HUP0300615A2 - Sibutramint és orlistatot tartalmazó gyógyszerkészítmény - Google Patents
Sibutramint és orlistatot tartalmazó gyógyszerkészítményInfo
- Publication number
- HUP0300615A2 HUP0300615A2 HU0300615A HUP0300615A HUP0300615A2 HU P0300615 A2 HUP0300615 A2 HU P0300615A2 HU 0300615 A HU0300615 A HU 0300615A HU P0300615 A HUP0300615 A HU P0300615A HU P0300615 A2 HUP0300615 A2 HU P0300615A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- treatment
- pharmaceutically acceptable
- enantiomers
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás kövérség (elhízás) kezelésére egy ilyenkezelést igénylő emberben, az embernek beadva egy általános képletűvegyület, ennek enantiomerei és gyógyszerészetileg elfogadható sói - aképletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagymetilcsoport - terápiásan hatásos mennyiségét, és a képletű vegyületterápiásan hatásos mennyiségét, az (I) általános képletű vegyületet ésa (II) képletű vegyületet egyidejűleg, külön vagy egymás utánalkalmazva. Ó
Description
J.70*. 6Ji§/BE p 05 Ο Ο 61 5
S.B.G. & Κ.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda H-l 062 Budapest. Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323
A találmány tárgya eljárás kövérség (elhízás) kezelésére, és a találmány tárgyát képezik a termékek és gyógyszerkészítmények, amelyek egy ilyen eljárásban alkalmazásra megfelelnek. Közelebbről, a találmány eljárásra vonatkozik elhízás kezelésére, sibutramin vagy sója vagy metabolitja és orlistat beadásával, és a találmány vonatkozik az ilyen vegyületeket tartalmazó termékekre és készítményekre.
A sibutramin-hidroklorid-monohidrátot és az orlistatot mostanában fejlesztették ki elhízás kezelésére. A két vegyület azonban a tömegcsökkenést teljesen különböző mechanizmusok útján éri el.
A sibutramin az 5-hidroxi-triptamin és noradrenalin újrafelvételét gátló inhibitor in vivo [ Buckett, W.R., Thomas, P.C. and Luscombe, G.P.: Prog. Neuro Psychopharmacol. Bioi. Psychiat. 12, 575-584 (1988); és Luscombe, G.P., Hopcroft, R.H., Thomas, P.C. and Buckett, W.R.: Neuropharmacology, 28, 129-134 (1989)] . A vizsgálatok azt mutatták, hogy a sibutramin a test tömegét kettős hatásmóddal csökkenti: csökkenti a táplálékfelvételt a jóllakottság érzetének elősegítésével [Fantino, M. and Souquet, A.M. : Int.J. Obesity, 19, 145 (1995); Halford, J.C.G., Heal D.J. and Blundell, J.E.: Brit. J. Pharmacol. 114, 387P (1995); és Stricker-Krongrad, A., Souguet, A.M. és Burlet, C.: Int.J. Obesity, 19, 145 (1995)] és növeli az energiafelhasználást, a hőfejlesztés stimulálásával [ Connoley, I.P. Heal, D.J. és Stock,
M.J.: Brit. J. Pharmacol., 114, 388P (1995); és Connoley, I.P.,
Frost, I., Heal, D.J. és Stock, M.J.: Brit. J. Pharmacol 117, 170P (1996)] .
Az orlistat gátolja a lipáz enzimeket, amelyek felelősek az elfogyasztott zsír lebontásáért [ Borgstrom, B.: Biochem. Biophys. Acta. 962 (3), 308-316 (1988)], ennek következményeként a fel nem szívódott zsír távozik az ürülékkel.
Ismertették, hogy az orlistatot nem szabad kombinálni étvágycsökkentőkkel [The New York Times, May 15 (1997)] . Meglepő módon most azt találtuk, hogy a sibutramin-hidroklorid-monohidrát és az orlistat együttes beadása előnyös hatással van a tömegveszteségre .
A jelen találmány eljárást biztosít elhízás kezelésére embereknél, akik ilyen kezelést igényelnek, oly módon, hogy egy alábbi ch3
H3CCHCH2CHNR1R2
Cl
(I) általános képletű vegyület, ennek enantiomerei és gyógyszerészetileg elfogadható sói — a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport — terápiásán hatásos mennyiségét, és az alábbi
70.618/BE
képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét egy embernek beadjuk, az (I) általános képletű vegyületet és a (II) képletű vegyületet egyidejűleg, külön-külön vagy egymás után alkalmazva.
A találmány szerinti eljárás a következő előnyöket biztosíthatja. Először, az elért maximális tömegveszteség nagyobb, mint ami elérhető csak az (I) általános képletű vegyület vagy csak a (II) képletű vegyület beadásával. Másodszor, szinergetikus tömegveszteséget érünk el, amikor a tömegveszteség, amit egy (I) általános képletű vegyület és a (II) képletű vegyület beadásával elérünk egy első kísérleti csoportnál, nagyobb, mint az összes tömegveszteség, amit akkor érünk el, ha egy (I) általános képletű vegyületet beadunk egy második kísérleti csoportnak, és az a tömegveszteség, amit akkor érünk el, ha a (II) képletű vegyületet beadjuk egy harmadik kísérleti csoportnak. Harmadszor, ha a tömegveszteség elért egy tetőpontot az (I) általános képletű vegyület vagy a (II) képletű vegyület beadása után, további tömegveszteség érhető el, beadva a másik vegyületet. Negyedszer, az (I) általános képletű vegyület és a (II) képletű vegyület kisebb dózisai használhatók a jelen találmány szerint, így csökkentve a mellékhatásokat, amelyek mindkét vegyület nagyobb dózisainak a beadásával kapcsolatosak.
70.618/BE
Egy előnyös (I) általános képletű vegyület az N-{l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3-metil-butil} -N,N-dimetil-amin vagy egy sója, például hidroklorid sója, ami sibutramin-hidroklorid néven ismert. Ennek a hidrokloridnak egy előnyös formája a monohidrát, ez a sibutramin-hidroklorid-monohidrát.
Az (I) általános képletű vegyületnek, így az N-{ l-[ l-(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3-metil-butil} -N,N-dimetil-aminnak és sóinak az előállítását és alkalmazását depresszió kezelésére a GB 2 098 602 számú szabadalmi irat ismertette. Az (I) általános képiegű vegyületeknek, így az N-{ l-[ 1-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil}-N, N-dimetil-aminnak és sóinak az alkalmazását Parkinson-kór kezelésére a nyilvánosságra hozott WO 88/06444 PCT bejelentés ismertette. Az N-{ l-[ l-(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3-metil-butil} -N,N-dimetil-aminnak és sóinak az alkalmazását az agyműködés zavarainak a kezelésében az US 4 939 175 számú szabadalmi irat ismertette. Az N-{ l-[ l-(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3-metil-butil} -N,N-dimetil-amin-hidroklorid alkalmazását elhízás kezelésére az EP 397 831 számú szabadalmi irat írta le. Ennek a vegyületnek egy kiváltképpen előnyös formája az N-{ l-[ 1-(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3-metil-butil} -N,N-dimetil-amin-hidroklorid-monohidrát (sibutramin-hidroklorid-monohidrát), amit az EP 2 307 742 számú szabadalmi iratban ismertettek. Az N-{ l-[ 1-(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3-metil-butil} -N,N-dimetil-aminnak és sóinak az alkalmazását olyan emberek glükóz-toleranciájának a javítására, akik meggyengült glükóz-tolarenciával vagy inzulintól nem függő cukorbetegséggel (Diabetes Mellitus) rendelkeznek, a nyilvánosságrq hozott
70.618/BE •' · · *1 · * «i,
WO 95/20949 számú PCT bejelentés ismertette.
A (II) képletű vegyület kémiai neve: (2S, 3S, 5S)-5-[ (S)-2-formamido-4-metil-valeril-oxi] -2-hexil-3-hidroxi-hexadekánsav-lakton. E a vegyület úgy is ismert, mint az „N-formil-L-leucin észtere (3S, 4S)-3-hexil-4-[ (2S)-2-hidroxí-tridecil] -2-oxetanonnal, (-)-tetrahidrolipstatin, tetrahidrolipistatin és orlistat.
Az orlistat extrakcióját és alkalmazását elhízás és hyperlipémia szabályozására és megelőzésére az US 4 598 089 számú szabadalmi irat ismertette. Orlistat előállítására alkalmas eljárást az US 4 983 746 számú szabadalmi irat ismertetett. Egy orlistatot és acarboset tartalmazó készítményt az EP 638 317 számú szabadalmi irat ismertetett.
A szakember tudni fogja, hogy az (I) általános képletű vegyületek királis centrumot tartalmaznak. Ha egy (I) általános képletű vegyület egyetlen királis centrumot tartalmaz, akkor két enantiomer formában létezhet. A találmány magába foglalja az egyes enantiomereknek és az enantiomerek keverékeinek az alkalmazását is. Az enantiomerek a szakember által ismert módszerekkel rezolválhatók, például diasztereoizomer sókat vagy komplexeket képezve, amelyek például kristályosítással szétválaszthatok; diasztereoizomer származékokat képezve, amelyek például kristályosítással, gáz-folyadék- vagy folyadék-kromatográfiával szétválaszthatok; az egyik enantiomer szelektív reakciójával egy enantiomer-specifikus reagenssel, például enzimatikus oxidációval vagy redukcióval, majd szétválasztva a módosított vagy nem-módosított enantiomereket; vagy gáz-folyadék- vagy folyadék
70.618/BE
-kromatográfiával királis környezetben, például egy királis hordozón, így sziliciumdioxidon, hozzákapcsolt királis ligandummal, vagy egy királis oldószer jelenlétében. Ha a kívánt enantiomert átalakítjuk egy másik kémiai entitássá a fent leírt szeparációs eljárások egyikével, akkor előnyösen szükséges egy további művelet az előállítani kívánt enantiomer forma felszabadítására. Alternative, specifikus enantiomerek szintetizálhatok aszimmetrikus szintézissel, optikailag aktív reagenseket, szubsztrátumokat, katalizátorokat vagy oldószereket alkalmazva, vagy egy enantiomert átalakítva a másikká, aszimmetrikus transzformációval. Az (I) általános képletű szekunder vagy tercier aminok enantiomereit úgy is előállíthatjuk, hogy elkészítjük a polimer amin racemátot, ezt a keveréket rezolváljuk az egyes enantiomerekre, majd a megfelelő, optikailag tiszta, primer amin enantiomert átalakítjuk a kívánt szekunder vagy tercier amin-termékké.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek az N-{ l-[ 1-(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3-metil-butil} -N,N-dimetil-amin, N-{ 1-[ 1-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil}-N-metil-amin és N-{ 1—[ 1-(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3-metil-butilamin, beleértve ezek racemátjalt, egyes enantiomereit és ezek keverékeit és gyógyszerészetileg elfogadható sóit. Az (I) általános képletű vegyületek specifikus enantiomerei a ( + )-N-{ l-[ 1-(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3-metil-butil} -N, N-dimetil-amin, (-)-N-{ l-[ 1— (4 — -klór-fenil)-ciklobutil] -3-metilbutil} -N,N-dimetil-amin, (R)-( + )-N-{ 1—[ 1-(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3-metil-butil} -N-metil-amin, (S) - (-) -N-{ l-[ 1- (4-klór-fenil) -ciklobutil] -3-metil-butil} -N-metil-amin, (R)-( + )-!-[ 1-(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3-metil
70.618/BE butilamin és (S)-(-)-[ 1-(4-klór-fenil) -ciklobutil] -3-metil-butilamin.
A találmány szerinti eljárásban egy (I) általános képletű vegyületet és a (II) képletű vegyületet együtt vagy egyidejűleg beadhatjuk, például külön dózisegységekben együtt, külön vagy egymás után.
A találmány egy másik szempontjából biztosít egy (I) általános képletű vegyületet, beleértve ennek enantiomereit és gyógyszerészetileg elfogadható sóit — a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport — és biztosítja a (II) képletű vegyületet egyidejű, külön vagy egymás utáni használatra, elhízás kezelésére.
A találmány egy következő szempontjából biztosít egy (I) általános képletű vegyületet, ennek enantiomereit és gyógyszerészetileg elfogadható sóit — a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport — és biztosítja a (II) képletű vegyületet, mint kombinált készítményt, egyidejű, külön vagy egymás utáni alkalmazására elhízás kezelésére.
Egy következő szempontból a találmány biztosít egy terméket, amely tartalmaz egy (I) általános képletű vegyületet, ennek enantiomereit és gyógyszerészetileg elfogadható sóit — a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport — és tartalmazza a (II) képletű vegyületet, mint kombinált készítményt egyidejű, külön vagy egymás utáni alkalmazásra elhízás kezelésére.
Egy még másik szempontból a találmány biztosítja egy (I) általános képletű vegyület, ennek enantiomerei és gyógyszerésze
70.618/BE tileg elfogadható sói — a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport — alkalmazását gyógyszerek előállítására, elhízás kezelésére, egy olyan páciensnél, aki orlistatos kezelést is kap.
Egy még következő szempontból a találmány eljárást biztosít elhízás kezelésére, amely járulékos terápiát alkalmaz, s ez magába foglalja egy (I) általános képletű vegyület és orlistat terápiásán hatásos mennyiségének a beadását egy ezt igénylő betegnek.
A találmány ugyancsak biztosítja a gyógyszerek fenti kombinációjának az alkalmazását elhízás kezelésére alkalmas gyógyszerek gyártására. Biztosítja továbbá a kombinációt elhízás kezelésére alkalmazva.
A beadott vegyületek mindegyikének a mennyisége számos faktortól függ, így a páciens korától, az állapot súlyosságától és a páciens előző orvosi kezelésétől, és mindig függ az azt alkalmazó orvos józan megítélésétől, de általában az (I) általános képletű vegyület beadásra kerülő dózisa előre láthatóan 0,1-50 mg, előnyösen 1-30 mg/nap, egy vagy több dózisban beadva, és előnyösebben 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg vagy 30 mg/nap, a legelőnyösebben 20 mg. Az orlistat beadott dózisa 50-1.440 mg/nap, egy vagy több, előnyösen három dózisban beadva, előnyösebben 120 - 720 mg, és a legelőnyösebben 120 - 360 mg. Az (I) általános képletű vegyület, előnyösen a sibutramin-hidroklorid-monohidrát bármely ismert gyógyszerészeti dózisformában beadható. Az orlistatot előnyösen orálisan adjuk be.
A találmány egy előnyös kivitelezése szerint a sibutramin
70.618/BE
-hidroklorid-monohidrátot egyszer egy nap adjuk be, előnyösen elsőként reggel, és az orlistatot háromszor naponta, étkezés előtt vagy azzal együtt. A sibutramin-hidroklorid-monohidrát dózisa előnyösen 20 mg vagy 30 mg egyszer beadva naponta, és az orlistat dózisa 120 mg háromszor naponta, étkezés előtt vagy azzal együtt. A sibutramin-hidroklorid-monohidrát dózisát a legelőnyösebben az orlistat első dózisa előtt adjuk be előnyösen 30 perccel- 3 órával, például 30 perccel 1, 1,5, 2, 2,5 vagy 3 órával az orlistat első dózisa előtt.
A találmány egy másik szempontból biztosít egy gyógyszerkészítményt, amely tartalmaz egy ch3
H3CCHCH2CHNR1R2
(I) általános képletű vegyületet, ennek enantiomereit és gyógyszerészetileg elfogadható sóit — a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport — és tartalmazza a
képletű vegyületet, egy gyógyszerészetileg elfogadható hígítóval
70.618/BE vagy hordozóval együtt.
Az orális dózisformák az előnyös készítmények a találmány szerinti használatra, és ezek az ismert gyógyszerészeti formák az ilyen alkalmazásra, például tabletták, kapszulák, granulátumok, szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók. A készítmények előállításához használt kötőanyagok a gyógyszerészet területén ismert kötőanyagok. A tabletták elkészíthetők a hatóanyagokból, ezeket keverve töltőanyagokkal, például kalcium-foszfáttal; szétesést elősegítő (dezintegráló) anyagokkal, például kukoricakeményítővel; síkosító anyagokkal, például magnézium-sztearáttal; kötőanyagokkal, például mikrokristályos cellulózzal vagy polivinilpirrolidonnal, és más esetleges komponensekkel, amelyek a szakterületen ismertek, és lehetővé teszik a keverék tablettázását ismert eljárásokkal. A tabletták kívánt esetben bevonhatók, ismert eljárásokat és kötőanyagokat használva, beleértve a bélben oldódó (enteric) bevonatokat, például hidroxipropil-metilcellulóz-ftalátot használva. A tabletták a szakember által ismert módon készíthetők el, úgy, hogy a találmány szerinti vegyületek késleltetve szabaduljanak fel. Az ilyen tabletták kívánt esetben ismert módon bélben oldódó bevonatokkal láthatók el, például celllulóz-acetát-ftálát alkalmazásával. Hasonlóképpen előállíthatok ismert eljárásokkal kapszulák is, például kemény vagy lágy zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot hozzáadott kötőanyagokkal vagy ezek nélkül tartalmazzák, és kívánt esetben ismert módon elláthatók bélben oldó bevonatokkal. A kapszulák tartalma ismert módszerekkel elkészíthető úgy, hogy a hatóanyagot késleltetve (elhúzódóan) szabadítsa fel. A tabletták
70.618/BE ····· · · * ·
...···:· .:. .· .:.
és kapszulák mindegyike célszerűen 1-50 mg (I) általános képletű vegyületet és 1-360 mg orlistatot tartalmaz.
Más dózisformák orális beadásra például a vizes szuszpenziók, amelyek a hatóanyagot vizes közegben tartalmazzák, egy nem-toxikus szuszpendálószer, így nátrium-karboxi-metil-cellulóz jelenlétében; és az olajos szuszpenziók, amelyek a hatóanyagot egy megfelelő növényi olajban, például földimogyoró olajban tartalmazzák. A hatóanyagokból készíthetünk granulátumokat, kiegészítő kötőanyagokkal vagy ezek nélkül. A granulátumokat a páciens közvetlenül lenyelheti, vagy ezeket hozzáadhatjuk egy megfelelő folyékony hordozóhoz (például vízhez) lenyelés előtt. A granulátumok tartalmazhatnak dezintegráló anyagokat, például egy habzó (pezsgő) párt, elkészítve egy savból és egy karbonát- vagy hidrogén-karbonát sóból, a diszperzió megkönnyítésére a folyékony közegben.
Az (I) általános képletű vegyületek és az orlistat elkészíthetők egy készítménnyé, amit a páciens a szájában tart, s így a ható vegyületeket a száj nyálkahártyáján keresztül juttatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek rektális beadásra alkalmas dózisformái az ilyen alkalmazásra ismert gyógyszerészeti dózisformák, például kúpok, kakaóvajjal vagy polietilénglikol alapúak.
Az (I) általános képletű vegyületek parenterális beadásra alkalmas dózisformái az ilyen alkalmazásra ismert gyógyszerészeti formák, például steril szuszpenziók vagy steril oldatok egy megfelelő oldószerben.
70.618/BE
J. .·’
Az (I) általános képletű vegyületek helyileg alkalmazható dózisformái egy mátrixból állhatnak, amelyben a találmány szerinti farmakológiailag hatásos vegyületek diszpergálva vannak, úgy, hogy a vegyületek érintkezésben vannak tartva a bőrrel, abból a célból, hogy a vegyületek a bőrön keresztül transzdermálisan jussanak be. Egy megfelelő transzdermális készítményt előállíthatunk úgy, hogy a gyógyszerészetileg hatásos anyagot egy helyi kezelésre alkalmas vehiculummal keverjük, így egy ásványolajjal, petrolátummal és/vagy viasszal, például paraffinviaszszal vagy méhviasszal, egy potenciális transzdermális gyorsítóval, így dimetil-szulfoxiddal vagy propilénglikollal együtt. Alternative, a ható vegyületek diszpergálhatók egy gyógyszerészetileg elfogadható krém-, gél- vagy kenőcs-alapban. A helyi kezelésre alkalmas készítményben lévő mindegyik hatékony vegyület mennyiségének olyannak kell lenni, hogy mindegyik vegyület terápiásán hatásos mennyiségét kiszolgáltassa az alatt az időtartam alatt, amíg a helyi készítményt a bőrön akarjuk tartani.
A (I) általános képletű vegyületek elkészíthetők egy olyan készítménnyé, amit mint aeroszolt diszpergálunk a páciensek száj- vagy orr-üregébe. Ezeket az aeroszolokat egy illő hajtóanyagot tartalmazó szívatott töltetből vagy nyomás alatt lévő töltetből juttatjuk be.
Az (I) általános képlegyű vegyületek beadhatók folytonos infúzióval is, egy külső forrásból, például intravénás infúzióval, vagy a vegyület egy olyan forrásából, amit a testben helyezünk el. A belső források például az implantált (beültetett) tartályok, amelyek az infúzióban beadni kívánt vegyületeket tar70.618/BE λ*.’·:·:· .:. J.
talmazzák, amelyek folyamatosan felszabadulnak például ozmózissal; és olyan beültetett anyagok, amelyek lehetnek (a) folyadékok, így a vegyületek olajos szuszpenziói, amelyek infúzióban például egy vízben igen kevéssé oldódó származék, így egy dodekanoát só vagy egy lipofil észter formájában adhatók be; vagy (b) szilárd anyagok implantált hordozók formájában, például egy szintetikus gyanta vagy viaszos anyag adva a vegyülethez, amit infúzióban be akarunk adni. A hordozó lehet egyetlen test, amely tartalmazza valamennyi vegyületet, vagy több test sorozata, amelyek mindegyike egy részét tartalmazza a kiszolgáltatni kívánt vegyületeknek. A hatóanyagoknak egy belső forrásban jelenlévő mennyiségének olyannak kell lenni, hogy minden egyes vegyület terápiásán hatásos mennyiségét szolgáltassa ki hosszú időtartamon át.
Bizonyos készítményekben előnyös lehet, ha a találmány szerinti vegyületeket igen kisméretű részecskék alakjában használjuk, például fluid energiával aprítva.
A találmány szerinti készítményekben a hatóanyagok kívánt esetben társíthatok más, összeférhető, farmakológiailag hatásos komponensekkel. Adott esetben vitamin-adalékok adhatók be a találmány szerinti vegyületekkel együtt.
Azok a gyógyszerkészítmények, amelyek tartalmaznak mind egy (I) általános képletű vegyületet mind orlistatot, fontos kiviteli alakjai a találmánynak. Az ilyen gyógyszerkészítmények mindegyik vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák. Mindegyik dózisegység tartalmazhatja mindkét vegyület napi dózisait, vagy tartalmazhatja napi dózis egy részét, így a dózisok
70.618/BE egyharmadát. Alternative, minden dózisegység tartalmazhatja az egyik vegyület teljes dózisát és a másik vegyület dózisának egy részét. Ebben az esetben a páciens naponta bevesz egy kombinált dózisegységet és egy vagy több, csak a másik vegyületet tartalmazó egységet.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazását gyógyszerkészítmények gyártásában a következő ismertetés szemlélteti. Ebben az ismertetésben a „ható vegyület kifejezés — ha másképpen nem jelezzük — egyik vagy mindkét találmány szerinti vegyületre vonatkozik.
a) Kapszulák
A kapszulák előállításánál 10 tömegrész hatóvegyületet és 240 tömegrész laktózt dezaggregálunk és összekeverünk. A keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük, mindegyik kapszula a hatóanyag egységdózisát vagy az egységdózis egy részét tartalmazza .
b) Tabletták
Tablettákat készítünk a következő komponensekből.
Tömegrész
Hatóanyag10
Laktóz190
Kukoricakeményítő22
PoliviníIpirrolidon10
Magnézium-sztearát3
A hatóanyagot, a laktózt és a keményítő egy részét dezaggregáljuk, összekeverjük, és a kapott keveréket a polivinilpirroli-don etanolos oldatával granuláljuk. A száraz
70.618/BE granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a maradék keményítővel. A keverékből tablettázógépen tablettákat préselünk, amelyek mindegyike a hatóanyag egységdózisát vagy az egységdózis egy részét tartalmazza.
Bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták
A tablettákat a fenti b) fejezetben leírt eljárással készítjük el. A tablettákat hagyományos módon bevonjuk egy bélben oldódó bevonattal, 20 % cellulóz-acetát-ftalátot és 3 % dietil-ftalátot etanol-etilén-diklorid (1:1) keverékében oldva.
d) Kúpok (csak az (I) általános képletű vegyületekből)
Kúpok készítéséhez 100 tömegrész hatóanyagot bekeverünk 1.300 tömegrész triglicerid kúp-alapanyagba, és a keverékből kúpokat formázunk, amelyek mindegyike a hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
1. Készítmény
Kemény zselatinkapszulákat készítünk, a következő komponenseket használva:
| Mennyiség (mg/kapszula) | |
| Sibutramin-hidroklorid-monohidrát | 20 |
| Orlistat | 120 |
| Keményítő | 200 |
| Magnézium-sztearát | 10 |
| Összesen | 350 |
70.618/BE • · · · · · ·
J. .·* J.
2. Készítmény
Tablettákat készítünk, az alábbi komponenseket használva:
| Mennyiség (mg/tabletta) | |
| Sibutramin-hidroklorid-monohidrát | 20 |
| Orlistat | 120 |
| Mikrokristályos cellulóz | 400 |
| Sziliciumdioxid | 10 |
| Sztearinsav | 5 |
| Összesen | 545 |
A komponenseket összekeverjük, és a keverékből tablettákat préselünk, amelyek mindegyikének tömege 545 g.
A találmány előnyeit egy vagy több alábbi tanulmány igazolja.
1. Tanulmány
Normál, kifejlett hím Spraque-Dawley CD patkányok (n = 8 -
- 12) a következő kezeléseket kapják:
a) 1. csoport; napi adagolás sibutramin-hidroklorid-monohidrát (1,3 vagy 10 mg/kg per os) plusz orlistat vehiculum per os.
b) 2. csoport; napi két dózis orlistat per os (például 10, 20, 30 vagy 40 mg/kg per os előnyösen 10 vagy 20 mg/kg) plusz sibutramin vehiculum per os.
c) 3. csoport; kombinált per os kezelés a sibutramin-hidroklorid-monohidrát és az orlistat dózisaival.
d) 4. csoport; kontroll, per os adagolva sibutramin és orlistat vehiculumok.
70.618/BE ··· · · · · * ...···:· ,r. : .:.
A patkányok szabadon fogyaszthatták a nagy zsírtartalmú étrendet. A táplálék- és vízfogyasztást és az állatok testtömegét naponta mértük, a kezelés időtartama 15, 21 vagy 28 nap volt. A statisztikus összehasonlítás az állatok testtömegei között mindegyik csoportban olyan eredményeket ad, amely a jelen találmány előnyét igazolja.
2. Tanulmány
Kövér nőstény Zucker patkányok csoportjai (n = 8 - 12), amelyeket nagy zsírtartalmú étrenden tartottunk, a következő kezelést kapták:
a) 1. csoport; sibutramin-hidroklorid-monohidrát per os adagolva 14 napon át, olyan dózisban, ami jelentősen csökkenti az állatok testtömegét, összehasonlítva a vehiculummal kezelt kontrollokéval (1,3 vagy 10 mg/kg per os). A következő 14 napon a napi kezelés azonos dózisú sibutraminhidroklorid-monohidrát per os volt plussz egy dózis orlistat (például 10, 20, 30 vagy 40 mg/kg per os, előnyösen 10 vagy 20 mg/kg).
b) 2. csoport; sibutramin-hidroklorid-monohidrát napi adagolása per os 14 napig. A következő 14 napon sibutramin napi adagolása per os és orlistat vehiculum per os.
c) 3. csoport; sibutramin-hidroklorid-monohidrát vehiculum per os 14 napon át, majd kombinált kezelés sibutramin-hidroklorid-monohidrát vehiculummal per os és orlistat vehiculummal per os a következő 14 napon.
A statisztikus összehasonlítás az állatok testtömegei között mindegyik csoportban olyan eredményeket ad, amelyek a jelen találmány előnyét igazolják.
70.618/BE
Claims (8)
- Szababalmi igénypontok1. Eljárás kövérség (elhízás) kezelésére az ilyen kezelést igénylő emberben, azzal jellemezve, hogy az embernek beadjuk egyCH3H3CCHCH2CHNRIR2(i) általános képletű vegyület, ennek enantiomerje és gyógyszerészetileg elfogadható sója — a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport — terápiásán hatásos mennyiségét, és aképletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét, az (I) általános képletű vegyületet és a (II) képletű vegyületet egyidejűleg külön vagy egymás után alkalmazva.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként az N-{ l-[ l-(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3-metil-butil} -N,N-dimetil-amint vagy egy sóját alkalmazzuk.70.618/BE
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet 30 perccel - 3 órával előbb adjuk be, mint a (II) képletű vegyületet.
- 4. Az (I) általános képletű vegyületek, ezek enantiomerei és gyógyszerészetileg elfogadható sói — a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport — és a (II) képletű vegyület, egyidejű, külön vagy egymás utáni alkalmazáshoz elhízás kezelésére.
- 5. Az (I) általános képletű vegyületek, ezek enantiomerei és gyógyszerészetileg elfogadható sói — a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport — és a (II) képletű vegyület mint kombinált készítmény, egyidejű, külön vagy egymás utáni alkalmazáshoz elhízás kezelésére.
- 6. Termék, amely egy (I) általános képletű vegyületet, ennek enantiomereit és gyógyszerészetileg elfogadható sóit — a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport — tartalmazza és a (II) képletű vegyületet, mint kombinált készítményt, egyidejű, külön vagy egymás utáni alkalmazáshoz elhízás kezelésére.
- 7. Az (I) általános képletű vegyületek, ezek enantiomerei és gyógyszerészetileg elfogadható sói — a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport — felhasználása gyógyszerek előállítására elhízás kezelésére egy páciensben, aki orlistatos kezelést is kap.
- 8. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz egy70.618/BECH3H3CCHCH2CHNRIR2Cl(I) általános képletű vegyületet, ennek enantiomereit és gyógyszerészetileg elfogadható sóit — a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport — és tartalmazza aképletű vegyületet, egy gyógyszerészetileg elfogadható hígítóval vagy hordozóval együtt.A meghatalmazott:ÖtVVjVO70.618/BE
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9727131.6A GB9727131D0 (en) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | Therapeutic agents |
| PCT/EP1998/008249 WO1999033450A2 (en) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300615A2 true HUP0300615A2 (hu) | 2003-07-28 |
| HUP0300615A3 HUP0300615A3 (en) | 2005-04-28 |
Family
ID=10824083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300615A HUP0300615A3 (en) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | Therapeutic agents |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6403641B2 (hu) |
| EP (1) | EP1039900B1 (hu) |
| JP (1) | JP2001527036A (hu) |
| KR (1) | KR20010033531A (hu) |
| CN (1) | CN1134257C (hu) |
| AT (1) | ATE268174T1 (hu) |
| AU (1) | AU758181B2 (hu) |
| BG (1) | BG104568A (hu) |
| BR (1) | BR9814498A (hu) |
| CA (1) | CA2315259A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20002392A3 (hu) |
| DE (1) | DE69824313T2 (hu) |
| DK (1) | DK1039900T3 (hu) |
| ES (1) | ES2222001T3 (hu) |
| GB (1) | GB9727131D0 (hu) |
| HK (1) | HK1034446A1 (hu) |
| HU (1) | HUP0300615A3 (hu) |
| IL (1) | IL136733A (hu) |
| NO (1) | NO20003313L (hu) |
| NZ (1) | NZ505686A (hu) |
| PL (1) | PL342099A1 (hu) |
| PT (1) | PT1039900E (hu) |
| SK (1) | SK9492000A3 (hu) |
| TR (1) | TR200001869T2 (hu) |
| UA (1) | UA70310C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999033450A2 (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6476078B2 (en) | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6331571B1 (en) * | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| GB9914744D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| JP4265911B2 (ja) | 2000-07-28 | 2009-05-20 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規医薬組成物 |
| WO2002083631A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| US6730319B2 (en) | 2001-06-06 | 2004-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions having depressed melting points |
| EP1631272A4 (en) * | 2003-06-12 | 2009-01-07 | Menachem Rubinstein | METHODS FOR TREATING OBESITY AND OBESITY-RELATED DISORDERS USING TELLURE AND SELENIUM-CONTAINING COMPOUNDS |
| US20050131074A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-16 | Beckman Kristen M. | Methods for treating metabolic syndrome |
| EP1744772B1 (en) | 2004-05-10 | 2017-08-16 | University of Copenhagen | Flaxseeds for body weight management |
| WO2009033483A1 (en) | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Københavns Universitet | Compositions and methods for increasing the suppression of hunger and reducing the digestibility of non-fat energy satiety |
| US20090214682A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Heuer Marvin A | Composition and methods for weight loss in a subject |
| JP5738011B2 (ja) * | 2011-03-04 | 2015-06-17 | 株式会社ブリヂストン | 二次電池の非水電解液用添加剤、二次電池用非水電解液及び非水電解液二次電池 |
| CN102872062A (zh) * | 2011-07-13 | 2013-01-16 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种治疗或预防肥胖症以及代谢综合症的药物组合物 |
| JP2013147488A (ja) * | 2011-12-21 | 2013-08-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 固形製剤 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52768B1 (en) | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| CA1328881C (en) | 1984-12-21 | 1994-04-26 | Pierre Barbier | Process for the manufacture of oxetanones |
| GB8531071D0 (en) | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| GB8704777D0 (en) | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| JP2675573B2 (ja) | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | 脳機能改善剤 |
| IE61928B1 (en) | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
| CA2128044C (en) | 1993-08-05 | 2007-02-20 | Klaus-Dieter Bremer | Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor |
| US5459164A (en) | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
-
1997
- 1997-12-24 GB GBGB9727131.6A patent/GB9727131D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-16 US US09/212,249 patent/US6403641B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 AT AT98966345T patent/ATE268174T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 KR KR1020007007034A patent/KR20010033531A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 CA CA002315259A patent/CA2315259A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-16 DK DK98966345T patent/DK1039900T3/da active
- 1998-12-16 TR TR2000/01869T patent/TR200001869T2/xx unknown
- 1998-12-16 UA UA2000074417A patent/UA70310C2/uk unknown
- 1998-12-16 HU HU0300615A patent/HUP0300615A3/hu unknown
- 1998-12-16 SK SK949-2000A patent/SK9492000A3/sk unknown
- 1998-12-16 PL PL98342099A patent/PL342099A1/xx unknown
- 1998-12-16 PT PT98966345T patent/PT1039900E/pt unknown
- 1998-12-16 EP EP98966345A patent/EP1039900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 ES ES98966345T patent/ES2222001T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 CN CNB988137399A patent/CN1134257C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 AU AU22738/99A patent/AU758181B2/en not_active Ceased
- 1998-12-16 CZ CZ20002392A patent/CZ20002392A3/cs unknown
- 1998-12-16 WO PCT/EP1998/008249 patent/WO1999033450A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 DE DE69824313T patent/DE69824313T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 NZ NZ505686A patent/NZ505686A/en unknown
- 1998-12-16 JP JP2000526207A patent/JP2001527036A/ja active Pending
- 1998-12-16 IL IL13673398A patent/IL136733A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 BR BR9814498-7A patent/BR9814498A/pt not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-23 NO NO20003313A patent/NO20003313L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-06-28 BG BG104568A patent/BG104568A/bg unknown
-
2001
- 2001-07-13 HK HK01104909A patent/HK1034446A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ505686A (en) | 2002-07-26 |
| HK1034446A1 (en) | 2001-10-26 |
| CA2315259A1 (en) | 1999-07-08 |
| PL342099A1 (en) | 2001-05-21 |
| AU2273899A (en) | 1999-07-19 |
| TR200001869T2 (tr) | 2000-10-23 |
| HUP0300615A3 (en) | 2005-04-28 |
| BG104568A (bg) | 2001-02-28 |
| ATE268174T1 (de) | 2004-06-15 |
| AU758181B2 (en) | 2003-03-20 |
| JP2001527036A (ja) | 2001-12-25 |
| DK1039900T3 (da) | 2004-10-04 |
| NO20003313D0 (no) | 2000-06-23 |
| US20020010160A1 (en) | 2002-01-24 |
| EP1039900A2 (en) | 2000-10-04 |
| CN1284872A (zh) | 2001-02-21 |
| PT1039900E (pt) | 2004-09-30 |
| US6403641B2 (en) | 2002-06-11 |
| WO1999033450A3 (en) | 1999-09-02 |
| KR20010033531A (ko) | 2001-04-25 |
| SK9492000A3 (en) | 2001-07-10 |
| UA70310C2 (uk) | 2004-10-15 |
| NO20003313L (no) | 2000-08-11 |
| IL136733A0 (en) | 2001-06-14 |
| IL136733A (en) | 2004-08-31 |
| WO1999033450A2 (en) | 1999-07-08 |
| DE69824313T2 (de) | 2005-08-25 |
| CN1134257C (zh) | 2004-01-14 |
| DE69824313D1 (de) | 2004-07-08 |
| CZ20002392A3 (cs) | 2002-01-16 |
| EP1039900B1 (en) | 2004-06-02 |
| ES2222001T3 (es) | 2005-01-16 |
| GB9727131D0 (en) | 1998-02-25 |
| BR9814498A (pt) | 2000-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0814788B1 (en) | Improving glucose tolerance | |
| AU773188B2 (en) | Method of treating eating disorders | |
| HUP0300615A2 (hu) | Sibutramint és orlistatot tartalmazó gyógyszerkészítmény | |
| US6376552B1 (en) | Treatment of gallstones | |
| WO2000056318A1 (en) | Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia | |
| HUP0201878A2 (hu) | Sibutramint és orlistatot tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US6403650B1 (en) | Treatment of pulmonary hypertension | |
| US20040198837A1 (en) | Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia | |
| JP2002539254A (ja) | 血小板粘着性を低下させるための治療 | |
| KR20020038567A (ko) | 골관절염의 치료방법 | |
| US20030008897A1 (en) | Method of controlling weight gain associated with therapeutic drugs | |
| RU2234917C2 (ru) | Терапевтические средства | |
| MXPA00006201A (en) | Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat | |
| JP2002539252A (ja) | 胆石の治療 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |