HUP0203501A2 - Eljárás epinastin-hidroklorid előállítására magas olvadáspontú kristálymódosulatban - Google Patents
Eljárás epinastin-hidroklorid előállítására magas olvadáspontú kristálymódosulatban Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0203501A2 HUP0203501A2 HU0203501A HUP0203501A HUP0203501A2 HU P0203501 A2 HUP0203501 A2 HU P0203501A2 HU 0203501 A HU0203501 A HU 0203501A HU P0203501 A HUP0203501 A HU P0203501A HU P0203501 A2 HUP0203501 A2 HU P0203501A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrochloric acid
- epinastine
- formula
- water
- epinastine hydrochloride
- Prior art date
Links
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960002548 epinastine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title abstract description 16
- 230000004048 modification Effects 0.000 title abstract description 14
- 238000012986 modification Methods 0.000 title abstract description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 title abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUMGSLQADLWKL-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=CC=CC=C1 AJUMGSLQADLWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DISXFZWKRTZTRI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical group NC1=NCCN1 DISXFZWKRTZTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás epinastin-hidroklorid előállítására magasolvadáspontú kristálymódosulatban. A találmány szerint úgy járnak el,hogy epinastin-bázist vízben szuszpendálnak, és vizes sósavhozzáadásával < 7 pH-értéken feloldják, majd az így kapott vizesoldatot egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen butil-acetáttal extrahálják, ezt követően az extrahálószert eltávolítják, ésa kapott képletű terméket a vizes oldatból sósav hozzáadásával < 6 pH értéken kicsapják és megszárítják. Ó
Description
Κ. ! ο / ..............
r s froda y .74.611/ΒΕ út 113. .........
lek . * ^x: 461-1099
Eljárás epinastin-hidroklorid előállítására magas olvadáspontú kristálymódosulatban .
; - .....-· Λ
PÉLDÁNY A találmány tárgya eljárás epinastin-hidroklorid előállítására magas olvadáspontú kristálymódosulatban.
Az epinastin (3-amino-9,13b-dihidro-lH-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin) a 2-amino-imidazolin csoporthoz tartozik, és terápiásán hatásos anyag, amely mindenekelőtt allergiaellenes és hisztaminellenes hatásával tűnik ki (EP 35749).
Eljárások az epinastin-hidroklorid előállítására a technika állásából ismertek. Az EP 35749 szerint az epinastin-hidro— kloridot metanolos oldatból éterrel kicsapva állítják elő. A DE 41 02 148 ismerteti az epinastin-hidroklorid előállítását, a szabad epinastin-bázist dimetil-formamidban sósavval reagálhatva. A technika állásából ismert, fent említett eljárások epinastin-hidroklorid előállítására azonban mutatnak hátrányokat. így a fent említett eljárásokkal az epinastin-hidroklorid nem mindig állítható elő tiszta formában vagy különböző kristálymódosulatokban képződik. Ezzel kapcsolatban ismert egy módosulat, amely körülbelül 250-263 °C-on olvad (alacsonyan olvadó kristálymódosulat) és egy másik, amely 275-281 °C-on olvad (magasan olvadó kristálymódosulat). Az EP 35749 számú szabadalmi iratban javasolt alkoholok alkalmazása az epinastin-hidroklorid kicsapásánál a minőség romlását idézi elő, a termék fokozatos elbomlásával. A termék ennél az eljárásnál a DSC vizsgálat (DSC = differential scanning calorimetry) szerint is körülbelül 5 %-ig tartalmaz alacsony olvadáspontú kristálymódosulatot. A DE 41 02 148 számú szabadalmi irat által ismertetett eljárás epinastin-hidroklorid előállítására magába foglalja dimetil-formamid alkalmazását, amely magas forráspontja miatt a szárításnál az eljárási termekből csak magas hőmérsékleten távolítható el. Ez azt eredményezi, hogy a termék részben olvadni kezd és elszíneződik. Ezenkívül, nagyipari méretekben nem kívánatos nagy energiaráfordítás szükséges a szárításhoz. Végül a dimetil-for-mamid mint a magzatra káros anyag van besorolva, s így a jelenlétét egy gyógyszerben mindenképpen kerülni kell.
A találmány feladata eljárás kidolgozása epinastin-hidroklond előállítására, amelynél a technika állásából ismert eljá rások hátrányai elkerülhetők.
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű epinastin-hidroklorid (3-amino-9,13b-dihidro-lH-dibenzo-[c,f]imidazol[1,5-a]azepin-hidroklorid) előállítására a magas olvadáspontú kristálymódosulatban, a (II) képletű epinastin-bázisból kiindulva (1. reakció vázlat) .
vizes HCI oldószer
H2N xn
1. reakcióvázlat
H2N N
A találmány egy további feladata eljárás kidolgozása epinastin-hidroklorid előállítására, amely kizárólag epinastin-hidroklorid képződéséhez vezet a magas olvadáspontú kristály módosulatban. Tekintettel az epinastin-hidroklorid gyógyszeré szeti alkalmazására, a gyógyszerészeti termékek minőségellenőr74.611/BE zesenek törvényes előírásaival kapcsolatban, feltétlenül szükséges, hogy az epinastin-hidrokloridot tartalmazó gyógyszerek ezt a hatóanyagot csak egyetlen kristálymódosulatban tartalmazzák.
Ά találmány szerinti eljárás az
H2N N képletü epinastin hidroklorid előállítására vonatkozik, az eljá rast a következő műveletekben végezve' egy első műveletben a
H2N N képletű epinastin-bázist vízben szuszpendáljuk, és vizes sósavat hozzáadva >7 pH-értéken feloldjuk;
egy második műveletben az első műveletből kapott vizes oldatot vízzel nem elegyedő, szerves oldószerrel extraháljuk, és az extrahálószert ezt követően eltávolítjuk; és egy harmadik műveletben az (I) képletű terméket a második műveletből kapott vizes oldatból sósav hozzáadásával, <6 pHértéken kicsapjuk és megszárítjuk.
A találmány szerint előnyösen a következőképpen járunk el. Egy megfelelően méretezett reaktorban a (II) képletű epinastin-bázist vízben szuszpendáljuk, és 20 és 90°C közötti, előnyösen 40-80°C, kiváltképpen előnyösen 50-70°C hőmérsékleten vizes sósav
74.611/BE hozzáadásával olyan pH-értéken, amely 7-nél nem alacsonyabb, feloldjuk. Eközben ügyelni kell arra, hogy a pH-értéket elég savasra állítsuk be ahhoz, hogy az epinastin bázis (II) a vízben feloldódjék, de a pH-érték mégis elég bázisos maradjon, hogy az epinastinhidroklorid (I) még ne csapódjék ki. Az oldat pH-értéke előnyösen 7,5 és 9 között van, kiváltképpen előnyösen a pH-érték 8. A sósavat előnyösen koncentrált formában visszük be, itt a koncentrált forma alatt 32 tömeg %-os vizes sósavat értünk.
Az így kapott oldatot ezután a vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. Oldószerként megfelelnek például a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-diklorid és szén-tetraklorid; az észterek, így például az etil-acetát vagy a butil-acetát; az éterek, így a dimetil- vagy dietil-éter, vagy a technika állásából vizes fázisok extrahálására ismert más szerves Oldószerek. Előnyösek a szerves észterek, kiváltképpen előnyös a butil-acetát.
Az oldatot a szerves oldószerrel legalább egyszer, előnyösen többször extraháljuk. A szerves oldószer elkülönítése után a szerves oldószernek a vizes fázisban visszamaradó részét azeotrop desztillácioval eltávolítjuk. Ezért szerves oldószerekként az extraháláshoz előnyösen olyanokat alkalmazunk, amelyek vízből azeotrop desztillációval eltávolíthatók.
Az így kapott vizes oldathoz melegen aktívszenet adunk, amit egy idő múlva kiszűrünk. A keveréket előnyösen > 50-100°C hőmérsékleten egy ideig keverjük, előnyösen 70 és 95°C között, kiváltképpen előnyösen 80-90 °C-on.
Szűrés után a tiszta oldatot 50°C alá hűtjük, és a pH érté
74.611/BE két sósavval, előnyösen koncentrált sósavval < 6-ra beállítjuk. A pH-értéket előnyösen 3-5~re, kiváltképpen előnyösen 3,5-4,5-re állítjuk be. Eközben az oldat hőmérséklete ne legyen 25 °C-nál alacsonyabb, hogy a termék túl gyors kikristályosodását elkerüljük. A hőmérsékletet előnyösen 30°C és 40°C között tartjuk. Amint a kívánt pH-értéket beállítottuk, az oldatot keverés közben elővigyázatosan hagyjuk lehűlni, előnyösen körülbelül 20 °C-ra. Néhány perc múlva a termék (I) hőfejlődés közben - amit hűtéssel mérsékelünk - spontán kiválik.
A kristályosodás befejeződése után, amit adott esetben lehűtéssel gyorsítani és/vagy tökéletessé tenni lehet, a kristálykását leszűrjük és vízzel mossuk. A mosáshoz előnyösen jeges vizet alkalmazunk. Ezt követően a terméket megszárítjuk.
A szűrletben esetleg még jelenlévő, ki nem vált terméket a technika állásából ismert eljárásokkal utólag kicsapjuk.
Az eljárással előállított termék a használatos analitikai módszerek szerint tiszta epinastin-hidroklorid (I) a magasabb olvadáspontú kristálymódosulatban.
A találmány szerinti eljárással a magasabb olvadáspontú kristálymódosulatban a termék (I) 80 % feletti kitermelései érhetők el.
Ha a termék tisztasága nem felel meg a kívánt követelményeknek, akkor az eljárás megismételhető. Adott esetben az utolsó részműveleteket ismételjük meg.
A találmány szerinti eljárás előnye abból áll, hogy ellentétben a technika állásából ismert eljárásokkal, a dimetil-formamidot teljes mértékben víz helyettesíti. Ezáltal a termék (I)
74.611/BE gyógyszerészeti minősége előnyösen megjavul, mivel többek között a termek nem tartalmaz maradék dimetil-formamid nyomokat vagy bomlástermékeket, és a termék kíméletes hőmérsékleten szárítható.
Példa:
124,5 g epinastin-bázist 390 ml vízben szuszpendálunk, és a pH-értékét 60°C hőmérsékleten, körülbelül 50 ml 32 %-os sósav hozzáadásával 8-ra beállítjuk. A vizes oldatot 60 °C-on butil-acetáttal kétszer extraháljuk (150 és 75 ml-rel), a szerves fázist elkülönítjük, a vízmennyiség egy részét normál nyomáson ledesztillaljuk, es a maradék butil-acetátot azeotroposan eltávolítjuk. Ezután a maradékhoz kb. 90 °C-on aktívszenet (LX-Ultra, víztol nedves) adunk, az elegyet 30 percig keverjük és megszűrjük, amikor a termekoldat tiszta, és a kiszűrt szenet körülbelül 12,5 ml vízzel utánmossuk. A tisztára szűrt oldathoz 30-40 °C-on 3,5-4,5 pH-értékig sósavat adagolunk (kb. 1 ml), az oldatot 20 °C-ra lehűtjük, és epinastin-hidrokloriddal (kristályvíztartalmú és víztől nedves) beoltjuk. Körülbelül 5-10 perc múlva enyhe hőmérsékletemelkedés mellett sűrű kristálykása képződik.
A tökéletes kristályosodáshoz az elegyet 20 °C-on még körülbelül 30-45 percig keverjük, 1-2 óra alatt 0-5 °C-ra lehűtjük, 0-5 °C-on még 30 percig keverjük, a kristályokat leszívatjuk, és kb. 100 ml jéghideg vízzel mossuk.
A kitermelés az elméletinek 86,8 %-a. Az utólagos kitermeléssel ez az elméleti 90 %-ára növelhető.
Az 1. abra DSC grafikonja szerint a kapott termék az epinastin-hidroklorid előállítani kívánt magas olvadáspontú módosulata.
74.611/BE
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az(I) képletű epinastin hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárást a következő műveletekben végezzük:az első műveletben aképletű epinastin-bázist vízben szuszpendáljuk, és vizes sósav hozzáadásával > 7 pH-értéken feloldjuk;a második műveletben az első műveletből kapott vizes oldatot vízzel nem elegyedő, szerves oldószerrel extraháljuk, és ezt követően az extrahálószert eltávolítjuk; és a harmadik műveletben az (I) képletű terméket a második műveletből kapott vizes oldatból sósav hozzáadásával, —< 6 pH-értéken kicsapjuk és megszárítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű epinastin-bázis szuszpenziójához az első eljárási műveletben 20 és 90°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-80 °C-on, kiváltképpen előnyösen 50-70 °C-on adjuk a sósavat.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle74.611/BE mezve, hogy a pH-értékét az első eljárási művelet alatt 7,5 és 9 között, előnyösen 8 pH-értéken tartjuk.
- 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a második eljárási műveletben egy halogénezett szénhidrogént, egy étert vagy egy észtert alkalmazunk, előnyösen etil~acetátot vagy butil-acetátot, kiváltképpen előnyösen butil-acetátot.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az extrahálószert a második eljárási műveletben dekantálással és/vagy adott esetben azeotrop desztillációval távolit juk el.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a második és harmadik eljárási művelet között a vizes fázist aktivszénnel, 50-100°C, előnyösen 70-95°C, kiváltképpen előnyösen 80-90°C hőmérsékleten tisztítjuk.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a harmadik műveletben a pH-értéket sósav hozzáadásával 3-5-re, előnyösen 3,5-4,5-re állítjuk be.
- 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a harmadik eljárási műveletben a sósavat 25-50°C, előnyösen 30-50°C hőmérsékleten adjuk a reakcióelegyhez, és ezt követően a vizes fázist lehűlni hagyjuk.74.611/BE
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19958460A DE19958460A1 (de) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Verfahren zur Herstellung von Epinastine-Hydrochlorid in der hochschmelzenden Kristallmodifikation |
| PCT/EP2000/011942 WO2001040229A2 (de) | 1999-12-03 | 2000-11-29 | Verfahren zur herstellung von epinastine-hydrochlorid in der hochschmelzenden kristallmodifikation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0203501A2 true HUP0203501A2 (hu) | 2003-03-28 |
Family
ID=7931396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203501A HUP0203501A2 (hu) | 1999-12-03 | 2000-11-29 | Eljárás epinastin-hidroklorid előállítására magas olvadáspontú kristálymódosulatban |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6403790B1 (hu) |
| EP (1) | EP1237892B1 (hu) |
| JP (1) | JP4789383B2 (hu) |
| KR (1) | KR100737191B1 (hu) |
| CN (1) | CN1402728A (hu) |
| AR (1) | AR026678A1 (hu) |
| AT (1) | ATE238306T1 (hu) |
| AU (1) | AU2163501A (hu) |
| BR (1) | BR0016052A (hu) |
| CA (1) | CA2389170C (hu) |
| CO (1) | CO5251470A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20021843A3 (hu) |
| DE (2) | DE19958460A1 (hu) |
| DK (1) | DK1237892T3 (hu) |
| EA (1) | EA200200630A1 (hu) |
| ES (1) | ES2198368T3 (hu) |
| HU (1) | HUP0203501A2 (hu) |
| IL (1) | IL149711A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02005330A (hu) |
| PL (1) | PL355628A1 (hu) |
| PT (1) | PT1237892E (hu) |
| UY (1) | UY26461A1 (hu) |
| WO (1) | WO2001040229A2 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19954516A1 (de) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Boehringer Ingelheim Int | Epinastin-haltige Lösungen |
| JP4298212B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2009-07-15 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 |
| JP2006501211A (ja) * | 2002-08-02 | 2006-01-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | エピナスチン、プソイドエフェドリン及びメチルエフェドリンの組み合せを含有する医薬組成物 |
| KR101386530B1 (ko) | 2006-12-29 | 2014-04-18 | 케이피엑스 라이프사이언스 주식회사 | 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법 |
| CN104098575B (zh) * | 2013-04-15 | 2016-06-01 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀晶型及其制备方法和用途 |
| CN115448927A (zh) * | 2022-10-20 | 2022-12-09 | 重庆瑞泊莱医药科技有限公司 | 一种氢溴酸依匹斯汀晶型ii及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3008944A1 (de) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung |
| DE4102148A1 (de) * | 1991-01-25 | 1992-07-30 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur herstellung von 3-amino-9,13b-dihydro-1h-dibenz-(c,f)imidazol(1,5-a)azepin-hydrochlorid |
| JP3726291B2 (ja) * | 1993-07-05 | 2005-12-14 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 |
| JPH083160A (ja) * | 1994-06-22 | 1996-01-09 | Nippon Kayaku Co Ltd | ６−（１−ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１ｈ，４ｈ）−キノキサリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 |
| JP3755908B2 (ja) * | 1994-08-17 | 2006-03-15 | 塩野義製薬株式会社 | セファロスポリン化合物の晶析法 |
| JPH0948765A (ja) * | 1995-08-04 | 1997-02-18 | Toyama Chem Co Ltd | 安定な結晶構造を有するトリアゾール誘導体およびその製造法 |
| DE19542281C2 (de) * | 1995-11-14 | 1997-12-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von Epinastin für die Behandlung der Migräne |
-
1999
- 1999-12-03 DE DE19958460A patent/DE19958460A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-20 US US09/716,355 patent/US6403790B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 DE DE50001920T patent/DE50001920D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 PT PT00985110T patent/PT1237892E/pt unknown
- 2000-11-29 AT AT00985110T patent/ATE238306T1/de active
- 2000-11-29 DK DK00985110T patent/DK1237892T3/da active
- 2000-11-29 ES ES00985110T patent/ES2198368T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 CA CA002389170A patent/CA2389170C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 BR BR0016052-0A patent/BR0016052A/pt active Pending
- 2000-11-29 CN CN00816517A patent/CN1402728A/zh active Pending
- 2000-11-29 MX MXPA02005330A patent/MXPA02005330A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 EP EP00985110A patent/EP1237892B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 PL PL00355628A patent/PL355628A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 AU AU21635/01A patent/AU2163501A/en not_active Abandoned
- 2000-11-29 KR KR1020027007120A patent/KR100737191B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 IL IL14971100A patent/IL149711A0/xx unknown
- 2000-11-29 UY UY26461A patent/UY26461A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 CZ CZ20021843A patent/CZ20021843A3/cs unknown
- 2000-11-29 WO PCT/EP2000/011942 patent/WO2001040229A2/de not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 HU HU0203501A patent/HUP0203501A2/hu unknown
- 2000-11-29 EA EA200200630A patent/EA200200630A1/ru unknown
- 2000-11-29 JP JP2001540984A patent/JP4789383B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 CO CO00092015A patent/CO5251470A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-01 AR ARP000106338A patent/AR026678A1/es active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4789383B2 (ja) | 2011-10-12 |
| MXPA02005330A (es) | 2003-01-28 |
| CZ20021843A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CO5251470A1 (es) | 2003-02-28 |
| ATE238306T1 (de) | 2003-05-15 |
| CA2389170C (en) | 2008-01-08 |
| EA200200630A1 (ru) | 2002-12-26 |
| UY26461A1 (es) | 2001-07-31 |
| EP1237892B1 (de) | 2003-04-23 |
| DE19958460A1 (de) | 2001-06-07 |
| KR20020058080A (ko) | 2002-07-12 |
| AU2163501A (en) | 2001-06-12 |
| WO2001040229A3 (de) | 2001-12-06 |
| BR0016052A (pt) | 2002-07-23 |
| PT1237892E (pt) | 2003-08-29 |
| DK1237892T3 (da) | 2003-08-04 |
| DE50001920D1 (de) | 2003-05-28 |
| CA2389170A1 (en) | 2001-06-07 |
| EP1237892A2 (de) | 2002-09-11 |
| JP2003515536A (ja) | 2003-05-07 |
| IL149711A0 (en) | 2002-11-10 |
| WO2001040229A2 (de) | 2001-06-07 |
| CN1402728A (zh) | 2003-03-12 |
| ES2198368T3 (es) | 2004-02-01 |
| KR100737191B1 (ko) | 2007-07-10 |
| PL355628A1 (en) | 2004-05-04 |
| US6403790B1 (en) | 2002-06-11 |
| AR026678A1 (es) | 2003-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101679218B (zh) | 晶体米诺环素碱及其制备方法 | |
| EP2291386B1 (en) | Crystalline form of tenofovir disoproxil and a process for its preparation | |
| HU227401B1 (en) | Telmisartan polymorph, method for producing same and its use in the preparation of a medicament | |
| JPH089610B2 (ja) | 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法 | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| WO2011027326A1 (en) | Process for the preparation of lenalidomide | |
| HU217023B (hu) | Eljárás jopamidol kristályosítására | |
| HUP0203501A2 (hu) | Eljárás epinastin-hidroklorid előállítására magas olvadáspontú kristálymódosulatban | |
| HUP0200839A2 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2004520446A (ja) | ロサルタンカリウムの結晶化方法 | |
| KR102522458B1 (ko) | 날트렉손의 분리 및 정제 방법 | |
| EP2118061B1 (en) | Process of enantiomeric resolution of d,l-( + )-threo-methylphenidate | |
| WO2006134219A2 (en) | Atipamezhole hydrochloride crystallization method | |
| HUP0200663A2 (en) | Novel method for producing doxazosin mesylate in a crystalline modification designated as form a | |
| HUP0400767A2 (hu) | Javított eljárás tiszta ondansetron-hidroklorid-dihidrát előállítására | |
| HUP0401229A2 (hu) | Egy feniletanolamin-hidroklorid kristályformája, előállítása és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CN107778307B (zh) | 一种中枢性α2肾上腺素受体激动剂的制备方法 | |
| CA2496684A1 (en) | Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof | |
| HU224817B1 (en) | New process for producing 17-betha-hydroxy-17-alpha-methyl-2-oxa-5-alpha-androstan-3-on and intermediate thereof | |
| JPS589096B2 (ja) | １− アシル −２− メチルインドリル −３− アルカンサンノセイホウ | |
| JPH03106880A (ja) | ２‐（１‐ピペラジニル）‐８‐エチル‐５，８，‐ジヒドロ‐５‐オキソピリド［２，３‐α］ピリミジン‐６‐カルボン酸三水和物の製造方法 | |
| JPH0356482A (ja) | 光学活性な２―フタルイミドオキシーフェニル酢酸誘導体およびその製造方法 | |
| JP2004503539A (ja) | 望ましくない鏡像体のｉｎｓｉｔｕ同時ラセミ化を伴うピペリドン誘導体の鏡像体の分離 | |
| HU209599B (en) | Process for preparing pgp2 alpha tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-salt with precipitating crystallisation |