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WO2001051089A1 - Pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-pyrrolidon als lösungsvermittler - Google Patents

Pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-pyrrolidon als lösungsvermittler Download PDF

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Publication number
WO2001051089A1
WO2001051089A1 PCT/EP2001/000081 EP0100081W WO0151089A1 WO 2001051089 A1 WO2001051089 A1 WO 2001051089A1 EP 0100081 W EP0100081 W EP 0100081W WO 0151089 A1 WO0151089 A1 WO 0151089A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrrolidone
glyceride
pharmaceutical preparation
pharmaceutical
chloro
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/000081
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sven Schreder
Karen Schamp
Claudia Wildner
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Priority to EP01942307A priority Critical patent/EP1255565A1/de
Priority to AU2001228454A priority patent/AU2001228454A1/en
Publication of WO2001051089A1 publication Critical patent/WO2001051089A1/de

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    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical preparations containing at least one active pharmaceutical ingredient and 2-pyrrolidone as solubilizer.
  • Active pharmaceutical ingredients which are sparingly soluble in water are preferably used, in particular 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts, 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-
  • the active pharmaceutical ingredient is added intravenously to the organism in the form of a solution for injection, its absolute bioavailability lies, i.e. the proportion of the drug that remains unchanged in the systemic blood, i.e. gets into the big cycle, at 100%.
  • a poorly soluble active pharmaceutical ingredient When administered orally, it must first dissolve so that it can overcome the entry barriers, for example the gastrointestinal tract, the oral mucosa, nasal membranes or the skin, in particular the stratum corneum, or can be resorbed by the body. Theoretically the best
  • Dosage form for oral administration is a solution, because in this formulation the active ingredient does not require a dissolution step before it can be absorbed.
  • the dissolution rate can also be increased by adding a solubilizer, for example alcohols, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol or sorbitol.
  • a solubilizer for example alcohols, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol or sorbitol.
  • microemulsions in which the active ingredient is present in solution.
  • Known formulations using this technique apply, as well as methods for the preparation of microemulsions are described in US 5,141,961, US 5,376,688, US 5,430,017, US 5,688,761, US 5,505,961, US 5,707,648, US 5,759,566 or US 5,912,011.
  • the object of the invention was to develop new pharmaceuticals in the form of pharmaceutical preparations for the oral administration of active pharmaceutical ingredients, in particular 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -benzo [4,5] thieno [2,3 -d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid or its pharmaceutically acceptable salts, 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) -benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin- 2-yl] -cyclohexane carboxylic acid or its pharmaceutically acceptable salts or 5- [1 - (3, 4-dimethoxy-benzoyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-quinolin-6-yl] -6-methyl-3, To provide 6-dihydro- [1, 3,4] thiadiazin-2-one, which have a very good bioavailability and at the same time allow the active ingredient to flood into the body quickly
  • It can be used in particular to combat heart muscle diseases or heart failure.
  • PDE V inhibitors cGMP phosphodiesterase
  • Compounds are suitable for the treatment of diseases of the cardiovascular system, in particular heart failure and for the treatment and / or therapy of erectile dysfunction.
  • the solubility of the ethanolamine salt is 22 ng / ml in phosphate buffer (pH 1.0), 19 ng / ml in phosphate buffer (pH 7.0) and in the gastrointestinal tract, i.e. under physiological conditions, 10 ng / ml.
  • the solubility of the ethanolamine salt in artificial gastric juice is 1 mg / 100 ml, in artificial intestinal juice 6 mg / 100 ml in phosphate buffer (pH 1.0) 22 ng / ml, in phosphate buffer (pH 6) 1.6 ng / ml and in phosphate buffer (pH 10) 11.4 ⁇ g / ml.
  • the solution of the active pharmaceutical ingredient determines the rate of bioavailability.
  • the first metabolite of 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or the pharmaceutically acceptable salts of 4 - [4- (3-Chloro-4-methoxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid is 4- [4- (3-chloro-4 -hydroxy-benzylamino) -benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyhmidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid. 4- [4- (3- (3-
  • Chloro-4-hydroxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or its pharmaceutically acceptable salts are also effective inhibitors of cGMP phosphodiesterase (PDE V inhibitors)
  • PDE V inhibitors cGMP phosphodiesterase
  • Other poorly soluble active pharmaceutical ingredients that are suitable for a preparation according to the invention are active pharmaceutical ingredients whose solubility in water is less than 100 ⁇ g / ml.
  • Examples of poorly soluble active pharmaceutical ingredients which are suitable for a preparation according to the invention are triamteren, phenytoin, mebendazole,
  • Glibenclamide naproxen, nabumetone, medroxyprogesterone acetate, estradiol, lovastatin, clotrimazole, danazol, cinnarizine, loratadine, sitosterol or probucol.
  • the object was achieved by finding the preparations according to the invention.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least one active pharmaceutical ingredient, in particular a poorly soluble active pharmaceutical ingredient, and 2-pyrrolidone as
  • the pharmaceutical preparation is preferably administered orally.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least one active pharmaceutical ingredient, in particular a poorly soluble active pharmaceutical ingredient, a lipid-like auxiliary and 2-pyrrolidone as a solubilizer.
  • the invention also relates to a pharmaceutical preparation containing at least one active pharmaceutical ingredient, in particular a poorly soluble active pharmaceutical ingredient, a carrier and 2-pyrrolidone as a solubilizer.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation, as described above, containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxy- benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid or one of the poorly soluble pharmaceutically acceptable salts, and 2-pyrrolidone as solubilizer.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the poorly soluble pharmaceutically acceptable salts, 2-pyrrolidone as a solubilizer and a lipid-like auxiliary or a carrier material.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) - be ⁇ zo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts and 2-pyrrolidone as solubilizer.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) -benzo [4,5] thie ⁇ o [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the poorly soluble pharmaceutically acceptable salts, 2-pyrrolidone as a solubilizer and a lipophilic auxiliary or a carrier material.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least 5- [1- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -1, 2,3,4-tetrahydro- quinolin-6-yl] -6-methyl-3,6-dihydro- [1,3,4] thiadiazin-2-one and 2-pyrrolidone as solubilizers.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least 5- [1- (3,4-dimethoxy-be ⁇ zoyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl] -6-methyl-3,6-dihydro - [1, 3,4] thiadiazin-2-one, 2-pyrrolidone as solubilizer and a lipophilic excipient or a carrier material.
  • the preparation according to the invention enables a very good bioavailability of a drug active substance which is sparingly soluble in water and gastric juice, as well as a rapid flooding of the active substance.
  • the preparation according to the invention there is no nanonization of the active ingredient or the production of a microemulsion.
  • AUC means area under the curve, where concentration means the concentration of the drug in the plasma, which is plotted against time.
  • concentration means the concentration of the drug in the plasma, which is plotted against time.
  • the AUC value is proportional to the amount of the active substance that has entered the systemic circulation.
  • AUC (0-6h) refers to the area of the concentration-time curve, which is determined in the time immediately after ingestion up to 6 h. In AUC (0-inf), inf means "an infinit".
  • BV AUC / AUC jv .
  • the relative bioavailability (BV) results from the comparison of two pharmaceutical preparations A and B: V re
  • the maximum drug concentration c max in the plasma and the associated time t max serve to further characterize concentration-time curves.
  • release data as an in vitro test method are carried out analogously to USP XXIII Method II, USP, 1995, vol. 23 / NF18, 1792, in a paddle apparatus (50 rpm) at 37 ° C.
  • the corresponding formulations according to the invention are administered orally to five male beagle dogs in the unfeeded state and in the fed state. After 15 or 30 minutes, as well as 1, 2,
  • Active pharmaceutical ingredient in the blood plasma determined according to conventional analysis methods known to those skilled in the art.
  • 2-pyrrolidone is a known solubilizer, e.g. in US 4,081,528 for stabilizing antibiotic aqueous solutions and in WO 97/26895 for the solution of avermectin.
  • No. 4,710,497 describes pyrrolidones which, in combination with a promoter, improve the permeability of active substances through the skin.
  • No. 5,811,130 describes the use of 2-pyrrolidone as cosolvent in aqueous pharmaceutical solutions for injection.
  • Bioavailability of the poorly soluble active pharmaceutical ingredients and rapid flooding of the active ingredient characterized by the maximum concentration c max .
  • the characteristic values or release data of a selection of formulations according to the invention, described in Examples 1 or 3, in comparison to a selection of formulations according to the technologies of the prior art, described in Examples 2 or 4, are disclosed in Examples 5 and 6.
  • 2-pyrrolidone is also compatible with lipid-like auxiliaries or other suitable carrier materials.
  • semi-solid pastes are formed which contain the drug substance which is sparingly soluble in water and dissolved in 2-pyrrolidone, which in turn can be processed in a suitable manner into a capsule, tablet or dragee.
  • the formulation according to the invention is filled into capsules, for example hard gelatin or soft gelatin capsules.
  • the formulation according to the invention in the semi-solid state can also be mixed with further carrier materials and after spray solidification by spray drying can be filled in as granules in hard gelatin or soft gelatin capsules, or with suitable tabletting aids Tablets are pressed. These tablets can also be provided with suitable film coatings. Suitable coating materials are, for example, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, vinyl copolymers such as polyvinylpyrrollidone or polyvinyl acetate or acrylate-methacrylate polymers.
  • the pharmaceutical preparation containing at least one poorly soluble active pharmaceutical ingredient selected from the group 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl ] - cyclohexane carboxylic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts, 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yi] cyclohexane carboxylic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts or 5- [1- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-chiolin-6-yl] -6-methyl-3,6-dihydro- [1 , 3,4] thiadiazin-2-one, 2-pyrrolidone and / or a lipid-like auxiliary or a carrier material, can also be used in the semi-solid state according
  • Lipid-like excipients include, for example, glycerides from
  • Polyoxyethylene or hydroxypolyoxyethylene and fatty acids with 12, 13, 14, 15, 16, 17 or 18 carbon atoms for example oleoyl-macrogol-6-glyceride, linoleoyl-macrogol-6-glycide, lauroyl-macrogol-6-glyceride, caprylocaproyl- Macrogol-8-glyceride, lauroyl-macrogol-32-glyceride or stearoyl-macrogol-32-glyceride, glycerin-polyethylene glycol oxystearate, propylene glycol monolaurate or diethylene glycol monoethyl ether.
  • lipid-like substances are, for example, Miglyol® neutral oils, ie glycerol esters of fatty acids with 8, 9 or 10 carbon atoms, or capricilic, capric or diglyceryl succinate.
  • Miglyol® neutral oils ie glycerol esters of fatty acids with 8, 9 or 10 carbon atoms
  • capricilic, capric or diglyceryl succinate A commercial product of a Miglyol® neutral oil is Miglyol® 829.
  • Excipients are LABRAFIL® M 1944 CS, LABRAFIL® M 2130 CS,
  • Glyceride 1 is Oleoyl-Macrogol-6-Glycehd or LABRAFIL® M 1944
  • Glyceride 2 is Linoleoyl-Macrogol-6-Glycerid or LABRAFIL® M
  • Glyceride 3 means lauroyl-macrogol-6-glyceride or LABRAFIL® M 2130 CS.
  • Glyceride 4 is Caprylocaproyl-Macrogol-8-Glycerid or
  • Glyceride 5 is lauroyl-macrogol-32-glyceride or GELUCIRE®
  • Glyceride 6 is Stearoyl-Macrogoi-32-Glycerid or GELUCIRE®
  • Glyceride 3, glyceride 5 or glyceride 6 are particularly suitable for the preparation according to the invention.
  • Glyceride 5 is particularly preferably used.
  • Suitable carrier materials in addition to the lipid-like carrier materials, for example glyceride 5, are also sorbitol or microcrystalline cellulose. Glyceride 5 or sorbitol is particularly preferably used.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation as described above, wherein the carrier material and / or the lipophilic auxiliary, selected from the group consisting of glyceride 5, sorbitol or glyceride 3, is contained.
  • further solubilizers can be part of the preparation according to the invention.
  • Suitable solubilizers are, for example, polyethylene glycols (PEG), for example PEG 1000, PEG 400 or PEG 200 or polyethylene glycol succinates, for example D- ⁇ -tocopheryl-polyethylene glycol 1000 succinate with the trade name Vitamin E-TPGS®.
  • Binder e.g. Binder, colorants, lubricants, sweeteners and / or flavorings.
  • metal stearates for example magnesium or calcium stearate, magnesium lauryl sulfate, polyglycols, glycerol mono- or distearates, paraffin, cocoa butter, macrogol or leucine are suitable.
  • Magnesium stearate is preferably used.
  • Preferred embodiments of the preparation according to the invention contain 5 to 500 mg, in particular 10, 25, 50, 100 or 500 mg of active pharmaceutical ingredient. They particularly preferably contain 25, 50 or 100 mg of active pharmaceutical ingredient.
  • the proportion of 2-pyrrolidone in the preparation according to the invention is 1 to 30 percent by weight, preferably 10 to 20 percent by weight, particularly preferably 11 to 14 percent by weight.
  • the invention also relates to a pharmaceutical preparation as described, characterized in that it contains 1 to 30 percent by weight of 2-pyrrolidone.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical preparation comprising an active pharmaceutical ingredient selected from the group 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts, 4- [4- (3-chloro-4-hydroxybenzylamino) benzo [4, 5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts or 5- [1 - (3,4-dimethoxy-benzoyl) -1, 2,3,4-tetrahydro- quinolin-6-yl] -6-methyl-3,6-dihydro- [1, 3,4] thiadiazin-2-one and 2-pyrrolidone, characterized in that the poorly soluble active pharmaceutical ingredient is dissolved in 2-pyrrolidone and
  • the poorly water-soluble active pharmaceutical ingredient is dissolved in 2-pyrrolidone at temperatures between 10 ° and 40 ° C., preferably between 15 ° and 25 ° C., particularly preferably at room temperature.
  • the other auxiliaries of the preparation according to the invention are melted at temperatures between 40 ° and 100 ° C., preferably between 50 ° and 70 ° C., particularly preferably at 60 ° C., and the solution, containing the water-poorly soluble active pharmaceutical ingredient and 2-pyrrolidone, into the Melt stirred.
  • the mixture according to the invention produced in this way is poured into the hard or soft gelatin capsules immediately after the components have been mixed in the liquid state or after a certain cooling time. Filling in the liquid state by volumetric metering is preferred.
  • a solution of 5 g of ethanolamine salt in 11 g of 2-pyrrolidone is stirred into a melt of 78 g of glyceride 5 at 60 ° C.
  • the resulting mixture is poured into a hard gelatin capsule in the liquid state, so that one capsule contains the composition of the above-mentioned formulation as a single dose.
  • Vitamin-E-TGPS® 16 g glyceride 3 and 11 g polyethylene glycol 1000 are melted at 50-70 ° C to a homogeneous mixture.
  • a solution of 5 g of ethanolamine salt in 11 g of 2-pyrrolidone is stirred into this melt.
  • the mixture is poured into a hard gelatin capsule in the liquid state, so that one capsule contains the composition of the above-mentioned formulation as a single dose.
  • a mixture of 10 g sorbitol, 5 g polyethylene glycol 200 and 2.5 g 2-pyrrolidone is heated to 40-50 ° C.
  • 2.5 g of ethanolamine salt are added with stirring.
  • the mixture is poured into a hard gelatin capsule in the liquid state, so that one capsule
  • composition of the above formulation as a single dose.
  • Example 2 Comparative solution containing 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid, ethanolamine salt as a poorly soluble active pharmaceutical ingredient (abbreviated to ethanolamine salt), for oral administration, the theoretically optimal dosage form, since the active ingredient does not require a dissolving step, but can be absorbed immediately:
  • Formulation 4 Formulation 4:
  • a solution of 3 g of thiadiazinone in 11 g of 2-pyrrolidone is stirred into a melt of 78 g of glyceride 5 at 60 ° C.
  • the resulting mixture is poured into a hard geiatine capsule in the liquid state, so that one capsule contains the composition of the above-mentioned formulation as a single dose.
  • Table 1 50 mg of ethanolamine salt, administered to the unlined animal in formulations 1 to 4
  • Table 2 50 mg of ethanolamine salt, administered to the fed animal in formulations 1 to 8 according to Example 5
  • the absolute bioavailability BV [%] results from the comparison with the AUC IV measured after IV administration .
  • the animals were given 1 mg / kg of ethanolamine salt iv.
  • the mean body weight of the animals is 14.4 kg per animal for the calculation of the bioavailability.
  • Triton X 100 means polyethylene glycol mono- [p- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) phenyl] ether.

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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen enthaltend mindestens einen Arzneimittelwirkstoff und 2-Pyrrolidon als Lösungsvermittler.

Description

PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN ENTHALTEND 2-PYRROLIDON ALS LÖSUNGSVERMITTLER
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen enthaltend mindestens einen Arzneimittelwirkstoff und 2-Pyrrolidon als Lösungsvermittler.
Bevorzugt werden Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt, die schwerlöslich in Wasser sind, insbesondere 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-
10 benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder 5-[1-(3,4-Dimethoxy-benzoyi)-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-6- methyl-3,6-dihydro-[1 ,3,4]thiadiazin-2-on. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen oral verabreicht. Gegenstand der
15 Erfindung ist weiterhin die Verwendung von 2-Pyrrolidon als
Lösungsvermittler in pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen Verabreichung in der Humanmedizin.
Viele chemische Substanzen zeigen eine schlechte Wasserlöslichkeit.
20 Wenn diese schwerlöslichen Verbindungen als Arzneimittelwirkstoffe
Verwendung finden sollen, so müssen sie dem menschlichen Organismus in geeigneter Weise zur Verfügung gestellt werden, damit eine Aufnahme des Wirkstoffs stattfinden kann. Die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittelwirkstoffs hängt oft in beträchtlichem Umfang von der Galenik
25 der Zubereitung ab.
Wird der Arzneimittelwirkstoff in Form einer Injektionslösung dem Organismus intravenös zugefügt, so liegt seine absolute Bioverfügbarkeit, d.h. der Anteil des Pharmakons, der unverändert im systemischen Blut, d.h. in den großen Kreislauf gelangt, bei 100%.
30 Bei oraler Vergabe eines schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffs muß sich dieser zuerst auflösen, damit er die Eintrittsbarrieren, beispielsweise den Gastointestinaltrakt, die Mundschleimhaut, nasale Membranen oder die Haut, insbesondere das Stratum corneum, überwinden kann bzw. vom Körper resorbiert werden kann. Die theoretisch optimalste
Darreichungsform bei peroraler Verabreichung ist eine Lösung, denn der Wirkstoff benötigt in dieser Formulierung keinen Löseschritt bevor er resorbiert werden kann.
Eine Möglichkeit, die Löslichkeit eines schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffs zu erhöhen und dadurch die Resorption zu verbessern, ist die Zerkleinerung der schwerlöslichen Verbindung. Die Partikelgröße wird in den Nanometerbereich reduziert und so der Wirkstoff "nanonisiert" in der Formulierung eingesetzt. Durch die Reduktion der Partikelgröße wird die zur Auflösung zur Verfügung stehende Oberfläche vergrößert. Weiterhin werden Reagenzien zugefügt, die die Oberfläche der Partikel modifizieren und so eine Reaggregation verhindern. Durch diese Maßnahmen erhöht sich die Lösegeschwindigkeit und der Konzentrationsgradient zwischen der Wirkstofflösung, beispielsweise im Magen, und dem Blut steigt. Bekannte Formulierungen, in denen die Partikelgröße des Arzneimittelwirkstoffs in der Art "nanonisiert" vorliegt sowie Verfahren zur Nanonisierung sind in US 5,145,684, US 5,534,270, US 5,585,108, US 5,662,883, US 5,665,331 oder US 5,718,919 beschrieben.
Die Auflösegeschwindigkeit kann ebenfalls durch Zugabe von einem Lösungsvermittler, beispielsweise Alkohole, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol oder Sorbit, erhöht werden.
Eine weitere Möglichkeit ist die Herstellung von Mikroemulsionen, in denen der Wirkstoff gelöst vorliegt. Bekannte Formulierungen, die diese Technik anwenden, sowie Verfahren zur Herstellung von Mikroemulsionen, sind in US 5,141 ,961 , US 5,376,688, US 5,430,017, US 5,688,761 , US 5,505,961 , US 5,707,648, US 5,759,566 oder US 5,912,011 beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen Vergabe von Arzneimittelwirkstoffen, insbesondere von 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder 5-[1 -(3, 4-Dimethoxy-benzoyl)-1 , 2,3,4- tetrahydro-chinolin-6-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-[1 ,3,4]thiadiazin-2-on, zur Verfügung zu stellen, die eine sehr gute Bioverfügbarkeit besitzen und gleichzeitig ein schnelles Anfluten des Wirkstoffs im Körper ermöglichen.
5-[1-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-6-methyl-3,6- dihydro-[1 ,3,4]thiadiazin-2-on ist eine aus EP 0 294 647 (Beispiel 5) bekannte Verbindung mit positiv inotroper Wirksamkeit. Die Substanz wirkt vasodilatierend und fördert daher die Durchblutung sowie antithrombotisch.
Sie kann insbesondere bei der Bekämpfung von Herzmuskel-Krankheiten oder Herzinsuffizienz verwendet werden.
Die Löslichkeit dieser Verbindung in Wasser beträgt 2 μg/ml. 5-[1-(3,4- Dimethoxy-benzoyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-6-methyl-3,6-dihydro- [ ,3,4]thiadiazin-2-on ist ein klassisches Beispiel einer schwerlöslichen
Verbindung, deren Löslichkeit den bestimmenden Schritt für eine Bioverfügbarkeit darstellt.
Die Verbindung 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyhmidin-2-yl]τcyclohexancarbonsäure oder deren schwerlösliche pharmazeutisch unbedenklichen Salze, insbesondere das Ethanolaminsalz, sind wirksame Inhibitoren der cGMP-Phosphodiesterase (PDE V-Hemmer). Diese Verbindung, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung ist in WO 99/55708 beschrieben (Beispiel 2 oder S. 9, Zeilen 1-34). Die
Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- Kreislaufs, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion). Die Löslichkeit des Ethanolaminsalzes beträgt in Phosphatpuffer (pH 1.0) 22 ng/ml, in Phosphatpuffer (pH 7.0) 19 ng/ml sowie im Magen-Darmtrakt, d.h. unter physiologischen Bedingungen, 10 ng/ml. Die Löslichkeit des Ethanolaminsalzes beträgt in künstlichem Magensaft 1 mg/100ml, in künstlichem Darmsaft 6 mg/100ml in Phosphatpuffer (pH 1.0) 22 ng/ml, in Phosphatpuffer (pH 6) 1 ,6 ng/ml und in Phosphatpuffer (pH 10) 11 ,4 μg/ml.
Analog zu den obigen Ausführungen ist die Lösung des Arzneimittelwirkstoffs geschwindigkeits-bestimmend für die Bioverfügbarkeit.
Der erste Metabolit der 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder der pharmazeutisch unbedenklichen Salze der 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure ist 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyhmidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure. 4-[4-(3-
Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind ebenfalls wirksame Inhibitoren der cGMP-Phosphodiesterase (PDE V- Hemmer). Weitere schwerlösliche Arzneimittelwirkstoffe, die für eine erfindungsgemäße Zubereitung geeignet sind, sind Arzneimittelwirkstoffe, deren Löslichkeit in Wasser kleiner 100μg/ml ist. Beispiele für schwerlösliche Arzneimittelwirkstoffe, die für eine erfindungsgemäße Zubereitung geeignet sind, sind Triamteren, Phenytoin, Mebendazol,
Glibenclamid, Naproxen, Nabumetone, Medroxyprogesteronacetat, Estradiol, Lovastatin, Clotrimazol, Danazol, Cinnarizin, Loratadin, Sitosterin oder Probucol.
Die Aufgabe wurde durch das Auffinden der erfindungsgemäßen Zubereitungen gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens einen Arzneimittelwirkstoff, insbesondere einen schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoff, und 2-Pyrrolidon als
Lösungsvermittler. Bevorzugt wird die pharmazeutische Zubereitung oral verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens einen Arzneimittelwirkstoff, insbesondere einen schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoff, einen lipidähnlichen Hilfsstoff und 2- Pyrrolidon als Lösungsvermittler.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens einen Arzneimittelwirkstoff, insbesondere einen schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoff, einen Trägerstoff und 2-Pyrrolidon als Lösungsvermittler.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, wie zuvor beschrieben, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der schwerlöslichen pharmazeutisch unbedenklichen Salze, und 2-Pyrrolidon als Lösungsvermittler.
Bevorzugt wird 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure Ethanolaminsalz eingesetzt.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der schwerlöslichen pharmazeutisch unbedenklichen Salze, 2-Pyrrolidon als Lösungsvermittler und einen lipidähnlichen Hilfsstoff oder ein Trägermaterial.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- beπzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und 2-Pyrrolidon als Lösungsvermittler.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieπo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der schwerlöslichen pharmazeutisch unbedenklichen Salze, 2-Pyrrolidon als Lösungsvermittler und einen liphophilen Hilfsstoff oder ein Trägermaterial.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens 5-[1-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- chinolin-6-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-[1 ,3,4]thiadiazin-2-on und 2-Pyrrolidon als Lösungsvermittler.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens 5-[1-(3,4-Dimethoxy-beπzoyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- chinolin-6-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-[1 ,3,4]thiadiazin-2-on, 2-Pyrrolidon als Lösungsvermittler und einen lipophilen Hilfsstoff oder ein Trägermaterial.
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die erfϊndungsgemäße Zubereitung eine sehr gute Bioverfügbarkeit eines in Wasser und im Magensaft schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffs sowie ein schnelles Anfluten des Wirkstoffs ermöglicht. Es wird insbesondere bei der erfindungsgemäßen Zubereitung auf eine Nanonisierung des Wirkstoffs oder die Herstellung einer Mikroemulsion verzichtet.
Im folgenden werden zur Charakterisierung der Bioverfügbarkeit wichtige Parameter aufgelistet:
AUC bedeutet Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the curve), wobei Konzentration die Konzentration des Arzneimittelwirkstoffs im Plasma bedeutet, die gegen die Zeit aufgetragen wird. Der Wert AUC ist proportional zu der in den systemischen Kreislauf gelangten Menge des Wirkstoffs. AUC (0-6h) bezieht sich auf die Fläche der Konzentrations-Zeit- Kurve, die in der Zeit direkt nach Einnahme bis 6 h ermittelt wird. In AUC (0-inf) bedeutet inf "an infinit".
Die absolute Bioverfügbarkeit (BV) ergibt sich durch den Vergleich mit der nach intravenöser Gabe gemessenen AUCiv:
BV = AUC/AUCjv. Die relative Bioverfügbarkeit (BV) ergibt sich durch den Vergleich zweier Arzneimittelzubereitungen A und B: Vre| - AU Zubereιtung A/AUCZubereιtung B.
Zur weiteren Charakterisierung von Konzentrations-Zeit-Kurven dienen die maximale Arzneistoffkonzentration cmax im Plasma und der zugehörige Zeitpunkt tmax.
Zur Ermittlung der charakterisitschen Daten, wie soeben beschrieben, werden sowohl in-vitro-Tests als auch in vivo-Studien durchgeführt.
Die Freisetzungsdaten als in-vitro Testmethode werden analog zur USP XXIII Methode II, USP, 1995, Bd. 23/NF18, 1792, in einer Paddle- Apparatur (50 U/min) bei 37°C durchgeführt.
Die in-vivo Untersuchungen werden gemäß den Standard Operating Procedures (SOP) des Instituts für Toxikologie oder des Instituts für
Pharmakokinetik und Metabolismus Grafing der Firma Merck KGaA als 5- fach cross-over Studie durchgeführt.
Je fünf männlichen Beagle Hunden werden die entsprechenden erfindungsgemäßen Formulierungen im ungefütterten Zustand und im gefütterten Zustand oral verabreicht. Nach 15 oder 30 Minuten, sowie 1 , 2,
4, 6 und 24 Stunden wird Vollblut entnommen und die Konzentration des
Arzneimittelwirkstoffs im Blutplasma nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Analysemethoden, ermittelt.
2-Pyrrolidon ist ein bekannter Lösungsvermittler, der z.B. in US 4,081 ,528 zur Stabilisierung antibiotischer wäßriger Lösungen und in WO 97/26895 zur Lösung von Avermectin eingesetzt wurde.
In US 4,710,497 werden Pyrrolidone beschrieben, die in Kombination mit einem Promotor die Durchlässigkeit von Wirkstoffen durch die Haut verbessern. In US 5,811 ,130 wurde der Einsatz von 2-Pyrrolidon als Kosolvenz in wäßrigen pharmazeutischen Lösungen zur Injektion beschrieben.
Überraschenderweise bewirkt die Verwendung von 2-Pyrrolidon in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen eine sehr gute
Bioverfügbarkeit der schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffe und ein schnelles Anfluten des Wirkstoffs, charakterisiert durch die maximale Konzentration cmax. Die charakteristischen Werte oder Freisetzungsdaten einer Auswahl erfindungsgemäßer Formulierungen, beschrieben in Beispielen 1 oder 3, im Vergleich zu einer Auswahl an Formulierungen nach den Technologien des Standes der Technik, beschrieben in Beispielen 2 oder 4, sind in den Beispielen 5 und 6 offenbart.
Neben der Eigenschaft von 2-Pyrrolidon als Lösungsvermittler, ist 2- Pyrrolidon auch kompatibel zu lipidähnlichen Hilfsstoffen oder anderen geeigneten Trägermaterialien.
Das führt erfindungsgemäß zu einer Fixierung der in 2-Pyrrolidon gelösten schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffe in einer Matrix eines lipidähnlichen Hifsstoffs oder in einer Matrix eines weiteren geeigneten Trägermaterials. Es entstehen in der Regel halbfeste Pasten, enthaltend den in 2-Pyrrolidon gelösten in Wasser schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoff, die wiederum in geeigneter weise zu einer Kapsel, Tablette oder Dragee weiterverarbeitet werden können.
Insbesondere wird die erfindungsgemäße Formulierung in Kapseln, beispielsweise Hartgelatine- oder Weichgelatine-Kapseln eingefüllt.
Die erfindungsgemäße Formulierung im halbfesten Zustand kann ebenfalls mit weiteren Trägermaterialien versetzt werden und nach Sprüherstarrung durch Sprühtrocknung als Granulat in Hartgelatine- oder Weichgelatine- Kapseln eingefüllt werden, oder mit geeigneten Tablettierhilfsstoffen zu Tabletten verpreßt werden. Diese Tabletten können weiterhin mit geeigneten Filmüberzügen versehen werden. Geeignete Überzugsmaterialen sind beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, vinyl Copolimere wie Polyvinylpyrrollidon oder Polyvinylacetat oder Acrylat-Methacrylat-Polymere.
Die pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens einen schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe 4-[4-(3- Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-yi]-cyclohexancarbonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder 5-[1-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-1 ,2,3,4- tetrahydro-chiπolin-6-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-[1 ,3,4]thiadiazin-2-on, 2- Pyrrolidon und/oder einen lipidähnlichen Hilfsstoff oder ein Trägermaterial, kann in dem erfindungsgemäßen halbfesten Zustand auch in Salben oder gelartigen Arzneimittelformen eingesetzt werden, die auf Schleimhäute aufgetragen werden können.
Unter lipidähnlichem Hilfsstoff werden beispielsweise Glyceride von
Polyoxyethylen oder Hydroxypolyoxyethylen und Fettsäuren mit 12, 13, 14, 15, 16, 17 oder 18 C-Atomen, beispielsweise Oleoyl-Macrogol-6-Glycerid, Linoleoyl-Macrogol-6-Glycehd, Lauroyl-Macrogol-6-Glycerid, Caprylocaproyl-Macrogol-8-Glycerid, Lauroyl-Macrogol-32-Glycerid oder Stearoyl-Macrogol-32-Glycerid, Glycerin-Polyethylenglycol-oxystearat, Propylenglycol-monolaurat oder Diethylenglycolmonoethylether verstanden. Weitere lipidähnliche Stoffe sind beispielsweise Miglyol®- Neutraloele, d.h. Glycerinester von Fettsäuren mit 8, 9 oder 10 C-Atomen oder Caprilic-, Capric- oder Diglycerylsuccinat. Ein Handelsprodukt eines Miglyol®-Neutraloels ist Miglyol® 829. Übliche Handelsbezeichnungen der zuvor beschriebenen lipidähnlichen
Hilfsstoffe sind LABRAFIL® M 1944 CS, LABRAFIL® M 2130 CS,
LABRAFIL® M 2125 CS, LABRASOL®, LAUROGLYCOL®, GELUCIRE®
44/14, GELUCIRE® 50/13 oder TRANSCUTOL® P der Firma Gattefosse. Unter Glycerid 1 wird Oleoyl-Macrogol-6-Glycehd oder LABRAFIL® M 1944
CS verstanden.
Unter Glycerid 2 wird Linoleoyl-Macrogol-6-Glycerid oder LABRAFIL® M
2125 CS verstanden.
Unter Glycerid 3 wird Lauroyl-Macrogol-6-Glycerid oder LABRAFIL® M 2130 CS verstanden.
Unter Glycerid 4 wird Caprylocaproyl-Macrogol-8-Glycerid oder
LABRASOL® verstanden.
Unter Glycerid 5 wird Lauroyl-Macrogol-32-Glycerid oder GELUCIRE®
44/14 verstanden. Unter Glycerid 6 wird Stearoyl-Macrogoi-32-Glycerid oder GELUCIRE®
50/13 verstanden.
Insbesondere für die erfindungsgemäße Zubereitung geeignet sind Glycerid 3, Glycerid 5 oder Glycerid 6. Besonders bevorzugt wird Glycerid 5 eingesetzt.
Geeignete Trägermaterialien, neben den lipidähnlichen Trägermaterialien, beispielsweise Glycerid 5, sind ebenfalls Sorbit oder mikrokristalline Cellulose. Besonders bevorzugt wird Glycerid 5 oder Sorbit eingesetzt.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, wie zuvor beschrieben, wobei das Trägermaterial und/oder der lipophile Hilfsstoff, ausgewählt aus der Gruppe Glycerid 5, Sorbit oder Glycerid 3, enthalten ist. Gegebenenfalls können weitere Lösungsvermittler Bestandteil der erfindungsgemäßen Zubereitung sein. Geeignete Lösungsvermittler sind beispielsweise Polyethylenglykole (PEG), beispielsweise PEG 1000, PEG 400 oder PEG 200 oder Polyethylenglykolsuccinate, beispielsweise D-α- Tocopheryl-Polyethylenglykol-1000-succinat mit der Handelsbezeichnung Vitamin E-TPGS®.
Weitere Träger- oder Zusatzstoffe können zugesetzt werden, wie z.B. Bindemittel, Farbstoffe, Gleitmittel, Süßungsmittei und/oder Aromastoffe.
Als Gleit- oder Schmiermittel sind z.B. Talk, Metallstearate, beispielsweise Magnesium- oder Calciumstearat, Magnesium-Laurylsulfat, Polyglykole, Glycerinmono- oder distearate, Paraffin, Kakaobutter, Macrogol oder Leucin geeignet. Bevorzugt wird Magnesiumstearat eingesetzt.
Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten 5 bis 500 mg, insbesondere 10, 25, 50, 100 oder 500 mg Arzneimittelwirkstoff. Besonders bevorzugt enthalten sie 25, 50 oder 100 mg Arzneimittelwirkstoff.
Der Anteil des 2-Pyrrolidons in der erfindungsgemäßen Zubereitung liegt bei 1 bis 30 Gewichtsprozent, vorzugsweise bei 10 bis 20 Gewichtsprozent, besonders bevorzugt bei 11 bis 14 Gewichtsprozent.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung wie beschrieben, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 30 Gewichtsprozent 2-Pyrrolidon enthält.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend einen Arzneimittelwirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy- benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder 5-[1 -(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-6- methyl-3,6-dihydro-[1 ,3,4]thiadiazin-2-on und 2-Pyrrolidon, dadurch gekennzeichnet, daß man den schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoff in 2- Pyrrolidon löst und die Lösung in eine Schmelze der weiteren Hilfsstoffe einrührt. Die Mischung kann nachfolgend bei Mischungstemperatur oder nach Abkühlung in Kapseln eingefüllt werden.
Die Lösung des in Wasser schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffs in 2-Pyrrolidon erfolgt bei Temperaturen zwischen 10° und 40°C, vorzugsweise zwischen 15° und 25°C, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur.
Die weiteren Hilfsstoffe der erfindungsgemäßen Zubereitung werden bei Temperaturen zwischen 40° und 100°C, vorzugsweise zwischen 50° und 70°C, besonders bevorzugt bei 60°C geschmolzen und die Lösung, enthaltend den in Wasser schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoff und 2- Pyrrolidon, in die Schmelze eingerührt.
Die auf diese Weise hergestellte erfindungsgemäße Mischung wird sofort nach Mischung der Komponenten in flüssigem Zustand oder nach einer bestimmten Abkühlzeit in die Hart- oder Weichgelatine-Kapseln eingefüllt. Das Einfüllen in flüssigem Zustand durch volumetrische Dosierung ist bevorzugt.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen die Herstellung und die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung sowie die Herstellung und die Zusammensetzung von Vergleichszubereitungen nach dem Stand der Technik. ln den folgenden Beispielen wird 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz mit Ethanolaminsalz abgekürzt. 2-Pyrrolidon wurde in Form des Handelsproduktes Soluphor® P eingesetzt.
Beispiel 1 :
Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz als Arzneimittelwirkstoff. Die Abkürzung PEG steht für Polyethylenglykol.
1. Formulierung 1 :
Ethanolaminsalz 50 mg 2-Pyrrolidon 100 mg
Glycerid 5 780 mg
Herstellung:
Eine Lösung von 5 g Ethanolaminsalz in 11 g 2-Pyrrolidon wird in eine Schmelze von 78 g Glycerid 5 bei 60°C eingerührt. Die erhaltene Mischung wird in flüssigem Zustand in eine Hartgelatine-Kapsel eingefüllt, so daß eine Kapsel die Zusammensetzung der oben genannten Formulierung als Einzeldosierung beinhaltet.
2. Formulierung 2:
Ethanolaminsalz 50 mg
2-Pyrrolidon 100 mg
Vitamiπ-E-TGPS® 310 mg
Glycerid 3 160 mg PEG 1000 350 mg Herstellung:
31 g Vitamin-E-TGPS®, 16 g Glycerid 3 und 11 g Polyethylenglykol 1000 werden bei 50-70°C zu einer homogenen Mischung geschmolzen. In diese Schmelze wird eine Lösung von 5 g Ethanolaminsalz in 11 g 2-Pyrrolidon eingerührt. Die Mischung wird in flüssigem Zustand in eine Hartgelatine- Kapsel eingefüllt, so daß eine Kapsel die Zusammensetzung der oben genannten Formulierung als Einzeldosierung beinhaltet.
3. Formulierung 3:
Ethanolaminsalz 50 mg
2-Pyrrolidon 50 mg
PEG 200 100 mg
Sorbit 200 mg
Herstellung:
Eine Mischung von 10 g Sorbit, 5 g Polyethylenglykol 200 und 2,5 g 2- Pyrrolidon wird auf 40-50°C erwärmt. Unter Rühren werden 2,5 g Ethanolaminsalz zugegeben. Die Mischung wird in flüssigem Zustand in eine Hartgelatine-Kapsel eingefüllt, so daß eine Kapsel die
Zusammensetzung der oben genannten Formulierung als Einzeldosierung beinhaltet.
Beispiel 2: Vergleichslösuπg, enthaltend 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz als schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoff (abgekürzt Ethanolaminsalz), zur oralen Vergabe, die theoretisch optimalste Darreichungsform, da der Wirkstoff keinen Löseschritt benötigt, sondern sofort resorbiert werden kann: Formulierung 4:
Ethanolaminsalz 50 mg
Hydroxypropyl-ß-CD 500 mg .wobei CD Cyclodextrin bedeutet,
Wasser, gereinigt 2783 mg
Herstellung:
50 mg Ethanolaminsalz und 500 mg Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin werden in 2783 mg Wasser gelöst.
Formulierung 5: Mikroemulsion
Ethanolaminsalz 56,3 mg
Glycerinstearat 100 mg
Glycerid 4 300 mg
Glycerid 1 300 mg
Diethyienglycolmonoethylether 72 mg
Propandiol-1 ,2 50 mg hochdisperses Siliciumdioxid 21 ,7 mg
Herstellung:
Eine Mischung aus 1 ,1 g Glycerinstearat, eingesetzt als Handelsprodukt Imwitor® 960, 3,3 g Glycerid 4, 3,3 g Glycerid 1 , 792 mg Diethyienglycolmonoethylether und 550 mg Propandiol-1 ,2 wird auf 45°C erwärmt. Zu dieser Lösung werden 62 mg Ethanolaminsalz zugegeben und unter Rühren gelöst. Das hochdisperse Siliciumdioxid wird über 196M/cm2 gesiebt und der Mischung zugegeben. Die entstandene Mikroemulsion wird in Hartgelatine-Kapseln eingefüllt, so daß die Einzeldosierung der oben genannten Formulierung entspricht. Beispiel 3:
Pharmazeutische Zubereitung enthaltend 5-[1-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-[1 ,3,4]thiadiazin-2-on als schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoff (im folgenden als Thiadiazinon abgekürzt).
1. Formulierung 6:
Thiadiazinon 30 mg
2-Pyrrolidon 100 mg Glycerid 5 780 mg
Herstellung:
Eine Lösung von 3 g Thiadiazinon in 11 g 2-Pyrrolidon wird in eine Schmelze von 78 g Glycerid 5 bei 60°C eingerührt. Die erhaltene Mischung wird in flüssigem Zustand in eine Hartgeiatine-Kapsel eingefüllt, so daß eine Kapsel die Zusammensetzung der oben genannten Formulierung als Einzeldosierung beinhaltet.
2. Formulierung 7:
Thiadiazinon 30 mg
2-Pyrrolidon 100 mg
Glycerid 6 780 mg
Herstellung: Eine Lösung von 3 g Thiadiazinon in 11 g 2-Pyrrolidon wird in eine
Schmelze von 78 g Glycerid 6 bei 60°C eingerührt. Die erhaltene Mischung wird in flüssigem Zustand in eine Hartgelatine-Kapsel eingefüllt, so daß eine Kapsel die Zusammensetzung der oben genannten Formulierung als Einzeldosierung beinhaltet. 3. Formulierung 8:
Thiadiazinon 30 mg
2-Pyrrolidon 100 mg
Vitamin-E-TGPS® 310 mg
Glycerid 3 160 mg
PEG 1000 350 mg
Herstellung:
31 g Vitamin-E-TGPS®, 16 g Glycerid 3 und 11 g Polyethylenglykol 1000 werden bei 50-70°C zu einer homogenen Mischung geschmolzen. In diese Schmelze wird eine Lösung von 3 g Thiadiazinon in 11 g 2-Pyrrolidon eingerührt. Die Mischung wird in flüssigem Zustand in eine Hartgelatine- Kapsel eingefüllt, so daß eine Kapsel die Zusammensetzung der oben genannten Formulierung als Einzeldosierung beinhaltet.
Beispiel 4:
Vergleichszubereitung: Mischung aus Thiadiazinon und Lactose
Formulierung 9: Thiadiazinon 30 mg
Lactose 270 mg
Herstellung:
30 m g Thiadiazinon und 270 mg Lactose werden gemischt und in eine Kapsel eingefüllt.
Beispiel 5:
Die aus der cross-over Studie an gefütterten und ungefütterten Tieren erhaltenen Werte sind in den Tabellen 1 und 2 aufgelistet: Tabelle 1 : 50 mg Ethanolaminsalz, dem ungefütterten Tier verabreicht in den Formulierungen 1 bis 4
Figure imgf000020_0001
Tabelle 2: 50 mg Ethanolaminsalz, dem gefütterten Tier verabreicht in den Formulierungen 1 bis 8 nach Beispiel 5
Figure imgf000020_0002
Die absolute Bioverfügbarkeit BV [%] ergibt sich aus dem Vergleich mit der nach i.v. -Gabe gemessenen AUCIV. Den Tieren wurde 1 mg/kg Ethanolaminsalz i.v. verabreicht.
Das mittlere Körpergewicht der Tiere liegt bei 14,4 kg pro Tier für die Kalkulation der Bioverfügbarkeit.
Beispiel 6:
Die folgenden in-vitro Daten von Thiadiazinon wuren in verschiedenen
Freisetzungsmedien bei 37°C und 50 U/min in einer Paddle-Apparatur (USP Methode II) freigesetzt. Das Freisetzungsvolumen ist stets 900 ml. Die Zieldosis ist 30 mg Thiadiazinon, die "IST'-Dosis wird anhand von 6 Kapseln einer Charge bestimmt. Auf die "Isf'-Dosis bezieht sich der prozentual angegebene freigesetzte Anteil. Als Vergleich dient Formulierung 9.
Beschreibung der Freisetzungsmedien: 1. SGF/T
Figure imgf000021_0001
pH = 1 ,2
Triton X 100 bedeutet Polyethylenglykol-mono-[p-(1 ,1 ,3,3-tetramethylbutyl)- phenyl]-ether.
2. fAssif (fasted State simulated intestinal fluid)
Figure imgf000021_0002
pH = 6,5
3. fEssif ( fed State simulated intestinal fluid)
Figure imgf000021_0003
pH = 5,0
4. bidestilliert.es Wasser (Aqua bidest). 5. Texaponlösung, eine Lösung von Natriumlaurylsulfat in bidest. Wasser (12,5 mmol/l).
Tabelle 3: Freisetzungsdaten der Formulierung 6 in den Freisetzungsmedien fAssif und fEssif, wie zuvor beschrieben:
Figure imgf000022_0001
Tabelle 4: Freisetzungsdaten der Formulierung 7 in den Freisetzungsmedieπ SGF/T und fEssif, wie zuvor beschrieben:
Figure imgf000022_0002
Fortsetzung Tabelle 4:
Figure imgf000023_0001
Tabelle 5: Freisetzungsdaten der Formulierung 8 in den Freisetzungsmedien SGF/T und fEssif, wie zuvor beschrieben:
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000023_0004
Tabelle 6: Freisetzungsdaten der Formulierung 9 in den Freisetzungsmedien SGF/T, fAssif und fEssif, wie zuvor beschrieben:
Figure imgf000024_0001

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens einen Arzneimittelwirkstoff und 2-Pyrrolidon als Lösungsvermittler.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 , enthaltend mindestens den Arzneimittelwirkstoff 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines seiner pharmazeutisch unbedenkliches Salze.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 , enthaltend mindestens den Arzneimittelwirkstoff 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 , enthaltend mindestens 5-[1-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-6-methyl- 3,6-dihydro-[1 ,3,4]thiadiazin-2-on.
5. Pharmazeutische Zubereitung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Trägermaterial und/oder ein lipophiler Hilfsstoff enthalten ist.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Glycerid 5, Sorbit oder Glycerid 3 enthalten ist.
7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man den Arzneimittelwirkstoff in 2-Pyrrolidon löst, die Lösung in eine Schmelze der weiteren Hilfsstoffe einrührt. Verwendung von 2-Pyrrolidon als Lösungsvermittler in pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen Verabreichung in der Humanmedizin.
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