HUP0203918A2 - Kvaterner ammóniumszármazékok és azok köhögés elleni szerekként történő alkalmazása - Google Patents
Kvaterner ammóniumszármazékok és azok köhögés elleni szerekként történő alkalmazásaInfo
- Publication number
- HUP0203918A2 HUP0203918A2 HU0203918A HUP0203918A HUP0203918A2 HU P0203918 A2 HUP0203918 A2 HU P0203918A2 HU 0203918 A HU0203918 A HU 0203918A HU P0203918 A HUP0203918 A HU P0203918A HU P0203918 A2 HUP0203918 A2 HU P0203918A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- pharmaceutically acceptable
- precursor
- integer
- Prior art date
Links
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 title description 5
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 title description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 78
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims abstract description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 47
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 44
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 42
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 38
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 38
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 31
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 nitro, sulfamyl Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 17
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 10
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- VOPWPUXOWBDNBN-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-naphthalen-1-yloxypropyl)-dimethyl-propan-2-ylazanium Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)C[N+](C)(C)C(C)C)=CC=CC2=C1 VOPWPUXOWBDNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 27
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 16
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical group CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGJSFWQIYXGCIF-UHFFFAOYSA-M (2-hydroxy-3-naphthalen-1-yloxypropyl)-dimethyl-propan-2-ylazanium;iodide Chemical compound [I-].C1=CC=C2C(OCC(O)C[N+](C)(C)C(C)C)=CC=CC2=C1 CGJSFWQIYXGCIF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RZDYVELRDZOTJR-UHFFFAOYSA-M 1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-yl-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)C(C)COC1=C(C)C=CC=C1C RZDYVELRDZOTJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKJMBOJWVAMIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-methylcyclohexan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(O)C1CCC(C)(O)CC1 JGKJMBOJWVAMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010040819 BW 443C Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N Doxylamine succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013789 Dry throat Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N Ephedrine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070245 Foreign body Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- AIUOTFYTLOEROR-UHFFFAOYSA-M [2-hydroxy-3-(1h-indol-4-yloxy)propyl]-dimethyl-propan-2-ylazanium;iodide Chemical compound [I-].CC(C)[N+](C)(C)CC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 AIUOTFYTLOEROR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- SRGKFVAASLQVBO-BTJKTKAUSA-N brompheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 SRGKFVAASLQVBO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229960003108 brompheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N cis-p-Menthan-1,8-diol Natural products CC(C)(O)C1CCC(C)(O)CC1 RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960005008 doxylamine succinate Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N mexiletine Chemical compound CC(N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001070 mexiletine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940112041 peripherally acting muscle relaxants other quaternary ammonium compound in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát képezik a (I) általános képletű vegyületek vagyazok gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe,kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, geometriaiizomerje, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlásiprekurzora vagy elővegyülete alkalmazása melegvérű állatokban köhögéskezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítményelőállítására - a képletben J jelentése egymástól függetlenül a (II),(III) vagy (IV) általános képletű csoport úgy, hogy amikor J jelentésea (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport, a találmányszerinti vegyületeket sorrendben a (V), (VI) vagy (VII) általánosképletű vegyületek jelentik, ahol a jelentése 0-4 értékű egész szám,R, R1, és E jelentése - többek között - CH2-R16-csoport, R16 jelentése- többek között - hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Y jelentése -többek között - hidrogénatom vagy -CH2R16-csoport, An-jelentése egygyógyászatilag elfogadható sav savaddíciós sója vagy egygyógyászatilag elfogadható sóból származó anion, azzal a feltétellel,hogy (a) amikor J jelentése a (II) általános képletű csoport, akkor Yjelentése a (VIII) általános képletű csoport; (b) amikor J jelentése a(III) általános képletű csoport, akkor Y jelentése a (VIII) általánosképletű csoport; (c) amikor J jelentése a (IV) általános képletűcsoport és Y jelentése nem a (VIII) általános képletű csoport, akkorR1 és E jelentése nem lehet egyaránt -CH2-R16 csoport; és (d) p, q ésr jelentése nem lehet egyszerre 0. A találmány tárgya továbbá a (I)általános képletű vegyület, annak gyógyászatilag elfogadható sója,észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje,sztereoizomer-elegye, geometriai izomerje, kristályos vagy amorfformája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete. Atalálmány tárgyát képzik továbbá az itt ismertetett vegyületekettartalmazó gyógyászati készítmények és ezek alkalmazásai. Ó
Description
P02 03 9 1 8
Képviselő :
Danubia Szabadalmi és
Védjegy Iroda Kft.
Budapest
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
KVATERNER AMMÓNIUMSZÁRMAZÉKOK ÉS AZOK KÖHÖGÉS ELLENI SZEREKKÉNT TÖRTÉNŐ ALKALMAZÁSA
Egy hatásos köhögés elleni hatóanyagot, így például kodeint tartalmazó, hagyományos köhögés elleni készítményeket régóta alkalmaznak a köhögések tüneti enyhítésére. Azonban a kodein számos nemkívánatos mellékhatással rendelkezik.
Ennek megfelelően a találmány köhögés elleni aktivitással rendelkező vegyületekre és gyógyászati készítményekre vonatkozik, és a találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászati készítmények hatásos mennyisége adagolásával eljárást tesz lehetővé köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére ilyen kezelésre vagy megelőzésre szoruló melegvérű állatokban.
Találmányunk megoldja a technika jelenlegi állása mellett fennálló problémákat, mivel köhögés elleni aktivitással rendelkező vegyületeket és gyógyászati készítményeket ismertet, és eljárást tesz lehetővé ezeknek melegvérű állatoknak, ezen belül embereknek történő adagolására. A találmány olyan kvaterner ammóniumvegyületekre vonatkozik, amelyekről úgy találtuk, hogy alkalmazhatók köhögés kezelésében és/vagy megelőzésében .
97112-3281C-MOI/DNK
-2Egyrészről a találmány bizonyos kvaterner ammóniumvegyületek köhögés kezelésében és/vagy megelőzésében hatóanyagként történő alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában való alkalmazására vonatkozik melegvérű állatokban, ezen belül emberekben.
A találmány másrészről eljárást tesz lehetővé köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére melegvérű állatokban, ezen belül emberekben, amely eljárás szerint egy arra szoruló melegvérű állatnak bizonyos kvaterner ammóniumvegyületeket adagolunk.
A találmány továbbá bizonyos, melegvérű állatokban, ezen belül emberekben köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazható új kvaterner ammóniumvegyületekre vonatkozik.
A találmány továbbá gyógyászati készítményt ismertet köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére; az említett gyógyászati készítmény bizonyos új kvaterner ammóniumvegyületek hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, hígítószert vagy segédanyagot tartalmaz.
A következőkben röviden ismertetjük az ábrákat:
az 1. ábra a köhögés meghatározására alkalmazott kísérleti készülék felépítését bemutató folyamatábra; és a 2A és 2B ábrák differenciális nyomásátalakítóból származó nyomásváltozások kiterjesztett tartományú felvételei citromsav aeroszollal történő kezelés során tengerimalacok által mutatott karakterisztikus válaszreakciók alatt.
A következőkben részletesen ismertetjük találmányunkat.
A jelen leírásban alkalmazva a következő szakkifejezések az alábbiakban ismertetett jelentésekkel rendelkeznek.
-3Az „alkil kifejezés jelentése elágazó vagy elágazás nélküli szénhidrogén-töredék, amely meghatározott számú szénatomot tartalmaz, és egy kapcsolódási pontja van. A példák körébe tartozik az n-propil- (3 szénatomos alkil-), az izopropil-(szintén 3 szénatomos alkil-) és a terc-butil-csoport (1-4 szénatomos alkilcsoport).
Az „alkoxialkil kifejezés jelentése egy alkoxicsoporttal helyettesített alkiléncsoport. Például a metoxietil(CH3OCH2CH2-) és az etoximetil-csoport (CH3CH2OCH2-csoport) egyaránt 3 szénatomos alkoxialkil-csoportok.
Az „alkilén kifejezés jelentése olyan kétvegyértékű csoport, amely egy elágazó vagy elágazás nélküli szénhidrogéntöredék, amely meghatározott számú szénatomot tartalmaz és két kapcsolódási ponttal rendelkezik. Egy példa a propilén-csoport (-CH2CH2CH2-csoport) , amely egy 3 szénatomos alkiléncsoport .
Az „aralkil kifejezés jelentése olyan alkiléncsoport, ahol a kapcsolódási pontok egyike egy arilcsoporthoz kapcsolódik. Egy példa a benzilcsoport (C6H5CH2-csoport) , amely egy 7 szénatomos aralkilcsoport.
Az „alkanoiloxi kifejezés jelentése egy olyan észterszubsztituens, ahol a kapcsolódási pont a molekulához az éteroxigénatom. A példák körébe tartozik a propanoiloxi(CH3CH2C (0)-O-csoport) , egy 3 szénatomos alkanoiloxi-csoport és az etanoiloxi-csoport (CH3C (0)-O-csoport) , egy 2 szénatomos alkanoiloxi-csoport.
-4Az „alkoxi kifejezés jelentése egy alkilcsoporttal helyettesített O-atom, például a metoxicsoport (OCH3-csoport), amely egy 1 szénatomos alkoxicsoport.
Az „alkoxikarbonil kifejezés jelentése egy észterszubsztituens, ahol a molekulához a kapcsolódási pont a karbonilcsoport szénatomja. A példák körébe tartozik az etoxikarbonil- (CH3CH2OC=O-csoport) , amely egy 3 szénatomos alkoxikarbonil-csoport és a metoxikarbonil-csoport (CH3OC(0)-csoport) , egy két szénatomos alkoxikarbonil-csoport.
Az „aril kifejezés jelentése olyan aromás csoport, amely legalább egy konjugált pi-elektronrendszerrel rendelkező gyűrűből áll és ennek körébe tartoznak a karbociklusos aril—, a heterociklusos aril- (amelyek heteroaril-csoportokként is ismeretesek) és a biaril-csoportok, amelyek mindegyike adott esetben helyettesített lehet. A karbociklusos arilcsoportok általában előnyösek a találmány szerinti olyan vegyületekben, ahol a fenil- és a naftilcsoportok előnyös karbociklusos arilcsoportok.
A „cikloalkil kifejezés jelentése egy teljesen szénatomokból álló gyűrű, amely lehet telített vagy telítetlen és monociklusos, biciklusos vagy triciklusos. Egy példa a ciklopentenil-csoport (CsHi-csoport), amely egy 5 szénatomos telítetlen cikloalkilcsoport.
A „karbociklusos kifejezés jelentése egy gyűrű, amely lehet akár egy aril-, akár egy cikloalkil-gyűrű, mindkettő a fent meghatározottak szerint.
-5A „tioalkil kifejezés jelentése egy alkilcsoport által helyettesített kénatom, például tiometil-csoport (CH3S-csoport), amely egy 1 szénatomos tioalkil-csoport.
A „hidroxialkil kifejezés jelentése elágazó vagy elágazásmentes szénhidrogén-töredék, amely egy hidroxilcsoportot (-0H) tartalmaz. A példák körébe tartozik a hidroximetil- (-CH2OH, amely egy 1 szénatomos hidroxialkil-csoport) és az 1-hidroxietil-csoport (-CHOHCH3-csoport) , egy két szénatomos hidroxialkil-csoport.
A „gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok (terápiás alkalmazásra) kifejezés jól ismert a gyógyszerészeti szakterületen és azt például a Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985.) szakirodalmi helyen ismertették. Például fiziológiás pH-nál steril sóoldat és foszfát-pufférőit sóoldat alkalmazható. Tartósítószerek, stabilizátorok, festékek, sőt ízesítőszerek is adhatók a gyógyászati készítményhez. Például nátrium-benzoát, szorbinsav és a p-hidroxi-benzoesav észterei tartósítószerekként adhatók a készítményekhez. (Ugyanott: 1449.) Továbbá antioxidánsok és szuszpendálószerek alkalmazhatók (ugyanott).
A „gyógyászatilag elfogadható só kifejezés jelentése a találmány szerinti vegyületek olyan sója, amely az ilyen vegyületeknek egy szerves vagy szervetlen savval (savaddíciós sók) vagy egy szerves vagy szervetlen bázissal (bázisaddíciós sók) történő kombinációjából származik. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók akár szabad bázis-, akár sóformákban, mindkét formát a találmány köréhez tartozónak tekintjük.
- 6A találmány szerinti vegyületek „gyógyászatilag hatásos mennyisége kifejezés az adagolás módjától, a kezelt melegvérű állat típusától és a konkrét, vizsgált melegvérű állat fizikai jellemzőitől függ. Ezen tényezők és azok kapcsolata ezen mennyiség meghatározásához az orvosi szakterületen képzett szakemberek számára jól ismertek. Ezen mennyiség és az adagolás módja az optimális hatásosság elérése érdekében testreszabható, de olyan tényezőktől függ, mint amilyen a testtömeg, az étrend, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelés és más tényezők, amelyeket az orvosi szakterületen képzett szakember felismer.
Az itt ismertetett „a (I) általános képletű vegyületet tartalmazó készítmények körébe tartoznak azon készítmények, amelyek a (I) általános képletű vegyületből egynél többet tartalmaznak.
A találmány által kezelendő köhögés eredete nincs konkrétan korlátozva, és ennek körébe tartozhat lényegében bármely légúti rendellenesség, így például krónikus elzáródásos tüdőbetegség, tuberkulózis, bronchitis, légúti rosszindulatú betegségek, asztma, allergia, tüdőfibrózis, légúti gyulladás, emphysema, pneumonia, tüdőrák, idegen testek jelenléte, kiszáradt torok, közönséges nátha, influenza, légúti fertőzés, bronchoconstrictio (hörgőelzáródás) , irritáló anyagok belégzése, dohányos köhögés, krónikus nem-produktív köhögés, neoplasztikus köhögés, angiotenzin-átalakító enzim (ACE) inhibitor-terápia miatti köhögés stb. A köhögés előfordulhat ismert ok nélkül is.
-ΊΑ találmány bizonyos kvaterner ammóniumvegyületeket és azok köhögés elleni hatóanyagokként! alkalmazását ismerteti. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a (I) általános képletű kvaterner ammóniumvegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói, észterei, amidjai, komplexei, kelátjai, szolvátjai, sztereoizomerjei, sztereoizomer-elegyei, geometriai izomerjei, kristályos vagy amorf formái, bomlástermékei, bomlási prekurzorai vagy elővegyületei alkalmazhatók köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére melegvérű állatokban, ezen belül emberekben.
Ennélfogva egyrészről a találmány eljárást tesz lehetővé köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére melegvérű állatokban; az eljárás szerint egy arra szoruló melegvérű állatnak a (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, geometriai izomerje, kristályos vagy amorf formája, bomlásterméke, bomlási prekurzora vagy elővegyülete gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk.
A (I) általános képletben
J jelentése egymástól függetlenül a (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport úgy, hogy amikor J jelentése a (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport, a találmány szerinti vegyületeket sorrendben a (V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületek jelentik, ahol n jelentése 0-4 értékű egész szám, R, Rr, és E jelentése egymástól függetlenül CHz-Rie-csoport vagy a (VIII) általános képletű csoport, ahol a képletben
-8X jelentése 0- (oxigén) vagy S-atom (kén),
R2, R3, R4, R.5, R16, R17 és Rie jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkoxialkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkil- vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, p jelentése 0-8 értékű egész szám, q jelentése 0-8 értékű egész szám, és r jelentése 0-8 értékű egész szám,
A jelentése 5-12 szénatomos alkilcsoport, 3-13 szénatomos karbociklusos gyűrű vagy a (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű gyűrűrendszer, ahol R6, R7, Rg, R9, Rio, Rio és R12 jelentése egymástól függetlenül bróm-, klór-, fluoratom, karboxilcsoport, hidrogénatom, hidroxil-, hidroximetil-, metánszulfonamid-, nitro-, szulfamil-, trifluormetil-, 2-7 szénatomos alkanoiloxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-6 szénatomos tioalkil-, aril- vagy N (R13, Ri4)-csoport, ahol Rx3 és Ri4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, acetil-, metánszulfonil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése CH-, CH2-csoport, 0-, S-atom, NH- vagy N-Ri5-csoport, ahol Z közvetlenül kapcsolódhat X-csoporthoz amikor Z jelentése CH-csoport, és R15 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkil-, aril vagy benzilcsoport, Y jelentése függetlenül hidrogénatom, -CH2-Rie-csoport vagy a (VIII) általános képletű csoport, ahol a képletben
X jelentése 0- (oxigén)vagy S-atom (kén),
-9r2, R3, R4, R5, Ris, R17 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkoxialkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkil- vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, p jelentése 0-8 értékű egész szám, q jelentése 0-8 értékű egész szám, és r jelentése 0-8 értékű egész szám,
A jelentése 5—12 szénatomos alkilcsoport, 3—13 szénatomos kar bociklusos gyűrű vagy a (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű gyűrűrendszer, ahol
R6, R7, Rs, R9, Rio, Rio és Ri2 jelentése egymástól függetlenül bróm-, klór-, fluoratom, karboxilcsoport, hidrogénatom, hidroxil-, hidroximetil-, metánszulfonamid-, nitro-, szulfamil-, trifluormetil-, 2-7 szénatomos alkanoiloxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkoxikarbonil—, 1 — 6 szénatomos tioalkil —, aril— vagy N(Ri3, Kiscsoport, ahol Ria és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, acetil-, metánszulfonil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése CH-, CH2-csoport, 0-, S-atom, NHvagy N-Ri5-csoport, ahol Z közvetlenül kapcsolódhat X-csoporthoz amikor Z jelentése CH-csoport, és Ris jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril vagy benzilcsoport, amikor J jelentése a (VII) általános képletű csoport, Y a (VII) általános képletű nitrogéntartalmú, heterociklusos gyűrű szénatomjai bármelyikén helyezkedik el, An’ jelentése egy gyógyászatilag elfogadható sav savaddiciós sója vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóból származó anion;
-10azzal a feltétellel, hogy (a) amikor J jelentése a (II) általános képletű csoport, akkor Y jelentése a (VIII) általános képletű csoport; (b) amikor J jelentése a (III) általános képletű csoport, akkor Y jelentése a (VIII) általános képletű csoport; (c) amikor J jelentése a (IV) általános képletű csoport és Y jelentése nem a (VIII) általános képletű csoport, akkor Rí és E jelentése nem lehet egyaránt -CH2-Rie-csoport; és (d) p, q és r jelentése nem lehet egyszerre 0.
A találmány egy előnyös megvalósítási alakjában fent, az első vonatkozásban ismertetett eljárásra vonatkozik, ahol J jelentése a (II) általános képletű csoport.
Egy további előnyös megvalósítási alakjában a találmány tárgya fent, az első vonatkozásban ismertetett eljárás, ahol J jelentése a (III) általános képletű csoport.
Egy további előnyös megvalósítási alakban a találmány tárgya fent, az első vonatkozásban ismertetett eljárás, ahol J jelentése a (IV) általános képletű csoport.
Egy további előnyös megvalósítási alakban a találmány tárgya fent, az első vonatkozásban vagy az előző előnyös vonatkozások bármelyikében ismertetett eljárás, ahol A jelentése a (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport.
Egy további előnyös megvalósítási alakban a találmány tárgya fent, az első vonatkozásban vagy az előző előnyös vonatkozások bármelyikében ismertetett eljárás, ahol A jelentése (IX), (X), (XI) vagy (XII) általános képletű csoport.
Egy további előnyös megvalósítási alakban a találmány tárgya fent, az első vonatkozásban vagy az előző előnyös
-11vonatkozások bármelyikében ismertetett eljárás, ahol X jelentése O-atom (oxigén).
A találmány eljárást is lehetővé tesz köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére melegvérű állatokban, az eljárás szerint az arra szoruló melegvérű állatnak a (VIII/A) általános képletű vegyület, annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, kristályos vagy amorf formája, bomlásterméke, bomlási prekurzora vagy elővegyülete gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk. A képletben
R és Rí jelentése egyaránt -CH2-Ri6-csoport, R2, R3, Ro Rsz Ri6z r17 és Rie jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkilvagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, p jelentése 0-3 értékű egész szám, q jelentése 0-3 értékű egész szám, és r jelentése 0-3 értékű egész szám,
X ' jelentése O-atom (oxigén); A jelentése a (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport, és An jelentése egy gyógyászatilag elfogadható sóból származó anion, azzal a feltétellel, hogy p, q, és r nem lehet egyaránt 0.
A találmány továbbá eljárást tesz lehetővé köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére melegvérű állatokban, az eljárás szerint egy arra szoruló melegvérű állatnak a (VIII/B) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, kristályos
-12formája, bomlásterméke, bomlási prekurzora vagy elővegyülete gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk. A képletben R, Rr és E jelentése egyaránt -CH2-Ri6~csoport, R2, R3, R4, r16, R17 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkil-, l-θ szénatomos hidroxialkilvagy 7 — 12 szénatomos aralkilcsoport;
p jelentése 0—3 értékű egész szám, q jelentése 0—3 értékű egész szám és r jelentése 0—3 értékű egész szám,
X jelentése O-atom (oxigén); A jelentése a (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport; és An- jelentése egy gyógyászatilag elfogadható sóból származó anion, azzal a feltétellel, hogy p, q, és r nem lehet egyaránt 0.
A találmány továbbá eljárást tesz lehetővé köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére melegvérű állatokban, az eljárás szerint az arra szoruló melegverű állatnak a (I) általános képletű, (I/A) szerkezeti képletű N, N, N-trimetilmexiletin-klorid vagy annak gyógyászatilag elfogadható komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomerelegye, kristályos vagy amorf formája, bomlásterméke, bomlási prekurzora vagy elővegyülete gyogyaszatilag hatásos mennyi ségét adagoljuk.
A találmány továbbá eljárást tesz lehetővé köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére melegvérű állatokban, az eljárás szerint az arra szoruló melegvérű állatnak a (I) általános képletű, (I/B) szerkezeti képletű N,N-dimetil-propanololklorid vagy annak gyógyászatilag elfogadható komplexe,
-13kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereóizomer-elegye, kristályos amorf formája, bomlásterméke, bomlási prekurzora vagy elővegyülete gyógyászatilag hatásos mennyi ségét adagoljuk.
A találmány továbbá eljárást tesz lehetővé köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére melegvérű állatokban, az eljárás szerint az arra szoruló melegvérű állatnak a (I) általános képletű, (I/C) szerkezeti képletű N,N-dimetil-pindolol-klorid vagy annak gyógyászatilag elfogadható komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, kristályos vagy amorf formája, bomlásterméke, bomlási prekurzora vagy elővegyülete gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá az első vonatkozásban meghatározott, (I) általános képletű vegyület alkalmazása melegvérű állatokban hatóanyagként köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában.
A találmány tárgya továbbá a (VIII/A) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer—elegye, kristályos vagy amorf formája, bomlásterméke, bomlási prekurzora vagy elővegyülete alkalmazása hatóanyagként melegvérű állatokban köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában. A képletben
R és Rí jelentése egyaránt -CH2-R16-csoport, R2, Ra, Ro Rs, Rie, R17 és Rie jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkil vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport;
-14p jelentése 0-3 értékű egész szám, q jelentése 0-3 értékű egész szám és r jelentése 0-3 értékű egész szám,
X jelentése O-atom (oxigén); A jelentése a (IX), (X), (XI)/ (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport a fentiekben ismertetettek szerint; és An' jelentése egy gyógyászatilag elfogadható sóból származó anion, azzal a feltétellel, hogy p, Q, és r nem lehet egyaránt 0.
•A találmány tárgya továbbá a (VIII/B) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztere oizomer-elegye, kristályos vagy amorf formája, bomlásterméke, bomlási prekurzora vagy elővegyülete alkalmazása melegvérű állatokban hatóanyagként köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában. A képletben
R, Rí és E jelentése egyaránt -CH2-Ri6-csoport, R2, R3, R4, Rs, r16/· R17 és Ris jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkilvagy 7—12 szénatomos aralkilcsoport, p jelentése 0-3 értékű egész szám, q jelentése 0-3 értékű egész szám és r jelentése 0-3 értékű egész szám,
X jelentése O-atom (oxigén); A jelentése a (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport, és An“ jelentése egy gyógyászatilag elfogadható sóból származó anion, azzal a feltétellel, hogy p, q, és r nem lehet egyaránt 0.
-15A találmány tárgya továbbá a N,N,N-trimetil-mexiletinklorid, az N,N-dimetil-propranolol-klorid és az N,N-dimetilpindolol-klorid vagy azok gyógyászatilag elfogadható komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, kristályos vagy amorf formája, bomlásterméke, bomlási prekurzora vagy elővegyülete alkalmazása melegverű állatokban hatóanyagként köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában.
Másrészről, a találmány a (I) általános képletű, új kvaterner ammóniumvegyületekre, azok gyógyászatilag elfogadható sóira, észtereire, amidjaira, komplexeire, kelátjaira, szolvátjaira, sztereoizomerjeire, sztereoizomer-elegyeire, geometriai izomerjeire, kristályos vagy amorf formáira, bomlástermékeire, bomlási prekurzoraira vagy elővegyületeire vonatkozik. A képletben
J jelentése függetlenül a (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport úgy, hogy amikor J jelentése a (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport, a találmány szerinti vegyületeket sorrendben a (V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületek jelentik, ahol n jelentése 0-4 értékű egész szám, R, Rí, és E jelentése egymástól függetlenül CH2-Ri6csoport vagy a (VIII) általános képletű csoport, ahol a képletben
X jelentése 0- (oxigén) vagy S-atom (kén);
R2, R3, R4, R.5, Rie, R17 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos alkil —, 2 — 8 szénatomos alkoxialkil —, 1 — 8 szénatomos hidroxialkil- vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport,
-16p jelentése 0-8 értékű egész szám, q jelentése 0-8 értékű egész szám, és r jelentése 0-8 értékű egész szám,
A jelentése 5-12 szénatomos alkilcsoport, 3-13 szénatomos karbociklusos gyűrű vagy a (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű gyűrűrendszer, ahol
R6, R7, R8/ Rg, Rioz Rio és Ri2 jelentése egymástól függetlenül bróm-, klór-, fluoratom, karboxilcsoport, hidrogénatom, hidroxil-, hidroximetil-, metánszulfonamid-, nitro-, szulfamil-, trifluormetil-, 2-7 szénatomos alkanoiloxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-6 szénatomos tioalkil-, aril- vagy
N (Ri3, Rj4 ) -csoport, ahol Ri,3 és Ri4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, acetil-, metánszulfonil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése CH-, CH2-csoport, 0-, S-atom, NH- vagy N-Ri5-csoport, ahol Z közvetlenül kapcsolódhat X-csoporthoz amikor Z jelentése CH-csoport, és Ris jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy benzilcsoport,
Y jelentése függetlenül hidrogénatom, -CH2-Ri6-csoport vagy a (VIII) általános képletű csoport, ahol a képletben
X jelentése O- (oxigén)vagy S-atom (kén),
R2, Rj, Rí/ R.5/ Rísz Rn és Ria jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkoxialkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkil- vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, p jelentése 0-8 értékű egész szám, q jelentése 0-8 értékű egész szám, és
-17r jelentése 0-8 értékű egész szám,
A jelentése 5-12 szénatomos alkilcsoport, 3-13 szénatomos karbociklusos gyűrű vagy a (IX), (X)/ (XD , (XID/ (XIII)/ (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű gyűrűrendszer, ahol r6, R7, R8, Rí/ Rio/ Rio és R12 jelentése egymástól függetlenül bróm-, klór-, fluoratom, karboxilcsoport, hidrogénatom, hidroxil-, hidroximetil-, metánszulfonamid-, mtro-, szulfamil-, trifluormetil-, 2-7 szénatomos alkanoiloxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-6 szénatomos tioalkil-, aril- vagy N(R13, alcsoport, ahol R13 és Ri4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, acetil-, metánszulfonil- vagy 1-6 szenatomos alkilcsoport és Z jelentése CH-, CH2-csoport, 0-, S-atom, NHvagy N-R15-csoport, ahol Z közvetlenül kapcsolódhat Xcsoporthoz amikor Z jelentése CH-csoport, és Rx5 jelentese hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril vagy benzilcsoport, amikor J jelentése a (VII) általános képletű csoport, Y a (VII) általános képletű nitrogéntartalmú, heterociklusos gyűrű szénatomjai bármelyiken helyezkedik el, An jelentése egy gyógyászatilag elfogadható sav savaddiciós sója vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóból származó anion;
azokkal a feltételekkel, hogy (a) amikor J jelentése a (II) általános képletű csoport, akkor Y és E jelentése egyaránt a (VIII) általános képletű csoport; (b) amikor J jelentese a (III) általános képletű csoport, akkor Y jelentése a (VIII) általános képletű csoport; (c) amikor J jelentése a (IV) általános képletű csoport, akkor Y jelentése nem a (VIII) álta-18lános képletű csoport, Rí és E nem lehet egyaránt -CH2-Rls-csoport és (d) p, q és r jelentése nem lehet egyaránt 0.
A találmány továbbá új, (I) általános képletű kvaterner ammóniumvegyületekre és azok gyógyászatilag elfogadható sóira, észtereire, amidjaira, komplexeire, kelátjaira, szolvátjaira, sztereoizomerjeire, sztereoizomer-elegyeire, geometriai izomerőéire, kristályos vagy amorf formáira, metabolitjaira, bomlási prekurzoraira vagy elővegyületeire vonatkozik az előző bekezdésben meghatározottak szerint, ahol J jelentése a (II) általános képletű csoport.
A találmány továbbá új, a (I) általános képletű kvaterner ammóniumvegyületekre és azok gyógyászatilag elfogadható sóira, észtereire, amidjaira, komplexeire, kelátjaira, szolvátjaira, sztereoizomerjeire, sztereoizomer-elegyeire, geometriai izomerjeire, kristályos vagy amorf formáira, metabolitjaira, bomlási prekurzoraira vagy elővegyületeire vonatkozik az előző bekezdésben meghatározottak szerint, ahol J jelentése a (III) általános képletű csoport.
Egy további vonatkozásban a találmány új, a (I) általános képletű kvaterner ammóniumvegyületekre és azok gyógyászatilag elfogadható sóira, észtereire, amidjaira, komplexeire, kelátjaira, szolvátjaira, sztereoizomerjeire, sztereoizomer-elegyeire, geometriai izomerjeire, kristályos vagy amorf formáira, metabolitjaira, bomlási prekurzoraira vagy elővegyületeire vonatkozik az előző bekezdésben meghatározottak szerint, ahol J jelentése a (IV) általános képletű csoport.
A találmány továbbá gyógyászati készítményt ismertet köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére, az említett
-19készítmény gyógyászatilag hatásos mennyiségű új, (I) általános képletű kvaterner ammóniumvegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját észterét, amidját, komplexét, kelátját, szolvátját, sztereoizomerjét, sztereoizomer-elegyét, geometriai izomerjét, kristályos vagy amorf formáját, metabolitját, bomlási prekurzorát vagy elővegyületét és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, higitószert vagy segédanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a megfelelő amino-prekurzorok egy megfelelő alkilhalogeniddel történő közvetlen kvaternerizációjával. Például N,N,N-trimetil-mexiletin-kloridot mexiletin (kereskedelmi forgalomban például a Sigma-Aldrich vállalattól kapható) metil-kloriddal történő kezelésével szintetizálunk. Hasonlóan, N,N,N-trimetil-mexiletin-jodidot mexiletin (a kereskedelmi forgalomban például a Sigma-Aldrich vállalattól kapható) metil-jodiddal történő kezelésével szintetizálunk. Kvaterner propranolol, így például N,N-dimetil-propranolol-klorid és N,N-dimetil-propranololjodid hasonlóan előállítható propranololból (a kereskedelmi forgalomban például a Sigma-Aldrich vállalattól kapható) és sorrendben metí1-kloridból vagy metil-jodidból. Ezen és más, közeli rokonságban álló analógokhoz az előállítási körülményeket például az US 4,048,335 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertettek. Analóg közelítéssel kvaterner pindolol szintetizálható pindolol (kereskedelmi forgalomban például a Sigma-Aldrich vállalattól kapható) a megfelelő alkil-halogeniddel történő kezelésével. N,N-dimetil
-20pindolol-klorid ezért szintetizálható pindolol metil-kloriddal történő reagáltatásával.
Alternatív eljárásként a találmány szerinti vegyületek előállíthatok más ismert szintézis-eljárásokkal analóg módon, így például egy (VIII) általános képletű halogenid- (például klorid-) származék egy megfelelő tercier aminnal, például metanol oldószerben, egy katalizátor (például kálium-jodid) jelenlétében történő reakciójával, így a megfelelő kvaterner ammóniumterméket állítjuk elő. A klórozott szubsztrát reá gálhat egy szekunder vagy primer aminnal is, így a megfelelő tercier vagy szekunder amint kapjuk, amelyet azután a halogenid—származékkal tovább reagáltatunk, így végül egy kvater ner ammóniumterméket állítunk elő.
Az itt ismertetett szintézis-eljárások, különösen együtt a szakterületen meglévő általános tudással, elegendő útmutatást biztosítanak a szakterülten átlagos jártassággal rendelkező szakember számára a találmány szerinti vegyületek szintézise, izolációja és tisztítása végrehajtásához.
Felismerhető, hogy legalább egy királis centrum van a találmány körén belül alkalmazott vegyületekben, és ennélfogva az ilyen vegyületek különböző sztereoizomer-formákban léteznek. Célunk a különböző sztereoizomerek a találmány körébe foglalása. Bár a vegyületek előállíthatok racemátokként és megfelelően alkalmazhatók ilyenekként, kívánt esetben ismert eljárásokkal az egyes enantiomerek is izolálhatok vagy kedvezményezetten szintetizálhatok. Célunk az ilyen racemátok és egyedi izomerek és azok elegyeinek a találmány körébe foglalása. Képződésük esetén a tiszta enantiomer-formák prepa
-21ratív királis HPLC alkalmazásával izolálhatok. Kívánt esetben a szabad bázis ismert eljárásokkal monohidroklorid-sóvá, azután kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal történő reagáltatással más savaddíciós sókká alakítható. Savaddíciós sók előállíthatok áttételesen is egy savaddíciós sónak a kezdeti só anionjánál erősebb savval történő reagáltatásával.
A találmány magában foglalja a (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit, észtereit, amidjait, komplexeit, kelátjait, szolvátjait, kristályos vagy amorf formáit, metabolitjait, bomlási prekurzorait vagy elővegyületeit is. Gyógyászatilag elfogadható észterek és amidok előállíthatok sorrendben egy hidroxil- vagy amino-funkciós csoport egy gyógyászatilag elfogadható szerves savval, például az alábbiakban ismertetett savval történő reagáltatásával. Az elővegyület olyan hatóanyag, amely kémiailag módosított és lehet biológiailag inaktív annak hatáshelyén, de amelyet egy vagy több enzimatikus vagy más in vivo folyamat az alapbioaktív formává bont vagy módosít. Általában az elővegyület eltérő farmakokinetikai profillal rendelkezik, mint az alapvegyület, úgy, hogy például az könnyebben szívódik fel a nyálka-epitheliumon keresztül, jobb sóképzési vagy oldhatósági tulajdonságai vannak és/vagy jobb szervezeti stabilitással (például megnövekedett plazma-felezési idővel) rendelkezik.
A szakember felismeri, hogy egy alapvegyület kémiai módosításai egy elővegyületet eredményezve a következőket foglalják magukban: (1) terminális észter- vagy amidszármazékok, amelyek érzékenyek észterázok vagy lipázok általi hasításra, (2) terminális peptidek, amelyek specifikus vagy nem
-22specifikus proteázok által felismerhetők, vagy (3) azon származékok, amelyek az elővegyület hatáshelyen membrán-szelekción keresztüli felhalmozódását okozzák, és ezek kombinációi. Hagyományos eljárásokat ismertet elővegyület-származékok kiválasztására és előállítására a H. Bundgaard, Design of Prodrugs (1985.) szakirodalmi hivatkozás. A szakember jártas elővegyületek előállításában és ismeri a fogalom jelentését.
Egy további kiviteli alakban a találmány készítményeket ismertet, amelyek a fent ismertetett, találmány szerinti vegyületet keverékként vagy másként kapcsolatba hozva egy több közömbös vivőanyaggal, segédanyaggal és hígítószerrel, továbbá kívánt esetben adott esetben alkalmazott összetevőkkel együtt tartalmazza. A közömbös vivőanyagok körébe tartozik bármely anyag, amely nem bomlik le vagy a találmány szerinti vegyülettel kovalens kötés útján egyébként nem reagál. Ennélfogva a találmány a fent ismertetett, találmány szerinti vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal, segédanyaggal vagy hígítószerrel keverékként tartalmazó gyógyászati vagy állatorvosi készítményre (a továbbiakban egyszerűen gyógyászati készítményre) vonatkozik. A találmány továbbá a fent ismertetett, találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazó gyógyászati készítményre vonatkozik.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek bármely formában, amely lehetővé teszi a készítménynek a páciens részére történő beadását. Például a készítmény lehet szilárd, folyékony vagy gáz (aeroszol) formában. Tipikus adagolási módok körébe tartoznak - korlátozás nélkül - az
-23orális, a helyi, a parenterális, a szublingvális, a rektális, a vaginális és az intranazális adagolások. A „parenterális kifejezés a jelen leírásban alkalmazva magában foglalja a szubkután injekciókat, az intravénás, az intramuszkuláris, az epidurális, az intrasternális (szegycsonti) injekciós vagy infúziós technikákat. A találmány szerinti gyógyászati készít menyeket úgy formuláljuk, hogy lehetővé tegye az abban lévő hatóanyagok a páciensnek történő adagolása utáni biológiai hozzáférhetőségét. A páciensnek adagolandó készítmények lehetnek egy vagy több dózisegység-formájúak, ahol például egy tabletta, kapszula vagy kapszulaszerű ostya lehet egy egyszeres dózisegység, és aeroszol-formában a találmány szerinti tároló több dózisegységet tartalmazhat.
.A gyógyászati készítmények előállításában alkalmazott anyagoknak gyógyszerészetileg tisztának és az alkalmazott mennyiségekben nem-toxikusnak kell lenniük. A találmány szerinti készítmények egy konkrét kívánt hatásra ismert egy vagy több vegyületet (hatóanyagot) tartalmazhatnak. Az átlagos szakember számára nyilvánvaló, hogy a készítményben a hatóanyag(ok) optimális dózisa különböző tényezőktől függ. A lényeges tényezők körébe tartoznak — korlátozás nélkül — az alany (például ember) típusa, a hatóanyag konkrét formája, az adagolás módja és az alkalmazott készítmény.
Általában a gyógyászati készítmény egy itt ismertetett találmány szerinti vegyületet egy vagy több vivőanyaggal keverten tartalmaz. A vivőanyag(ok) lehet(nek) szemcsések, úgy, hogy a készítmények például tabletta vagy por formájában vannak. A vivőanyag(ok) lehet(nek) folyékonyak, például orális
-24szirup vagy injektálható folyadék-készítmények esetében. Továbbá, a vivőanyag(ok) lehet(nek) gázok, például belégzéses alkalmazásra szolgáló aeroszol-készítmény előállítása érdekében .
Amikor orális adagolás a cél, a készítmény előnyösen vagy szilárd vagy folyékony formában van, ahol a félszilárd, félfolyadék, szuszpenzió és gél-formák itt a szilárdnak vagy folyékonynak tekintett formák körébe tartoznak.
Orális adagolásra szilárd készítményként a készítmény formulálható porrá, granulátummá, préselt tablettává, pirulává, kapszulává, kapszulaszerű ostyává, rágógumivá, ostyává, rombusztablettává vagy hasonló formává. Az ilyen szilárd készítmény tipikusan egy vagy több közömbös hígítóanyagot vagy ehető vivőanyagot tartalmaz. Továbbá, a következő egy vagy több segédanyag lehet jelen: kötőanyagok, így például szirupok, arabmézga, szorbitol, polivinil-pirrolidon, karboximetil-cellulóz, etil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, tragakant gumi vagy zselatin és ezek elegyei; segédanyagok, így például keményítő, laktóz vagy dextrinek, szétesést elősegítő szerek, így például alginsav, nátrium alginát, Primogél, kukoricakeményítő és hasonlók; kenőanyagok, így például magnézium-sztearát vagy Sterotex; töltőanyagok, így például laktóz, mannitolok, keményítő, kalcium-foszfát, szorbitol, metil-cellulóz és ezek elegyei; pergetőszerek, így például magnézium-sztearát; nagy molekulatömegű polimerek, így például polietilén-glikol, nagy molekulatömegű zsírsavak, így például sztearinsav, szilika, nedvesítőszerek, így például nátrium-1auri1—szulfát; pergetőszerek, így például kolloidális
-25szilicium-dioxld; édesítőszerek, Így például szacharóz vagy szacharin; egy Ízesítőszer, Így például borsmenta, metllszalicilát vagy narancs ízesítés és egy színezőanyag.
Amikor a készítmény kapszula formájában, így például zselatin kapszula formájában van, az a fenti típusú anyagokon kívül egy folyékony vivőanyagot, így például polietilén-glikolt vagy zsírolajat tartalmaz.
A készítmény lehet folyadék, így például elixir, szirup, oldat, vizes vagy olajos emulzió vagy szuszpenzió formájában, vagy akár száraz porok formájában, amelyek vízzel es/vagy más folyékony közeggel alkalmazás előtt ismételten összeállíthatók. A folyadék szolgálhat például orális adagolásra vagy injekció útján történő eljuttatásra. Amikor a cél az orális adagolás, az előnyös készítmények a találmány szerinti vegyületeken kívül egy vagy több édesítőszert, sűrítő anyagot, tartósítószert (például alkil-p-hidroxibenziátot), festéket/színanyagot és ízfokozó szert (ízanyagot) tartalmaznak. Injekciós adagolásra szánt készítménybe egy vagy több felületaktív anyagot, tartósítószert (például alkil-p-hidroxibenzoátot), nedvesítőszert, diszpergálószert, szuszpendáló szert (például szorbitolt, glükózt vagy más cukorszirupokat), puffért, stabilizátort vagy izotón anyagot foglalhatunk. Az emulgeálószer lehet lecitin vagy szorbitol-monooleát.
A találmány szerinti folyékony gyógyászati készítmények, legyenek akár oldatok, szuszpenziók vagy más hasonló formajúak, tartalmazhatnak egy vagy több további adjuvánst a következőkből: steril hígító anyagok, így például injektálásra szolgáló víz, sóoldat, előnyösen fiziológiás sóoldat, Ringer
-26féle oldat, izotóniás nátrium-klorid, rögzített olajak, így például szintetikus mono- vagy digliceridek, amelyek oldószerként vagy szuszpendáló közegként szolgálhatnak, polietilén glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más oldószerek, baktériumellenes anyagok, például benzil-alkohol vagy metilparaben, antioxidánsok, így például aszkorbinsav vagy nátriumbiszulfit, kelátképző szerek, így például etiléndiamintetraecetsav, pufferek, így például acetátok, cifrátok vagy foszfátok és a tónus beállítására szolgáló szerek, így például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmény zárható ampullákba, tárolható fecskendőkben vagy sokdózisos, üvegből vagy műanyagból készült üvegecskékbe zárható. A fiziológiás sóoldat előnyös adjuváns. Egy injektálható gyógyászati készítmény előnyösen steril.
Akár a parenterális, akár az orális adagolásra szánt folyékony készítményeknek a találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét kell tartalmazniuk, hogy megfelelő dózist kapjunk. Tipikusan ez a mennyiség a készítményben a találmány szerinti vegyület legalább 0,01%-a. Amikor orális adagolás szánjuk, ez a mennyiség a készítmény tömegének 0,1%-a és 70%-a között változhat. Előnyös orális készítmények a találmány szerinti hatóanyagból körülbelül 4-50%-ot tartalmaznak. A találmány szerinti előnyös készítmények és preparátumok előállítása úgy történik, hogy egy parenterális dózisegység a hatóanyagból 0,01-10 tömeg% mennyiséget tartalmaz.
A gyógyászati készítmény szolgálhat helyi adagolásra, amely esetben a vivőanyag megfelelően egy oldat, emulzió, kenőcs, krém vagy gél bázis. A bázis például tartalmazhat a következők
-27közül egyet vagy többet: petrolátum, lanolin, polietilénglikolok, méhviasz, ásványi olaj, hígító anyagok, így például víz és alkohol és emulgeáló szerek és stabilizáló szerek. Egy helyi adagolásra szolgáló gyógyászati készítményben sűrítő anyagok lehetnek jelen. Ha azt transzdermális adagolásra szánjuk, a készítmény lehet egy transzdermális tapasz vagy egy iontoforézis-eszköz. A helyi készítmények tartalmazhatnak a találmány szerinti vegyületből körülbelül 0,1-25 vegyes-ó-ot (tömeg/térfogat%).
A készítmény szolgálhat rektális adagolásra, például kúp formájában, amely a végbélben megolvad és felszabadítja a hatóanyagot. A rektális adagolásra szolgáló készítmény megfelelő, nem irritáló segédanyagként olajos bázist tartalmazhat. Ilyen bázisok körébe tartozik - korlátozás nélkül — a lanolin, a kakaóvaj és a polietlén-glikol. Az alacsony olvadáspontú viaszok előnyösek egy kúp előállítására, ahol zsírsav-gliceridek és/vagy kakaóvaj elegyei megfelelő viaszok. A viaszok megolvaszthatok és azokban a találmány szerinti vegyület keveréssel homogénen diszpergálható. Az olvadt homogén elegyet azután megfelelően méretezett öntőformákba öntjük és hűlni, ezáltal pedig szilárdulni hagyjuk.
A készítmény tartalmazhat különböző anyagokat, amelyek a szilárd vagy folyadék dózisegység fizikai formáját módosítják. Például a készítmény tartalmazhat olyan anyagokat, amelyek a hatóanyagok körül bevonó héjat képeznek. Azon anyagok, amelyek bevonó héjat képzik, tipikusan közömbös anyagok és kiválaszthatók például a cukor, a sellak és más bélben olvadó
-28bevonatot képző szerek közül. Alternatív megoldásként a hatóanyagok zselatinkapszulába vagy ostyába zárhatók.
A készítmény szilárd vagy folyadék formában tartalmazhat olyan anyagot, amely a találmány szerinti vegyülethez kötődik és ezáltal a hatóanyagok eljuttatását segíti. Megfelelő, a képességgel rendelkező anyagok a monoklón vagy poliklón antitestek, egy protein vagy egy liposzóma.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény állhat gáz halmazállapotú dózisegységekből, például az lehet egy aeroszol formájában. Az „aeroszol kifejezést a kolloidális természetiektől nagynyomású csomagolásokban lévő rendszerekig különböző rendszerek megjelölésére alkalmazzuk. Az eljuttatás történhet egy cseppfolyósított vagy sűrített gáz útján vagy egy megfelelő pumparendszerrel, amely adagokra osztja a hatóanyagokat. A találmány szerinti vegyületek aeroszoljai eljuttathatók egyfázisú, kétfázisú vagy háromfázisú rendszerekben a hatóanyag(ok) szállítása érdekében. Az aeroszol eljuttatására szolgáló eszköz magában foglalja a szükséges tárolót, aktivátorokat, szelepeket, altárolókat és hasonlókat, amelyek együtt egy készletet képezhetnek. Az előnyös aeroszolokat a szakember indokolatlan kísérletezés nélkül képes meghatározni. A gyógyászati készítmények előállíthatok a gyógyszerészeti szakterületen jól ismert eljárásokkal. A találmány szerinti vegyületek lehetnek egy gyógyászatilag elfogadható oldószerben, így például vízben vagy fiziológiás sóoldatban lévő szolvát formájában.
Megfelelő gyógyászatilag elfogadható sók körébe tartoznak például a sósav, hidrogénbromid, benzolszulfonsav (bezilát),
-29benzoesav, kámforszulfonsav, etánszulfonsav, fumársav, glükonsav, glutaminsav, izetionsav, maleinsav, almasav, mandulasav, metánszulfonsav, nyálkasav, salétromsav, pamoesav, pantoténsav, borostyánkősav, p-toluolszulfonsav, foszforsav, kénsav, citromsav, borkősav, tejsav és ecetsav savaddiciós sói, bár az előnyös savaddiciós só a hidroklorid-só.
Amint azt fentebb jeleztük, a találmány szerinti vegyületek terápiás vagy megelőzési dózisának nagyságrendje a köhögés kezelésében és/vagy megelőzésében a kezelt állapot súlyosságától és természetétől és az adagolás módjától függ. Az adagolás dózisa és gyakorisága is változik az egyes páciens életkorától, testtömegétől és válaszreakciójától függően. Általában a találmány szerinti vegyületek összes napi dózisszintje a köhögés kezelésére vagy megelőzésére körülbelül 0,1800 mg egyszeri vagy ismételt dózisokban.
Bármely fent ismertetett adagolási mód alkalmazható a találmány szerinti vegyületek hatásos dózisai biztosítására, bár a belégzéses adagolás előnyös, a legelőnyösebb aeroszolformában. Az adagolás megfelelő formái körébe tartoznak korlátozás nélkül — a belégzés (például kimért dózisú inhalátor, propelleres porlasztó, ultraszonikus porlasztó, szárazpor-inhalátor stb. útján eljuttatva), a nazális spray-k, a porlasztás, az orális adagolás, például tabletták, kapszulák, rombusz-tabletták, szirupok, spray-k, szuszpenziók, elixírek, öblögetők és más folyékony készítmények, aeroszolhabok útján, a parenterális adagolás és a szublingvális adagolás.
A találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak gyógyá szakilag elfogadható vivőanyagokat és más hagyományos segédanyagokat, ezen belül vizalapú vivőanyagokat, együttes oldószereket, így például etilalkoholt, propilén-glikolt és glicerint, töltőanyagokat, kenőanyagokat, nedvesítőszereket, ízesítő anyagokat, színező anyagokat, emulgeáló-, szuszpendáló- vagy diszpergáló szereket, szuszpendáló szereket stb. A találmány szerinti vegyületek aeroszol formájában történő eljuttatására gyógyászatilag elfogadható hígító anyagok, vivőanyagok és/vagy hajtóanyagok megfelelő eszközökben történő alkalmazásra szolgáló készítményekbe foglalhatók. Ezeket a szakember által jól ismert eljárásokkal állítjuk elő (lásd, például a Medication Teaching Manual, 5. kiadás, Bethesda, MD, American Society of Hospital Pharmacists (1991.) szakirodalmi hivatkozást).
A találmány szerinti vegyületek adott esetben más ismert terápiás szereket, ezen belül szűkületoldókat, így például pszeudoefedrin-HCl—ot, fenilefedrin-HCl—ot és efedrin HC1 ot nem szteroid gyulladásellenes hatóanyagokat, igy például acetaminofént, aszpirint, fenacetint, ibuprofent és keto profent, köptetőket, így például gliceril-guaiakolátot, terpin-hidrátot és ammonium-kloridot, antihisztaminokat, így például klórfeniramin-maleátot, doxilamin-szukcinátot, brómfeniramin-maleátot és difenhidramin-hidrokloridot és érzéstelenítő vegyületeket, így például fenolt tartalmazhatnak.
A következő példákat szemléltetés céljából és semmilyen módon nem korlátozó értelemben mutatjuk be.
1. példa
1-(2,6-Dime ti If enoxi) -N,N,N-trimetilpropán-2-aminium-jodid (Ν,Ν,Ν-trimetil-mexiletin-jodid) szintézise
1,03 g (4,76 mmol) mexiletin-hidrokloridot 20 ml diklórmetán és 5 ml vizes NaHCO3 között elválasztunk. A vizes fázist összegyűjtjük és 2 x 5 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízmentes Na2S04-on szárítjuk. A szűrlethez 2,1 ml (34,3 mmol) metiljodidot és 1,61 g (15,2 mmol) Na2C03-ot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 162 óráig keverjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban töményítjük, így barna, szilárd anyagot kapunk. Az elegy 1:4 térfogatarányú 25 ml etanol és éter elegyéből történő átkristályosífásával 1,28 g terméket sárga kristályok formájában kapunk.
Hozam: 77%.
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6)5: 12,1 (CH3) ; 16,4 (CH3) ; 51,4 (CH3) ; 68,9 (CH) ; 69,3 (CH2) ; 124,4 (CH) ; 129,0 (CH) ; 130,3 (C) ; 154,6 (C) .
. példa
2-Hidroxi-N-izopropil-N,N-dimetil-3- (1-naftiloxi) -propán-1aminium-jodid (Ν,Ν-dimetil-propanolol-jodid) szintézise
2,81 g (9,49 mmol) propanolol-hidrokloridot 15 ml vízben és 45 ml telített, vizes NaHCO3-ban feloldunk és 3 x 60 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes Na2S04-on szárítjuk és vákuumban 50 ml térfogatra töményítjük. A maradék oldathoz 2,8 ml (45,1 mmol) metiljodidot és 4,1 g (29,7 mmol) K2C03-ot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 63 óráig keverjük, majd 67 óráig visszafolyatjuk. Az oldószert ezután vákuumban
-32töményítjük, így fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 220 ml vízben feloldunk. Az oldatot 3 x 220 ml éterrel, majd ismét 3 x 220 diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetán extraktumokat vízmentes Na2S04-on szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így a nyers terméket kapunk. 25 ml 3:2 térfogatarányú etanol és éter elegyéből történő átkristályositással 1,2 g terméket sárga kristályok formájában kapunk.
Hozam: 30%.
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6)5: 16,8 (CH3) ; 16/9 (CH3) ; 49,3 (CH,); 49,θ (CH3) ; 65,7 (CH) ; 65,8 (CH2) ; 68,2 (CH) ; 71,6 (CH2) ; 106,3 (CH); 121,9 (CH) ; 122,8 (CH) ; 126,4 (CH) ; 126,6 (CH) ; 126,9 (CH) ; 127,5 (CH) ; 128,5 (CH) ; 135,9 (C) ; 155,2 (C) .
3. példa
2-Hidroxi-3-(lH-indol-4-il-oxi)-N-izopropil-N,N-dimetilpropán-l-aminium-jodid (Ν,Ν-dimetil-pindolil-jodid) szintézise
0,280 g (1,13 mmol) pindolol 60 ml THF-ban képzett oldatához 0,71 ml (11,32 mmol) metiljodidot adunk. A keletkező oldatot 6 óráig keverjük, majd 40 óráig visszafolyatjuk. A csapadékot összegyűjtjük és 5 x 5 ml THF-dal mossuk, így 0,10 g cím szerinti vegyületet kapunk. A szűrletet ezután vákuumban 30 ml térfogatra töményítjük, 0,50 (8,03 mmol) metiljodidot adunk hozzá, és az elegyet 16 óráig visszafolyatjuk. A keletkező csapadékot összegyűjtjük és 3 x 5 ml THF-dal mossuk, így 0,02 g második hozamot kapunk.
Összes hozam: 29%.
13C-NMR (75 MHz, DMSO-dJö: 15,9 (CH3) ; 16,1 (CH3) ; 48,0 (CH,) ; 48,3 (CH3) ; 63,8 (CH) ; 64,2 (CH2) ; 65,5 (CH); 69,8 (CH2) ;
98,4 (CH); 100,0 (CH); 105,3 (CH); 118,2 (C); 121,6 (CH); 123,6 (CH); 137,2 (C); 151,3 (C).
4. példa
Az alábbi eljárás az egyik alkalmazható általános eljárás a találmány szerinti vegyületek köhögés elleni aktivitásának meghatározására.
Hím, albínó Dankin-Hartley fajtájú tengerimalacok (tömegük 300-400 g) beszerezhetők különböző kereskedelmi forrásokból.
Az eljárás az Adcock J. J., Schneider C. és Smith T. W., „Effects of Morphine and a Novel Opioid Pentapeptide BW443C, on Cough, Nociception and Ventilation in the Unanaesthetized Guinea-pig, Br., J. Pharmacol., 93, 93-100 (1988.) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás módosítása. Az egyes, eszméletüknél lévő tengerimalacokat mozgásuk korlátozása nélkül egy lezárási célra épült perspex kezelési kamrába (3000 cm3 térfogat) helyezzük és az aeroszol—adagolás előtt engedjük akklimatizálni azokat. Az alkalmazott kísérleti készülék elrendezését az 1. ábra mutatja.
Hengerlevegőt vezetünk a kezelési kamrába 1 1/perc áramlási sebességgel, tűszeleppel fenntartva és rotaméterrel követve. A rotaméterből a levegő egy ultraszonikus porlasztó (DeVilbis UltraNeb 2000) csúcsán keresztülhalad, amelyet a hatóanyag vagy citromsav aeroszolok képzésére alkalmazunk 0,15 ml/perc áramlási sebességnél. Egy differenciális nyomásátalakítóhoz (Grass PT5 modell) kapcsolt Fleisch pneumotachográfot a kezelési kamrából kiáramló részhez kapcsolunk, ezáltal biztosítjuk a kamrából való levegőáramlás mérését. A differenciális nyomásátalakítót egy Grass-poligráfhoz kapcsoljuk,
-34* · · ······ ··:· .:.. : ·..· ··;« amelyből nyomtatott felvétel állítható elő. A poligráfból származó kimenő adatok egy számítógépesített adatszerző rendszerhez (Poh-Ne-Mah) haladnak az adat valós idejű felvételéhez. Egy csiptethető mikrofont helyezünk a kezelési kamrába és egy előerősítőn keresztül egy hangszóró—kimenethez kapcsoljuk, így látjuk el a megfigyelőt a válaszok audiokövetésével .
Köhögési válaszreakciókat váltunk ki 1 M-os citromsav aeroszoljával 10 percig történő kezeléssel. Az állatokat egy képzett megfigyelő folyamatosan figyeli es a köhögések számat a citromsav—aeroszo1 adagolásának kezdetétől számítva 15 perces időtartamban számláljuk. Három karakterisztikus válaszreakció váltható ki citromsavval történő kezeléssel, köhögés, tüsszentés és „nedves kutya-típusú rázkódás.
A válaszreakció három típusát elsődlegesen hang és vizuális vizsgálat alapján különböztetjük meg. A többszörös köhögések számának megerősítését a Poh-Ne-Mah rendszer monitora által mutatott áramlási sebességbeli változáshoz képest határozzuk meg. Az irritáló szerre adott különböző válaszreakcióra jellegzetes nyomásváltozásokat bemutató felvételeket a 2A és 2B ábrákon mutatjuk be. A Poh-Ne-Mah rendszeren lévő egyes tengeri malacok adat-felvételeit optikai lemezen tároljuk. Valamennyi köhögést a Grass-poligráf papír-nyomkövetőn megjelölünk és ezen felvételi számokból a köhögések gyakoriságát és kitörései idejét meghatározzuk. A köhögési válaszhatást egy jellegzetes köhögési hang és magatartás útján határozzuk meg, amely jellegzetes kétfázisú nyomáscsökkenéssel van összefüggésben. A tüsszentéssel összefüggő kétfázisú
-35nyomásváltozások nem olyan nagy nagyságrendűek, mint amelyek a köhögéssel vannak összefüggésben, a nyomásbéli második növekedés is lényegesen kisebb, mint a köhögés alatti (2B ábra) . A tüsszentés hangja különbözik a köhögésétől és a tüsszentés az orrdugulási aktivitással függ össze. A harmadik válaszreakció a „nedves kutya-típusú rázkódás, csak a nyomásban okoz növekedést (2A ábra) és hiányzik a köhögés vagy tüsszentés határozott hangja.
A hatóanyagok meghatározott mennyiségeit kimérjük és egy vivőanyagban feloldjuk. A mintatartó kémcsövekben egyenlő mennyiségű aliquotokat képzünk mielőtt azokat a vivőanyag azonos térfogatát tartalmazó másik kémcsővel együtt egy független megfigyelőnek továbbítanánk kódolásra. Az előkezeléseket egy vivőanyag-kontrollcsoporttal koncentráció tekintetében összehangoljuk. Minden kezelési csoportban 2-5 tengerimalacot véletlenszerűen helyezünk el. Az állatokat vagy vivőanyaggal (például desztillált vízzel, 0,9%—os steril sóoldattal, Tween-nel vagy 1-25%-os etanollal a vegyület oldékonyságától függően), a referenciavegyülettel (például mexiletinnel, propranolollal vagy pindolollal) vagy a tesztvegyületekkel 5 percig közvetlenül a citromsav-aeroszol kezelés előtt előkezeljük. A tesztvegyületeket és a referenciavegyületet aeroszokként 0,1, 1,0, 2,0, 5,0 és 10,0 mg/ml koncentrációban adagoljuk. Az előkezelési adagolás sorrendjét 4x4 Latin Square terv szerint határozzuk meg.
Az adatokat valamennyi csoporton belül a 15 perces megfigyelési időszak alatt az egyes tengerimalacok által mutatott köhögések közepes száma ±SEM-ként vagy a köhögés
-36közepes +SEM látenciájaként mutatjuk be és egyutas varianciaanalízis alkalmazásával elemezzük, így az állatok párosított csoportjai (dózisok) közötti közepes válaszreakciókat és ahol az megfelelő - a párosítatlan csoportok közötti (kezelések) közepes válaszreakciókat a Tukey-Kramer-féle többszörös összehasonlítási teszt alkalmazása előtt összehasonlítjuk.
A kísérletek egy sorozatában a fent ismertetett általános eljárást alkalmazva az N,N-dimetil-propranolol-jodid köhögés elleni aktivitását vizsgáljuk. Az eredmények megmutatják, hogy tengerimalacok előkezelése N,N-dimetil-propranolol-jodid aeroszoljaival 10,0 mg/ml koncentrációnál közvetlenül 1 M-os citromsavval való kezelés előtt a köhögési válaszreakciókat 50-70%-kal csökkenti a vivőanyaggal (sóoldat) előkezelt tengerimalacokhoz képest a 15 perces megfigyelési időszak alatt. A találmány szerinti más kvaterner ammóniumvegyületek ezen eljárással hasonlóan értékelhetők.
5. példa
Egy másik, fent a 4. példában ismertetetthez hasonló kísérletben a találmány szerinti vegyületek köhögés elleni hatásának időtartamát vizsgálhatjuk citromsav által kiváltott köhögési válaszreakciókkal szemben eszméletüknél lévő tengerimalacoknál. A találmány szerinti kvaterner ammóniumvegyületeket, referenciavegyületeket vagy vivőanyagot vizsgálunk aeroszolos előzetes kezelésekkénti (0,1, 1,0, 2,0, 5,0 vagy
10, 0 mg/ml, 5 perces időtartam) adagolásával 5 perccel, 30 perccel, 1 órával, 2 órával és 4 órával a citromsav-aeroszol által kiváltott köhögési válaszreakciók kiváltása előtt. Az adatokat a 4. példában ismertetettek szerint elemezzük.
6. példa
A találmány szerinti vegyületek és referenciavegyületek (például mexiletin, propanolol vagy pindolol) aeroszol formájában történő 5 perces előzetes kezelése köhögés elleni hatásait vizsgálhatjuk kapszaicin-aeroszol által kiváltott köhögésre eszméletüknél lévő tengerimalacokban a 4. példában ismertetett eljáráshoz hasonló eljárással. Az adatokat és az eredményeket a 4. példában ismertetett módon elemezzük.
7. példa
A találmány szerinti vegyületekkel történő terápiás kezelés is meghatározható a 4. példában ismertetetthez hasonló eljárással. Citromsav-aeroszollal történő kezelés útján kiváltott köhögési válaszreakciók kiváltása után adagolt találmány szerinti vegyületek és referenciavegyületek (például mexiletin, propranolol vagy pindolol) köhögés elleni hatásait vizsgáljuk eszméletüknél lévő tengerimalacokban. A vivőanyagokat vagy tesztvegyületeket aeroszolokként adagoljuk (10, 5, 2, 1,0 vagy 0,1 mg/ml, 5 perces időtartam) 2 perccel a citromsavaeroszollal történő kezelés kezdete után. A köhögési válaszreakciókat egy 15 perces vizsgálati periódus alatt rögzítjük (t=0-tól t=15 percig) a citromsavval való kezelés kezdete után. Az adatokat és eredményeket a 4. példában ismertetett módon elemezzük.
8. példa
Aeroszol formájában lévő tesztvegyületek köhögés elleni aktivitásának vizsgálata citromsav által kiváltott köhögési válaszreakciókra eszméletüknél lévő nyulakban
Vizsgálati eljárás
-3822 him új-zélandi fehér nyulat 11 nyúlból álló két csoport valamelyikében véletlenszerűen helyezzük el.
A nyulak párjait (kontroll, illetve tesztállat) egyedi kezelési kamrákba helyezzük a kamrákon keresztül engedett 5 liter/perc mennyiségű levegőáram mellett.
Valamennyi nyulat 3 ppm ózonnal 1 óráig kezelünk.
A nyulakat azután azonnal vagy a vivőanyag (1. számú kamra) vagy a tesztvegyület (10 mg/ml, 2. számú kamra) aeroszoljaival kezeljük 0,9 ml/perc porlasztási mennyiség mellett.
A köhögési válaszhatásokat 1,6 M citromsav-aeroszollal váltjuk ki.
A köhögéseket 10 perces citromsav-kezelés alatt számláljuk.
Valamennyi nyulat a vivőanyaggal vagy a teszt-hatóanyaggal történő előkezelés előtt ózonnal kezelünk.
Az adatokat és eredményeket a 4. példában ismertetett módon elemezzük.
A jelen leírásban említett valamennyi publikációra és szabadalmi bejelentésre - azonos mértékig azzal, mintha valamennyi publikáció vagy szabadalmi bejelentés konkrétan és egyedileg a leírásban szerepelne — ezúton referenciaként hivatkozunk.
A találmány körébe tartozik valamennyi kiviteli alak és variáció, amelyeket lényegében az előbbiekben (hivatkozással a példákra és a rajzokra) ismertettünk.
Az előbbiekből érthető, hogy bár szemléltetés céljából a találmány konkrét kiviteli alakjait ismertettük, sokféle módosítás végrehajtása lehetséges a találmány értelmétől és tárgyától való eltérés nélkül. A találmány azonban nem
-39korlátozódik az ismertetett kiviteli alakokra vagy példákra. Sok adaptáció és módosítás hajtható végre a találmány tárgyán belül maradva a szakember általános tudásának megfelelően. Az ilyen módosítások körébe tartozik a találmány bármely vonatkozására ismert ekvivalensek helyettesítése lényegében azonos módon, azonos eredmény elérése érdekében. A numerikus tartományok magukban foglalják a tartományt meghatározó számokat. A leírásban az „tartalmazó szót nyitott végű kifejezésként használjuk, amely lényegében egyenértékű az „ideértve, de nem korlátozva kifejezéssel és a „tartalmaz kifejezés is ennek megfelelő jelentéssel rendelkezik. Az itt ismertetett hivatkozások nem értendők annak elismeréseként, hogy ezen hivatkozások a találmányhoz képest újdonságrontóak lennének.
Claims (48)
- -40Szabadalmi igénypontok a (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, geometriai izomerje, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete alkalmazása melegvérű állatokban köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában - a képletben J jelentése függetlenül a (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport úgy, hogy amikor J jelentése a (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport, a találmány szerinti vegyületeket sorrendben a (V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületek jelentik, ahol n jelentése 0-4 értékű egész szám, R, Rí, és E jelentése egymástól függetlenül CH2 Rie csoport vagy a (VIII) általános képletű csoport, ahol a képletbenX jelentése O- (oxigén), S-atom (kén),R2, R3, R4, R5, Rió, Ri7 és Ris jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos alkil — , 2 — 8 szénatomos alkoxialkil —, 1 — 8 szénatomos hidroxialkil- vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, p jelentése 0-8 értékű egész szám, q jelentése 0-8 értékű egész szám, és r jelentése 0-8 értékű egész szám,A jelentése 5-12 szénatomos alkilcsoport, 3-13 szénatomos karbociklusos gyűrű vagy a (IX), (X) , (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű gyűrűrendszer, ahol-41r6, R7, R8, Rg, Rio, Rio és R12 jelentése egymástól függetlenül bróm-, klór-, fluoratom, karboxilcsoport, hidrogénatom, hidroxil-, hidroximetil-, metánszulfonamid-, nitro-, szulfamil-, trifluormetil-, 2-7 szénatomos alkanoiloxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-6 szénatomos tioalkil-, aril- vagy N (Rí3, Ri4) -csoport, ahol R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, acetil-, metánszulfonil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése CH-, CH2-csoport, 0-, S-atom, NE- vagy N-Ris-csoport, ahol Z közvetlenül kapcsolódhat X-csoporthoz amikor Z jelentése CH-csoport, és R15 jelentése hidrogénatom, 1—6 szenatomos alkil—, 3—8 szénatomos cikloalkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkil-, aril vagy benzilcsoport, Y jelentése függetlenül hidrogénatom, -CH2-Ri6-csoport vagy a (VIII) általános képletű csoport, ahol a képletbenX jelentése O- (oxigén), S-atom (kén),R2, R3, Rí, R5, R16, Rí? és Ris jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil—, 1—8 szénatomos alkoxi—, 1-8 szénatomos alkil”, 2”8 szénatomos alkoxialkil—, 1—8 szénatomos hidroxialkil- vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, p jelentése 0-8 értékű egész szám, q jelentése 0-8 értékű egész szám, és r jelentése 0-8 értékű egész szám, jelentése 5—12 szénatomos alkilcsoport, 3—13 szénatomos karbociklusos gyűrű vagy a (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű gyűrűrendszer, ahol R6, R7, R8, Rs, Rio, Rio és Ri2 jelentése egymástól függetlenül-42bróm-, klór-, fluoratom, karboxilcsoport, hidrogénatom, hidroxil-, hidroximetil-, metánszulfonamid-, nitro-, szulfamil-, trifluormetil-, 2-7 szénatomos alkanoiloxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-6 szénatomos tioalkil-, aril- vagyN (Ru, Ri4) -csoport, ahol Ru és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, acetil-, metánszulfonil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése CH-, CH2-csoport, 0-, Satom, NH- vagy N-Ris-csoport, ahol Z közvetlenül kapcsolódhat X-csoporthoz amikor Z jelentése CH-csoport, és R15 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkil-, aril vagy benzilcsoport, amikor J jelentése a (VII) általános képletű csoport, Y a (VII) általános képletű nitrogéntartalmú, heterociklusos gyűrű szénatomjai bármelyikén helyezkedik el, An- jelentése egy gyógyászatilag elfogadható sav savaddiciós sója vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóból szármázó anion, azokkal a feltételekkel, hogy (a) amikor J jelentése a (II) általános képletű csoport, akkor Y jelentése a (VIII) általános képletű csoport; (b) amikor J jelentése a (III) általános képletű csoport, akkor Y jelentése a (VIII) általános képletű csoport; (c) amikor J jelentése a (IV) általános képletű csoport és Y jelentése nem a (VIII) általános képletű csoport, Rí és E jelentése nem lehet egyaránt -CH2-Ri6-csoport; és (d) p, q és r jelentése nem lehet egyszerre 0.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol J jelentése a (II) általános képletű csoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol J jelentése a (III) általános képletű csoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol J jelentése a (IV) általános képletű csoport.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol A jelentése a (IX), (X), (XI), (XII), (XHD, (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport.
- 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol A jelentése a (IX), (X), (XI) vagy (XII) általános képletű csoport.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol X jelentése O-atom (oxigén).
- 8. A (VIII/A) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete alkalmazása egy melegvérű állatban köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában - a képletbenR és Rí jelentése egyaránt -CH2-Ri6_csoport, R2, R3, R4, R5, Rie, R17 és Rie jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkil·-, 1-8 szénatomos hidroxialkilvagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, p jelentése 0-3 értékű egész szám, q jelentése 0-3 értékű egész szám, és r jelentése 0-3 értékű egész szám,X jelentése O-atom (oxigén), A jelentése a (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport, és An- jelentése egy gyógyászatilag elfogadható sóból-44származó anion, azzal a feltétellel, hogy p, q, és r nem lehet egyaránt 0.
- 9. A (VIII/B) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete alkalmazása egy melegvérű állatban köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában - a képletbenR, Rí és E jelentése egyaránt -CH2-Ri6~csoport, R2, R3, Ro Rs, R16, R17 és Ria jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkilvagy 7 — 12 szénatomos aralkilcsoport, p . jelentése 0-3 értékű egész szám, q jelentése 0-3 értékű egész szám és r jelentése 0-3 értékű egész szám,X jelentése 0-atom (oxigén); A jelentése az 1. igénypontban ismertetettek szerint (IX), (X) , (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport, és An’ jelentése egy gyógyászatilag elfogadható sóból származó anion, azzal a feltétellel, hogy p, q, és r nem lehet egyaránt 0.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol An’ jelentése a klorid-anion.
- 11. N, N,N-trimetil-mexiletin-klorid vagy annak gyógyászatilag elfogadható komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete alkalmazása-45hatóanyagként melegvérű állatokban köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában.
- 12. N, N-dimetil-mexiletin-propranolol vagy annak gyógyászatilag elfogadható komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete alkalmazása hatóanyagként melegvérű állatokban köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában.
- 13. N,N-dimetil-pindolol-klorid vagy annak gyógyászatilag elfogadható komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, kristályos vagy amorf formája, méta— bolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete alkalmazása hatóanyagként melegvérű állatokban köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában.
- 14. A (I) általános képletű vegyület, annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, geometriai izomerje, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete — a képletbenJ jelentése függetlenül a (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport úgy, hogy amikor J jelentése a (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport, a találmány szerinti vegyületeket sorrendben a (V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületek jelentik, ahol n jelentése 0-4 értékű egész szám, R, Rí, és E jelentése egymástól függetlenül CH2-Ri6csoport vagy a (VIII) általános képletű csoport, ahol a képletbenX jelentése O- (oxigén) vagy S-atom (kén),-46R2, R3, R4, R.5, Ri6z Rip és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkoxialkil-, 1-8 szenatomos hidroxialkil- vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, p jelentése 0-8 értékű egész szám, q jelentése 0-8 értékű egész szám, és r jelentése 0-8 értékű egész szám,A jelentése 5-12 szénatomos alkilcsoport, 3-13 szénatomos karbociklusos gyűrű vagy a (IX), (X) , (XT)z (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű gyűrűrendszer, ahol R6, R7, Rs, R9z Rio, Rio és R12 jelentése egymástól függetlenül bróm-, klór-, fluoratom, karboxilcsoport, hidrogénatom, hidroxil-, hidroximetil-, metánszulfonamid-, nitro-, szulfamil-, trifluormetil-, 2-7 szénatomos alkanoiloxi-, 1 6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-6 szénatomos tioalkil-, aril- vagy N (Ri3,Ri4) -csoport, ahol R13 és Ri4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, acetil-, metánszulfonil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése CH-, CH2-csoport, 0-,S-atom, NH- vagy N-Ri5~csoport, ahol Z közvetlenül kapcsolódhat X-csoporthoz amikor Z jelentése CH-csoport, és Ris jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, .3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy benzilcsoport,Y jelentése függetlenül hidrogénatom, -CH2-Rie-csoport vagy a (VIII) általános képletű csoport, ahol a képletbenX jelentése O- (oxigén), S-atom (kén), r2, R3, R4, R5, Rie, Ri7 és Ris jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szén-ΑΊatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkoxialkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkil- vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, p jelentése 0-8 értékű egész szám, q jelentése 0-8 értékű egész szám, és r jelentése 0-8 értékű egész szám,A jelentése 5—12 szénatomos alkilcsoport, 3—13 szenatomos karbociklusos gyűrű vagy a (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű gyűrűrendszer, ahol r6, R7, Re, R9, Rio, Rio és R12 jelentése egymástól függetlenül bróm-, klór-, fluoratom, karboxilesöpört, hidrogénatom, hidroxil-, hidroximetil-, metánszulfonamid-, nitro-, szulfamil-, trifluormetil-, 2-7 szénatomos alkanoiloxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-6 szénatomos tioalkil-, aril- vagyN (Ri3, Ri4) -csoport, ahol Ru és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, acetil-, metánszulfonil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése CH-, CH2—csoport, 0-, Satom, NH- vagy N-Ri5-csoport, ahol Z közvetlenül kapcsolódhat X-csoporthoz amikor Z jelentése CH-csoport, és R15 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil—, 3—8 szénatomos cikloalkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkil-, aril vagy benzilcsoport, amikor J jelentése a (VII) általános képletű csoport, Y. a (VII) általános képletű nitrogéntartalmú, heterociklusos gyűrű szénatomjai bármelyikén helyezkedik el, An“ jelentése egy gyógyászatilag elfogadható sav savaddíciós sója vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóból származó anion; azokkal a feltételekkel, hogy (a) amikor J jelentése a (II) általános képletű csoport, akkor Y jelentése a (VIII)-48általános képletű csoport; (b) amikor J jelentése a (VII) általános képletű csoport, Y a (VII) általános kepletu nitrogéntartalmú, heterociklusos gyűrű szénatomjai bármelyiken elhelyezkedő csoport, An jelentése egy gyógyászatilag elfogadható sav savaddiciós sója vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóból származó anion;azokkal a feltételekkel, hogy (a) amikor J jelentése a (II) általános képletű csoport, akkor Y és E jelentése egyaránt a (VIII) általános képletű csoport; (b) amikor J jelentese a (III) általános képletű csoport, akkor Y es E jelentése egyaránt a (VIII) általános képletű csoport; (c) amikor J jelentése a (IV) általános képletű csoport és Y jelentése nem a (VIII) általános képletű csoport, Rí és E jelentése nem lehet egyaránt a -CH2-Ri6 általános képletű csoport és (d) p, q es r jelentése nem lehet egyaránt 0.
- 15. A 14. igénypont szerinti vegyület, ahol J jelentése a (II) általános képletű csoport.
- 16. A 14. igénypont szerinti vegyület, ahol J jelentése a (III) általános képletű csoport.
- 17. A 14. igénypont szerinti vegyület, ahol J jelentése a (IV) általános képletű csoport.
- 18. A 16. és 17. igénypontok szerinti vegyület, ahol n értéke 1 vagy 2.
- 19. A 14-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol A jelentése a (IX), (X) , (XI), (XH), (XIII), (XD, (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport.
- 20. A 19. igénypont szerinti vegyület, ahol A jelentése a (IX), (X), (XI) vagy (XII) általános képletű csoport.
- 21. A 14-20. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, aholX jelentése 0-atom (oxigén).
- 22 A 14· igénypont szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereóizomer-elegye, geometriai izomerj e kristályos vagy amorf formája, metabolitj a, bomlási prekurzora vagy elővegyülete hatásos mennyiségét hígítószert és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, vagy segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére.
- 23. A 15. igénypont szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sz amidja, komplexe, tereoizomer-elegye, geometriai izomerje metabolitja, bomlási kristályos vagy amorf formája, prekurzora vagy elővegyülete hatásos mennyiségét és egy hígítószert vagy gyógyászatilag segédanyagot elfogadható vivőanyagot, tartalmazó gyógyászati készítmény köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére.
- 24. A 16. Igénypont szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, geometriai izomerje, metabolitja, bomlási sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, kristályos vagy amorf formája, prekurzora vagy elővegyülete hatásos mennyiségét és egy hígítószert vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére.
- 25. A 17. igénypont szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe,-50kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, geometriai izomerje, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, hígítószert vagy segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére.
- 26. A 21. igénypont szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, geometriai izomerje, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, hígítószert vagy segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére.
- 27. A (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, geometriai izomerje, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete alkalmazása hatóanyagként gyógyszerkészítmény előállításában - a képletben J jelentése függetlenül a (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport úgy, hogy amikor J jelentése a (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport, a találmány szerinti vegyületeket sorrendben a (V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületek jelentik, ahol n jelentése 0-4 értékű egész szám, R, Rí, és E jelentése egymástól függetlenül CH2-Ri6~ csoport vagy a (VIII) általános képletű csoport, ahol a képletben-51X jelentése O- (oxigén) vagy S-atom (kén),R2, R3, R4, R.5, R16, R17 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkoxialkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkil- vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, p jelentése 0-8 értékű egész szám, q jelentése 0-8 értékű egész szám, és r jelentése 0-8 értékű egész szám,A jelentése 5-12 szénatomos alkilcsoport, 3-13 szénatomos karbociklusos gyűrű vagy a (IX) , (X) t (XI)r (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű gyűrűrendszer, ahol R6, R-7, Re, Rg, Rio, Rio és Ri2 jelentése egymástól függetlenül bróm-, klór-, fluoratom, karboxilcsoport, hidrogénatom, hidroxil-, hidroximetil—, metánszulfonamid—, nitro , szulfam.il-, trifluormetil-, 2-7 szénatomos alkanoiloxi-, 1-6 szénatomos alkil—, 1—6 szenatomos alkoxi , 2 7 szenatomos alkoxikarbonil-, 1-6 szénatomos tioalkil—, aril- vagyN (Ri.3, Rí4) -csoport, ahol Rb és Ri4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, acetil-, metánszulfonil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése CH-, CH^-csoport, 0-, S-atom, NH- vagy N-R15-csoport, ahol Z közvetlenül kapcsolódhat X-csoporthoz amikor Z jelentése CH-csoport, és Ris jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy benzilcsoport,Y jelentése függetlenül hidrogénatom, -CH2-Ri6-csoport vagy a (VIII) általános képletű csoport, ahol a képletbenX jelentése 0- (oxigén), S-atom (kén),-52R2, R3, R4, R5, Rie, Ri-7 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkoxialkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkil- vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, p jelentése 0-8 értékű egész szám, q jelentése 0-8 értékű egész szám, és r jelentése 0-8 értékű egész szám,A jelentése 5-12 szénatomos alkilcsoport, 3-13 szénatomos karbociklusos gyűrű vagy a (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű gyűrűrendszer, ahol Re, R7, R8, Re, Rio, Rio és Ri2 jelentése egymástól függetlenül bróm-, klór-, fluoratom, karboxilcsoport, hidrogénatom, hidroxil-, hidroximetil-, metánszulfonamid-, nitro-, szulfamil-, trifluormetil-, 2-7 szénatomos alkanoiloxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-6 szénatomos tioalkil-, aril- vagy N (Ri3,Ri4) -csoport, ahol R13 és Ri4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, acetil-, metánszulfonil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése CH-, CH2-csoport, 0-, Satom, NH- vagy N-Ri5-csoport, ahol Z közvetlenül kapcsolódhat X-csoporthoz amikor Z jelentése CH-csoport, és Ris jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil—, 3—8 szénatomos cikloalkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkil-, aril vagy benzilcsoport, amikor J jelentése a (VII) általános képletű csoport, Y a (VII) általános képletű nitrogéntartalmú, heterociklusos gyűrű szénatomjai bármelyikén elhelyezkedő csoport, An' jelentése egy gyógyászatilag elfogadható sav-53savaddiciós sója vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóból származó anion;azokkal a feltételekkel, hogy (a) amikor J jelentése a (II) általános képletű csoport, akkor Y és E jelentése egyaránt a (VIII) általános képletű csoport; (b) amikor J jelentése a (III) általános képletű csoport, akkor Y és E jelentése egyaránt a (VIII) általános képletű csoport; (c) amikor J jg]_gnüése a (IV) általános képletű csoport, és Y jelentése a nem (VIII) általános képletű csoport Rí és E jelentése nem lehet egyaránt -CH2-Ri6- csoport, és (d) p, q és r jelentése nem lehet egyaránt 0.
- 28. A 27. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol J jelentése a (II) általános képletű csoport.
- 29. A 27. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol J jelentése a (III) általános képletű csoport.
- 30. A 27. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol J jelentése a (IV) általános képletű csoport.
- 31. A 29. vagy 30. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol n értéke 1 vagy 2.
- 32. A 27-31. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása, ahol A jelentése a (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport.
- 33. A 32. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol A jelentése a (IX), (X), (XI) vagy (XII) általános képletű csoport.
- 34. A 27-33. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása, ahol X jelentése 0-atom (oxigén).
- 35. A 27. igénypont szerinti vegyület vagy annak gyógyá szatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, geometriai izomerje, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, hígítószert vagy segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény.
- 36. A 28. igénypont szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, geometriai izomerje, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, hígítószert vagy segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény.
- 37. A 29. igénypont szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, geometriai izomerje, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, hígítószert vagy segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény.
- 38. A 30. igénypont szerinti vegyület vagy annak gyógyá szatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, geometriai izomerje, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete hatásos mennyiségét és sgy gyó gyászatilag elfogadható vivőanyagot, hígítószert vagy segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény.
- 39. A 35. igénypont szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, geometriai izomerje, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, hígitószert vagy segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény..
- 40. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyület alkalmazása köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére egy melegvérű állatban.
- 41. A 2. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyület - ahol J jelentése a (II) általános képletű csoport - alkalmazása köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére egy melegvérű állatban.
- 42. A 3. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyület - ahol J jelentése a (III) általános képletű csoport - alkalmazása köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére egy melegvérű állatban.
- 43. A 4. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyület - ahol J jelentése a (IV) általános képletű csoport - alkalmazása köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére egy melegvérű állatban.
- 44. A (VIII/A) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete alkalmazása köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére egy melegvérű állatban - a képletben-56R és Ri jelentése egyaránt -CH2-Ri6-csoport, R2, R3, Rí, R5, Ris, r17 és Ris jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkilvagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, p jelentése 0-3 értékű egész szám, q jelentése 0-3 értékű egész szám, és r jelentése 0-3 értékű egész szám,X jelentése 0-atom (oxigén); A jelentése a (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport, és An jelentése egy gyógyászatilag elfogadható sóból származó anion, azzal a feltétellel, hogy p, q, és r nem lehet egyaránt 0.
- 45. A (VIII/B) általános képletű vegyület vagy annak annak gyógyászatilag elfogadható sója, észtere, amidja, komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete alkalmazása köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére egy melegvérű állatban - a képletben R, Rj és E jelentése egyaránt -CH2-Ri6-csoport, R2, R3, R4, R5, R16, R17 és Rib jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos hidroxialkilvagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, p jelentése 0-3 értékű egész szám, q jelentése 0-3 értékű egész szám és r jelentése 0-3 értékű egész szám,X jelentése 0-atom (oxigén); A jelentése az 1. igénypontban ismertetettek szerint (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport, és An' jelentése-57egy gyógyászatilag elfogadható sóból származó anion, azzal a feltétellel, hogy p, q, és r nem lehet egyaránt 0.
- 46. N, N,N-trimetil-mexiletin-klorid vagy annak gyógyászatilag elfogadható komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete alkalmazása köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére egy melegvérű állatban.
- 47. N, N-dimetil-propranolol-klorid vagy annak gyógyászatilag elfogadható komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, kristályos vagy amorf formája, metabolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete alkalmazása köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére egy melegvérű állatban.
- 48. N,N-dimetil-pindolol-klorid vagy annak gyógyászatilag elfogadható komplexe, kelátja, szolvátja, sztereoizomerje, sztereoizomer-elegye, kristályos vagy amorf formája, méta bolitja, bomlási prekurzora vagy elővegyülete alkalmazása köhögés kezelésére és/vagy megelőzésére egy melegvérű állatban.A meghatalmazott:DANÜBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft. dr. Molnár István szabadalmi ügyvivőjelölt
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA2292343 | 1999-12-15 | ||
| PCT/CA2000/001508 WO2001044167A1 (en) | 1999-12-15 | 2000-12-15 | Quaternary ammonium compounds and their use as anti-tussive agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0203918A2 true HUP0203918A2 (hu) | 2003-03-28 |
| HUP0203918A3 HUP0203918A3 (en) | 2005-06-28 |
Family
ID=4164883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203918A HUP0203918A3 (en) | 1999-12-15 | 2000-12-15 | Quaternary ammonium derivatives and their use as anti-tussive agent |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030181489A1 (hu) |
| EP (1) | EP1254104B1 (hu) |
| JP (1) | JP2003517034A (hu) |
| KR (1) | KR20020092352A (hu) |
| CN (1) | CN1423630A (hu) |
| AT (1) | ATE293097T1 (hu) |
| AU (1) | AU2334701A (hu) |
| BG (1) | BG106815A (hu) |
| BR (1) | BR0016427A (hu) |
| CZ (1) | CZ20022097A3 (hu) |
| DE (1) | DE60019465D1 (hu) |
| EE (1) | EE200200315A (hu) |
| HU (1) | HUP0203918A3 (hu) |
| IL (1) | IL150181A0 (hu) |
| IS (1) | IS6416A (hu) |
| MX (1) | MXPA02006049A (hu) |
| NO (1) | NO20022868L (hu) |
| NZ (1) | NZ519747A (hu) |
| PL (1) | PL355944A1 (hu) |
| RU (1) | RU2002116212A (hu) |
| WO (1) | WO2001044167A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200205567B (hu) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2703324A (en) * | 1950-08-30 | 1955-03-01 | Bristol Lab Inc | Basic ethers of aralkyl phenols and salts thereof |
| US2642434A (en) * | 1951-09-05 | 1953-06-16 | Sterling Drug Inc | Quaternary ammonium salts of lower alkyl 4-substituted-2-(tertiaryaminoalkoxy) benzoates and their preparation |
| US2913459A (en) * | 1954-12-09 | 1959-11-17 | Eprova Ltd | New quaternary ammonium compounds and process for the production thereof |
| GB919126A (en) * | 1958-07-01 | 1963-02-20 | Wellcome Found | Quaternary ammonium compounds and their preparation |
| GB935613A (en) * | 1960-02-04 | 1963-08-28 | Wellcome Found | Quaternary ammonium compounds and their preparation |
| US3840666A (en) * | 1972-07-05 | 1974-10-08 | Univ Michigan | Anti-arrhythmic quaternary salt compositions and methods of use |
| US4048335A (en) * | 1974-06-17 | 1977-09-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Method of inhibiting myocardial ischemia in mammals using quaternary salts |
| DE2940765A1 (de) * | 1979-10-08 | 1981-04-23 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte alkylammoniumsalze, ihre herstellung, ihre verwendung zur regulierung des pflanzenwachstums und mittel dafuer |
| CA2334454A1 (en) * | 1998-06-09 | 1999-12-16 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Quarternary ammonium compounds as anti-tussive agents |
-
2000
- 2000-12-15 JP JP2001545256A patent/JP2003517034A/ja active Pending
- 2000-12-15 US US10/149,668 patent/US20030181489A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-15 NZ NZ519747A patent/NZ519747A/xx unknown
- 2000-12-15 IL IL15018100A patent/IL150181A0/xx unknown
- 2000-12-15 RU RU2002116212/14A patent/RU2002116212A/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 CN CN00818439A patent/CN1423630A/zh active Pending
- 2000-12-15 EP EP00986919A patent/EP1254104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 EE EEP200200315A patent/EE200200315A/xx unknown
- 2000-12-15 BR BR0016427-5A patent/BR0016427A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 DE DE60019465T patent/DE60019465D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 AU AU23347/01A patent/AU2334701A/en not_active Abandoned
- 2000-12-15 MX MXPA02006049A patent/MXPA02006049A/es unknown
- 2000-12-15 AT AT00986919T patent/ATE293097T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 HU HU0203918A patent/HUP0203918A3/hu unknown
- 2000-12-15 WO PCT/CA2000/001508 patent/WO2001044167A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-15 PL PL00355944A patent/PL355944A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 KR KR1020027007715A patent/KR20020092352A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 CZ CZ20022097A patent/CZ20022097A3/cs unknown
-
2002
- 2002-06-12 BG BG106815A patent/BG106815A/xx unknown
- 2002-06-12 IS IS6416A patent/IS6416A/is unknown
- 2002-06-14 NO NO20022868A patent/NO20022868L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-11 ZA ZA200205567A patent/ZA200205567B/xx unknown
-
2005
- 2005-04-26 US US11/115,633 patent/US20050197383A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0016427A (pt) | 2002-10-29 |
| IS6416A (is) | 2002-06-12 |
| MXPA02006049A (es) | 2004-08-23 |
| DE60019465D1 (de) | 2005-05-19 |
| WO2001044167A8 (en) | 2001-12-06 |
| US20030181489A1 (en) | 2003-09-25 |
| US20050197383A1 (en) | 2005-09-08 |
| WO2001044167A1 (en) | 2001-06-21 |
| ZA200205567B (en) | 2003-10-13 |
| HUP0203918A3 (en) | 2005-06-28 |
| BG106815A (en) | 2003-04-30 |
| IL150181A0 (en) | 2002-12-01 |
| CZ20022097A3 (cs) | 2002-11-13 |
| RU2002116212A (ru) | 2004-02-10 |
| EP1254104A1 (en) | 2002-11-06 |
| EP1254104B1 (en) | 2005-04-13 |
| JP2003517034A (ja) | 2003-05-20 |
| NZ519747A (en) | 2003-08-29 |
| EE200200315A (et) | 2003-08-15 |
| NO20022868D0 (no) | 2002-06-14 |
| ATE293097T1 (de) | 2005-04-15 |
| CN1423630A (zh) | 2003-06-11 |
| NO20022868L (no) | 2002-08-14 |
| PL355944A1 (en) | 2004-05-31 |
| AU2334701A (en) | 2001-06-25 |
| KR20020092352A (ko) | 2002-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6362197B1 (en) | Compositions and method for treatment of cough | |
| US20030166629A1 (en) | Cyclic quaternary ammonium compounds | |
| HUP0204014A2 (hu) | N-helyettesített ciklikus vagy aciklikus aminok kvaterner sói gyógyszerkészítményekkénti alkalmazása | |
| HUP0203918A2 (hu) | Kvaterner ammóniumszármazékok és azok köhögés elleni szerekként történő alkalmazása | |
| US6740673B2 (en) | Quarternary ammonium compounds | |
| CA2393706A1 (en) | Cyclic quaternary ammonium compounds | |
| AU2003231702B2 (en) | Quaternary ammonium compounds as anti-tussive agents | |
| CA2393699A1 (en) | Quaternary ammonium compounds and their use as anti-tussive agents | |
| CA2393711A1 (en) | Quaternary salts of n-substituted cyclic or acyclic amines as pharmaceuticals | |
| MXPA00012239A (en) | Quarternary ammonium compounds as anti-tussive agents |