HUP0101736A2 - Izoxazolo[3,4-c]kinolin-származékok, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, ahol m értéke1-6, R jelentése hidrogénatom, COR1 általános képletű csoport,aminocsoport, NH-Pg vagy NHCOR2 általános képletű csoport, R1hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi vagy NR3R4 általános képletűcsoport, Pg jelentése aminovédőcsoport, R2 jelentése 1-6 szénatomosalkilcsoport, szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport,szubsztituált arilcsoport, (CH2)n-heterociklusos csoport vagyszubsztituált (CH2)n-heterociklusos csoport, R3 jelentése bármelymegjelenése esetén, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6szénatomos alkilcsoport, R4 1-6 szénatomos alkilcsoport, norbornan-2-il-csoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, CH2(CH(CH3)-fenil-csoport, (CH2)n- heterociklusos csoport vagy szubsztituált (CH2)n-heterociklusos csoport; n értéke 0, 1 vagy 2 valamint ezen vegyületekgyógyászatilag elfogadható sói illetve szolvátjai képezik. Szintén atalálmány tárgyát képezik az ezen vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítmények, illetve ezen vegyületek alkalmazása rákelleneskemoterápiás gyógyszerek előállításánál. Ó

Description

71.078/SZE

S.B.G. & X.

Nemzetközi

Π irv- ^Szabadal™ ^Ir°da H-1062 Budapest, Andrássy út 113 ^Te,rfon: 34-24-950, Fax: 34 24-323

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY .~/ι η

A sebészeti és a radioterápiás módszerek mellett a kemoterápia mind a mai napig hatásosan alkalmazható módszer számos rákos megbetegedés kezelésében. A kemoterápia - ténylegesen - számos rákos megbetegedés gyógyításánál, így például a Hodgkin-kór, nagy sejtlimfóma, akut limfocitikus leukémia, hererák és a mellrák korai stádiumainak gyógyításánál is hatásosnak bizonyult. Egyéb rákos megbetegedések, mint például a petefészek rák, kis sejtes tüdő- és előrehaladott mellrák, bár a tudomány jelenlegi állása szerint még nem gyógyíthatók, pozitívan reagálnak a kombinációs kemoterá piára.

A rákok kezelésénél felmerülő egyik legkomolyabb, eddig még megoldatlan probléma a hatóanyag-rezisztancia problémája. Miután bizonyos sejtek egyfajta citotoxikus szerre rezisztenssé válnak, megtörténhet, hogy számos egyéb, különböző szerkezetű, illetve különböző sejten belüli feladattal rendelkező hatóanyagra is rezisztenssé válnak, így például alkilezőszerekre, antimetabolitokra, hormonokra, platina-tartalmú vegyületekre, illetve természetes anyagokat tartalmazó termékekre. Ezt a jelenséget multidrogrezisztanciának nevezzük (MDR). Ez a rezisztencia bizonyos sejttípusoknál eleve adott, míg másoknál, mint például a kis sejtes tüdőrák esetén általában szerzett tulajdonság.

Az ilyen rezisztencia bizonyítottan számos tényező függvénye, és legalább két fehérjével, a 170 kDa molekulatömegű P-glikoproteinnel (MDR1) és a csak nemrégiben felfedezett 190 kDa molekulatömegű multi-drogreszisztencia proteinnel (MRP1) hozható összefüggésbe. Bár mindkét fehérje vagyis az MDR1 és az MRP1 is - a transzport proteinek szupercsaládjának ATP-kötő kazettájába tartozik, szerkezetüket tekintve egymástól lényegesen különböző molekulák, és aminosav-homológiájuk is 15% alatt van. A két molekula közötti szerkezeti eltérések ellenére 1994-ig nem tapasztaltak semmilyen konzisztens eltérést az MRP1 és az MDR1 sejtvonalak rezisztencia-mintájában. Ugyanakkor viszont ismeretes az MRP1 asszociációja vagy annak hiánya, illetve annak bizonyos onkolitikumokkal szembeni reziszten ciája is (Id. például Cole et al., Pharmalogical Characterization of Multidrug Resistant MRP-transfected Human Tumor Cells, Cancer Research, 54:59025910, 1994).

A doxorubicin, a daunorubicin, az epirubicin, a vinkrisztin és az etopozid az MRP1 szubsztrátjai, vagyis, az MRP1 képes ezekhez az onkolitikumokhoz kapcsolódni, és ezen vegyületeket attól a helytől, ahol hatásukat kifejtik, vagyis a sejtmagtól, és végül a sejtből eltávolítani (Id. and Marquardt, D., and Center, M.S., Cancer Research, 52:3157, 1992).

A doxorubicin, a daunorubicin, az epirubicin az onkolitikumok antraciklin osztályába tartoznak. Ezek a vegyületek különböző Streptomyces törzsek izolátumai, és a nukleinsav-szintézis gátlás útján fejtik ki hatásukat. Alkalmasak a csont-, ivarszerv-, hólyag-, thyroid- és különösen melldaganatok kezelésére. Szintén alkalmasak továbbá az akut limfoblasztikus illetve mieloblasztikus leukémia, Wilm-tumor, neuroblasztóma, lágyszöveti szarkóma, Hodgkin- és nem-Hodgkin-limfó-mák valamint bronchogén karcinóma kezelésére is.

A vinkrisztin, mint az onkolitikumok vinka alkaloid osztályának tagja, egy közönséges virágzó gyógynövény, a télizöld (Vinca Rosea Linn) izolátuma. A vinkrisztin hatásmechanizmusát jelenleg is vizsgálják, de a jelenlegi ered menyek alapján kapcsolatba hozható a mitotikus orsóban előforduló mikrocsatorna-képződéssel. A vinkrisztin alkalmas az akut leukémia, a Hodgkin-féle betegség, a rosszindulatú nem-Hodgkin-féle limfó-mák, a rhabdomyoszarkóma, a neuroblasztóma, és a Wilm-tumor kezelésére.

Az etopozid az onkolitikumok epipodofillotoxin osztályába tartozó vegyület, amely a podofillotoxin szemiszintetikus származéka. Az etopozid topoizomeráz inhibitorként hat, és alkalmas a hólyagok és a tüdő daganatainak kezelésére.

A tudomány jelenlegi állása szerint még meghatározható, hogy egy sejtvonal megszerzi-e a rezisztenciát egy MRP1 vagy MDR1 mechanizmus útján. Ezen transzporter vegyületek szövetspecifikussága következtében és/vagy abban az esetben, amikor az egyik mechanizmus érvényesül a másikkal szemben vagy kizárólag csak az van működik, szükséges lenne egy olyan szelektív inhibitor jelenlétére, amely ezen kizárólag jelenlévő vagy domináns mechanizmust a másik mechanizmusnál jobban gátolja.

Továbbá, a mindkét protein számára szubsztrátnak minősülő hatóanyag vagy hatóanyagok beadása során különösen előnyös lenne egy olyan szer egyidejűleg történő beadása is, amely az illető proteint szelektíven gá tolja. Mindezek tükrében kívánatos lenne olyan vegyületek kidolgozása, amelyek az MDR1 vagy az MRP1 szelektív inhibitorai.

A jelen találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, ahol m értéke 1-6,

R jelentése hidrogénatom, COR¹ általános képletű csoport, aminocsoport, NH-Pg vagy NHCOR² általános képletű csoport,

R¹ hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi vagy NR³R⁴ általános képletű csoport,

Pg jelentése aminovédőcsoport,

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, (CHaJn-heterociklusos csoport vagy szubsztituált (CFhjn-heterociklusos csoport,

R³ jelentése bármely megjelenése esetén, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ 1-6 szénatomos alkilcsoport, norbornan-2-il-csoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, CH2(CH(CH3)-fenil- csoport, (CH2)n-heterociklusos csoport vagy szubsztitu-ált (CPfojn-heterociklusos csoport;

n értéke 0, 1 vagy 2 valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói illetve szolvátjai képezik.

A jelen találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyűletek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak vagy szolvátjainak alkalmazása emlősökben MRP 1 gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállításánál.

Szintén a találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak vagy szolvátjainak valamely hatásos mennyiségű onkolitikus szerrel együtt történő alkalmazása emlősökben rezisztens daganatok vagy rezisztenciára hajlamos daganatok gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállításánál.

Szintén a jelen találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletú vegyűletet vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szol-vátját egy vagy több onkolitikummal, gyógyászatilag elfogadható hordozóval, higítószerrel vagy segédanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmény.

Jelen találmányunk azon a felismerésen alapszik, hogy a vegyületek egy bizonyos csoportja - az (I) általános képletű vegyületek - képesek az MRP1 szelektív gátlására és ebből kifolyólag az ezen vegyuletre visszavezethető multidrog-rezisztencia kezelésére rezisztens, illetve rezisztenciára hajlamos daganatokban.

A „gátolni” kifejezés a jelen találmány vonatkozásában az MRP1-gyeié együtt alkalmazva azt jelenti hogy akadályozzuk, enyhítjük, mérsékeljük, korlátozzuk, lassítjuk vagy megváltoztatjuk az MRP-nek azt a tulajdonságát, amelynek következtében képes az onkolitikumokat attól a helytől, ahol hatásukat kifejtik, vagyis a daganat sejtmagjától, és végül a sejtből eltávolítani.

Az „(I) általános képletú vegyület hatásos mennyisége” kifejezés a jelen találmány vonatkozásában az illető vegyület olyan mennyiségét jelenti, amely képes az MRP1 gátlására.

Az „onkolitikum hatásos mennyisége” kifejezés a jelen találmány vonatkozásában az illető vegyület olyan mennyiségét jelenti, amely képes valamely rezisztens vagy egyéb daganat gátlására.

A „rezisztens vagy rezisztenciára hajlamos daganat gátlása” kifejezés alatt a jelen találmány vonatkozásában azt értjük, hogy valamely rezisztens és/vagy rezisztenciára hajlamos daganat fejlődését gátoljuk, lassítjuk vagy visszafordítjuk, növekedését csökkentjük, vagy elpusztítjuk.

A „rezisztens daganat” kifejezés alatt a jelen találmány vonatkozásában olyan daganatokat értünk, amelyek kemoterápiára rezisztensek, és ahol a rezisztencia részben vagy egészben az MRP 1-nek köszönhető. Ilyen daganatok lehetnek korlátozás nélkül például a hólyag-, csont-, mell-, tüdő (kis sejtes), here- és thyroid daganatok, valamint bizonyos típusú rákok, így például, korlátozás nélkül akut limfoblasztikus és mieloblasztikus leukémia, Wilmtumor, neuroblasztóma, lágyszöveti szarkóma, Hodgkin és nem-Hodgkin limfómák valamint a bronchogén karcinóma.

Egy olyan tumor alatt, amely „rezisztenciára hajlamos”, olyan tumort értünk, amelynél a rezisztencia nem adott, viszont kialakulhat MRP1 hatására a kemoterápia kezdete után. Ennek megfelelően, a jelen találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények alkalmasak megelőző illetve terápiás használatra is.

A „kemoterápia” kifejezés egy vagy több onkolitikum alkalmazására utal, ahol legalább egy onkolitikum az MRP1 szubsztrátja.

Az „MRP1 szubsztrát” kifejezés alatt olyan onkolitikumot értünk, amely kötődik az MRP 1-hez, amely azokat attól a helytől, ahol hatásukat kifejtik, vagyis a daganat sejtmagjától, és végül a sejtből eltávolítani, és ezzel a keze lés hatásosságát csökkenteni.

A „kezelés” illetve „kezelni” kifejezések jelentése a szokásossal megegyezik vagyis ezek alatt egy multidrog-rezisztens tumorban az MRP1 által okozott hatóanyag-rezisztencia fejlődésének enyhítését, mérséklését, korlátozását, lassítását vagy visszafordítását, illetve súlyosságának csökkentését értjük.

A jelen találmány szerinti általános képletekben az általánosan alkalmazott kémiai kifejezések jelentése a szokásostól nem eltérő. így például az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés alatt metilcsoportot, etilcso-portot, propilcsoportot, izopropil-csoportot, ciklopropil-csoportot butil-csoportot, a ciklobutil-csoportot, az s-butil-csoportot valamint a t-butil-csoportot értünk.

Az „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés magába foglalja az 1-4 szénatomos alkilcsoportokat, továbbá az 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó, egyértékü, egyenes vagy elágazó szénláncü vagy gyűrűs szénhidrogénláncokat, így például, korlátozás nélkül a ciklopentil-csoportot, a pentilcso-portot, a hexilcsoportot, a ciklohexil-csoportot és hasonlókat is.

Az „arilcsoport” kifejezés alatt fenilcsoportot, benzilcsoportot vagy naftilcsoportot értünk.

A „heterociklusos csoport” elnevezés alatt a jelen találmány vonatkozásában egyértékú, telített vagy telítetlen vagy aromás monociklusos vagy fuzionált, összesen 5-7 vagy 8-10 atomot tartalmazó gyürürendszer, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz, amely heteroatomok oxigénatomok, kénatomok vagy nitrogénatomok lehetnek.

Ilyen heterociklusos csoportok lehetnek például, korlátozás nélkül a furanilcsoport, indolilcsoport, izoxazolilcsoport valamint ezek összes részben vagy teljesen telített analógja, így például tetrahidrofurán és hasonlók, ahol a heterociklusos csoporthoz való kapcsolódási pont a gyűrű bármelyik szubsztitúcióra alkalmas helye lehet.

A „szubsztituált heterociklusos csoport” kifejezés alatt a jelen találmány vonatkozásában olyan heterociklusos csoportot értünk, amely egyszer vagy kétszer, egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, benzilcsoporttal, fenilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy oxocsoporttal helyettesített.

A „szubsztituált arilcsoport” kifejezés alatt olyan fenilcsoportot, benzilcsoportot vagy naftilcsoportot értünk, amelyek egymástól függetlenül 1-5-szörösen halogénatommal, hidroxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, N(R')₂ általános képletű csoporttal, NH-Pg általános képletű csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, benziloxi-csoporttal, CO2R¹ általános képletű csoporttal, SChNFh-csoporttal, triíluor-metoxi-csoportal vagy nitrocsoporttal helyettesítettek lehetnek.

A „helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés alatt a jelen találmány vonatkozásában olyan 1-4 szénatomos alkilcsoportot értünk, amelynek 1-3 hidrogénatomját ugyanolyan halogénatommal helyettesítjük, ilyen csoport lehet például a trifluor-metil-csoport.

A „halogénatom” vagy „halogenidcsoport” kifejezés alatt a jelen találmány vonatkozásában fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot, illetve fluoridcsoportot, kloridcsoportot, bromidcsoportot illetve jodidcsoportot értünk.

Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport kifejezés alatt a jelen találmány vonatkozásában egy oxigénatomon keresztül kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilcsoportot értünk.

Az „amino-védőcsoport kifejezés alatt a jelen találmány vonatkozásában az aminocsoport olyan szubsztituensét vagy szubsztituenseit értjük, amelyeket általánosan alkalmaznak a az amino funkció védésére illetve blokkolására, miközben a vegyület egyéb funkciós csoportjai reakcióban vesznek részt. Ilyen amino-védőcsoportok lehetnek például a formilcso-port, a tritilcsoport, a ftálimido-csoport, az acetilcsoport, a triklór-acetil csoport, a klóracetil-csoport, a brómacetil-csoport és a jódacetil-csoport,; az uretán-típusú blokkoló csoportok, így például a benziloxi-karbonil-cso-port, a 9-íluorenil-metoxi-karbonil-csoport (FMOC), és hasonlók; valamint hasonló amino-védőcsoportok.

Az alkalmazott amino-védöcsoport típusa nem kritikus, egészen addig, amíg a származtatott aminocsoport a következő, a molekula egyéb pozícióiban lezajló reakciók körülményei között stabil marad és a megfelelő pillanatban anélkül távolítható el, hogy a molekula maradékát megbontaná.

A jelen találmány keretein belül alkalmazott amino-védőcsoportok körébe a hasonló, a cefalosporin-, penicillin- illetve peptidkémiában alkalmazott amino-védőcsoportok is beletartoznak.

A fenti meghatározásoknak megfelelő egyéb csoportok körébe tartoznak még a T.W. Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991) kiadvány 7. fejezetében található csoportok is. Erre a kiadványra a továbbiakban „Greene” néven hivatkozunk.

A találmány szerint előnyös amino-védőcsoport a t-butil-oxi-kar-bonilcsoport.

A „karbonil aktiváló csoport” kifejezés alatt a karbonilcsoport olyan szubsztituenseit értjük, amelyek növelik a karbonilcsoportok nukleofil addíciós reakciókban történő részvételi hajlamát. A megfelelő aktiváló csoportok olyan csoportok, amelyek abszolút elektronszívó hatással rendelkeznek a karbonil-csoporttal szemben. Ilyen csoportok lehetnek például, korlátozás nélkül, az alkoxicsoportok, az ariloxi-csoportok, a nitrogént tartalmazó aromás heterociklusos csoportok vagy aminocsoportok, így például oxibenzotriazol-csoport, imidazolil-csoport, nitrofenoxi-csoport, pentaklórfenoxi-csoport, N-oxi-szukcinimid-csoport, N,N’-diciklohexil-izo-ure-O-ilcsoport, N-hidroxi-N-metoxi-amino-csoport és hasonlók; valamint az acetátok, formiátok, és szulfonátok, így például metánszulfonát, etánszulfonát, benzolszulfonát vagy p-toluenil-szulfonát és hasonlók; valamint a halogenidek, különösen a kloridok, a bromidok, illetve a jodidok.

A „gyógyászati” kifejezés jelzőként arra utal, hogy valami lényegében nem toxikus az élő szervezetek számára. így például a „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés az (I) általános képletű vegyületek olyan sóira vonatkozik, amelyek az élő szervezetre lényegében nem toxikusak (Id. például Berge, S.M., Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C. : Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Jellemzően ilyen vegyületek az (I) általános képletü vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal képzett vegyületei. Az ilyen sókat savaddíciós sóknak nevezzük. Az ilyen gyógyászatilag elfogadható sók általában jobb oldódási tulajdonságokkal rendelkeznek, mint az alapvegyület, ezért gyakran jóval gazdaságosabban alkalmazhatók folyadékokként vagy emulziókként történő formulálásra.

Ilyen, gyógyászatilag elfogadható sók lehetnek például a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfít, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, klórbenzoát, metilbenzoát, dinitrobenzoát, hidroxibenzoát, metoxibenzoát, italát, szulfonát, xilolszulfonát, fenilacetát, fenilpropionát, fenilbutirát, citrát, laktát, γ-hidroxibutirát, glikollát, tartarát, metánszulfonát, etánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-1 -szulfonát, naftalin-2-szulfonát vagy mandelát vagy az (I) általános képletú vegyületek további, hasonló sói.

A találmány szerinti bázisaddíciós sók lehetnek például az (I) általános képletű vegyületek ammonium-, lítium-, kálium-, nátrium-, kalcium-, magnézium-, metil-amin, dietil-amin, vagy etilén-diamin-, ciklohexil-amin vagy etanol-amin sói.

A jelen találmány vonatkozásában a „szolvát” kifejezés alatt olyan aggregátumot értünk, amely az oldott anyag, így például az (I) általános képletú vegyület, egy vagy több molekuláját tartalmazza egy vagy több oldószermolekulával együtt.

A „megfelelő oldószer” kifejezés alatt a jelen találmány vonatkozásában olyan oldószert értünk, amely a végbemenő reakció szempontjából inert és elegendő mértékben képes a reagenseket feloldani ahhoz, hogy a kívánt reakció lefuthasson. Ilyen megfelelő oldószerek lehetnek például, korlátozás nélkül, a diklór-metán, a kloroform, az 1,2-diklór-etán, a dietil-éter, az acetonitril, a az etil-acetát, az l,3-dimetil-2-imidazolidinon, a tetahidrofurán, a dimetil-formamid, a toluol, a klórbenzol, a dimetil-szul-foxid, valamint ezek keveréke és hasonlók.

A „karbonil aktiváló reagens” kifejezés alatt olyan reagenst értünk, amely valamely karbonsav-csoprot karbonilcsoportját olyan karbonilcsoporttá képes alakítani, amely hajlamosabb a nukleofil addíciós reakciókban való részvételre. Ilyen reagensek lehetnek például, korlátozás nélkül a „The Peptides” (Gross and Meienhofer, Eds., Academic Press (1979), Ch. 2) és a „Principles of Peptide Synthesis” (M. Bodanszky, 2^nd Ed., Springer Verlag, Berlin Heidelberg, 1993) című kiadványokban leírásra került reagensek, amely kiadványokra a későbbiekben „The Peptides”- -ként illetve „Peptide Synthesis”-ként hivatkozunk.

Kifejezetten, ilyen karbonil aktiváló reagensek lehetnek például a nukleofil halogénforrások, mint például a tionil-bromid, tionil-klorid, oxalilklorid, és hasonlók; alkoholok, így például a nitrofenol, pentaklór-fenol, és hasonlók; aminok, így például N-hidroxi-N-metoxi-amin és hasonlók;

savhalogenidek, így például az ecetsav-, hangyasav-, metánszulfonsav-, etánszulfonsav-, benzolszulfunsav- vagy p-toluol-szul-fonsav-halogenidek és hasonlók; valamint olyan vegyületek, mint például az 1,1’-karbonildiimidazol, benzotriazol, diciklohexil-karbodiimid, és hasonlók.

A „megfelelő termodinakmikai bázis” kifejezés alatt olyan bázist értünk, amely bármely olyan proton számára protoncsapdaként működik, amely protonok a kívánt reakció melléktermékeként képződnek; vagy olyan bázist, amely valamely savas szubsztrát reverzibilis deprotonáló-dásához vezethet és elég reaktív ahhoz, hogy kiváltsa a kívánt reakciót bármely nem kívánt mellékreakció lefutása nélkül. Ilyen termodinamikas bázisok lehetnek például, korlátozás nélkül a karbonátok, bikarbónátok, valamint hidroxidok (így például nátrium-hidroxid, lítium-hidroxid, vagy kálium-karbonát vagy kálium-bikarbonát vagy kálium-hidroxid), tri-(l-4 szénatomos alkil)-aminok, vagy aromás nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek (így például piridin).

Míg a találmány szerinti összes vegyület hasznos, ezek közül bizonyosak különösen érdekesek és előnyösek. Az alábbi felsorolás számos előnyös vegyületcsoportot, készítménycsoportot, illetve eljárásváltozatot sorol fel. Természetesen nyilvánvaló, hogy mindegyik felsorolás kombinálható egyéb felsorolásokkal, amelynek eredményeképpen további, a találmány szerint előnyös kiviteli alakok hívhatók életre.

a) m értéke 2-6;

b) R jelentése aminocsoport;

c) R jelentése t-butiloxi-karbonil-amino-csoport;

d) R jelentése trifluor-acetil-amino-csoport;

e) Rjelentése 3,4,5-trimetoxi-benzoil-amino-csoport;

f) R jelentése karboxicsoport;

g) Rjelentése 3,4,5-trimetoxi-anilinil-karboxi-csoport;

h) Rjelentése 3,4,5-trimetoxi-benzilamnil-karboxi-csoport,

i) a későbbi példák szerinti vegyületek;

j) a vegyűlet gyógyászatilag elfogadható só;

k) a vegyűlet a hidroklorid só;

1) az alkalmazás, ahol az emlős ember;

m) a módszer, ahol onkolitikumként doxorubicint, daunorubicint, epirubicint, vinkrisztint vagy etopozidot alkalmazunk;

n) a módszer, ahol a daganat Wilm-típusú, hólyag-, csont-, here-, mell, tüdő- (kis sejtes), vagy thyroid-daganat, vagy ahol a daganat akut limfoblasztikus vagy mieloblasztikus leukémiával, neuroblasztómával, lágyszöveti szarkómával, Hodgkin- illetve nemHodgkin-limfómával vagy bronchogén karcinómával kapcsolatos;

o) a készítmény, amelyben onkolitikumként doxorubicint, daunorubicint, epirubicint, vinkrisztint vagy etopozidot alkalmazunk;

A találmány szerinti vegyületek számos különböző eljárással előállíthatok, amelyek közül néhányat az alábbi reakcióvázlatok segítségével szemléltetünk. A kivitelezett lépések pontos sorrendje, az előállítandó (I) általános képletú vegyülettől, az alkalmazott kiindulási vegyületektől, valamint a helyettesített láncok relatív labilitásától is függ.

Az (I) általános képletú vegyületek előállíthatok például az 1. reakcióvázlaton szemléltetett reakció segítségével a (II) általános képletú vegyületekből, ahol a reakció során R és m jelentése a fentiekben megadott.

Az (I) általános képletú vegyületek előállíthatok a (II) általános képletú vegyületek megfelelő oldószerben történő feloldásával, majd egy megfelelő termodinamikus bázis hozzáadásával.

Az ehhez a reakcióhoz jellemzően előnyösen és könnyen alkalmazható oldószer a dimetil-formamid. Előnyösen és könnyen alkalmazható termodinamikus bázisként általában metanolos 2N nátrium-hidroxid oldatot alkalmazunk. A reagenseket általában szobahőmérsékleten elegyítjük, majd a ka pott oldatot 30 perc -18 órán át reagáltatjuk. Előnyösen, a reakcióelegyet 1 10, előnyösen 3,5-7 órán át keverte tjük.

A bázist jellemzően nagy, általában 4 -8-szoros, előnyösen 5 - 7-sze-res mólfeleslegben alkalmazzuk a (II) általános képletű vegyületekhez képest.

Bizonyos, a későbbiekben említett, (II) általános képletú vegyületekből származtatható vegyületek az előbbiekben leírtakhoz hasonló módon előállíthatok.

A szabad amin- illetve hidroxivegyületek előállítása érdekében a ciklizált (I) általános képletú vegyületekből adott esetben bármely aminovédőcsoport eltávolítható a Greene-féle kiadványban szereplő módszerek szerint. Az előnyös védőcsoportok, valamint az eltávolításukra alkalmas módszerek a későbbiekben ismertetett „Előállítási eljárások” illetve „Példák” részekben találhatók.

Az olyan (I) általános képletú vegyületek, amelyekben R jelentése COR¹ általános képletü csoport, előállíthatok továbbá az (la) általános képletú vegyületekből a 2. reakcióvázlat szerint, amely reakcióban R⁵ jelentése karboxi aktiváló csoport, vagy R⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, vagy

NR³R⁴ általános képletú csoport, és m értéke a fentiekben megadott.

Az 1. reakcióvázlatban leírtak szerint előállított (la) általános képletű vegyületek további, a találmány szerinti vegyületekké alakíthatók. így például, az (la) általános képletű savak aktiválhatok amelynek eredményeképpen jól ismert kémiai módszerek alkalmazásával a (III) általános képletű aktivált karbonsavakhoz jutunk. Erre vonatkozólag Id. például a The Peptides és a Peptude Synthesys c. kiadványokat valamint a jelen leírásban szereplő „Előállítási eljárások” illetve „Példák” részeket.

Ezután az (Ib) általános képletű vegyületek olyan módon állíthatók elő, hogy a (III) általános képletű vegyületet a megfelelő oldószerben oldjuk, előnyösen egy megfelelő termodinamikus bázis jelenlétében, majd hozzáadjuk a (IV) általános képletű amint. Előnyös oldószerként diklór- -metánt használunk. Előnyös bázisként trietil-amint és piperidinil-metil-polisztirol gyantát alkalmazunk. Az amint jellemzően a (III) általános képletű vegyülethez képest általában kb. 1,5 - 3-szoros mólfeleslegben alkalmazzuk. Előnyösen kb. 1,8 - 2,2-szeres mólfelesleget alkalmazunk.

A reakció hőmérsékletét általában 0 °C és az oldószer refluxhőmérséklete közöttinek választjuk, a reakcióidő általában 10 perc - 18 óra.

Előnyösen, a reakciót 15 - 40 °C-on, 5 perc - 2,5 órán át végezzük.

Hasonló módon, az (la) általános képletű vegyület is aktiválható és a (IV) általános képletű vegyület addíciója végrehajtható egy egy reakcióedény ben végrehajtott reakcióval, amelyeket részletesebben a 26-38. példákban ismertetünk.

Az olyan (Ib) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagyis az észterek, a szakmában jól ismert módszerek szerint állíthatók elő. Az aktivált karbonsavak észterekké történő átalakításához szükséges útmutatás megtalálható például a Larock-féle „Comprehensive Organic Transformations” c. kiadvány 978-979. oldalain (VCH Publishers, New York, N.Y., 1989, a továbbiakban „Larock”). Hasonló módon, az (Ib) általános képletú vegyületek közvetlenül is előállíthatok az (la) általános képletú vegyületekből a Larock-féle kiadvány 966-972. oldalain található útmutatás szerint.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése aminocsoport vagy NHCOR² általános képletú csoport, előállíthatok az (Ic) általános képletú vegyületekből a 3. reakcióvázlat szerint, ahol a képletekben m, Pg, R² és R⁵ jelentése a korábbiakban megadott.

Az (Ic) általános képletú vegyületek más, találmány szerinti vegyületekké is átalakíthatok. így például, egy ilyen (Ic) általános képletú vegyületről az aminovédőcsoport eltávolítható a Greene-féle kiadványban vagy a jelen találmány példáiban ismertetett módszerek szerint, amelynek eredménye képpen egy (Id) általános képletű vegyületet kapunk. Ezek az 8Id) általános képletű vegyületek ezután szintén tovább alakíthatók a találmány szerinti vegyületekké.

így például, valamely (Id) általános képletű vegyületet adott esetben valamely megfelelő termodinamikus bázis jelenlétében valamely megfelelő oldószerben oldunk vagy szuszpendálunk, majd egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek eredményeképpen az (le) általános képletű vegyülethez jutunk. Ennek során előnyös oldószerként jellemzően dimetilformamidot vagy diklór-metán és dimetil-formamid keverékét alkalmazzuk. Amennyiben a bázist is alkalmazunk, úgy előnyösen trietil-a-mint vagy Nmetilmorfolint használunk. Ezen túlmenően, bázis alkalmazása esetén mind a bázis, mind a (VI) általános képletű vegyület jellemzően sztöchiometrikus és nagy mólfeleslegnek megfelelő mennyiség között van jelen. így például, ezekből a vegyületekből általában az (Id) általános képletű vegyülethez képest 1 - 4-szeres mennyiséget alkalmazhatunk. Amennyiben bázist nem alkalmazunk, úgy a (VI) általános képletű vegyületet jellemzően nagyobb sztöchiometrikus feleslegben használjuk. A reakciót előnyösen a (VI) általános képletű vegyületre vonatkoztatott 1,8 - 2,2 —szeres feleslegben jelenlévő bázis alkalmazásával végezhetjük.

A reakció hőmérsékletét általában 0 °C és az oldószer refluxhőmérséklete közöttinek választjuk, a reakcióidő általában 10 perc - 24 óra.

Előnyösen, a reakciót 15-40 °C-on, 4-18 órán át végezzük.

A találmány szerinti gyógyászatiig elfogadható sókat jellemzően az (I) általános képletű vegyületek ekvimoláris vagy feleslegben lévő savval történő reagáltatása útján állítjuk elő. A reagenseket a savaddíciós sók előállításához általában egy mindkettejüket oldó oldószerben, így például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, metanolban, etanolban, izopropanol-ban, benzolban vagy hasonlóban, míg bázisaddíciós sók előállításához vízben, alkoholban vagy klórozott oldószerben, így például diklór-metánban elegyítjük. A sók rendszerint 1 óra - 10 nap alatt kiválnak az oldatból, és szűréssel, vagy egyéb hagyományos módszer alkalmazásával izolálhatok. A gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók előállításánál általánosan alkalmazott savak lehetnek szervetlen savak, így például sósav, brómsav, jódsav, kénsav, foszforsav, és hasonlók, valamint szerves savak, mint például p-toluol-szulfonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, oxálsav, p- -bróm-fenilszulfonsav, szénsav, szukcinsav, citromsav, tartársav, benzoesav, ecetsav, és hasonlók. Előnyös gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók az ásványi savakkal képzett sók, mint például a sósav, a brómsav, a kénsav, valamin szerves savakkal képzett sóként az maleinsawal, a tartársawal illetve a metánszulfonsawal képzett sók.

A bázisaddíciós gyógyászatiig elfogadható sók előállításánál általánosan alkalmazott sók szervetlen bázisok, így például ammonium-, alkálifém vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok vagy -bikarbónátok és hasonlók. A találmány szerinti sók előállításánál hasznosan alkalmazható ilyen bázisok lehetnek például a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, az ammonium hidroxid, a kálium-karbonát, a nátrium-karbonát, a nátrium- -bikarbónát, a kálium-bikarbonát, a kalcium-hidroxid, a kalcium-karbo-nát, és hasonlók.

Lényeges megjegyeznünk, hogy a találmány szerinti sók éppen adott ellenionja nem meghatározó, egészen addig, amíg a só egészében gyógyászatilag elfogadható, és amíg az ellenion nem eredményez kedvezőtlen változásokat a só, mint egész szempontjából.

A találmány szerinti vegyületek kiindulási vegyületei számos úton előállíthatok. így például a (II), (la) és (Ic) általános képletü vegyületeket megkaphatjuk a 4. reakcióvázlaton ismertetett módszer szerint, ahol a reakcióban résztvevő vegyületekben m és R jelentése a korábbiakban megadott.

A (II) általános képletü vegyületek előállíthatok olymódon, hogy egy 8VII) általános képletü vegyületet egy megfelelő oldószerben oldunk vagy szuszpendálunk, majd hozzáadunk egy (VIII) általános képletü vegyületet illetve egy megfelelő termodinamikus bázist. Oldószerként általában előnyösen diklór-metánt, termodinamikus bázisként előnyösen trietil-amint alkalma zunk.

Ez az amid-képzési reakció előnyösen dimetilamino-piridin (DMAP) jelenlétében is lejátszatható. A (VIII) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű vegyülethez képest előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, ugyanakkor azonban kis mólfelesleg (0,05 - 0,15 mólfelesleg) is elfogadható.

A termodinamikus bázist jellemzően kis mólfeleslegben, így például a (VII) általános képletü vegyülethez képest 1,01 - 1,2-szeres, előnyösen azonban 1,05 - 1,15-szörös mólfeleslegben alkalmazzuk. A DMAP-t katalitikus mennyisében alkalmazzuk, a (VII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 5-15 mólszázaléknyi, előnyösen általában 10 mólszázaléknyi mennyiségben.

Bár a véglegesen kialakított R szubsztituenst viselő (VII) általános képletű vegyűletek előállítását célzó, a 2. illetve 3. reakcióvázlatokon bemutatott átalakítások az 1. reakcióvázlaton szereplő ciklizációs reakció előtt is kivitelezhetők, előnyös, amennyiben a ciklizációt az előbb említett átalakítások után végezzük el. Ennek megfelelően, az 1. illetve 4. reakcióvázlaton bemutatott eljárások előnyös kiindulási vegyületei az olyan (II) illetve (VII) általános képletű vegyűletek, ahol R jelentése NH-Pg általános képletű csoport vagy olyan COR¹ általános képletű csoport, amelyben R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport. Továbbá, amennyiben az 1. reakcióvázlaton szereplő reakciót olyan (II) általános képletű vegyülettel végezzük, ahol R jelentése olyan COR¹ általános képletű csoport, amelyben R¹ jelentése 1-6 szén atomos alkoxicsoport, a ciklizációs körülmények között az észter savvá hasad, azaz az (la) általános képletű vegyületeket kapjuk.

A (IV), (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyűletek a szakmában jól ismertek, bizonyos részük kereskedelmi forgalomban is kapható, más részük pedig a szakmában jól ismert módszerek alkalmazásával előállítható.

Az 1.-4. reakcióvázlatokon szemléltetett reakciók optimális lefutási idejét a reakció hagyományos kromatográfiás módszerekkel történő nyomonkövetésével állapíthatjuk meg.

Továbbá, előnyös a találmány szerinti reakciókat inert atmoszférában, így például argonban vagy különösen nitrogénben végezni. Az oldószer kiválasztása általában nem meghatározó mindaddig, amíg az a lefutó reakció szempontjából inert, és képes a reagenseket a kívánt reakció lefutásához kellő mértékben feloldania. Az (Id) és a (II) általános képletű vegyületeket előnyösen a további reakciók során történő felhasználásuk előtt tisztítjuk. Ezek vegyűletek képződésük során a reakcióelegyből kikristályosodhatnak, ami után szűréssel gyújthetjük össze őket, vagy másik megoldásként az oldószer is eltávolítható extrakcióval, bepárlással vagy dekan-tálással. A talál mány szerinti iuntermedierek és végtermékek kívánt esetben tovább tisztíthatok, amelynek során általánosan alkalmazott módszereket, így például átkristályosítást vagy szilárd hordozó, így például szilikagéles vagy alumíniumoxidos kromatográfiát is használhatunk.

A következőkben ismertetett előállítási eljárások illetve példák kizárólag a találmány közelebbről történő megvilágítására szolgálnak és semmiképpen sem tekinthetők korlátozó jellegűnek. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány keretein belül számos egyéb, ezeken kívüli variáció is előállítható. Minden, a találmány leíró részében említett publikáció a technika állását képezi, amely egy szakember köteles tudásához tartozik. A jelen találmányban alkalmazott kifejezések illetve rövidítések jelentése, amennyiben azt másképp nem említjük, azok szokásos jelentésével megegyező, így például:

°C = Celsius fok

N = normál vagy normalitás mmól = millimól g - gramm ml = milliliter

M = mól vagy molaritás

IR = infravörös spektroszkópia

MS(FD) =	meződeszorpciós tömegspektroszkópia
MS(IS) =	ionszóródásos tömegspektrometria

ELŐÁLLÍTÁSI ELJÁRÁSOK

1. előállítási eljárás

N-t-butoxikarbonil-N’-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4oil]-1,2-diamino-metán

355 mg (2,22 mmól) N-t-butoxikarbonil-l,2-diamino-etánt, 27 mg (0,222 mmól) dimetil-amino-piridint, és 247 mg (2,44 mmól) trietil-amint 5 ml száraz diklór-metánban elegyítünk, majd az így kapott elegyhez lassan 607 mg (2,22 mmól) 3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metilizoxazol-4-oil-kloridot adunk. A kapott anyagot 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, nitrogénatmoszféra alatt. A reakcióelegyet etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, majd 25-25 ml IN vizes sósavval és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánnal kezeljük, amelynek eredményeképpen 794 mg cím szerinti vegyület kristályosodik ki (kitermelés: 90%).

Elemanalízis: C18H21N3O4CIF számított: C=54,34 H-5,32 N=10,56 mért: 0=54,30 H=5,36 N=10,44

MS(IS) m/z: 398 (M⁺)

2. előállítási eljárás

N-t-butoxikarbonil-N’-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4oil]-l ,2-diamino-propán

574 mg (3,29 mmól) N-t-butoxikarbonil-l,2-diamino-propánból és 903 mg (3,29 mmól) 3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metilizoxazol-4-oil-kloridból 1,36 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, az 1. előállítási eljárásban ismertetett módszer szerint (kitermelés: 100%)

Elemanalízis: C19H23N3O4CIF számított: C=55,41 H=5,63 N= 10,20 mért: C=55,17 H=5,71 N=9,99

MS(IS) m/z: 412 (M⁺)

3. előállítási eljárás

N-t-butoxikarbonil-N’-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4oil]-1,4-diamino-bután

985 mg (5,23 mmól) N-t-butoxikarbonil-l,2-diamino-butánból és 1,43 g (5,23 mmól) 3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metilizoxazol-4-oil-kloridból 2,23 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, az 1. előállítási eljárásban ismertetett módszer szerint azzal a kivétellel, hogy a reakcióidő 18 óra volt (kitermelés:

100%)

Elemanalízis: C20H25N3O4CIF számított: C=56,41 H=5,92 N=9,87 mért: C=56,12 H=5,75 N=9,67

MS(IS) m/z: 426 (M⁺)

4. előállítási eljárás

N-t-butoxikarbonil-N’-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4oil]-1,2-diamino-pentán

1,04 g (5,14 mmól) N-t-butoxikarbonil-l,2-diamino-pentánból és 1,41 g (5,14 mmól) 3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metilizoxazol-4-oil-kloridból 2,14 g cím szerinti vegyűletet állítunk elő, az 1. előállítási eljárásban ismertetett módszer szerint (kitermelés: 100%)

MS(IS) m/z: 412 (M⁺)

IR (CHCI3): 3496, 3012, 2936, 1708, 1663, 1611, 1510 cm¹

5. előállítási eljárás

N-t-butoxikarbonil-N’-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4oil]-1,2-diamino-hexán

1,02 g (4,03 mmól) N-t-butoxikarbonil-l,2-diamino-hexánból és 1,11 g (4,03 mmól) 3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metilizoxazol-4-oil-kloridból 1,84 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, az 1. előállítási eljárásban ismertetett módszer szerint (kitermelés: 100%)

Elemanalízis: C22H29N3O4CIF számított: C=58,21 H=6,44 N=9,26 mért: C=57,97 H=6,20 N=9,43

MS(IS) m/z: 454 (M⁺)

6. előállítási eljárás

N-t-butoxikarbonil-N’-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4oil]-l,2-diamino-propán g (4,92 mmól ) N-t-butoxi-karbonil-4-amino-butánsavat sósav és metanol frissen készített 10 ml-nyi elegyében oldunk (2,5 ml acetil-klorid 35 ml metanolban). A kapott elegyet kb. 2 órán át kevertetjük, majd megállítjuk. A maradékot etil-acetáttal vesszük fel, vizes nátrium-bikar-bonáttal és sóoldattal egyaránt háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd leszűrjük és bepároljuk, amelynek eredményeképpen 708 mg-nyi címvegyülethez jutunk (kitermelés: 94%)

Elemanalízis: C5H12CINO2 számított: C=39,10 H=7,87 N=9,12 mért: C=38,89 H=7,65 N=8,94

MS(FD) m/z: 118 (M⁺, szabad amin)

7. előállítási eljárás

Metil-5-aminopentanoát hidroklorid g (4,60 mmól) N-t-butoxikarbonil-5-amino-pentánsavból 705 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, a 6. előállítási eljárásban ismertetett módszer szerint (kitermelés: 91%)

Elemanalízis: CóHmCINOs számított: C=42,99 H=8,42 N=8,36 mért: C=43,02 H=8,15 N=8,18

MS(FD) vo-fz·. 132 (M⁺, szabad amin)

8. előállítási eljárás

Metil-6-aminohexanoát hidroklorid

500 mg (2,16 mmól) N-t-butoxikarbonil-6-amino-hexánsavból 357 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, a 6. előállítási eljárásban ismertetett módszer szerint (kitermelés: 91%)

Elemanalízis: C7H16CINO2 számított: C=46,28 H=8,88 N=7,71 mért: C=46,04 H=8,88 N=7,51

MS(FD) m/z: 146 (M⁺, szabad amin)

9. előállítási eljárás

Metil-7-aminoheptanoát hidroklorid g (4,08 mmól) N-t-butoxikarbonil-7-amino-heptánsavból 742 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, a 6. előállítási eljárásban ismertetett módszer szerint (kitermelés: 93%)

Elemanalízis: CsHisCINCh számított: 049,10 H=9,27 07,16 mért: C=49,10 H=9,18 N=7,03

MS(FD) m/z: 160 (M⁺, szabad amin)

10. előállítási eljárás

Metil-N-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-oil]-4-aminobutanoát

668 mg (4,34 mmól) metil-4-aminobutanoát hidrokloridból és 1,19 g (4,35 mmól) 3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metilizoxazol-4-oil-kloridból 1,60 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, az 1. előállítási eljárásban ismertetett módszer szerint, azzal különbséggel, hogy nem alkalmazunk hexános kezelést (kitermelés: 100%)

Elemanalízis: C16H16N2O4CIF számított: C=54,17 H=4,55 N=7,90 mért: C=54,41 H=4,58 N=7,78

MS(FD) m/z: 355 (M⁺)

11. előállítási eljárás

Metil-N-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-oil]-5-aminopentanoát

694 mg (4,14 mmól) metil-5-aminopentanoát hidrokloridból és 1,24 g (4,52 mmól) 3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metilizoxazol-4-oil-kloridból 1,36 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, az 10. előállítási eljárásban ismertetett módszer szerint (kitermelés: 100%)

Elemanalízis: C17H18N2O4CIF számított: C=55,37 H=4,92 N=7,60 mért: C=55,44 H-5,00 N=7,52

MS(FD) m/z: 368 (M⁺)

12. előállítási eljárás

Metil-N-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-oil]-6-aminohexanoát

349 mg (1,92 mmól) metil-6-aminohexanoát hidrokloridból és 527 mg (1,92 mmól) 3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metilizoxazol-4-oil-kloridból 2,23 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, az 10. előállítási eljárásban ismertetett módszer szerint (kitermelés: 100%)

Elemanalízis: C18H20N2O4CIF számított: 056,48 H=5,27 N=7,32 mért: C=56,66 H=5,20 N=7,07

MS(FD) m/z: 382,2 (M⁺)

13. előállítási eljárás

Metil-N-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-oil]-7-aminoheptanoát

733 mg (3,75 mmól) metil-7-aminoheptanoát hidrokloridból és 1,03 g (3,75 mmól) 3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metilizoxazol-4-oil-kloridból 1,48 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, az 10. előállítási eljárásban ismertetett módszer szerint (kitermelés: 100%)

Elemanalízis: C19H22N2O4CIF számított: C=57,51 H=5,59 N=7,06 mért: C=57,78 H=5,70 N=6,80

MS(FD) m/z: 396,1 (M⁺)

PÉLDÁK

1. példa l-(N-t-butiloxi-karbonil-2-ammo-etil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-di-hidro3-metil-6-klór-kinolin-2-on

772 mg (1,94 mmól) N-t-butoxikarbonil-N’-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5- metil-izoxazol-4-oil]-etilén-l,2-diamint 10 ml száraz dimetil-formamidban oldunk, majd szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertetjük. Ezután a kapott anyaghoz 5 ml vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és a kapott oldatot további 4 órán át kevertetjük. A keveréket 50 ml IN vizes sósavoldattal és etil-acetáttal osztjuk meg. Az etil-acetátos fázist 3 x 25 ml sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, amelynek eredményeképpen 721 mg cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 98%).

Elemanalízis: C15H20N3O4CI számított: C=57,22 H=5,34 N=ll,12 mért: C=57,21 H=5,23 N= 10,97

MS(IS) m/z: 376 (M-H)

2. példa l-(N-t-butiloxi-karbonil-3-amino-propil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on

1,31 g (3,18 mmól) N-t-butoxikarbonil-N’-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5- metil-izoxazol-4-oil]-l,3-diamino-propánból kiindulva, az 1. példa szerinti eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület 1,22 g-ját állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a reakcióidő 6 óra volt (kitermelés: 99%).

Elemanalízis: C19H22N3O4CI számított: C=58,24 H=5,66 N= 10,72 mért: C=58,48 H=5,52 N= 10,73

MS(IS) m/z: 392 (M⁺)

3. példa

-(N-t-butiloxi-karbonil-4-amino-butil)-izoxazolo[3,4-cJ-1,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on

1,31 g (3,18 mmól) N-t-butoxikarbonil-N’-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5- metil-izoxazol-4-oil]-l,4-diamino-butánból kiindulva, az 1. példa szerinti eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület 2,11 g-ját állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy bepárlás után a maradékot xilolokkal együtt azeotrop desztillációnak vetettük alá a maradék dimetil-formamid eltávolítása céljából (kitermelés: 99%).

Elemanalízis: C20H24N3O4CI számított: C=59,19 H=5,96 N=10,35 mért: C=58,71 H=5,92 N=9,96

MS(FD) m/z: 405 (M⁺)

4. példa l-(N-t-butiloxi-karbonil-5~amino-pentil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on

2,11 g (4,80 mmól) N-t-butoxikarbonil-N’-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5- metil-izoxazol-4-oil]-l,5-diamino-pentánból kiindulva, az 1. példa szerinti eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület 1,13 g-ját állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a reakcióidő 6 óra, és bepárlás után a maradékot diklórmetán/hexán elegyből kristályosítjuk át (kitermelés: 56%).

Elemanalízis: C21H26N3O4CI számított: C=60,07 H=6,24 N= 10,01 mért: C=60,07 H=6,30 N=10,ll

MS(IS) m/z: 420 (M⁺)

5. példa

-(N-t-butiloxi-karbonil-6-amino-hexil)-izoxazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on

1,84 g (4,05 mmól) N-t-butoxikarbonil-N’-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5- metil-izoxazol-4-oil]-l,6-diamino-hexánból kiindulva, a 3. példa szerinti eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület 1,45 g-ját állítjuk elő (kiter-melés: 82%).

Elemanalízis: C22H28N3O4CI számított: C~60,89 H=6,50 N=9,68 mért: C=61,19 H=6,33 N=9,51

MS(IS) m/z: 434,6 (M⁺)

6. példa l-(2-amino-etil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on trifluor-acetát

687 mg (1,82 mmól) l-(N-t-butoxi-karbonil-2-amino-etil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-ont 10 ml diklór-metánban oldunk, és az így kapott oldathoz 3 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át nitrogénatmoszférában kevertetjük. Ezután az oldószereket eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát-hexán eleggyel csapatjuk le, amelynek eredményeképpen a cím szerinti vegyület 830 mg-ját kapjuk (kitermelés: 100%).

MS(FD) m/z 277 (M⁺, szabad amin)

IR (KBr) 3145,1778, 1665, 1646, 1626 cm¹

7. példa l-(3-amino-propil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on trifluor-acetát

922 mg (2,35 mmól) l-(N-t-butoxi-karbonil-3-amino-propil)-izoxazo-lo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-onból kiindulva a cím szerinti vegyület 837 mg-ját állítjuk elő a 6. példa szerinti eljárás alkalmazásával azzal a különbséggel, hogy a reakcióidő 3 óra (kitermelés: 88%)

Elemanalízis: C16H15N3O4CIF3 számított: C=47,36 H=3,73 N=10,36 mért: C=47,44 H=3,70 N=10,34

MS(IS) m/z: 292 (M⁺, szabad amin)

8. példa l-(4-amino-butil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on trifluor-acetát

3,14 g (7,75 mmól) l-(N-t-butoxi-karbonil-4-amino-butil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-onból kiindulva a cím szerinti vegyület 2,90 g-ját állítjuk elő a 7. példa szerinti eljárás alkalmazásával (kitermelés: 89%)

Elemanalízis: C17H17N3O4CIF3 számított: C=48,64 H=4,08 N= 10,01 mért: 048,49 H=3,95 N=9,91

MS(IS) m/z: 306 (M⁺, szabad amin)

9. példa l-(5-amino-pentil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on trifluor-acetát

1,08 g (2,57 mmól) l-(N-t-butoxi-karbonil-4-amino-butil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-onból kiindulva a cím szerinti vegyület 1,01 g-ját állítjuk elő a 7. példa szerinti eljárás alkalmazásával (kitermelés: 56%) ·** <**·« ** ***5 • 4 · » · 4 <

»· * ♦* · <·

Elemanalízis: C18H19N3O4CIF3 számított: C=49,84 H=4,41 N=9,69 mért: C=50,08 H=4,23 N=9,69

MS(IS) m/z: 320 (M⁺, szabad amin)

10. példa l-(6-amino-hexil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on trifluor-acetát

1,40 g (3,23 mmól) l-(N-t-butoxi-karbonil-6-amino-hexil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-onból kiindulva a cím szerinti vegyület 1,30 g-ját állítjuk elő a 7. példa szerinti eljárás alkalmazásával (kitermelés: 90%)

Elemanalízis: C19H21N3O4CIF3 számított: C=50,96 H=4,73 N=9,38 mért: C=51,20 H=4,62 N=9,31

MS(IS) m/z: 334 (M⁺, szabad amin)

11, és 12. példák l-(N-trifluor-acetát-2-amino-etil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3metil-6-klór-kinolin-2-on trifluor-acetát és l-(N-3,4,5-trimetoxi-benzoil-2-amino-etil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on trifluor-acetát mg (0,128 mmól) l-(2-amino-etil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3- metil-6-klór-kinolin-2-on trifluor-acetátot 3 ml száraz diklór-metánban szuszpendálunk, majd az így kapott oldathoz 1 ml száraz dimetil-formamidot adunk. A kapott oldatot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 59 mg (0,255 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot adunk hozzá és az így kapott elegyet kb. 18 órán át kevertetjük. A keletkező anyagot etil-acetát és víz hozzáadásával dolgozzuk fel. Az etil-acetátos fázist 25-25 ml IN vizes sósavoldattal, nátrium-bikarbonáttal és sóoldattal, majd nátriumszulfát fölött szárítjuk és leszúrjuk. Az etil-acetátot leszűrjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 1:1 arányú etil-acetát:hexán elegyet alkalmazva, amelynek eredményeképpen a cím szerinti trifluor-acetát amid 21 mg-ját és a cím szerinti benzoil-amid 12 mg-ját kapjuk (kitermelés: 20%)

Trifluor-acetát amid: MS(IS) m/z: 372 (M-H)

Benzoil amid: MS(IS) m/z: 472 (M⁺) *·» * ,, ' « v « ’j· '

13. és 14. példák l-(N-trifluor-acetát-3-amino-propil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro3-metil-6-klór-kinolin-2-on trifluor-acetát és l-(N-3,4,5-trimetoxi-benzoil-3-amino-propil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on trifluor-acetát

-(3-amino-propil)-izoxazolof3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klór-kino-lin2-on trifluor-acetátból és 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridból (0,9 mólekvivalensnyi) kiindulva a 11 és 12. példákban ismertetett eljárást alkalmazva a cím szerinti trifluor-acetát amid 6 mg-ját és a cím szerinti benzoil-amid 48 mg-ját állítjuk elő (kitermelés: 65%).

Trifluor-acetát amid: MS(IS) m/z: 388 (M⁺)

Benzoil amid: MS(FD) m/z: 485 (M⁺)

IR (KBr) 3284, 1673, 1634, 1585, 1339 cm¹

15. példa l-(N-3,4,5-trimetoxi-benzoil-4-amino-butil)-izoxazolo[3,4-c]-1,2dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on mg (0,179 mmól) l-(4-amino-butil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3— metil-6-klór-kinolin-2-on trifluor-acetátot 2 ml száraz dimetil-forma-midban oldjuk, szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertetjük. Ezután 54 mg (0,537 mmól) trietil-amint adunk hozzá, amelynek következtében az oldat lila színűvé válik. Ezt követően 62 mg (0,268 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloridot adunk hozzá és a kapott elegyet kb. 18 órán át kevertetjük. Az így keletkező anyagot etil-acetáttal hígítjuk, és 25-25 ml IN vizes sósavval, vizes nátrium-bikarbonáttal és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva, amelynek eredményeképpen a cím szerinti vegyület 40 mg-ját kapjuk (kitermelés: 45%) .

MS(IS) m/z: 500 (M⁺)

IR (KBr) 1674, 1634, 1597, 1585, 1501 cm¹

16. és 17. példák l-(N-trifluor-acetát-5-amino-pentil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro3-metil-6-klór-kinolin-2-on trifluor-acetát és l-(N-3,4,5-trimetoxi-benzoil-5-amino-pentil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on trifluor-acetát

- (5-amino-pentil) -izoxazolo[3,4-c] -1,2 -dihidro-3-metil- 6-klór-kino-lin2-on trifluor-acetátból és 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridból (0,9 mólekvivalensnyi) kiindulva a 11 és 12. példában ismertetett eljárást alkalmazva a cím szerinti trifluor-acetát amid 0,7 mg-ját és a cím szerinti benzoil-amid 41 mg-ját állítjuk elő (kitermelés: 51%).

Trifluor-acetát amid: MS(IS) m/z: 416 (M⁺)

Benzoil amid: MS(FD) m/z: 513 (M⁺)

IR (KBr) 1667, 1629, 1597, 1580, 1500 cnr¹

18. és 19. példák l-(N-trifluor-acetát-6-amino-hexíl)-izoxazoIo[3,4-c]-l,2-dihidro3-metil-6-klór-kinolin-2-on trifluor-acetát és l-(N-3,4,5-trimetoxi-benzoil-6-amino-hexil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on trifluor-acetát l-(6-amino-hexil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kino-lin2-on trifluor-acetátból és 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridból (0,9 mólekvivalensnyi) kiindulva a 11 és 12. példában ismertetett eljárást alkalmazva a cím szerinti trifluor-acetát amid 10,7 mg-ját és a cím szerinti benzoilamid 36 mg-ját állítjuk elő (kitermelés: 45%).

Elemanalízis: trifluor-acetát amid: C19H19N3O3CIF3 számított: C=53,09 H=4,46 N=9.78 mért: C=53,34 H=4,37 N=9,72

Elemanalízis: benzoil-amid: C27H30N3O6CIF3 számított: C=61,42 H=5,73 N=7,96 mért: C=61,25 H=5,79 N=7,69

MS(FD) m/z: 528 (M⁺)

20. példa l-(3-karboxi-propil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klórkinolin-2-on

1,54 g (4,35 mmól) metil-N-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol—4oil]-4-amino-butanoátból kiindulva, az 1. példa szerinti eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyűlet 1,15 g-ját állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a reakcióidő 3 óra (kitermelés: 82%).

MS(FD) m/z: 320 (M⁺)

IR (KBr) 3145, 2925, 1740, 1732, 1651, 1627, 1598 cm¹

21. példa l-(4-karboxi-butil)-izoxazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klórkinolin-2-on

200 mg (0,542 mmól) metil-N-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-oil]-5-amino-pentanoátból kiindulva, a 20. példa szerinti eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyűlet 180 mg-ját állítjuk elő (kitermelés: 100%).

Elemanalízis: C16H15N2O4CI számított: C=57,41 H=4,52 N=8,37 mért: 057,43 H=4,53 N=8,08

MS(FD) m/z: 334,1 (M⁺)

22. példa l-(5-karboxi-pentil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klórkinolin-2-on

735 mg (1,92 mmól) metil-N-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxa-zol4-oil]-6-amino-hexanoátból kiindulva, a 21. példa szerinti eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület 499 mg-ját állítjuk elő (kitermelés: 74%).

Elemanalízis: C17H17N2O4CI számított: C=58,54 H=4,91 N=8,03 mért: C=58,51 H=4,99 N=7,89

MS(FD) m/z: 348 (M⁺)

23. példa l-(6-karboxi-hexil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klórkinolin-2-on

1,49 g (3,75 mmól) metil-N-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol- -4oil]-7-amino-heptanoátból kiindulva, a 21. példa szerinti eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület 1,07 g-ját állítjuk elő (kitermelés: 79%).

Elemanalízis: C18H19N2O4CI számított: C=59,59 H=5,28 N=7,72 .- .-.··>·’?

·*· * · * · · ·* ·· · · · · ·· mért: C=59,66 H=5,49 N=7,64

MS(FD) m/z: 362 (M⁺)

24. példa l-[4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-butil]-izoxazolo[3,4-c]l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on

5-(izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on-l-il)-butánsavból és 3,4,5-trimetoxi-anilinből kiindulva a 26. példa szerinti eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület 67 mg-ját állítjuk elő (kitermelés: 88%).

Elemanalízis: C24H24N3O6CI számított: C=59,32 H=4,98 N=5,12 mért: C=59,52 H=5,12 N=8,41

MS(FD) m/z: 484,9 (M-H)

25. példa l-[4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi-benzil-amino)-butil]-izoxazolo[3,4-c]l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on

5-(izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on-l-il)-butánsavból és 3,4,5-trimetoxi-benzil-aminból kiindulva a 26. példa szerinti eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület 37 mg-ját állítjuk elő (kiter-melés: 47%).

Elemanalízis: C24H24N3O6CI számított: C=60,06 H=5,24 mért: 0=60,20 H=5,49

MS(FD) m/z: 498,9 (M-H)

26. példa l-[5-oxo-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-pentil]-izoxazolo[3,4-c]l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on mg (0,137 mmól) l-(4-karboxi-butil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3metil-6-klór-kinolin-2-ont 3 ml száraz diklór-metánban oldunk, majd szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertetjük. Az így kapott elegyhez 26 mg (0,137 mmól) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbo-diimidhidrokloridot (EDCI) majd 25 mg (0,137 mmól) 3,4,5-trimetoxi-anilint adunk, és az így kapott anyagot kb. 18 órán át kevertetjük. Az etil- -acetátos vékony réteg kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció ekkor még nem teljes, ezért katalitikus mennyiségben dimetil-amino-piridint adunk hozzá és a reakciót 18 órán át kevertetjük. A kapott elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd IN vizes sósavval, nátrium-bikarbonáttal és sóoldattal egyszer-egyszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, leszűrjük majd az etil-acetátot eltávolítjuk, amelynek eredményeképpen a cím szerinti vegyület 41 mg-ját kapjuk (kitermelés: 60%).

Elemanalízis: C25H26N3O6CI számított: C=60,06 H=5,24 N=8,41 mért: C=59,94 H=5,47 N=8,14

MS(FD) m/z: 498,9 (M-H) és 3,4,5-trimetoxi-benzil-aminból kiindulva a 26. példa szerinti eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület 37 mg-ját állítjuk elő (kiter-melés: 47%).

Elemanalízis: C24H24N3O6CI számított: C=60,06 H=5,24 mért: C=60,20 H=5,49

MS(FD) m/z: 498,9 (M-H)

27. példa l-[5-oxo-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil-amino)-pentil]-izoxazolo[3,4c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on mg (0,119 mmól) l-(4-karboxi-butil)-izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3metil-6-klór-kinolin-2-ont 3 ml száraz diklór-metánban oldunk, majd szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertetjük. Az így kapott elegyhez 23 mg (0,119 mmól) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbo-diimidhidrokloridot (EDCI) adunk, amelynek hatására az elegy kitisztul, oldattá válik. Ezután 23,6 mg (0,119 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzil-amint adunk, és az így kapott anyagot kb. 18 órán át kevertetjük. Az etil- -acetátos vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció ekkor még nem teljes, ezért katalitikus mennyiségben dimetil-amino-piridint adunk hozzá és a reakciót 18 órán át kevertetjük. A kapott elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd IN vizes sósavval, nátrium-bikarbonáttal és sóoldattal egyszer-egyszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, leszűrjük majd az etil-acetátot eltávolítjuk, amelynek eredményeképpen a cím szerinti vegyület 43 mg-ját kapjuk (kitermelés: 70%).

Elemanalízis: C26H28N3O6CI számított: C=60,76 H=5,49 N=8,18 mért: C=60,89 H=5,66 N=7,93

MS(FD) m/z: 512,8 (M-H)

28. példa l-[6-oxo-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-hexil]-izoxazolo[3,4-c]l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on

5-(izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on-l-il)hexánsavból és 3,4,5-trimetoxi-anilinből kiindulva a 26. példa szerinti eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület 56 mg-ját állítjuk elő (kiter-melés: 77%).

Elemanalízis: C26H28N3O6CI számított: C=60,76 H=5,49 N=8,17 mért: C=60,18 H=5,34 N=7,89

MS(FD) m/z: 513 (M-H)

29. példa l-[6-oxo-6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-amino)-hexil]-izoxazolo[3,4-c]l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on

5-(izoxazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on-l-il)hexánsavból és 3,4,5-trimetoxi-benzil-aminból kiindulva a 26. példa szerinti eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület 63 mg-ját állítjuk elő (kitermelés: 83%).

Elemanalízis: C27H30N3O6CI számított: C=61,42 H=5,73 N=7,96 mért: 061,32 H=5,67 N=7,68

MS(FD) m/z: 527,0 (M-H)

30. példa l-[7-oxo-7-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-heptil]-izoxazolo[3,4-c]l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on

5-(izoxazolo[3,4-c]-l,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on-l-il)heptánsavból és 3,4,5-trimetoxi-anilinből kiindulva a 26. példa szerinti eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület 52 mg-ját állítjuk elő (kitermelés: 71%).

Elemanalízis: C27H30N3O6CI számított: 061,42 H=5,73 N=7,96 mért: 061,34 H=5,82 N=7,68

MS(FD) m/z: 526,9 (M-H)

31. példa l-[7-oxo-7-(3,4,5-trimetoxi-benzil-amino)-heptil]-izoxazolo[3,4c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on

5-(izoxazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klór-kinolin-2-on-1 -il) heptánsavból és 3,4,5-trimetoxi-benzil-aminból kiindulva a 26. példa szerinti eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület 69 mg-ját állítjuk elő (kitermelés: 92%).

Elemanalízis: C28H32N3O6CI számított: C=62,05 H=5,95 N=7,75 mért: C=61,78 H=5,82 N=7,49

MS(FD) m/z: 541 (M-H)

A találmány szerinti vegyületek MRP1 inhibitor tulajdonsággal rendelkeznek. Tehát, a találmány szerinti vegyületek alkalmasak az MRPl-re részben visszavezethető onkolitikum vagy onkolitikumok elleni öröklött és/vagy szerzett rezisztencia gátlására. Más szóval, az ilyen daganatoknak a találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségével történő kezelésének következtében a daganat lényegesen érzékenyebb lesz a kemoterápiára, amelynek hatásosságát az MRP1 jelenléte csökkentette.

A vinkrisztin, az epirubicin a daunorubicin valamint a doxorubicin az MRP1 szubsztrátjai (lásd pl.: Cole et al., Pharmacological Character-ization of Multidrug Resistant MRP-transfected Human Tumor Cells, Cancer Research, 54:5902-5910, 1994). Mivel az MRP1 minden emlősben, különösen az emberben megtalálható (lásd: Nooter, K., et al., Expression of the Multidrug Resistance-Associated Protein (MRP) Gene in Human Cancers, Clin Can. Res., 1:1301-1310, 1995), a kemoterápia, amelynek célja a tumorok bármely ilyen szerekkel történő gátlása, kevésbé lesz hatásos az MRP1 jelenlétéből kifolyólag. Azaz, a hólyag-, csont-, mell- (aprósejtes), here- valamint thyroid daganatok, és egyéb specifikus ráktípusok, mint például az akut limfoblasztikus illetve myeloblasztikus leukémia, Wilm-tumor neuroblasztóma, lágyszöveti szarkóma, Hodgkin- és nem-Hodgkin limfómák valamint bronchogén karcinóma gátolhatok a fenti onkolitikumok és a találmány szerinti vegyületek bármelyikének kombinációjával.

A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitását kegy kezdeti szkríning vizsgálattal állapítottuk meg, amely a vizsgált vegyület MRPl-re vagy MDRl-re kifejtett gátló hatását pontosan és gyorsan mérte. Az ezen képességek mérésére szolgáló vizsgálatok a szakmában jól ismertek (lásd pl. T. McGrath, et al., Biochemical Pharmacology, 38:3611, 1989; D. Marquardt and M.S. Center, Cancer Research, 52:3157, 1992; D. Marquardt, et al.,

Cancer Research, 50:1426, 1990; illetve Cole et al., Cancer Research, 54:5902-5910, 1994.

Kísérlet a az MDR1-által kiváltott vinkrisztin-rezisztancia illetve az MRP1 által kiváltott doxorubicin-rezisztencia visszaszorítására.

A HL60/ADR és a HL 60/VCR folyamatos sejtvonalak, amelyeket rendre doxorubicin- illetve vinkrisztin-rezisztancia vizsgálatokhoz választottunk ki. A HL60 akut humán mieloblasztikus sejtvonalat egyre növekvő doxorubicin- illetve vinkrisztin-koncentrációk mellett addig tenyésztettük, ameddig egy erős rezisztenciával nem rendelkező változathoz nem jutottunk.

A HL60/ADR és a HL 60/VCR sejteket 10 % ökör magzati szérummal (FBS) kiegészített RPMI 1640 (Gibco) közegben növesztjük, 250 gg/ml menynyiségben GENTAMICIN™ (Sigma) sejteket gyűjtöttünk, a tenyésztő közeggel megegyező összetételű kísérleti közeggel kétszer mossuk, megszámoljuk őket, majd a vizsgálati közegben koncentrációjukat 2 x 10⁵ sejt/ml értékre állítjuk be. A sejteket tartalmazó oldatok 50-50 μΐ-jét egy 96 rekeszes szövettenyésztó lemezre 'visszük fel. A 96 rekeszes lemezek mindegyikének egyik oszlopát negatív kontrollként alkalmaztuk, azaz csak sejtet nem tartalmazó kísérleti kö zeget töltöttünk bele.

A tesztvegyületeket és a referenciavegyületeket dimetil-szulfoxidban oldottuk és a koncentrációz 5 mmól/1 értékre állítottuk be. A mintákat a vizsgálati közegben 20 pmól/l-es koncentrációig hígítottuk, és minden tesztvegyület oldatából 6 cellába egyenként 15 μΐ-nyi mennyiséget töltöttünk. A vizsgálatok során minden esetben négy párhuzamos mérést végeztünk. Oldószer-kontrollként négy rekeszbe 25μ1 0,4 %-os dimetil-szul- foxidot adtunk. Ezután a cellákban lévő mintákat a vizsgálati közeggel 100 μΐ-re töltöttük fel.

A lemezeket 37 °C-on 72 órán át inkubáljuk, egy nedvesített inkubátorban, amelyben az amoszféra 5 %-nyi szén-dioxidot tartalmazott. A sejtek életképességét és állandóságát a tetrazólium-só standard körülmények közötti oxidálása útján mérjük. A lemezeket további 3 órán át 37 °C-on inkubáljuk. Az abszorbanciát mikrotitrálásos olvasóval 490 nm-en mérjük.

A tesztvegyületek HL60/ADR és HL60/VCR sejtek doxorubicin-rezisztenciáját csökkentő képességét úgy állapítottuk meg, hogy az onkolitikumon (doxorubicin) kívül a tesztvegyületeket tartalmazó rekeszek abszorbanciáját összehasonlítottuk az onkolitikumot igen, de a tesztvegyületet nem tartalmazó anyag abszorbanciájával. a tesztvegyületeket a háttér kiiktatására alkalmazzuk, ezzel biztosítva az eredmények pontosságát. A vizsgálat során kapott eredményeket %-os gátlás/sejtnövekedés értékben adjuk meg. Az onkolitikum önmagában, a vizsgált koncentrációban általában nem gátolja a HL60/ADR és HL60/VCR sejtek növekedését.

A találmány szerinti (I) általános képletú vegyületek szignifikáns mértékben képesek az MRP1 által okozott multidrog-rezisztencia visszaszorítására. Számos vegyület mutatott az onkolitikumokhoz képest jelentős hatásnövekedést, amennyiben az illető onkolitikummal kombinációban alkalmaztuk. Ezen túlmenően, a vegyületek nagy többsége jelentős mértékű szelektív inhibíciót mutatott a HL60/ADR illetve a HL60/VCR sejtvonal esetén.

A találmány szerinti módszerek során beadott onkolitikumok mennyisége változó lehet. Fontos megjegyeznünk, hogy az éppen alkalmazott onkolitikum mennyiségét a kezelést végző személy az adott körülmények tükrében, így például a kezelendő tünetek, a beadás útja, az aktuálisan beadott onkolitikum, a kor, a súly, valamint az illető páciens (emlős) válaszreakciója illetve a páciens tüneteinek súlyossága alapján állapítja meg. Természetesen, az onkolitikumot a páciens kezelését végző személy választja ki, és annak hatását folyamatosan nyomon követi.

Miután kiválasztottuk a megfelelő onkolitikumot vagy onkolitikumokat, segítségünkre lehet a „The Physician’s Desk Reference” (Medical Economics Company, Montvale, NJ), amelyben megtalálhatók az egyes onkolitikumok adagolási mennyiségeire vonatkozó adatok, és amely kiadványt évente frissítenek.

A találmány szerinti előnyös készítmények, illetve módszerek azok, amelyeknél nem alkalmazunk onkolitikumot. Azaz, a találmány szerinti vegyületeket előnyösen az onkolitikumtól elkülönítve adjuk be. A leírásban korábban említett onkolitikumok a kereskedelmi forgalomban, a találmány szerinti módszerekben történő felhasználásra alkalmas, előre formuláit kiszerelésben kaphatók.

A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy adott esetben egy onkolitikummal együtt általában gyógyászati készítmény formájában adjuk be. Ezek a készítmények számos úton, így például orálisan, rektálisan, transzdermálisan, szubkután úton, itravénásan, intramuszkulárisan vagy intranazálisan juttathatók be. Az ilyen, a gyógyszeriparban jól ismert módszerek segítségével előállított vegyületek legalább egy, (I) általános képletú hatóanyagot tartalmaznak.

A találmány tárgyát képezik továbbá az gyógyászati készítmények alkalmazásai is, amely készítmények hatóanyagként az (I) általános képletú vegyületeket tartalmazzák.

A találmány szerinti készítmények előállítása során a hatóanya-go(ka)t általában összekeverik a segédanyagokkal, hígítják azokkal vagy egy hordozóba zárják, amely hordozó lehet kapszula, tasak, vagy papír vagy egyéb tartó formájú.

Abban az esetben, ha a segédanyag egyben higítószerként is szolgál, az lehet szilárd, félszilárd, vagy folyékony anyag, amely a hatóanyag szállítójaként, hordozójaként vagy közegeként van jelen. így tehát a találmány szerinti készítmények lehetnek tabletta, pirula, szögletes tabletta, por, tasak, ostya, elixir, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, folyékony vagy szilárd közegben lévő aeroszol, például 10 %-nyi hatóanyagot tartalmazó kenőcs, lágy vagy kemény zselatinkapszula, kúp, steril injektálható oldat illetve steril csomagolt por formájúak.

A készítmények előállítása során előfordulhat, hogy a hatóanya-go(ka)t az egyéb összetevőkkel történő elegyítés előtt porítani kell, a megfelelő részecskeméret kialakítása érdekében. Amennyiben a hatóanyag lényegében oldhatatlan, azt alaposan, 0,074 mm-nél kisebb átmérőjű részecskékké őröljük. Amennyiben a hatóanyag lényegében vízoldható, úgy a részecskeméretet őrléssel a készítményben szükséges egyenletes eloszlás biztosításához elegendő mértékben azaz kb. 0,374 mm-esre őröljük.

Megfelelő segédanyagok lehetnek például a laktóz, a dextróz, a szacharóz, a mannitol, a szóróitól, a keményítők, az akácmézga, a kalcium-foszfát, az alginátok, a taragantmézga, a zselatin, a kalcium-szilikát, a mikrokristályos cellulóz, a polivinilpirrolidon, a cellulóz, a víz, a szirup vagy a metilcellulóz.

A készítmények tartalmazhatnak továbbá kenőanyagokat, így például talkumot vagy magnézium-sztearátot illetve ásványi olajat; nedvesítőszereket; emulgeáló vagy szuszpendáló szereket; tartósítószereket, így például metil- vagy propil-hidroxi-benzoátokat; édesítőszereket; illetve ízesítő szereket. A találmány szerinti készítmények különböző módokon alakíthatók ki, így például készíthetők gyors, tartós, vagy késleltetett hatóanyag—leadású készítményként is.

A készítményeket előnyösen égységadag formájában készítik el, ahol az egyes adagok az egyes hatóanyagokból általában 5-100 mg-nyi, még általánosabban 10-30 mg-nyi mennyiséget tartalmaznak. Az „egységa-dag” kifejezés alatt a jelen találmány vonatkozásában olyan fizikailag különálló egységeket értünk, amelyek alkalmasak emberek vagy egyéb emlősök számára egységes adagként, és ahol az egyes adagok a hatóanyagot a terápiás hatás kiváltásához elegendő, előre meghatározott mennyiségben tartalmazzák, valamilyen megfelelő gyógyászati segédanyaggal együtt.

Az (I) általános képletű vegyületek a hatóanyag-mennyiségek széles skálája mellett hatásosak. így például, a normális napi adagok általában 0,5 - 30 mg/kg értékek közé esnek. Felnőtt emberek kezelése során az különösen előnyösnek minősülő adag kb. 1-15 mg/kg/nap, amelyet egyszerre vagy részletekben is beadhatunk. Értelemszerűen azonban az éppen alkalmazott vegyület mennyiségét a kezelést végző személy az adott körülmények tükrében, így például a kezelendő tünetek, a beadás útja, az aktuálisan beadott onkolitikum, a kor, a súly, valamint az illető páciens (emlős) válaszreakciója illetve a páciens tüneteinek súlyossága alapján állapítja meg, így a fenti dózisértékek semmiképpen nem tekinthetők találmányunk szempontjából korlátozó jellegűnek. Bizonyos esetekben a korábban említett, alsó határok alatti mennyiségek is elegendőnek bizonyulhatnak a kívánt hatás eléréséhez, míg megint más esetekben a felső határ feletti mennyiségek is alkalmazhatók bármilyen káros mellékhatás fellépése nélkül, feltéve, ha ez utóbbi, felső határ feletti mennyiségeket előzőleg kisebb adagokká osztjuk.

A szilárd készítmények, így például tabletták, előállításánál a fő hatóanyago(ka)t összekeverjük a gyógyászati segédanyaggal, amelynek eredményeképpen egy szilárd előkeverék-készítményt kapunk, amely a találmány szerinti vegyület homogén keverékét tartalmazza. Amikor azt állítjuk, hogy ez az előkeverék-készítmény homogén, azalatt azt értjük, hogy a hatóanyago(ka)t egyenletesen oszlatjuk el a készítményben, amelynek ered ményeképpen a készítmény könnyen egyenlő mértékben hatásos egységadaggá, így például tablettává, pirulává, illetve kapszulává osztható fel. Ezt a szilárd előkeverék-készítményt tehát a fent leírtaknak megfelelően egységadagokká osztjuk fel, amelyek jelen találmány szerinti hatóanyag-tartalma kb. 0,1 - 500 mg.

A találmány szerinti tabletták vagy pirulák másképpen, olymódon is bevonhatók illetve kompundálhatók, hogy a kapott egységadag hatóanyagleadása hosszú ideig tartson. így például, a tabletta vagy pirula tartalmazhat egy belső és egy külső egységadag-komponenst amelynél az utóbbi boríték jelleggel fogja körbe az előbbit. A két komponenst egy enterikus réteg választhatja el egymástól, amely meggátolja a gyomron belüli lebomlást és lehetővé teszi a belső komponens nyombélbe történő bejutását vagy a hatóanyag késleltetett felszabadulását.

Ilyen enterikus rétegek illetve bevonatok kialakítására számos anyag alkalmazható, így például számos polimer sav illetve polimer savak olyan anyagokkal, mint például sellakkal, cetil alkohollal, vagy cellulóz-acetáttal képzett keverékei.

A találmány szerinti folyékony készítmények orálisan vagy injekció útján jutatthatók be, és például vizes oldat, megfelelően ízesített szirup, vizes vagy olajos szuszpenzió vagy fogyasztásra alkalmas olajokkal, így például gyapotmagolajjal, szezámolajjal, kókuszolajjal vagy mogyoróolajjal ízesített emulzió, valamint elixir és egyéb gyógyászati szállítóanyag formájúak lehetnek.

A belégzésre vagy befúvásra alkalmas készítmények például vizes vagy szerves oldószeres oldatok vagy szuszpenziók, ezek keverékei, illetve porok.

A folyékony vagy szilárd készítmények tartalmazhatnak a fentiekben ismertetett gyógyászati segédanyagokat is. Ezeket a készítményeket előnyösen orálisan vagy nazálisán a légúton keresztül juttatjuk be, helyi vagy a teljes szervezetre kiterjedő hatás elérése céljából.

Az előnyösen gyógyászati oldószerekben lévő készítmények inert gázok segítségével porlaszthatók. A porlasztóit oldatok közvetlenül a porlasztó készülékből belélegezhetők, vagy a porlasztó készülék egy az arcra szerelhető maszkra, sátorra vagy időszakos túlnyomásos lélegeztető berendezésre csatolható.

Az oldat, szuszpenzió vagy por alakú készítmények előnyösen orálisan vagy nazálisán adhatók, olyan készülékek segítségével, amelyek a készítményt a megfelelő módon képesek bejuttatni.

Az alábbi készítménypéldák kizárólag a találmány szerinti megoldás kizárólag a találmány példaképpen! bemutatására szolgálnak, és semmilyen formában nem tekinthetők korlátozó jellegűnek. A „hatóanyag(ok)” kifejezés alatt az (I) általános képletú vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit vagy szolvátjait értjük, adott esetben egy vagy több onkolitikummal kombinálva.

1. készítménypélda

Kemény zselatinkapszulákat állítunk elő az alábbi összetétel szerint:

Összetevő	Mennyiség (mg/kapszula)
Hatóanyag	30,0
Keményítő	305,0
M agnézium- sztearát	5,0

A fenti összetevőket egymással elkeverjük, és 340 mg mennyiségben kemény zselatinkapszulákba töltjük.

2. készítménypélda

Tablettákat állítunk elő az alábbi összetétel szerint:

Összetevő	Mennyiség (mg/tabletta)
Hatóanyag	25,0
Mikrokristályos cellulóz	200,0
Kolloidális szilícium-dioxid	10,0
Sztearinsav	5,0

A komponenseket összekeverjük, majd 240 mg tömegű tablettákká préseljük.

3. készítménypélda

Száraz por alakú inhalálható készítményeket állítunk elő az alábbi összetétel szerint:

Összetevő Tömeg %

Hatóanyag 5

Laktóz 95

A hatóanyagot a laktózzal összekeverjük, és a keveréket egy száraz por-belélegeztetőbe töltjük.

4, készítménypélda

Egyenként 30 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő az alábbi összetétel szerint:

Összetevő Mennyiség (mg/tabletta)

Hatóanyag 30,0

Keményítő 45,0

Mikrokristályos cellulóz

35,0

Összetevő	Mennyiség (mg/ tabletta)
Polivinilpirrolidon (10%-os vizes oldat)	4,0
Nátrium-karboximetil keményítő	4,5
Magnézium-sztearát	0,5
Talkum	1,0
Összesen	120 mg

A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt egy 0,841 m lyukbőségú szitán engedjük át, és alaposan elkeverjük. A kapott porokkal elkeverjük a polivinil-pirrolidon oldatot, amelyet ezután egy 1,00 mm lyukbőségú szitán engedünk át. Az így kapott granulátumokat 50-60 °C-on szárítjuk, majd egy 1,00 lyukbőségú szitán engedjük át. A nátrium-karboximetil-keményítőt, a megnézium-sztearátot és a talkumot, amelyet előzőleg egy 0,55 mm lyukbőségú szitán engedtünk át, hozzáadjuk a granulátumhoz, amelyet az összekeverés után tablettázógép segítségével egyenként 120 mg tömegű tablettákká préselünk.

5. készítménypélda

Egyenként 40 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő az alábbi összetétel szerint:

Összetevő	Mennyiség (mg/kapszula)
Hatóanyag	40,0
Keményítő	109,0
Magnézium-sztearát	1,0
Összesen	150 mg
A hatóanyagot, a keményítőt és	a magnézium-sztearátot összekever-

jük, és egy 0,841 mm lyukbőségű szitán engedjük át, majd egyenként 150 mg mennyiségben kemény zselatinkapszulákba töltjük őket.

6. készítménypélda

Egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat állítunk elő az alábbi összetétel szerint:

Összetevő	Mennyiség
Hatóanyag	25 mg

Telített zsírsav-gliceridek

2000 mg-ig

A hatóanyagot egy 0,25 mm lyukbőségű szitán engedjük át, majd az előzőleg a minimálisan szükséges hővel megolvasztott telített zsírsavgliceridekben szuszpendáljuk. A keveréket ezután egy 2 g névleges kapacitású kúp öntőformába töltjük, és hagyjuk lehűlni.

7. készítménypélda

Egyenként 50 mg/ 5 ml hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat állítunk elő az alábbi összetétel szerint:

Összetevő	Mennyiség
Hatóanyag	50,0 mg
Xantán gumi	4,0 mg

Nátrium-karboximetil-cellulóz (11%)

Mikrokristályos cellulóz (89%)	összesen 50,0 mg
Szacharóz	1,75 g
Nátrium-benzoát	10,0 mg
íz- és színanyagok	tetszés szerint
Tisztított víz	5,0 ml-ig

A hatóanyagot, a szacharózt és a xantán gumit összekeverjük, egy 1,68 mm lyukbőségű szitán engedjük át, majd összekeverjük a mikrokristályos cellulóz és a karboximetil-cellulóz előre elkészített vizes oldatával. A nátriumbenzoátot, az íz- és színanyagokat ezután némi vízzel hígítjuk, majd keverés közben az elegyhez adjuk. A kapott anyagot ezután vízzel a kívánt mennyiségre töltjük fel.

8. készítménypélda

Egyenként 15 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő az alábbi összetétel szerint:

Összetevő	Mennyiség (mg/kapszula)
Hatóanyag	15
Keményítő	407,0
Magnézium-sztearát	3,0
Összesen	425 mg

A hatóanyagot, a keményítőt és a magnézium-sztearátot összekeverjük, és egy 0,841 mm lyukbőségű szitán engedjük át, majd egyenként 150 mg mennyiségben kemény zselatinkapszulákba töltjük őket.

9. készítménypélda

Intravénás készítményt állítunk elő az alábbi összetétel szerint:

Összetevő	Mennyiség
Hatóanyag	250 mg
Izotonikus sóoldat	1000 ml

10. készítménypélda

Topikális készítményt állítunk elő az alábbi összetétel szerint:

Összetevő	Mennyiség
Hatóanyag	i-io g
Emulgeáló viasz	30 g
Folyékony paraffin	20 g
Fehér lágy paraffin	100 g-ig

A fehér lágy paraffint olvadásig melegítjük. A folyékony paraffint és az emulgeáló viaszt egyesítjük vele és az elegyet oldódásig keverjük. Hozzáadjuk

a hatóanyagot és egészen addig

kevertetjük, amíg teljesen nem

diszpergálódott. Ezután a keveréket szilárdulásig hűtjük.

11. készítménypélda

Egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó szublingvális vagy szájüregi tablettákat állítunk elő az alábbi összetétel szerint:

Összetevő	Mennyiség/ tabletta
Hatóanyag	10,0 mg
Glicerin	210,5 mg
Víz	143,0 mg
N átrium- cifrát	4,5 mg
Polivinil-alkohol	26,5 mg
Polivinilpirrolidin	15,5 mg
Összesen	410 mg

A glicerint, a vizet, a nátrium-citrátot, a polivinil-alkoholt és a Polivinilpirrolidon folyamatos keverés mellett, 90 °C-on elegyítjük. Miután a polimerek feloldódtak, az oldatot 50-55 °C-ra hútjük, és lassan hozzáadjuk a hatóanyagot. A homogén keveréket inert anyagból készített formákba öntjük, amelynek eredményeképpen egy hatóanyagot tartalmazó diffúziós mátrixhoz jutunk, amelynek vastagsága kb. 2-4 mm. A diffúziós mátrixot ezután a megfelelő méretű különálló tablettákká vágjuk.

A találmány szerinti, további előnyös kiviteli alak lehet például a transzdermális bejuttatásra alkalmas tapaszok. Az ilyen tapaszok a találmány szerinti vegyületek folyamatos vagy szakaszos, kontrollált mennyiségben történő bejuttatására alkalmazhatók. Az ilyen, gyógyszerkészítmények bejuttatására alkalmas transzdermális tapaszok alkalmazása illetve felépítése a szakmában jól ismert (Id. például az US 5,023,252 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmat, amely teljes egészében jelen találmányunk kitanításának részét képezi. Az ilyen tapaszok kialakíthatók folyamatos, pulzáló vagy igény szerinti hatóanyag-bevitelre is.

Gyakran előfordulhat, hogy a gyógyászati készítményt az agyba kell bejuttatni, akár direkt, akár indirekt úton. A direkt technikáknál általában egy katétert illesztenek e páciens agykamrai rendszerébe, az agy-vér határ kikerülése érdekében. Egy ilyen, a biológiai faktoroknak a test specifikus anatómiai területeibe történő eljuttatására alkalmas rendszer leírása az 1991. április 30.-án megadott 5,011,472 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalomban található, amely szabadalom teljes egészében jelen találmányunk kitanításának részét képezi.

Az általában előnyösen alkalmazott indirekt technikáknál általában a hatóanyag-kibocsátás késleltetésére a készítményeket hidrofil anyagból lipidoldható hatóanyagokká vagy elő-hatóanyagokká alakítjuk. A hatóanyagkibocsátás késleltetését általában a hatóanyagon található hidroxi-, karbonil-, szulfát- vagy primer amin-csoportok blokkolásával érhetjük el, amelynek következtében a hatóanyag még inkább lipidoldhatóvá válik, ezzel alkalmassá a vér-agy határon történő átjutásra.

Hasonló módon, a hidrofil hatóanyagok szállítása javítható intraarteriális infúzió vagy hipertonikus oldatok alkalmazásával, amelyek képesek a vér-agy határ átmeneti felnyitására.

Claims (13)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Az (I) általános képletú vegyületek, ahol m értéke 1-6,

   R jelentése hidrogénatom, COR¹ általános képletú csoport, aminocsoport, NH-Pg vagy NHCOR² általános képletú csoport,

   R¹ hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi vagy NR³R⁴ általános képletú csoport,

   Pg jelentése aminovédőcsoport,

   R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, (CH2)n-heterociklusos csoport vagy szubsztituált (CH2)_n-heterociklusos csoport,

   R³ jelentése bármely megjelenése esetén, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   R⁴ 1-6 szénatomos alkilcsoport, norbornan-2-il-csoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, CH2(CH(CH3)-fenil- csoport, (CH2)n-heterociklusos csoport vagy szubsztitu-ált (CH2)n-heterociklusos csoport;

   n értéke 0, 1 vagy 2 valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói illetve szolvátjai.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol m értéke 2-6, és

   R jelentése t-butoxi-karbonil-amino-csoport, 3,4,5-trimetoxibenzoil-amino-csoport, 3,4,5-trimetoxi-anilinil-karboxi-cso-port, 3,4,5-trimetoxi-benzil-aminil-karboxi-csoport, vagy ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói illetve szolvátjai.
3. 3. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol m értéke 1-6,

   R jelentése hidrogénatom, COR¹ általános képletű csoport, aminocsoport, NH-Pg vagy NHCOR² általános képletű csoport,

   R¹ hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi vagy NR³R⁴ általános képletű csoport,

   Pg jelentése aminovédőcsoport,

   R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, (CH2)n-heterociklusos csoport vagy szubsztituált (CH2)_n-heterociklusos csoport,

   R³ jelentése bármely megjelenése esetén, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   R⁴ 1-6 szénatomos alkilcsoport, norbornan-2-il-csoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, CH2(CH(CH3)-fenil- csoport, (CHajn-heterociklusos csoport vagy szubsztitu-ált (CH2)n-heterociklusos csoport;

   n értéke 0, 1 vagy 2 valamint ezen vegyűletek gyógyászatilag elfogadható sói illetve szolvátjai alkalmazása emlősökben MRP1 gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállításánál.
4. 4. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az emlős ember.
5. 5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletű vegyületekben vagy ezen vegyűletek gyógyászatilag elfogadható sóiban illetve szolvátjaiban m értéke 2-6, és

   R jelentése t-butoxi-karbonil-amino-csoport, 3,4,5-trimetoxibenzoil-amino-csoport, 3,4,5-trimetoxi-anilinil-karboxi-cso-port,

   3,4,5-trimetoxi-benzil-aminil-karboxi-csoport.
6. 6. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol m értéke 1-6,

   R jelentése hidrogénatom, COR¹ általános képletű csoport, aminocsoport, NH-Pg vagy NHCOR² általános képletű csoport,

   R¹ hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi vagy NR³R⁴ általános képletű csoport,

   Pg jelentése aminovédőcsoport,

   R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, (CH2)n-heterociklusos csoport vagy szubsztituált (CH2)n-heterociklusos csoport,

   R³ jelentése bármely megjelenése esetén, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   R⁴ 1-6 szénatomos alkilcsoport, norbornan-2-il-csoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, CH2(CH(CH3)-fenil- csoport, (CH2)n-heterociklusos csoport vagy szubsztitu-ált (CH2)n-heterociklusos csoport;

   n értéke 0, 1 vagy 2 valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói illetve szolvátjai legalább egy vagy több onkolitikummal alkotott keverékének al kalmazása emlősökben rezisztens vagy rezisztenciára hajlamos tumor gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállításánál.
7. 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az emlős ember.
8. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletú vegyületekben vagy ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóiban illetve szolvátjaiban m értéke 2-6, és

   R jelentése t-butoxi-karbonil-amino-csoport, 3,4,5-trimetoxibenzoil-amino-csoport, 3,4,5-trimetoxi-anilinil-karboxi-cso-port, 3,4,5-trimetoxi-benzil-aminil-karboxi-csoport.
9. 9. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol onkolitikumként doxorubicint, daunorubicint, epirubicint, vinkrisztint vagy etopozidot használunk.
10. 10. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a daganat Wilm-típusú, hólyag-, csont-, here-, mell-, tüdő- (kis sejtes), vagy thyroid-daganat, vagy ahol a daganat akut limfoblasztikus vagy mieloblasztikus leukémiával, neuroblasztómával, lágyszöveti szarkómával, Hodgkin- illetve nem-Hodgkin limfómával vagy bronchogén karcinómával kapcsolatos.
11. 11. Az (I) általános képletű vegyűleteket, ahol m értéke 1-6,

    R jelentése hidrogénatom, COR¹ általános képletű csoport, aminocsoport, NH-Pg vagy NHCOR² általános képletű csoport,

    R¹ hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi vagy NR³R⁴ általános képletű csoport,

    Pg jelentése aminovédőcsoport,

    R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, (CHaJn-heterociklusos csoport vagy szubsztituált (CH2)_n-heterociklusos csoport,

    R³ jelentése bármely megjelenése esetén, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

    R⁴ 1-6 szénatomos alkilcsoport, norbornan-2-il-csoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, CH2(CH(CH3)-fenil- csoport, (CH2)n-heterociklusos csoport vagy szubsztitu-ált (CH2)_n-heterociklusos csoport;

    n értéke 0, 1 vagy 2 valamint ezen vegyűletek gyógyászatilag elfogadható sóit illetve szolvátjait egy vagy több gyógyászati hordozóval, hígítószerrel vagy segéd anyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmény.
12. 12. Gyógyszerkészítmény, amely

    a) egy (I) általános képletú vegyületet, ahol m értéke 1-6,

    R jelentése hidrogénatom, COR¹ általános képletú csoport, aminocsoport, NH-Pg vagy NHCOR² általános képletú csoport,

    R¹ hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi vagy NR³R⁴ általános képletú csoport,

    Pg jelentése aminovédőcsoport,

    R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, (CH2)n-heterociklusos csoport vagy szubsztituált (CH2)_n-heterociklusos csoport,

    R³ jelentése bármely megjelenése esetén, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

    R⁴ 1-6 szénatomos alkilcsoport, norbornan-2-il-csoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, CH2(CH(CH3)-fenil- csoport, (CH2)n-heterociklusos csoport vagy szubsztitu-ált (CH2)n-heterociklusos csoport;

    n értéke 0, 1 vagy 2 vagy ezen vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját illetve szolvátját

    b) egy vagy több onkolitikus szert, és

    c) egy ^vagy több gyógyászati hordozót, hígítószert vagy segédanyagot tartalmaz.
13. 13. A 12. igénypont szerinti készítmény, amely onkolitikumként doxorubicint, daunorubicint, epirubicint, vinkrisztint vagy etopozidot tartalmaz.

    A meghatalmazott ifj. Szentpéteri s:

    abadalmi üs

    4ám s&özi

    113.

    Telefon: 34-24-950; Fax: 34-24-323

    H-1062

    1/2 ·· · •'*7'T*Ö78/SZE

    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY L^:··· ·=·· '-·

    3 4

    HNRR (IV) vagy

    HO-C — C₆ alkil (V)

    2. reakcióvázlat