etés 1,1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz.

A burkolóanyagot Vector LDCS-20 serpenyős burkoló készülékkel juttatjuk a tablettákra. A burkoló oldat CA-t (CA 398-10, az Eastman Fine Chemical cégtől, Kingsport, Tennessee), polietilén-glikolt (PEG 3350, Union Carbide), vizet és acetont tartalmaz 7/3/5/85 tömeg% arányban. A serpenyős burkoló készülék bemeneti melegített szárító levegő áramlási sebességét 40 láb³/perc értékre állítjuk, a kimeneti hőmérsékletet pedig 25°C hőmérsékletre. A nitrogént 20 psi értéken használjuk a burkoló oldat porlasztó fúvókákon keresztüli porlasztásához, a fúvóka-ágy távolság 2 inch. A serpenyő forgását 20 rpm fordulatszámra állítjuk. Az ily módon burkolt tablettákat 50°C hőmérsékleten szárítjuk hagyományos sütőben. A végső száraz burkolat tömege 40,5 mg vagy a tabletta mag 8,1 tömeg%49

a. Öt 900 μηη átmérőjű lyukat fúrunk mechanikusan a tabletta gyógyszert tartalmazó készítmény oldalán levő burkolatára^ hogy 5 kijutási kaput biztosítsunk tablettánként. A C. táblázat a dózis forma tulajdonságait mutatja.

Az in vivo gyógyszer oldódás szimulálásához a tablettákat 900 mles szimulált gyomor oldatba (10 mM HCI, 100 mM NaCI, pH 2, 261 mOsm/kg) helyezzük 2 órára, majd áttesszük 900 ml szimulált bél környezeti oldatba (6 mM KH₂PO₄, 64 mM KCI, 35 mM NaCI, pH 7,2, 210 mOsm/kg), mindkét oldatot 50 rpm fordulatszámon kevertetjük. A maradvány feloldódási tesztet a találmány részletes leírásában mutatjuk be. A maradvány gyógyszert HPLC-vel analizáljuk Waters Symmetry C₁₈ oszlopot használva. A mobil fázis 0,05 M trietanol-amint (pH 3), metanolt, acetonitrilt tartalmaz 58/25/17 tömeg arányban. A gyógyszer koncentrációt úgy számítjuk ki, hogy összehasonlítjuk a 290 nm hullámhosszon mért UV abszorbancia értéket az 1. szer standardek abszorbancia értékeivel. A tablettákban maradó gyógyszer mennyiségét kivonjuk a tablettákban levő gyógyszer teljes kezdeti mennyiségéből, hogy megkapjuk az egyes intervallumokban felszabadult gyógyszer mennyiséget. Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be és a D. táblázatban foglaljuk össze.

Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
0	0
2	25
4	46
8	74
14	94
20	98

Az eredmények azt mutatják, hogy a gyógyszer 25 tömeg%-a felszabadul 2 órán belül és 74 tömeg%-a 8 órán belül, és a gyógyszer 98 tömeg%-a felszabadul 20 órán belül. így a jelen találmány 70 tömeg%-nál nagyobb, gyors felszabadulást eredményez 8 órán belül és nagyon alacsony maradvány értéket biztosít 20 óra elteltével, a viszonylag kis tömegű (540 mg) dózis formában levő, alacsony oldékonyságú gyógyszer viszonylag magas (140 mg) dózisa esetében.

2. példa

Ez a példa az 1-es gyógyszer nagy dózisainak invenciózus kijuttatását mutatja be a kétrétegű tablettákból, oly módon, hogy növeljük a gyógyszer mennyiségét a gyógyszert tartalmazó készítményben. A 2. példa tablettáihoz a gyógyszert tartalmazó készítmény 56 tömeg% 1-es gyógyszert, 20 tömeg% XYLITAB 200-at, 19 tömeg% PEO-t (átlagos molekulatömege 600.000), 4 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz. A vízre duzzadó készítmény 74,5 tömeg% EXPLOTAB-ot, 25 tömeg% PROSOLV 90-et, és 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz. Ezeket a tablettákat az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a tabletták előállításához a gyógyszert tartalmazó készítmény tömege 500 mg. A tabletta készítés további részleteihez lásd a C. táblázatot. A gyógyszert tartalmazó készítményt és a vízre duzzadó készítményt ehhez a példához 83,3 tömeg% gyógyszert tartalmazó készítmény és 16,7 tömeg% vízre duzzadó készítmény arányban keverjük össze. Disszolúciós teszteket végzünk el az 1. példában leírtaknak megfelelően. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be és a D. táblázatban foglaljuk össze.

2. táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
0	0
2	16
4	34

8	57
14	76
20	86

A fenti eredmények azt mutatják, hogy a gyógyszer 16 tömeg%-a felszabadul 2 órán belül, és 86 tömeg%-a 20 órán belül. így a jelen találmány dózis formái jó teljesítményt mutatnak még a gyógyszert tartalmazó készítmény magas gyógyszer terhelése esetén is.

3A. - 3B. példák

Ezek a példák a különböző gyógyszerek kétrétegű tablettákból való invenciózus felszabadulását mutatják be. A 3A. példa tablettáihoz a gyógyszert tartalmazó készítmény 0,2 mg/ml oldékonyságú (pH 7 értéken) 35 tömeg% sertraline HCI-t (2-es gyógyszer), 30 tömeg% XYLITAB 200-at, 28,75 tömeg% PEO-t (átlagos molekulatömege 600.000), 5 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1,25 tömeg% magnéziumsztearátot tartalmaz. A vízre duzzadó készítmény 74,5 tömeg% EXPLOTAB-ot, 25 tömeg% PROSOLV 90-et, és 0,5 tömeg% magnéziumsztearátot tartalmaz. Ezeket a tablettákat az 1. táblázatban leírtak szerint állítjuk elő. A disszolúciós teszteket a tablettákkal az 1. példában leírtakkal azonos módon végezzük el azzal az eltéréssel, hogy a maradvány gyógyszert HPLC-vel analizáljuk Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20 oszlopot használva. A mobil fázis 35 tömeg% TEA-acetát puffért (3,84 ml trietanol-amint és 2,8/6 ml jégecetet tartalmaz 1 liter HPLC H₂Oban) acetonitrilben. A gyógyszer koncentrációt úgy számoljuk ki, hogy összehasonlítjuk a 230 nm hullámhosszon mért UV abszorbanciát a sertraline standardek abszorbancia értékeivel. Az eredményeket a 3. táblázatban mutatjuk be és a D: táblázatban foglaljuk össze.

A 3B. példa tablettáihoz a gyógyszert tartalmazó készítmény a 4-[3[4-(2-metil-imidazol-1-il)fenil-tio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4karboxamid-hemifumarát szer (egy a krónikus gyulladásos állapotok, például az asztma kezelésére szolgáló 5-lipoxigenáz inhibitor) mesilát sójának (mely 3,7 mgA/ml oldékonysággal rendelkezik pH 4 értéken) (3as gyógyszer) 32,4 tömeg%-át, 31,2 tömeg% XYLITAB 200-at, 29,9 tömeg% PEO-t (átlagos molekulatömege 600.000), 5,2 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1,3 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz (lásd az A. táblázatot). A vízre duzzadó készítmény 74,5 tömeg% EXPLOTAB-ot 24,5 tömeg% PROSOLV 90-et, és 1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz. Ezeket a tablettákat az 1. példa szerint állítjuk elő. Ezeken a tablettákon disszolúciós teszteket hajtunk végre az 1. példában leírtakkal összhangban, az alábbi eltérésekkel: a maradvány gyógyszert a tabletták 0,1 N HCI-ben való feloldásával analizáljuk és az UV abszorbanciát 258 nm hullámhosszon mérjük. Az eredményeket a 3. táblázatban mutatjuk be és a D. táblázatban foglaljuk össze.

3. táblázat

Példa	Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
3A	0	0
2	22
4	45
8	79
14	92
20	94
3B	0	0
2	18
4	38
8	68
12	85
18	89
24	91

A 3A. és 3B. példák alacsony maradvány gyógyszert mutatnak 24 óra után, és láthatóan nincs késési idő. Az 1. példával együtt, ezek a példák azt mutatják, hogy a különböző alacsony oldékonyságú gyógyszerek sikeresen juttathatók ki a jelen találmány dózis formáiból.

4. példa

Ez a példa a 2-es gyógyszer kétrétegű tablettákból való invenciózus kijuttatását mutatja be a vízre duzzadó készítményben levő ionos duzzadó anyag alkalmazása nélkül. A 4. példa tablettáihoz a gyógyszert tartalmazó készítmény 35 tömeg% 2-es gyógyszert, 30 tömeg% XYLITAB 200-at, 29 tömeg% PEO-t (átlagos molekulatömege 600.000), 5 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz (lásd az A. táblázatot). A vízre duzzadó készítmény 65 tömeg% PEO-t (átlagos molekulatömege 5.000.000), 29,4 tömeg% NaCI-t, 5 tömeg% tablettázást elősegítő hidroximetil-cellulózt (METHOCEL) és 0,6 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz (lásd a B. táblázatot). Ezeket a tablettákat az 1. példa szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a gyógyszert tartalmazó készítmény 490 mg mennyiségét, és a vízre duzzadó készítmény 245 mg mennyiségét használjuk a tabletta előállításához (lásd a C. táblázatot). Ezekkel a tablettákkal disszolúciós teszteket végzünk a 3A. példában leírtak szerint. Az eredményeket a 4. táblázatban mutatjuk be és a D. táblázatban foglaljuk össze.

4. táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
0	0
1	1
2	15
4	47
8	80
12	90
18	95
20	87

Az eredmények azt mutatják, hogy a gyógyszer 15 tömeg%-a 2 órán belül, és 87 tömeg%-a 24 órán belül felszabadul, ha a vízre duzzadó készítményben nincs ionos duzzadó anyag.

5A. - 5C. példák

Ezek a példák azt mutatják be, hogy különböző mennyiségű ionos duzzadó anyagok és tablettázást elősegítő anyagok használhatók a kívánt felszabadulási profillal rendelkező dózis formák létrehozásához.

Az 5A., 5B és 5C. példák tablettáihoz a gyógyszert tartalmazó készítmény 35 tömeg% 1-es gyógyszert, 30 tömeg% XYLITAB 200-at, 29 tömeg% PEO-t (átlagos molekulatömege 600.000), 5 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz. A gyógyszert tartalmazó készítményt nedvesen granuláljuk deionizált vizet használva, majd egy éjszakán keresztül 40°C hőmérsékleten, sütőben szárítjuk. Az 5A. példa tablettáihoz a vízre duzzadó készítmény 74,35 tömeg% EXPLOTAB-ot, 24,85 tömeg% PROSOLV 90-et, 0,3 tömeg% Red Lake #40-et és 0,3 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz. A vízre duzzadó készítményt úgy állítjuk elő, hogy az EXPLOTAB-ot és PROSOLV 90-et oldószerként vizet használva nedvesen granuláljuk, ezt a keveréket megszárítjuk, majd összekeverjük a többi alkotórésszel.

Az 5B. példa tablettáihoz a vízre duzzadó készítmény 49,9 tömeg% EXPLOTAB-ot, 49,9 tömeg% PROSOLV 90-et, 0,2 tömeg% Red Lake #40-et és 1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz. A vízre duzzadó készítményt az 5A. példában leírtak szerint nedves-granuláljuk.

Az 5C. példa tablettáihoz a vízre duzzadó készítmény 59,35 tömeg% EXPLOTAB-ot, 39,4 tömeg% PROSOLV 90-et, 0,25 tömeg% Red Lake #40-et és 1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz. A vízre duzzadó készítményt az 5A. példában leírtak szerint nedves-granuláljuk.

A tablettákat úgy állítjuk elő, hogy 400 mg gyógyszert tartalmazó készítményt helyezünk egy standard 13/32 inches sajtóló készülékbe és enyhén ledöngöljük. Ezután 100 mg vízre duzzadó készítményt helyezünk a sajtolóban a gyógyszert tartalmazó készítmény tetejére. A tablettát ezután körülbelül 12 Kp-os keménységűre préseljük Az összes magot az 1. példában leírtakkal azonos módon burkoljuk, azzal az eltéréssel, hogy a végső száraz burkolatok tömege sorrendben az egyes példák esetében: 40,5 mg (8,1 tömeg%) az 5A., 46,5 mg (9,3 tömeg%) az 5B., és 43,5 mg (8,7 tömeg%) az 5C. példa esetén.

A disszolúciós teszteket az 1. példában leírtaknak megfelelően végezzük el ezeken a tablettákon. Az eredményeket az 5. táblázatban mutatjuk be és a D. táblázatban foglaljuk össze.

5. táblázat

Példa	Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
5A	0	0
	2	15
EXPLOTAB/PROSOLV	4	43
90	8	69
—	14	94
75/25*	20	97
5B	0	0
	2	15
EXPLOTAB/PROSOLV	4	40
90	8	67
—	14	89
50/50	20	96
5C	0	0
	2	16
EXPLOTAB/PROSOLV	4	40
90	8	69
=	14	89
60/40*	20	96

* = megközelítő

Az eredmények azt mutatják hogy az EXPLOTAB:PROSOLV 90 tömegaránya körülbelül 75/25-től körülbelül 50/50-ig változhat a kívánt gyógyszer felszabadulási profilra kifejtett bármilyen káros következmény nélkül.

6. példa

Ez a példa azt mutatja be, hogy alacsony maradvány gyógyszer értékek nyerhetők a jelen találmány dózis formáival még nagy gyógyszer terhelés esetében is. A 6. példa tablettáihoz a gyógyszert tartalmazó készítmény és a vízre duzzadó készítmény ugyanolyan, mint a 2. példában szereplők, és ezeket a 2. példában leírtaknak megfelelően állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 200 mg vízre duzzadó készítményt használunk a tabletták előállításához (71,4 % gyógyszert tartalmazó készítmény /28,6 % vízre duzzadó készítmény) és a tabletták 77,7 mg (11,1 tömeg%) burkolóanyagot tartalmaznak. A disszolúciós teszteket az 1. példában leírtaknak megfelelően végezzük el. Az eredményeket a 6. táblázatban mutatjuk be.

6. táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
0	0
2	16
4	39
8	65
14	89
20	94

Ezen adatok a 2. táblázat adataival való összehasonítása azt mutatja, hogy a gyógyszer felszabadulás kezdeti sebessége azonos, 2 órán belül a gyógyszer 16 tömeg%-a szabadul fel. A 2. példához hasonlítva az adatok azt is megmutatják, hogy a magban (6. példa) levő vízre duzzadó készítmény mennyiségének növelése nagyobb százalékú gyógyszer felszabadulást eredményez 20 óra után (94 tömeg% versus 86 tömeg%), így kisebb mennyiségű maradvány gyógyszert eredményez.

7A. - 7D. példák

Ezek a példák a gyógyszer felszabadulási profil és a burkolat víz permeabilitása közötti kapcsolatot mutatja be. A 7A., 7B., 7C és 7D. tablettákhoz a gyógyszert tartalmazó készítmény 35 tömeg% 1-es gyógyszert, 30 tömeg% XYLITAB 200-at, 29 tömeg% PEO-t (átlagos molekulatömege 600.000), 5 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz. A vízre duzzadó készítmény 74,35 tömeg% EXPLOTAB-ot, 24,85 tömeg% PROSOLV 90-et, 0,3 tömeg% Red Lake #40-et és 0,3 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz.

Ezeket a tablettákat az 1. példa szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a tabletták különböző mennyiségű burkolatot tartalmaznak (lásd a C. táblázatot). A 7A. példa tablettáihoz a burkolat végső száraz tömege 29 mg (5,8 tömeg%). A 7B. példa tablettáihoz a burkolat végső száraz tömege 56,5 mg (11,3 tömeg%). A 7C. példa tablettáihoz a burkolat végső száraz tömege 89,5 mg (17,9 tömeg%). A 7D. példa tablettáihoz a burkolat végső száraz tömege 124,5 mg (24,9 tömeg%). Általában, minél vastagabb a burkolat, annál lassúbb a várt víz permeabilitás. A disszolúciós teszteket az 1. példában leírtak szerint végezzük el ezeken a tablettákon. Az eredményeket a 7. táblázatban mutatjuk be és a D. táblázatban foglaljuk össze.

7. táblázat

Példa	Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
7A	0	0
2	30
4	57
8	88
14	98
20	97
7B	0	0

	2	19
4	45
8	69
14	94
20	98
7C	0	0
2	8
4	27
8	60
14	82
20	94
7D	0	0
2	0
4	17
8	48
14	68
20	88

A 7A. - 7D. példák azt mutatják, hogy a víz permeabilitás csökken, azaz ahogy nő a burkolat tömege, úgy csökken a gyógyszer feszabadulási sebessége. Az adatok azt mutatják, hogy ahogy a burkolat vastagsága nő, úgy csökken a 0 és 2 óra között bejuttatott gyógyszer mennyisége, míg a 8 - 20 óra közötti bejuttatott gyógyszer mennyisége nő.

8. példa

Ez a példa a 2-es gyógyszer egy amorf diszperziójának egy koncentrációt fokozó polimerben való bejuttatását mutatja be a jelen találmány dózis formáiból.

A 2-es gyógyszer HPMCP-ben levő amorf szilárd diszperzióit egy 0,65 tömeg% sertraline mentes bázist, 0,65 tömeg% hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalátot (HPMCP 55), 49,35 tömeg% metanolt és 49,35 tömeg% acetont tartalmazó oldat permetezve szárításával állítjuk elő. A gyógyszert feloldjuk a metanolban és a polimert feloldjuk az acetonban az oldatok kombinálása előtt. Az oldatot permetezve szárítjuk egy két folyadékos külső keverő permet fúvókát használva 1,8 bar nyomáson 187 - 211 g/perc adagolási sebességgel egy Niro permetezve szárító rozsdamentes acél tartályában, ahol a hőmérsékletet 230°C értéken tartjuk a bemeneti nyílásnál és 72°C hőmérsékleten a kimenetnél.

A gyógyszert tartalmazó készítmény létrehozásához a következő anyagokat keverjük össze: 41,15 tömeg% sertraline diszperziót (1:1 sertraline mentes bázis:HPMCP), 26,75 tömeg% PEO-t (átlagos molekulatömege 600.000) 26,75 tömeg% XYLITAB 200-at, 4,33 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1,02 tömeg% magnézium-sztearátot. A gyógyszert tartalmazó készítmény alkotórészeit összekeverjük és előpréseljük, majd megőröljük egy malomban 1100 rpm fordulatszámon, a rostaméret 0,075 inches nyílásokat tartalmaz.

A vízre duzzadó készítmény előállításához a következő anyagokat keverjük össze: 74,66 tömeg% EXPLOTAB-ot, 24,73 tömeg% PROSOLT 90-et, 0,47 tömeg% magnézium-sztearátot és 0,14 tömeg% Red Lake#40-et. A vízre duzzadó készítmény alkotórészeit magnéziumsztearát nélkül összevegyítjük, 20 percig kevertetjük egy Turbula mixerben, majd további 4 percig kevertetjük a magnézium-sztearáttal. Az ezen tablettákkal végzett vizsgálatok megerősítik, a 112 mg aktív sertraline (mgA) mennyiséget.

A sertraline diszperzió kétrétegű tablettákból való szimulált bél pufferbe való kiszabadulását HPLC-vel mérjük a 3A példában leírtaknak megfelelően. Az eredményeket a 8. táblázatban mutatjuk be és a D. táblázatban foglaljuk össze.

8. táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
0	0
1	7
2	17
4	40
8	68
12	86
18	91
24	86

Az eredmények a sertraline diszperzió kielégítő bejuttatását demonstrálják a jelen találmány dózis formáiból.

9. példa

Ez a példa egy másik gyógyszer diszperzió kétrétegű tablettából való kijuttatását mutatja be. A gyógyszer szilárd amorf diszperzió formájában van jelen, és 50 tömeg% 5-kloro-1H-indol-2-karboxilsav [(1 S)benzil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il-)-(2R)-hidroxi-3-oxi-propil]amidot (egy glikogén foszforiláz inhibítor)(4-es szer), melynek víz oldékonysága 80 pg/ml és 50 % hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetát-szukcinátot (HPMCAS MF fokú) tartalmaz. A szilárd diszperziót lényegében a 8. példában leírtaknak megfelelően állítjuk elő, az alábbiak kivételével: az oldat a következőket tartalmazza: 7,5 tömeg% 4-es gyógyszer, 7,5 tömeg% polimert, és 85 tömeg% 95:5 aceton:víz elegyet (tömeg:tömeg). Ezt az oldatot permetezve szárítjuk egy külső mix 2-folyadékos porlasztót használva, melynek adagolási sebessége 460 g/perc porlasztó gáz és az oldatot 200 g/perc mennyiségben adagoljuk, a bemeneti hőmérséklet 195°C hőmérséklet és a kimeneti hőmérséklet 70°C.

A kapott szilárd részecskék átlagos átmérője megközelítően 50 pm. ^A gyógyszert tartalmazó készítmény 44,4 tömeg% szilárd diszperziót, 26,1 tömeg% XYLITAB 200-at, 25,2 tömeg% PEO-t (átlagos molekulatömege 600.000), 3,5 tömeg% EXPLOTAB-ot, és 0,8 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz. A vízre duzzadó készítmény 74,8 tömeg% EXPLOTAB-ot, 24,8 tömeg% PROSLOV 90-et, és 0,4 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz (lásd a B. táblázatot).

A gyógyszert tartalmazó készítmény alkotórészeit mechanikusan összekeverjük míg lényegében homogén készítményt kapunk, amit laza tablettává préselünk, majd a kapott tablettákat olyan részecskékké őröljük, melyek 16 lyukméretnél kisebbek. A vízre duzzadó készítmény alkotórészeit összekeverjük, míg lényegében homogén készítményt kapunk. A tablettákat úgy hozzuk létre, hogy először 450 mg őrölt gyógyszert tartalmazó készítményt helyezünk egy 15/32 standard sajtólóval rendelkező f-présbe, majd enyhén ledöngöljük. Ezután, 150 mg vízre duzzadó készítmény keveréket teszünk a sajtolóban levő gyógyszert tartalmazó készítmény tetejére. A tablettát ezután 15 Kp szilárdságúra préseljük.

A kapott kétrétegű tabletta mag teljes tömege 600 mg és 199,8 mg szilárd diszperziót tartalmaz, melyből 99,9 mg a 4-es gyógyszer. Ezt a magot ezután beburkoljuk az 1. példában leírtaknak megfelelően, hogy 8,9 tömeg%-nyi burkolatot kapjunk, és 900 μΐη-es lyukat fúrunk a tabletta csak gyógyszeres felületére.

A gyógyszer oldódását úgy vizsgáljuk, hogy a kétrétegű tablettákat bél pufferbe tesszük és 50 rpm fordulatszámon kevertetjük. A tablettákat

75/25 metanol/víz elegyében feloldjuk a maradvány gyógyszer értékeléséhez. A gyógyszer idő függvényében való koncentrációját Zorbax SB C18 oszlopot használva határozzuk meg, a mobil fázis 35 térfogat% acetonitril vízben, és az UV abszorbanciát 297 nm hullámhosszon mérjük. Az eredményeket a 9. táblázatban mutatjuk be és a D. táblázatban foglaljuk össze.

Az eredmények a 4-es gyógyszer diszperziójának kielégítő felszabadulását mutatják a kétrétegű tablettából.

9. táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
0	0
1	1
2	4
4	28
8	63
12	81
18	96
24	97

10. példa

Ez a példa az 5-(2-(4-(3-benzizotiazolil)-piperazinil)etil-6-klorooxindol (5-ös gyógyszer) kétrétegű tablettából való felszabadulását mutatja be. A gyógyszer szilárd diszperzió formájában van, mely 10 tömeg% 5-ös gyógyszert tartalmaz, melynek oldékonysága 3 pg/ml, éhező duodénum oldat modellben és 90 tömeg% HPMCAS-ban (HF tisztaság). A szilárd diszperziót lényegében a 8. példában leírtakkal egyező módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy: az oldat 0,3 tömeg% 5-ös gyógyszert, 2,7 tömeg% HPMCAS-t és 97 tömeg% MeOH-t tartalmaz. Ezt az oldatot permetezve megszárítjuk 19 psi értéken és 140 g/perc adagolási sebességen, a bemeneti hőmérséklet 264°C, és a kimeneti hőmérséklet 62°C.

A gyógyszert tartalmazó készítmény 45,1 tömeg% szilárd diszperziót, 25 tömeg% XYLITAB 200-at, 25 tömeg% PEO-t (átlagos molekulatömege 600.000), 3,9 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1 % magnézium-sztearátot tartalmaz. A vízre duzzadó készítmény 74,8 tömeg% EXPLOTAB-ot, 24,7 tömeg% PROSOLV 90-et, és 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz. A tablettákat úgy állítjuk elő, hogy először mechanikusan összekeverjük a fenti gyógyszert tartalmazó készítmény alkotórészeit a homogén állag eléréséig, 10-20 Kp szilárdságú tablettává préseljük, majd a kapott tablettákat részecskékké őröljük. A fenti vízre duzzadó készítmény alkotórészeit a homogén állag eléréséig keverjük. Kétrétegű tablettát készítünk a gyógyszert tartalmazó készítmény részecskéiből és a vízre duzzadó készítményből a 9. példában leírtaknak megfelelően.

A kapott kétrétegű mag teljes tömege 700 mg és 247,8 mg szilárd diszperziót tartalmaz, melyből 22,84 mg az 5-ös gyógyszer. A kétrétegű magot ezután az 1. példában leírtak szerint beburkoljuk, hogy 11,3 %-os burkolat tömeget kapjunk és 5 darab 2 mM-es lyukat fúrunk rá.

A gyógyszer disszolúcióját úgy vizsgáljuk, hogy a kétrétegű tablettákat bél pufferbe helyezzük és 50 rpm fordulatszámon kevertetjük. A tablettákat 75/25 metanol/víz (tömeg/tömeg) elegyében feloldjuk a maradvány gyógyszer tartalom analizálásához. A gyógyszer koncentrációt HPLC-t használva határozzuk meg, ACN-ben levő (pH 3,0 értékű) 60 térfogat%-os 0,02 M KH₂PO₄ mobil fázissal, és dióda soros detektálással 254 nm hullámhosszon. Az eredményeket a 10. táblázatban mutatjuk be és a D. táblázatban foglaljuk össze.

10. táblázat

Idő (óra)Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)

0	0
1	5
2	13
4	26
8	46
12	73
18	76
24	74

Az eredmények az 5-ös gyógyszer kielégítő felszabadulását mutatják a kétrétegű tablettából.

11. példa

Ez a példa a 2-es gyógyszer invenciózus bejuttatását demonstrálja a kétrétegű tablettákból, miközben a gyógyszert tartalmazó készítmény duzzadó anyagot nem tartalmaz. A 11. példa tablettáihoz a gyógyszert tartalmazó készítmény 22,8 tömeg% 2-es gyógyszert, 71,7 tömeg% PEOt (átlagos molekulatömege 200.000), 5 tömeg% Methocelt és 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz. A vízre duzzadó készítmény 74,5 tömeg% EXPLOTAB-ot, 25,0 tömeg% PROSOLV 90-et, és 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz. Ezeket a tablettákat az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a tabletták előállításához 490 mg gyógyszert tartalmazó készítményt és 245 mg vízre duzzadó készítményt használunk. A disszolúciós teszteket az 1. példában leírtaknak megfelelően végezzük el ezekkel a tablettákkal. Az eredményeket a 11. táblázatban mutatjuk be és a D. táblázatban foglaljuk össze.

11. táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
0	0
1	3
2	17
4	49
8	70
12	84
20	88
24	92

Az adatok azt mutatják, hogy kielégítő gyógyszer bejuttatást értünk el a jelen találmány dózis formáival anélkül, hogy a gyógyszert tartalmazó készítményben duzzadó anyag lett volna.

12. példa

Ez a példa azon duzzadó anyagok duzzadás! térfogatának meghatározására szolgáló tesztek eredményeit mutatja be, melyeket a vízre duzzadó készítményben használhatunk.

A következő kísérletet végezzük el az anyagok duzzadás! arányának meghatározásához. Az anyagokat először összekeverjük, majd 500 mg anyagot tablettává préselünk egy 13/32 inch-es sajtolókészüléket használva, a tabletta szilárdsága 3-16 Kp/cm² között van. Ezt az összepréselt anyagot ezután a tabletta átmérőjével körülbelül megegyező belső átmérőjű üveg hengerbe tesszük. Megmérjük a tabletta magasságát. Ezt a magasságot és a tabletta átmérőjét használva meghatározzuk a száraz anyag térfogatát. Ezután az üveg hengert feltöltjük a teszt tápközeggel ami lehet deionizált víz, szimulált bél puffer, vagy szimulált gyomor puffer. Az üveg hengert és a teszt tápközeget 37°C hőmérsékletű állandó hőmérsékleten egyensúlyban tartjuk. Ahogy a tablettában levő anyagok vizet abszorbeálnak a tabletta magassága nő.

*»··· »**· <

Minden időintervallumban megmérjük a tabletta magasságát, amiből meghatározzuk a megduzzadt tabletta térfogatát. Az állandó magasság elérése utáni tabletta térfogat és a száraz tabletta térfogat aránya az anyag duzzadási aránya. Ezen tesztek eredményeit a 12. táblázatban mutatjuk be.

12. táblázat

Vízre duzzadó készítmény	Duzzadási arány (v/v)
Duzzadó anyag	Tablettázást elősegítő anyag/adalék	Duzzadó anyag/tablettázást elősegítő anyag (w/w)	Gyomor puffer	Bél puffer	Víz
PEO, 5.000.000	Nincs	100/0	2,4	2,4	2,4
PEO, 5.000.000	Mikrokristályos cellulóz1	85/15	2,2	2,1	2,4
PEO, 5.000.000	Mikrokristályos cellulóz	70/30	2,0	2,1	2,4
PEO, 5.000.000	Mikrokristályos cellulóz	50/50	2,0	1,9	1,9
PEO, 5.000.000	NaCI	70/30	2,6	2,6	2,8
PEO, 2.000.000	Mikrokristályos cellulóz	85/15	2,8	2,8	3,0
Poliakrilsav2	Szilikáttal kezelt mikrokristályos cellulóz3	70/30	1,9	1,5
Poliakrilsav	Mikrokristályos cellulóz	50/50	1,8	1,7
Nátriumcrosscarmell 4 őse	Nincs	100/0	7,0	5,4	7,1
Nátriumcrosscarmell őse	Mikrokristályos cellulóz	85/15	7,1	5,9	7,2
Nátriumcrosscarmell őse	Mikrokristályos cellulóz	70/30	5,5	6,3	5,5

Nátriumcrosscarmell őse	Mikrokristályos cellulóz	50/50	4,6	5,3	5,7
Nátrium keményítő glikolát5	Mikrokristályos cellulóz	50/50	7,1	7,7	25,2
Nátrium keményítő glikolát	Mikrokristályos cellulóz	70/30	9,0	9,6	26,8
Nátrium keményítő glikolát	Mikrokristályos cellulóz	85/15	10,9	11,9	34,7
Nátrium keményítő glikolát	Szilikáttal kezelt mikrokristályos cellulóz	50/50	7,9	8,7
Nátrium keményítő glikolát	Szilikáttal kezelt mikrokristályos cellulóz	75/25	7,4	9,1	14,4
Nátrium keményítő glikolát	Szilikáttal kezelt mikrokristályos cellulóz	70/30	10,6	11,2
Nátrium keményítő glikolát	Hidroxi-propil cellulóz6	98/2	-	17,2
Nátrium keményítő glikolát	Hidroxi-propil cellulóz	95/5	5,6	8,4
Nátrium keményítő glikolát	Hidroxi-propil cellulóz	90/10	7,2	6,9
Nátrium keményítő glikolát	Hidroxi-propil cellulóz	85/15	-	3,8	3,8
Nátrium keményítő glikolát	Hidroxi-propil cellulóz	70/30	3,7	3,9	3,3
Nátrium keményítő glikolát	Hidroxi-propil cellulóz	50/50	2,4	2,5	2,4
Nátriumalginát7	Szilikáttal kezelt mikrokristályos cellulóz	50/50	2,7	2,9
Hidroxi-etil	Nincs	100/0	2,8	2,8	2,7

cellulóz0
Hidroxi-etil cellulóz	Mikrokristályos cellulóz	50/50	2,4	2,1	2,5
1 = AVICEL; 2 = CARBOPOL 974PNF; 3 = PROSOLV 90; 4 = AC-DI-SOL; 5 = EXPLOTAB; 6 = Klucel; 7 = Keltone LVCR; 8 = Natrosol

13. példa

A jelen találmány példaként szolgáló dózis formáit az 1. ábrán bemutatott típusú, kétrétegű mag geometriával állítjuk elő. Ez a példa a jelen találmány olyan dózis formáit illusztrálja, melyek rövid időtartam alatt szabadítják fel a gyógyszert, felhasználva a tartós, nagy permeabilitással rendelkező burkolatot. A gyógyszert tartalmazó készítmény az alábbi anyagokat tartalmazza: 22,8 tömeg% 2-es gyógyszer, 71,7 tömeg% PEO (átlagos molekulatömege 200.000); Polyox WSR N80) 5,0 tömeg% METHOCEL K3 LV Prem (tabletta kötőanyag) és 0,5 tömeg% sikosítóanyag, magnézium-sztearát.

A gyógyszert tartalmazó készítmény létrehozásához az alkotórészeket (a magnézium-sztearát kivételével) 20 percig kevertetjük egy Turbula mixerben. Ezt a keveréket ezután 0,065 inch-es rostán átszitáljuk, majd ismét 20 percig kevertetjük. Ezután, hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és az anyagokat újra kevertetjük 4 percen keresztül. A vízre duzzadó készítmény a következő anyagokat tartalmazza: 65,0 tömeg% PEO-t (átlagos molekulatömege 5.000.000); Polyox WSR Koaguláns), 29,3 tömeg% nátrium-kloridot, 5,1 tömeg% METHOCEL K3 LV Prem és 0,6 tömeg% magnézium-sztearátot.

A vízre duzzadó készítmény létrehozásához az alkotórészeket (a magnézium-sztearát nélkül) 20 percig kevertetjük egy Turbula mixerben, majd további 4 percig kevertetjük magnézium-sztearáttal.

A gyógyszert tartalmazó készítményt és a vízre duzzadó készítményt együtt tablettázzuk direkt préselést alkalmazva. A gyógyszert tartalmazó készítmény részt (490 mg) egy f-présbe helyezzük, mely standard kerek, konkáv 15/32 inch-es sajtolóformával rendelkezik, majd óvatosan elsimítjuk a felső szerszámmal. A vízre duzzadó készítmény 245 mg mennyiségét ennek a tetejére helyezzük és a tablettát összepréseljük. Az f-présen a felső és alsó szerkezetek közötti kompressziós távolságot úgy állítjuk be, hogy a kapott tabletta keménysége 15 Kp legyen. A kapott kétrétegű tabletta összesen 15,2 tömeg% Sertraline HCI-t, 47,8 tömeg% PEO-t (200.000), 5,0 tömeg% METHOCEL-t, 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot, 21,7 tömeg% PEO-t (5.000.000) és 9,8 tömeg% nátrium-kloridot tartalmaz. Az ilyen tablettákkal elvégzett vizsgálatok igazolták a 112 mg Sertraline HCI vagy 100 mg aktív Sertraline (mgA) mennyiséget.

A tablettákat nagyobb víz permeabilitású burkolattal burkoljuk egy Vector LDCS-20 serpenyő burkolót használva az 1. példában leírtak szerint. A burkoló oldat cellulóz-acetátot (CA 398-10), polietilén-glikolt (PEG 3350), vizet és acetont tartalmaz 7/3/5/85 tömegarányban. Melegített szárító levegőt (40 cfm) használunk a serpenyő burkoló kimeneti hőmérsékletének 25°C hőmérsékleten való tartásához. 20 psi értékű nitrogént használunk a burkoló oldat permet fúvókákból való porlasztásához, a fúvóka-ágy távolság 2 inch. A serpenyő 20 rpm fordulatszámon forog. A végső száraz burkoló tömeg a tabletta mag 12,9 tömeg% mennyiségét teszi ki. Egyetlen 900 pm-es lyukat fúrunk kézi fúróval a tabletta felszínén. A burkolt tabletta teljes tömege 830 mg.

Egy in vitro maradvány tesztet végzünk el a 3A. példában leírtaknak megfelelően. Az eredményeket a 13. táblázatban mutatjuk be és a D. táblázatban foglaljuk össze. Az eredmények azt mutatják, hogy a gyógyszer 19 %-a 2 órán belül szabadul fel, és 98 %-a 8 órán belül.

A tabletták felszabadulási teszt alatti megfigyelése azt mutatja, hogy a burkolat képes volt ellenállni a PEO alapú mag duzzadásának és érintetlen maradt a teszt ideje alatt.

13. táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
0	0
1	2
2	19
4	51
8	98
12	99
18	99
24	99

14. példa

Ez a példa a 2-es gyógyszer invenciózus bejuttatását mutatja be a jelen találmány tablettáiból, miközben 35 tömeg%-ra növeljük a gyógyszer százalékát a gyógyszert tartalmazó készítményben. A 14. példához való tablettákat a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő, az alkotórészeket az A., B. és C. táblázatokban mutatjuk be. A disszolúciós teszteket a 3A. példában leírtaknak megfelelően végezzük el. Az eredményeket a 14. táblázatban mutatjuk be és a D. táblázatban foglaljuk össze.

14. táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
0	0
1	7
2	25
4	65
8	97
12	98
18	98
24	98

Az eredmények azt mutatják, hogy a gyógyszert tartalmazó készítményben levő nagy mennyiségű gyógyszer esetében is magas marad a gyógyszer felszabadulás sebessége, a felszabadulás 25 % marad 2 óra után. Ezenkívül, a gyógyszer 97 %-a szabadul fel 8 órán belül. Ez a példa azt mutatja, hogy a gyógyszer a jelen találmány dózis formáiból való sikeres kijuttatása megvalósítható, még akkor is, ha a gyógyszert tartalmazó készítményhez képest nagy mennyiségű gyógyszert juttatunk be. Az ilyen magas gyógyszer terhelések akkor kívánatosak, ha nagy dózisú gyógyszer bejuttatása kívánatos, miközben a tablettát elfogadhatóan kis méreten akarjuk tartani.

15A-C. példák

Ezek a példák a burkolóanyag készítményének a burkolóanyag víz permeabilitására kifejtett hatását mutatják be, a víz áteresztő (40/75) értéket mérve, ami a burkolatok összehasonlításában hasznos burkolatok víz permeabilitásának relatív mértéke. A tablettákat a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő, az A., B. és C. táblázatokban feltüntetett kivételekkel. A tablettákat 15/32 inch-es eszközzel formulázzuk, 13,4 Kp préselést használva. Minden tabletta felszíne megközelítően 4,25 cm².

Ezeket a tablettákat az 1. példában leírtak szerint burkoljuk. A 15.1. táblázatban a felhasznált burkoló oldatok összetételét adjuk meg. Oldószerként minden esetben acetont használunk.

15.1. táblázat

Példa	Burkoló oldat készítmény (tömeg%)	Burkoló tömeg/tabletta
	CA 398-10	PEG	Víz	mg	tömeg %
15A	7	3	5	82	11,2
15B	8	2	5	84	11,4
15C	9	1	5	86	11,7

A víz áteresztő (40/75) értékek meghatározásához minden mintából öt tablettát mérleg serpenyőbe tesszük olyan környezeti kamrában, melynek állandóan 40°C a hőmérséklete és állandóan 75 %-os a relatív páratartalma. Időközönként a tablettákat kivesszük és megmérjük tömegüket. A 15.2. táblázat ezen kísérlet eredményeit mutatja be.

15.2. táblázat

Idő (óra)	5 tabletta tömege (q)
	15A. példa	15B. példa	15C. példa
0	4,0241	4,0383	4,0703
0,5	4,0491	4,0590	4,0867
1	4,0611	4,0676	4,0948
3	4,0882	4,0901	4,1158
4	4,0943	4,0966	4,1213
5	4,1025	4,1031	4,1281
6	4,1082	4,1076	4,1338
7	4,1119	4,1110	4,1370
22	4,1338	4,1303	4,1593
23	4,1374	4,1341	4,1627
24	4,1406	4,1356	4,1649

A burkolatok víz áteresztő (40/75) értékeit úgy határozzuk meg, hogy elosztjuk a tömeg versus idő ábrázolással kapott kezdeti lejtőt az öt tabletta tabletta felszínének területével. A 15.3. táblázat ezen számítások eredményeit mutatja be (az első három adat pont lineáris regressziós illesztését használjuk a kezdeti lejtő meghatározásához). Az eredmények azt mutatják, hogy a víz áteresztő (40/75) értékek nőnek, ahogy növeljük a PEG mennyiségét a burkoló oldatban a CA mennyiségéhez képest.

15.3. táblázat

Példa	CA/PEG arány (tömeg)	Víz áteresztés (40/75) g/óra*cm2
15A	7:3	1,7 x 10'3
15B	8:2	1,4 x 10'3
15C	9:1	1,1 x 10'3

16A-16U példák

Ezek a példák a burkolat tartósságát mérik, ami a burkolatok szilárdságának burkolatok összehasonlításához hasznosnak talált relatív mércéje. A 16A-16G példákhoz a tablettákat az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, az A. és B. táblázatokban bemutatott kivételekkel. Ahogy a C. táblázatban jelezzük, két eltérő burkolatot és különböző burkolat tömeget használunk ezen tabletták burkolására. A tablettákat 13/32 inch-es eszközzel állítjuk elő, ami olyan tablettákat eredményez, melyek maximális keresztmetszete 0,84 cm². A 16H-16U példákhoz a tablettákat a 14. példa szerint állítjuk elő, az A. és B. táblázatokban jelzett kivételekkel. Ezeket a tablettákat különböző burkolat tömegekkel burkoljuk, ahogy azt a C. táblázatban jelöljük. A tablettákat 7/16 inch-es eszközzel állítjuk elő, ami olyan tablettákat eredményez, melyek maximális keresztmetszete 0,97 cm². A 16.1. táblázat felsorolja a 16. példa tablettáinak összetételét és burkolat tömegét. Minden esetben acetont használunk oldószerként.

A burkolóanyag tartósságának meghatározásához a tablettákat ionmentes vízbe helyezzük 37°C hőmérsékleten 16-24 órára. Ezután a tablettákat kivesszük, ionmentes vízben leöblítjük, és egy 6D modellű Schleuniger tabletta keménység tesztelő készülékben teszteljük keménységüket. A tablettákat úgy helyezzük a tesztelő készülékbe, hogy a kijutási kaput a tesztelő lappal blokkoljuk az erő alkalmazásakor. Az egyes tabletták tartósságát, amit a tabletta keménység (Kp-ban) és a maximális keresztmetszet (cm²) hányadosaként fejezünk ki, ezekből a tesztekből számítjuk ki és a 16.2. táblázatban adjuk meg.

16.1. táblázat

Példa	Burkoló oldat készítmény (tömeg%)	Burkolat tömeg/ tabletta
	CA 398-10	PEG	Víz	tömeg%
16A	4	1	2,5	11,7
16B	4	1	2,5	11,2
16C	8	2	5	6,9
16D	7	3	5	8,1
16E	7	3	5	8,3
16F	7	3	5	12,0
16G	7	3	5	12,8
16H	7	3	5	12,4
161	7	3	5	11,1
16J	7	3	5	10,3
16K	7	3	5	7,9
16L	7	3	5	11,7
16M	7	3	5	22,8
16N	7	3	5	13,4
160	7	3	5	18,0
16P	7	3	5	21,6
16Q	7	3	5	26,8
16R	7	3	5	13,6
16S	7	3	5	18,2
16T	7	3	5	21,4
16U	7	3	5	25,2

16.2. táblázat

Példa	Tartósság (Kp/cm2)
16A	30,3

16B	20,5
16C	4,3
16D	10,3
16E	7,6
16F	13,4
16G	12,7
16H	8,5
161	7,7
16J	7,6
16K	4,0
16L	6,0
16M	22,6
16N	13,8
160	18,7
16P	22,8
16Q	30,6
16R	13,7
16S	17,3
16T	23,0
16U	29,8

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a jelen találmány nagy permeabilitású burkolatainak tartóssága nagy és a burkolat tartóssága nő, ha növeljük a tablettán alkalmazott burkolat mennyiségét. Az adatok azt is megmutatják, hogy ugyanolyan mennyiségű burkolat esetében, ha nagy CA/PEG aránnyal állítjuk elő a burkolatot (16A-16C. példák), nagyobb a tartósság, mintha alacsony CA/PEG arányt használunk (16D-16U. példák). Ezek az eredmények, a 15. példa eredményeivel kombinálva azt mutatják, hogy a jelen találmány burkolatai nagy víz permeabilitással és nagy szilárdsággal rendelkeznek.

17A-17C. példák

Amennyiben oldékonyságot fokozó anyagot is használunk a gyógyszert tartalmazó készítményben, ez növelheti a gyógyszer biológiai elérhetőségét. Ezek a példák a jelen találmány hasznosságát demonstrálják egy szerves sav 2-es gyógyszerrel, a sertraline-nal, való felszabadításában. Itt az a kívánatos, ha az oldékonyságot fokozó savat a sertraline-nal együtt szabadítjuk fel a sertraline alkalmazási környezetben való oldékonyságának fokozása céljából, ami viszont növeli a biológiai elérhetőséget.

A 17A. - 17C. példákban a jelen találmány dózis formáit úgy állítjuk elő, hogy a gyógyszert tartalmazó készítménybe vagy a vízre duzzadó készítménybe egy oldékonyságot fokozó savat is belekeverünk, ami lehet citromsav vagy fumársav. Ezeket a tablettákat a 3A. példában leírtak szerint állítjuk elő, az A. B. és C. táblázatokban megadott kivételekkel. A 17A. példában a gyógyszert tartalmazó készítmény 15 tömeg% citromsavat tartalmaz. A 17B. példában a gyógyszert tartalmazó készítmény 7 tömeg% fumrásavat tartalmaz. A 17C. példában a gyógyszert tartalmazó készítmény és a vízre duzzadó készítmény is 15 tömeg% citromsavat tartalmaz.

A tablettákat disszolúciós teszteknek vetjük alá USP nátrium-acetát pufferben, direkt tesztet alkalmazva. A 17A. - C példák eredményeit a 17.1. táblázatban és a 17.2. táblázatban mutatjuk be és a D. táblázatban foglaljuk össze.

17.1. táblázat

Példa	Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
17A	0	0
1	0
2	3
4	23
6	47
8	69
10	88
12	91
16	82
20	92
24	92
17B	0	0
1	0
2	9
4	31
6	57
8	79
10	92
12	96
16	96
20	96

17.2. táblázat

Példa	Idő (óra)	Gyógyszer citromsav (tömeg% felszabadulás)
17C	0	0	0
1	0	0
2	6	9
4	24	28
6	46	47
8	65	62
10	81	76
12	94	84
16	96	r 89
20	96	93

A 17A és 17B példák eredményei azt mutatják, hogy nagy arányú sertraline felszabadulás (sorrendben 91% és 96 % 12 órán belül) érhető el, ha oldékonyságot fokozó savat is használunk a dózis formában. Az oldékonyságot fokozó savat nem tartalmazó dózis formával (például 14. példa) való összehasonlítás azt mutatja, hogy az oldékonyságot fokozó savak nem befolyásolják a gyógyszer felszabadulási profilt.

A 17C. példa eredményei azt mutatják, hogy a citromsav körülbelül ugyanolyan arányban szabadul fel, mint a sertraline (84 % citromsav és 94 % sertraline 12 órán belül). Ezenkívül, citromsav mindig felszabadul, ha sertraline szabadul fel. A 17A-C. példák felszabadulási tesztjei alatt a tabletták közelében levő receptor oldat pH értéke körülbelül 3, ami azt jelzi, hogy szerves savak alkalmazása a dózis formában lokálisan alacsony pH értéket eredményez. Ez a teszt azt mutatja, hogy arra lehet számítani, hogy az alkalmazási környezet elegendő oldékonyságot fokozó savat tartalmaz azon a helyen, ahol a gyógyszer felszabadul és ez lokálisan alacsony pH értéket eredményez, ez viszont a feloldódott gyógyszer magasabb koncentrációját eredményezi, és így növeli a biológiai elérhetőséget.

18. példa

Ez a példa a caprofen (6-os gyógyszer) kétrétegű tablettákból való in vivő felszabadulását mutatja. A 6-os gyógyszer oldékonysága megközelítően 0,015 mg/ml 5,9 pH értéken. A 18. példa tablettáihoz a gyógyszert tartalmazó készítmény 12,6 tömeg% 6-os gyógyszert, 52,4 tömeg% XYLITAB 200-at, 28,8 tömeg% PEO-t (átlagos molekulatömege 600.000) 5,0 tömeg% Explotab-ot és 1,2 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz; és a vízre duzzadó készítmény 74,4 tömeg% EXPLOTAB-ot, 24,6 tömeg% mikrokristályos cellulózt (AVICEL pH 200) és 1,0 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz. Ezeket a tablettákat közvetlen keverési és préselési eljárással állítjuk elő egy egy-állású Manesty f-préssel, 13/32 inch-es standard kerek, konkáv szerszámmal. Ezekhez a tablettákhoz a gyógyszert tartalmazó készítmény 400 mg, míg a vízre duzzadó készítmény tömege 100 mg. A tabletták 50 mg aktív szert tartalmaznak. A kétrétegű magot ezután egy burkoló oldattal burkoljuk be, ami 7 tömeg% cellulóz-acetátot, 3 tömeg% PEG 3350-et, 5 tömeg% vizet és 85 tömeg% acetont tartalmaz, így 11 tömeg% (tömeg/tömeg mag) burkoló tömeget kapunk, és 4 darab 1 mM-os rést vágunk a tabletták szélein. Az in vivo maradvány teszteket öt kutyán hajtjuk végre az alábbiak szerint: egy tablettát adunk orálisan minden állatnak, amit egy 50 ml-es gyomorszondás táplálás követ. A tabletták bélben való mozgását nyomon követjük és felírjuk a kinyerési időt. A maradvány ki nem juttatott gyógyszer mennyiségét maradvány teszttel határozzuk meg, és a gyógyszer felszabadulást úgy számoljuk ki, hogy kivonjuk a maradvány gyógyszer mennyiségét a tablettákban levő gyógyszer kezdeti mennyiségéből. Az eredményeket a 18.1. táblázatban mutatjuk be.

18.1. táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
9 20	48, 57, 58 84, 92

Ezeket a tablettákat egy in vitro maradvány disszolúciós tesztben is teszteljük. Ezeket a teszteket egy USP 2-es típusú dissoette-et használva végezzük el az alábbi körülmények között: 37°C hőmérséklet, 100 rpm fordulatszám, 0,05 M foszfát puffer, pH 7,5. Az eredményeket a 18.2. táblázat mutatja be:

18.2. táblázat

Idő (óra)

Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)

0	0
2	12
4	37
8	66
12	78
20	95
24	98

Az adatok kielégítő in vivo gyógyszer bejuttatást mutatnak a jelen találmány dózis formáival. Jó korrelációt figyeltünk meg az in vitro és in vivo adatok között.

19. példa

Ez a példa a Tenidap (7-es gyógyszer) kétrétegű tablettából való in vivo bejuttatását mutatja be. A 7-es gyógyszer oldékonysága 0,2 mg/ml pH 7,4 értéken és 0,002 mg/ml pH 3,7 értéken. A 19. példa tablettáihoz a gyógyszert tartalmazó készítmény 12,5 % 7-es gyógyszert, 37,5 tömeg% XYLITAB 200-at, 36,15 tömeg% PEO-t (átlagos molekulatömege 600,000) 12,5 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1,25 tömeg% magnéziumsztearátot tartalmaz; és a vízre duzzadó készítmény 74,0 tömeg% EXPLOTAB-ot, 24,5 tömeg% mikrokristályos cellulózt (AVICEL pH 200), 0,5 tömeg% FD&C Red-et, és 1,0 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz. Ezeket a tablettákat közvetlen keveréses és préseléses eljárással állítjuk elő egy egy-állású Manesty f-présgépben. Ezekhez a tablettákhoz a gyógyszert tartalmazó készítmény tömege 400 mg, és a vízre duzzadó készítményé 100 mg. A tabletták 50 mg aktív 7-es gyógyszert tartalmaznak. A kétrétegű magot ezután beburkoljuk egy Freund HCT-30 EP burkoló serpenyőben olyan permet oldatot használva, mely 7 tömeg% cellulóz-acetátot, 3 tömeg% PEG-et, 5 tömeg% vizet és 85 tömeg% acetont tartalmaz, hogy 10 %-os tömegű burkolatot kapjunk (tömeg/tömeg mag). A bejuttatás! kapu kifúrása helyett négy bemetszést ejtünk az egyes tabletták szélein.

Az in vivo maradvány tesztet a következők szerint végezzük el kutyákon, az öt kutyából mind az öt tablettát kap (oly módon, hogy ezeket később azonosítani lehet) 6 órás időtartam alatt (azaz minden órában 1 tablettát) 50 ml vízben orális táplálással gyomorszondán keresztül. A tabletták bélben való mozgását nyomon követjük és feljegyezzük a kinyerési időt. Minden tablettát épen kapunk vissza, azaz nem voltak rések a burkolaton. A be nem juttatott gyógyszer mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy kivonjuk a tablettákban maradt gyógyszer mennyiségét a tablettákból, és a felszabadult gyógyszer mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy kivonjuk a fel nem szabadult mennyiséget a tablettákban levő, ismert kezdeti gyógyszer mennyiségből. Az eredményeket a 19.1. táblázatban mutatjuk be.

19.1. táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
4	25,8 (n=2)
6	43,9 (n=2)
8	____________59,7 (n=1)_____________
20	74,9 (n=3)
21,5	__83,3 (n=1)_____________
_______________22,0	80,2 (n=2)
_____________ 23,5	87,7 (n=1)
_____________ 24,0	83,6 (n=2)
25,5	87,0 (n=1)

A fenti in vivo teszteken túl, egy kutyákon, az alábbiak szerint elvégzett farmakokinetikai (PK) vizsgálatot is elvégzőnk, melynek során meghatározzuk a maradvány kinyerést: a kutyákat egy-egy tablettával kezeljük és vérmintát veszünk tőlük meghatározott időközönként. A tabletták bélben való mozgását nyomon követjük és a kinyerési időket feljegyezzük. A maradvány, fel nem szabadult gyógyszer mennyiséget extrakcióval határozzuk meg, majd a felszabadult mennyiséget a korábbiakban leírt módon számoljuk ki. A maradvány PK vizsgálat eredményei megegyeznek a fenti eredményekkel; ezeket a 19.2. táblázatban mutatjuk be.

19.2. táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás)
8 16-25	57,8 (n=2) 83,4 (n=2)

Ezeket a tablettákat in vitro is teszteljük maradvány disszolúciót használva. A tabletta felszínén egy réssel rendelkező tabletták disszolúcióját az összehasonlítás kedvéért mutatjuk be. Ezeket a teszteket egy USP 2-es típusú dissoette-et használva hajtjuk végre a körülmények között: 900 ml pH 7,5 értékű foszfát puffer, 100 rpm fordulatszám, és 37°C hőmérséklet. Az eredményeket a 19.3. táblázatban mutatjuk be.

19.3. táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás) 4 hasítás a szélen	Gyógyszer (tömeg% felszabadulás) 1 hasítás a felszínen
0	0	0
2	16	6
4	43	24
8	75	61
12	84	80
20	91	94
24	94	94

Az adatok kielégítő in vivo gyógyszer bejuttatást mutatnak a jelen találmány dózis formáival. Jó korrelációt figyeltünk meg az in vitro és az in vivo adatok között.

20. példa

Ez a példa azt mutatja be, hogy milyen hasznos, ha egy koncentrációt fokozó polimert, egy oldódást elősegítő szert és egy fluidizáló anyagot használunk a gyógyszert tartalmazó készítményben. A gyógyszert tartalmazó készítmény a következő anyagokat tartalmazza: 20 tömeg% 2-es gyógyszert, 15 tömeg% borkősavat (oldódást elősegítő anyag), 20 tömeg% HPMCAS-t (HPMCAS-LG tisztaságú)(egy koncentrációt fokozó polimer), 29 tömeg% PEO-t (átlagos molekula tömege 600.000)(Polyox WSR-205)(egy polimer gyógyszert magáva vonó anyag), 15 tömeg% xilitet (Xylitab 200)(fluidizáló anyag) és 1 tömeg% síkosító anyagot, magnézium-sztearátot. A gyógyszert tartalmazó készítmény létrehozásához az alkotórészeket (a magnézium-sztearát nélkül) 10 percig keverjük egy Turbula mixerben. Ezt a keveréket nedvesgranuláljuk egy mozsarat és mozsártörőt használva izopropil-alkohol és víz 85:15 arányát használva. A nedvesen granulált anyagot 40°C hőmérsékleten sütőben egy éjszakán át szárítjuk. A szárított granulumot egy Fitzpatrick kalapácsos malmon (L1A modell) engedjük át 3000 rpm fordulatszám mellett, és 0,065 inches szitán rostáljuk át. Ezt az anyagot ismét Turbula mixerben keverjük 10 percig. Ezt követően magnéziumsztearátot adunk hozzá és az anyagot további 4 percig kevertetjük.

A vízre duzzadó készítmény a következő anyagokat tartalmazza: 64,4 tömeg% PEO (átlagos molekulatömege 5 millió, (Polyox WSR koaguláns)), 30 tömeg% nátrium-klorid, 5 tömeg% HPMC (Methocel E5 LV Prem., tabletta kötőanyag), 0,1 tömeg% festékanyag (Red Lake #40) és 0,5 tömeg% magnézium-sztearát. A vízre duzzadó készítmény létrehozásához az alkotórészeket (a festékanyag és a magnéziumsztearát nélkül) 20 percig kevertetjük ikerlapátos mixerben, majd kalapácsos darálót használva megőröljük, majd egy 0,098 inch-es rostán engedjük át. Ezt az anyagot ismét 20 percig kevertetjük az ikerlapátos keverőben. A festékanyagot és a magnézium-sztearátot 1 percig kevertetjük, majd hozzáadjuk a keverékhez. Ezeket az alkotórészeket további 4 percig kevertetjük.

A gyógyszert tartalmazó készítményt és a vízre duzzadó készítményt együtt tablettázzuk közvetlen kompressziós eljárást használva a mag létrehozása céljából. A gyógyszert tartalmazó készítmény egy részét (441.5 mg) egy f-présbe helyezzük standard kerek, konkáv 7/16 inch-es sajtolóval, majd óvatosan lesimítjuk a felső prés résszel. A vízre duzzadó készítmény egy részét (227.5 mg mennyiséget) a gyógyszert tartalmazó készítmény réteg tetejére helyezzük és préseljük. A felső és alsó sajtolok közötti távolságot az f-présen úgy állítjuk be, hogy a kapott mag keménysége 11,4 Kp legyen. A kapott kétrétegű mag 669 mg tömegű és összesen 13,2 tömeg% sertraline HCI-t, 9,9 tömeg% bórsavat, 13,2 tömeg% HPMCAS-LG-t, 19,1 tömeg% PEO-t (600.000), 9,9 tömeg% xilitet, 0,9 tömeg% magnézium-sztearátot, 21,9 tömeg% PEO-t (5.000.000), 10,2 tömeg% nátrium-kloridot, 1,7 tömeg% HPMC-t és 0,03 tömeg% festékanyagot tartalmaz. Ezen tabletták vizsgálata 82 mg Sertraline HCI-t vagy 73 mgA aktív sertraline-t mutat.

A tablettákat nagy víz-permeabilitással rendelkező burkolóanyaggal burkoljuk egy Vector LDCS-20 serpenyős burkolóban. A burkoló oldat CA 398-10-et, polietilén glikolt (PEG 3350), vizet és acetont tartalmaz 7/3/5/85 tömeg arányban. A melegített szárító levegőt (40 cfm) úgy állítjuk be, hogy a serpenyő kimeneti hőmérsékletét 25°C hőmérsékleten tartsa. 20 psi értékű nitrogént használunk a burkoló oldat porlasztó fejekből való porlasztásához, a porlasztó-ágy távolság 2 inch. A serpenyő 20 rpm fordulatszámon forog. A végső száraz burkolat tömege a tabletta mag tömegének 20,1 tömeg%-a. Egy 2 mM-os kaput vágunk lézerrel a tabletta felszínére. A beburkolt tabletta teljes tömege 805 mg.

Egy in vitro maradvány gyógyszer felszabadulási tesztet végzünk el. A tablettákat 2 órára gyomor puffer oldatot (10 mM HCI, 100 mM NaCI, pH 2,0, 261 mOsm/kg) tartalmazó, kevertetett USP 2-es típusú dissoette lombikba helyezzük, majd áthelyezzük bél puffer oldatba (6 mM KH₂PO₄, 64 mM KCI, 35 mM NaCI, pH 7,2, 210 mOsm/kg). A dózis formát mindkét lombikban egy drót tartóba helyezzük, hogy megakadályozzuk, hogy a tabletta hozzáérjen a lombik aljához, így teljes felszíne érintkezik az oldattal, és az oldatokat keverőlapátokat használva kevertetjük 50 rpm fordulatszámon. Eltérő időpontokban egyetlen tablettát kiveszünk és kinyerő oldatba helyezzük (50/50 tömeg/tömeg etanol/víz, pH 3), hogy a tablettában maradt gyógyszert kinyerjük. A maradvány gyógyszert HPLCvel analizáljuk egy Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20 oszlopot használva. A mobil fázis 35 térfogat% TEA-acetát puffért (3,48 ml trietanol-amin és 2,86 ml jégecetsav 1 L HPLC tisztaságú vízben) tartalmazó acetonitrilben. A gyógyszer koncentrációt a 230 nm hullámhosszon mért UV abszorbancia ismert gyógyszer standardek abszorbanciájához való hasonlításával számítjuk ki. A tablettákban maradó mennyiséget kivonjuk a tablettákban levő kezdeti gyógyszer mennyiségből (73 mgA), hogy megkapjuk az egyes intervallumokban kiszabadult gyógyszer mennyiségét. Az eredményeket a 20. táblázatban mutatjuk be és a D. táblázatban foglaljuk össze.

20. táblázat

Idő (óra)	gyógyszer (tömeg% A szabadul fel)
0	0
1	3
2	4
4	32
8	74
12	r 78
16	86
20	89

Az eredmények azt mutatják, hogy a gyógyszer 4 tömeg% mennyisége szabadul fel két órán belül, és 74 tömeg%-a 8 órán belül. Húsz óra után, a tablettában levő gyógyszer 89 %-a felszabadul. A tabletták felszabadulási teszt alatti megfigyelése azt jelzi, hogy a burkolat érintetlen marad a teszt ideje alatt.

Összehasonlításként azonos tablettákat készítünk xilit fluidizáló anyag nélkül. Ezen tabletták disszolúciós tesztje alatt megfigyeltük, hogy négy tablettából egynek a burkolata szétreped. így egy fluidizáló anyag használata a készítményben (mint a 20. példában) csökkenti azt a nyomást, mellyel a gyógyszert tartalmazó készítmény keresztüljut a kijutási kapukon.

• « -

A táblázat

Az összes példa gyógyszert tartalmazó készítményének összefoglalása

Előállítási módszer

Százaron kevert

Százaron kevert

Százaron kevert

Százaron kevert

Százaron kevert

Nedvesen kevert

Nedvesen kevert

Nedvesen kevert

Százaron kevert

Százaron kevert

Százaron kevert

Százaron kevert

Százaron kevert

Cc. t%

i_u <

[Mgsztearát) tömeg%

o_

1,0

1,25

1,3

1,0

ο

ο χ—

ο

1,0

Ο

1,0

1,0

Ο τ-

[Xilitab 200] tömeg %

o o” co

20,0

30,0

31,2

30,0

ο co

ο CO

ο co

ο o' CM

οΌε

ο ο co

30,0

ο o' co

[Explotab] tömeg%

5,0

4,0

5,0

CM in

5,0

in

m

in

4,0

5,0

5,0

5,0

5,0

[PEO] tömeg%

cd CM

σ> τ—

28,75

29,9

ο cd CM

CD CM

CD CM

CD CM

19,0

29,0

ο CD CM

29,0

29,0

[PEO] típus

X. ο ο co

600K

600K ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1

o o co

600K

600K

600K

o o CD

600K

600K

600Κ

600K

ο ο CD

[Szer] tömeg%

in co

co m

35,0 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1

32,4

35,0

35,0

35,0

35,0

56,0

m co

in co

in co

in co

Szer

V-1

CM

co

CM

T““

V“

T—

Példa

CXI

< CO

3B

< in

□Q m

I

co

<

J

2)

E.A. Egyéb alkotórészek; Cc.t% = Koncentráció tömeg%

Az A. táblázat folytatása

tf

0)

, 1

NI

NJ

NÍ

ΓΝ

N

NJ

NJ

N

N

N

N

NJ

N

>

LU Έ

*

V)

co

CO

CO

co

co

co

co

CO

co

CO

CO

CO

c

^j·

o

IC

CM

CD

o

CD

N

Ő

ö

CM

O

o

CD

o

CD

CD

CD

o

*9, in

CD O

¢0

Q 2-

CM

CM

N

in

in

in

in

in

in

in

b-

LL

LL

LL

N

LU

LU

LU

>>

II

LL

U_

3L

3L

3L

3L

3L

—I co

—I co

N

Q)

k

k

k

k

k

k

k

ω

<z> 'CD -S '°

CL O

co < o

CO < o

ocel

ocel

ocel

ocel

ocel

ocel

ocel

> cv ω 7ΰ P

il rsav

Si nsav

ölt;

*0) >, o

2>

2>

£

£

£

_L__

£

£

o o

δ <s

IV £_ O O

so

CL

0.

CL

CD

CD

CD

CD

CD

CD

CD

D E

Z5 J-

LLI ro

X

X

X

2

s

s

S

k Ö

k a

k ¢5

c ω

co

:O

cTC'· 0s*

NI :O

>- CT

[Mgsztea tömé

[1,0

8‘0

1,0

0,5

0,5

g‘o |

0,5

s‘o

10,5

11,0

9'01

1,5

0‘ί

1,5

selt,

e CD > CD

Ό

X

CL

χΟ

O

ra CD J5 ,__, φ :— o e

,75

o

LU ||

:g SO

x o

co

co'

m

CD

_1___a

C-LCN S

CM

CM

CN

o

o

o

o

CD

o

CO

CD

o

CD

o

*

o

L.

4—*

CD

_Q

N

'05

12 c>

OT

N

O CD

Ό

CD

Q. ®

co

Ό

x E

CO

IQ

CD

CD_

E

LO

*—-· -»—>

co

co'

o

o

o

o

o

o

in

o

o

o

o

v~

co

OJ

tn

4—»

00

MM*·,

o' TC’ CD Ο CD LU E

,75

CN

r^.

co

b-

co

in

co_

CN

'05 SO LU

O CN r

co

in

LO

V“

V-

cd'

X--1

V“

CD

cd'

CD

oo'

σ>

i—» 4^*

CN

CM

CM

b-

b*·

m

b*

b*

N-

CM

in

N

II

Q_

LU

5

Ο ω

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

4—»

LU =>

o

O

o

o

o

o

CD

CD

O

o

o

o

o

o

'05

CL 9-

o

o

cd

o

o

o

CD

CD

CD

o

CD

o

o

o

CJ)

1—1 *J

co

co

co

CN

CM

CN

CN

CN

CN

CD

CN

CN

CN

CN

0)

C

E

05

xP

O +-*

L. CD

o''· η-, O)

Ό

c

CD 9 n E (/) .0

ίο o'

CM cm

CD V“

2,8

2,8

in

2,8

2,8

2,8

in

m

O

CO

σ> σ>

ráci

CD V) <D

1——· 4—·

CN

CM

nF

CN

CM

co

CN

CN

CN

co

co

CO

co

CM

>

0)

CD

Φ

N

o

c

co u.

CN

Xt

m

CM

CM

CM

CN

CM

CN

CM

CN

CN

CN

c o

k

L_ Φ

o

X

II

>

co

co

^p

co

X-

V-*

-X.

<

CO

o

<

X

<r

CQ

O

II

‘Φ

o

CO

v-

η

n

n

CD

co

*

CO

CD

X—

x—

v—

V-

v—

x—

X“‘

X”·

T“

T-

T-

X-

o

o

CT>

Az A. táblázat folytatása

E

Isz. 1		* *	Cc.t% = Koncentráció tömeg%; E.M. = Előállítási módszer; * = Előpérselt, közösen őrölt; SZ: = szárazon keve ** = Kevert, nedvesen granulált w/ IPA/H20 (85/15), szárított, őrölt, kevert;
		LD O t- CN
		Borkősav HPMCAS
1,2	LL25 I	1,0
52,4	1.37,5 |	in
5,0	12,5	o
28,8	136,15 I	29
o o CD	1600K |	* o o CD
12,6	12-.5	120 I
CD		CN
18	Μθ_____	20

B. táblázat

Az összes kísérelt vízre duzzadó készítményének összefoglalása

Fledolgozási módszer	Szárazon kevert	Szárazon kevert	Szárazon kevert	Szárazon kevert	Szárazon kevert	Nedvesen kevert	Nedvesen kevert	Nedvesen kevert	Szárazon kevert
Konc. tömeg%					o LO CD LO CD CXI	0,3	0,25	0,25
Egyéb alkotórészek					Methocel K3LV PEO 5 millió NaCI	Red Lake #40	Red Lake #40	Red Lake #40
[Mg-sztearát] tömeg%	0,5	0,5	0,5	1,0 ------1	0,6	co o'	1,0	1,0	0,5
[Prosolv 90] tömeg%	25	25	25	24,5 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1	o	24,85	49,4	39,4	25,2
[Explotab] tömeg %	UO	74,5	74,5	74,5	o	74,35	49,4	59,35	74,3
Példa	T—		3A	3B		5A	5B	O LO	co

CXI

CD

A B. táblázat folytatása

Fledolgozási módszer	Szárazon kevert	Szárazon kevert	Szárazon kevert	μθΛΘ>| uozejezs	Szárazon kevert	Szárazon kevert	Szárazon kevert	Szárazon kevert	Szárazon kevert	Szárazon kevert
Konc. tömeg%	0,3	0,3	0,3	0,3 1	0,14				o co T in O) m co cxi	O 00 T in cd m cd cxi
Egyéb alkotórészek	Red Lake #40	Red Lake #40	Red Lake #40	Red Lake #40 __	Red Lake #40				Methocel K3LV PEO 5 millió NaCI	Methocel K3LV PEO 5 millió NaCI
[Mg-sztearát] tömeg %	0,3	0,3	0,3	0,3 . ..	0,47	o	0,5	0,5	0,6	CD o'
[Prosolv 90] tömeg%	24,85	24,85	24,85	24,85 I	24,73	24,8 i------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------	CXI	25,0	o	O
[Explotab] tömeg%	74,35	74,35	74,35	74,35	74,66	74,8	74,8	74,5	o	O
Példa	7A	7B	o	7D I	00	σ>	o	V	13	14

CO σ>

A B. táblázat folytatása

Fledolgozási módszer	Szárazon kevert	Szárazon kevert	Szárazon kevert	Szárazon kevert	Szárazon kevert	Szárazon kevert	Szárazon kevert	Szárazon kevert	CL > c c c N E ‘CC N ω	Szárazon kevert
Konc, tömeg %	O CO 'T. in cd in co cm	O CO 'T. in cd m co cm	O CO in σ> m co cm		O CO Q in cd m co cm	CO CM A. -M·' CD m co cm	’Φ CD 'I -M CD- 'D in CD CM o	CO CO co in co v- T-	I 9ΨΖ	24,5 0,5
Egyéb alkotórészek	Methocel K3LV PEO 5 millió NaCI	Methocel K3LV PEO 5 millió NaCI	Methocel K3LV PEO 5 millió NaCI		Methocel K3LV PEO 5 millió NaCI	Methocel K3LV PEO 5 millió NaCI	Methocel K3LV PEO 5 millió NaCI Red Lake #40	Methocel K3LV PEO 5 millió NaCI Citromsav	Avícel I	Avicel Red Lake #40
[Mg-sztearát] tömeg%	0,6	9'0	0,6	10,5	CO o'	0,6	0,5	CO o	1,0 I	O ?—
[Prosolv 90] tömeg%	o	o	o	25	o	o	o	o	o	ο
[Explotab] tömeg%	o	o	o	74,5	o	V	o	o	74,4 |	74,0
Példa	15A	15B	15C	16A-16G	D ιο ±	<	X)		oo	□3

AB. táblázat folytatása

Fledolgozási módszer	Szárazon kevert
Konc. tömeg%	o τΤ θ' LO co co ο
Egyéb alkotórészek	Methocel K3LV PEO 5 millió NaCI Red Lake #40
[Mg-sztearát] tömeg%	LO
[Prosolv 90] tömeg%	o
[Explotab] tömeg%	o
Példa	o CXI

C. táblázat Az összes példa tabletta készítménye részletezésének összefoglalása

Kapu méret

o o CD

c c CT

o o σ>

c o CD

o o CB

o o CB

o c O)

o o o

c c σ

O o o

c c σ

c c CD

c c CD

c c c CM

c c ex

c c σ

c c σ

c c σ

c c O'

o o CD

c c σ

006

A kapuk száma

LO

in

m

in

t—

m

m

m

in

10

m

LO

in

m

m

in

T“*

A burkolatlan

tabletta burkoló

anyag tömeq%-a

8,1

10,6

9,6

10,2

o‘eu |

L 8 |

£ 6 |

8,7

11,1

89 1

11,3

'17,9

cd cí

—

I 68

co

12,6

CD CM T—

o co T“

CM X-

11,7

[H2O] t9meg%

LO

in

m

in

in

m

m

m

10

in

in

10

m

in

10

m

in

m

in

in

m

LD

[PEG] tömeg%

CO

co

CO

co

co

CO

co

co

co

co

co

co

co

co

co

co

co

co

co

co

CM

[CA] tömeg%

00

CD

bajaj o pezznpjazg

arany (töm ./töm.)

o_

o in

14,0

14,0

12,0

4,0

4.0

LO cm

4.0

CD

CD

0>

co

o co

co

2,0 |

2,0 |

2,0 |

2,0 |

2,0 I

2,0 I

Duzzadó réteg

o o T-

001- I

I 100

1100

| 245

100

I wo

| 100 |

|200 |

o o

100 I

100 |

ioo I

150 I

150 |

o in V

245 |

245 |

245 I

245 |

245 I

245 |

Szer réteg

o o

| 500

1400

o o

| 490

400

o o

1400 I

|500 |

(400 1

400 |

400 |

400 |

550 I

450 |

550 |

490 |

490 |

490 |

490 I

490 I

490 |

tömeg

Mag (mg)

500

o o cd

500

500

735

500

500

500

700

500

o o in

500

500

700

009

700

735

735

735

735

735

735

Példa

CM

|3A

CŰ co

xf·

<

CŰ LO

o un

CD

<

u

D

□

co

CB

o

CO

st

< in

□0 m

o m

co CT)

A C. táblázat folytatása

Kapu méret

o o o

006 |

006

006 |

006

006

900

o o CT

o o ct

o o σ)

o o CT

o o 02

c o CT

o o o

o o CT

o o CT

o o o

o o CT

c a O

O o CD

O o CD

o o

c c

o o

a V Έ o o o

a. <r •<L O O O

2000

A kapuk száma

LD

LO

m

LO

LO

in

in

T~

T““

V

T““

V

V-

T““

’Γ-

T~

T-

T-

t—

A burkolatlan tabletta burkoló anyag tömeq%-a

Z kk 1

11,2

σ> cd”

cd

CO co

L .

12,8

L.-

11,1

co o’

o

Γ11.7

22,8

13,4

o oo”

co V* CM

00 co” CM

I 9 et

CM co”

I VVZ

CM in CM

CD T- CM

20,0

6 \.Z

T~

o

20,4

[H2O] töm eg %

sT|

LO Cm”

in

to

m

in

in

m

LO

in

in

tn

in

LO

io

LO

in

in

m

in

LO

LO

in

in

m

in

in

[PEG] tömeg%

CM

co

co

co

co

co

CO

co

co

co

co

CO

co

CO

co

co

co

co

co

CO

co

co

co

co

co

[CA] tömeg%

00

Szer.duzzad ó réteg arány (töm./töm.)

O‘H

14,0

0>

14,0

0Ή

0Ή

0Ή

12,0

o CM”

o~ cm”

o CM

o_ cm”

o cm”

12,0 |

o cm”

o ci

o cm”

o cm”

o cm”

2,0 |

o cm”

2,0 I

o cm”

2,0 |

4,0 |

4,0 |

02

Duzzadó réteg

o o

1100

1100

1100

1100

1100

I wo

1245

in ’φ CM

m CM

245

in CM

245

[245 I

245

in CM

LO CM

in CM

in CM

245 |

245 |

296 |

231 I

296 |

oot

o o

227,5 I

Szer réteg

|400

|400

o o

[400

ο ο

ο ο

| 400

|490

490

| 490

490

| 490

1490 |

490 |

1490 |

490 |

490 |

490 |

490 |

490 |

490 |

591 I

469 |

591

400 |

400 |

441,5 |

Mag tömeg (mg)

OOS

OOS

OOS

OOS

500

500

500

735

735

in co

735

in co

LO ?0

in TO

io !O

in ?o

io ?o

m ro

735 I

735 |

m Ό

20 00

700 |

887

o o LD

o o m

OD CD CD

Példa

< CD

Cű CD

o co

Q co

LU CO

LL co

CD co

I co

co

O CD

co

_j co

n

Z co

□ x>

CL CO

□ co

Ct n

co CD

CD

D X)

<

Ώ

O **

DO

V-

ZD M

. táblázat Az összes példa felszabadulási aránya tömeg%-ban kifejezve

xP O''

1 24-órás felszab.

σ>

co

86

O)

CXI CD

CD σ>

CO CD

CM CD

98

83.6

| 20-órás felszab. (%)

00 σ>

CO 00

96 |

co σ>

O

σ>

co σ>

CD

00 co

co CD

co CD

CO σ>

CD 00

116-órás felszab. (%)

LO cd

00

co cd

co 00

I 93__________

LO CD

cd

σ>

CD

CO 'O co cd

___961

LO co

LO

CD 00

CD

to

co co

66

00 CD

CM co

CO CD

CO CD

σ> 00

CO

69,8___________ I

CO 00

□lálásával kaptun

12-órás felszab. (%)

co

ο

00 00

LO co

o CD

CO 00

CXI co

CXI co

co

96

86

9Z

co

CO 00

00

co

78

99 I

00 CD

CD

CO CD

76

84 I

CO

64,8 |

CO

centrációk interpi

8-órás felszab. (5)

74

ín

6Z

co co

o 00

CD co

co

69

LO CO

co co

69

09

48

00 CO

163 |

co Tf

o

98 |

Z6

69 |

CD

65 |

CXI co

66 |

59,7 I

I 7Z

okban kapott kon

2-órás felszab. (%)

lo CXI

CO χ—

CXI CXI

co X-

LO x—

m X-

to

CO x—

co X-

o co

σ> x-

co

o

X-

co x~

CD x—

25

CO

CD

co

CD

CXI V

12,9 |

et a más időpont

Példa

χ—

CXI

< co

ae

Tf-

5A

co LO

O LO

co

vz

a

o

o *>·>.

oo

σ>

o

CO

<

a

17C(szer)

170 (citromsav)

OO

19 (in vivo)

o CXI

* = néhány érték

Az előző specifikációban alkalmazott kifejezéseket és fogalmakat a jelen találmány leírására és nem korlátozása céljából adtuk meg, és az ezen kifejezések és fogalmak alkalmazásával nem szándékoztuk kizárni a bemutatott és leírt tulajdonságokkal megegyező kifejezéseket és fogalmakat vagy ezek részleteit, és el kell fogadni, hogy a jelen találmány körét csak a következőkben megadott igénypontok határozzák meg és korlátozzák.

Claims (37)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Szabályozott felszabadulású gyógyszer dózis forma azzal jellemezve, hogy egy magot és az említett magot körülvevő burkot tartalmaz, ahol

   a) az említett mag gyógyszert tartalmazó készítményt és egy vízre duzzadó készítményt tartalmaz, és mindkettő külön területet foglal el az említett magon belül;

   b) az említett gyógyszert tartalmazó készítmény egy gyógyszert, egy duzzadó anyagot és egy a gyógyszert magával vivő anyagot tartalmaz;

   c) az említett burkoló anyag víz számára átjárható, vízben nem oldódik és legalább egy kijutási kapuval rendelkezik;

   d) az említett duzzadó anyag duzzadás! aránya legalább 3,5; és

   e) az említett gyógyszert magával vivő anyag az említett gyógyszert tartalmazó készítményből legalább 15 tömeg% mennyiséget tartalmaz.
2. 2. Szabályozott felszabadulású gyógyszer dózis forma azzal jellemezve, hogy egy magot és az említett magot körülvevő burkot tartalmaz, ahol

   a) az említett mag gyógyszert tartalmazó készítményt és egy vízre duzzadó készítményt tartalmaz, és mindkettő külön területet foglal el az említett magon belül;

   b) az említett gyógyszert tartalmazó készítmény egy gyógyszert és egy gyógyszert magával vivő anyagot tartalmaz;

   c) az említett vízre duzzadó készítmény egy duzzadó anyagot és egy tablettázást elősegítő anyagot tartalmazó;

   d) az említett burkoló anyag víz számára átjárható, vízben nem oldódik és legalább egy kijutási kapuval rendelkezik;

   100

   e) az említett gyógyszert tartalmazó készítmény vízre duzzadó készítményhez való tömeg aránya legalább 1,5;

   f) az említett vízre duzzadó anyag duzzadási aránya legalább 3,5; és

   g) az említett mag szilárdsága tablettázás után legalább 3 Kp/cm³ értéket mutat.
3. 3. Szabályozott felszabadulásit gyógyszer dózis forma azzal jellemezve, hogy egy magot és az említett magot körülvevő burkot tartalmaz, ahol

   a) az említett mag egy gyógyszert tartalmazó készítményt és egy vízre duzzadó készítményt tartalmaz, és mindkettő külön területet foglal el az említett magon belül;

   b) az említett gyógyszert tartalmazó készítmény egy gyógyszert és egy gyógyszert magával vivő anyagot tartalmaz; és

   c) az említett burkoló anyag víz számára átjárható, vízben nem oldódik és legalább egy kijutási kapuval rendelkezik, a víz áteresztő (40/75) értéke legalább 1,0 x 10‘³ gm/cm²*óra, és a tartóssága legalább 1 Kp/cm² értéket mutat.
4. 4. Szabályozott felszabadulású gyógyszer dózis forma azzal jellemezve, hogy egy magot és az említett magot körülvevő burkot tartalmaz, ahol

   a) az említett mag egy gyógyszert tartalmazó készítményt és egy vízre duzzadó készítményt tartalmaz, és mindkettő külön területet foglal el az említett magon belül;

   b) az említett gyógyszert tartalmazó készítmény egy gyógyszert és egy gyógyszert magával vivő anyagot tartalmaz; és

   c) az említett burkoló anyag víz számára átjárható, vízben nem oldódik és legalább egy kijutási kapuval rendelkezik, porózus

   101 és lényegében egy oldószer, egy cellulózos polimer és egy nem-oldószer homogén oldatából készül.
5. 5. Szabályozott felszabadulású gyógyszer dózis forma azzal jellemezve, hogy egy magot és az említett magot körülvevő burkot tartalmaz, ahol

   a) az említett mag egy gyógyszert tartalmazó készítményt és egy vízre duzzadó készítményt tartalmaz, és mindkettő külön területet foglal el az említett magon belül;

   b) az említett gyógyszert tartalmazó készítmény egy gyógyszert, θ9Υ gyógyszert magával vivő anyagot, egy fluidizáló anyagot tartalmaz, ahol az említett fluidizáló anyag oldhatósága legalább 30 mg/ml, és az említett gyógyszert tartalmazó készítményből legalább 10 tömeg% mennyiséget tartalmaz; és

   c) az említett burkoló anyag víz számára átjárható, vízben nem oldódik és legalább egy kijutási kapuval rendelkezik, ahol az említett alacsony oldékonyságú gyógyszer legalább 70 %-a az említett, adott környezetbe való bejuttatás után körülbelül 12 órán belül az alkalmazási környezetbe felszabadul.
6. 6. Szabályozott felszabadulású gyógyszer dózis forma azzal jellemezve, hogy egy magot és az említett magot körülvevő burkot tartalmaz, ahol

   a) az említett mag egy gyógyszert tartalmazó készítményt és egy vízre duzzadó készítményt tartalmaz, és mindkettő külön területet foglal el az említett magon belül;

   b) az említett gyógyszert tartalmazó készítmény egy gyógyszert, egy gyógyszert magával vivő anyagot, egy fluidizáló anyagot és egy gyógyszert magával vivő anyagot tartalmaz; és

   c) az említett burkoló anyag víz számára átjárható, vízben nem oldódik és legalább egy kijutási kapuval rendelkezik.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett duzzadó anyag ionos duzzadó anyag, mely nátriumcrosscarmellose-t és nátrium keményítő glikolátot jelent.
8. 8. A 2. - 6. igénypontok bármelyike szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett gyógyszert tartalmazó készítmény a továbbiakban tartalmaz még ionos duzzadó anyagot, mely nátriumcrosscarmellose-t és nátrium keményítő glikolátot jelent.
9. 9. Az 1. - 5. igénypontok bármelyike szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett mag egy oldékonyságot elősegítő szert tartalmaz és az említett gyógyszert tartalmazó készítmény a továbbiakban még egy koncentrációt fokozó polimert is tartalmaz.
10. 10. A 6. igénypont szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett gyógyszert tartalmazó készítmény egy koncentrációt fokozó polimert is tartalmaz.
11. 11. Az 1. - 5. igénypontok bármelyike szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett gyógyszert tartalmazó készítmény egy oldékonyságot elősegítő anyagot is tartalmaz.
12. 12. A 11. igénypont szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett oldékonyságot elősegítő anyag egy szerves sav, és az említett gyógyszer az említett szerves sav jelenlétében fokozott oldékonysággal rendelkezik.

    103 : ··:· .í.
13. 13. A 6. igénypont szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett oldékonyságot elősegítő anyag egy szerves sav és az említett gyógyszer az említett szerves sav jelenlétében fokozott oldékonysággal rendelkezik.
14. 14. Az 1. - 4. igénypontok bármelyike szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett gyógyszert tartalmazó készítmény egy fluidizáló anyagot is tartalmaz.
15. 15. A 14. igénypont szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett fluidizáló anyag egy szerves savat és egy cukrot jelent.
16. 16. Az 5. igénypont szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett fluidizáló anyag egy szerves savat és egy cukrot jelent.
17. 17. A 2. igénypont szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy a vízre duzzadó készítmény duzzadó anyaga nátrium keményítő glikolátot és nátrium crosscarmellost jelent.
18. 18. Az 1. és a 3. - 6. igénypontok bármelyike szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett vízre duzzadó készítmény még tartalmaz egy duzzadó anyagot is, mely nátrium keményítő glikolátot és nátrium crosscarmellost jelent.
19. 19. Az 1., 3., 4., 5., vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett vízre duzzadó készítmény duzzadást aránya legalább 3,5.
20. 20. Az 1., 3., 4., 5., vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett gyógyszert tartalmazó

    104 készítmény vízre duzzadó készítményhez viszonyított tömeg aránya legalább 1,5.
21. 21. Az 1. - 6. igénypontok bármelyike szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett gyógyszer maximális oldékonysága 20 mg/ml vizes oldatban, melynek pH értéke 1 és 8 között van.
22. 22. Az 1., 2., 4., 5., vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett burkoló anyag víz áteresztő (40/75) képessége legalább 1,0 x 10’³ gm/cm²*óra.
23. 23. Az 1. - 3. és 5. és 6. igénypontok bármelyike szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett burkolat porózus és egy oldószer, egy hidrofil cellulózos polimer és egy nem oldószer homogén oldatából készül.
24. 24. Az 1. - 6. igénypontok bármelyike szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett burkolat porózus, száraz állapotban sűrűsége kevesebb, mint 0,9 része az ugyanezen burkoló anyag nem porózus formájának.
25. 25. Az 1., 2., 3., 4., vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett dózis forma alkalmazási környezetbe juttatását követően az említett gyógyszer legalább 70 tömeg%-a körülbelül 12 órán belül az alkalmazási környezetbe felszabadul.
26. 26. Az 1. - 6. igénypontok bármelyike szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett gyógyszert tartalmazó készítmény egy koncentrációt fokozó polimer is tartalmaz, mely

    105

    a) ionizálható cellulóz polimer;

    b) nem ionizálható cellulóz polimer; és

    c) vinil polimer és kopolimer lehet, mely hidroxil-csoportot, alkilacil-oxi-csoportot, és ciklikamido-csoportot jelentő szubsztituenseket tartalmazhat.
27. 27. Az 1. - 6. igénypontok bármelyike szerinti dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett alacsony oldékonyságú gyógyszer egy amorf diszperzió formájában van és az említett amorf diszperzió egy alacsony oldékonyságú gyógyszer koncentrációt fokozó polimerben levő szilárd diszperzióját jelenti.
28. 28. Egy szabályozott felszabadulású dózis forma azzal jellemezve, hogy egy magot és az említett mag körül egy burkolatot tartalmaz, ahol

    a) az említett mag egy gyógyszert tartalmazó készítményt és egy vízre duzzadó készítményt tartalmaz, és mindkettő külön területet foglal el az említett magon belül;

    b) az említett gyógyszert tartalmazó készítmény egy alacsony oldékonyságú gyógyszert és egy gyógyszert magával vivő anyagot tartalmaz; és

    c) az említett burkoló anyag víz számára átjárható, vízben nem oldódik és legalább egy kijutási kapuval rendelkezik; és

    d) az említett alacsony oldékonyságú gyógyszer egy amorf diszperzió formájában található.
29. 29. Egy rendellenesség kezelésére szolgáló módszer azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek, beleértve az embert is, az 1. igénypont szerint meghatározott dózis formában levő gyógyszer terápiásán hatékony mennyiségét adjuk.

    • * · 1 Λ*

    106 HO ^:··· Λ
30. 30. Egy rendellenesség kezelésére szolgáló módszer azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek, beleértve az embert is, a 2. igénypont szerint meghatározott dózis formában levő gyógyszer terápiásán hatékony mennyiségét adjuk.
31. 31. Egy rendellenesség kezelésére szolgáló módszer azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek, beleértve az embert is, a 3. igénypont szerint meghatározott dózis formában levő gyógyszer terápiásán hatékony mennyiségét adjuk.
32. 32. Egy rendellenesség kezelésére szolgáló módszer azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek, beleértve az embert is, a 4. igénypont szerint meghatározott dózis formában levő gyógyszer terápiásán hatékony mennyiségét adjuk.
33. 33. Egy rendellenesség kezelésére szolgáló módszer azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek, beleértve az embert is, az 5. igénypont szerint meghatározott dózis formában levő gyógyszer terápiásán hatékony mennyiségét adjuk.
34. 34. Egy rendellenesség kezelésére szolgáló módszer azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek, beleértve az embert is, a 6. igénypont szerint meghatározott dózis formában levő gyógyszer terápiásán hatékony mennyiségét adjuk.
35. 35. Egy rendellenesség kezelésére szolgáló módszer azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek, beleértve az embert is, a 28. igénypont szerint meghatározott dózis formában levő gyógyszer terápiásán hatékony mennyiségét adjuk.

    107
36. 36. Egy az 1. - 28. igénypontok bármelyike szerinti szabályozott felszabadulású dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett gyógyszer impotencia elleni anyagot jelent.
37. 37. Egy az 1. - 28. igénypontok bármelyike szerinti szabályozott felszabadulású dózis forma azzal jellemezve, hogy az említett gyógyszer sildenafil-citrátot jelent.

    A meghatalmazott iíj. Szentpéterí Áriám t szabadalmi ügyvivő