HUP0203466A2 - Egy NK1 receptor antagonista és egy GABA szerkezeti analóg szinergikus kombinációja és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény és alkalmazása - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás krónikus fájdalom kezelésére, hatékonymennyiségű szinergikus NK1 receptor antagonista/GABA-analógkombinációk használatával, valamint a találmány tárgya az említettkezelésben használható, NK1 receptor antagonistát és GABA- analógottartalmazó gyógyászati készítmény. A találmány tárgya továbbászinergikusan hatékony mennyiségű NK1 receptor antagonistát és GABA-analógot, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazókészítmény használata olyan gyógyszer előállítására, ami jólhasználható krónikus fájdalom megelőzésére vagy kezelésére. Ó

Description

P02 05 4 6 6

S.B.G.&K.

Szabadalmi Ügyvivői hoda H-1062 Budapest, Andrássy irt 11 . Telefon: 461-1000, Fax:461-1099

74.461/SZE

Közzíre-rai _PÉ, _DÁNY

Egy NKi receptor antagonista és egy GABA szerkezeti analóg szinergi^^kus kombinációja ei czJ h lí'Jk (%· <. kéiWkbicj π cilU (h.c-2c.

A jelen találmány tárgya eljárás krónikus fájdalom megelőzésére és kezelésére, hatékony mennyiségű szinerg.j íkus NKi receptor antagonista/GABA analóg kombinációk használatával, valamint a találmány tárgya az említett kezelésben használható gyógyászati készítmény.

A neurokinin 1 (NKi) receptor antagonistákat számos olyan fiziológiás rendellenesség kezelésére fejlesztik, amik a tachykininek, főleg a substance P - ami a fájdalom átvitelének egy fontos neurotranszmittere - fölöslegével vagy kiegyensúlyozatlanságával vannak kapcsolatban.

Egy szelektív NKi receptor antagonistáról a [2-(lH-indol-3il)- l-metil-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2ilmetil észterről patkányban kimutatták, hogy blokkolja a sztreptozocin által indukált statikus allodinia fennmaradását [Field és mtsai: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 285, 1226-1232 (1998)].

A gabapentin (1-aminometil)ciklohexán ecetsav) egy epilepszia ellenes szer. Erről a γ-aminovajsav (GABA) struktúranalógról kimutatták, hogy antihiperalgéziás hatása van a gyulladásos és neuropátiás fájdalmak állatmodelljében, pontosabban blokkolja a sztreptozocin által indukált statikus allodinia fennmaradását patkányban [Field és mtsai: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 282, 1242-1246 (1998)].

A krónikus fájdalommal járó állapotok, különböző formában jelentős számú embert érintenek világszerte, beleértve, a World Health Organization szerint négymillió rákos beteget, akik megfelelő kezelés hiányában szenvednek. Van számos más állapot, azaz például vázizom vagy gerincfájdalom, neurológiai fájdalom, fejfájás vagy érfájdalom. A neuropátiás fájdalmat, ami egy krónikus fájdalom-állapot, az idegrendszer sérülése vagy szöveti sérülés következtében lép fel, szokatlan érzékelési tapasztalatok (allodinia, hiperalgézia) kísérnek, valamint abnormális fájdalomfeldolgozás a központi idegrendszerben és a perifériális idegrendszerben, a neuropátiás fájdalom kezelése nehéz. A fájdalmas diabeteszes neuropátia az emberi cukorbetegség egyik leggyakoribb komplikációja, a herpesz utáni neuralgia a herpes zoster betegek 10-30/o-ában kifejlődik, a fantom végtag és csonk-fáj dalom az amputálás gyakori következménye. Krónikus fájdalmat okozhat trauma, becsípődéses neuropátia (azaz például az izületi cső szindróma), a szklerózis multiplex, vagy az AIDS-hez, alkoholizmushoz, hipotiroidizmushoz vagy rákellenes kemoterápiához kapcsolódó polineuropátia.

A fájdalom hagyományos kezelése két kategóriába esik:

1) nem-szteroid gyulladás-ellenes gyógyszerek (NSAID), amiket enyhe fájdalom kezelésére lehet használni, de amiknek a terápiás használhatóságát a káros emésztőszervi hatások korlátozzák;

2) morfin és rokon opioidok, amiket a közepes-súlyos fájdalmak kezelésére lehet használni, de amiknek a terápiás használhatóságát a nemkívánt mellékhatások, azaz például a légzési depresszió, tolerancia és visszaélés korlátozza.

Azonban a hagyományos fájdalomcsillapítóknak, függetlenül attól, hogy opiátok vagy NSAID-ek, korlátozott a terápiás használhatóságuk a krónikus fájdalommal járó tünetek kezelésében. Ez vezetett adjuváns analgetikumok használatához ezeknek a körülményeknek a kezelésében. Például a triciklusos antidepresszánsok jelenleg az elsőként választott hatóanyagok a fájdalmas diabeteszes neuropátia kezelésében [Galer (1995); James és Page (1994)]. Azonban nincs olyan ágens, ami minden betegben hatékony, és általánosak a nem-kívánt mellékhatások [Galer (1995); James és Page (1994)].

A rák, AIDS, szklerózis multiplex vagy diabétesz prezentációjában szerepet játszó több szerv szempontjából, amik több gyógyszert igényelnek, a kapcsolódó krónikus fájdalom miatt nagyon ügyelni kell a mellékhatásokra, kontra-indikációkra és gyógyszer-kölcsönhatásokra.

A mai napig létezik tehát egy nagy probléma, aminek a feloldása nem kielégítő, a krónikus fájdalom kezelésében. Pontosabban, szükség van olyan gyógyszerekre, amik enyhítik a krónikus fájdalmat, anélkül hogy nem-kívánt mellékhatásuk lenne, és eltérő hatásmechanizmussal rendelkező analgetikus ágensekkel kombinációs terápiában szinergisztikusan hatnak.

Felfedeztük, hogy egy NKi receptor antagonistaval és egy GABA analóggal végzett kombinációs terápia a krónikus fájdalom szabályozásában jelentős javulást eredményez. Ha együtt adjuk be, akkor az NKi receptor antagonista és a GABA analóg szinergikus kölcsönhatásra képes a krónikus fájdalom csökkentésében. Ez a váratlan szinergizmus lehetővé teszi az egyes vegyületekből szükséges dózis csökkentését, ami a mellékhatások csökkenéséhez vezet, valamint fokozza a vegyületek klinikai hasznosságát.

Ennek megfelelően a jelen találmány tárgya élj sírás krónikus fájdalom megelőzésére vagy kezelésére, ami abból áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló alanynak egy NKi receptor antagonista és egy GABA analóg szinergisztikus kombinációja hatékony mennyiségét adjuk be.

A kezelt állapotot előnyösen a következők közül választjuk ki: égő idegfájdalom, neuropátiás fájdalom, diabeteszes fájdalom, műtét utáni vagy traumás neuropátia, herpesz utáni neuropátia, perifériális neuropátia, becsípődéses neuropátia, fantom végtag és csonk fájdalom, alkoholizmus által okozott neuropátia, HÍV fertőzés, szklerózis multiplex, hipotiroidizmus, vagy rákellenes kemoterápia.

A jelen találmány tárgya továbbá egy olyan készítmény, ami szinergisztikus mennyiségben tartalmaz egy NKi receptor antagonistát és egy GABA analógot, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit, egy olyan gyógyszer előállítása céljából, ami jól használható krónikus fájdalom megelőzésére vagy kezelésére.

Az alábbiakban röviden ismertetjük a mellékelt ábrákat.

la. ábra: a [2-(lH-indol-3-il)-l-metil-l-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]-karbaminsav benzofuran-2-ilmetil észter (Cl-1021) hatása a diabétesz által indukált statikus allodiniára.

Ib.ábra: A gabapentin hatása a diabétesz által indukált statikus allodiniára.

Az eredményeket átlagos mancs visszarántási határértékek (PWT) formájában mutatjuk be, amit 4 órával a gyógyszer orális beadása után kapunk (a függőleges oszlopok az 1. és 3. quartile st jelentik) csoportonként 8-10 állattal.

*· Ι^θ,θδ, **: P<0,01, ***: P<0,001 az egyes időpontokban szignifikánsan eltér a hordozóval kezelt csoporttól.

2a. ábra: Dózis-hatás 1 órával a gabapentin és a [2-(lH-indol-3-il)- 1-metil- l-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]-karbaminsav benzofuran-2-ilmetil észter(CI-1021) beadása után a diabétesz által indukált statikus allodinia fenntartására.

2b. ábra: Dózis-hatás 1 órával a gabapentin és a (Cl-1021) állandó 1:1 dózisarányú kombinációinak beadása után a diabétesz által indukált statikus allodinia fenntartására.

2c. ábra: Dózis-hatás 1 órával a gabapentin és a (CI-1021) állandó 10:1 dózisarányú kombinációinak beadása után a diabétesz által indukált statikus allodinia fenntartására.

2d. ábra: Dózis-hatás 1 órával a gabapentin és a (Cl-1021) állandó 20:1 dózisarányú kombinációinak beadása után a diabétesz által indukált statikus allodinia fenntartására.

2e. ábra: Dózis-hatás 1 órával a gabapentin és a (Cl-1021) állandó 40:1 dózisarányú kombinációinak beadása után a diabétesz által indukált statikus allodinia fenntartására.

2f. ábra: Dózis-hatás 1 órával a gabapentin és a (Cl-1021) állandó 60:1 dózisarányú kombinációinak beadása után a diabétesz által indukált statikus allodinia fenntartására.

3a. ábra: Dózis-hatás 1 órával a gabapentin és a (2-metoxibenzil)-((2S,3S)-2-fenil-piperidin-3-il)-amin beadása után a diabétesz által indukált statikus allodinia fenntartására.

3b. ábra: Dózis-hatás 1 órával a gabapentin és a (2-metoxibenzil)-((2S,3S)-2-feniI-piperidin-3-il)-amin (CP-99994) kombináció rögzített 20:1 dózisarányban való beadása után a diabétesz által indukált statikus allodinia fenntartására.

4a. ábra: A gabapentin hatása a CCI által indukált statikus allodiniára.

4b. ábra: A [2-(lH-indol-3-il)-l-metil-l-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]-karbaminsav benzofuran-2-ilmetil észter(CI-1021) hatása a CCI-vel indukált statikus allodiniára.

5a. ábra: Dózis-hatás 2 órával a gabapentin és a [2-(lHindol-3-il)- 1-metil-l-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]-karbaminsav benzofuran-2-ilmetil észter(CI-1021) beadása után a CCI által indukált statikus allodinia fenntartására.

5b. ábra: Dózis-hatás 2 órával a gabapentin és a (Cl-1021) rögzített 5:1 dózisarányban való beadása után.

5c. ábra: Dózis-hatás 2 órával a gabapentin és a (Cl-1021) rögzített 10:1 dózisarányban való beadása után.

6. ábra: Dózis-hatás 30 perccel a [2-(lH-indol-3-il)-l-metil1 -(1 -fenil-etilkarbamoil)-etil]-karbaminsav benzofuran-2-ilmetil észter (CI-1021) gyógyszer beadása után a szorongás izolációval indukált vokalizációs modelljében aranyhörcsög kölykökben. Az eredményeket átlag %-os csökkenés+SEM formájában mutatjuk be, a hívások száma vs. a kezelés előtt végzett alapvonal mérések alapján.

*: P<0,05 vs hordozó csoport; # P<0,05 vs saját hordozóik (az érthetőség szempontjából nincs az ábrán); Kruskall-Wallis teszt, amit Mann-Whitney teszt követ.

A jelen találmány szerint egy NKi receptor antagonistát használunk egy GABA analóggal kombinálva, azzal a céllal, hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegben a krónikus fájdalmat kezeljük.

A vegyületeket használhatjuk egyenként, vagy egyetlen kiszerelési formában kombinálhatjuk őket, azaz lehetnek például tabletták, kapszulák, szirupok, oldatok, valamint szabályozott felszabadulású készítmények. Egy előnyben részesített megvalósítási mód szerint az NKi receptor antagonistát és a GABA analógot külön-külön szereljük ki, majd úgy adjuk be őket, mint ahogy normális körülmények között a klinikai gyakorlatban használják őket, de mindegyiket csökkentett mennyiségben.

Az NKi receptor antagonistákat, azaz például a kapszaicint, amit fájdalom kezelésére, vagy fájdalom komponenssel rendelkező rendellenesség kezelésére használtak, használhatjuk a továbbiakban. A jelen találmány gyakorlatában használható specifikus NKi receptor antagonistákat a 3,862,114, 3,912,711,

4,472,305,	4,481,139,	4,680,283,	4,839,465,	5,102,667,
5,162,339,	5,164,372,	5,166,136,	5,232,929,	5,242,944,
5,300,648,	5,310,743,	5,338,845,	5,340,822,	5,378,803,
5,410,019,	5,411,971,	5,422,354,	5,446,052,	5,451,586,
5,525,712,	5,527,811,	5,536,737,	5,541,195,	5,594,022,

5,561,113, 5,576,317, 5,604,247, 5,624,950 és 5,635,510 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, valamint a WO 90/05525, WO 91/09844, WO 91/12266, WO 92/06079, WO 92/12151,WO 92/15585, WO 92/20676, WO 92/21677, WO 92/22569,WO 93/00330, WO 93/00331, WO 93/01159, WO 93/01160, WO 93/01165,WO 93/01169, WO 93/01170, WO 93/06099, WO 93/10073, WO 93/14084, WO 93/19064, WO 93/21155, WO 94/04496, WO 94/08997, WO 94/29309, WO 95/11895, WO 95/14017, WO 97/19942, WO 97/24356, WO 97/38692,WO 98/02158, és WO 98/07694 számú World Patent Application-ben, a 284942,327009, 333174, 336230, 360390, 394989, 428434, 429366, 443132, 446706,484719, 499313, 512901,512902, 514273, 514275, 515240, 520555, 522808, 528495, 532456 és 591040 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetik. A jelen találmány gyakorlatában használható, előnyben részesített NKi receptor antagonistákat az 5,594,022 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben ismertetik; ezek közül a leginkább előnyben részesített NKi receptor antagonista a [2-(lH-indol-3-il)-l-metil-l-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]-karbaminsav benzofuran-2-ilmetil észter.

Az eddig fájdalom, vagy fájdalom komponenssel rendelkező rendellenesség kezelésére használt GABA analógokat használhatjuk a továbbiakban. A jelen találmány gyakorlatában használt specifikus GABA analógokat a 4,024,175 és 5,563,175 számú Amerikai Egyesült Állam ok-beli szabadalmi leírásban ismertetik, ezeket a publikációkat a továbbiakban referenciának tekintjük. Az előnyben részesített GABA analógok közé a I általános képletű ciklusos aminosav vegyületek tartoznak, amikben R¹ jelentése alacsony szénatomszámú alkilcsoport, n jelentése egész szám, értéke 4 és 6 között van, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóik. Egy különösen előnyben részesített megvalósítási módban egy I általános képletú GABA analógot használunk, amiben R¹ jelentése hidrogénatom és n értéke 5, amely vegyület generikus neve gabapentin. Más előnyben részesített GABA analógok szerkezetét a I általános képlet írja le, amikben a gyúrú helyettesítve van, például alkilcsoporttal, azaz metil- vagy etilcsoporttal. Ilyen vegyület például az (1aminometil-3-metilciklohexil) ecetsav, az (l-aminometil-3metilciklopentil) ecetsav és az (l-aminometil-3-4dimetilciklopentil) ecetsav.

Egy másik megvalósítási mód szerint a krónikus fájdalom megelőzésére és kezelésére használt, jelen találmány szerinti eljárásban a II általános képletú GABA analógot, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk, amiben

R¹ jelentése 1-6 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, vagy 3-6 szénatomszámú cikloalkil csoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és

R³ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy karboxi-csoport. A jelen találmányban a II általános képletú vegyületek diasztereoizomerjeit és enantiomerjeit használhatjuk. A jelen találmány egy különösen előnyös módszerében GABA analógként egy olyan II általános képletú vegyületet használunk, amiben mind R² mind R³ jelentése hidrogénatom, R¹ jelentése -(CH₂)o 2-1C4H9, (R), (S) vagy (R,S) izomerként. A jelen találmánynak egy inkább előnyben részesített megvalósítási módja szerint GABA analógként 3-aminometil-5-metil-hexánsavat, főleg (S)-3-aminometil5-metil-hexánsavat (generikus neve pregabalin) használunk. A II általános képletú vegyület egy másik előnyben részesített vegyülete a 3-(l-aminoetil)-5-metil-heptánsav.

Az egyes ágensek dózisa változó, a betegség súlyosságától, a beadás gyakoriságától, az éppen használt ágenstől és használt kombinációktól, valamint más faktoroktól függően, amiket egy gyakorló orvos rutinszerűen figyelembe vesz. Az NKi receptor antagonistát normális körülmények között körülbelül 0,25 - 500 mg napi dózisban adjuk be, tipikus esetben körülbelül 3-250 mg-os napi dózisban. A GABA analógot normális körülmények között körülbelül 5-2500 mg per nap dózisban adjuk be, még tipikusabb, ha körülbelül 50-1500 mg per nap dózisban. Egy előnyben részesített GABA analóg a gabapentin, ezt körülbelül 100-1000 mg per nap dózisban használjuk.

A jelen találmányban használt NKi receptor antagonisták közé tartoznak az NKi receptor antagonisták szolvátjai, hidrátjai, gyógyászatilag elfogadható sói és polimorfjai (különböző kristályszerkezetü anyagok).

A jelen találmányban használt GABA analógok közé tartoznak a GABA analóg szolvátjai, hidrátjai, gyógyászatilag elfogadható sói és polimorfjai (különböző kristály szerkezetű anyagok).

Ahol az NKi receptor antagonisták vagy a GABA analóg sójának elkészítése szükséges, ott a gyógyászatilag elfogadható sók közé tartozik az acetát, benzolszulfonát, benzoát, bitartarát, kalcium-acetát, camsylate, karbonát, citrát, edetát, edisylate, estolate, fumarát, gluceptate, glükonát, glutamát, glikoloilarzenilát, hexilrezorcinát, hydrabamine, hidrobromid, hidroklorid, hidrogénkarbonát, hidroxinaftoát, jodid, isethionate, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mezilát, metilnitrát, metilszulfát, mukát, napsylate, nitrát, pamoát (embonát), pantotenát, foszfát/difoszfát, poligalakturonát, szalicilát, sztearát, szubacetát, szukcinát vagy hemiszukcinát, szulfát vagy hemiszulfát, tannát, tartarát vagy hemitartarát, theoclate, trietijodid, benzathin, klórprokain, kolin, dietanolamin, etiléndiamin, meglumine, prokain, alumínium, ammonium, tetrametil-ammónium, kalcium, lítium, magnézium, kálium, nátrium és zink só [Berge, S.M. és mtsai: „Pharmaceutical salts”, J.

Pharmaceutical Sciences 66, 1-19 (1997), amely publikációt a továbbiakban referenciaként kezelünk]

A „páciens” és „alany” szakkifejezések jelentése szándékaink szerint emlős, főleg ember.

Ahhoz, hogy a jelen találmány szerint gyakoroljuk a krónikus fájdalom megelőzését és kezelését, csak arra van szükség, hogy szinergisztikus NKi-GABA analóg kombinációt adjunk be olyan mennyiségben, ami hatékonyan megelőzi és kezeli a káros állapotot, azaz csökkenti a fájdalmat.

A jelen találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény krónikus fájdalom kezelésére vagy megelőzésére, ami szinergisztikus NKi antagonista - GABA analóg kombinációt tartalmaz. A kombináció aktív komponenseinek kiszerelése egységdózis formában legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy töltőanyaggal a jelen találmány szerinti készítmény gyógyászati kiszerelési formáját eredményezi. Ahhoz, hogy a jelen találmányban használt vegyületekből gyógyászati készítményt készítsünk, az inert, gyógyászatilag elfogadható hordozók lehetnek szilárdak vagy folyékonyak.

Az orális beadáshoz használt szilárd dózisformák közé tartoznak a kapszulák, tabletták, pirulák, porok és granulátumok. Ezek előnyösen körülbelül 5-70%-ot tartalmaznak a kombináció aktív komponenséből. Az ilyen szilárd dózisformákban az aktív komponenseket legalább egy inert, szokásos töltőanyaggal (vagy hordozóval) keverjük össze, azaz például nátrium-citráttal vagy dikalcium-foszfáttal, vagy (a) töltőanyagokkal vagy lágyító anyagokkal, azaz például keményítőkkel, laktózzal, szacharózzal, glükózzal, mannittal és szilikasawal, (b) kötőanyagokkal, azaz például karboximetilcellulózzal, alginátokkal, zselatinnal, polivinil-pirrolidonnal, szacharózzal és gumiarábikummal, (c) nedvesítő anyagokkal, azaz például glicerinnel, (d) dezintegráló ágensekkel, azaz például agar-agar, CaCOa, burgonya vagy tápióka keményítő, alginsav, bizonyos komplex szilikátok és nátrium-karbonát (e) oldószer késleltetőkkel, azaz például paraffin, (f) abszorpció gyorsítókkal, azaz például kvaterner ammónium-vegyületek, (g) nedvesítő ágensekkel, azaz például cetil-alkohol és glicerin-monosztearát, (h) adszorbeáló szerekkel, azaz például kaolin és bentonit, és (i) sikosító anyagokkal, azaz például talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, szilárd polietilénglikolok, nátrium-dodecil-szulfát, vagy ezek keveréke. A kapszulák, tabletták és pirulák esetében a dózisforma tartalmazhat pufferelö ágenseket is.

A hasonló típusú szilárd készítményeket használhatjuk töltőanyagként lágy vagy kemény zselatin kapszulákban, olyan töltőanyagokat használva, mint például a laktóz, vagy magas molekulasúlyú polietilénglikolok és hasonló.

A szilárd dózisformákat, azaz például a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pirulákat és granulátumokat előállíthatjuk bevonatokkal és burkokkal, azaz például bélben oldódó bevonatokkal és más, a szakterületen ismert bevonatokkal. Ezek olyan készítmények is lehetnek, amik az aktív adalékanyagokat a béltraktus bizonyos részeiben bocsátják ki, késleltetett módon. A hasz nálható beágyazó készítmények közé tartoznak a polimer anyagok és viaszok. A kombinációs aktív adalékanyagai lehetnek mikrokapszulázott formában, ha erre van szükség, egy vagy több, előzőkben említett töltőanyaggal.

Az orális beadáshoz használt folyékony dózisformák közé tartoznak a gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek. A kombináció aktív adalékanyagai mellett a folyékony dózisformák tartalmazhatnak a szakterületen általánosan használt inert hígító szereket, azaz vizet vagy más oldószereket, szolubilizáló ágenseket és emulgeálószereket, azaz például etilalkohol, izopropilalkohol, etilkarbonát, etilacetát, benzilalkohol és hasonlók.

A szuszpenziók az aktív adalékanyagok mellett tartalmazhatnak szuszpendáló anyagokat, azaz például etoxilezett izosztearil alkoholokat, polioxietilén szorbit és szorbitán észtereket, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantmézgát, vagy ezeknek a vegyületeknek a keverékét és hasonlókat.

A rektális beadáshoz használt készítmények előnyösen kúpok, amiket úgy állíthatunk elő, hogy a jelen találmány szerinti készítmény aktív komponenseit megfelelő, nem-irritáló töltőanyagokkal vagy hordozókkal, azaz például kakaóvajjal, polietilénglikollal vagy kúpviasszal keverjük össze, amik normális hőmérsékleten szilárdak, de testhőmérsékleten folyékonyak, és ennél fogva a bélben megolvadnak és kibocsátják a kombináció aktív adalékanyagait.

A parenterális injekciózáshoz használt készítmények tartalmazhatják a kombináció aktív adalékanyagai fiziológiásán elfogadható steril vizes vagy nem-vizes oldatait, diszperzióit, szuszpenzióit vagy emulzióit, valamint lehetnek steril porok, amikből steril injekciózható oldatok vagy diszperziók készíthetők. A megfelelő folyékony hordozók, higítószerek, oldószerek vagy vivőanyagok közé tartozik a víz, az etanol, a poliolok (propilénglikol, polietilénglikol, glicerin és hasonlók), valamint ezek megfelelő keverékei.

Ezek a készítmények tartalmazhatnak adjuvánsokat is, azaz például konzerválószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket és diszpergáló ágenseket. A különböző antibakteriális és antifungális ágensek, azaz például a parabének, a klórbutanol, a fenol, a szorbinsav és a hasonlók biztosíthatják, hogy mikroorganizmusok ne okozzanak kárt. Az is kívánatos lehet, hogy a készítmény tartalmazzon izotóniás ágenseket, azaz például cukrokat, nátrium-kloridot és hasonlókat.

A gyógyászati készítmény előnyösen egységdózis formájában van. Az ilyen formában a készítményt egységdózisokra osztjuk, amik megfelelő mennyiséget tartalmaznak a kombináció aktív adalékanyagaiból. Az egységdózis forma lehet csomagolt készítmény, aholis a csomag diszkrét mennyiségeket tartalmaz a készítményből, azaz például csomagolt tablettákat, kapszulákat és porokat ampullákban vagy fiolákban. Az egységdózis forma lehet kapszula, ostya, vagy tabletta maga is, vagy tartalmazhat ezekből a csomagolt formákból megfelelő számút. Az egységdózis forma néhány példája a tabletták, a kapszulák, pirulák, porok, kúpok, vizes és nem-vizes orális oldatok és szuszpenziók, valamint parenterális oldatok, amiket egy vagy több, nagyszámú dózis egységet tartalmazó konténerbe csomagoltunk, és ezeket egyedi dózisokra lehet szétosztani.

Az előző készítményekben az aktív adalékanyagok százaléka széles határok között változhat, de gyakorlati okokból előnyösen legalább 10%-ban van jelen egy szilárd készítményben, és legalább 2%-ban van jelen egy primer folyékony készítményben. Azok a legmegfelelőbb készítmények, amikben az aktív adalékanyagok nagyobb arányban vannak jelen, azaz például 1090 tömegszázalékban.

A kombináció, vagy az ennek megfelelő sók aktív adalékanyagainak beadási módja lehet parenterális, vagy előnyösen orális. A jól használható orális dózis például 20 és 800 mg között van, a GABA analóg tömegében kifejezve, a jól használható intravénás dózis 5 és 50 mg között van. A dózis a fájdalom kezelésére használt dózis dózistartományában van, vagy a beteg igényei diktálják, a kezelőorvos előírásai szerint.

A jelen találmány tárgyát egy NKi receptor antagonista és egy GABA analóg készítményei képezik, valamint eljárás krónikus fájdalom kezelésére, ami abból áll, hogy a kezelésre szoruló betegnek hatékony mennyiséget adunk be egy NKi receptor antagonistából és egy GABA analógból. A jelen találmány szerint bármelyik NKi receptor antagonistát kombinálhatjuk bármelyik GABA analóggal. Az alkalmazáshoz előnyben részesített GABA analógok szerkezetét a I és II általános képlet írja le, ezek a gabapentin és a pregabalin. A készítményekben használandó, előnyben részesített NKi receptor antagonisták közé tartozik a (2metoxi-benzil)-((2S,3S)2-fenil-piperidin-3-il)-amin és a [2-(lHindol-3-iI)-l-metil-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter.

Ha a GABA analógot és az NKi receptor antagonistát együtt szereljük ki, akkor a készítmény körülbelül 1-1000 tömegrész GABA analógot, valamint körülbelül 1-1000 tömegrész NKi receptor antagonistát tartalmaz. A két aktív adalékanyag arányának előnyben részesített tartománya, a GABA analóg tömegrészeiben kifejezve, &z NKi receptor antagonista tömegrészéhez viszonyítva, 50:1 és 1:1 között van. A két aktív adalékanyag leginkább előnyben részesített aránya 20:1. Például a gabapentin, és a [2-(lH-indol-3-il)-l-metil-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter egy tipikus készítménye körülbelül 400 mg gabapentint és körülbelül 200 mg NKi receptor antagonistát tartalmaz. Az ilyen kombinációt egy felnőtt betegnek naponta körülbelül kétszer adjuk be, hogy ezzel elérjük a fájdalom szinergisztikus csökkentését. A készítmény tartalmazhat általános gyógyászati töltőanyagokat, azaz például az előzőkben ismertetetteket.

Egy jelen találmány szerinti NKi receptor antagonista és egy GABA analóg kombinációja használatának azok az előnyei, hogy szelektív a hatása a krónikus fájdalomra, a kombináció viszonylag atoxikus természetű, könnyen előállítható, a kombi18 nációt a páciensek jól tolerálják, és a kombináció intravénás és orális készítménye könnyen előállítható.

A szinergisztikus NKi receptor antagonista-GABA analóg kombinációknak a krónikus fájdalom csökkentésére való képességét számos állatmodellben megállapították.

1. Példa

Szinergisztikus kölcsönhatás egy NKi receptor antagonista és egy GABA analóg között krónikus fájdalom állatmodelljeiben

A sztreptozocin egy szelektív hasnyálmirigy β-sejt toxin, amit laboratóriumi állatokban kísérleti diabétesz indukálására használnak [Tomlinson, K.C. és mtsai: Pharmaceutical Review 44, 103-150 (1992)]. A sztreptozocin által indukált endogén inzulinvesztés utánozza az I-es típusú, vagy inzulin dependens diabéteszt. A sztreptozocin által indukált diabéteszt nemrég írták le a krónikus fájdalom modelljeként patkányban. Leírták, hogy a sztreptozocin beadás mechanikai, dermális, hőmérsékleti és kémiai hiperalgéziához, valamint mechanikai hiperszenzitivitáshoz vezet [Courteix C. és mtsai: Pain 53, 81-88 (1993); Calcutt N.A. és mtsai: Pain 68, 293-299 (1996)]. Úgy tűnik, hogy a diabeteszes neuropátia legáltalánosabb tünetei a spontán égető fájdalom és mechanikai hiperérzékenység a lábakban vagy az alsó végtagokban.

Patkányban az ülőideg krónikus összehúzódási sérülése által okozott idegkárosodás olyan tüneteket produkál, ami hasonlít a klinikai tünetekre, becsípődéses neuropátiát utánozva, azaz az izületi cső szindrómát, olyan tünetekkel, amik spontán fájdalomra, mint például égő idegfájdalomra emlékeztetnek. A káros stimulusra megnövekedett érzékenység alakul ki (hiperalgézia), a korábban ártalmatlan stimulusokra pedig abnormális fájdalom-érzékelések alakulnak ki (allodinia) [Bennett G.J. és Xie Y.-K.: Pain 33, 87-107 (1988); Kim, S.H. és Chung J.M.: Pain 50, 355-363 (1992)].

Módszerek

Hím Sprague Dawley patkányokat hatos csoportokban tartunk. Minden állatot 12 órás megvilágítás/sötét ciklusban tartunk (a fényt reggel 7 órakor bekapcsolva), vizet és táplálékot tetszés szerint fogyaszthatnak. Az összes kísérletet úgy hajtjuk végre, hogy a megfigyelő semmit nem tud a gyógyszeres kezelésekről.

A diabétesz kifejlődése patkányban

Patkányokban (250-300 g) a diabéteszt egyetlen intraperitoneális sztreptozocin injekcióval (50 mg/kg) indukáljuk, a korábban publikált módon [Courteix C. és mtsai: Pain 53, 81-88 (1993)]. A kontroll állatok azonos módon izotóniás sóoldatot kapnak.

A krónikus összehúzódásos sérülés indukálása patkányban

A krónikus összehúzódásos sérülést (CCI) Bennett és Xie publikációja alapján indukáljuk [Bennett G.J. és Xie Y.-K.: Pain

33, 87-107 (1988)]. A patkányokat pentobarbital nátriummal anesztetizáljuk (60 mg/kg, intraperitoneális). A közönséges bal ülöideget a comb közepe szintjén feltártuk, tompa metszéssel a biceps femoris-on keresztül, majd az ülöideg hármas elágazása közelében négy lekötést (4,0 fonott selyem) kötöttünk lazán az ideg köré, körülbelül 1 mm-es távolságban. Az izmot rétegekben meglazítottuk, majd két sebcsipeszt használtunk a bőrbemetszés lezárására. A krónikus kompresszió hatására az idegkárosodás 24 óra alatt kifejlődik.

A statikus allodinia kiértékelése

A mechanikai hiperérzékenységet Semmes-Weinstein von Frey szálakkal mérjük. Az állatokat drótszövet fenekű ketrecekbe tesszük, ami lehetővé teszi, hogy alulról hozzáférjünk a mancsaikhoz. A kísérlet megkezdése előtt az állatokat hozzászoktatjuk ehhez a környezethez. A mechanikai hiperérzékenységet úgy vizsgáljuk, hogy az állatok jobb hátsó mancsa talpának felszínét von Frey szálakkal érintjük, csökkenő erősorrendben (0,7, 1,2, 1,5, 3,6, 5,5, 8,5, 11,8, 15,1 és 29 g), maximum 6 másodpercig. Amikor a visszavonási választ megkapjuk, a mancsot újra teszteljük, a következő, alacsonyabb erejű von Frey szállal, ameddig a válasz elmarad. A legmagasabb, 29 grammos erő felemeli a mancsot, valamint választ vált ki, ezzel a vágási pontot reprezentálja. A mancs visszahúzási határértéket (PWT) úgy definiáljuk, mint azt a legalacsonyabb erőt, ami a válasz kiváltásához szükséges.

Használt gyógyszer hatóanyagok

[2-(lH-indol-3-il)-l-metil-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észtert [R-(R*,S*)] oldunk telített poliglikolizált gliceridekben (Gelucire™), 65 °C-on, és ha egyszer feloldottuk, akkor 45 °C-on tartjuk. A gabapentint, ami l-(aminometil)ciklohexán ecetsav, és (2-metoxibenzil)-((2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-il)-amint vízben oldjuk. A sztreptozocint 0,9 vegyesszázalékos vizes nátrium-klorid oldatban oldjuk. A gyógyszer hatóanyagokat 1 ml/kg térfogatnál kisebb térfogatban adjuk be.

Eredmények

Szinergísztikus kölcsönhatás a gabapentin és a [2-(lH-indol-3-il)l-metil-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil)karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter között a sztreptozocinnal indukált statikus allodiniában

A teszt előtt 1 órával vagy [2-(lH-indol-3-il)-l-metil-(l-feniletilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észtert (1-30 mg/kg) (la. ábra) vagy gabapentint (10-100 mg/kg) (1b. ábra) orálisan beadva, a kezelés dózisfüggő módon blokkolja a statikus allodinia fennmaradását, a megfelelő minimális hatékony dózis (MED) 3 illetve 10 mg/kg.

A [2-(lH-indol-3-il)-l-metil-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észtert és a gabapentint rögzített 1:1, 10:1, 20:1, 40:1 és 60:1 dózisarányban adjuk be. Mindkét vegyület esetében a dózis-hatás adatokat használjuk az elméleti additív vonalak meghatározásához (2b-2f. ábra), Berenbaum publikációja szerint [Berenbaum, M.C.: Pharmacol. Rev. 41, 93141 (1989)]. Mivel különböző hordozókat használunk, ezért a [2(1 H-indol- 3 -il) -1 -metil- (1 -fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észtert közvetlenül a gabapentin után adjuk be. 1:1 rögzített dózisarányban a [2-(lH-indol-3-il)-l-metil-(lfenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter és a gabapentin kombinációi blokkolják a statikus allodinia kifejlődését, a komplett blokk 10:10 mg/kg-nál lép fel (2b. ábra). Az adatok nagyon közel vannak az elméleti additív vonalhoz, additív kölcsönhatásra utalva ezzel (2b. ábra). Azonban rögzített 10:1, 20:1 és 40:1 dózisarány használatával a statikus allodiniát a 10 mg/kg dózisok teljesen blokkolták. Meg kell jegyeznünk, hogy ennél a dózisnál önmagában egyik vegyület sem mutatott aktivitást ebben a modellben (2a. ábra). A 20:1 arány körülbelül tízszer hatékonyabb mint az elméleti additív vonal (2d. ábra), ami ennél az aránynál szinergizmusra utal.

Szinergisztikus kölcsönhatás a gabapentin és a (2-metoxibenzil)((2S,3S)-2-fenil-piperidin-3-il)-amin között a sztreptozocinnal indukált allodiniában

A teszt előtt 1 órával vagy [2-(lH-indol-3-il)-l-metil-(l-feniletilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzo furán-2-ilmetil észtert (3-30 ^mg/kg) vagy gabapentint (10-100 mg/kg) orálisan beadva, a kezelés dózisfüggő módon blokkolja a statikus allodinia fennmaradását (3a. ábra).

A [2-(lH-indol-3-il)-l-metil-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észtert és a gabapentint rögzített 20:1 dózisarányban adjuk be. Mindkét vegyület esetében a dózishatás adatokat használjuk az elméleti additív vonalak meghatározásához (3b. ábra). Ismét meg kell jegyeznünk, hogy ennél a dózisnál önmagában egyik vegyület sem mutatott aktivitást ebben a modellben. A 20:1 arány körülbelül háromszor hatékonyabb mint az elméleti additív vonal, ami ennél az aránynál szinergizmusra utal.

Szinergisztikus kölcsönhatás a [2-(lH-indol-3-ilM-metil-(l-feniletilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter és a gabapentin között a CCI-vel indukált statikus allodiniában

10-100 mg/kg gabapentin (4a. ábra) vagy [2-(l Jí-indol-3-il)1 metil-( 1 -fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter (4b. ábra) orális beadása szintén dózisfüggő módon blokkolja a CCI-vel indukált statikus allodinia fennmaradását 30 mg/kg MED-vel. A legmagasabb dózisú gabapentin teljesen gátolja a statikus allodiniát, de a [2-(lH-indol-3-il)-l-metil-(lfenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter nem.

A [2-(lH-indol-3-il)-l-metil-(l-fenil-etilkarbamoil)etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észtert és a gabapentint rögzített, 5:1 és 10:1 dózisarányban adjuk be. A dózis-hatás adatokat mindkét vegyület esetében arra használjuk, hogy meghatározzuk az elméleti additív vonalakat [Berenbaum, M.C.:

Pharmacol. Rev. 41, 93-141 (1989)] (5b., 5c. ábra). Mivel különböző hordozókat használunk, ezért a [2-(lH-indol-3-il)-l-metil-(lfenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észtert közvetlenül a gabapentin után adjuk be. Két órával a rögzített 5:1 dózisarányban való beadás után a [2-(lH-indol-3-il)-l-metil(1 -fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter és a gabapentin kombinációi blokkolják a statikus allodinia kifejlődését, teljes blokkolást eredményeznek 30:6 mg/kg dózisban (5b. ábra). Ezen a dózisszinten a gabapentin önmagában használva szignifikáns hatásokat mutat, de nem eredményez komplett blokkolást, míg a [2-(lH-indol-3-il)-l-metil(1 -fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzo furán-2-ilmetil észternek nincsen hatása (5b. ábra). Az 5:1 arány körülbelül háromszor hatékonyabb mint az elméleti additív vonal (5b. ábra), ami közepes szinergizmust mutat ennél a dózisaránynál. Azonban egy 10:1 rögzített dózisarány után a statikus allodinia teljesen blokkolódik a beadás után 2 órával 10:1 mg/kg dózisokban (5c. ábra). Meg kell jegyeznünk, hogy ezeknél a dózisoknál egyik vegyület sem mutat aktivitást önmagában ebben a modellben (5a. ábra). A 10:1 arány körülbelül tízszer hatékonyabb mint az elméleti additív vonal (5c. ábra), ami ebben a dózisarányban szinergizmusra utal.

Tehát a gabapentin vagy a [2-(lH-indol-3-il)-l-metil-(lfenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter képes blokkolni a sztreptozocin és CCI által indukált statikus allodiniát, ha önmagában adjuk be. Ha azonban együtt adjuk be

10:1, 20:1 vagy 40:1 kombináció arányban, a két vegyület képes szinergisztikus módon kölcsönhatásba lépni a fájdalom blokkolására, mindkét neuropátiás fájdalom modellben. A szinergizmus létezik a gabapentin és más NKi receptor antagonisták, azaz például a (2-metoxibenzil)-((2S,3S)-2-fenil-piperidin3-il)-amin között is. Az egyes vegyületekböl szükséges dózisok csökkenése a mellékhatások csökkenéséhez vezet, és fokozza a vegyületek klinikai használhatóságát.

2. Példa

Szinergisztikus kölcsönhatás egy NKi-receptor antagonista és egy GABA analóg között aranyhörcsögökben izolálással indukált vokalizációkban

Módszerek

2-14 napos aranyhörcsög kölykök szorongásos vokalizációit értékeljük ki egy ötperces izolációs periódusban, ezután újra összetesszük őket anyjukkal és alomtársaikkal. A vizsgáló ketrec egy hangelnyelő doboz, fehér belső falakkal és fehér megvilágítással. A vokalizációkat egy mikrofonnal és egy digitális magnetofonnal (DAT) rögzítjük. A kölyköket először azon az alapon választjuk ki, hogy minimum 500 vokalizációt adjanak ki három elővizsgálatban, három egymást követő napon. A vizsgálat napján a kölyköket előkezelési (alapvonal) mérésnek vetjük alá. Ezután mindegyik kölyök orálisan kap a vizsgált vegyületekböl, majd az anyától való elválasztás előtt 30 percre visszatesszük a megszokott ketrecébe.

A dózisok kombinációinak különböző arányait adjuk be az állatok 9-10 állatból álló csoportjainak. Minden egyes kombináció-arányban minimum 3 össz-dózist vizsgálunk. A kezelés előtt és után kibocsátott hívások számának különbségét Spike2 szoftverrel számláljuk meg; a hordozó és a különböző kezelések után a hívások száma különbségének százalékát egy KruskallWallis teszttel vizsgáljuk, majd Mann-Whitney teszttel elemezzük. Például a [2-(l/í-indol-3-il)-l-metil-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter orális beadása (0,01-10,0 mg/kg p.o. Gelucire™ hordozóban a vizsgálat előtt 30 perccel) dózisfüggő módon blokkolja a vokalizációkat 1,0 mg/kg MED-vel (6. ábra). Egy NKi receptor antagonista és egy GABA analóg dózisai kombinációinak különböző arányaival akkor tekintünk szinergisztikusnak egy kölcsönhatást, ha az additív vonalától szignifikáns balra tolódást kapunk.

Az alábbi példákban a találmány szerinti különböző tipikus kiszerelési formákat adjuk meg.

3. Példa

Tabletta kiszerelési forma

Adalékanyag	Mennyiség (mg)
(2-(lH-indol-3-il)- l-metil-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter [R-(R*,S*)J	5
Gabapentin	100
Laktóz	95

Kukoricakeményítő (keveréshez)	20
Kukoricakeményítő (paszta)	20
Magnézium-sztearát (1%)	10
Összesen	250

A benzofuranil-metilésztert, a gabapentint, a laktózt és a kukoricakeményítőt (keveréshez) egységesre keverjük. A kukoricakeményítőt (pasztához) 400 ml vízben szuszpendáljuk, majd kevertetés közben melegítjük, paszta kialakulásával. A pasztát használjuk az összekevert porok granulálására. A nedves granulátumokat egy No.8 kézi szitán engedjük át, majd megszárítjuk. A nedves granulátumokat 1% magnézium-sztearáttal síkosítjuk, majd tablettákká préseljük. Az ilyen tablettákat a krónikus fájdalom kezelésére naponta 1-4 alkalommal adhatjuk be embereknek.

4. Példa

Orális oldat készítése

Adalékanyag	Mennyiség
[2-(lH-indol-3-il)-l-metil-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter [R-(R*,S*)]	20 mg
Pregabalin	400 mg
Szorbit oldat (70% N.F.)	40 ml
Nátrium-benzoát	20 mg
Szaccharin	5 mg

Vörös festék	10 mg
Cseresznye aroma	20 mg
Desztillált víz q.s.	100 ml

A szorbit oldatot hozzáadjuk 40 ml desztillált vízhez, majd ebben oldjuk a pregabalint és a benzofuranil metilésztert. A szaccharint, nátrium-benzoátot, aromát és festéket hozzáadjuk és feloldjuk. A térfogatot 100 ml-re állítjuk be desztillált vízzel.

5. Példa

Parenterális oldat

700 ml propilénglikol és 200 ml injekciós víz oldatához 0,5 g [2 - (1 H-indol-3 -il) -1 -metil-( 1 -fenil- etilkarbamoil) - etil] karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter [R-(R*,S*)]-t és 10 g pregabalint adunk. A pH-t 6,5-re állítjuk, majd a térfogatot injekciós vízzel 1000 ml-re állítjuk. A kiszerelési formát sterilezzük, 2-2 ml-t 5,0 ml-es ampullákba töltünk, majd nitrogén alatt lezárjuk.

Claims (18)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás krónikus fájdalom megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelésre szoruló betegnek hatékony mennyiséget adunk be egy NKi receptor antagonista és egy GABA analóg szinergisztikus kombinációjából.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a GABA analógnak az NKi receptor antagonistához viszonyított aránya 50:1 és 1:1 között van, súlyarányban kifejezve.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a GABA analógnak az NKi receptor antagonistához viszonyított aránya 20:1, súlyarányban kifejezve.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az NKi receptor antagonista [2-(lH-indol-3-il)-l-metil-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter [R(R*,S*)].
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a GABA analóg gabapentin.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a GABA analóg pregabalin.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy [2-( 1 H-indol-3-il)-1 -metil-( 1 -fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter [R-(R*,S*)]-t és gabapentint használunk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy [2-( 1 H-indol-3-il)-1 -metil- (1 -fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter [R-(R*,S*)]-t és pregabalint használunk.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelt állapotot a következők közül választjuk ki: égő idegfájdalom, neuropátiás fájdalom, diabeteszes neuropátia, műtét utáni vagy traumás neuropátia, herpesz utáni neuralgia, perifériális neuropátia, becsípődéses neuropátia, fantom végtag és csonk fájdalom, alkoholizmus által okozott neuropátia, HÍV fertőzés, szklerózis multiplex, hipotiroidizmus vagy rákellenes kemoterápia.
10. 10. Gyógyászati készítmény, ami egy NKi receptor antagomsta és egy GABA analóg szinergisztikus mennyiségét tartalmazza.
11. 11. A 10. igénypont szerinti készítmény, amiben a GABA analógnak az NKi receptor antagonistához viszonyított aránya 50:1 és 1:1 között van, súlyarányban kifejezve.
12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a GABA analógnak az NKi receptor antagonistához viszonyított aránya 20:1, súlyarányban kifejezve.
13. 13. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az NKi receptor antagonista [2-(lH-indol-3-il)-l-metil-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter [R(R*,S*)].
14. 14. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a GABA analóg gabapentin.
15. 15. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a GABA analóg pregabalin.
16. 16. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy [2-(lH-indol-3-il)- l-metil-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter [R-(R*,S*)]-t és gabapentint használunk.
17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy [2-( l/f-indol-3-il)-1-metil-(l-fenil-etilkarbamoil)-etil]karbaminsav benzofurán-2-ilmetil észter [R-(R*,S*)]-t és pregabalint használunk.
18. 18. Szinergisztikusan hatékony mennyiségű NKi receptor antagonistát és GABA analógot, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó készítmény használata olyan gyógyszer előállítására, ami jól használható krónikus fájdalom megelőzésére vagy kezelésére.

    az S.B.G.

    ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő

    H-106

    Telefon:

    ada gja

    . S kÜgyvtöői Irdda da assy út/113 st,