HUP0204069A2

HUP0204069A2 - Új eljárás leflunomid előállítására és a leflunomid új kristályformája és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény

Info

Publication number: HUP0204069A2
Application number: HU0204069A
Authority: HU
Inventors: Judith Aronhime; Ilya Avrutov; Neomi Gershon
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 1999-12-16
Filing date: 2000-12-14
Publication date: 2003-04-28
Also published as: US6610718B2; SK8332002A3; US20050004191A1; US6806373B2; CA2397601A1; HRP20020521A2; WO2001043742A1; EP1242077A1; EP1242077A4; KR20020067545A; IL149792A0; US20010031878A1; CN1411373A; YU45102A; AU2578801A; CZ20022000A3; HUP0204069A3; AU779931B2; PL356243A1; HRP20050176A2

Abstract

A találmány tárgya új leflunomid III forma, és eljárás azelőállítására. A találmány tárgya továbbá egy gazdaságos eljárásleflunomid II forma előállítására és egy eljárás leflunomid I formaelőállítására leflunomid III formából. A találmány az új formáttartalmazó gyógyszerkészítményekre és gyógyszerformákra, valamint azokfelhasználási módszerére a rheumatoid arthritis kezelésére isvonatkozik. Ó

Description

» -U. __*

P0204O69

Új eljárás lefluonomid előállítására és a leflunomid új kristályformája c

-e/4 ki j

A találmány alkalmazási területe

A találmány egy új, leflunomid III formára és a leflunomid I, II és III formáinak előállítására vonatkozik.

A találmány háttere

A leflunomid (5-metilizoxazol-4-karbonsav), amely az 1 szerkezeti képlettel írható le:

(1) a pirimidin bioszintézisének inhibitora, amely antiproliferatív aktivitással rendelkezik és az Amerikai Egyesült Államokban engedélyezték a rheumatoid arthritis kezelésére.

A találmány a leflunomid polimorf formáira vonatkozik. A polimorfizmus néhány molekula azon tulajdonsága, hogy szilárd halmazállapotban több mint egy kristályos formában fordul elő. Egyetlen molekula létrehozhatja a szilárd anyag olyan változatát, amelynek eltérő fizikai tulajdonságai vannak, ezek laboratóriumban mérhetők, mint pl. olvadáspont és differencial scanning calorimetry (’’DSC”) termogram, oldhatósági arány, folyékonyság, Röntgen-diffrakciós kép, infravörös abszorpciós spektrum és NMR spektrum. A polimorf anyagok fizikai tulajdonságaiban jelentkező különbségeket a szilárd anyagot felépítő szomszédos molekuláinak orientációja és a molekulák közötti kölcsönhatások határozzák meg. Tehát a polimorfok olyan azonos molekula képletű szilárd anyagok, amelyek előnyös és/vagy előnytelen fizikai állandókkal rendelkezhetnek egyazon polimorf családon belül.

A gyógyszerként alkalmazható vegyület egyik tulajdonsága, ami változatosan függhet a polimorf formától, a vízben való oldhatósági foka. Az oldhatósági foknak a terápiában lehetnek következményei, mivel ez befolyásolja az arányt, hogy egy orálisan adagolt gyógyszer bekerüljön a páciens vérkeringésébe. Az oldhatósági fokot szintén figyelembe kell venni a szirupok, elixírek, és egyéb folyadék jellegű gyógyszerek előállításában. A gyorsabban oldódó formák megkönnyítik a folyékony gyógyszerek előállítását.

A 4, 284,786 számú USA-beli szabadalom a leflunomid előállítását írja le 5-metilizoxazol-4-karbonsavból és 4-trifluor-metil-anilinből. A leflunorpidot a ’786 számú szabadalom a.l-a.7 példái alapján előállított nyerstermékből, toluolból való átkristályosítás során nyerték. Az átkristályosított termék reproduktívan azonosítható az olvadáspontja alapján, ami 166.5°C. A 4,284,786 számú USA-beli szabadalom és a benyújtott, még függőben lévő, szabadalmi bejelentés, [Kenyon & Kenyon No. 1662/51202] tartalmazzák a szükséges hivatkozásokat a leflunomid előállítási módszereire.

Összhangban a 78870/98 számú ausztrál szabadalommal, a ’786 számú szabadalom eljárása leflunomid I formát eredményez. A 78870/98 számú ausztrál szabadalom a leflunomid 1 formát a Röntgen diffrakciós képével jellemzi, mely szerint éles csúcsok jelentkeznek 16.70, 18.90, 23.00, 23.65, 29.05° 20-nál és gyengébb csúcsokat eredményez

8.25, 12.65, 15.00, 15.30, 18.35, 21.25, 22.15, 24.10, 24.65, 25.45, 26.65, 27.40, 28.00 és 28.30° 20-náL

A 78870/98 számú ausztrál szabadalom továbbá leírja a leflunomid II formát, ami eddig ismeretlen volt. A 78870/98 számú szabadalom szerint a II forma kinetikailag stabil 40°C felett és sokkal könnyebben oldódik vízben, mint az 1 forma. A II forma Röntgen pordiffrakciós képpel és IR abszorpciós spektrummal lett jellemezve. A II forma pordiffrakciós képében éles csúcsok jelentkeznek 10.65, 14.20, 14.80, 16.10, 21.70, 23.15, 24.40, 24.85, 25.50, 25.85, 26.90 és 29.85° 20-nál és gyengébb csúcsok 7.40, 9.80, 13.10, 15.45, 16.80, 20.70, 21.45, 22.80, 23.85, 27.25 és 28.95° 20-nál. A II forma IR spektruma 427, 484, 511, 592, 628, 672, 701, 733, 754, 763, 831, 852, 877, 894, 908, 940, 948, 960, 974, 1014, 1065, 1109, 1160, 1188, 1241, 1264, 1321, 1361, 1384, 1410, 1481, 1536, 1607, 1663, 1691, 1779, 1811, 3065, 3111, 3129, 3201, 3221, 3274, 3297, 3355, 3434 és 3442 cm^-en ad sávokat.

A 78870/98 számú szabadalom alapján a II forma előállítható az I formából, annak vízben vagy víz és C1-C4 alkoholok, aceton vagy metil-etilketon keverékekben való szuszpendálásával. A szuszpenzió kevesebb, mint 40°C-ig melegíthető annak érdekében, hogy meggyorsítsa az I forma konverzióját II formává, mely melegítés nélkül 36-65 órát vesz igénybe. Az I és II forma kristályai a folyamat ideje alatt nem oldódnak fel teljesen, még melegítéssel sem, mivel a leflunomid gyengén oldódik ezekben az oldószerekben. A folyamatot követni kell mintaanalízissel, hogy megállapítsák mikor teljes a konverzió. Ez a módszer időigényes a polimorfok alacsony átalakulási aránya miatt.

A 78870/98 számú ausztrál leírás szerint a II forma szintén előállítható a leflunomid C1-C4 alkoholos, acetonos, metil-etilketonos, etil-acetátos, toluolos vagy diklórmetános oldatának gyors hűtésével. A gyors hűtés megvalósítható az oldatnak egy hideg edénybe való fokozatos behelyezésével úgy, hogy az edény hőmérséklete ne haladja meg a -10°C, vagy porlasztással, ami hideg- vagy vákuum-kamrában történik. Mindkét módszer „megfogja” a molekulákat a kinetikailag stabilabb II formában és mindkét módszer speciális felszerelést vagy anyagokat igényel. A melegítés vagy hűtés fontos tényező lehet a gyógyszerek ipari gyártásának költségében. A gyors hűtés különleges felszerelést és egy további reaktort igényel, ami növeli a költséget. A -10°C, ami elérhető nátrium-klorid jeges vizes oldatával, a legalacsonyabb hőmérséklet, ami megvalósítható drága felszerelés vagy anyagok nélkül. Kívánatos lenne a leflunomid II formát -10°C-on vagy magasabb hőmérsékleten kristályosítani

A találmány összefoglalása

A találmány egyik célja a leflunomid 11 forma gazdaságos előállítása gyógyszerként való felhasználás céljából. Meglepően azt találtuk, hogy a leflunomid II forma nyerhető leflunomid leválasztásával egy olyan oldatból, amelyet poláris oldószerekből illetve poláris oldószer keverékekből és egy antiszolvensből választunk ki, anélkül, hogy gyors hűtést alkalmaznánk. Tetszőlegesen lassú hűtés, amely indukálja és maximalizálja a leflunomoid II forma kristályosodását megvalósítható általában -10°C feletti hőmérsékleten is. Ily módon a leflunomid II forma jó hozammal állítható elő. Még az olyan oldószer rendszerekben is, ahol a hozam 50% alatt van, az oldatban maradt leflunomid könnyen visszanyerhető és újra visszavihető a folyamatba.

A találmány tárgya továbbá egy új leflunomid III forma. Nem várt módon azt találtik, hogy a III formával jelölt új leflunomid forma nyerhető leflunomid kritályosításával a II forma kristályosítására szolgáló eljárásunk szerint, különböző oldószer rendszerekből. A III forma nyerhető, amikor oldószerként 2-pirolidon vagy 2-pirolidon és víz keverékét alkalmaztuk. Azt találtuk, hogy a III forma vákuumban, 60°C körüli hőmérsékletre melegítetve, egy bizonyos idő után I formává alakul át.

Az ábrák rövid leírása

1. ábra: A leflunomid III forma jellemző por Röntgen diffrakciós képe

2. ábra: A leflunomid III forma jellemző DSC termogramja.

3. ábra: A leflunomid I forma jellemző DSC termogramja

4. ábra: A leflunomid II forma jellemző DSC termogramja

A találmány részletes leírása

A találmány tárgya a leflunomid új, III formája és eljárás a leflunomid I, II, és III forma előállítására.

A leflunomid II előállítási eljárása a találmány szerint egy kristályosítási eljárás. Az eljárás kivitelezhető szoba-, magas- vagy alacsony hőmérsékleten. Ezzel az eljárással jó hozammal megvalósítható a leflunomid II forma előállítása, -10°C alá való hűtés nélkül, előnyösen 0°C felett is. Előnyösebb az eljárást laboratóriumi és ipari körülmények között szobahőmérsékleten kivitelezni. A vizes oldatban kedvező oldékonyságú leflunomid II forma hatékonyabb előállítása érdekében olyan kristályosítási körülményeket találtunk, amelyek a II forma szelektív kristályosodását eredményezik, jó hozammal, a gyártás szempontjából gazdaságos hőmérsékleten.

A leflunomid II forma előállítására alkalmas eljárásunk magában foglalja bármely leflunomid forma oldószerben való feloldását (melyet ezután „leflunomid oldószereként említünk) egy leflunomid oldat képzésére, majd a leflunomid kristályosítását olyan körülmények között, ami a II forma előállítását eredményezi. A kristályokat dekantálással, szűréssel, bepárlással vagy bármilyen más hagyományos módszerrel (amelyek a kristályok oldattól való elválasztását eredményezik) izolálhatok. Az elválasztást követően a kristályok tetszés szerint moshatók és/vagy száríthatok.

A leflunomid oldat a leflunomid bármely formájának feloldásával készül az egyik leflunomid oldószerben, ezek keverékében vagy ezek más oldószerekkel való keverékében. A leflunomid lehet kémiailag tiszta vagy szennyezett, tartalmazhatja a leflunomid egy vagy több formáját. Előnyös, ha a leflunomid megközelítőleg kémiailag tiszta. A leflunomid II forma kristályosítására használt oldószerek a találmány szerint a következők: dimetil-szulfoxid (”DMSO”), 2-etoxi-etanol, l,3-dimetil-imidazolin-2-on (”DMI”), aceton, izopropil-alkohol (’’IPA”), 1,2-dimetoxietán (”DME”), metanol (”MeOH”), dioxán, N,N-dimetil-formamid (”DMF”), etil-acetát (’’EtOAc”).

A leflunomid feloldható bármely alkalmas hőmérsékleten a leflunomid oldószerben, de általában szoba- illetve ennél magasabb hőmérsékleten történik az oldás. A találmány szerint a hőmérséklet általában lehet olyan magas, mint az oldószer refluxhőmérséklete atmoszférikus nyomáson, de magasabb nyomás is, és az oldószer refluxhőmérséklete fölötti hőmérséklet is alkalmazható a magasabb nyomáson.

A találmány szerinti leflunomid 11 forma előállítási eljárásában a kristályosítás kiváltható egy antiszolvens hozzáadásával vagy kb. -10°C-ig, vagy e fölé történő hőmérsékletcsökkentéssel, vagy mindkettővel. Kristályosítás előtt a leflunomid oldatát megszűrhetjük a szilárd szennyeződések vagy a nem feloldott leflunomid eltávolítása céljából.

A találmány szerinti antiszolvensek a víz és a C₅-C₈ alkánok, melyek folyékony halmazállapotúak 20°C fölött, mint a pentán és elágazó szénláncú és gyűrűs izomerjei, a hexán és elágazó szénláncú és gyűrűs izomerjei, a heptán és elágazó szénláncú és gyűrűs izomerjei és az oktán és elágazó szénláncú és gyűrűs izomerjei. Az ’’izomer” kifejezés az azonos számú szénatommal rendelkező molekulákra vonatkozik. A gyűrűs izomerek molekulaképlete illetve molekulatömege ezért nem szükségszerűen azonos az egyenes vagy elágazó szénláncú izomerekével. A kis molekulatömegű alkánok közül a legelőnyösebbek a hexán, legfőképp a n-hexán, a hexánok keverékei, hexánok és pentánok keverékei. Az oldószer : antiszolvens arány változhat 1:0,1-töl 1:10-ig, előnyösen 1:0,15-től 1:3-ig. Előnyös oldószerek, amikor a leflunomid II forma kristályosítását antiszolvens hozzáadásával végezzük, a DMF, DMI, dioxán.

A leflunomid II forma kristályosítása szintén megvalósítható -10°C-nál nem alacsonyabb hőmérsékletre, előnyösen 0°C-nál nem alacsonyabb hőmérsékletre való hűtéssel. Különlegesen gyors vagy hirtelen (sokkos) hűtési módszerek és felszerelések nem szükségesek. Általában a leflunomid oldat lehűthető az oldatot tartalmazó edény hűtésével, hideg sóoldattal, körforgásban levő jeges vízzel vagy csapvízzel vagy a melegítés megszüntetésével vagy bármilyen más hagyományos módon. Az előnyös leflunomid oldószerek, amelyekből a leflunomid kristályosítható a II formában hagyományos hűtéssel, a DMSO, DME és 2-etoxi-etanol.

Bármely módszer alkalmazásával (antiszolvens hozzáadása vagy hűtés) a kristályosítás még inkább elősegíthető leflunomid II forma kristályainak hozzáadásával.

A leflunomid oldatot hagyni kell állni, kevertetéssel vagy anélkül, kb. másfél óráig vagy tovább az oldat töményedni kezd és jobb kitermelést eredményez.

A leflunomid II forma előállításának mindegyik megvalósítási módja magában foglalja az oldószer eltávolítását. Az oldószer eltávolítható bármely hagyományos módszerrel, mint a dekantálás vagy a szűrés (az utóbbi ajánlott). Az oldatban maradt leflunomid kinyerhető az anyalúg töményítésével, és a koncentrátumból másodlagosan kivált leflunomid II kristályainak összegyűjtésével. Egy másik lehetőség az oldószer eltávolítása, és a bepárlási maradék hozzáadása egy másik adag kiindulási leflunomidhoz.

Az oldószer eltávolítása után kinyert leflunomid II forma kristályait lehet mosni, például vízzel és szárítani szobahőmérsékleten, vákuumban. A kapott termék lényegében tiszta leflunomid II forma.

A találmánynak tárgya továbbá az új leflunomid III forma. A leflunomid 111 forma azonosítható a por Röntgen diffrakciós képével, amelynek jellemző csúcsai: 8.0, 9.8, 12.0, 13.4, 14.6, 16.1, 19.7, 21.9, 24.3, 25.4, 26.6, 36.6 fok+-0.2° 20 értéknél vannak. A por Röntgen diffrakciós kép Philips por Röntgen diffraktométeren lett mérve, Goniometer modell 1050/70 pásztázó sebesség: 2°/perc, rézsugárzással (λ= 1.5418 Á).

A leflunomid III forma azonosítható a termikus tulajdonságai alapján is. A leflunomid III forma DSC termogramja 10°C/perc csak egy éles endotermikus jelet ad 82°C-on (lásd 2. ábra). Összehasonlításképp az 1 és II forma DSC termogramjában az éles endoterm csúcs 167°C-on jelentkezik (lásd 3. és 4. ábra). A DSC termogramok az ismert módszerrel lettek felvéve, DSC Mettler 821 Star⁰ felhasználásával. A III forma kb. 30% tömeg% kristályosításhoz használt oldószert és 70% leflunomidot tartalmaz. Az oldószer jelenléte termogravimetrikus analízissel nem detektálható, mivel az oldószer nem illékony.

A leflunomid III forma előállítása nagyjából követi a leflunomid II előállítási módszerét, kivéve, hogy leflunomid oldószerként 2-pirolidon használatos. A leflunomid III forma I formává alakul át, ha a leflunomid 111 formát emelt hőmérsékleten, előnyösen kb. 4080°C közötti hőmérsékleten, még előnyösebben kb. 60°C hőmérsékleten tartjuk hosszabb ideig, előnyösen kb. 12 órától több nap időtartamig, még előnyösebben kb. 2és fél napig.

A leflunomid III forma egyik előállítási módja szerint a 2-pirolidont kb. 40-töl kb. 70°C- hőmérsékletre, még előnyösebben kb. 50-től kb. 60°C hőmérsékletre, legelőnyösebben kb. 55°C hőmérsékletre melegítjük, és bizonyos mennyiségű leflunomidot oldva benne kapunk egy majdnem telített leflunomid oldatot. Egyik módja a majdnem telített oldat előállításának a leflunomid feleslegben való hozzáadása az oldathoz, és azután elegendő időt hagyunk arra, hogy a 2-pirlidon leflunomiddal telítődjék, még egy adag 2-pirrolidont hozzáadva, előnyösen kevesebbet mint az eredetei térfogat 10%-a, a még fel nem oldott leflunomid is feloldódik. A meleg oldatot szűrhetjük is a még fel nem oldott leflunomid eltávolítása céljából.

A majdnem telített oldat előállítása után előnyösen az oldatot szobahőmérsékletre hütjük a leflunomid III forma kikristályosodása érdekében. Ezután a kristályokat hagyományos módszerekkel izoláljuk, mint a dekantálás, szűrés, oldószer bepárlás vagy bármilyen más módszer. Az izolációt követően a kristályokat moshatjuk és/vagy száríthatjuk.

A leflunomid III forma egy másik előállítási módja szerint, a leflunomidot bizonyos mennyiségű 2-pirolidonban oldjuk, ami telített leflunomid oldatot eredményez. A feloldás előnyösen szobahőmérsékleten kivitelezhető. Az oldathoz a 2-pirolidonhoz viszonyítva kb. fél vagy egyenlő mennyiségű víz hozzáadásával, a kristályosodás megindul. A kristályok ezután izolálhatok bármilyen módszerrel, amelyek a kristályok oldattól való elválasztását eredményezik. Az izolációt követően a kristályokat moshatjuk és/vagy száríthatjuk.

A kristályok izolálására alkalmazott módszerek és az egyéb szempontok a leflunomid 111 forma előállítási eljárásában, általában megegyeznek a találmány szerinti leflunomid II forma előállítási eljárásával.

A leflunomid III forma alkalmas az akkut immunológiai betegségek, mint a vérmérgezés, allergiák, graft-versus-host és host-versus-graft betegség gyógyítására; autóimmun betegségek, mint, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosis és szklerózis multiplex; psoriasis, atopikus dermatitisz, asztma, urticaria, rhinitis, uveitis, II típusú cukorbetegség, májfibrózis, ciszta fibrózis, kolitisz és rákbetegségek. A találmány tárgya továbbá azok a gyógyszerkészítmények és gyógyszerformák, amelyek leflunomid III formát tartalmaznak és alkalmasak a rheumatoid arthritis kezelésére. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak gyógyszerészetileg elfogadott vivőanyagokat, illetve egy vagy több gyógyszerhordozót.

A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak néhány vagy több hordozót az alkalmazott dózisformától, a kívánt felszívódási foktól és más tényezőktől függően. Például, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak hígítószereket mint pl. cellulóz származékokat, mint a porított cellulóz, a mikrokristályos cellulóz, mikroszálas cellulóz, metil-cellulóz, etil-cellulóz, hidroxietil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz, karboxi-metil-cellulóz sói és más szubsztituált és nem szubsztituált cellulózokat; keményítőt; elözselatinizált keményítőt; szervetlen hígítószereket, mint kalcium-karbonát és kétbázisú kalcium difoszfát és más, a gyógyszergyártásban ismert hígítókat. Még egyéb megfelelő adalékok: a viaszok, a cukrok és cukor alkoholok, mint mannitol, szerbitől, laktóz, laktóz monohidrát, szárított laktóz, akrilát polimerek és kopolimerek, valamint pektin, dextrin és zselatin. A higítószerek befolyásolhatják a leflunomid felszívódási fokát a gyógyszerkészítményből.

Más hordozók magukban foglalják a tabletta kötőanyagokat, mint a povidon, akác gyanta, elözselatinizált keményítő, nátrium-alginát, glükóz és más kötőanyagok, amelyek a nedves és száraz szemcsésítés és tablettává préselés folyamataiban használatosak. Hordozók, amelyek szintén jelen lehetnek a leflunomid új formáinak szilárd gyógyszerkészítményeiben, magukban foglalnak továbbá dezintegransokat, mint pl. keményítő tartalmú nátrium glikolát, kroszpovidon, alacsonyan szubsztituált hidroxi-propil cellulóz és mások. További hordozók magukban foglalják a tabletta síkosítóanyagokat, mint magnézium- és kalcium-sztearát, nátrium-sztearil-fumarát és polietilén-glikol; aroma anyagok; édesítők; tartósítok; gyógyszerészetileg elfogatható festékek; és valamint olyan síkosítók, mint szilikon dioxid és talkum.

Akár tiszta formában, akár készítményben használják, a leflunomid III forma lehet por, granulátum, aggregátum, vagy bármilyen más szilárd forma. A leflunomid III forma felhasználható folyékony készítmények előállítására, mint a szuszpenziók, szirupok, elixírek, kenőcsök, oldatok, vagy tetszés szerint. A leflunomid III forma felhasználható szilárd gyógyszerkészítmények előállítására is elegyítéssel, keveréssel, nedves és száraz granulációval vagy más módszerekkel.

A leflunomid III forma és az azt tartalmazó gyógyszerkészítmények a pácienseknek dózisokban adagolhatok. Ezek a dózisok orálisan, bukálisan, parentálisan, optalmikusan, rektálisan és bőrön keresztül alkalmazhatók Az orális dózis lehet tabletta, pirula, kapszula, pasztilla, zacskó, szuszpenzió, por, cukorka, elixir, vagy bármilyen más forma. A leflunomid 111 forma adagolható kúpok, szemkenöcsök és szuszpenziók, és parenterális szuszpenziók formájában. A leggyakoribb a leflunomid III forma szájon keresztül történő adagolása.

Természetesen a kapszula formájú dózisok tartalmazni fogják a szilárd összetevőt a kapszulában, amely zselatinból vagy más kapszula előállítására alkalmas anyagból készíthető A tabletták és porok bevonhatók. A tabletták és porok be lehet vonni egy külső réteggel. A porok bevonatai: ftálsav cellulóz acetát, hidroxi-propilmetil-cellulóz-ftalát, polivinil-alkoholftalát, karboximetiletil-cellulóz, a sztirén és maleinsav kopolimere, a metakrilsav és metilmetakrilát kopolimere, és ezekhez hasonló anyagok. Ha kívánatos ezek a bevonatok megfelelő lágyítókkal és/vagy egyébb adalékokkal együtt alkalmazhatók. A bevont tabletta tartalmazhatja a bevonatot a tabletta felszínén, vagy tartalmazhatja a port, vagy granulátumot, mint külső bevonat.

A találmány szerinti előnyös orális dózisok kb. 20-tól kb. 100 mg leflunomid III formát vagy leflunomid III formának más formákkal való keverékeit tartalmazzák.

A leflunomid 11 illetve III forma előállítási eljárását a következő példákban részletezzük. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a leírtak variációit és a helyettesítéseket a leírt módszerekben és példákban végre lehet hajtani anélkül, hogy A szakértő számára felismerhetők a variációk és a helyettesítések a leírt eljárásokban és példákban, amik nincsenek messze a találmány szellemétől és területétől.

Példák

A leflunomid II forma előállítása

1. példa: A II forma kristályosítása DMSO-ból ml DMSO-t 50°C-ra melegítettünk. 5,6 g leflunomidot adtunk kevertetés közben a DMSO-hoz. A leflunomid teljes feloldása után a kevertetett elegyet állva hagytuk míg szobahőmérsékletre hűlt. A kristályosodás akkor kezdődött meg, mikor az oldat hőmérséklete elérte a 40°C-t. A keveréket újabb 30 percig kevertettük, a kristályokat szűrtük, vízzel mostuk, vákuumban szárítottuk 30°C-n, 3,4 g (61%) leflunomid II formát izoláltunk.

2. példa: A II forma kristályosítása DMSO/víz-ből

1,07 g leflunomidot 6 ml DMSO-ban kevertetés közben szobahőmérsékleten oldottunk. A kevertetett oldathoz 12 ml vizet csepegtettünk, majd az oldatot 30 percig kevertettük. Az így nyert kristályokat szűrtük, vízzel mostuk majd vákuumban szoba hőmérsékleten szárítottuk, 1 g (93%) leflunomid II formát izoláltunk.

3. példa: A II forma kristályosítása DME/hexán-ból

6,1 g leflunomidot 10 ml DME-ben oldottunk szobahőmérsékleten. 16 ml hexánt adtunk a kevertetett oldathoz. Ezután kb. 30 percig kevertettük az oldatot, mely után a kristályosodás megszűnni látszott. A kristályokat szűrőpapíron átszűrtük, vákuum alatt 30°C-on szárítottuk, 2,4 g (39%) leflunomid II formát izoláltunk.

4. példa: A II forma kristályosítása DMEvíz-ből g leflunomidot szobahőmérsékleten 10 ml DMI-ben oldottunk. 12,5 ml vizet adtunk a kevertetett oldathoz. Az oldatot kb. 30 percig kevertettük, mely után a kristályosodás megszűnni látszott. A kristályokat szűrőpapíron átszűrtük, vákuum alatt 30°C-on szárítottuk, 3,1 g (78%) leflunomid II formát izoláltunk.

.-11. példa: A II forma kristályosítása víz és más oldószerek keverékeiből.

Az 1. táblázat összefoglalja a leflunomid II formájának előállítását a 4. példán bemutatott módszerrel, víz és más oldószerekből való kristályosítását, 29%-tól 82%-ig terjedő hozamokkal.

K.sz. Leflunomid (g) Oldószer (ml) Ellenoldószer (ml)

II Forma (g) %Hozam

5	5,6	Aceton	10	Víz	6	2,3	41
6	1,7	MeOH	10	Víz	1,5	0,75	44
7	1,3	Dioxán	10	Víz	8	0,9	69
8	11	DMF	10	Víz	6	9	82
9	2,8	DME	10	Víz	9,3	1,1	39

1,9 EtOAc 10 Víz 26 0,55 29

H 0,8 IPA 11 Víz 15 0,4 50

12. példa: A II forma kristályosítása 2-etoxi-etanolból

5,6 g leflunomidot 10 ml 2-etoxi-etanolban oldottunk 60°C-on. Az így nyert oldatot szobahőmérsékleten állni hagytuk, amíg az oldat 20°C-os lett. A kristályokat szűrtük, vákuumban szárítottuk 30°C-on, 1,6 g (29%) leflunomid II formát izoláltunk.

A leflunomid III és I formáinak előállítása

13. példa: A III forma kristályosítása 2-pirrolidonból és a III forma átalakítása I formává.

ml 2-pirrolidon 55°C-os oldatához 10 g leflunomidot adtunk kevertetés közben. A leflunomid teljes oldódása után az oldatot állni hagytuk, míg szobahőmérsékletre hűlt. Kb. egy óra múlva a keveréket szűrőpapíron szűrtük, vákuumban szobahőmérsékleten szárítottuk, 8 g (80%) leflunomid III formát izoláltunk. A III formát egy nyitott edénybe összegyűjtöttük, majd vákuum alatt tartottuk 2 és fél napig 60°C-on, mialatt átalakult leflunomid I formává.

14. példa: A III forma kristályosítása 2-pirrolidon/víz-ből, ml 2-pirrolidon 40°C-os oldatához 1 g leflunomidot adtunk kevertetés közben. A leflunomid teljes oldódása után az oldatot állni hagytuk, míg szobahőmérsékletre hűlt. A kevertetett oldathoz 3 ml vizet adtunk. A kristályokat szűrtük, 3 g vízzel mostuk, szobahőmérsékleten súlyállandóságig szárítottuk. 1 g (100%) kristályos leflunomid III formát izoláltunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Leflunomid III forma.
2. Leflunomid, melynek por Röntgen diffrakciós csúcsai 8.0, 9.8, 12, 19.7° ± 0.2° 20 értéken vannak.
3. A 2. igénypont szerinti leflunomid, melynek por Röntgen diffrakciós csúcsai 8.0, 9.8, 12,0 13.4, 14.6, 16.1, 19.7, 21.7, 21.9, 24.3, 25.4, 26.6, 32.6 és 36.6° 2Θ értéken vannak.
4. Gyógyászati készítmény, amely terápiásán hatásos mennyiségű 1. igénypont szerinti leflunomidot és farmakológiailag elfogadható hordozót tartalmaz.
5. Gyógyszerforma, amely az 1. igénypont szerinti leflunomidot tartalmazza.
6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerforma, tabletta, pirula, kapszula, pasztilla, zacskó, szuszpenzió, por, drazsé vagy szirup formában.
7. Módszer a reumatoid artritisz kezelésére, amely magában foglalja az ilyen kezelésre szoruló beteg számára egy terápiásán hatásos mennyiségű leflunomid III forma adagolását.
8. Eljárás leflunomid II forma előállítására, amely magában foglalja az alábbi lépéseket:

a) leflunomid oldat képzése a leflunomid oldásával egy oldószerben,

b) a leflunomid II forma kristályosítása a leflunomid oldatból 0°C-on vagy e fölött, c) a leflunomid II forma izolálása.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a leflunomid bármelyik leflunomid I, II vagy III forma vagy azok keveréke lehet.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a leflunomid II forma kristályosítását a leflunomid oldathoz egy antiszolvens hozzáadásával vagy hagyományosan, az oldat hűtésével végezzük.
11. A 10. igénypont szerinti eljársá, azzal jellemezve, hogy az antiszolvenst víz és C₅-C₈alkánokat tartalmazó csoportból választjuk ki.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a C₅-C₈ alkánokat hexánokat, és hexánok és pentánok keverékét tartalmazó csoportból választjuk ki.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a C₅-C₈ alkán «-hexán.
14. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a leflunomid oldási lépése egy oldószerben magában foglalja az oldószer melegítését is.
15. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert 2-etoxi-etanolt, dimetil-szulfoxidot, izopropil-alkoholt, metanolt, dioxánt, etil-acetátot, l,3-dimetil-2imidazolidinont, 1,2-dimetoxi-etánt, acetont illetve Ν,Ν-dimetil-formamidot tartalmazó csoportból válasszuk ki.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert Ν,Ν-dimetilformamidot, l,3-dimetil-2-imidazolidinon és dioxánt tartalmazó csoportból választjuk ki.
17. Eljárás a leflunomid III forma előállítására, amely az alábbi lépéseket foglalja magában:

a. a leflunomid oldása egy oldószerben leflunomid oldat előállítása céljából,

b. a leflunomid III forma kristályosítása a leflunomid oldatból, c. a leflunomid III forma izolálása.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer 2-pyrrolidone.
19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a leflunomid oldásának lépése egy oldószerben, magában foglalja továbbá az oldószer melegítését egy 45°C vagy e felettire emelt oldási hőmérsékletre.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emelt oldási hőmérséklet kb. 55°C.
21. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer 2-pyrrolidone és víz keveréke.
22. Eljárás leflunomid III forma előállítására, mely magában foglalja a következő lépéseket:

a. leflunomid oldásával egy bizonyos mennyiségű vízzel elegyedő oldószerben leflunomid oldat képzése,

b. víz hozzáadása a leflunomid oldathoz, és

c. a leflunomid III forma kristályainak izolálása.
23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer 2-pyrrolidone.
24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a víz és oldószer aránya kb. 2:5.
25. Eljárás leflunomid 1 forma előállítására, mely magába foglalja a következő lépéseket:

a. leflunomid Ill torma kristályainak melegítése elegendő ideig, amíg átalakulnak I formába,

b. leflunomid I forma kristályainak visszanyerése.
26. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a leflunomid III forma kristályait 40 — 80°C közötti hőmérsékletre melegítjük.
27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a leflunomid III forma kristályait kb. 60°C -ra melegítjük.
28. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a leflunomid III forma kristályait kb. 12 órától kb. 3 nap időtartamig melegítjük.
29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a leflunomid III forma kristályait kb. 2-től kb. 3 nap időtartamig melegítjük.
30. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a leflunomid 111 forma kristályait csökkentett nyomáson melegítjük.

/ 4032 Debrecen.

Kartács u. 36