[go: up one dir, main page]

HUP0202293A2 - Új N-benzilpiperazin vegyületek, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Új N-benzilpiperazin vegyületek, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number
HUP0202293A2
HUP0202293A2 HU0202293A HUP0202293A HUP0202293A2 HU P0202293 A2 HUP0202293 A2 HU P0202293A2 HU 0202293 A HU0202293 A HU 0202293A HU P0202293 A HUP0202293 A HU P0202293A HU P0202293 A2 HUP0202293 A2 HU P0202293A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
general formula
group
methyl
piperazinyl
compounds
Prior art date
Application number
HU0202293A
Other languages
English (en)
Inventor
Roméo Cecchelli
Catherine Harpey
Serge Labidalle
Alain Le Ridant
Esther Schenker
Michael Spedding
Bernard Testa
Jean-Paul Tillement
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of HU0202293D0 publication Critical patent/HU0202293D0/hu
Publication of HUP0202293A2 publication Critical patent/HUP0202293A2/hu
Publication of HUP0202293A3 publication Critical patent/HUP0202293A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

A jelen találmány tárgya I) általános képletű vegyületek, ahol R1jelentése alkilcsoport, R2 jelentése hidroxi-, alkoxi- vagyaminocsoport, n jelentése 1 és 12 közötti egész szám (beleértve amegadott határokat), R3 jelentése hidrogénatom, adott esetbenszubsztituált alkil-, cikloalkil-, pirimidinilcsoport vagy adottesetben szubsztituált fenilcsoport, izomerjeik és gyógyszerészetilegelfogadható savval vagy bázissal képzett addíciós sóik. A találmánykiterjed a vegyületek előállítására és ezeket tartalmazógyógyszerkészítményre. Ó

Description

I KÖZZÉTÉTELI példány ·*:· 1 :::· 1 r j ÚJ N-BENZILPIPERAZIN VEGYÜLETEK, ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA ÉS
A VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK
A jelen találmány tárgya új N-benzilpiperazin vegyületek, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A technika állását például a következők illusztrálják:
- az 1 302 958 és 805 M francia szabadalmi leírások, amelyek tárgya az N-trialkoxibenzilpiperazinok előállítása, illetve az értágító hatású 2,3,4-trimetoxibenzilpiperazin alkalmazása gyógyszerként,
- Hiroshi Ohtaka és munkatársainak cikkei [Chem. Pharm. Bull., 35, 2774-3275 (1987) és Chem. Pharm. Bull., 37, 11, 2124-3122 (1989)], amelyek közük a trimetazidin vegyületek értágító hatását és az 1-[bisz-(4-fluorfenil)metil]-4-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)piperazin szintézisét,
- Tsuneo Kawashima és munkatársainak cikke (J. Pharmacobio-Dyn, 14, 449-459 (1991)], amely a KB-2796 új metabolitjaínak izolálását és azonosítását tárgyalja, beleértve az 1-[bisz(4-fluorfenil)metil]-4-(2-hidroxi-3, 4-dimetoxibenzil)piperazint,
- az EP 533 579 számú európai szabadalmi bejelentés, amely antihipoxiás és antiiszkémiás hatású N-benzilpiperazin vegyületeket ír le,
- végül az EP 617 027 számú európai szabadalmi bejelentés, amely N-benzilpiperazin vegyületeket ír le az oxidatív metabolizmus helytelen működése következtében kialakuló idegbetegségek kezelésében való alkalmazásra.
97201-4192A/SBE/LZs
A jelen találmány szerinti vegyületek újak, így új a gyógyászati hatásuk és terápiás tulajdonságaik.
Többek között elősegítik a hipoxiás stressz alatti mitokondrium megvédését, az oxigéntől megfosztott szervekben az ATP-szintézis fenntartását, például egy iszkémiás szituációban levő izolált szív megvédését. Végül néhány vegyület képes átjutni a vér-agy gáton. Ezek a tulajdonságok tehát hasznossá teszik ezeket a vegyületeket az akut és krónikus sejt-iszkémia megelőzésében vagy kezelésében, az akut vagy krónikus agyi-, szív- vagy perifériás iszkémiás komplikációk megelőzésében vagy kezelésében, akár követi ezeket reperfúzió, akár nem, minden olyan sebészeti beavatkozás előtt, amely a vérkeringés lokális vagy általános (érsajtó, csipesz) időszakos megszakítását követeli, a krónikus neurodegeneratív betegségek (például az aggkori elbutulás, látens vagy kifejlett A1zheimer-kór, agyi öregedés, izomsorvadásos laterális szklerózis, szklerózis multiplex vagy Parkinson-kór) kezelésében és a transzplantációra szánt szervek tárolásának javításában, valamint a transzplantátumok működésének újbóli beindításában reperfúzió után.
A találmány szerinti vegyületeknek jelentősen nagyobb a metabolikus stabilitásuk, mint a már leírt, hasonló szerkezetű vegyületek, és így jobb a biológiai hozzáférhetőségük is .
A találmány tárgya közelebbről az (I) általános képletű vegyületek, ahol
Rí jelentése egyenes vagy elágazó láncú (1-6 szénatomos) alkil-csoport,
97201-4192A/SBE/LZS
R2 jelentése hidroxicsoport, egyenes vagy elágazó láncú (1-6 szénatomos)alkoxi-csoport vagy aminocsoport (amely adott esetben egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú (1-6 szénatomos)alkil-csoporttal van szubsztituálva), n jelentése 1 és 12 közötti egész szám (beleértve a megadott határokat),
R3 jelentése:
- hidrogénatom,
- egyenes vagy elágazó láncú (1-12 szénatomos)alkil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy fenilcsoporttal - amely adott esetben maga is szubsztituálva van egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel, amelyek lehetnek halogénatomok, egyenes vagy elágazó (1-6 szénatomos)alkil-, egyenes vagy elágazó (1-6 szénatomos)alkoxi-, hidroxi- vagy trihalogénmetil-csoportok - (3-7 szénatomos)cikloalkil-csoporttal, karboxil-csoporttal vagy (1-6 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoporttal,
- (3-7 szénatomos)cikloalkil-csoport,
- pirimidinil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két pirrolidinil-csoporttal, vagy
- fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel, amelyek lehetnek halogénatomok, egyenes vagy elágazó láncú (1-6 szénatomos)alkil-, egyenes vagy elágazó (1-6 szénatomos)alkoxi-, hidroxi- vagy trihalogénmetil-csoportok,
97201-4192A/SBE/LZs optikai izomerjeik és gyógyszerészetileg elfogadható savval vagy bázissal képzett addiciós sóik.
A gyógyszerészetileg elfogadható savak közül nem korlátozó példaként megemlíthető a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav, a foszforsav, az ecetsav, a trifluorecetsav, a tejsav, a piroszőlősav, a malonsav, a borostyánkősav, a glutársav, a fumársav, a borkősav, a maleinsav, a citromsav, az aszkorbinsav, az oxálsav, a metánszulfonsav és a kámforsav.
A gyógyszerészetileg elfogadható bázisok közül nem korlátozó példaként megemlíthető a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a trietilamin, a terc-butilamin stb.
A talámány tárgya továbbá eljárás a fenti (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az eljárás során egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottal, formaldehid jelenlétében egy (III) általános képletű szubsztituált piperazinnal reagáltatunk, ahol R' 3 jelentése megegyezik R3 jelentésével, kivéve a karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport jelentést, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol Rí és R'3 jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X jelentése halogénatom és R' 2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú (1-6 szénatomos )alkoxi-csoport, így az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I/a) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R3, R'2, R' 3 és n jelentése a fenti, majd kívánt esetben a kapott (I/a) általános képletű vegyületet
97201-4192A/SBE/LZs (i) az (I) általános képletű vegytiletek körébe tartozó (I/b) általános képletű megfelelő egy- vagy kétbázisú savvá, és/vagy (ii) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I/c) általános képletű amiddá alakítjuk, ahol Rí, R3 és n jelentése az (I) képletnél megadott, és R2 jelentése olyan aminocsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két egyenes vagy elágazó (1-6 szénatomos)alkil-csoporttal, és a kapott (I/a), (I/b) vagy (I/c) általános képletű vegyületeket adott esetben hagyományos tisztítási eljárásokkal tisztítjuk, és/vagy izomerjeikre választjuk szét, és kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható savval vagy bázissal addíciós sókká alakítjuk.
A találmány szerinti előnyös vegyületek azok a vegyületek, amelyekben Rj jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidroxicsoport, és R3 jelentése benzilcsoport, pirimidinilcsoport, fenilcsoport, amely előnyösen szubsztituálva van metoxicsoporttal vagy hidrogénatommal.
Az n értéke előnyösen 1-7. Különösen előnyösen n értéke 6.
A találmány szerinti előnyös vegyületek a következők: - 7-{6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2, 3-dimetoxifenoxi}-heptánsav és addíciós sói,
- 7—{6—{ [4-(pirimidin-2-il)-1-piperazinil]metil}-2,3-dimetoxi-fenoxi}heptánsav és addíciós sói,
- 4-{6-[ (piperazin-l-il)metil]-2,3-dimetoxifenoxiJbutánsav és addíciós sói,
97201-4192A/SBE/LZS
- 7—(6—[(4—(2-metoxifeni1)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxi-fenoxi}heptánsav és addiciós sói,
- 4—{6—[(4—(2-metoxifeni1)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxi-fenoxi}butánsav és addiciós sói.
A jelen találmány tárgya továbbá olyan gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak önmagában vagy egy vagy több inert, nem mérgező kötőanyaggal vagy vivőanyaggal kombinálva .
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények között különösen azokat említhetjük meg, amelyek alkalmasak orális, parenterális, nazális, bőrön keresztüli beadásra, tabletták vagy drazsék, nyelv alatti tabletták, zselatinkapszulák, pasztillák, kúpok, krémek, kenőcsök, dermális gélek stb.
Az alkalmazható dózis a beteg korától és testsúlyától, a rendellenesség természetétől és súlyosságától, valamint az alkalmazás módjától függ. Az alkalmazás lehet orális, nazális, rektális vagy parenterális. Az egységdózis általában 0,1-500 mg/24 óra, 1-3-szori alkalmazással járó kezelés esetén.
A következő példák a találmányt illusztrálják, de semmiképpen nem korlátozzák.
A. felhasznált kiindulási anyagok ismert termékek, vacrv ismert eljárások szerint vanak előállítva.
A példákban leírt vegyületek szerkezetét szokásos spektrofotometriás eljárásokkal (infravörös, NMR, tömegspektrometria stb.) határoztuk meg.
97201-4192A/SBE/LZs
1. példa
Etil-7-{6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-heptanoát-dihidroklorid
2,2 g 60%-os nátrium-hidridet szuszpendáltatunk egy olyan reakcióedényben, amely 250 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmaz, 0°C-ra hűtve. 17,1 g 6-[(4-benzil-1-piperazinil)metál]-2,3-dimetoxifenolt feloldunk 150 ml vízmentes THF-ben, és cseppenként az előző keverékhez adjuk szobahőmérsékleten, majd 50 ml vízmentes THF-ben 14,6 ml etil-7-brómheptanoátot adagolunk be.
A reakciókeveréket reflux mellett melegítjük 15 napig, majd részleges vákuum alatt bepároljuk. A nyers maradékot dietil éterrel vesszük fel, és a 0 °C-on, 12 óráig tartó hűtéssel kapott csapadékot leszűrjük, majd hideg dietil éterrel mossuk (4 °C) .
Az éteres oldatokat részleges vákuum alatt bepároljuk, és a keletkező nyers terméket kromatográfiásan tisztítjuk szilícium-dioxid oszlopon dlklórmetán/metanol gradienssel (98/2-90/10), hogy megkapjuk a várt terméket bázis alakban, amelyet a megfelelő-dihidrokloriddá alakítunk át. Olvadáspont: 180 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 60, 94 7,76 4,90
Mért: 60, 68 7.72 5, 00
97201-4192A/SBE/LZs
2. példa
7-{6-[(4-Benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-heptánsav-dihidroklorid
Az 1. példában kapott vegyület 10 g-ját 4 g nátrium hidroxid 250 ml etanolban készített oldatához adjuk. A keveréket 6 órán át keverés nélkül állni hagyjuk. Miután az oldószert elpárologtattuk, a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilícium-dioxid oszlopon diklórmetán/metanol
gradienssel (95/5-0/100). A várt terméket bázis alakban
kapjuk meg, és a megfelelő-dihidrokloriddá alakítjuk át.
Olvadáspont: 190 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 59, 66 7,42 5, 15
Mért: 59, 06 7, 67 5,26
3. példa
Etil- { 6- [ (4-benzil-l-piperazinil) metil ] -2,3-dimetoxifenoxi}-acetát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy az etil-7-brómheptanoátot etil-klóracetáttal helyettesítjük. Olvadáspont: 162 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 57, 49 6, 83 5, 59
Mért: 57, 62 6, 87 5, 62
4. példa {6-[(4-Benzil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}ecetsav-dihidroklórid
97201-4192A/SBE/LZs
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint
kapjuk meg úgy, hogy a 3. példában leírt vegyületből indu-
lünk ki. Olvadáspont: 175 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 55, 82 6, 39 5, 92
Mért: 55, 31 6, 37 5, 86
5. példa
Etil-4-{6-[ (4-benzil-1-piperazini1)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-butirát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy az etil-7-brómheptanoátot etil-4-brómbutiráttal helyettesítjük. Olvadáspont: 164 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 58, 98 7, 23 5,29
Mért: 59, 32 7, 18 5,06
6. példa
4-{6-[(4-Benzil-1-piperazini1)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-butánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk
meg úgy, hogy az 5. példában leírt vegyületből indulunk ki.
Olvadáspont: 200 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 57, 49 6,83 5, 59
Mért: 57,48 7,00 5, 61
7. példa
Etil-8-{6-[(4-benzil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-oktanoát-dihidroklorid
97201-4192A/SBE/LZs
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy az etil-7-brómheptanoátot etil-8-
-brómoktanoáttal helyettesítjük. Olvadáspont: 177 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 61,53 7, 92 4, 78
Mért: 61, 40 7, 92 4, 69
8. példa
8-{6-[(4-Benzil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-oktánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 7. példában leírt vegyületből indulunk ki. Olvadáspont: 180 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 60, 32 7,59 5, 02
Mért: 60, 12 7, 58 5, 04
9. példa
Metil-10-{6-[(4-benzil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxif enoxi }-dekanoát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy az etil-7-brómheptanoátot metil-10-brómdekanoáttal helyettesítjük. Olvadáspont: 145 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 62, 09 8, 07 4, 67
Mért: 62, 15 8, 17 4, 67
10. példa
10—{6—[(4-Benzil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi }-dekánsav-dihidroklorid
97201-4192A/SBE/LZs
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 9. példában leírt vegyületből indulunk ki. Olvadáspont: 156 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 61, 53 7, 92 4, 78
Mért : 61,32 8,06 4, 90
11. példa
Metil-11-{6-[ (4-benzil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-undekanoát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy az etil-7-brómheptanoátot metil 11-brómundekanoáttal helyettesítjük. Olvadáspont: 177 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 62, 63 8,21 4,57
Mért: 61,97 8,27 4, 81
12. példa ll-{6-[(4-Benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi }-undekánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 11. példában leírt vegyületből indulunk ki. Olvadáspont: 185 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 62, 09 8, 07 4, 67
Mért: 61, 97 8,06 4,71
13. példa
Etil-7-{6-{ [4 - (pirimidin-2-il)-1-piperazini1]metil}-2,3-dimeto-xifenoxi}heptanoát-dihidroklorid
97201-4192A/SBE/LZs
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenolt 6-{[4-(pirimidin-2-il)-1-piperazinil]metil}-2,3-dimetoxifenollal helyettesítjük. Olvadáspont: 128 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 55, 81 7,21 10, 01
Mért: 56, 11 7,40 9, 96
14. példa
7—{6—{[4-(Pirimidin-2-il)-1-piperazinil]metíl}-2,3-dime toxifenoxi}heptánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 13. példában leírt vegyületből indulunk ki. Olvadáspont: 115 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 54,24 6, 83 10, 54
Mért: 54,33 6, 90 10, 63
15. példa
Etil-7-{6-[(piperazin-1-il)metil]-2,3-dimetoxifenoxi]heptanoát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenolt 6- [ (4-terc-butoxikarbonil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenollal helyettesítjük.
16. példa
7-{6-[(Piperaziη-1-i1)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptánsav-dihidroklorid
97201-4192A/SBE/LZs
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 15. példában leírt vegyületből indulunk ki. Olvadáspont: 160 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 52, 98 7,56 6,18
Mért: 53, 06 7,49 6,28
17. példa
Etil-7-{6- [ (4-fenil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-heptanoát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenolt 6-{ [ (4-fenil)-l-piperazinil]metil}-2,3-dimetoxi fenő Hal helyettesítjük.
18. példa
7-{6-[(4-Fenil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-heptánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 17. példában leírt vegyületből indulunk ki. Olvadáspont: 132 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 58, 98 7,23 5, 29
Mért: 58, 96 7,32 5, 25
19. példa
Etil-7-{6-[(4-ciklohexil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxi -fenoxi}heptanoát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]
97201-4192A/SBE/LZs
-2,3-dimetoxifenolt 6-{[(4-ciklohexil)-l-piperazinil]metil}-2,3-dimetoxifenollai helyettesítjük.
20. példa
7-{6-[(4-Ciklohexil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-heptánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2 . példában leírt eljárás szerint
kapjuk meg úgy, hogy a 19. példában leírt vegyületből indu-
lünk ki. Olvadáspont: 182 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 58,31 8,28 5, 23
Mért: 57,92 8, 41 5,24
21. példa
Etil-7-{6-[(4-n-heptil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-heptanoát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzí1-1-píperazíní1) metil]-2,3-dimetoxifenolt 6-{[(4-n-heptil)-1-píperazinil]metíl}-2,3-dimetoxífenollal helyettesítjük.
22. példa
7-{6-[(4-n-Heptil-l-piperazinil)metilJ-2,3-dimetoxifenoxi}-heptánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 21. példában leírt vegyületből indu-
lünk ki. Olvadáspont: 152 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 58,79 8, 77 5, 08
Mért: 58,84 8, 80 4, 87
97201-4192A/SBE/LZs
23. példa
Etil-7-{6-[(4-ciklopropilmetil-l-piperazinil)metil]-
-2,3-di metoxifenoxi Jheptanoát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenolt 6-{[(4-ciklopropilmetil)-1-piperazinil]metil}-2,3-dimetoxifenollal helyettesítjük.
24. példa
7-{6-[(4-Cikiopropilmetil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi Jheptánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint
kapjuk meg úgy, hogy a 23. példában leírt vegyületből indu-
lünk ki. Olvadáspont: 170 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 58,48 8, 10 5, 68
Mért: 58,20 8, 11 5, 53
25. példa
Etil 5-{6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-pentanoát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy az etil-7-brómheptanoátot etil 5-brómpentanoáttal helyettesítjük.
26. példa
5-{6-[(4-Benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi }-pentánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 25. példában leírt vegyületből indulunk ki. Olvadáspont: 181 °C.
97201-4192A/ SBE/LZs
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 58,25 7, 04 5, 43
Mért: 58,28 7, 07 5, 47
. példa
Etil 6-{6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-hexanoát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy az etil-7-brómheptanoátot etil 6-brómhexanoáttal helyettesítjük.
28. példa
6-{6-[(4-Benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-hexánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 27. példában leírt vegyületből indu-
lünk ki. Olvadáspont: 173 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 58, 98 7,23 5,29
Mért: 59, 05 7, 33 5, 36
29. példa
Etil-4 -{6-[(piperazin-l-il)metil]-2,3-dimetoxifenoxi Jbutirát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenolt 6-[(4-terc-butoxikarbonil-l-piperazinil) metil]-2,3-dimetoxifenollal helyettesítjük.
30. példa
4-{6-[(Piperazin-l-il)metil]-2,3-dimetoxifenoxi Jbutánsav-dihidroklorid
97201-4192A/SBE/LZs
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 29. példában leírt vegyületből indulunk ki. Olvadáspont: 141 °C.
Elemanalízis: 0% H% N%
Számított: 49, 64 6,86 6, 81
Mért: 49, 24 6, 91 5, 81
31. példa
Etil-4-{6-[(4-fenil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-butirát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenolt 6- [ (4-fenil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxi-fenollal és az etil-7-brómheptanoátot etil-4-brómbutiráttal helyettesítjük.
32. példa
4-{6-[(4-Fenil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-butánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 31. példában leírt vegyületből indu-
lünk ki. Olvadáspont: 129 °C.
Elemanalízis: 0% H% N%
Számított: 5 6,68 6, 62 5, 75
Mért: 56, 68 6, 75 5, 81
33. példa
Etil-7-{6-[(4- (2-metoxifenil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxi-fenoxi Jheptanoát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzil-l-piperazinil) metil]97201-4192A/SBE/LZS
-2,3-dimetoxifenolt 6-[(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil) metil]-2,3-dimetoxifenollai helyettesítjük.
34. példa
7-{6-[(4-(2-Metoxifenil)-1-piperazinil) metil]-2,3-dimetoxi-fenoxiJheptánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk
meg úgy, hogy a 33. példában leírt vegyületből indulunk ki.
Olvadáspont: 141 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 57, 96 7,21 5, 01
Mért: 57, 70 7,22 5, 02
35. példa
Etil-4-{6-[(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)metil)-2,3-dimetoxi-fenoxi}butirát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6- [ (4-benzil-l-piperazinil)meti1]-2,3-dimetoxifenolt 6- [ (4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)metil)-2,3-dimetoxifenollal és az etil-7-brómheptanoátot etil-4-brómbutíráttal helyettesítjük.
36. példa
4-{6-[(4 -(2-Metoxifeni1)-1-piperazinil)metil]-2,3-dime toxi-f enoxi }butánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 35. példában leírt vegyületből indu-
lünk ki. Olvadáspont: 153 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 55, 71 6, 62 5, 41
Mért: 55, 83 6, 62 5, 37
97201-4192A/SBE/LZS
37. példa
Etil-4 - { 6-[(4-(pirimidin-2-il)-1-piperazini1) metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butirát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzi1-1-piperazinil)metil]-2, 3-dimetoxifenolt 6-[(4-(pirimidin-2-il)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenollal és az etil-7-brómheptanoátot etil-4-brómbutiráttal helyettesítjük.
38. példa
4-{6-[(4-(2- Pirimidin-2-il)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxi-fenoxi}butánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk
meg úgy, hogy a 37. példában leírt vegyületből indulunk ki.
Olvadáspont: 174 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 51,54 6, 18 11, 45
Mért: 51,95 5, 88 11, 41
39. példa
Etil-7-{6-[(4-(4-klórbenzil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxi-fenoxi}heptanoát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenolt 6- [ (4-(4-klórbenzil)-1-piperazinil)metil] -2,3-dimetoxifenollal helyettesítjük.
40. példa
7-{6-[(4-(4-Klórfenil)-1-piperazinil) metil]-2,3-dimetoxi-fenoxi}heptánsav-dihidroklorid
97201-4192A/SBE/LZs
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint
kapjuk meg úgy, hogy a 39. példában leírt vegyületből indu-
lünk ki. Olvadáspont: 187 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 56,11 6, 80 4, 85
Mért: 55,98 6,86 5, 03
41. példa
Etil-4-{6-[(4-(4-klórfeni1)-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxi-fenoxi}butirát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenolt 6- [ (4 - (4-klórbenzil)-1-piperazinil)metil ]-2,3-dimetoxifenollal és az etil-7-brómheptanoátot etil-4-brómbutiráttal helyettesítjük.
42. példa
4-{6-[(4-(4-Klórfenil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxi-fenoxi}butánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 41. példában leírt vegyületből indulunk ki .
43. példa
Etil-4-{6-[(4-cikiohexil-1-piperazinil)metil]-2,3-dime toxi -fenoxi Jbutirát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenolt 6-[(4-ciklohexil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimeto-xifenollal és az etil-7-brómheptanoátot etil-4-brómbutiráttal helyettesítjük.
97201-4192A/SBE/LZs
44. példa
4-{6-[(4-Ciklohexil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxi-
fenoxi}-butánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk
meg úgy, hogy a 43. példában leírt vegyületből indulunk ki.
Olvadáspont: 211 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 55, 98 7,76 5, 68
Mért: 55, 74 7,70 5, 70
45. példa
Éti1-4-{6-[(4-n-heptil-1-piperazini1)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-butirát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenolt 6-[(4-n-heptil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenollal és az etil-7-brómheptanoátot etil-4-brómbutiráttal helyettesítjük.
46. példa
4-{6-[(4-n-Heptil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-butánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 45. példában leírt vegyületből indulunk ki .
47. példa
Etil-4-{6-[(4-ciklopropilmetil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi Jbutirát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]
97201-4192A/SBE/LZs
-2,3-dimetoxifenolt 6-[ (4-ciklopropilmetil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenollal és az etil-7-brómheptanoátot etil-4-brómbutiráttal helyettesítjük.
48. példa
4-{6-[(4-Ciklopropilmetil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxi -fenoxi Jbutánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 47. példában leírt vegyületből indulunk ki .
49. példa
Etil-3-{6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-propionát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy az etil-7-brómheptanoátot etil 3-brómpropionáttal helyettesítjük.
50. példa
3-{6-[(4-Benzil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi }-propánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjük meg úgy, hogy a 49. példában leírt vegyületből indulunk ki.
51. példa
Etil-7-{6-[(4-(2,6-dipirrolidinil-pirimidin-4-il)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoát-tetrahidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[ (4-benzil-l-piperazinil)metil] -2,3-dimetoxifenolt 6-[ (4-(2,6-dipirrolidinil-pirimidin-497201-4192A/SBE/LZs
-il-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenollal helyettesítjük .
52. példa
7-{ 6- [ (4- (2 ,6-Dipirrolidinil-pirimidin-4-il)-1-piperazinil)-metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptánsav-tetrahidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy az 51. példában leírt vegyületből indulunk ki .
53. példa
Etil-4-{6-[(4-(2,6-dipirrolidinil-pirimidin-4-il)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi Jbutirát-tetrahidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6- [ (4-benzil-l-piperazinil) metil ] -2,3-dimetoxifenolt 6- [(4-(2,6-dipirrolidinil-pirimidin-4-il-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenollal és az etil-7-brómheptanoátot etil-4-brómbutiráttal helyettesítjük.
54. példa
4-{6-[(4-(2,6-Dipirrolidinil-pirimidin-4-il) -1-piperazinil)-metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butánsav-tetrahidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy az 53. példában leírt vegyületből indulunk ki .
55. példa
Etil-7-{6-[(4-n-(6-etoxikarbonil)hexil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-heptanoát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6- [ (4-benzil-l-piperazinil)metil]97201-4192A/SBE/LZs
-2,3-dimetoxifenolt 6-[(4-n-(6-etoxikarbonil)hexil-1-piperazinil)-met11]-2,3-dimetoxifenollai helyettesítjük .
56. példa
7-{6-[(4-n-(6-Karboxi)hexil-1-piperazinil) metil]-2,3-
-dimetoxifenoxi}heptánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy az 55. példában leírt vegyületből indulunk ki .
57. példa
Etil-4-{6-[(4-(3-etoxikarbonil)propil-1-piperazinil) metil]-2,3-dimetoxifenoxi Jbutirát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[ (4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenolt 6- [ (4-(3-etoxikarbonil)propil-l-piperazinil) -metil]-2, 3-dimetoxifenollal és az etil-7-brómheptanoátot etil-4-brómbutiráttal helyettesítjük.
58. példa
4-{6-[(4-(3-Karboxi)proil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxi-fenoxiJbutánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy az 57. példában leírt vegyületből indulunk ki .
59. példa
Etil-7-{6-[(4-(3-etoxikarbonil)propil-1-piperazinil)metil ]-2,3-dimetoxifenoxi}-heptanoát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6- [(4-benzil-l-piperazinil) metil]97201-4192A/SBE/LZs
:.:. :··. : .
• ··· ··· ·♦· ··’
-2,3-di metoxifenoIt 6-((4-(3-etoxikarbonil)propil-l-piperazinil)-metil]-2,3-dimetoxifeno11al helyettesítjük .
60. példa
7-{6-[(4-(3-Karboxi)propi1-1-piperazinil)metil] -2,3-dimetoxi-fenoxi}heptánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy az 59. példában leírt vegyületből indulunk ki .
61. példa
Etil-4-{6-[(4-n-(6-etoxikarbonil)hexil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butirát-dihidroklorid
A várt terméket az 1. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenolt 6-[(4-n-(6-etoxikarbonil)hexil-l-piperazinil)-metil]-2,3-dimetoxifenollal és az etil-7-brómheptanoátot etil-4-brómbutiráttal helyettesítjük.
62. példa
4-{6-[(4-n-(6-Karboxi)hexil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxi-fenoxi}butánsav-dihidroklorid
A várt terméket a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 61. példában leírt vegyületből indulunk ki .
63. példa
7-{6-[(4-Benzil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi }-N,N-dietilheptánamid-dihidroklorid
A 2. példában leírt vegyület 4,5 g-ját 100 ml diklórmetánban oldjuk fel. 2,17 g diciklohexilkarbodiimidet, majd 2,1 ml N, N-dietilamint és 1,28 g N,N-dime97201-4192A/SBE/LZs tilaminopiridint adunk hozzá. 24 órás keverés után az oldatot leszűrjük, majd beszárítjuk, és a keletkező nyers maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilicium-dioxid oszlopon etil acetát/metanol gradienssel (100/0-80/20), hogy megkapjuk várt terméket bázis alakban, amelyet a megfelelő-dihidrokloriddá alakítunk át.
64. példa — {6—[(4-Benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-N,N-dietilbutánamid-dihidroklorid
A várt terméket a 63. példában leírt eljárás szerint kapjuk meg úgy, hogy a 6. példában leírt vegyületből indulunk ki. Olvadáspont: 198 °C.
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 60,41 7,79 7,55
Mért: 60, 17 7, 79 7,50
65. példa
3-{6-[(4-Benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}- propionamid-dihidroklorid
A várt terméket az 50. példában leírt vegyületből kapjuk meg úgy, hogy ammóniás közegben reagáltakjuk.
A TALÁLMÁNY SZERINTI VEGYÜLETEK FARMAKOLÓGIAI VIZSGÁLATA
A: A találmány szerinti vegyületek antiiszkémiás hatásának vizsgálata
Az alkalmazott modell intraluminális elzáródás miatti ideiglenes fokális agyi iszkémia modellje, amely embóliás agyi érkomplikációt utánoz az emberben. Az infarktus helye kortikális és szubkortikális [R. Bordet és munkatársai, J.
97201-4192A/SBE/LZs
Cereb. Blood Flow Metab. 20, 1190-1196 (2000) és 19, 13091345 (1999) ] .
A modell tartalmazza a középső nyaki verőér egyórás unilaterális elzárását, amelyet 23 órás reperfúzió követ felnőtt him Wistar patkányban. Ennek a kísérletnek az a célja, hogy a találmány szerinti vegyületek antiiszkémiás hatását tanulmányozzuk.
A sebészeti beavatkozáshoz az állatokat 300 mg/kg klorál-hidráttal altattuk el. A sebészeti beavatkozás alatt hőmérsékletüket mértük és hőszabályozós, fűthető takaróval 37 °C-on tartottuk.
A fő folyamat a vérkeringés megállítása a jobb középső agyi verőérhez a nyílás intraluminális elzárásával. 60 perc múlva az elzárást eltávolítottuk, és az állatokat visszahelyeztük a ketrecükbe. 24 óra múlva az állatokat altatás alatt megöltük. Agyukat gyorsan eltávolítottuk és lefagyasztottuk, és egy kriosztátban sztereotaktikus topográfiával 12 darab, 50 μιη vastag metszetet kaptunk egymástól 1 pm-re. A metszeteket gyors krezilibolyával festettük meg. Az agyi metszetek megfestetlen tartományait infarktusos zónáknak definiáljuk.
A korrigálatlan infarktusos zónákat és az összes félteke zónát külön számítjuk minden metszetre egy képanalizáló programmal. Az infarktus korrigált teljes térfogatát az agyi ödéma hatásának kompenzálására számítjuk ki.
A terméket 1 mg/kg dózisban adtuk be intravénásán 3 perccel az elzárás előtt.
97201-4192A/SBE/LZS
Ebben a modellben a találmány szerinti vegyületek, különösen a 2. példa vegyülete jelentősen csökkentette a kéreg és a striatum infarktusának méretét, ami neuroprotektív hatásra utal.
B: A csillagsejtek hipoxiája a tenyészetben
Kísérleti protokoll:
A csillagsejt tenyészeteket újszülött patkányokból kaptuk Booher és Sensenbrenner [Neurobiology 2, 97-105 (1972)] eljárása szerint.
Ezeket három-hat hétig használtuk, miután tenyészetbe helyeztük, Plateel és munkatársai hipoxia modelljének megfelelően [J. Neurochem. 65, 2138-2145 (1995)]. A táptalajt 24 órával a hipoxia kezdete előtt kicseréltük, hogy regeneráljuk az ATP-készleteket. Miután az oxigénmentesített és adott koncentrációjú vizsgálandó molekulát tartalmazó táptalajt betettük, hipoxiát hoztunk létre egy anaerob kamrában 24 óra időtartamig. Az ATP koncentrációját lumineszcenciával határoztuk meg és (pikomol ATP)/(milligramm fehérje) egységben adtuk meg.
Ebben a modellben a hipoxia mértéke a 27-79% tartományban változott, a 2. példa szerinti vegyület az ATP 35-87%-os helyreállítását tette lehetővé, míg a trimetazidinnek nincs hatása erre a paraméterre. A maximális hatást 1 μΜ-nál észleltük.
C: Neuroprotektív hatás a kéregben és a fehér állományban a találmány szerinti vegyületekkel
Az alkalmazott modell neurodegenerációs egér modell, amely mind a kéregbeli neuronokat, mind a közvetlenül alat
97201-4192A/SBE/LZs tűk levő fehér állományt befolyásolja [S. L. Taharoui és munkatársai, Brain Pathol., 11, 56-71 (2001)]. Ez a modell az S-bróm-willardiin, egy AMPA-kainát receptorokra ható glutamáterg agonista vagy az NMDA típusú receptorok egyik agonistája, az ibotenát intracerebrális beinjekciózásán alapul, újszülött egerek esetén.
Minden injekciózást délelőtt végeztünk 10.00 és 13.00 óra között. Az állatokat előzőleg elaltattuk, és a kezelés alatt melegítő lámpa alatt tartottuk. Minden kísérleti csoport 5-12 hím és nőstény Swiss egeret tartalmazott, legalább 2 különböző alomból. Életük 5. napján (P5) 10 pg ibotenátot vagy 15 pg S-bróm-willardiint adtunk be injekcióval intracerebrálisan egy 25 G tűvel, amelyet egy 50 μΐ-es fecskendőre szereltünk fel, ezt pedig kalibrált eszközhöz csatlakoztattuk, amely minden nyomásra 1 μΐ adagot szolgáltatott. A tűt 2 mm-rel a bőr szintje alá toltuk be, a jobb félteke homlok-falcsonti tartományába (2 mm-re a lambda-varrat előtt és 2 mm-re a középvonaltól). Két 1 μΐ-es adagot adtunk be (1 μΐ-t a periventrikuláris fehér állományba, 1 μΐ-t a kéregbe). 30 másodperces időtartam választotta el a két adagot, miközben a tű a helyén maradt, hogy a termék diffundálhasson. Ez után az excitotoxikus támadás után a vizsgálandó vegyületet (3, 10 vagy 30 mg/kg) vagy a vivőanyagot adtuk be intraperitoneálisan (az injekció térfogata 5 μΐ) . 5 nap múlva az állatok fejét lemetszettük (P10), agyukat azonnal eltávolítottuk és formaiinba tettük, mielőtt paraffinba zártuk volna. 15 μιη-es koronális metszetsorozatot készítettünk minden agy esetében, és krezilibolyá
97201-4192A/SBE/LZs val festettük meg ezeket, ami pontos és reprodukálható módon teszi lehetővé a szöveti lézió első és hátsó tengelyének meghatározást a kéregben és a fehér állományban. A szöveti léziók méretét két független személy észlelte, aki nem ismerte a kísérleti csoportokat. Az eredményeket átlagoltuk .
Ebben a modellben a 2. példa vegyülete különösképpen csökkentette a lézió méretét a kéregben és a fehér állományban, ami fontos neuroprotektív hatásra utal. A trimetazidin (TMZ), amelyet összehasonlításként vizsgáltunk, nagyon kis hatást fejtett ki.
Termék, 10 mg/kg, i .p. Lézió a kéregben Lézió a fehér állományban
Kont- roll TMZ 2.példa vegyülete Kont- roll TMZ 2.példa vegyülete
Az állatok száma 19 7 6 18 7 6
Lézió, gm 850, 5 800 200 480 320 146, 7
D: Metabolikus stabilitás
A metabolikus stabilitás becslésére szolgáló modellt izolált patkány és humán mikroszómákban fejlesztettük ki és ellenőriztük [M. Bertrand és munkatársai: European Journal of Pharmaceutical Sciences, 11. kötet, Suppl. 2, S61-S72 (2000) ] .
A metabolikus bioelérhetőség (MF%) a metabolikus stabilitás in vitro mérésén alapszik, máj mikroszómák alkalmazásával és a teljes abszorpció feltevésével. Röviden, 10“7 M terméket inkubálunk patkány és humán máj mikroszómák jelen
97201-4192A/SBE/LZs létében (0,33 mg fehérje/ml) 0, 5, 15, 30 és 60 percig. Minden időpontban megmérjük a változatlan termék mennyiségét LC-MS-MS módszerrel. Az in vitro inherens clearance (Clint, „intrinsic clearance) megfelel az inkubációs idő alatt változatlan termék maradék koncentrációjához tartozó görbének (LN linearizálás után). Az in vitro inherens clearance-t ezután felskálázzuk a teljes organizmus in vivo inherens clearance-ére (vivoClint) úgy, hogy (0,045 mg fehérje) /(kg máj) faktort használunk, és patkány esetén 11 g májjal, embernél 1,2 kg májjal számolunk. Az in vivo inherens clearance-t a máj clearence-re (HepCl) a vénás egyensúly modelljének alkalmazásával számítjuk át (HepCl = vivoClint·HBF/(vivoClint + HBF), ahol a HBF (máj véráram) 22 ml/perc a patkány, és 1500 ml/perc az ember esetén. Az MF%-ot a máj extrakció koefficienséből számoljuk ki a következő képlettel:
MF%=1—HepCl/HBF.
Az eljárás jó korrelációt mutat az in vitro és in vivo adatok között.
Ebben a modellben a találmány szerinti vegyületek nagyon jó metabolikus stabilitást mutattak.
E: Antiapoptikus hatás
Szívizomsejtek primer tenyészetében vizsgáltuk az antiapoptikus hatást in vitro eljárással úgy, hogy az apoptózist hidrogén-peroxiddal (H2O2) indukáltuk. A szabad gyökök indukált apoptózist hoztak létre. Ez hasonló ahhoz, mint ami iszkémia-reperfúzió esetén figyelhető meg [R. Von Harsdorf, Circulation 99, 2934-2941].
97201-4192A/SBE/LZS
A szívizomsejteket újszülött patkányszívekből izoláltuk és 35 000 sejt/cm2 sűrűségben terítettük szét. Az apoptózis folyamatát H2O2 beadásával (0,075 mmol/liter) indukáltuk 30 percen át. A szívizomsejteket ezután 24 órára táptalajba helyeztük. Az apoptikus sejteket különböző eljárásokkal figyeltük meg, például a genomikus DNS fragmentációjával, ami az apoptózis folyamatában jelentkezik. Ezt a következő eljárás mutatja ki (hivatkozásokat lásd fent):
1. A TŰNÉL teszt lehetővé teszi azoknak a sejtmagoknak a megjelölését, amelyek DNS-e fragmentációt mutat.
2. A DNS fragmentációját a „DNS-létrázó (DNA-laddering) eljárás mutatja ki. A genomikus DNS 180 bp-os karakterikisztikus fragmenseit elektroforézissel mutatjuk ki agaróz gélen.
A foszfatidilszerin (PS) vándorlása a sejtmag membránjából kifelé (externalizáció) az apoptózis korai jele. Ezt láthatóvá tehetjük fluoreszcens jelzéssel, amelyhez annexin-V-FITC-t (fluoreszcein izotiocianát) használunk, és a sejtek teljes számával való összehasonlítással mérünk.
Ebben az in vitro modellben a 2. példa vegyülete megvédi a szívizomsejteket az apoptózistól. A hatás abban nyilvánul meg, hogy csökken az apoptózis alá kerülő sejtek százaléka, és növekszik a túlélő sejtek száma. Tehát a termék kardioprotektív termék.
F: Neuroprotektiv hatás a hippokampusz CA1 és CA3 tartományában
A kainsav az egyik legpotensebb exogén excitotoxin, amit az akut vagy szubakut epilepsziaszerű rendellenessége
97201-4192A/SBE/LZs két kiváltó képessége mutat. A kainsav beadásával járó szövettani változások különböznek attól az agyi iszkémiától, amelyet a hippokampusz CA1-CA3 tartományában először kifejlődő léziók okoznak [C. Montecot és munkatársai: Neuroscience 84, 791-800] . A cél annak a protektív hatásnak a vizsgálata, amely a hippokampusznak elsősorban a CA3 tartományában indukált léziói ellen lép fel, miközben a vérkeringésben nem lép fel csökkenés.
A kainsavat intraperitoneálisan adtuk be ébren levő patkányoknak 12 mg/kg dózisban. Az állatot ezután kb. 2 órán át figyeltük, mialatt, egy látens periódus után, epilepsziaszerű görcsök jelentek meg. A 2 óra elteltével a görcsöket 10 mg/kg diazepammal állítottuk le. Az állatokat 6 nap múlva megöltük, agyukat izoláltuk, és 8 darab 15 μιη vastag haránt irányú metszetet készítettünk egymástól 150 pm-re. Ezeket kontraszt mikroszkóppal vizsgálta két független személy, aki nem ismerte a kísérleti csoportokat. 0-3 osztályzatot adtak az idegi léziók súlyosságától függően. Az egyes féltekék osztályzatait összeadtuk, hogy megkapjuk a lézió mértékét.
A terméket 20 mg/kg dózisban adtuk be intraperitoneálisan 3 perccel a kainsav beadása előtt.
Ebben a modellben a 2. példa szerinti vegyület egyetlen injekciója megvédi a hippokampusz CA1 és CA3 tartományának neuronjait a kainsav által indukált lézióktól, ami erős neuroprotektív hatást mutat.
97201-4192A/SBE/LZs

Claims (11)

  1. Gyógyszerkészítmény:
    1000 darab, egyenként 10 mg dózist tartalmazó tabletta elkészítéséhez szükséges mennyiségek
  2. 2. példa szerinti vegyület 10g
    HidroxipropiIcellulóz 2g
    Búzakeményítő 10g
    Laktóz 100g
    Magnézium sztearát 3g
    Talkum 3g
    SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    Rí jelentése egyenes vagy elágazó láncú (1-6 szénatomos)alkil-csoport,
    R2 jelentése hidroxicsoport, egyenes vagy elágazó láncú (1-6 szénatomos)alkoxi-csoport vagy aminocsoport (amely adott esetben egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú (1-6 szénatomos)alkil-csoporttal van szubsztituálva), n jelentése 1 és 12 közötti egész szám (beleértve a megadott határokat),
    R3 jelentése:
    hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú (1-12 szénatomos)alkil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy fenilcsoporttal — amely adott esetben maga is szubsztituálva
    97201~4192A/SBE/LZs van egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel, amelyek lehetnek halogénatomok, egyenes vagy elágazó (1-6 szénatomos)alkil-, egyenes vagy elágazó (1-6 szénatomos)alkoxi-, hidroxi- vagy trihalogénmetil-csoportok —, (3-7 szénatomos)cikloalkil-csoporttal, karboxil-csoporttal vagy (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttál, (3-7 szénatomos)cikloalkil-csoport, pirimidinil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két pirrolidinil-csoporttal, vagy fenil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel, amelyek lehetnek halogénatomok, egyenes vagy elágazó (1-6 szénatomos)alkil-, egyenes vagy elágazó (1-6 szénatomos ) alkoxi- , hidroxi- vagy trihalogénmetil-csoportok, optikai izomerjeik és gyógyszerészetileg elfogadható savval vagy bázissal képzett addíciós sóik.
    2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Rí jelentése metil-csoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése alkil-csoport, amely fenil-csoporttal, előnyösen benzil-csoporttal, pirimidinil-csoporttal van szubsztituálva, és a fenil-csoport előnyösen szubsztituálva van egy metoxi-csoporttal vagy egy hidrogénatommal.
    97201-4192A/5BE/LZS
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyülitek, azzal jellemezve, hogy η 1 és 7 közötti egész szám.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy n értéke 6.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése hidroxi-csoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely 7-{6-[(4-benzil-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-heptánsav és addiciós sói.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek 7-{6-{[4-(pirimidin-2-il)-1-piperazinil]metil}-2,3-dimetoxifenoxi}heptánsav, 4-{6-[ (piperazin-1-il)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butánsav, 7-{6-[(4-(2-metoxifenil)-l-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxiJheptánsav, 4-{6-[ (4-(2-metoxífenil)-1-piperazinil)metil]-2, 3-dimetoxifenoxi}-butánsav és addiciós sóik.
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottal, formaldehid jelenlétében egy (III) általános képletű szubsztituált piperazínnal reagáltatunk, ahol R'3 jelentése megegyezik R3 jelentésével, kivéve a karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport jelentést, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol Rt és R'3 jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X jelenté
    97201-4192A/SBE/LZS se halogénatom és R'2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú (1-6 szénatomos)alkoxi-csoport, így az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I/a) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol Rlr R'2, R'3 és n jelentése a fenti, majd kívánt esetben a kapott (I/a) általános képletű vegyületet (i) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I/b) általános képletű megfelelő egy- vagy kétbázisú savvá, és/vagy (ii) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I/c) általános képletű amiddá alakítjuk, ahol Rlz R3 és n jelentése az (I) képletnél megadott, és R2 jelentése olyan aminocsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két egyenes vagy elágazó (1-6 szénatomos)alkil-csoporttal, és a kapott (I/a), (I/b) vagy (I/c) általános képletű vegyületeket adott esetben hagyományos tisztítási eljárásokkal tisztítjuk, és/vagy izomerjeikre választjuk szét, és kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható savval vagy bázissal addíciós sókká alakítjuk.
  10. 10. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaznak egy vagy több inert, nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyaggal vagy vivőanyaggal együtt.
  11. 11. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyagot tartalmazó 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, a következő alkalmazásokra:
    az akut és krónikus sejt-iszkémia megelőzésében vagy kezelésében történő alkalmazásra, az akut vagy krónikus agyi-,
    97201-4192A/SBE/LZs szív- vagy perifériás iszkémiás komplikációk megelőzésében vagy kezelésében való alkalmazásra, akár követi reperfúzó a komplikációt, akár nem, minden olyan sebészeti beavatkozás előtti alkalmazásra, amely a vérkeringés lokális vagy általános időszakos megszakítását követeli, a krónikus neurodegeneratív betegségek kezelésében és a transzplantációra szánt szervek tárolásának javításában, valamint a transzplantátumok működésének reperfúzió utáni újbóli beindításában való alkalmazásra.
    Les Laboratories Servier helyett a meghatalmazott:
    DANUBIA
    97201-4192A/SBE/LZs
HU0202293A 2001-07-16 2002-07-15 Novel n-benzylpiperazine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HUP0202293A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0109454A FR2827284B1 (fr) 2001-07-16 2001-07-16 Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU0202293D0 HU0202293D0 (hu) 2002-09-28
HUP0202293A2 true HUP0202293A2 (hu) 2003-04-28
HUP0202293A3 HUP0202293A3 (en) 2004-04-28

Family

ID=8865549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202293A HUP0202293A3 (en) 2001-07-16 2002-07-15 Novel n-benzylpiperazine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6686360B2 (hu)
EP (1) EP1277746B1 (hu)
JP (1) JP2003096057A (hu)
KR (1) KR100498867B1 (hu)
CN (1) CN1397554A (hu)
AR (1) AR034779A1 (hu)
AT (1) ATE295358T1 (hu)
AU (1) AU2002300150B2 (hu)
BR (1) BR0202686A (hu)
CA (1) CA2394010A1 (hu)
DE (1) DE60204083T2 (hu)
DK (1) DK1277746T3 (hu)
EA (1) EA005165B1 (hu)
ES (1) ES2241973T3 (hu)
FR (1) FR2827284B1 (hu)
HU (1) HUP0202293A3 (hu)
MX (1) MXPA02006900A (hu)
NO (1) NO20023409L (hu)
NZ (1) NZ520173A (hu)
PL (1) PL355066A1 (hu)
PT (1) PT1277746E (hu)
SI (1) SI1277746T1 (hu)
ZA (1) ZA200205666B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8174436B2 (en) 2002-07-08 2012-05-08 American Underwater Products, Inc. Dive computer with global positioning system receiver
US9443039B2 (en) 2002-07-08 2016-09-13 Pelagic Pressure Systems Corp. Systems and methods for dive computers with remote upload capabilities
WO2004101529A1 (ja) * 2003-05-19 2004-11-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
FR2883876B1 (fr) * 2005-03-30 2007-05-04 Servier Lab Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7797124B2 (en) 2006-12-28 2010-09-14 American Underwater Products, Inc. Dive computer with free dive mode and wireless data transmission
US9821893B2 (en) * 2014-10-06 2017-11-21 Pelagic Pressure Systems Corp. System and methods for configurable dive masks with multiple interfaces

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2661176B1 (fr) * 1990-04-20 1992-06-12 Adir Nouveau procede de preparation de la 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine en amination reductive.
JPH04356473A (ja) * 1991-05-31 1992-12-10 Wako Pure Chem Ind Ltd ベンジルピペラジン誘導体の新規製造法
FR2681324B1 (fr) * 1991-09-18 1993-10-29 Adir Cie Nouveaux derives de la trimetazidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2703048B1 (fr) * 1993-03-24 1996-01-05 Adir Nouveaux composes n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2757164B1 (fr) * 1996-12-16 1999-01-22 Adir Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6479495B1 (en) * 1997-09-29 2002-11-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aminoalkylphenol derivatives and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EA005165B1 (ru) 2004-12-30
EA200200682A1 (ru) 2003-02-27
FR2827284B1 (fr) 2003-10-31
US20030158207A1 (en) 2003-08-21
ES2241973T3 (es) 2005-11-01
ATE295358T1 (de) 2005-05-15
BR0202686A (pt) 2003-05-06
PL355066A1 (en) 2003-01-27
SI1277746T1 (hu) 2005-08-31
MXPA02006900A (es) 2010-11-17
EP1277746A3 (fr) 2003-08-13
DE60204083T2 (de) 2006-03-16
FR2827284A1 (fr) 2003-01-17
NO20023409D0 (no) 2002-07-15
KR100498867B1 (ko) 2005-07-04
NO20023409L (no) 2003-01-17
AU2002300150B2 (en) 2007-10-11
NZ520173A (en) 2004-02-27
EP1277746A2 (fr) 2003-01-22
ZA200205666B (en) 2003-03-27
JP2003096057A (ja) 2003-04-03
CN1397554A (zh) 2003-02-19
AR034779A1 (es) 2004-03-17
KR20030007187A (ko) 2003-01-23
DE60204083D1 (de) 2005-06-16
HU0202293D0 (hu) 2002-09-28
DK1277746T3 (da) 2005-08-29
CA2394010A1 (fr) 2003-01-16
PT1277746E (pt) 2005-07-29
US6686360B2 (en) 2004-02-03
EP1277746B1 (fr) 2005-05-11
HUP0202293A3 (en) 2004-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111808136B (zh) 核苷酸类似物
CN110023311B (zh) 2-取代的氨基-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮类化合物或其药学上可接受的盐
JP2012229218A (ja) 神経栄養活性を有する置換５−アルキニルピリミジン
JP2005089334A (ja) ８−ヒドロキシアデニン化合物
ES2222396T3 (es) Compuestos utiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapeutico de enfermedades neurodegenerativas.
EP2985282A1 (en) Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
RU2470927C2 (ru) Производные с азотсодержащим шестичленным ароматическим кольцом и содержащие их фармацевтические продукты
HUP0202293A2 (hu) Új N-benzilpiperazin vegyületek, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
BRPI0915482B1 (pt) derivados de 2-oxo-alquil-1-piperazin-2-ona, seus processos de preparação e usos, composições farmacêuticas e medicamentos compreendendo os mesmos
US6509468B1 (en) Vitreous form of known bradykinin antagonist
SK2722002A3 (en) Use of bis-sulfonamides for producing medicaments used for preventing or treating hyperlipidaemia
EP0532553B1 (en) Use of compounds for the treatment of age-related memory impairment and other cognitive disorders
WO1996016942A1 (fr) Derives de pyridine
CN116284133A (zh) 一种新型六元杂环类衍生物及其药物组合物和用途
DE69124392T2 (de) Tri(c1-c6 alkoxy)benzolderivat
JP6078153B2 (ja) チアンジンアミド誘導体、並びにその医薬組成物及び使用
US4656172A (en) 1-[5-(3,4,5-Trimethoxy phenyl)-2,4-pentadienoyl]-4-(substituted carbonylmethyl)-piperazines having vasodilating activity
DE19625088A1 (de) 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
JPH0338576A (ja) ２，４，６―三置換―ｓ―トリアジン誘導体，及びその製造方法
JPH03236366A (ja) グアニジノベンゼン誘導体
SA110320007B1 (ar) مركبات آزا باي سيكلو[ 3. 2 . صفر ] هبت -3-يل، عملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها

Legal Events

Date Code Title Description
FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished