HUP0202088A2 - Medicament form for the delivery of collagenase to wounds and process for the preparation thereof - Google Patents
Medicament form for the delivery of collagenase to wounds and process for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0202088A2 HUP0202088A2 HU0202088A HUP0202088A HUP0202088A2 HU P0202088 A2 HUP0202088 A2 HU P0202088A2 HU 0202088 A HU0202088 A HU 0202088A HU P0202088 A HUP0202088 A HU P0202088A HU P0202088 A2 HUP0202088 A2 HU P0202088A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- collagenase
- pharmaceutical composition
- wound
- composition according
- release
- Prior art date
Links
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 title claims description 86
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 title claims description 86
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 title claims description 84
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 title claims description 67
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 title claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 41
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 5
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 claims description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004080 punching Methods 0.000 claims description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 230000003366 colagenolytic effect Effects 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 9
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 8
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 8
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Chemical class 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 4
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 4
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 3
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 3
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Chemical class 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 241000193159 Hathewaya histolytica Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Chemical class 0.000 description 1
- 102000035092 Neutral proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005507 Neutral proteases Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- HLKZFSVWBQSKKH-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound OC(=O)CC=C.C=CN1CCCC1=O HLKZFSVWBQSKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N chlorhexidine acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001884 chlorhexidine diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 108090001092 clostripain Proteins 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/38—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
PO 2020 8 8
KOLLAGENÁZ SEBEKEN TÖRTÉNŐ LEADÁSÁRA SZOLGÁLÓ GYÓGYSZER készítmény és eljárás az előállítására
A sebkezelésben a sebtisztitó és sebgyógyulást elősegítő hatóanyagok, mint pl. a Clostridium histolycum szúrt tenyesz1evéből nyert enzimkeverék, amely különféle kollagenázokból, klosztripainból és semleges proteázokból áll (az alábbiakban az egyszerűség kedvéért kollagenázoknak nevezzük) , melyeknek hatásuk kifejtéséhez a seb alapjával közvetlen érintkezésbe kell kerülniük, olyan gyógyszerkészítmények segitsegevel kerülnek beadására, melyek konzisztenciájuk alapján nagyon egyenetlen felületekre is hézagmentesen felvihetők. Ezekhez a gyógyszerkészítményekhez soroljuk az oldatokat, porokat, púdereket és a spray-ket vagy a félig szilárd készítményeket, mint pl. a kenőcsöket, krémeket és zseléket.
Ezeknek a gyógyszerkészítményeknek legfőbb hátránya az, hogy a felhasználó révén a mindenkori egyéni adagolás miatt a kollagenáz pontos (egzakt), reprodukálható és egyenletes dozírozása az egész alkalmazási felületen - mindenekelőtt ismételt felhasználásnál - nem lehetséges. Ezentúlmenően az ismert gyógyszerformák további hátrányokkal rendelkeznek. Bár az oldatok, porok, púderek vagy sprayk lehetővé teszik az alkalmazott kollagenáz nagyfokú hasznosulását, ami azt jelenti, hogy a bejuttatott kollagenáz legnagyobb része a sebben kifejti hatását, de azzal a hátránnyal rendelkeznek, hogy a kollagenáz szabályozása ezeken az átadási formákon keresztül
12544-KB
- 2 csak nagyon korlátozott körben lehetséges. Ha például a sebben meghatározott időn át egyenletesen egy meghatározott kollagenázkoncentrációt kell fenntartani, úgy ehhez időigényes kezelés szükséges több gyorsan felszabaduló egyes dózisokkal, melyeket viszonylag rövid időközökben kell beadni. Bár a kenőcsök és krémek ezzel szemben jelentősen több lehetőséget nyújtanak a kollagenázfelszabadulás szabályozásához és a hatás meghosszabitásához, azonban lipofilitásuk miatt azzal a hátránnyal rendelkeznek, hogy a sebben a beadott kollagenáznak összehasonlithatóan csekélyebb a kihasználhatósága, mivel a kollagenáz nagyrésze az alkalmazás időtartama alatt nem a határfelületre a sebhez diffundál és ezáltal nem adódik le. A kenőcsök vagy krémek kimosásával a kollagenáznak ez a része eltávolitódik anélkül, hogy hatását kifej thetné.
A modern hatóanyagvivő- és hatóanyagleadó rendszerek, mint például a tapaszt alkalmazó rendszerek, amelyek a sebbe nem jutnak be, hanem a sebszél felületére lesznek felhelyezve, a kollagenáznál nem jönnek számításba, mivel ez az enzimkeverék proteolitikus hatása miatt csak a sebbe, azonban a sebszélre vagy a sebet körülvevő egészséges bőrre nem jut el.
A jelen találmány feladata ezért egy olyan gyógyszerkészítmény kidolgozása, amely a kollagenázzal történő sebkezelésnél a konvencionális gyógyszerformák hátrányait kiküszöböli, azok előnyeivel azonban rendelkezik, és lehetővé teszi, hogy a kollagenáz ismételt felhasználás esetén is pontos, egyenle
- 3 tes és reprodukálható adagolásban kerüljön a sebalapon leadásra.
Meglepő módon a megoldást egy alakítható (formálható), lapformájú, kollagenázleadó gyógyszerformában találtuk meg, amely az alábbi tulajdonságok kombinációjával jellemezhető:
a) koherens, lapformájú és alakítható;
b) azonos méretű vagy kisebb mint ellátandó sebfelület;
c) meghatározott mennyiségű kollagenázt tartalmaz homogénen eloszlatott formában;
d) a kollagenáz szabályozott leadására van kialakítva.
A gyógyszerkészítmény további előnyös kiviteli alakjai az aligénypontokban megadott jellemzőknek megfelelően vannak kiképezve.
A szokásos alakítható, hatóanyagleadó gyógyszerformák, melyek alkalmazás szerint a sebbe síkfelületű szerkezeteket alakítanak ki, mint például a zselék, kenőcsök, krémek vagy folyékony többkomponensű rendszerek, melyek egyesítés után a sebben megszilárdulás közben egymással reagálnak, a szakterminológia szerint az úgynevezett többszörös dózisú gyógyszerkészítményekhez tartoznak. Ez azt jelenti, hogy egy tartályban ennek a gyógyszerformának olyan mennyisége található, amely megfelelő adagolási eljárásokkal nagyszámú felhasználásra alkalmas. Az adagolást maga a felhasználó egyénileg végzi. Nyilvánvalóan az adagolt kollagenázmennyiség
- 4 fölött csak a felhasználó rendelkezik, amennyiben felhasználás előtt a mindenkori dózist mérlegeli. Ismételt felhasználáskor egy azonosan megmaradó kollagenázmennyiségnek a reprodukálható alkalmazása csak egy előirt mérőeljárás segítségével lenne lehetséges. Ez az egyénileg variálható dozírozás csak ennek a gyógyszerkészítménynek csekély koherenciája és könnyű oszthatósága alapján lehetséges. Másrészt ez a csekély koherencia azt az előnyt biztosítja, hogy a gyógyszerforma, amint említettük, tetszés szerint deformálható és egy egyenetlen felszínre is hozzáilleszthető.
Ezzel szemben a találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy egyszeri dózisú gyógyszerforma, amely hasonlóan a tablettákhoz vagy kapszulákhoz koherens és előre megformált és a felhasználásra egy meghatározott kollagenázdózist tartalmaz homogén eloszlásban. Azzal az előnnyel rendelkezik, hogy tetszés szerinti gyakorisággal reprodukálhatóan azonos kollagenázmennyiséget alkalmazhatunk. Koherencia alatt ezzel összefüggésben szilárdságot és a gyógyszerformának egy belső összetartását értjük, amely ellentétben az előállított szokásos gyógyszerformákkal, egy olyan felhasználó általi kezelést tesz lehetővé, melynek során a gyógyszerkészítmény előre megadott mennyisége és ezáltal a megadott kollagenázmennyiség maga a kezelés által nem automatikusan meghatározott, hanem változtatható vagy befolyásolható.
- 5 A találmány szerinti gyógyszerkészítmény abban különbözik az egyéb egyszeri dózisú gyógyszerformáktól, mint például tablettáktól vagy kapszuláktól, hogy bár egyrészt a kezeléshez szükséges koherenciával rendelkezik, másrészt azonban flexibilis és formálható, úgy hogy sebbe való bevitel után a sebfenék egyenetlenségeihez hozzáidomítható és ezzel kontaktusba hozható. Ennek előfeltétele, hogy a gyógyszerkészítmény síkbeli kiterjedése kisebb vagy legfeljebb azonos legyen az ellátandó sebfelülettel·. Hasonlóan mint az említett szilárd gyógyszerformáknál a homogenitást azáltal lehet elérni, hogy mindenekelőtt segédanyagkomponensekből egy teljes masszát állítunk elő és ebben a kollagenázt homogénen eloszlatjuk. Egy ilyen masszából szokásos módon a gyógyszerformulázási eljárás során nagyszámú osztott, azonos tartalmú és azonos tömegű gyógyszerkészítményt állítunk elő, amelyek ennek megfelelően mindnyájan azonos kollagenáztartalommal rendelkeznek. Szokásos módon a gyógyszerkészités folyamán megfelelő eszközök által, pl. nyomás gyakorlásával vagy kémiai reakciókkal, létrejön egy megszilárdulás, amely az osztott, egyes gyógyszerformáknak koherenciát kölcsönöz.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállításához először egy alacsony viszkozitású, folyóképes masszát, pl. egy oldatot, diszperziót vagy egy olvadékot, amely a kollagenázt homogén eloszlásban tartalmazza, állítunk elő. Ezt a masszát ezután a szakember számára ismert eljárásokkal egy síkalakú szubsztrátra rétegezzük. Ellentétben a szilárd gyógyszerformákkal a találmány szerinti gyógyszerkészítmény
- 6 előállítása során a megszilárdító eljárás, amely az egyes, osztott gyógyszerformáknak koherenciát kölcsönöz, nem a gyógyszerformulázási és -megosztási eljárás alatt megy végbe, hanem előzőleg. A megszilárdulás a sima szubsztrátra való rétegezés után következik be az oldószer- vagy diszperziós közeg szárítással történő eltávolítása során illetve a lehűtés során, ha olvadékból 'rétegeztünk. A kohéziós erők eközben végbemenő kiépülése a segédanyagok összetételének milyenségétől és erősségétől függ, amelyekre még kiterjedtek. Ez az eljárás egy széles, fólia-formájú végtelenített szalagot eredményez egy, a rétegezés által előre megadott vastagsággal. A szalag vastagságát limitáló faktor egy adott formulázásnál az egyes, osztott gyógyszerformák flexibi litásának és formálhatóságának követelménye, azaz hogy hozzáilleszthetők legyenek a seb alapjához a sebbe való bevitel után. Az egyes, előre megadott felületű gyógyszerformák megosztását a végtelenített szalagból ismert eljárásokkal, mint pl. stancolás vagy vágás kivitelezhetjük. Mivel a rétegezést egy, a kollagenázt homogén eloszlásban tartalmazó masszával és konstans rétegező-tömeg betartása mellett végezzük, minden egyes osztott gyógyszerforma azonos kollagenázmennyiséget fog tartalmazni homogén eloszlásban. Ezáltal a felhasználó számára lehetővé válik egy egzakt és ismételt alkalmazáskor reprodukálható dozírozás (adagolás).
Mivel a felületegységenkénti kollagenáz-tartalom és a felületek maguk az előállítási eljárás során tág határok között fokozat nélkül variálhatók, a találmány szerinti
- 7 gyógyszerkészítmények lehetőséget nyújtanak arra, hogy nagyon kis kollagenáz-mennyiségeket is egzakt módon és megbízhatóan dozírozni lehessen.
Ezen túlmenően a felhasználó egy, az adott problémahelyzethez és terápiás követelményekhez szabott kollagenázdozírozást tud foganatosítani. így például a felhasználó több gyógyszerkészítményt egyidejűleg behelyezhet a sebbe és egymás mellett alkalmazhat a sebalapon. A felhasználó azonban egy adott felületű gyógyszerkészítményt kis darabokra is szétoszthat, ha pl. a kezelendő sebfelület kisebb mint a gyógyszerkészítmény síkbeli kiterjedése, vagy ha a gyógyszerkészítmény felülete által meghatározott kollagenázdózis egy speciális kezeléshoz túl magas. így pl. a gyógyszerkészítmény összeköttetésben állhat egy inert síkbeli szubsztráttal, mint pl. egy szilikonnal bevont fóliával, amelyről az könnyen levehető, és egy cm-beosztással ellátható. Mivel a kollagenáztartalmú gyógyszerkészítmény felületterhelése ismert, a felhasználó egy lapformájú vagy egy felgöngyölített, szalagformájú gyógyszerkészítményből azt a felületet és ezáltal azt a kollagenázmennyiséget ki- vagy levághatja, amelyet ő terápiás szempontból szükségesnek tart.
Minden esetben elérhető, hogy a gyógyszerforma síkbeli kiterjedése kisebb vagy legfeljebb azonos legyen az ellátandó sebfelülettel. Ezáltal az alkalmazás a sebalapon lehetővé válik és biztosan állítható, hogy az alkalmazott kollagenázmennyiség a sebben felszabadul. A sebszéltlefedő alkalmazások
- 8 csak a gyógyszerkészítmény-kollagenáz sebbe jutó részének felszabadulását teszik lehetővé, miáltal az egzakt dozirozás előnye nem valósítható meg.
A találmány szerinti gyógyszerkészímény egy további előnye abban áll, hogy a bennelévő kollagenáz kontroliéiban (szabályozottan) szabadítható fel. Mivel a gyógyszerkészítmény az alkalmazás után minden esetben a seb- illetve szöveti folyadékkal érintkezésbe lép, a folyadékkal létrejövő kölcsönhatás döntően befolyásolja a kollagenáz felszabadulását, ami ugyancsak felhasználható a felszabadulás szabályozásához. így a viszonylag gyors kollagenázfelszabadulás eléréséhez a találmány szerinti gyógyszerkészítmény recepturáját úgy lehet kialakítani, hogy a gyógyszerkészítmény sebfolyadékban oldható vagy széteső legyen. A felszabaduláskinetika kollagenázra nézve ebben az esetben a gyógyszerkészítmény feloldódási- illetve szétesés! sebességétől függ. A kezelési idő lefutása után a feloldódott illetve szétesett gyógyszert - a kenőcsökhöz vagy krémekhez hasonlóan - a sebből ki kell mosni, és ez akkor lehetséges, ha a receptura úgy van kialakítva, hogy a szerkezet képes a sebfolyadékban teljesen lebomlani és felszívódni.
A kollagenázfelszabadulás késleltetését és meghosszabítását elérhetjük, ha az összetételt úgy választjuk meg, hogy a gyógyszerkészítmény a sebfolyadékban csupán duzzadjon. A sebfolyadék a gyógyszerkészítményből kiváltképpen a kollagenázt oldja ki, ami annak lassú eróziójához vezet. Ebben az
- 9 esetben a kollagenázfelszabadulás a gyógyszerkészítmény duzzadóképességétől és az erózióssebességétől függ.
A kollagenázfelszabadulás egy még további késleltetése és meghosszabbítása érhető el akkor, ha a gyógyszerkészítmény összetételét úgy választjuk meg, hogy a sebfolyadékkal szemben inert legyen és azzal ne reagáljon. A felszabaduláskinetika kollagenázra nézve akkor csak a kollagenáz gyógyszerkészítményen belüli, valamint a szerkezet és a sebalap illetve a sebfolyadék közötti határfelületek diffúzióssebességétől függ.
A fenti esetekben, amikor a gyógyszerkészítmény nem oldódik vagy nem esik szét, a felhasználó számára azt az előnyt biztosítja, hogy a sebből mindenkor kimosás vagy hasonló manipulációk nélkül eltávolítható.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy további előnyös kiviteli alakjában többréteges felépítésű. így például tartalmaz egy sebfolyadékban oldódó vagy széteső réteget, amely a kollagenáz gyors felszabadulását szolgálja a szükséges legkisebb kollagenázkoncentráció lehetőség szerint gyors eléréséhez, laminált formában összekapcsolva egy duzzadóképes vagy inert réteggel, amely a kollagenáz lassú és egyenletes felszabadulását szolgálja hosszabb időn keresztül a szükséges kollagenázkoncentráció fenntartásához. Egy előnyös kiviteli formában a többrétegű gyógyszerkészítmény egy záró- és/vagy szabályozóelemmel rendelkezhet, amely
- 10 kollagenázt nem tartalmaz, mint például egy flexibilis fólia poliuretánból, poliészterből vagy polipropilénből. Egy ilyen záró- illetve szabályozóelem segítségével kell a kollagenázleadást egy meghatározott irányba terelni. Ha például egy formálható, kollagenázleadó réteget alkalmazunk a sebalapon, akkor egy arra laminált záróréteg által megakadályozhatjuk, hogy pl. egy erősen váladékozó sebben a kollagenáz a körülötte lévő sebfolyadékba leadódjon, ami lehetőség szerint egy nem-kívánt erős higítási effektushoz vezetne.
A sebkezelésre szolgáló találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy további előnyös kiviteli alakjában egy porózus, pl. hab- vagy szivacsszerű szerkezet. A pórusok nagyságát és a gyógyszerforma szerkezetét úgy alakítjuk ki, hogy a sejtek, mint pl. fibroblasztok vándorlása ebben lehetséges legyen, és a sejteknek ennélfogva egy olyan struktúrális orientációt adjanak, amely különösen a találmány szerinti gyógyszerkészítményben lévő szivacsszerkezetnek előnyös módon a természetes kötőszövethez hasonló rendezettségi fokára legyen visszavezethető. A sejtek benövése szükséges lehet pl. a készítmény felépítéséhez vagy azon szubsztanciák leadásához illetve tárolásához, amelyek pl. a szövet újraképződéséhez szükségesek vagy egy szövet vaszkularizációjához, amely a találmány szerinti gyógyszerkészítmény helyén a lebomlás után fel kell hogy lépjen. A gyógyszerkészítmény porozitásának feltételeit az előállítás folyamán azáltal teremtjük meg, hogy például a rétegezendő masszába a homogén eloszlású kollagenázzal együtt levegőt is bekeverünk, vagy hogy az
- 11 oldatból vagy diszperzióból történő rétegezés után külső szárítási körülmények között az elpárolgó oldószer vagy diszperziósközeg a réteggel bevont szalagban lyukakat illetve pórusokat hagy hátra.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállításához szükséges anyagok és segédanyagok kiválasztását mindenekelőtt a koherencia, flexibilitás és formálhatóság követelménye, valamint a kollagenázra vonatkozó kívánt felszabaduláskinetika követelménye határozza meg. További korlátozó tényező, hogy felhasználható anyagok és segédanyagok körét azokra korlátozzuk, melyek a sebszövetekkel való kontaktusban kiváló elviselhetőséget mutatnak. A kiválasztott anyagok és segédanyagok kombinációjából előállított gyógyszerkészítmény a sebbe történő bevitel után a sejteket, mint pl. keratinociták, fibroblasztok vagy endotélsejtek, funkciójukban és aktivitásukban nem akadályozhatja.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállításához legszükségesebb segédanyagokat a polimerek csoportjából és a lágyítók közül választjuk ki. A polimerek gondoskodnak a gyógyszerkészítmény belső összetartásáról és koherenciájáról, mivel azok a rétegezés és szárítás illetve lehűtés után például kovalens kötéseken mint hidrogénhídkötéseken vagy ionos kölcsönhatásokon keresztül hálószerkezetet alakítanak ki, amely a megszilárdítást szolgálja és ezáltal a gyógyszerkészítmény szükséges koherenciáját megteremti. A lágyítók segítségével a gyógyszerkészítmény konzisztenciáját
- 12 állítjuk be úgy, hogy az flexibilis és formálható, és ezáltal a seb alapjához hozzáilleszthető legyen. A sebkezeléshez alkalmas, fiziológiásán elfogadható lágyítók előnyösen a kismolekulatömegű, többértékű alkoholok, mint pl. a glicerin, szerbit, alacsony molekulatömegű polietilén-glikol vagy alacsony molekulatömegű polipropilén-glikol.
A gyorsan felszabaduló gyógyszerkészítményhez alkalmas polimerek, amelyek a sebfolyadékban oldhatók vagy legalább abban szétesnek, különösen a vízoldható polimerek. Ezek közé tartoznak előnyösen a növényi poliszacharidok, mint pl. az alginát, pektin, karragenát vagy xantán, cellulózszármazékok, mint pl. metilcellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxietilcellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz vagy nátriumkarboxi-metilcellulóz, keményítő és keményítőszármazékok, galaktomannán és galaktomannán-származékok, kitozán és kitozánszármazékok, glikoproteinek, proteoglükánok, glükózamino-glükán, polivinilalkohol, polivinil-pirrolidon, kevert vinilpirrolidon-vinilacetát-polimerizátum, nagyobb molekulájú polietilénglikol és nagyobb molekulájú polipropilénglikol.
A késleltetett és egy nyújtott időtartam alatt felszabaduló gyógyszerkészítményhez alkalmas polimerek, amelyek a sebfolyadékban megduzzadnak vagy nem a sebfolyadékkal lépnek kölcsönhatásba, különösen a vízben duzzadó vagy vízben oldhatatlan polimerek. Ezek közé tartoznak a cellulózszármazékok, mint pl. etilcellulóz, cellulóz-acetát-ftálát,
- 13 hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftálát, cellulóz-acetát, szukcinát, vagy etilcellulóz-szukcinát, polioxietilén-polioxipropilén-kopolimer, polivinilalkohol, poliakrilát és polimetakrilát, polilaktid, poliglikolid valamint a poliaminosavak.
A gyógyszerkészítmény további segédanyagokként tartalmazhat:
konzerválószereket, mint pl. p-Cl-m-krezol, fenil-etilalkohol, fenoxi-etilalkohol, klór-butanol, 4-hidroxibenzoesav-metilészter, 4-hidroxi-benzoesav-propilészter, benzalkónium-klorid, cetil-piridinium-klorid, klór-hexidin-diacetát vagy -diglükonát, etanol vagy propilénglikol;
pH-szabályozókat, mint pl. glicinpuffér, citrátpuffér, borátpuffer, foszfátpuffer vagy citromsav-foszfátpuffér;
antioxidánsokat, mint pl. aszkorbinsav, aszkorbil-palmitát, tokoferol-acetát, propil-gallát, butil-hidroxi-anizol vagy butil-hidroxi-toluol;
segédanyagokat a hatóanyagok biológiai aktivitásának stabilizálásához, mint pl. mannit, glükóz, laktóz, fruktóz, szacharóz, ciklodextrin vagy dextrán;
emulgeálható segédanyagokat, mint pl. olajok, zsírok vagy viaszok;
- 14 emuizióstabilizátorokat, mint pl. nem—ionos emulgeáto— rok, amfoter emulgeátorok, kationaktív emulgeátorok és anionaktív emulgeátorok;
töltőanyagokat, mint pl. mikrokristályos cellulóz, alumínium— oxid, cink—oxid, titán—oxid, talkum, szilícium— oxid, magnézium-szilikát, magnézium-alumínium-szilikát, kaolin, hidrofób keményítő, kalcium-sztearát vagy kalcium-foszfát ;
habképzőszereket, mint pl. szaponin, alginsavészter, amin-oxid vagy zsíramin-oxid.
A találmányt - az oltalmi kör korlátozása nélkül - az alábbi példákon mutatjuk be.
1. példa g acetont, 14,6 g etil-acetátot és 6,5 g polietilénglikol 400-at egy lezárható keverővei ellátott edénybe helyezünk. Ebbe az oldószerelegybe állandó keverés közben egymás után feloldunk 33,6 g polivinil-pirrolidon-polivinil-acetátkopolímert, 2 g polioxietilén—polioxipropilén—kopolimert és 9,3 g hidroxi-propilcellulózt.
Ezt követően 1 g kollagenáz (kollagenolitikus aktivitás 1000 E/g) és 1 g β—ciklodextrin szárított keverékét diszpergáljuk
- 15 az oldatban. A homogén diszperziót 500 g/m2 felülettömeggel egy szilikonnal bevont papírra simítjuk, és egy áramlásos szárítócsatornában 45 °C-on és kb. 5 m/sec levegő áramlási sebesség mellett megszárítjuk. Szárítás után egy lágy, flexibilis, átlátszó, barnásszínű filmet kapunk, amely 267 g/m2 felülettömeggel és ennek megfelelően 0,5 mg/cm2 enzimtartalommal, amely megfelel 0,5 E/cm2 kollagenolitikus aktivitásnak, rendelkezik. A filmből 12 cm2 felületű, téglalapalakú szerkezeteket vágunk ki, melyek 6 mg enzimet tartalmaznak és ennek megfelelően 6 egység a kollagenolitikus aktivitásuk. A gyógyszerformákat mindig egy Paddle-készülékbe helyezzük és 50 ml 0,01 mólos kalcium-acetát-oldatban (60 ford/perc) kevertetjük. Az oldathoz egy hexapeptidet adunk feleslegben, amely a kollagenáz általi enzimes hasításhoz szubsztrátként szolgál. Öt perc múlva az oldatból egy mintát kiveszünk és ninhidrin feleslegével elvegyítjük, ami a tripeptidekkel, melyek a hexapeptid-szubsztrát enzimes hasítása során képződtek, egy színes komplexet képez, amelyet spektrálfotometriásan megmérünk és ennek eredményeként az enzimatikus aktivitás 6,36 egységnek adódott.
Tehát a kollagenáz már 5 perc után 100 %-ban felszabadul. A kívánt követelmény a flexibilis filmen a választott összetételben, ugyanis hogy egy lehetőség szerinti magas enzimkoncentrációt lehetőség szerint rövid ideig a sebben elérjünk, ezáltal teljesíthető.
2. példa g acetont, 14,7 g etil-acetátot és 6,5 g polietilénglikol 400-at egy lezárható keverőedénybe bemérünk. Az oldószerelegyben állandó keverés közben egymásután 33,1 g polivinilpirrolidon-polivinil-acetát-kopolimert, 1,9 g polioxietilénpolioxipropilén-kopolimert és 9,3 g hidroxi-propilcellulózt feloldunk.
Ezután 1 g kollagenáz (kollagenolitikus aktivitás 1000 E/g), 1 g dextrán és 0,5 g kalcium-acetát szárított keverékét diszpergáljuk az oldatban. A homogén diszperziót 500 g/m^ felülettömeggel egy szilikonnal bevont papírra simítjuk, és egy áramlásos szárítócsatornában 45 °C-on és kb. 5 m/sec levegő áramlási sebesség mellett megszárítjuk. Szárítás után egy lágy, flexibilis, átlátszó, barnásszínű filmet kapunk, amely 266,5 g/m2 felülettömeggel és ennek megfelelően 0,5 mg/cm2 enzimtartalommal, amely megfelel 0,5 E/cm2 kollagenolitikus aktivitásnak, rendelkezik. A filmből 12 cm2 felületű, téglalapalakú szerkezeteket vágunk ki, melyek 6 mg enzimet tartalmaznak és ennek megfelelően 6 egység a kollagenolitikus aktivitásuk. A gyógyszerformákat mindig egy Paddle-készülékbe helyezzük és 50 ml 0,01 mólos kalciumacetát-oldatban (60 ford/perc) kevertetjük. Az oldathoz egy hexapeptidet adunk feleslegben, amely a kollagenáz általi enzimes hasításhoz szubsztrátként szolgál. Öt perc múlva az oldatból egy mintát kiveszünk és ninhidrin feleslegével elvegyítjük, ami a tripeptidekkel, melyek a hexapeptid
- 17 szubsztrát enzimes hasítása során képződtek, egy színes komplexet képez, amelyet spektrálfotometriásan megmérünk és ennek eredményeként az enzimatikus aktivitás 5,52 egységnek adódott.
Tehát a kollagenáz már 5 perc után több mint 90 %-ban felszabadul. A kívánt követelmény, ugyanis hogy egy lehetőség szerinti magas enzimkoncentrációt lehetőség szerint rövid ideig a sebben elérjünk a flexibilis filmen a választott összetételben dextrán és kalcium-acetát hozzáadásával a kollagenázaktivitás stabilizálásához, ezáltal teljesíthető.
3. példa
Célul tűztük ki egy olyan flexibilis film előállítását, amely az 1. és 2. példa szerinti filmekkel összehasonlítva késleltetett felszabadulással rendelkezik. Ehhez 40 g acetont, 20 g etil-acetátot és 7 g polietilénglikol 400-at egy lezárható keverőedénybe bemérünk. Az oldószerelegyben állandó keverés közben egymásután 15 g polivinil-pirrolidon-polivinil-acetátkopolimert, 1,2 g polioxietilén-polioxipropilén-kopolimert, 6,5 g hidroxi-propiIcellulózt és 8,3 g etilcellulózt feloldunk .
Ezután 1 g kollagenáz (kollagenolitikus aktivitás 1000 E/g) és 1 g β-ciklodextrin szárított keverékét diszpergáljuk az oldatban. A homogén diszperziót 500 g/m2 felülettömeggel egy szilikonnal bevont papírra simítjuk, és egy áramlásos szári
- 18 tócsatornában 45 °C-on és kb. 5 m/sec levegő áramlási sebesség mellett megszárítjuk. Szárítás után egy lágy, flexibilis, átlátszó, barnásszínű filmet kapunk, amely 200 g/m2 felülettömeggel és ennek megfelelően 0,5 mg/cm2 enzimtartalommal, amely megfelel 0,5 E/cm2 kollagenolitikus aktivitásnak, rendelkezik. A filmből 12 cm2 felületű, téglalapalakú szerkezeteket vágunk ki, melyek 6 mg enzimet tartalmaznak és ennek megfelelően 6 egység a kollagenolitikus aktivitásuk. A gyógyszerformákat mindig egy Paddle-készülékbe helyezzük és 50 ml 0,01 mólos kalcium-acetát-oldatban (60 ford/perc) kevertetjük. Az oldathoz egy hexapeptidet adunk feleslegben, amely a kollagenáz általi enzimes hasításhoz szubsztrátként szolgál. 5 és 60 perc múlva az oldatból mintákat veszünk ki és ninhidrin feleslegével elvegyítjük, ami a tripeptidekkel, melyek a hexapeptid-szubsztrát enzimes hasítása során képződtek, egy színes komplexet képez, amelyet spektrálfotometriásan megmérünk és ennek eredményeként az enzimatikus aktivitás 30 perc után 5,64 egységnek adódott. A kollagenáz 5 perc után lényegesen kisebb mennyiségben szabadult fel, mint az 1. vagy 2. példában és csak 60 perc után érte el a több mint 90 %-ot.
A kívánt követelmény, ugyanis hogy a kollagenáznak összehasonlítható módon késleltetett felszabadulását legalább 60 percen keresztül elérjük, a flexibilis filmen a választott összetételben etilcellulóz hozzáadásával ily módon teljesíthető .
4. példa
Célul tűztük ki egy olyan flexibilis film előállítását, amelyet az előző 3 példával ellentétben szerves oldószer felhasználása nélkül állítunk elő és amely nagyon gyors hatóanyagfelszabadulással rendelkezik.
67,75 g polietilénglikol 1500-at 6,0 g polietilénglikol 400zal együtt 90 °C hőmérsékleten egy üvegedényben keverés közben megolvasztunk, majd az olvadékban 90 °C-on keverés közben 20,0 g polivinil-pirrolidon/vinil-acetát-kopolimert feloldunk. Az olvadékot 45 °C-ra lehűtjük, majd kollagenáz, dextrán 40 és kalcium-acetát (tömegarányok 2:2:1, kollagenázaktivitás 1000 E/g) keverékének 6,25 g-ját adjuk részletekben a masszához és keveréssel diszpergáljuk. A homogén masszát ezt követően PETP-fóliára 400 g/m2 felülettömegű filmmé kisimítjuk. Lehűlés után egy lágy, flexibilis és messzemenően átlátszó, barnásszínű filmet kapunk, melynek kollagenolitikus aktivitása 1 E/cm2. Egy második PETP-fóliával való lefedés után ebből a filmből kistancolunk 25 cm2 felületű, lekerekített sarkú, négyzetalakú gyógyszerformákat, amelyek 25 E kollagenáznak felelnek meg.
A gyógyszerkészítmények fiziológiás konyhasó-oldatban 5 percen belül teljesen feloldódnak és ezáltal 100 % kollagenáz hatóanyagot tesznek szabaddá. így teljesül az a követelmény, hogy nagyon rövid időn belül az alkalmazási helyen a
- 20 hatóanyag nagyrésze felszabaduljon. Ezen túlmenően megszűnik a filmből az oldószermaradék kiszáradásának problémája.
5. példa
Célul tűztük ki egy olyan film előállítását, amelyet a 4. példával analóg módon szerves oldószer nélkül állítunk elő, amely azonban mégis erősen késleltetett felszabadulást mutat és vizes közegekben oldhatatlan.
27,0 g vazelint 120 °C-on 15,0 g közepes lánchosszúságú trigliceriddel felolvasztunk. Az olvadékban keverés közben egymás után 20,0 g poloxamert, 10,0 g cetil-sztearil-alkoholt és 20,0 g etil-/vinil-acetát-kopolimert megolvasztunk illetve feloldunk. A tiszta és homogén masszát keverés közben lehűtjük 45 °C-ra. Ezt követően a lehűtött masszához dextrán 40 és kalcium-acetát 2:1 tömegarányú keverékének 1,75 g-ját, majd kollagenáz, dextrán 40 és kalcium-acetát 2:2:1 tömegarányú keverékének (kollagenáz-aktivitás 1000 E/g) 6,25 g-ját adjuk hozzá. Az elegyet makroszkóposán homogén eloszlás eléréséig kevertetjük. A masszát végül PETP-fóliára egy 400 g/m2 felülettömegű filmmé kisimítjuk. Lehűlés után egy lágy, nagyon flexibilis és könnyen opálosodó, barnásszínű filmet kapunk, melynek kollagenolitikus aktivitása 1 E/cmz. Egy második PETP-fóliával való lefedés után ebből a filmből kistancolunk 25 cm2 felületű, lekerekített sarkú, négyzetalakú gyógyszerformákat, amelyek 25 E kollagenáznak felelnek meg.
- 21 A gyógyszerkészítmények fiziológiás konyhasó oldatban oldha tatlanok. A kollagenáz hatóanyag folyamatosan egy 24 órás időtartam alatt szabadul fel, miközben azok fokozatosan kifehérednek. A teljes hatóanyagleadás után az eközben kifehéredett gyógyszerkészímények egészben ismét a vizsgáló oldatból kivehetők. Ezáltal teljesítik azt a követelményt (1), hogy egy hosszú időtartamon át a hatóanyagot folyamatosan leadják, és (2) bármikor, az alkalmazási helynek a kimosása vagy hasonló manipulációk nélkül, eltávolíthatók legyenek.
Claims (13)
- Szabadalmi igénypontok1. Gyógyszerkészítmény kollagenáz sebeken történő leadásához, azzal jellemezve, hogy az alábbi specifikus tulajdonságok kombinációjával rendelkezik:a) koherens, lapformájú és alakítható;b) azonos méretű vagy kisebb mint az ellátandó sebfelület ;c) meghatározott mennyiségű kollagenázt tartalmaz homogénen eloszlatott formában;d) a kollagenáz szabályozott felszabadítására van kialakítva.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy többrészes és több kis részben egy sebbe bevihető.
- 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egyrészes és alkalmazás előtt a sebbe való bevitelhez egyénileg a seb felületére kivágható.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy sebfolyadékban oldódó illetve széteső, melynek során a felszabaduláskinetika kollagenázra nézve a gyógyszerkészítmény feloldódási illetve szétesési sebességének függvénye.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészít- 23 mény, azzal jellemezve, hogy sebfolyadékban lebomlani és felszívódni képes.
- 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy sebfolyadékban duzzadóképes, melynek során a felszabaduláskinetika kollagenázra nézve az eróziósebességének függvénye.
- 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy sebfolyadékkal szemben közömbös, és a felszabaduláskinetika kollagenázra nézve csak a kollagenáz gyógyszerkészítményen belüli diffúziós-sebességének valamint a szerkezet és az alkalmazási hely illetve sebfolyadék közötti határfelület függvénye.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy többréteges felépítéssel rendelkezik.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a kollagenázleadás irányításához egy meghatározott irányba legalább egy záró- és/vagy szabályozóelemmmel rendelkezik.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a felszabadulás sebességét befolyásoló polimerek csoportjából legalább egy segédanyagot és a lágyítók csoportjából segédanyagokat tartalmaz.
- 11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy vízoldható polimereket tartalmaz.
- 12. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy vízben duzzadó és/vagy vízben oldhatatlan polimereket tartalmaz.
- 13. Eljárás kollagenáz sebeken történő leadására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy először egy alacsony viszkozitású, folyóképes masszát, egy oldatot, egy diszperziót vagy egy olvadékot állítunk elő, amely a kollagenázt homogén eloszlásban tartalmazza, és egy síkalakú szubsztrátra (alapra) rárétegezzük, miután a massza megszilárdulása az oldószer vagy diszperziósközeg szárítással történő eltávolítása során vagy olvadéknál a lehűtés folyamán megy végbe, mely egy fóliaformájú, a rétegezés által előre megadott vastagságú sima anyagot eredményez, amelyet végül stancolással vagy vágással nagyszámú azonos tartalmú és azonos tömegű gyógyszerkészítményre szétosztunk.A meghatalmazott:AOVÖPATEáT szájadalmhrÓdaBÉLA szabadaím! ügyvivő
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19503338A DE19503338C2 (de) | 1995-02-02 | 1995-02-02 | Arzneiform zur Abgabe von Kollagenase an Wunden und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202088A2 true HUP0202088A2 (en) | 2002-09-28 |
Family
ID=7752981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202088A HUP0202088A2 (en) | 1995-02-02 | 1996-01-25 | Medicament form for the delivery of collagenase to wounds and process for the preparation thereof |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6074664A (hu) |
| EP (1) | EP0809489B1 (hu) |
| JP (1) | JP2000515485A (hu) |
| KR (1) | KR19980701888A (hu) |
| CN (1) | CN1182364A (hu) |
| AR (1) | AR001078A1 (hu) |
| AT (1) | ATE201136T1 (hu) |
| AU (1) | AU707364B2 (hu) |
| BG (1) | BG101802A (hu) |
| BR (1) | BR9606997A (hu) |
| CA (1) | CA2212059A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ290943B6 (hu) |
| DE (2) | DE19503338C2 (hu) |
| DK (1) | DK0809489T3 (hu) |
| ES (1) | ES2159013T3 (hu) |
| FI (1) | FI972949A7 (hu) |
| GR (1) | GR3036384T3 (hu) |
| HU (1) | HUP0202088A2 (hu) |
| MX (1) | MX9705806A (hu) |
| NO (1) | NO973525L (hu) |
| NZ (1) | NZ300202A (hu) |
| PL (1) | PL182849B1 (hu) |
| PT (1) | PT809489E (hu) |
| SK (1) | SK282578B6 (hu) |
| TR (1) | TR199700734T1 (hu) |
| WO (1) | WO1996023487A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA96795B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19710190A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Immuno Ag | Aktivierter Vitamin K-abhängiger Blutfaktor und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DE19829789A1 (de) * | 1998-07-03 | 2000-01-05 | Beiersdorf Ag | Gegen Akne und entzündete Comedonen wirksame Zubereitungen enthaltend Serin-Proteasen und ein oder mehrere Calciumsalze |
| IL127209A0 (en) * | 1998-11-23 | 1999-09-22 | Bio Silk Ltd | Composition and method for treatment of hypertrophic skin accumulations and their prevention |
| US7632494B2 (en) * | 1999-09-24 | 2009-12-15 | Proteon Therapeutics, Inc. | Methods for enlarging the diameter of a biological conduit in a human subject |
| US7063838B1 (en) * | 1999-09-24 | 2006-06-20 | Proteon Therapeutics Llc | Methods for treating an artery or vein in a human subject |
| US6756051B1 (en) * | 2000-11-15 | 2004-06-29 | Li-Lan H. Chen | Bioadhesive, closed-cell foam film, sustained release, delivery devices and methods of making and using same |
| DE10117916C2 (de) * | 2001-04-10 | 2003-03-20 | Christa Stolz | Faltbares mit Creme beschichtetes Folienelement (Folienschuh) zur hygienischen Aufbringung von Fußcreme bei der Anwendung von mechanischen Fußmassagevorrichtungen |
| US20100159564A1 (en) * | 2007-11-30 | 2010-06-24 | Dwulet Francis E | Protease resistant recombinant bacterial collagenases |
| NZ600403A (en) | 2009-12-08 | 2014-01-31 | Smith & Nephew Orthopaedics Ag | Enzymatic wound debriding compositions with enhanced enzymatic activity |
| WO2014018075A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Crayola, Llc | Dissolvable films and methods of using the same |
| WO2014107745A1 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Halozyme, Inc. | Metal sensitive mutants of matrix metalloproteases and uses thereof |
| US10137179B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-11-27 | Hyalo Technologies, LLC | Composition and method of preparation of protease microparticulate slow release preparation |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2432925C3 (de) * | 1974-07-05 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Folienförmige Arzneimittel |
| FR2488797A1 (fr) * | 1980-08-19 | 1982-02-26 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Composition dermatologique, son procede de preparation et son application dans le domaine des pansements |
| ZA818919B (en) * | 1981-04-13 | 1982-11-24 | Seton Co | Cosmetic and pharmaceutical sheet material containing polypeptides |
| DE3139089A1 (de) * | 1981-10-01 | 1983-04-14 | Röhm Pharma GmbH, 6100 Darmstadt | Flaechengebilde auf proteinbasis als traeger therapeutisch wirksamer, nicht-immobilisierter enzyme |
| GB2150833B (en) * | 1983-12-08 | 1987-04-15 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Proteolytic wounds dressing |
| CA1256772A (en) * | 1985-02-26 | 1989-07-04 | Sudhakar S. Wagle | Bandage for the topical administration of controlled amounts of nitroglycerin ointment |
| US4668228A (en) * | 1985-03-12 | 1987-05-26 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Debriding tape |
| DE3606265A1 (de) * | 1986-02-27 | 1987-09-03 | Roehm Pharma Gmbh | Wundauflage auf polysaccharidbasis als traeger therapeutisch wirksamer, nicht-immobilisierter enzyme und mit hoher saugfaehigkeit |
| DE3630603A1 (de) * | 1986-09-09 | 1988-03-10 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Darreichungs- und dosierungsform fuer arzneimittelwirkstoffe, reagentien oder dergleichen sowie verfahren zu deren herstellung |
| DE3631413A1 (de) * | 1986-09-16 | 1988-03-24 | Knoll Ag | Therapeutisches system zur lokalen applikation von pharmawirkstoffen |
| US5227157A (en) * | 1986-10-14 | 1993-07-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery of therapeutic agents |
| DE3723596A1 (de) * | 1987-07-16 | 1989-01-26 | Squibb & Sons Inc | Medizinisches pflaster |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5206026A (en) * | 1988-05-24 | 1993-04-27 | Sharik Clyde L | Instantaneous delivery film |
| DE8902311U1 (de) * | 1989-02-27 | 1989-05-11 | Berg, Heide von, 8000 München | Heilpflaster |
| US5393792A (en) * | 1991-11-20 | 1995-02-28 | Advance Biofactures Of Curacao, N.V. | High dosage topical forms of collagenase |
| DE4230589C1 (de) * | 1992-09-12 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Dosierverfahren für leicht flüchtige oder thermolabile Substanzen in flüssiger Form zur Herstellung von u.a. flächigen Arzneiformen, insbesondere zur Herstellung von transdermalen oder dermalen therapeutischen Systemen |
| IL104734A0 (en) * | 1993-02-15 | 1993-06-10 | Univ Bar Ilan | Bioactive conjugates of cellulose with amino compounds |
-
1995
- 1995-02-02 DE DE19503338A patent/DE19503338C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-25 SK SK1015-97A patent/SK282578B6/sk unknown
- 1996-01-25 BR BR9606997A patent/BR9606997A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-25 PL PL96321810A patent/PL182849B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-25 EP EP96900973A patent/EP0809489B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-25 CA CA002212059A patent/CA2212059A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-25 AT AT96900973T patent/ATE201136T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-25 KR KR1019970705285A patent/KR19980701888A/ko not_active Ceased
- 1996-01-25 TR TR97/00734T patent/TR199700734T1/xx unknown
- 1996-01-25 WO PCT/EP1996/000294 patent/WO1996023487A1/de not_active Application Discontinuation
- 1996-01-25 FI FI972949A patent/FI972949A7/fi unknown
- 1996-01-25 ES ES96900973T patent/ES2159013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-25 JP JP08523225A patent/JP2000515485A/ja not_active Ceased
- 1996-01-25 PT PT96900973T patent/PT809489E/pt unknown
- 1996-01-25 CZ CZ19972219A patent/CZ290943B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-25 DE DE59606907T patent/DE59606907D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-25 AU AU44873/96A patent/AU707364B2/en not_active Ceased
- 1996-01-25 DK DK96900973T patent/DK0809489T3/da active
- 1996-01-25 US US08/875,723 patent/US6074664A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-25 NZ NZ300202A patent/NZ300202A/en unknown
- 1996-01-25 CN CN96191620A patent/CN1182364A/zh active Pending
- 1996-01-25 HU HU0202088A patent/HUP0202088A2/hu unknown
- 1996-02-01 ZA ZA96795A patent/ZA96795B/xx unknown
- 1996-02-12 AR AR33528896A patent/AR001078A1/es unknown
-
1997
- 1997-07-30 BG BG101802A patent/BG101802A/xx unknown
- 1997-07-30 MX MX9705806A patent/MX9705806A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-07-31 NO NO973525A patent/NO973525L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-08-13 GR GR20010401240T patent/GR3036384T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6117437A (en) | Pharmaceutical form for delivery of active substances to wounds | |
| Valenta et al. | The use of polymers for dermal and transdermal delivery | |
| JP5724108B2 (ja) | 凍結乾燥組成物 | |
| JP5977675B2 (ja) | 皮膚治療用微細針集積型製剤 | |
| AU2005218925B2 (en) | Pharmaceutical composition for topical use in form of xerogels or films and methods for production | |
| JP2010254688A5 (hu) | ||
| US6761908B1 (en) | Collagen preparation for the controlled release of active substances | |
| HUP0202088A2 (en) | Medicament form for the delivery of collagenase to wounds and process for the preparation thereof | |
| EP3281627A1 (en) | Soluble microneedle for delivering proteins or peptides | |
| US20250058025A1 (en) | A three-dimensional biocompatible matrix and its uses in wound management | |
| CA2212093C (en) | Medicament form for the delivery of active substances to wounds | |
| CN112741801A (zh) | 一种新型卡波非聚合物及其给药系统 |