HUP0103103A2 - Eljárás atropasav-etil-észter előállítására - Google Patents
Eljárás atropasav-etil-észter előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0103103A2 HUP0103103A2 HU0103103A HUP0103103A HUP0103103A2 HU P0103103 A2 HUP0103103 A2 HU P0103103A2 HU 0103103 A HU0103103 A HU 0103103A HU P0103103 A HUP0103103 A HU P0103103A HU P0103103 A2 HUP0103103 A2 HU P0103103A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid ethyl
- ethyl ester
- methyl ester
- atropaic
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 15
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N Ethyl phenylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNIQZQGVXVYHSP-AATRIKPKSA-N (1e)-n,n-dimethylbuta-1,3-dien-1-amine Chemical compound CN(C)\C=C\C=C VNIQZQGVXVYHSP-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 238000005705 Cannizzaro reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- SQZCNGDPQFCFMO-MARPTJLWSA-N O=C(OCCN1CCCC1)C1(C[C@@H]2CC[C@H]1C2)c1ccccc1 Chemical compound O=C(OCCN1CCCC1)C1(C[C@@H]2CC[C@H]1C2)c1ccccc1 SQZCNGDPQFCFMO-MARPTJLWSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- KSOKJSQCASQKMW-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxo-3-phenylbutanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 KSOKJSQCASQKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOIWYTYYWPXGAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 BOIWYTYYWPXGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 ethyl phenylacetic ester Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
’71· 945/BE ·*·♦ ··♦ ·♦<· ·« ·» ·
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
S.B.G. & K.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda Η-ΌΑ2 Budapest, Andrássy út 113. 34-14-950, Fax: 34-24-323
Eljárás atropasav-etil-észter előállítására
A találmány tárgya eljárás atropasav-etil-észter előállítására.
Az atropasav-etil-észter fontos intermedier különböző gyógyszerhatóanyagok, így Bicyclophenamin, Bornaprin és Tilidin előállításánál. A Tilidin nevű opioid-fájdalomcsillapítót például úgy állíthatjuk elő, hogy atropasav-etil-észtert dimetil-amino-butadiénnel reagálhatunk. A szintézis szempontjából fontos, hogy kiindulási anyagként lehetőleg atropasav-metil-észter szennyeződéstől mentes atropasav-etil-észtert alkalmazzunk, mivel ellenkező esetben ez a metil-észter a Tilidin nevű hatóanyagnál olyan szennyeződésként jelentkezik, amely csak aránytalanul nagy ráfordítások árán távolítható el. Ennek következtében egy jó Tilidin-szintézis feltétele az, hogy kiindulási anyagként olyan atropasav-etil-észtert alkalmazzunk, amelynek metil-észter tartalma 0,05%-nál kisebb.
Legfeljebb 0,05% atropasav-metil-észtert tartalmazó atropasav-etil-észtert az irodalom szerint egy viszonylag körülményes, kétlépéses eljárással akkor állíthatunk elő, ha a kiindulási anyagok 0,05%-nál kevesebb metil-származékokat tartalmaznak [ Helv. Chim. Acta 10, 1349 (1947)] . Az eljárás során fenil-ecetsav-etil-észtert nátrium-etanolát jelenlétében dietil-oxaláttal reagálhatunk. A kondenzációs-reakció során képződött dietil-2-oxo-3-fenil-szukcinát nátriumsóját ezt követően kálium-karbonát jelenlétében formaldehiddel reagáltatjuk. így 0,05%-nál kevesebb metil-észtert tartalmazó atropasav-etil-észtert kapunk.
A DE 33 17 356 számú szabadalmi irat olyan egylépéses eljárást ír le, ahol fenil-ecetsav-etil-észtert kálium-karbonát je2
lenlétében kétfázisú (szilárd-folyadék) , fázistranszfer-katalizált reakcióban paraformaldehiddel reagáltatnak. Az így képződő atropasav-etil-észter azonban akkor is tartalmaz megengedhetetlenül sok atropasav-metil-észtert, amikor kiindulási anyagként 0,01%-nál kisebb mennyiségű metil-észtert tartalmazó fenil-ecetsav-etil-észtert alkalmaznak. A magas metil-észter tartalom feltehetőleg arra vezethető vissza, hogy a formaldehidből Cannizzaro-reakcióban metanol képződik, így például toluolban végrehajtva a reakciót körülbelül 2% metil-észter keletkezik.
Az EP-A 3 670 számú szabadalmi irat olyan egylépéses eljárást ír le, ahol 2-aril-akrilsav-észtereket úgy állítanak elő, hogy aril-ecetsav-észtert valamilyen poláros oldószerben egy alkalmas bázis jelenlétében formaldehiddel reagáltatnak. Olyan esetben, amikor az általános eljárás szerint fenil-ecetsav-etil-észtert paraformaldehiddel reagáltatnak, mindössze körülbelül 25% atropasav-etil-észtert tartalmazó reakcióelegyet kapnak.
A fenti problémák kiküszöbölésére az atropasav-etil-észter előállítására olyan használható és egyszerűen kivitelezhető eljárást dolgoztunk ki, ahol a végtermék metil-észter tartalma legfeljebb 0,05%.
A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás legfeljebb 0,05% metil-észtert tartalmazó atropasav-etil-észter előállítására, amelyet úgy hajtunk végre, hogy fenil-ecetsav-etil-észtert egy alkalmas bázis jelenlétében paraformaldehiddel reagálhatunk, azzal jellemezve, hogy fenil-ecetsav-etil-észterként olyan anyagot alkalmazunk, amely legfeljebb 0,03% megfelelő fenil-ecetsav-metil-észtert tartalmaz, és ahol a reakciót N-metil-pirrolidonban vagy N-metil-formamidban hajtjuk végre.
71.945/BE
Az eljárás során 1 mól fenil-ecetsav-etil-észtert 1-2, előnyösen 1,4-1,6 ekvivalens formaldehiddel reagálhatunk.
Bázisként általában kálium-karbonátot alkalmazunk, amelynek 1 mól fenil-ecetsav-etil-észterre vonatkoztatott mennyisége 1-2, előnyösen 1,4-1,8 mól.
A reakciót általában 70 és 90 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció általában 1,5-3 óra alatt fejeződik be.
Az eljárás során előállított atropasav-etil-észter termelése 50%-nál nagyobb, tisztasága GC vizsgálat szerint 90%-nál nagyobb. Az új eljárással előállított atropasav-etil-észter metilészter tartalma a 0,02 és 0,05% közötti tartományba esik.
Az irodalomban [Helv. Chim. Acta 10, 1349 (1947)] leírt kétlépéses eljárással ellentétben az új eljárásban nincs szükség közbenső termék izolálására és tárolására. Az új eljárás ezenkívül lényegesen rövidebb idő alatt hajtható végre. További előny az, hogy az új eljárásban nem dolgozunk korlátozott ideig tárolható és maró hatású nátrium-metiláttal.
Példa g fenil-ecetsav-etil-észter (metil-észter-tartalom: 0,01%) 300 ml 7V-metil-pirrolidonnal készített elegyéhez 120 g kálium-karbonátot és 25 g paraformaldehidet adagoltunk, és az így kapott elegyet 1,5 órán át 75-80 °C-on kevertettük. Lehűtés után 150 ml vizet adtunk hozzá, és a vizes fázist leválasztottuk. Az N-metil-pirrolidonos fázist kétszer 75 ml diizopropil-éterrel extraháltuk. Az egyesített diizopropil-éteres fázisokat 50 ml vízzel mostuk, és vákuumban bepároltuk. 58 g terméket kaptunk, amely 54 g (53%) atropasav-etil-észtert tartalmazott (atropasav-metil-észter-tartalom: 0,03%).
71.945/BE
Claims (1)
- Szabadalmi igénypont1. Eljárás legfeljebb 0,05% metil-észtert tartalmazó atropasav-etil-észtér előállítására f enil-ecetsav-etil-és ztérnék egy alkalmas bázis jelenlétében paraformaldehiddel végzett reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy fenil-ecetsav-etil-észterként olyan anyagot alkalmazunk, amely legfeljebb 0,03% megfelelő fenil-ecetsav-metil-észtert tartalmaz, és a reakciót N-metil-pirrolidonban vagy N-metil-formamidban hajtjuk végre.A meghatalmazott:71.945/BE
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19836222A DE19836222A1 (de) | 1998-08-11 | 1998-08-11 | Verfahren zur Herstellung von Atropasäureethylester |
| PCT/EP1999/005403 WO2000009469A1 (de) | 1998-08-11 | 1999-07-28 | Verfahren zur herstellung von atropasäureethylester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103103A2 true HUP0103103A2 (hu) | 2001-12-28 |
| HUP0103103A3 HUP0103103A3 (en) | 2002-12-28 |
Family
ID=7877098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103103A HUP0103103A3 (en) | 1998-08-11 | 1999-07-28 | Method for producing atropic acid ethyl ester |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6509493B1 (hu) |
| EP (1) | EP1104397B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002522520A (hu) |
| KR (1) | KR20010071084A (hu) |
| CN (1) | CN1312791A (hu) |
| AT (1) | ATE260883T1 (hu) |
| AU (1) | AU752614B2 (hu) |
| BR (1) | BR9912887A (hu) |
| CA (1) | CA2339997C (hu) |
| DE (2) | DE19836222A1 (hu) |
| ES (1) | ES2217795T3 (hu) |
| HU (1) | HUP0103103A3 (hu) |
| IL (2) | IL141010A0 (hu) |
| NO (1) | NO20010625L (hu) |
| PT (1) | PT1104397E (hu) |
| WO (1) | WO2000009469A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200101974B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102993013B (zh) * | 2012-12-28 | 2015-03-18 | 成都爱博协诺化学技术有限公司 | 四氟醚唑中间体的合成方法 |
| GB201506308D0 (en) * | 2015-04-14 | 2015-05-27 | Lucite Int Uk Ltd | A process for the production of ethylenically unsaturated carboxylic acids or esters |
| CN110551027B (zh) * | 2018-05-31 | 2022-03-22 | 南京理工大学 | 3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4394979A (en) * | 1978-02-06 | 1979-08-16 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Preparation of alkyl 1-aryl arylates |
| DE3317356A1 (de) * | 1982-05-14 | 1983-11-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung substituierter alpha-phenylacrylsaeureester |
-
1998
- 1998-08-11 DE DE19836222A patent/DE19836222A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-07-28 BR BR9912887-0A patent/BR9912887A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-28 AT AT99940069T patent/ATE260883T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-28 KR KR1020017001770A patent/KR20010071084A/ko not_active Withdrawn
- 1999-07-28 AU AU54146/99A patent/AU752614B2/en not_active Expired
- 1999-07-28 HU HU0103103A patent/HUP0103103A3/hu unknown
- 1999-07-28 JP JP2000564924A patent/JP2002522520A/ja active Pending
- 1999-07-28 CA CA002339997A patent/CA2339997C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-28 CN CN99809480A patent/CN1312791A/zh active Pending
- 1999-07-28 IL IL14101099A patent/IL141010A0/xx active IP Right Grant
- 1999-07-28 EP EP99940069A patent/EP1104397B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-28 DE DE59908757T patent/DE59908757D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-28 US US09/743,894 patent/US6509493B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-28 PT PT99940069T patent/PT1104397E/pt unknown
- 1999-07-28 ES ES99940069T patent/ES2217795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-28 WO PCT/EP1999/005403 patent/WO2000009469A1/de not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-22 IL IL141010A patent/IL141010A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-06 NO NO20010625A patent/NO20010625L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-03-09 ZA ZA200101974A patent/ZA200101974B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2217795T3 (es) | 2004-11-01 |
| US6509493B1 (en) | 2003-01-21 |
| CA2339997A1 (en) | 2000-02-24 |
| BR9912887A (pt) | 2001-05-08 |
| AU752614B2 (en) | 2002-09-26 |
| ATE260883T1 (de) | 2004-03-15 |
| NO20010625D0 (no) | 2001-02-06 |
| AU5414699A (en) | 2000-03-06 |
| IL141010A0 (en) | 2002-02-10 |
| NO20010625L (no) | 2001-02-06 |
| PT1104397E (pt) | 2004-05-31 |
| KR20010071084A (ko) | 2001-07-28 |
| EP1104397A1 (de) | 2001-06-06 |
| WO2000009469A1 (de) | 2000-02-24 |
| ZA200101974B (en) | 2002-03-11 |
| JP2002522520A (ja) | 2002-07-23 |
| EP1104397B1 (de) | 2004-03-03 |
| CA2339997C (en) | 2007-05-29 |
| IL141010A (en) | 2007-02-11 |
| DE19836222A1 (de) | 2000-02-17 |
| DE59908757D1 (de) | 2004-04-08 |
| HUP0103103A3 (en) | 2002-12-28 |
| CN1312791A (zh) | 2001-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU578883A3 (ru) | Способ получени пиразолоизохинолинов или их солей | |
| RU2056414C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ ЦИС- β -ФЕНИЛГЛИЦИДИЛОВОЙ-(2R,3R) КИСЛОТЫ | |
| US4482745A (en) | Procedure for preparing 1,3-diphenyl-1,3-propanedione | |
| IE46699B1 (en) | 11,12-secoprostaglandins | |
| JPH08325194A (ja) | α−置換アクリル酸の合成方法と、その利用 | |
| HUP0103103A2 (hu) | Eljárás atropasav-etil-észter előállítására | |
| CN109503380A (zh) | 4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法 | |
| FR2803846A1 (fr) | 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3h-benzofuran-2-one, son procede de preparation et son utilisation | |
| HU204247B (en) | Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives | |
| US7345206B2 (en) | Process for the dimerisation of alkyl glyoxals | |
| CN109867679B (zh) | 盐酸吡西卡尼中间体的制备方法 | |
| JP2009518380A (ja) | ２−クロロエトキシ−酢酸−ｎ，ｎ−ジメチルアミドの製法 | |
| US7462725B2 (en) | Chloromethylation of thiophene | |
| Barry et al. | A new synthesis of 3, 4-dihydroxyphenylalanine (dopa) 1a | |
| HU230214B1 (hu) | Eljárás kinolin-származékok előállítására | |
| US3790598A (en) | Process for preparing alpha-amino acids | |
| HU195773B (en) | Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid | |
| HU192501B (en) | Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine | |
| JPH0240365A (ja) | Ｎ‐ヒドロキシピラゾールの製法 | |
| ES2525340T3 (es) | 4-butiratos de trimetilamonio como inhibidores de la CPT2 | |
| US7265223B2 (en) | Intermediate compounds for the preparation of mirtazapine and production methods thereof | |
| SU728714A3 (ru) | Способ получени -диэтиламида 2-( -нафтокси)-пропионовой кислоты | |
| JP5498862B2 (ja) | カルボキシル基とアミド基を有する化合物及びその応用 | |
| US3636080A (en) | Substituted phenylmalonic acid and phenylalkyl malonic acid esters | |
| MXPA01001164A (en) | Method for producing atropic acid ethyl ester |