HUP0101461A2 - Új piridazinszármazékok és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Új piridazinszármazékok és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0101461A2 HUP0101461A2 HU0101461A HUP0101461A HUP0101461A2 HU P0101461 A2 HUP0101461 A2 HU P0101461A2 HU 0101461 A HU0101461 A HU 0101461A HU P0101461 A HUP0101461 A HU P0101461A HU P0101461 A2 HUP0101461 A2 HU P0101461A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- pyridazin
- methoxyphenyl
- substituted
- nmr
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya (I) általános képletű piridazinszármazékok - ahol aképletben R1 jelentése kis szénatomszámú alkoxilcsoport, kisszénatomszámú alkil-tio-csoport vagy halogénatom; R2 jelentésehidrogénatom, valamely kis szénatomszámú alkoxilcsoport, kisszénatomszámú alkil-tio-csoport vagy halogénatom; R3 jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport vagy kis szénatomszámú alkenilcsoport,amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített azOH, CN, kis szénatomszámú cikloalkilcsoport, adott esetbenhelyettesített aromás csoport vagy adott esetben helyettesítettkarbamoilcsoport-helyettesítők közül; R4 jelentése COOH csoport, kisszénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, adott esetben helyettesítettkarbamoilcsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport; vagyadott esetben helyettesített ureidocsoport; a szaggatott vonaljelentése a 4- és 5-pozíciójú szénatom-szénatom közötti egyes vagykettős kötés - és azok sói. A találmány az (I) általános képletűpiridazinszármazékot vagy annak valamely sóját magában foglalógyógyszerkészítményre is vonatkozik. A találmány szerinti vegyületekinterleukin-1b-termelés-gátló aktivitással rendelkeznek, és ezért azimmunrendszer megbetegedéseinek, a gyulladásos megbetegedéseknek, azischaemiás betegségeknek és hasonló betegségeknek a prevenciójára ésterápiájára használhatók. Ó
Description
A találmány tárgya új piridazin-származékok, amelyek kiváló interleukin-1 β termelés gátlással rendelkeznek és ezért az immunrendszer megbetegedéseinek, a gyulladásos betegségeknek, az ischemiás betegségek és hasonló betegségeknek a prevenciójára és kezelésére alkalmasak. A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű piridazin-származékokat vagy azok sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmény.
Számos betegség kialakulásakor, például a reuma, az artritisz, az oszteoporózis, a gyulladásos kolitisz, az immunhiányos szindrómák, a vérmérgezés, a hepatitisz, a nefritisz, az ischemiás betegségek, az inzulinfüggő és diabétesz mellitusz, az arterioszklerózis, a Parkinson betegség, az Alzheimer kór, a leukémia és hasonlók esetében az interleukin-1 β termelés stimulációja, valamely gyulladásos citokin megjelenése figyelhető meg. Ez az interleukin-1 β valamely olyan enzim szintézisének indukálására szolgál, amely fontos szerepet játszik a gyulladásgátló szerű hatást kifejtő kollagenáz és PLA2 működésében, ha azt intra-artikulárisan állatoknak adjuk, multi-artikuláris sérülést okozva a reumatoid artritiszhez nagyon hasonlóan. Másfelől az interleukin-1 β aktivitást az interleukin-1 receptor, az oldható interleukin-1 receptor és az interleukin-1 receptor antagonista szabályozza.
Ezen biológiailag aktív gátló anyagok rekombinánsaival elvégzett kutatások anti-interleukin-1 β antitesteken és anti-receptor antitesteken különböző betegségmodelleken azt jelzik, hogy az interleukin-1 β fontos szerepet játszik a szervezetben és az interleukin-1 β gátló aktivitással rendlelkező anyagok nagymértékben potenciális terápiás szerek a szóban forgó betegségek kezelésében.
Az immunoszupresszorok és szteroidok, melyeket például a reuma kezelésében és számos betegség esetében használnak, gátolják az interleukin-1 β termelést. A jelenleg kutatás és fejlesztés alatt álló gyógyszerek esetében is, így a KE298
70.887/SM
- 3 esetében, amely benzoil-propionsav-származék [The Japanese Society of Inflammation (11th), 1990] azt találták például, hogy az gátló aktivitást mutat az interleukin-1 β termeléssel szemben, noha az említett vegyület immuno-regulátor. Az interleukin-1 β termeléssel szembeni gátló aktivitást szintén megfigyelték olyan vegyületek csoportjain, melyeket „COX-2 szelektív gátlóknak” neveznek, például ilyen a nimeszulid, mint valamely fenoxi-szulfon-anilid-származék (mint azt a 2333643 számú német szabadalmi leírás említi), a T-614, mint valamely fenoxi-benzopiránszármazék (mint azt a 4954518 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás említi) és a tenidap (hidroxi-inol-származék) (mint a COX-1/5-LO) kettős inhibitor.
Fenti valamennyi vegyület esetében azonban az interleukin-1 β termelés gátló aktivitás nem a fő hatás, ily módon ezen vegyületek interleukin-1 β termelés gátló aktivitása alacsonyabb mint saját fő hatásuk.
Napjainkban erőteljes kutatások folynak az interleukin-1 β termelés aktivitást gátló vegyületek szintetikus előállítási módjaira. Az ezen kutatások során előállított inhibitorokat a vegyületek azon csoportjai alapján osztályozzák, mely csoportok gátolják a gyulladásos jel átvitelét a sejtmagba, a vegyületek másik csoportja pedig gátol valamely olyan ICE enzimet, mely interleukin-1 β prekurzorként szerepel. A fentiekben leírt aktivitást mutató vegyületekről számol be példaszerűen, így az SB203580-ról tudósít a HEI 7-503017 számú PCT úton publikált japán közrebocsátási irat, az FR 167653-ról az Eur. J. Pharm., 327, 169-175, 1997 irodalmi hely, az Ε-5090-ről a 376288 számú európa szabadalmi leírás, a CGP47969A-ról a Gastroenterology, 109, 812-828, 1995 irodalmi hely, a hidroxi-inol-származékokról az Eur. J. Med. Chem. 31, 187-198, 1996 számú irodalmi hely és a triaril-pirrolszármazékokról a WO 97/05878 nemzetközi szabadalmi bejelentés, míg az utóbbi
70.887/SM
- 4 hatást mutató vegyületekről egyebek között a VE-13,045-ről, mely egy peptid vegyület a Cytokine, 8(5), 377-386-1996 irodalmi hely tudósít.
Fenti vegyületek egyike sem mutat azonban kielégítő interleukin-1 β termelés gátló aktivitást.
Ismeretes azonban másfelől, hogy számos 5,6-difenil-piridazin-származék fájdalomcsillapító és gyulladás gátló hatással rendelkezik, mint arról az Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979 irodalmi hely beszámol, továbbá a 3,4,5,6-helyettesített piridazin-származékok interleukin- 1β konvertáló enzimmel szembeni gátló aktivitást mutatnak, mint arról a HEI 7-69894 számú publikált japán közrebocsátási irat tudósít. A szakirodalomban azonban egyetlen irodalmi hely sem tudósít a 2,4,6helyettesített piridazin-3-on-származékok interleukin-1 β termeléssel szembeni gátló hatásról.
Fentieknek megfelelően a jelen talál mány tárgya az interleukin-1 β termeléssel szemben kiváló gátló aktivitást mutató vegyületek, továbbá az ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A fentiekben leírt körülmények között a találmány feltalálói széles körű kutatásokat folytattak. Ezeknek eredményeképpen azt találták, hogy az (I) általános képletű piridazin-származékok kiváló gátló aktivitást mutatnak az interleukin-1 β termeléssel szemben és ezért az immunrendszer megbetegedéseinek, gyulladásos betegségeknek, ischemiás betegségeknek és hasonló betegségeknek a prevenciójára és kezelésére használhatók.
Közelebbről a találmány tárgya az (I) általános képletű piridazin-származék, ahol a képletben
R1 jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport, kis szénatomszámú alkil-tio70.887/SM
- 5 csoport vagy halogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkoxilcsoport, kis szénatomszámú alkil-tio-csoport vagy halogénatom;
R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú kis szénatomszámú alkilcsoport vagy kis szénatomszámú alkenilcsoport, amely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a hidroxilcsoport, halogénatom, cianocsoport, kis szénatomszámú cikloalkil-csoport, helyettesítetlen vagy helyettesített aromás csoport vagy helyettesítetlen vagy helyettesített karbamoil-csoport helyettesítők közül:
R4 jelentése karboxilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen tio-karbamoil-csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminocsoport vagy valamely helyettesített vagy helyettesítetlen ureidocsoport;
a szaggatott vonal a 4-pozíció és az 5-pozíció között egyes vagy kettős szén-szén kötést jelent vagy annak valamely sója.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az (I) általános képletű piridazil-származékot vagy annak valamely sóját tartalmazza.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, mely az (I) általános képletű piridazin-származékot vagy annak sóját és valamely gyógyászatilag elfogadható vívőanyagot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű piridazin-származék vagy sójának felhasználása gyógyszerként.
70.887/SM
Λ
- 6 A találmány tárgya továbbá eljárás az interleukin-1 β termelés stimulálódása okozta betegségek kezelésére, mely eljárás során a betegnek az (I) általános képletű piridazin-származékot vagy annak sóját adjuk.
A találmány legjobb kivitelezési módja
A jelen találmány szerinti piridazin-származékot az (1) általános képlettel írjuk le. Az általános képletben R1 és R2 jelentése kis szénatomszámú, így 1-6 szénatomszámú alkoxilcsoport, például metoxicsoport, etoxicsoport vagy propoxicsoport. A kis szénatomszámú alkil-tio-csoportok 1 -6 szénatomszámúak, ilyen például a metil-tio-csoport, az etil-tio-csoport és a propil-tio-csoport. A halogénatom jelentése fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom.
Az R1 csoport jelentése előnyösen fluoratom, kis szénatomszámú alkoxilcsoport vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, míg az R2 csoport jelentése előnyösen hidrogénatom, halogénatom vagy valamely kis szénatomszámú alkoxilcsoport.
Az R3 szubsztituens jelentése például kis szénatomszámú alkilcsoport, így 1-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, mint például a metilcsoport, etil-csoport, n-propil-csoport, izopropil-csoport vagy az n-butil-csoport. Kis szénatomszámú alkenilcsoportok például az egyenes vagy elágazó láncú 2-9szénatomszámú alkenilcsoportok, különösen előnyösen a 2-6 szénatomszámú és 13 kettőskötést tartalmazó alkenilcsoportok közül az etenilcsoport, a propenilcsoport és a butenilcsoport.
A szóban forgó kis szénatomszámú alkilcsoportok és kis szénatomszámú alkenilcsoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenssel ellátottak a hidroxilcsoport, a halogénatom, a cianocsoport, a kis szénatomszámú cikloalkil-csoporttal helyettesített vagy helyettesítetlen aromás cso
70.887/SM
- 7 port, vagy a helyettesített vagy helyettesítettem karbamoil-csoport helyettesítők közül.
A kis szénatomszámú cikloalkil-csoportok 3-8 szénatomosak, ilyenek például a ciklopropil-csoport, a ciklobutil-csoport, a ciklopentil-csoport és a ciklohexilcsoport.
Aromás csoportok például az aromás szénhidrogén csoportok és az aromás heterociklusos csoportok, például a fenilcsoport, naftilcsoport vagy piridilcsoport, különösen előnyösen a fenil- és piridilcsoportok. Ezek az aromás csoportok adott esetben 1-3 szubsztituenst tartalmaznak. Ilyen szubsztituensek például a halogénatom, a nitrocsoport, az aminocsoport vagy valamely aromás csoporttal helyettesített karbonil-amino-csoport. A karbonil-amino-csoporton helyet foglaló helyettesítő például valamely aromás csoport, adott esetben fenil- vagy piridilcsoport.
A karbamoilcsoport adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal egy vagy több hidroxilcsoporttal vagy aromás csoporttal adott esetben helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoporttal, vagy adott esetben egy vagy több kis szénatomszámú alkil-tio-csoporttal szubsztituált aromás csoporttal helyettesített
A halogénatom, az aromás csoportok, a kis szénatomszámú alkilcsoportok és a kis szénatomszámú alkil-tio-csoportok jelentése hasonló a fentiekben példa szerűen megadott csoportokhoz (beleértve az R1 és R2 szubsztituensek esetében megadott csoportokat).
R3 jelentése adott esetben előnyösen 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy 2-9 szénatomszámú alkenilcsoport, amelyek adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenssel helyettesítettek a hidroxilesöpört, halogénatom, a cianocsoport vagy a kis szénatomszámú ciklo-alkil-csoport helyettesítők közül; valamely fenil- vagy piridilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenssel egymástól
70.887/SM
- 8 függetlenül helyettesített a halogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, vagy aromás csoporttal helyettesített karbonil-amino-csoport helyettesítők közül; vagy valamely karbamoil-csoport, amely egymástól függetlenül adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a kis szénatomszámú alkilcsoport, a hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, az aromás csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport vagy a kis szénatomszámú alkil-tio-fenil-csoport helyettesítők közül.
Amennyiben az R4 szubsztituens jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport, adott esetben ezen csoportokba beleértjük a karbonilcsoportokat, amelyek mindegyike 1-6 szénatomszámú alkoxilcsoporttal helyettesített, például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport vagy butoxi-karbonil-csoport.
A helyettesített karbamoil- vagy tio-karbamoil-csoport helyettesítőinek jelentése például kis szénatomszámú alkilcsoport, mely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, így aromás csoportokkal helyettesített vagy valamely aromás csoport.
A helyettesített aminocsoport szubsztituensei például kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok, amelyeknek mindegyike egy vagy több szubsztituenssel, így aromás csoportokkal helyettesített; acilcsoportok; kis szénatomszámú alkilcsoportok, melyek mindegyike egy vagy több szubsztituenssel, így aromás csoporttal helyettesített; vagy kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoportok. Az 1-5 szénatomszámú acilcsoportok jelentése például formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport vagy butirilcsoport.
A szubsztituált ureidocsoportok szubsztituensei például kis szénatomszámú alkilcsoportok.
70.887/SM
- 9 Az R4 csoport, így a kis szénatomszámú alkilcsoport, az aromás csoport vagy valamely kis szénatomszámú alkoxicsoport jelentése az R1, R2 és R3 szubsztituensek definíciójánál példaszerűen megadottakhoz hasonló.
R4 jelentése adott esetben előnyösen valamely karboxilcsoport; kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport; valamely karbamoil- vagy tio-karbamoil-csoport, amelynek mindegyike egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely aromás csoport vagy aromás csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport helyettesítők közül; valamely aminocsoport, amely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, valamely aromás csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, valamely acilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, valamely aromás csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport vagy kis szénatomszámú alkilszulfonil-helyettesítők közül; vagy valamely ureidocsoport, amely adott esetben egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített.
Az (1) általános képletben továbbá a szaggatott vonal a 4-es és 5-ös pozíciók közötti szén-szén kötést, adott esetben előnyösen kettöskötést jelent.
Az (1) általános képletű piridazin-származékok körében előnyösek azok a vegyületek, melyeknek képletében R1 jelentése fluoratom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxilcsoport; R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú 2-9 szénatomszámú alkenilcsoport, mely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a hidroxilcsoport, a halogénatom, a cianocsoport, a kis szénatomszámú ciklo-alkil-csoport helyettesítők közül; fenilcso
70.887/SM
- 10 port vagy pi rid i lesöpört, mely adott esetben egymástól függetlenül 1-3 szubsztituenssel helyettesített a halogénatom, a nitrocsoport, valamely aminocsoport vagy valamely aromás csoporttal helyettesített karbonil-amino-csoport helyettesítők közül; vagy valamely karbamoilcsoport, amely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy szubsztituenssel helyettesített a kis szénatomszámú alkilcsoport, valamely hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, valamely aromás csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely kis szénatomszámú alkil-tio-fenil-csoport helyettesítők közül; R4 jelentése valamely karboxilcsoport, valamely kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport; valamely karbamoil- vagy tio-karbamoil-csoport, amely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a kis szénatomszámú alkilcsoport, valamely aromás csoport vagy valamely aromás csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport helyettesítők közül; valamely aminocsoport, amely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, valamely aromás csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, valamely acilcsoport valamely kis szénatomszámú alkilcsoport, valamely aromás csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely kis szénatomszámú alkil-szufonilcsoport helyettesítők közül; valamely ureidocsoport, amely adott esetben egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített.
Az (1) általános képlet körébe tartozó előnyös vegyületek az alábbiak: 2izobutil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on, 2-(ciklo-propi-metil)-6(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-pirdazin-3-on, 2-(ciklo-propil-metil)-6-(fluor-4metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-pirdazin-3-on, 2-(ciklo-propil-metil)-4-etilkarbamoil-6-(4-meteoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on, 2-(4-klór-cinnamil)-4-etoxi-karbonil
70.887/SM
- 11 amino-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on, vagy 2-(4-klór-cinnamil)-4-formil-amino6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridaizin-3-on.
Az (1) általános képletű piridazin-származékok körébe tartozó sókat nem korlázzuk, ezek a sók szintén a találmány tárgyát képezik, mint a gyógyászati lag elfogadható sók is. Ilyenek lehetnek az ásványi savakkal képzett savaddíciós sók, mint a sósavas sók, a hidrobromid sók, a hidrojodidok, a szulfátok, a nitrátok vagy a foszfátok; továbbá a szerves savakkal képzett savaddíciós sók, mint a benzoátok, a metán-szulfonát, az etán-szulfonát és a benzol-szulfonát, a para-toluol-szulfonát, az oxalátok, a maleátok, a fumarátok, a tartarátok és a cifrátok.
A találmány szerinti vegyületek továbbá szolvátok formájában is létezhetnek, ilyenek a hidrátok, továbbá a találmány szerinti vegyületek keto-enol-tautomer formában is előfordulhatnak. Ezek a szolvátok és izomerek szintén a találmány tárgyát képezik.
Az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületeket például az alábbi A. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az A. reakcióvázlatban szereplő vegyületek általános képleteiben R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely aromás csoport, R8 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen kis szénatomszámú alkilcsoport, R9 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen kis szénatomszámú alkilcsoport, R10 jelentése valamely acilcsoport, valamely kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport vagy valamely helyettesített vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport; X jelentése oxigénatom vagy kénatom és R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott.
70.887/SM
- 12 Az A. reakcióvázlat magába foglalja a (1) általános képletű piridazinszármazékok körébe tartozó (1a), (1b), (1c), (1d), (1e), (1f), (1g), (1 h), és (1 i) általános képletű vegyületek előállítását.
(1) Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan (1a) általános képletű vegyületek előállítása, melyeknek képletében R4 jelentése valamely kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport és a kettős kötés a 4-es és az 5-ös pozíció között képződik:
Mindegyik (1a) általános képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a (3) általános képletű vegyületet, melyet a (2) általános képletű vegyület észterezésével kaptunk, önmagában ismert módon, valamely (5) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, mely az R3-Y általános képlettel írható le, ahol a képletben R3 jelentése a fentiekben megadott és Y jelentése halogénatom vagy valamely olyan hidroxilcsoport, amelyet már reaktív észter csoporttá alakítottunk - valamely bázis jelenlétében valamely oldószerben.
A (2) általános képletű jelen eljárásban használt vegyületet oly módon állítjuk elő például, mint azt a HEI 7-69894 számú publikált japán szabadalmi közrebocsátási irat ismerteti.
A hidroxilcsoport valamely reaktív észter csoportjaként előnyösen polioxicsoportot, metiloxi-csoportot, benzol-szulfoniloxi-csoportot vagy hasonló csoportokat használunk előnyösen. Az olyan vegyületeket, amelyek valamely ilyen csoportot tartalmaznak, úgy állítjuk elő, hogy para-toluol-szulfonil-kloridot, metán-szulfonolkloridot, metán-szulfonil-anhidridet, benzol-szulfonil-kloridot vagy hasonló vegyületeket valamely hidroxil-származékkal reagáltatunk valamely bázis, így piridin, trietilamin vagy kollidin jelenlétében. A reakciót -15° és 50°C hőmérséklet közötti értéken 1-50 órán keresztül, előnyösen -5° és 30°C közötti hőmérsékleten 1-10 órán át vé
70.887/SM
- 13 gezzük. Oldószerként piridint, tetrahidrofuránt, dietil-étert, etil-acetátot, metilkloridot, kloroformot, Ν,Ν-dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy hasonló oldószereket használhatunk.
A (3) általános képletű vegyület és (5) általános képletű vegyület közötti reakcióban felhasznált bázisok például a szervetlen bázisok, így a kálium-karbonát és a nátrium-karbonát, továbbá a szerves bázisok, így a piridin, a trietil-amin és az 1,8diaza-biciklo[5.4.0]undeka-7-én (DBU). A reakcióban felhasználható oldószerek adott esetben például Ν,Ν-dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, az aceton, a metiletil-keton, a kloroform, a metilén-klorid, a toluol és a benzol. A reakciót 20°C és 150°C közötti hőmérsékleten 1-20 óra alatt, előnyösen 50°C és 130°C közötti hőmérsékleten 2-10 óra alatt végezzük.
Az (1a) általános képletű vegyületek egyike valamely olyan amino-fenil-alkilcsoportot tartalmaz R3 szubsztituensként, melyet az (1a) általános képletű vegyület nitrocsoportjának redukciójával állítunk elő, ahol az (1a) általános képletben R3 jelentése nitro-fenil-alkil-csoport. Az amino-fenil-alkil-csoport N-acilezését elvégezve valamely olyan vegyületet kapunk, melynek képletében R3 jelentése valamely N-acilamino-fenil-alkil-csoport.
(2) Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan (1b) általános képletű vegyületek előállítása, melynek képletében R4 jelentése valamely helyettesített vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport és a kettőskötés a 4-es pozíció és az 5pozíció között képződik:
Az (1b) általános képletű vegyületek mindegyikét oly módon állítjuk elő, hogy a (3) általános képletű vegyületet valamely oldószerben valamely aminnal reagáltatjuk, melynek általános képlete R6R7NH2, ahol az általános képletben R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott és ily módon a (4) általános képletű vegyülethez ju
70.887/SM
- 14 tünk, melyet a következőkben mint nyersanyagot használunk fel hasonló reakcióban, mint a (3) és az (5) vegyület közötti reakció. A (3) általános képletű vegyület és az amin közötti reakciót előnyösen valamely olyan amin mennyiség felhasználásával végezzük, mely 1-30 ekv., különösen 2-15 ekv. a (3) általános képletű vegyület mennyiségére vonatkoztatva. A reakció során felhasznált oldószer adott esetben a metanol, az etanol, az izopropanol, a tetrahidrofurán és az Ν,Ν-dimetil-formamid. A reakciót -10°C és 200°C közötti hőmérsékleten 0,5-24 óra alatt, előnyösen 120°C és 150°C közötti hőmérsékleten 0,5-3 óra alatt végezzük.
Másfelől, a (4) általános képletű vegyület és az (5) általános képletű vegyület közötti reakciót 20°C és 150°C közötti hőmérsékleten 1-20 óra alatt, előnyösen 50°C és 130°C közötti hőmérsékleten 2-10 óra alatt végezzük.
Az (1b) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületek egyike R3 szubsztituensként valamely aril-alkil-karbamoil-alkil-csoportot vagy valamely hidroxialkil-karbamoil-alkil-csoportot tartalmaz és mely vegyületeket oly módon állítunk elő, hogy valamely aril-alkil-amint vagy valamely hidroxi-alkil-amint olyan (1b) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melynek képletében R3 jelentése valamely alkoxikarbonil-alkil-csoport.
Az (1 b) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületek mindegyikét adott esetben úgy is előállíthatjuk, hogy az (1a) általános képletű vegyületeket nyersanyagként reagáltatva hasonló reakciót végzünk mint a (3) általános képletű vegyület (4) általános képletű vegyületté történő alakításakor leírtuk.
(3) Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan (1i) általános képletű vegyületek előállítása, melyeknek képletében R4 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport és a vegyértékkötés a 4-es pozíció és az 5pozíció között képződik:
70.887/SM
- 15 Az (1 i) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületek mindegyikét oly módon állíthatjuk elő, hogy az (1b) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon katalitikusán redukáljuk. A reakciót hidrogénezéssel szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten palládium vagy aktív szén jelenlétében vagy Raney nikkel vagy hasonló katalizátor jelenlétében valamely oldószerben, így metanolban, etanolban vagy etil-acetátban végezzük.
(4) Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan (1c) általános képletű vegyületek előállítása, melyeknek képletében R4 jelentése valamely karboxilcsoport és a kettős kötés a 4-es pozíció és az 5-ös pozíció között képződik:
Az (1c) általános képletű vegyületek körébe tartozó minden egyes (1c) vegyületet az (1a) általános képletű vegyület hidrolízisével állítjuk elő savas vagy bázisos körülmények között valamely oldószerben, önmagában ismert módon eljárva.
A reakcióban felhasznált savak adott esetben a sósav, a kénsav vagy a trifluor-ecetsav, míg bázisként nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy báriumhidroxidot használunk. Oldószerként víznek metanollal, etanollal, izopropanollal, tetrahidrofuránnal, Ν,Ν-dimetil-formamiddal és hasonlókkal képzett elegyét használhatjuk. A reakciót 0°C és 150°C közötti hőmérsékleten 10 perc - 5 óra időtartam alatt, előnyösen 20°C és 120°C közötti hőmérsékleten 30 perc - 2 óra időtartam alatt végezzük.
(5) Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan (1d) általános képletű vegyületek előállítása, melyeknek képletében R4 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxi-karbonil-amino-csoport és a kettős kötés a 4-es és 5-ös pozíció között képződik:
Minden egyes, az (1d) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy az (1c) általános képletű vegyületet valamely alkohollal
70.887/SM
- 16 ragáltatjuk, mely alkohol az R8OH képlettel írható le, ahol a képletben R8 jelentése a fentiekben megadott és a reakciót difenil-foszforil-aziddal (DPPA) valamely bázis jelenlétében oldószermentesen vagy valamely oldószeres közegben végezzük.
Az eljárás során oldószerként benzolt vagy toluolt bázisként trietil-amint használhatunk. A reakciót 50°C és 150°C közötti hőmérsékleten 0,5-24 óra alatt, előnyösen 80°C és 120°C közötti hőmérsékleten 1-8 óra alatt végezzük.
(6) Olyan, az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó(le) általános képletű vegyületek előállítása, melyeknek képletében R4 jelentése valamely olyan aminocsoport, amely helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoporttal és valamely kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített és a kettős kötés a 4-es és a 5-ös pozíció között helyezkedik el:
Az (1e) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy az (1d) általános képletű vegyületet valamely olyan R9-Y általános képletű vegyülettel - ahol a képletben R9 és Y jelentése a fentiekben megadott - valamely bázis jelenlétében valamely oldószerben reagáltatjuk. A reakciót a fentiekben leírt (3) általános képletű és (5) általános képletű vegyület közötti reakcióval hasonló eljárással hajtjuk végre.
(7) Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan (1f) általános képletű vegyületek előállítása, melyeknek képletében R4 jelentése valamely helyettesített vagy helyettesítetlen kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített aminosoport és a kettős kötés a 4-es pozíció és az 5-ös pozíció között helyezkedik el:
Az egyes (1 f) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy az (1e) általános képletű vegyületet savas vagy bázisos körülmények között valamely oldószerben önmagában ismert módon hidrolizáljuk.
70.887/SM
- 17 Savként a találmány szerinti eljárásban sósavat és kénsavat használhatunk, míg bázisként nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot alkalmazunk. Oldószerként metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán, N,N-dimetilformamid és hasonló oldószerek vízzel képzett elegyei használjuk. A reakciót 0°C és 180°C közötti hőmérsékleten 10 perc - 24 óra időtartam alatt, előnyösen 20°C és 120°C közötti hőmérsékleten 0,5-8 óra alatt végezzük.
(8) Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan (1g) általános képletű vegyületek előállítása, melyek képletében R4 jelentése valamely aminocsoport és a kettős kötés a 4-es pozíció és az 5-ös pozíció között foglal helyet:
Az egyes (1 g) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy az (1d) általános képletű vegyületet savas vagy bázisos körülmények között valamely oldószerben önmagában ismert módon hidrolizáljuk.
Az eljárás során savként például sósavat vagy kénsavat használunk, bázisként nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot alkalmazunk. Oldószerként metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetil-formamid és víz elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót 0°C és 180°C közötti hőmérsékleten 10 perc 24 óra alatt hajtjuk végre, előnyösen 2°C és 120°C közötti hőmérsékleten 0,5-8 óra időtartam alatt végezzük.
(9) Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan (1h) általános képletű vegyületek előállítása, melyeknek képletében R4 jelentése acil-aminocsoport, kis szénatomoszámú alkil-szulfonil-amino-csoport vagy valamely helyettesített vagy helyettesítetlen ureidocsoport és a kettős kötés a 4-es pozíció és az 5-ös pozíció között helyezkedik el:
70.887/SM
- 18 - : , y f ·; y •*·· ¢- er ***** (i) Az egyes (1h) általános képletű vegyületeket, melyeknek képletében R4 jelentése acil-amino-csoport oly módon állítjuk elő, hogy az (1g) általános képletű vegyületet valamely R11COX vagy (R11CO)2O általános képletű vegyületet - ahol a képletben R11 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, valamely árucsoport vagy kis szénatomszámú aralkil-csoport és X jelentése halogénatom - valamely bázis jelenlétében valamely oldószerben reagáltatjuk.
Az eljárás során oldószerként piridint, tetrahidrofuránt, dioxánt, etil-acetátot, kloroformot, toluolt, adott esetben víz és etil-acetát, kloroform, toluol, benzol és hasonlók elegyét is használhatjuk. Bázisként valamely szerves bázist, így piridint, trietil-amint és DBU-t, szervetlen bázisként nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot és nátrium-karbonátot használhatunk. A reakciót
-15°C és 100°C hőmérséklet közötti értéken 1-50 óra alatt, előnyösen -5°C és 50°C hőmérséklet közötti értéken 2-25 óra alatt végezzük.
(ii) Az olyan (1h) általános képletű vegyületeket, melyeknek képletében R4 jelentése kis szénatomszámú alkil-szulfonil-amino-csoport, oly módon állítjuk elő, hogy valamely (1g) általános képletű vegyületet valamely oldószerben bázis jelenlétében kettő vagy több ekvivalens R11SO2X általános képletű vegy (R11SO2)2O általános képletű vegyülettel, ahol a képletben R11 és X jelentése a fentiekben megadott, az (i) műveletben leírt módon hasonló eljárással reagáltatunk és ily módon di(kis szénatomszámú alkil-szulfonil)-amino-származékot kapunk, melyet bázikus körülmények között valamely oldószerben hidrolizálunk.
Oldószerként a hidrolízis során víz és metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetil-formamid és hasonlók elegyét használhatjuk. Bázisként szerves bázisokat, így piridint vagy szervetlen bázisokat, így nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot alkalmazhatunk. A reak70.887/SM
ciót -15°C és 100°C közötti hőmérsékleten 10 perc -10 óra időtartam alatt, előnyösen 0°C és 80°C közötti hőmérsékleten 0,5 óra alatt hajtjuk végre.
(iii) Az egyes (1h) általános képletű vegyületeket, melyeknek képletében R4 jelentése valamely helyettesített vagy helyettesítetlen ureidocsoport, oly módon állítjuk elő, hogy az (1g) általános képletű vegyületet valamely R11NCO általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol a képletben R11 jelentése a fentiekben megadott és a reakciót valamely oldószerben végezzük.
Az eljárás során oldószerként toluolt vagy benzolt használunk. A reakciót 20°C és 150°C közötti hőmérsékleten 0,5-30 óra alatt, előnyösen 50°C és 120°C közötti hőmérsékleten 1-8 óra alatt hajtjuk végre.
(10) Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó (1b) vagy (1i) vegyületeket, melyeknek képletében R4 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen tiokarbamoil-csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy az (1b) általános képletben vagy az (1i) általános képletben szereplő X atomot, melynek jelentése oxigénatom, kénatommá alakítjuk. Fentieknek megfelelően például az (1b) általános képletű vegyületben, ahol X jelentése oxigénatom, azt kénatommá alakítjuk oly módon, hogy az (1b) általános képletű vegyületet Lawesson reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid]dal reagáltatjuk valamely oldószerben. Előnyösen a Lawesson reagenst 0,5-3 ekvivalens, különösen előnyösen 1-1,5 ekvivalens mennyiségben használjuk az (1b) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakciót 30°C és 150°C közötti hőmérsékleten 1-20 óra alatt, előnyösen 50°C és 120°C közötti hőmérsékleten 5-15 óra alatt végezzük. Oldószerként toluolt vagy xilolt használhatunk.
(11) Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó (1i) általános képletű vegyületek - melyeknek képletében R4 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen
70.887/SM
karbamoilcsoport vagy tio-karbamoil-csoport és a kettős kötés helyzete a 4-es és az 5-ös pozíció között van - előállítása:
Az egyes (1i) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy az (1b) általános képletű vegyületet, melyeknek képletében R4 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport vagy tio-karbamoil-csoport, valamely oldószerben palládium vagy aktívszén, mint katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Oldószerként metanolt, etanolt, izopropanolt, tetrahidrofuránt, etil-acetátot vagy N,Ndimetil-formamidot használhatunk. A reakciót 15°C és 220°C közötti hőmérsékleti értéken, 1-50 óra alatt, előnyösen 50°C és 150°C közötti hőmérsékleten 2-20 óra alatt hajtjuk végre.
A fentiekben leírt reakciókban előállított vegyületeket adott esetben elválasztjuk vagy tisztítjuk, a szerves szintetikus kémiában általánosan használt tisztítási módszereket, például szűrést, extrakciót, mosást, szárítást, bepárlást, átkristályosítást, különböző kromatográfiás kezeléseket és hasonlókat alkalmazva. Az intermediereket adott esetben a következő reakcióműveletben tisztítás nélkül használhatjuk fel. Az intermediereket és a célvegyületeket az oldószerből, így a reakcióközeget képző oldószerekből vagy átkristályosítási oldószerekből szolvát formájában, különösen hidrátok formájában nyerjük.
A jelen találmány szerinti, a fentiek szerint előállított (1) általános képletű piridazin-származékok és sóik interleukin-1 β termeléssel szemben kiváló gátló aktivitást mutatnak és ezért az interleukin-1 β termelés stimulációja által kiváltott betegségek kezelésére és prevenciójára használhatók, így például az immunrendszer megbetegedéseinek, a gyulladásos betegségeknek, az ischemiás betegségeknek, az oszteoporózisnak, a vérmérgezésnek és hasonlóaknak a megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók, a találmány szerinti vegyületek különösen mint preventív és
70.887/SM
- 21 terápiás szerek használhatók a reuma, az immunhiányos szindrómák, az artritisz, a gyulladásos kolitisz és az ischemiás szívbetegségek, az ischemiás enkefalopátia, az ischemiás nefritisz, az ischemiás hepatitisz, az inzulinfüggő diabétesz mellitusz, az arterioszklerózis, a Parkinson betegség, az Alzheimer kór, a leukémia és hasonlók prevenciójában és terápiájában, továbbá interleukin-ΐβ termelés gátlók.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (1) általános képletű piridazinszármazékokat vagy azok sóit hatóanyagként tartalmazzák. Ezeket a gyógyszerkészítményeket például orálisan tabletták formájában, kapszulákban, granulátumokban, porokban, szirupokban és hasonlókban, továbbá parenterálisan, így intravénás injekcióban, intramuszkuláris injekcióban, végbélkúpokban, inhalációs egységekben, traszdermális készítményekben, szemcseppekben, orrcseppekben adhatjuk. A fenti különböző dózisegység formákat tartalmazó gyógyszerkészítmények a hatóanyagot önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal, így hígítóanyagokkal, kötőanyagokkal, dezintegráló szerekkel, felületaktív anyagokkal, lubrikánsokkal, diszpergánsokkal, pufferokkal, konzerválószerekkel, korrigensekkel, parfümökkel, bevonószerekkel, vehikulumokkal, hígítószerekkel, kívánt esetben együtt tartalmazzák.
Az egyes találmány szerinti gyógyszerkészítmények dózisa a beteg korától, testsúlyától, a betegség körülményeitől, az adagolás módjától, az adagolás gyakoriságától és hasonlóktól függ. Általában előnyösen az orális vagy parenterális adagolás esetén felnőttek kezelésekor a hatóanyag mennyisége 0,01-1000 mg/nap, előnyösen 0,1-100 mg/nap egyszeri dózisban vagy különböző adagokra osztva.
70.887/SM
- 22 Példák
Találmányunkat részletesen az alábbi példákon keresztül mutatjuk be anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
1. példa
4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-on előállítása
346 mg (2,50 mmol) kálium-karbonátot és 284 mg (2,00 mmol) metil-jodidot 260 ml (1,00 mmol) 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on 5 ml N,Ndimetil-formamidban elkészített oldatához adunk, majd az elegyet 60°C hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A szervetlen anyagot kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot elválasztjuk, majd szilikagél oszlopon [szilikagél: 20 g, etil-acetát/hexán (2/1)] kromatografáljuk. A kristályosítást kloroform/hexán rendszerből végezve 233 mg cím szerinti vegyületet kapunk 85,0%os hozammal sárga tűs kristályok formájában. Olvadáspont: 109,2-109,5°C.
^-NMR (CDCh) δ: 3.87(3H,s), 3.92(3H,s), 3.97(3H,s), 6.99(2H.d,J=8.9Hz), 7.75(2H,d,J=8.9Hz), 8.23(1 H,s).
IR(KBr)cm'1: 1743, 1713, 1660, 1607, 1518, 1278, 1250, 1141, 1120, 1101,839. Tömeg (m/z): 274 (M+).
2. példa
2-etil-4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-pirimidazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak hoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és etiljodidot használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 79,4%-os hozammal kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után, világossárga tűs kristályok formájában kapjuk.
70.887/SM
- 23 Olvadáspont: 76.5-77.6°C 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.46(3H,t,J=7.2Hz), 3.87(3H,s), 3.98(3H,s), 4.35(2H,q,J=7.2Hz), 6.99(2H,d,J=8.9Hz), 7.76(2H,d,J=8.9Hz), 8.22(1 H,s).
IR(KBr) cm’1: 1749, 1721, 1712, 1661, 1599, 1519, 1272.
Tömeg (m/z): 288 (M+).
3. példa
2-ciano-metil-4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-2-on előállítása
Az 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és bróm-acetonitrilt használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 77,4%-os hozammal kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után, sárga prizmaalakú kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 128.0-129.8°C (boml.) 1H-NMR (CDCh) δ: 3.88(3H,s), 4.00(3H,s), 5.15(2H,s), 7.01(2H,d,J=9.0Hz), 7.78(2H,d,J=9.0Hz), 8.31 (1H,s).
IR(KBr) cm’1: 1721, 1669, 1608, 1520, 1313, 1276, 1251.
Tömeg (m/z): 299 (M+).
4. példa
4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-n-propil-2H-piridazin-3-on előálítása
Az 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és bróm-propánt használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 78,2%-os hozammal világossárga tűs kristályok formájában kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után kapjuk.
70.887/SM
- 24 Olvadáspont: 104.8-105.8°C.
’H-NMR (CDCI3) δ: 1.00(3H,t,J=7.4Hz), 1.84-1,99(2H,m), 3.87(3H,s), 3.98(3H,s), 4.26(2H,t,J=7.4Hz), 6.99(2H,d,J=8.9Hz), 7.75(2H,d,J=8.9Hz), 8.21(1 H,s).
IR(KBr) cm'1: 1718, 1668, 1609, 1519, 1316, 1277, 1253, 1187, 1021, 838, 797. Tömeg (m/z): 302 (M+).
5. példa 2-(2-ciano-etil)-4-meteoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és 3-klórpropionitrilt használunk és a cím szerinti vegyületet ily módon 78,9%-os hozammal sárga prizma kristályok formájában kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után kapjuk.
Olvadáspont: 140.6-143.1 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2.99(2H,t,J=6.7Hz), 3.87(3H,s),3.99(3H,s), 4.56(2H,t,J=6.7Hz), 7.00(2H,d,J=9.0Hz), 7.77(2H,d,J=9.0Hz), 8.28(1 H,s).
IR (KBr) cm'10: 2246, 1717, 1664, 1520, 1275, 1250.
Törne (m/z): 313 (M+).
6. példa
2-(2-klór-etil)-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírt eljárás szerint azzal az eltéréssel járunk el, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és 1-bróm-2-klóretánt használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 88,8%-os hozammal kapjuk
70.887/SM
- 25 sárga tűs kristályok formájában kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után.
Olvadáspont: 97,2-97,7°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.43(3H,t,J=7.3Hz), 3.87(3H,s)3.97(2H,t,J=6,4Hz), 4.45(2H,q,J=7.3Hz), 4.61(2H,t,J=6,4Hz), 7.00(2H,d,J=8.9Hz), 7.75(2H,d,J=8.9Hz), 8.21 (1H,s).
IR(KBr)cm'1: 1707, 1673, 1605, 1523, 1398, 1321, 1275, 1261, 1184, 1130, 1034, 842.
Tömeg (m/z): 338 (M+), 336 (M+).
7. példa
4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-vinil-2H-piridazin-3-on és 4-etoxi-karbonil2-(2-hidroxi-etil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
115 mg (0,83 mmol) kálium-kabonátot 140 mg (0,15 mmol) 2-(2-klór-etil)-4etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on 1 ml N,N-dimetil-formamidban elkészített oldatához adunk, majd az elegyet 80°C hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A képződött szervetlen anyagot kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a párlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (szilikagél mennyisége: 5 g). Etil-acetát/hexán 1:2 térfogatarányú rendszerből történő frakcionált euálás után a cím szerinti vegyületet, azaz a 4-etoxi-karbonil-6(4-metoxi-fenil)-2-vinil-2H-piridazin-3-ont 34 mg tömegben 27,2%-os hozammal kapjuk sárga olaj formájában.
1H-NMR (CDCh) δ: 1.42(3H,t,J=7.1Hz), 3.87(3H,s), 4.44(2H,q,J=7.1Hz), 5.10(1H,d,J=8.5Hz), 5.95(1 H,d,J=8.5Hz), 7.00(2H,d,J=8.8Hz), 7.80(2H,d,J=8.8Hz), 7.87(1 H,dd,J=8.5,15.6Hz), 8.18(1 H,s).
70.887/SM
- 26 A fenti műveletek után kloroform/metanol 20:1 térfogatarányú rendszerből történő frakcionált elúció után a cím szerinti vegyületet azaz a 4-etoxi-karbonil-2-(2hidroxi-etil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont 93 mg tömegben 70,4%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után sárga tűs kristályok formájába kapjuk. Olvadáspont: 104.6-105,4°C 1H-NRM (CDCI3) δ: 1.41 (3H,t,J=7.3Hz), 2.75(1 H,br), 3.86(3H,s), 4.11(2H,t,J=5.1Hz), 4.44(2H,q,J=7.3Hz), 4.50(2H,t,J=5.1Hz), 6.99(2H,d,J=8.6Hz), 7.73(2H,d,J=8.6Hz), 8.19(1H,s).
IR (KBr)cm’1: 3426, 1717, 1706, 1655, 1596, 1520, 1389, 1316, 1266, 1027, 831, 795.
Tömeg (m/z): 318 (M+).
8. példa 6-(3-klór-4-fluor-fenil)-2-cinnamil-4-etoxi-karbonil-2H-piradizin-3-on előállítása Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6(3-klór-4-fluor-fenil)-4-etoxi-karbonil-2H-pirdazin-3-ont és cinnamil-kloridot használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 59,3%-os hozammal világossárga olaj formájában kapjuk.
1H-NMR (CDCh) δ: 1.43(3H,t,J=7.3Hz), 4.45(2H,q,J=7.3Hz), 5.04(2H,dd,J=1.0,6.6Hz), 6.44(1 H,td,J=6.6,15.8Hz), 6.77(1H,d,J=15.8Hz), 7.217.41(7H,m), 7.90(1 H,dd,J=2.3,6.9Hz),8.17(1 H,s).
IR (film) cm’1: 1749, 1668, 1605, 1504, 1264, 1148, 1021, 968, 924, 753, 693.
70.887/SM
9. példa
4-etoxi-karbonil-2-izopropil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és 2-bróm-propánt használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 86,7%-os hozammal világossárga plüss kristályok formájában, kloroform/hexán rendszerből történő átkristályosítás után kapjuk.
Olvadáspont: 140.6-141.1 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.42(3H,t,J=7.1Hz), 1,44(6H,d,J=6.6Hz), 3.87(3H,s), 4.44(2H,q,J=7.1Hz), 5.39-5.54(1 H.m), 6.99(2H,d,J=9.0Hz), 7.77 (2H,d,J=9.0Hz), 8.14(1H,s).
IR(KBr)cm'1: 1713, 1664, 1601, 1518, 1390, 1323, 1271, 1177, 1132, 1030, 829. Tömeg (m/z): 316 (M+).
10, példa
4-etoxi-karbonil-2-izobutil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
605 mg (4,38 mmol) kálium-karbonátot és 360 mg (2,63 mmol) 1-bróm-2metil-propánt 600 mg (2,19 mmol) 4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3on 6 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban elkészített oldatához adunk, majd az elegyet 80°C hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A képződött szervetlen csapadékot kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a párlási maradékot elválasztjuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk [szilikagél: 15 g, hexán/etilacetát (1:1)], és ily módon a cím szerinti vegyületet 705 mg tömegben 97,5%-os hozammal kloroform/hexán rendszerben történő átkristályosítás után világossárga tűs kristályok formájában kapjuk.
70.887/SM
- 28 Olvadáspont: 83.0-83.3°C 1H-NMR (CDCI2) δ: 0.99(6H,d,J=6.8Hz), 1.42(3H,t,J=7.1Hz), 2.29-2.45(1 H.m), 3.87(3H,s), 4.11 (2H,d,J=7.3Hz), 4.44(2H,q,J=7.1 Hz),6.99(2H,d,J=8.9Hz), 7.75(2H,d,J=8.9Hz), 8.17(1H,s).
IR(KBr)cm'1: 1717, 1709, 1665, 1599, 1518, 1388, 1333, 1271, 1177, 1159, 1113, 1019, 829.
Tömeg (m/z): 330 (M+).
11. példa
6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izobutil-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3-on előállítása Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3-ont és 1-bróm-2metil-propánt használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 86,6% hozammal kloroform/hexán rendszerből történő átkristályosítás után sárga tűs kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 104.2-105.5°C 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.00(6H,d,J=6.8Hz), 2.29-2.45(1 H,m), 3.94(3H,s), 3.98(3H,s), 4.02(3H,s), 4.13(2H,d,J=7.3Hz), 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.33(1 H,dd,J=2.2,8.6Hz), 7.38(1 H,d,J=2.2Hz), 8.23(1 H,s).
IR(KBr)cm'1: 1710, 1665, 1522, 1429, 1429, 1423, 1297, 1248, 1228, 1177, 1112, 1026.
Tömeg (m/z): 346 (M+).
70.887/SM
12. példa
6-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2-izobutil-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-(3-fluor-metoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3-ont és 1-bróm-2metil-propánt használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 69,9%-os hozammal kloroform/hexán rendszerből történő átkristályosítás után sárga tűs kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 119.3-121.3°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.99(6H,d,J=6.6Hz), 2.37-2.44(1 H,m), 3.95(3H,s), 3.98(3H,s), 4.11(2H,d,J=7.3), 6.99-7.07(1 H,m), 7.47-7.53(1 H,m),7.57-7.64(1 H,m), 8.23(1 H,s). IR(KBr)cm’1: 1746, 1660, 1522, 1434, 1290, 1195, 1178, 1136, 1099, 1013.
13. példa
6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-2-izobutil-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2H-pirdazil-3-ont és 1-bróm-2metil-propánt használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 79,5%-os hozammal kloroform/hexán rendszerből történő átkristályosítás után sárga tűs kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 108,2-109,4°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,99(6H,d,J=6.6Hz), 2.29-2.45(1 H,m), 3.97(3H,s), 3.98(3H,s), 4.12(2H,d,J=7.3Hz), 7.01(1H,d,J=8.8Hz), 7.67(1 H,dd,J=2.2,8.8Hz), 7.86(1 H,d,J=2.2Hz), 8.19{1H,s).
70.887/SM
- 30 IR (KBr) cm’1: 1713, 1663, 1603, 1510, 1293.
Tömeg (m/Z): 352 (M+), 350 (M+).
14. példa
2-izobutil-4-metoxi-karbonil-6-í4-(metil-tio)-fenil]-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-[4-(metil-tio)-fenil]-2H-piridazin-3-on és 1-bróm-2metil-propánt használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 75,3%-os hozammal kloroform/hexán rendszerből történő átkristályosítás után sárga tűs kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 90.4-91.4°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.99 (6H,d,J=6.6Hz), 2.29-2.42(1 H,m), 2.53(3H,s), 3.98(3H,s), 4.12(2H,d,J=7.3Hz), 7.32(2H,d,J=8.8Hz), 7.73(2H,d,J=8.8Hz), 8.23(1 H,s).
IR (KBr) cm·1; 1714, 1672, 1601, 1502, 1268, 1251.
Tömeg (m/z): 332 (M+).
15. példa
4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-metil-2-butenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és 1-bróm-3-metil-2butént használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet olajos formában 87,6%-os hozammal kapjuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.42(3H,t,J=7.1Hz), 1.75(3H,s), 1.86(3H,s), 3.86(3H,s), 4.44(2H,q,J=7.1Hz), 4.87(2H,d,J=7.1Hz), 5.43-5.52(1 H,m), 6.99(2H,d,J=8.9Hz), 7.75(2H,d,J=8.9Hz), 8.16(1H,s).
70.887/SM
- 31 IR(KBr)cm'1: 1745, 1713, 1668, 1609, 1519, 1309, 1260, 1181, 1134, 1022, 835. Tömeg (m/z): 342 (M+).
16. példa
2-ciklopropil-metil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4etoxi-karbonil-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és (klór-metil)-ciklopropánt használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet kloroform/hexán rendszerből történő átkristályosítás után 89,6%-os hozammal világossárga tűs kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 80.1-80.9°C.
1H-NMR (CDCI3) 5: 0.46-0.59(4H,m), 1.40-1.51 (4H,m), 3.87(3H,s), 4.14(2H,d,J=7.3Hz), 4.44(2H,q,J=7.1Hz), 6.99(2H,d,J=9.0Hz), 7.75(2H,d,J=9.0Hz), 7.47-7.51 (2H,m), 8.18(1H,s).
IR(KBr)cm'1: 1715, 1706, 1664, 1598, 1389, 1273, 1128, 1114, 1020, 828. Tömeg (m/z): 328 (M+).
17. példa
2-ciklopropil-metil-6-(314-dimetoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3-ont és (klór-metil)ciklopropánt használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet kloroform-hexánból történő átkristályosítás után sárga tűs kristályok formájában 78,7%-os hozammal kapjuk.
70.887/SM
-32- :
···· · · · · · • ··«· ·* ·* ···· Olvadáspont: 136.5-137.3°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.46-0.62(4H,m), 1.39-1.52(1 H.m), 3.94(3H,s), 3.97(3H,s), 3.99(3H,s), 4.16(2H,d,J=7.3Hz), 6.94(1H,d,J=8.3Hz), 7.33(1 H,dd,J=2.2,8Hz), 7.39(1 H,d,J=2.2Hz), 8.23(1 H,s).
IR(KBr) cm’1: 1709, 1664, 1525, 1431, 1300, 1248, 1229, 1176, 1120, 1026, 1020. Tömeg (m/z): 344 (M+).
18. példa
2-ciklopropil-metil-6-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3on előállítása
Az 1. példa szerint járun el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6(3-fluor-4-metoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3-ont és (klór-metil)ciklopropánt használunk és ily módon 54,7%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk kloroform/hexán rendszerből történő átkristályosítás után sárga tűs kristályok formájában.
Olvadáspont: 113.6-116.6°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.44-0.62(4H,m), 1.37-1.52(1 H,m), 3.95(3H,s), 3.98(3H,s), 4.14(2H,d,J=7.3Hz), 7.00-7.07(1H,s), 7.48-7.53(1 H,m), 7.58-7.64(1 H,m), 8.21 (1H,s).
IR(KBr) cm’1: 1721, 1660, 1521, 1437, 1295, 1275, 1258, 1106, 1023.
19. példa
6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-2-ciklopropil-metil-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3-ont és (klór70.887/SM
-33- ;
• · « · ·♦♦· · metil)-ciklopropánt használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 72,7%-os hozammal kloroform/hexán rendszerből történő átkristályosítás után világossárga tűs kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 101.4-103.8°C.
1H-NMR (CDCI3)ő: 0.45-0.62(4H,m), 1.48-1.52(1 H,m),3.97(3H,s), 3.99(3H,s), 4.15(2H,d,J=4.5Hz), 7.01(1H,d,J=8.5Hz), 7.66(1H,dd,J=2.4,8.5Hz), 7.87(1 H,d,J=2.4Hz), 8.21(1H,s).
IR (KBr) cm'1: 1718, 1660, 1602, 1509, 1293.
Tömeg (m/z): 350 (M+), 348 (M+).
20. példa
2-ciklopropil-metil-4-metoxi-karbonil-6-r4-(metil-tio)-fenil]-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-[4-(metil-tio)-fenil]-2H-piridazin-3-ont és (klór-metil)ciklopropánt használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 61,5%-os hozammal, kloroform/hexán rendszerből történő átkristályosítás után sárga tűs kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 100.2-101.8°C.
^-NMR (CDCI3) δ: 0.41-0.61 (4H,m), 1.38-1.51(1H,m), 2.53(3H,s), 3.98(3H,s), 4.15(2H,d,J=7.3Hh), 7.32(2H,d,J=8.4Hz), 7.73(2H,d,J=8.4Hz), 8.24(1 H.s).
IR (KBr) cm'1: 1713, 1668, 1602, 1328, 1267, 1249.
Tömeg (m/z): 330 (M+).
70.887/SM
21. példa
2-ciklopentil-metil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és ciklopentil-metilmetán-szulfonátot használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 88,5%-os hozammal kapjuk kloroform/hexánból történő átkristályosítás után világossárga tűs kristályok formájában.
Olvadáspont: 63.6-64.4°C.
’H-NMR (CDCI3) δ: 1.26-1.46(5H,m), 1.49-1.81 (6H,m), 2.50-2.66(1 H,m), 3.87(3H,s), 4.23(2H,d,J=7.6Hz), 4.44(2H,q,J=7.1Hz), 6.99(2H,d,J=8.8Hz), 7.75(2H,d,J=8.8Hz), 8.17(1H,s).
IR(KBr)cm'1: 1708, 1667, 1601, 1518, 1388, 1272, 1178, 1130, 1114, 1027, 827, 794.
Tömeg (m/z): 356 (M+).
22. példa
2-benzil-4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és benzil-bromidot használunk és ily módon 96,9%-os kitermeléssel világossárga kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.86(3H,s), 3.96(3H,s), 5.43(2H,s), 6.98(2H,d,J=9.1Hz), 7.287.37(3H,m), 7.47-7.55(2H,m), 7.75(2H,d,J=9.1Hz), 8.22(1 H,s).
Tömeg (m/z): 350 (M+).
70.887/SM
23. példa
2-benzil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és benzil-bromidot használunk és ily módon 75,3%-os kitermeléssel világossárga kristályok formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk.
^-NMR (CDCI3) δ: 1.41(3H,t,J=7.1Hz), 3.86(3H,s), 4.42(2H,q,J=7.1Hz), 5.43(2H,s), 6.98(2H,d,J=9.0Hz), 7.26-7.36(3H,m), 7.50-7.55(2H,m), 7.75(2H,d,J=9.0Hz), 8.17(1 H,s).
24. példa
2-(2,4-diklór-benzil)-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazil-3-ont és 2,4-diklór-benzil-kloridot használunk és ily módon 88,3%-os kitermeléssel kloroform/hexán rendszerből történő átkristályosítás után sárga tű formájú kristályok alakjában a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Olvadáspont: 135.7-136.3°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.42(3H,t,J=7.1Hz), 3.86(3H,s), 4.44(2H,q,J=7.1Hz), 5.54(2H,s), 6.98(2H,d,J=8.9Hz), 7.20(1 H,dd,J=2.2,8.3Hz), 7.29(1 H,d,J=8.3Hz), 7.43(1 H,d,J=2.2Hz), 7.71(2H,d,J=8.9Hz), 8.22(1H,s).
IR(KBr) cm'1: 1748, 1719, 1664, 1608, 1518, 1311, 1254, 1242, 1163, 1136, 1026, 836.
Tömeg (m/z): 436 (M+), 434 (M+), 432 (M+).
70.887/SM
- 36 - 1 »*'Μ Ά; ' ’ » >··♦ ♦ ·’ ·*Ό
25. példa
4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-(4-nitro-benzil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és 4-nitrobenzilkloridot használunk és ily módon 92,6%-os kitermeléssel kloroform/hexán rendszerből történő átkristályosítás után sárga finom tűszerű kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 215,4-216,6°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.87(3H,s), 3.97(3H,s), 5.50(2H,s), 7.00(2H,d,J=9.0Hz), 7.67(2H,d,J=8.8Hz), 7.74(2H,d,J=9.0Hz), 8.20(2H,d,J=8.8Hz), 8.26(1 H,s). IR (KBr) cm’1: 1720, 1663, 1601, 1522, 1347, 1255.
Tömeg (m/z): 395 (M+).
26. példa
2-(4-amino-benzil)-4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
100 mg (0,25 mmol) 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-(4-nitro-benzil)-2Hpiridazin-3-on 30 ml metanolban elkészített oldatához 10%-os palládium/aktívszén katalizátort adunk 40 mg mennyiségben, majd a katalitikus redukciót szobahőmérsékleten atmoszférás nyomáson folytatjuk. 30 perc elteltével a katalizátort kiszűrjük. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a párlási maradékot kloroform/dietiléter-hexán rendszerből átkristályosítjuk és 91 mg tömegben 98,5%-os kitermeléssel sárga színű finom tűszerű kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 160,0-161.9°C.
70.887/SM
1H-NMR(CDCI3) δ: 3.65(2H,br), 3.87(3H,s), 3.95(3H,s), 5.31 (2H,s),
6.63(2H,s,J=8.4Hz), 6.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.36(2H,d,J=8.4Hz), 7.75(2H,d,J=8.8Hz), 8.19(1H,s).
IR (KBr) cm'1: 3417, 3331, 1741, 1646, 1611, 1595, 1517, 1286, 1256, 1181.
Tömeg (m/z): 365 (M+).
27, példa
4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-[4-(3-piridil-karbonil-amino)-benzill-2Hpiridazin-3-on előállítása mg (0,31 mmol) nikotinsav 2 ml tetrahidrofuránban elkészített szuszpenziójához 60 mg (0,31 mmol) N-[3-(dimetil-amino)-propil]-N’-etil-karbodiimidhidrokloridot (WSC.HCI) adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 5 percen keresztül keverjük. Ezután 76 mg (0,21 mmol) 2-(4-amino-benzil)-4-metoxi-karbonil-6(4-meteoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on 2 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adjuk az elegyhez és ezután ugyanezen a hőmérsékleten 13 órán keresztül keverünk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot 30 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot ezután 30 ml vízzel, majd 30 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal (sóoldat) mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot elválasztjuk és szilikagél preparatív kromatográfiás oszlopon [kifejlesztő szer: kloroform/metanol (10/1)] kromatografáljuk, majd kloroform/hexán oldószer rendszerből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 78 mg tömegben 79,7%-os hozammal sárga prizma alakú kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 235.7-236.9°C (boml.).
70.887/SM • ' * 5 · 'y · '* * «JL· -Ά 1H-NMR (CDCI3) δ: 3.87(3H,s), 3.92(3H,s), 5.42(2H,s), 7.00(2H,d,J=9.0Hz), 7.407.46(1 H,m), 7.56(2H,d,J=8.5Hz), 7.63(2H,d,J=8.5Hz), 7.76(2H,d,J=9.0Hz), 8.07(1 H,br), 8.19-8.25(2H,m), 8.75-8.78(1 H,m), 8.99-9.12(1 H,s).
IR (KBr) cm’1: 3303, 3266, 1740, 1668, 1640, 1606, 1542, 1518, 1412, 1321, 1253. Tömeg (m/z): 470 (M+).
28. példa
4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-piridil-metil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és 3-(klór-metíl)piridin-hidrokloridot használunk és ily módon 38,5%-os kitermeléssel a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga tű szerű kristályok formájában kloroform-éter-hexán rendszerből történő átkristályosítás után.
Olvadáspont: 112.3-115.3°C (boml.).
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.87(3H,s), 3.97(3H,s), 5.44(2H,s), 6.99(2H,d,J=9.0Hz), 7.247.30(1 H,m), 7.74(2H,d,J=9.0Hz), 7.86-7.92(1 H,m), 8.24(1 H,s), 8.54-8.57(1 H,m), 7.98-8.81 (1H,m).
IR(KBr)cm_1: 1720, 1665, 1599, 1518, 1311, 1270.
Tömeg (m/z): 351 (M+).
29. példa
4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-fenil-propil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és 3-fenil-propil
70.887/SM
- 39 bromidot használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 94,0%-os hozammal sárga olaj formájában kapjuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.42(3H,t,J=7.1Hz), 2.17-2.30(2H,m), 2.74(2H,t,J=7.8Hz), 3.86(3H,s), 4.33(2H,t,J=7.1Hz), 4.44(2H,q,J=7.1Hz), 6.98(2H,d,J=8.9Hz), 7.137.30(5H,m), 7.74(2H,d,J=8.9Hz), 8.14(1 H,s).
IR (film) cm'1: 1744, 1713, 1664, 1610, 1519, 1256, 1180, 1131, 1021.
Tömeg (m/z): 392 (M+).
HRMS számított a C23H24N2O4 képletre (talált): 392.17358 (392.17107).
30. példa
2-cinnamil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és cinnamilbromidot használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 92,1%-os hozammal kapjuk világossárga olaj formájában.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.42(3H,t,J=7.1Hz), 2.86(3H,s), 4.45(2H,q,J=7.1Hz), 5.03(2H,d,J=6.6Hz), 6.46(1 H,td,J=6.6,15.9Hz), 6.75(1 H,d,J=15.9Hz), 6.99(2H,d,J=9.0Hz), 7.20-7.41 (5H,m), 7.76(2H,d,J=9.0Hz), 8.19(1H,s).
IR (film) cm'1: 1744, 1713, 1668, 1609, 1518, 1309, 1256, 1025, 835.
31. példa
2-(4-klór-cinnamil)-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és 4-klór-cinnamilkloridot használunk és ily módon 85,7%-os hozammal a cím szerinti vegyületet
70.887/SM
- 40 kapjuk kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után sárga tű szerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 127.0-127.9°C.
1H-NMR(CDCI3) δ: 1.42(3H,t,J=7.1Hz), 3.87(3H,s), 4.45(2H,q,J=7.1Hz),
5.02(2H,td,J=1.0,6,6Hz), 6.42(1H,td,J=6.6,15.9Hz), 6.69(1H,td,J=1.0,15.9Hz),
6.99(2H,d,J=8.9Hz), 7.26(2H,d,J=8.9Hz), 7.32(2H,d,J=8.9Hz), 7.76(2H,d,J=8.9Hz), 8.20(1 H,s).
IR(KBr) cm'1: 1705, 1662, 1601, 1520, 1492, 1388, 1309, 1263, 1181, 1149, 1026, 1015, 831.
Tömeg (m/z): 426 (M+), 424 (M+).
32. példa
2-(4-klór-cinnamil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3-on előállítása
Olvadáspont: 117.5-118.7°C.
1H-NMR (CDCI3)ő: 3.94(3H,s), 3.95(3H,s), 3.99(3H,s), 5.03(2H,dd,J=1.06.6Hz),
6.43(1 H,td,J=6.6,15.9Hz), 6.70(1 H,td,J=1.0,15.9Hz), 6.94(1 H,d,J=8.3Hz),
7.27(2H,d,J=8.8Hz), 7.31 (2H,d,J=8.8Hz), 7.33(1 H,dd,J=2.2,8.3Hz),
7.38(1 H,d,J=2.2Hz), 8.26(1 H,s).
IR(KBr)cm’1: 3046, 1704, 1674, 1516, 1419, 1247, 1226, 1151, 1023, 979.
Tömeg (m/z): 442 (M+), 440 (M+).
70.887/SM
33. példa
2-(4-klór-ciannamil)-6-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3-ont és 4-klórcinnamil-kloridot használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 75,5%-os hozammal kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után világossárga tű szerű kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 131.3-132.3°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.95(3H,s), 3.99(3H,s), 5.02(2H,dd,J=1.1,6.7Hz), 6.42(1 H,td,J=6.7,15.9Hz), 6.70(1 H,td,J=15.9Hz), 7.00.7.07(1 H,m), 7.28(2H,d,J=8.9Hz), 7.31(2H,d,J=8.9Hz) 7.48-7.53(1 H,m), 7.59-7.66(1 H.m), 8.22(1H,s).
IR(KBr) cm’1: 1725, 1661, 1654, 1523, 1319, 1271, 1129.
Tömeg (m/z): 430 (M+), 428 (M+).
34, példa
2-(4-klór-cinnamil)-6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-(3-klór-dimetoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3-ont és 4-klórcinnamil-kloridot használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 76,8%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után sárga prizma formájú kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 179.7-181.6°C.
70.887/SM
- 42 1H-NMR (CDCI3) δ: 3.97(3H,s), 3.99(3H,s), 5.02(2H,dd,J=1.1,6.7Hz),
6.42(1 H,td,J=6.7,15.9Hz), 6.71(1H,td,J=1.1,15.9Hz), 7.01(1H,d,J=8.6Hz), 7.28(2H,d,J=8.8Hz), 7.31 (2H,d,J=8.8Hz), 7.66(1 H,dd, J=2.2,8.6Hz), 7.88(1 H,d,J=2.2Hz), 8.22(1 H,s).
IR (KBr) cm'1: 1747, 1652, 1605, 1508, 1286, 1260, 1240.
Tömeg (m/z): 446 (M*), 444 (M+).
35. példa
2-(4-klór-ciannamil)-4-metoxi-karbonil-6-f4-(metil-tio)-fenill-2H-piridazin3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-[4-(metil-tio)-fenil]-2H-piridazin-3-ont és 4-klórcinnamil-kloridot használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 82,3%-os hozammal kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után sárga prizma alakú kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 123.3-126.2°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2.53(3H,s), 3.98(3H,s), 5.03(2H,dd,J=1.1,6.7Hz),
6.43(1 H,td,J=6.7,15.9Hz), 6.70(1H,td,J=1.1,15.9Hz), 7.27(2H,d,J=8.8Hz), 7.30(2H,d,J=8.8Hz), 7.32(2H,d,J=8.7Hz), 7.73(2H,d,J=8.7Hz), 8.26(1 H.s). IR (KBr) cm'1: 1712, 1666, 1600, 1502, 1490, 1270, 1095, 977.
Tömeg (m/z): 428 (M+), 426 (M+).
70.887/SM
36. példa
2-(2,4-difluor-cinnamil)-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és 2,4-difluorcinnamil-kloridot használunk és ily módon 92,0%-os hozammal a cím szerinti vegyülethez jutunk sárga olaj formájában.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.42(3H,t,J=7.1Hz), 3.87(3H,s), 4.45(2H,q,J=7.1Hz), 5.04(2H,dd,J=1.0,6.6Hz), 6.48(1 H,dd,J=6.6,16.0Hz), 6.73-6.87(3H,m), 6.99(2H,d,J=8.9Hz), 7.37-7.47(1 H,m), 7.76(2H,d,J=8.9Hz), 8.20(1 H,s).
IR (film) cm'1·. 3074, 1745, 1713, 1668, 1610, 1519, 1503, 1258, 1141, 1026, 967. Tömeg (m/z): 426 (M+).
HRMS számított a C23H20F2N2O4 képletre (talált): 426.13908 (426.14058).
37. példa
4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-f4-(metil-tio)-fenil-karbamoil-metill2H-piridazin-3-on előállítása (1) 2-bróm-4’-(metil-tio)-acetanilid előállítása
200 mg (1,44 mmol) 4-(metil-tio)-anilin 2 ml kloroformos oldatához 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, majd az elegyhez cseppenként 300 mg (1,49 mmol) bróm-acetil-bromid 2 ml kloroformban elkészített oldatát adjuk jeges hűtés közben. Az elegyet ezután 1 órán keresztül keverjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, majd egymás utánban 10 ml 2N sósavval és 10 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson
70.887/SM
- 44 eltávolítjuk és ily módon 356 mg cím szerinti vegyületet kapunk 95,3%-os hozammal világosbarna kristályok formájában.
(2) 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-f4-(metil-tio)-fenil-karbamoil-metin2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és 2-bróm-4’(metil-tio)-acetanilidet használunk és ily módon 9,0%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk kloroform/hexános oldószerből történő átkristályosítás után sárga prizma alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 130.2-132.4°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2.44(3H,s), 3.87(3H,s), 3.98(3H,s), 5.08(2H,s), 6.98(2H,d,J=8.9Hz), 7.19(2H,d,J=8.7Hz), 7.46(2H,d,J=8.7Hz), 7.78(2H,d,J=8.9Hz), 8.64(1 H,br).
IR (KBr)cm'1: 3273, 1744, 1702, 1652, 1598, 1518, 1250.
Tömeg (m/z): 439 (M+).
38. példa
2-benzil-4-karbamoil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása mg (0,20 mmol) 2-benzil-4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin3-onhoz 3 ml körülbelül 10 tömeg/tömeg%-os ammóniás metanol oldatot adunk, majd az elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk 59 mg tömegben (90,7%-os hozammal) színtelen, finom, tű alakú kristályok formájában. Olvadáspont: 196.0-198.0°C.
70.887/SM
- 45 1H-NMR (CDCI3) δ: 3.87(3H,s), 5.48(2H,s), 5.93(1 H,brs), 6.99(2H,d,J=9.0Hz), 7.307.40(3H,m), 7.49(2H,dd,J=2.0,8.1Hz), 7.83(2H,d,J=9.0Hz), 8.67(1 H.s), 9.41(1 H,br). IR (KBr) cm'1: 3157, 1703, 1518, 1391, 1255, 1034, 830, 729.
39. példa
4-karbamoil-2-ciklopropil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 38. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-ciklopropil-metil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk 90,5%-os hozammal, metanol-dietil-éterből történő átkristályosítás után enyhén sárga prizma alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 182.2-183.3°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.27-0.62(4H,m), 1.40-1.51(1H,m), 3.87(3H,s), 4.19(2H,d,J=7.3Hz), 5.95(1H,br), 7.00(2H,d,J=8.8Hz), 7.82(2H,d,J=8.8Hz), 8.68(1 H,s), 9.50(1 H,br).
IR(KBr) cm'1: 3322, 3161, 1694, 1610, 1519, 1386, 1269, 1252, 1184, 1024, 839. Tömeg (m/z): 299 (M+).
40. példa
4-karbamoil-2-cikllpentil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 38. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-ciklopentil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk 91,5%-os hozammal.
A kapott cím szerinti vegyületet kloroform-hexán oldószerrendszerböl átkristályosítva színtelen pálcika alakú kristályok formájában nyerjük.
Olvadáspont: 182.2-183.3°C.
70.887/SM
- 46 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.31-1.46(2H,m), 1.50-1.83(6H,m), 2.48-2.65(1 H,m), 3.87(3H,s), 4.28(2H,d,J=7.6Hz), 5.94(1 H,br), 7.00(2H,d,J=8.9Hz), 7.82(2H,d,J=8.9Hz), 8.67(1H,s), 9.51(1H,br).
IR(KBr) cm’1: 3350, 3158, 1701, 1517, 1457, 1389, 1254, 1189, 1177, 1131, 1033, 828, 799.
Tömeg (m/z): 327 (M+).
41. példa
4-karbamoil-2-ciannimil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 38. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-cinnamil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon 40,0%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk kloroformdietil-éter rendszerből történő átkristályosítás után színtelen finom tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 184.0-186.0°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.87(3H,m), 5.08(2H,dd,J=1.0,6.6Hz), 5.93(1 H,brs), 6.44(1 H,td,J=6.6,15.9Hz), 6.75(1H,td,J=1.0,15.9Hz), 6.99(2H,d,J=8.9Hz), 7.247.43(5H,m) 7.83(2H,d,J=9.0Hz), 8.69(1 H,s), 9.44(1 H,br).
IR (KBr) cm’1: 3347, 3148, 1704, 1633, 1610, 1517, 1391, 1254, 1034, 829.
42. példa
4-karbamoil-2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 38. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-(4-klór-cinnamil)-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon 96,6%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk klo
70.887/SM
- 47 roform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után világossárga por alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 195.1-195.5 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.87(3H,s), 5.07(2H,td,J=1.0,6.6Hz), 5.98(1 H,br),
6.42(1 H,td,J=6.6,15.8Hz), 6.69(1 H,td,J=1.0,15.8Hz), 6.99(2H,d,J=8.9Hz), 7.27(2H,d,J=8.6Hz), 7.33(2H,d,J=8.6Hz), 7.83(2H,d,J=8.9Hz), 8.69(1 H,s), 9.43(1 H,br).
IR (KBr) cm'1: 3324, 3142, 1702, 1611, 1570, 1518, 1491, 1388, 1257, 1169, 1034, 831.
Tömeg (m/z): 397 (M+), 395 (M+).
43. példa
2-izobutil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása mg (0,13 mmol) 4-etoxi-karbonil-2-izobutil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin3-onhoz 2 ml 30%-os metil-amin-etanol oldatot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot kloroform-hexán rendszerből kristályosítva 35 mg tömegben (91,9%-os hozammal) a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 124.9-125.2°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.00(6H,d,J=6.6Hz), 2.37-2.44(1 H,m), 3.02(3H,d,J=5.3Hz), 3.87(3H,s), 4.15(2H,d,J=7.3Hz), 6.99(2H,d,J=8.9Hz), 7.82(2H,d,J=8.9Hz), 8.67(1 H,s), 9.72(1 H,br).
IR (KBr) cm'1: 3244, 1686, 1590, 1253, 1184, 1026, 834.
Tömeg (m/z): 315 (M+).
70.887/SM
44. példa
6-(4-metoxi-fenil)-2-metil-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon 95,3%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk, kloroformhexán rendszerből történő átkristályosítás után világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 150.5-150.7°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.03(3H,d,J=5,0Hz), 3.87(3H,s), 3.95(3H,s), 6.99(2H,d,J=8.9Hz9, 7.82(2H,d,J=8.9Hz), 8.68(1 H,s), 9.67(1 H,br). IR (KBr) cm’1: 3248, 1679, 1625, 1610, 1517, 1459, 1284, 1249, 1185, 1004, 838.
45. példa
2-etil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-etil-4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk kiindulási anyagként és ily módon 92,85%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 122,4-122.9°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.50(3H,t,J=7.3Hz), 3.03(3H,d,J=5.0Hz), 3.87(3H,s), 4.38(2H,q,J=7.3Hz), 7.00(2H,d,J=8.9Hz), 7.83(2H,d,J=8.9Hz), 8.67(1 H,s), 9.72(1 H,br).
IR(KBr)cm'1: 3241, 1674, 1567, 1553, 1517, 1415, 1251, 1183, 1025.
Tömeg (m/z): 287 (M+).
70.887/SM
46. példa 2-ciano-metil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása A 43. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-ciano-metil-4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon 82,8%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után világosbarna prizma alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 153.4-154,9°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.04(3H,t,J=5.3Hz), 3.88(3H,s), 5.16(2H,s), 7.01(2H,d,J=8.9Hz), 7.83(2H,d,J=8.9Hz), 8.74(1 H,s), 9.28(1 H,br).
IR (KBr)cm’1: 3292, 2261, 1690, 1679, 1554, 1517, 1257.
Tömeg (m/z): 298 (M+).
47. példa
6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2-metil-karbamoil-metil-2H-piridazin-3-on (1) 4-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és etil-bróm-acetátot használunk és ily módon 84,5%-os hozammal kloroform-dietil-éter-hexán oldószer rendszerből történő átkristályosítás után világossárga tű alakú kristályok formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Olvadáspont: 77.1-77.8°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.29(3H,t,J=7.1Hz), 1.41(3H,t,J=7.1Hz), 3.86(3H,s), 4.26(2H,q,J=7.1Hz), 4.43(2H,q,J=7.1Hz), 4.99(2H,s) 6.98(2H,d,J=8.9Hz),
70.887/SM
- 50 7.73(2H,d,J=8.9Hz), 8.25(1 H,s).
IR(KBr) cm’1: 1754, 1718, 1675, 1607, 1518, 1313, 1284, 1264, 1217, 1159, 1030, 1018, 842, 794.
Tömeg (m/z): 360 (M+).
(2) 6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2-metil-karbamoil-metil-2H-piridazin-3on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3ont használunk és ily módon 84,5%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen finom tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 250,1-250,8°C.
1H-NMR (CDCh) δ: 2,87 (3H,d,J=4,6Hz), 2.99(3H,d,J=5.0Hz), 3.87(3H,s), 4.95(2H,s), 6.14(2H,br), 6.98(2H,d,J=9.1Hz), 7.82(2H,d,J=9.1Hz), 8.70(1 H,s), 9.44(1 H,br).
IR (KBr)cm‘1: 3293, 3114, 1683, 1666, 1516, 1252, 1164, 1026, 834, 798.
Tömeg (m/z): 330 (M+).
48. példa
6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2-vinil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-vinil-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 36,7%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből való átkristályosítás után sárga tű alakú kristályok formájában nyerjük. Olvadáspont: 130,3-132.8°C.
'H-NMR (CDCI3) δ: 3.03(3H,d,J=5.0Hz), 3.88(3H,s), 5.18(1H,d,J=8.6Hz),
70.887/SM
- 51 6.03(1H,d,J=15.4Hz), 7.01(2H,d,J=9.0Hz), 7.85(1H,dd,J=8.6,15.4Hz), 7.89(2H,d,J=9.0Hz), 8.70(1 H.s), 9.50(1 H,br).
IR(KBr)cm'1: 3238, 3121, 1683, 1632, 1607, 1548, 1516, 1411, 1314, 1272, 1245, 1180.
49. példa
2-(2-hidroxi-etil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-2-(2-hidroxi-etil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 97,2%-os hozammal, kloroformhexán rendszerből történő átkristályosítás után világossárga tű alakú kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 160.3-160.6°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2.87(1 H,brt,J=5.7Hz), 3.00(3H,d,J=5.1Hz), 3.87(3H,s), 4.174.19(2H,m), 4.51-4.56(2H,m), 7.00(2H,d,J=8.9Hz), 7.80(2H,d,J=8.9Hz), 8.69(1 H,s), 9.57(1 H,br).
IR(KBr) cm’1: 3462, 3228, 1671, 1619, 1592, 1536, 1519, 1265, 1187, 1070, 833. Tömeg (m/z): 303 (M+).
50. példa
2-(2-ciano-etil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-(2-ciano-etil)-4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon 90,3%-os hozammal, kloroform-hexánból történő átkristá
70.887/SM
- 52 lyosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga finom tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 164.5-167.2°C (boml.).
1H-NMR (CDCI3) δ: 2.99(2H,t,J=6.7Hz), 3.03(3H,d,J=5.0Hz), 3.87(3H,s), 4.59(2H,t,J=6.9Hz), 7.00(2H,d,J=8.6Hz), 7.83(2H,d,J=8.6Hz), 8.71(1 H,s), 9.44(1 H,br).
IR (KBr) cm'1: 2246, 1717, 1664, 1520, 1275, 1250.
Tömeg (m/z): 312 (M+).
51. példa
6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2-n-propil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-n-propil-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon 85,3%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 106.5-107.1 °C.
1H-NMR (CDCh) δ: 1.02(3H,t,J=7.3Hz), 1.85-2.00(2H,m), 3.02(3H,d,J=5.0Hz), 3.87(3H,s), 4.29(2H,t,J=7.3Hz), 6.99(2H,d,J=8.9Hz), 7.82(2H,d,J=8.9Hz), 8.66(1 H,s), 9.72(1 H,br).
IR (KBr) cm’1: 3266, 1690, 1549, 1517, 1240, 1185, 1027.
Tömeg (m/z): 301 (M+).
70.887/SM — 53 — *· '»·>*·· » · * V · · ·
52. példa
2-izopropil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-2-izopropil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-pirdazin-3-ont használunk és ily módon 91,9%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 154.0-154.3°C.
1H-NMR (CDCI3) 5: 1.47(6H,d,J=6.6Hz), 3.03(3H,d,J=5.0Hz), 3.87(3H,s), 5.365.52(1 H,m), 7.00(2H,d,J=8.9Hz), 7.85(2H,d,J=8.9Hz), 8.66(1 H,s), 9.77(1 H,br). IR (KBr) cm’1: 3262, 1677, 1547, 1518, 1417, 1310, 1269, 1250, 1175, 1021, 831, 801.
Tömeg (m/z): 301 (M+).
53. példa
6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izobutil-4-metil-kabamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izobutil-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon 92,8%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után világossárga tű alakú kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 111.4-112.6°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.01(6H,d,J=6.6Hz), 2.28-2.43(1 H.m), 3.03(3H,d,J=5.0Hz), 3.95(3H,s), 3.97(3H,s), 4.16(2H,d,J=7.3Hz), 6.96(1 H,d,J=8.6Hz), 7.41-7.46(2H,m), 8.68(1H,s), 9.72(1H,br).
70.887/SM
-54- ; »*“··*'»·’*» ·' • * · · *·- · ···· * ♦ · · ’ »· 4 V tm
IR(KBr) cm'1: 3276, 1683, 1585, 1551, 1512, 1257, 1227, 1171, 1118, 1021, 871.
Tömeg (m/z): 345 (M+).
54. példa
6-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2-izobutil-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2-izobutil-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon 88,3%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 153.3-154.9°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.00(6H,d,J=6.6Hz), 2.27-2.43(1 H,m), 3.02(3H,d,J=5.0Hz), 3.95(3H,s), 4.15(2H,d,J=7.3Hz), 7.00-7.08(1 H,m), 7.55-7.61 (1H,m), 7.657.72(1 H,m), 9.68(1 H,br).
IR (KBr) cm'1: 3248, 1684, 1522, 1509, 1435, 1297, 1276.
Tömeg (m/z): 333 (M+).
55. példa
6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-2-izobutil-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-2-izobutil-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon 94,3%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga tű alakú kristályok formájában.
70.887/SM
-55 - :
»-·· * *** * Olvadáspont: 181.8-183.5°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.00(6H,d,J=6.6Hz), 2.27-2.43(1 H,m), 3.02(3H,d,J=5.0Hz), 3.97(3H,s), 4.15(2H,d,J=7.3Hz), 7.01(1H,d,J=8.6Hz), 7.72(1 H,dd,J=2.3,8.6Hz), 7.85(1 H,d,J=2.3Hz), 8.64(1 H,s), 9.68(1 H,br).
IR (KBr) cm’1: 3248, 1685, 1546, 1509, 1410, 1294, 1264.
Tömeg (m/z): 351 (M+), 349 (M+).
56. példa
2-izobutil-4-metil-karbamoil-6-[4-(metil-tío)-metil1-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-izobutil-4-metoxi-karbonil-6-[4-(metil-tio)-fenil]-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon 92,3%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 129.6-130.6°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.00(6H,d,J=6.6Hz), 2.27-2.43(1 H,m), 2.53(3H,s), 3.02(3H,d,J=4.9Hz), 4.16(2H,d,J=7.3Hz), 7.33(2H,d,J=8.7Hz), 7.80(2H,d,J=8.7Hz), 8.68(1H,s), 9.69(1 H,br).
IR (KBr) cm’1: 3275, 1687, 1624, 1575, 1506, 1400, 1394.
Tömeg (m/z): 331 (M+).
57. példa
6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-metil-2-butenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-metil-2-butenil)-2H-piridazin-3-ont
70.887/SM
- 56 használunk és ily módon 79,0%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 103.6-104.0°C.
^-NMR (CDCI3) δ: 1.77(3H,s), 1.88(3H,s), 3.02(3H,d,J=5.0Hz), 3.87(3H,s), 4.90(2H,d,J=7.3Hz), 5.41-5.50(1 H,m), 6.99(2H,d,J=8.9Hz), 7.82(2H,d,J=8.9Hz), 8.66(1 H,s), 9.71(1H,br).
IR (KBr) cm’1: 3244, 1675, 1546, 1517, 1248, 1175, 1025, 831,798.
Tömeg (m/z): 327 (M+).
58. példa
6-(4-metoxi-fenil)-4-meteil-karbamoil-2-(2-piridil-metil)-karbamoil-metil-2Hpiridazin-3-on (1) 6-(4-metoxi-fenil-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon 97,9%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után színtelen tű alakú kristályok formájában. Olvadáspont: 246.5-246.9°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.06(3H,d,J=5.0Hz), 3.87(3H,s), 7.00(2H,d,J=8.9Hz), 7.83(2H,d,J=8.9Hz), 8.74(1H,s), 9.46(1H,br), 11.89(1 H,br).
IR(KBr) cm’1: 3219, 3142, 1675, 1568, 1518, 1257, 1226, 1184, 1032, 832.
Tömeg (m/z): 259 (M+).
70.887/SM (2) 2-etoxi-karbonil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin3-on előállítása
A 47-(1) példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon 98,5%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 141.0-142.2°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.31(3H,t,J=7.3Hz), 3.01(3H,d,J=5.0Hz), 3.87(3H,s), 4.28(2H,q,J=7.3Hz), 5.02(2H,s), 6.99(2H,d,J=8.9Hz), 7.81(2H,d,J=8.9Hz), 8.72(1 H,s), 9.47(1 H,br).
IR (KBr) cm'1: 3283, 1735, 1691, 1508, 1259, 1226, 1169, 1028.
Tömeg (m/z): 345 (M+).
(3) 6-(4-metoxi-fenil)-4-metilkarbamoil-2-(2-piridil-metil)-karbamoil-metil-2Hpiridazin-3-on előállítása
Xilénben 2-etoxi-karbonil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2Hpiridazin-3-ont és 2-(amino-metil)-piridint 150°C hőmérsékleten 7 órán keresztül refluxálunk. Az elegy utókezelését a 47-(2) példában leírtak szerint végezzük és ily módon 44,5%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után világossárga prizma alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 194.7-195.8°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.00(3H,t,J=5.0Hz), 3.87(3H,s), 4.62(2H,d,J=5.0Hz), 5.06(2H,s), 6.98(2H,d,J=8.9Hz), 7.15-7.21(1H,m), 7.33-7.38(1 H,m), 7.35(1 H,brt,J=5.0Hz), 7.617.69(1H,m), 7.83(2H,d,J=8.9Hz), 8.43-8.47(1 H,m), 8.72(1H,s), 9.49(1H,br).
IR(KBr)cm’1: 3283, 1681, 1664, 1518, 1251, 1167, 1024.
70.887/SM
- 58 Tömeg (m/z): 407 (M+).
59. példa
2-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2Hpiridazin-3-on előállítása
Metanolban 2-etoxi-karbonil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2Hpiridazin-3-ont és 2-amino-etanolt 4 órán keresztül reflux hőmérsékletre melegítünk. Az elegy utókezelését a 43. példa szerint végezzük és ily módon 91,0%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után kapjuk színtelen finom tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 240.2-241.2°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2.34(1 H,t,J=5.7Hz), 2.98(3H,d,J=5.1Hz), 3.46-3.53(2H,m), 3.723.80(2H,m), 3.87(3H,s), 4.98(2H,s), 6.52(1 H,br), 6.99(2H,d,J=8.9Hz), 7.82(2H,d,J=8.9Hz), 8.70(1 H,s), 9.42(1 H,br).
IR (KBr) cm1: 3405, 3288, 1675, 1657, 1574, 1554, 1519, 1508, 1416, 1402, 1253, 1074, 835.
Tömeg (m/z): 360 (M+).
60. példa
6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2-[4-(metil-tio)-fenil-karbamoil-metill2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anagként 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-[4-metil-tio)-fenil-karbamoil-metil]2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon 92,9%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet világossárga prizma alakú kristályok formájában kapjuk.
70.887/SM
- 59 Olvadáspont: 230.6-232.0°C.
^-NMR (CDCI3) δ: 2.46(3H,s), 3.03(3H,d,J=5.0Hz), 3.87(3H,s,), 3.98(3H,s,), 5.10(2H,s), 6.99(2H,d,J=9.1Hz), 7.23(2H,d,J=8.7Hz), 7.46(2H,d,J=8.7Hz), 7.84(2H,d,J=9.1Hz), 8.16(1 H,br), 8.74(1 H,s,), 9.42(1 H,br).
IR (KBr) cm’1: 3290, 3236, 1680, 1539, 1518, 1254.
Tömeg (m/z): 438 (M+).
61. példa
2-ciklopropil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-ciklopropil-metil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon 89,1 %-os hozammal, metanol-dietil-éter rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 136.6-137.5°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.47-0.62(4H,m), 1.39-1.49(1 H.m), 3.03(3H,d,J=5.1Hz), 3.87(3H,s), 4.18(2H,d,J=7.3Hz), 7.00(2H,dd,J=8.9Hz), 7.83(2H,d,J=8.9Hz), 8.67(1 H,s), 9.72(1 H,brd,J=5.1 Hz).
IR (KBr) cm'1: 3339, 1684, 1627, 1609, 1518, 1252, 1183, 1027, 845, 836, 811. Tömeg (m/z): 313 (M+).
70.887/SM
- 60 62. példa
2-ciklopropil-metil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-ciklopropil-metil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3ont használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 95,3%-os hozammal kapjuk, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 156.1-154.1 °C.
^-NMR (CDCI3) δ: 0.47-0.65(4H,m), 1.38-1.51(1H,m), 3.03(3H,d,J=5.0Hz), 3.95(3H,s), 3.97(3H,s), 4.19(2H,d,J=7.3Hz), 6.96(1 H,d,J=8.9Hz), 7.43(1 H,d,J=2.3Hz), 7.44(1 H,dd,J=2.3,8.9Hz), 8.69(1 H,s,), 9.72(1 H,br).
IR(KBr) cm'1: 3267, 1686, 1552, 1520, 1508, 1422, 1255, 1232, 1034.
Tömeg (m/z): 343 (M+).
63. példa
2-ciklopropil-metil-6-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-ciklopropil-metil-6-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2Hpiridazin-3-ont használunk és ily módon 9,3%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 139.6-140.7°C.
70.887/SM
- 61 1H-NMR (CDCI3) δ: 0.45-0.64(4H,m), 1.36-1.51(1 H,m), 3.03(3H,d,J=5.0Hz), 3.96(3H,s), 4.18(2H,d,J=7.3Hz), 7.01-7.08(1 H,m), 7.56-7.61 (1H,m), 7.657.72(1H,m), 8.66(1 H,s), 9.69(1 H,br).
IR(KBr) cm'1: 3281, 1688, 1523, 1510, 1436, 1299, 1275.
Tömeg (m/z): 331 (M+).
64. példa
6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-2-ciklopropil-metil-4-metil-karbamoil-2H-piridazin3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-2-ciklopropil-metil-4-metoxi-karbonil-2Hpiridiazin-3-ont használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 90,3%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után kapjuk világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 172.4-173.4°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.46-0.64(4H,m), 1.38-1.50(1 H,m), 3.03(3H,d,J=5.3Hz), 3.97(3H,s), 4.18(2H,d,J=7.3Hz), 7.02(1 H,d,J=8.8Hz), 7.73(1 H,dd,J=2.3,8.8Hz), 7.95(1 H,d,J=2.3Hz), 8.65(1 H,s), 9.68(1 H,br).
IR (KBr) cm'1: 3244, 1684, 1552, 1509, 1410, 1294, 1264.
Tömeg (m/z): 349 (M+), 347 (M+).
65. példa
2-ciklopropil-metil-4-metil-karbamoil-6-r4-(metil-tio)-fenil]-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-ciklopropil-metil-4-metoxi-karbonil-6-[4-(metil-tiofenil)]-2H-piridazin-3
70.887/SM
- 62 ont használunk és ily módon 94,3%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga prizma alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 116.5-118.0°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.45-0.64(4H,m), 1.36-1.51 (1H,m), 2.53(3H,s), 3.03(3H,d,J=4.9Hz), 4.18(2H,d,J=7.3Hz), 7.33(2H,d,J=8,7Hz), 7.80(2H,d,J=8.7Hz), 8.69(1 H,s), 9.69(1 H,br).
IR (KBr) cm’1: 3275, 1686, 1625, 1545, 1505, 1400.
Tömeg (m/z): 329 (M+).
66. példa
2-ciklopropil-metil-4-etil-karbamoil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-pirídazin-3-on előállítása
Metanolban 2-ciklopropil-metil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin3-ont és 70%-os vizes etil-amin oldatot 70°C hőmérsékleten 4 órán keresztül reagáltatunk. Az elegy utókezelését a 43. példa szerint végezzük és ily módon eljárva 80,2%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 136.3-136.9°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.47-0.64(4H,m), 1.28(3H,t,J=7.3Hz), 1.37-1.53(1 H,m), 3.51(2H,d,J=8.9Hz), 3.87(3H,s), 4.18(2H,d,J=7.3Hz), 7.00(2H,d,J=8.9Hz), 7.83(2H,d,J=8.9Hz), 8.68(1 H.s), 9.76(1 H,brt,J=5.9Hz).
IR(KBr)cm'1: 3211, 1679, 1622, 1610, 1517, 1417, 1249, 1182, 1033, 834.
Tömeg (m/z): 327 (M+).
70.887/SM
- 63 67. példa
2-ciklopropil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-4-n-propil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-ciklopropil-metil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és n-propil-amin-metanolos oldatát használjuk és ily módon eljárva 65,4%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 101.3-101.6°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.46-0.63(4H,m), 1.01(3H,t,J=7.3Hz), 1.39-1.52(1 H,m), 1.601.76(2H,m), 3.44(2H,d,J=6.9Hz), 3.87(3H,s), 4.18(2H,d,J=7.3Hz), 7.00(2H,d,J=8.9Hz), 7.83(2H,d,J=8.9Hz), 8.68(1 H,s), 9.81(1H,br).
IR(KBr) cm’1: 3216, 1679, 1662, 1608, 1517,1416, 1252, 1182, 1033, 833.
Tömeg (m/z): 341 (M+).
68. példa
4-benzil-karbamoil-2-ciklopropil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
318 mg (2,97 mmol) benzil-amint 65 mg (0,20 mmol) 2-ciklopropil-metil-4etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on 1 ml xilénben elkészített oldatához adunk 140°C hőmérsékleten 24 órás keverés közben. A reakcióelegyet ezután 20 ml etil-acetáttal kezeljük, majd egymás utánban 20 ml 2n sósavval, majd 20 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a 98 mg tömegű párlási maradékot kloroform
70.887/SM
- 64 hexán rendszerből átkristályosítva 72 mg cím szerinti vegyületet kapunk 93,4%-os hozammal világossárga finom tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 119.7-120.1 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.44-0.62(4H,m), 1.37-1.50(1 H,m), 3.89(3H,s), 4.16(2H,d,J=7.3Hz), 4.67(2H,d,J=5.9Hz), 7.00(2H,d,J=8.8Hz), 7.24-7.41(5H,m), 7.83(2H,d,J=8.8Hz), 8.71(1H,s), 10.18(1H,brt,J=5.9Hz).
IR(KBr) cm'1: 3210, 1675, 1622, 1610, 1516, 1274, 1250, 1185, 1028, 838.
Tömeg (m/z): 389 (M+).
69. példa
2-ciklopropil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-4-(2-piridil-metil)-karbamoil-2H-piridazin3-on előállítása
Xilénben 2-ciklopropil-metil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3ont és 2-(amino-metil)-piridint 140°C hőmérsékleten 1 órán keresztül reagáltatunk. Az elegy utókezelését az 58-(3) példában leírtak szerint végezzük és ily módon 84,2%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 98.6-99.3°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.46-0.63(4H,m), 1.39-1.55(1 H,m), 3.87(3H,s), 4.20(2H,d,J=7.3Hz), 4.83(2H,d,J=5.4Hz), 7.00(2H,d,J=9.3Hz), 7.17-7.23(1H,m), 7.32-7.37(1 H.m), 7.63-7.71 (1H,m), 7.83(2H,d,J=9.3Hz), 8.61-8.65(1H,m), 8.71(1H,s), 10.55(1 H,brt,J=5.4Hz).
IR (KBr) cm’1: 3252, 1683, 1624, 1609, 1516, 1417,1273, 1253, 1181, 1022, 834. Tömeg (m/z): 390 (M+).
70.887/SM
- 65 70. példa
2-ciklopropil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-4-(4-piridil)-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása mg (0,38 mmol) (az olaj eltávolítása után és toluolos mosást elvégezve) nátrium-hidridet, 34 mg (0,361 mmol) 4-amino-piridin 0,5 ml dimetil-szulfoxidban elkészített oldatához adunk, majd az elegyet 15 percen keresztül keverjük. Ezután 80 mg (0,24 mmol) 2-ciklopropil-metil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3ont adunk az elegyhez, majd azt ugyanezen hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyhez ezután 30 ml etil-acetátot adunk, majd azt 20 ml vízzel, majd 20 ml sóoldattal mossuk és ezután vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott 61 mg tömegű párlási maradékot elválasztjuk, szilikagélen preparatív oszlopkromatográfiás oszlopon tisztítjuk [kifejlesztő oldat: kloroform/metanol (10/1)] és ily módon 61 mg cím szerinti vegyületet kapunk 61,1 %-os hozammal kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 181.3-181.5°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.49-0.68(4H,m), 1.40-1.56(1 H,m), 3.89(3H,s), 4.24(2H,d,J=7.3Hz), 7.02(2H,d,J=8.9Hz), 7.69(2H,d,J=6.3Hz), 7.85(2H,d,J=8.9Hz), 8.57(2H,d,J=6.3Hz), 8.75(1H,s,), 12.25(1H,br).
IR(KBr) cm'1: 1697, 1629, 1607, 1517, 1273, 1254, 1184, 1017, 835, 813, 805, 791. Tömeg (m/z): 376 (M+).
70.887/SM
- 66 71. példa
2-ciklopropil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 70. példa szerinti módon 2-ciklopropil-metil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ont és anilint reagáltatunk és ily módon 12,2%-os hozammal kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga finom tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 162.8-163.3°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.49-0.67(4H,m), 1.41-1.68(1 H,m), 3.88(3H,s), 4.23(2H,d,J=7.3Hz), 7.01(2H,d,J=8.9Hz), 7.13-7.20(1 H,m), 7.34-7.42(2H,m), 7.757.81(2H,m), 7.85(2H,d,J=8.9Hz), 8.77(1H,s), 12.00(1 H,br).
IR(KBr)cm'1: 3189, 1687, 1602, 1518, 1274, 1254, 1184, 1025, 834, 804, 791. Tömeg (m/z): 375 (M+).
72. példa
2-ciklopentil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-ciklopentil-metil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-pirdazin-3-ont használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 75,2%-os hozammal kloroformhexán rendszerből történő átkristályosítás után színtelen tű alakú kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 107.4-107.8°C.
70.887/SM
- 67 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.30-1.45(2H,m), 1.50-1.82(6H,m), 2.47-2.64(1 H,m), 3.02(3H,d,J=5.0Hz), 3.87(3H,s), 4.27(2H,d,J=7.6Hz), 7.00(2H,d,J=8.9Hz), 7.83(2H,d,J=8.9Hz), 8.66(1 H,s), 9.74(1 H,br).
IR(KBr) cm’1: 3218, 1679, 1624, 1611, 1560, 1550, 1517, 1414, 1249, 1188, 1138, 1030, 844, 802.
Tömeg (m/z): 341 (M+).
73. példa
2-ciklopentil-metil-4-etil-karbamoil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában szerint eljárva metanolban 2-ciklopentil-metil-4-etoxi-karbonil6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és 70%-os vizes etil-amin oldatot reagáltatunk és ily módon 82,2%-os hozammal kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen tű alakú kristályok formájában. Olvadáspont. 129.1-129.4°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.27(3H,t,J=7.3Hz), 1.34-1.45(2H,m), 1.50-1.82(6H,m), 2.482.65(1 H.m), 3.44-3.56(2H,m), 3.87(3H,s), 4.27(2H,d,J=7.6Hz), 6.99(2H,d,J=8.9Hz), 7.82(2H,d,J=8.9Hz), 8.67(1 H,s), 9.76(1 H,br).
IR(KBr)cm-1: 3242, 1683, 1623, 1609, 1518, 1417, 1311, 1249, 1181, 1033, 834, 800. Tömeg (m/z): 355 (M+).
74. példa
2-ciklopentil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-4-n-propil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 67. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-ciklopentil-metil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont
70.887/SM
- 68 - :
használunk és ily módon 79,1 %-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 109.9-110.2°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.01(3H,t,J=7.3Hz), 1.31-1,46(2H,m), 1.50-1.83(8H,m), 2.482.65(1H,m), 3.44(2H,q,J=6.4Hz), 3.87(3H,s), 4.27(2H,d,J=7.6Hz), 7.00(2H,d,J=8.9Hz), 7.82(2H,d,J=8.9Hz), 8.67(1 H,s), 9.81(1H,br).
IR(KBr) cm'1: 3246, 1683, 1544, 1519, 1417, 1311, 1273, 1252, 1030, 835, 797. Tömeg (m/z): 369 (M+).
75. példa
4-benzil-karbamoil-2-ciklopentil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
Xilolban 2-ciklopentil-metil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3ont és benzil-amint 140°C hőmérsékleten 2 órán keresztül reagáltatunk. Az elegy utókezelését a 68. példában leírtak szerint elvégezve 78,5%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 107.6-108.1 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.28-1.44(2H,m), 1.48-1.81 (6H,m), 2.46-2.63(1 H,m), 3.87(3H,s), 4.25(2H,d,J=7.6Hz), 4.66(2H,d,J=5.9Hz), 7.00(2H,d,J=8.9Hz), 7.23-7.40(5H,m), 7.82(2Hd,J=8.9Hz), 8.70(1H,s), 10.18(1H,brt,J=5.9Hz).
IR(KBr) cm1: 3251, 1677, 1624, 1611, 1517, 1386, 1259, 1179, 1136, 1033, 831.
Tömeg (m/z): 417 (M+).
70.887/SM
- 69 76. példa
2-ciklopentil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-4-(2-piridil-metil)-karbamoil-2H-piridazin3-on előállítása
Az 58-(3) példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-ciklopentil-metil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 88,6%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 126.6-127.5°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.30-1.46(2H,m), 1.49-1.82(6H,m), 2.50-2.67(1 H,m), 3.87(3H,s), 4.29(2H,d,J=7.6Hz), 4.82(2H,d,J=5.3Hz), 7.00(2H,d,J=8.9Hz), 7.16-7.23(1 H,m), 7.31-7.36(1H,m), 7.62-7.76(1 H,m), 7.83(2H,d,J=8.9Hz), 8.60-8.64(1 H,m), 8.69(1H,s), 10.53(1 H,brt,J=5.3Hz).
IR (KBr) cm’1: 3255, 1673, 1624, 1610, 1511, 1457, 1533, 1259, 1251, 1028, 832. Tömeg (m/z): 418 (M+).
77. példa
4-benzil-karbamoil-6-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-on előállítása
Xilolban 4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ont benzilaminnal reagáltatunk 140°C hőmérsékleten 1 órán keresztül. Az elegy utókezelését a 68. példában leírtak szerint végezzük és ily módon eljárva 94,2%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 144.8-145.8°C.
70.887/SM
- 70 1H-NMR (CDCI3) δ: 3.87(3H,s), 3.94(3H,s), 4.67(2H,d,J=5.9Hz), 7.00(2H,d,J=8.9Hz), 7.23-7.40(5H,m), 7.82(2H,d,J=8.9Hz), 8.71(1H,s), 10.13(1 H,brt,J=5.9Hz).
IR(KBr) cm'1: 3244, 1679, 1624, 1583, 1516, 1455, 1251, 1182, 1030, 836. Tömeg (m/z): 349 (M+).
78. példa
6-(4-metoxi-fenil)-2-metil-4-(2-piridil-metil)-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
Az 58-(3) példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-karbonil-2-metil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 86,1%-os hozammal kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 122.4-122.9°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.87(3H,s), 3.97(3H,s), 4.82(2H,d,J=5.6Hz), 7.00(2H,d,J=8.9Hz), 7.17-7.23(1 H,m), 7.31-7.36(1H,m), 7.63-7.71(1 H,m), 7.82(2H,d,J=8.9Hz), 8.618.65(1H,m), 8.71 (1H,s), 10.53(1 H,brt,J=5.6Hz).
IR (KBr) cm’1: 3238, 1683, 1625, 1613, 1516, 1435, 1248, 1180, 1035, 836. Tömeg (m/z): 350 (M+).
79. példa
2-bezil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on és 2-benzil-4dimetil-karbamoil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása ml dimetil-amin 40%-os vizes oldatához 71 mg (0,19 mmol) 2-benzil-4-etoxikarbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont adunk, majd az elegyet 17 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolít
70.887/SM
- 71 juk és a 74 mg tömegű párlási maradékot elválasztjuk és szilikagél preparatív kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [kifejlesztő oldat: kloroform/metanol 20/1)]. Az Rf érték frakciókból 29,4 mg cím szerinti vegyületet, azaz [2-benzil-6-(4-metoxi-fenil-)-4metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on]-t 44,3%-os hozammal kinyerjük. A cím szerinti vegyületet kloroform-dietil-éterből történő átkristályosítás után világossárga tű alakú kristályok formájában különítjük el.
Olvadáspont: 181.7-182.1 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.00(3H,d,J=4.9Hz), 3.87(3H,s), 5.47(2H,d,J=8.8Hz), 7.307.36(2H,m), 7.47(2H,d,J=6.4Hz), 7.84(2H,d,J=9.3Hz), 8.67(1 H,s,), 9.65(1 H,br). IR (KBr)cm'1: 3270, 1680, 1607, 1518, 1408, 1251, 1026, 850, 743.
Az Rf értékű frakciókból a [2-benzil-6-(4-metoxi-fenil)-4-(dimetil-karbamoil)2H-piridazin-3-on] cím szerinti vegyület 10,5 mg tömegben 14,8%-os hozammal szintén kinyerjük kloroform-dietil-éter rendszerből átkristályosítva színtelen finom tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 183.0-184.0°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2.96(3H,s), 3.11(3H,s), 3.86(3H,s), 5.41 (2H,s), 6.97(2H,d,J=9.0Hz), 7.26-7.33(3H,m), 7.50(2H,dd,J=2.0,8.0Hz), 7.72(2H,d,J=9.0Hz), 7.74(1 H,s).
IR (KBr) cm’1: 1654, 1641, 1610, 1521, 1250, 1025, 832.
80. példa
6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2-(4-nitro-benzil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-(4-nitrobenzil)-2H-piridazin-3-ont
70.887/SM
- 72 használunk és ily módon eljárva 92,2%-os hozammal kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 198.8-199.4°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 301(3H,d,J=5.0Hz), 3.88(3H,s), 5.54(2H,s), 7.01(2H,d,J=9.2Hz), 7.62(2H,d,J=8.9Hz), 7.82(2H,d,J=9.2Hz), 8.22(2H,d,J=8.9Hz), 8.71 (1H,s), 9.48(1 H,br).
IR (KBr) cm'1: 3282, 1680, 1515, 1344, 1254.
Tömeg (m/z): 394 (M+).
81. példa
6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2-[4-(3-piridil-karbamoil-amíno)-benzill2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-4-metil-karbamoil-2-[4-(3-piridil-karbonil-amino)-benzil]2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 92,7%-os hozammal, kloroformhexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga finom tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 226.7-227.6°C (boml.).
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.00(3H,d,J=5.0Hz), 3.87(3H,s), 5.46(2H,s), 7.00(2H,d,J=9.0Hz), 7.44(1H,ddd,J=1.1,4.6,6.8Hz), 7.53(2H,d,J=8.5Hz), 7.63(2H,d,J=8.5Hz), 7.83(2H,d,J=9.0Hz), 7.87(1 H,br), 8.19(2H,ddd,J=1.6,1.7,8.1Hz), 8.66(1H,s), 8.78(1 H,dd, J=1,7,4.6Hz), 9.08(1 H,dd, J=1.1,1.6Hz), 9.62(1 H,brq,J=5.0Hz).
IR(KBr)cm’1: 3339, 1679, 1601, 1535, 1515, 1412, 1317, 1253.
Tömeg (m/z): 469 (M+).
70.887/SM
- 73 82. példa
2-(214-diklór-benzil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-(2,4-diklór-benzil)-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 97,4%-os hozammal, kloroform/hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk finom világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 154.2-156.2°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.01(3H,d,J=5.0Hz), 3.86(3H,s), 5.57(2H,s), 6.98(2H,d,J=8.9Hz), 7.16(1 H,d,J=8.3Hz), 7.22(1 H,dd,J=2.0,8.3Hz), 7.45(1 H,d,J=2.0Hz), 7.79(2H,d,J=8.9Hz), 8.72(1 H,s), 9.54(1 H,br).
IR(KBr)cm’1: 3288, 1683, 1629, 1610, 1592, 1474, 1516, 1411, 1255, 1165, 834. Tömeg (m/z): 421 (M+), 419 (M+), 417 (M+).
83. példa
6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2-(3-piridil-metil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-piridil-metil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 87,7%-os kitermeléssel kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerini vegyületet kapjuk világossárga tű szerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 153.8-154.3°C (bőim.).
70.887/SM
- 74 1H-NMR (CDCI3) δ: 3.01(3H,d,J=5.0Hz), 3.87(3H,s), 5.47(2H,s), 7.00(2H,d,J=9.1Hz), 7.25-7.32(1 H,m), 7.78-7.85(3H,m), 8.56-8.59(1 H,m), 8.67(1 H,s), 8.77-8.80(1 H,m), 9.55(1 H,br).
IR (KBr) cm’1: 3253, 1679, 1547, 1518, 1417, 1316, 1251, 1028, 833, 796. Tömeg (m/z): 350 (M+).
84. példa
2-cinnamil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-cinnamil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon 100%-os kitermeléssel kloroform-dietil-éter-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga prizma alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 160.0-161.0°C.
M-NMR (CDCI3) δ: 3.02(3H,d,J=5.1Hz), 3.86(3H,s), 5.07(2H,dd,J=1.2,6.6Hz), 6.43(1 H,td,J=6.6,15.8Hz), 6.73(1 H,d,J=15.9Hz), 6.99(2H,d,J=8.8Hz), 7.27(2H,d,J=8.6Hz), 7.23-7.34(3H,m), 7.40(2H,dd,J=1.2,8.1 Hz), 7.83(2H,d,J=9.0Hz), 8.68(1 H.s), 9.66(1 H,brs).
IR (KBr) cm'1: 3245, 1686, 1611, 1516, 1024, 835.
85. példa
2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-(4-klór-cinnamil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 93,3%-os hozammal kloroform-hexánból történő
70.887/SM
- 75 rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet világossárga finom kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 184.2-185.4°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.03(3H,d,J=4.6Hz), 3.87(3H,s), 5.06(2H,d,J=6.6Hz), 6.40(1 H,td,J=6.6,15.8Hz), 6.67(1 H,d,J=15.8Hz), 7.00(2H,d, J=8.6Hz), 7.27(2H,d,J=8.6Hz), 7.33(2H,d,J=8.6Hz), 7.84(2H,d,J=8.6Hz), 8.69(1 H,s), 9.63(1 H,brd,J=4.6Hz).
IR(KBr)cm'1: 3246, 1677, 1550, 1519, 1491, 1402, 1260, 1186, 1158, 1029, 841. Tömeg (m/z): 411 (M+), 409 (M+).
86. példa
4-karboxi-2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása 1,35 g (3,29 mmol) 2-(4-klór-cinnamil)-4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)2H-piridazin-3-on 50 ml metanolban elkészített szuszpenziójához 20 ml 4n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk szobahőmérsékleten, majd ugyenezen a hőmérsékleten 30 percen keresztül az elegyet keverjük. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékhoz 100 ml vizet adunk. A keveréket ezután sósavval jeges vizes hűtés közben megsavanyítjuk majd kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és ily módon 1,30 g tömegű cím szerinti vegyületet kapunk 99,7%-os hozammal sárga kristályok formájában.
Olvadáspont: 222.6-224.0°C (boml.).
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.88(3H,s), 5.10(2H,d,J=6.8Hz), 6.40(1 H,td,J=6.8,15.6Hz), 7.01(2H,d,J=8.8Hz), 7.34(2H,d,J=8.8Hz), 7.81(2H,d,J=8.8Hz), 8.65(1 H,s,), 14.10(1H,brd).
70.887/SM
- 76 IR (KBr) cm’1: 1743, 1630, 1609. 1561, 1518, 1475, 1420, 1252, 1029, 900, 837, 814.
Tömeg (m/z): 398 (M+), 396 (M+).
87. példa
2-(4-klór-ciannimil)-4-etoxi-karbonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin3-on előállítása
657 mg (1,66 mmol) 4-karboxi-2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2Hpiridazin-3-on 15 ml benzolban elkészített szuszpenziójához, 168 mg (1,66 mmol) trietil-amint és 456 mg (1,66 mmol) difenil-foszforil-azidot adunk szobahőmérsékleten. A keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd a hőmérsékletet 100°C, azaz reflux értékre emeljük 30 percen keresztül. Ezután a reakcióelegyhez 20 ml etanolt adunk, majd a refluxon történő melegítést 100°C hőmérsékleten 15 órán keresztül folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot elválasztjuk, majd oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 50 g hexán/etil-acetát (3/1)] tisztítjuk. A kristályosítást kloroform-hexán rendszerből végezzük és ily módon 327 mg cím szerinti vegyületet kapunk 44,9%-os hozammal világossárga finom tűs kristályok formájában.
Olvadáspont: 171.2-172.1 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.34(3H,t,J=7.1Hz), 3.86(3H,s), 4.28(2H,q,J=7.1Hz), 4.99(2H,dd,J=1.0,6.3Hz), 6.40(1H,td,J=6.3,15.9Hz), 6.65(1 H,td,J=1 0,15.9Hz), 6.96(2H,d,J=8.8Hz), 7.26(2H,d,J=8.6Hz), 7.31(2H,d,J=8.6Hz), 7.78(2H,d,J=8.8Hz), 8.08(1H,brs), 8.26(1H,s).
IR (KBr) cm'1: 3224, 1727, 1642, 1606, 1540, 1518, 1491, 1256, 1225, 1177, 830. Tömeg (m/z): 441 (M+), 439 (M+).
70.887/SM
- 77 88. példa
2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-izopropoxi-karbonil-amino-2Hpiridazin-3-on előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-karboxi-2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 41,4%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga finom tűs kristályok formájában.
Olvadáspont: 123.9-127.4°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.33(6H,d,J=6.4Hz), 3.86(3H,s), 4.97-5.10(3H,m), 6.40(1 H,td,J=6.4,15.9Hz), 6.64(1 H,td,J=1.2,15.9Hz), 6.96(2H,d,J=8.9Hz), 7.29(2H,d,J=8.9Hz), 7.30(2H,d,J=8.9Hz), 7.30(2H,d,J=8.9Hz), 7.79(2H,d,J=8.9Hz), 8.03(1 H.brs), 8.26(1 H,s).
IRíKBOcm1: 3370, 3056, 1732, 1645, 1613, 1535, 1518, 1497, 1256, 1178, 1111, 832.
Tömeg (m/z): 455 (M+), 453 (M+).
89. példa
4-n-butoxi-karbonil-amino-2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin3-on előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-karboxi-2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 37,3%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga kristályok formájában.
70.887/SM
- 78 Olvadáspont: 150.2-150.9°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.96(3H,t,J=7.4Hz), 1.35-1.50(2H,m), 1.63-1.75(2H,m), 3.86(3H,s), 4.23(2H,t,J=6.6Hz), 4.99(2H,dd,J=1.2,6.4Hz), 6.40(1 H,td,J=6.4,15.8Hz), 6.64(1 H,td,J=1.2,15.8Hz),6.96(2H,d,J=8.9Hz), 7.27(2H,d,J=8.9Hz), 7.30(2H,d,J=8.9Hz), 7.78(2H,d,J=8.9Hz), 8.08(1 H.brs), 8.26(1 H,s).
IR(KBr) cm'1: 3223, 3031, 1728, 1641, 1606, 1541, 1516, 1491, 1247, 1220, 1181. Tömeg (m/z): 469 (M+), 467 (M+).
90. példa
4-benzil-oxi-karbonil-amino-2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin3-on előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-karboxi-2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva a cím szerinti vegyületet 12,1 %-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után világossárga finom tűszerű kristályok formájában nyerjük.
Olvadáspont: 190.5-191.7°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.85(3H,s), 4.98(2H,dd,J=1.0,6.4Hz), 5.25(2H,s),
6.39(1 H,td,J=6.4,15.9Hz), 6.63(1H,td,J=1.0,15.9Hz), 6.96(2H,d,J=9.0Hz), 7.29(2H,d,J=8.8Hz), 7.30(2H,d,J=8.8Hz), 7.32-7.44(5H,m), 7.77(2H,d,J=9.0Hz), 8.17(1 H,brs), 8.26(1 H,s).
IR (KBr)cm’1: 3231, 3034, 1729, 1640, 1607, 1540, 1516, 1252, 1223, 1210. Tömeg (m/z): 503 (M+), 501 (M+).
70.887/SM
- 79 • · · · · *o «* ·' V «*-4»· » t » · * · · · Λ j * 4
91. példa
2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-f4-(metil-tio)-benzil-oxi-karbonilamino]-2H-piridazin-3-on előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-karboxi-2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont alkalmazva a reakciót 4-(metil-tio)-benzil-alkohollal lefolytatva a cím szerinti vegyületet 46,0%-os hozammal kapjuk kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után világossárga finom tű szerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 187.6-188.7°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2.49(3H,s), 3.85(3H,s), 4.98(2H,dd,J=1.2,6.4Hz), 5.20(2H,s), 6.39(1 H,td,J=6.4,15.9Hz), 6.42(1 H,td, J=1.2,15.9Hz),6.96(2H,d,J=8.9Hz), 7.237.36(8H,m), 7.77(2H,d,J=8.9Hz), 8.15(1 H,brs), 8.24(1 H,s).
IR (KBr) cm’1: 3224, 3028, 1729, 1640, 1605,1541, 1518, 1501, 1491, 1252, 1176. Tömeg (m/z): 549 (M+), 547 (M+).
92. példa
4-karboxi-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-metil-2-butenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 86. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-(4-metoxi-fenil)-4-etoxi-karbonil-2-(3-metil-3-butenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet 93,1 %-os hozammal, kloroformhexán rendszerből történő átkristályosítás után kapjuk világossárga tű szerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 153.5-156.6°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.78(3H,s),1.88(3H,s), 3.87(3H,s), 4.92(2H,d,J=6.8Hz), 5.385.54(1H,m), 7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.80(2H,d,J=8.8Hz),8.62(1H,s), 14.27(1 H,br).
70.887/SM
-80- ϊ • « ν ϊ‘ -¼ * ·
IR (KBr) cm’1: 1740, 1653, 1629, 1609, 1517, 1477, 1420, 1252, 900.
Tömeg (m/z): 314 (M+).
93. példa
4-etoxi-karbonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-metil-2-butenil)-2H-piridazin3-on előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-karboxi-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-metil-2-butenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 25,9%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga tűs kristályok formájában.
Olvadáspont: 130.2-131.2°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.33(3H,t,J=7.1Hz), 1.75(3H,s), 1.87(3H,s), 3.86(3H,s), 4.27(2H,q,J=7.1Hz), 4.84(2H,d,J=7.1Hz), 5.41 -5.50(1 H,m), 6.96(2H,d,J=8.8Hz), 7.78(2H,d,J=8.8Hz), 8.09(1 H.br), 8.23(1 H,s).
IR(KBr)cm’1: 3216, 1722, 1644, 1605, 1539, 1518, 1255, 1225, 1176, 1027, 832. Tömeg (m/z): 357 (M+).
94. példa
4-karboxi-2-ciklopropil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 86. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-ciklopropil-metil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 99,7%-os hozammal, sárga kristályok formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Olvadáspont: 153.9-154.7°C.
70.887/SM
- 81 - · . ·.·· • ···· * · ·· · 1H-NMR (CDCh) δ: 0.50-0.66(4H,m), 1.41-1.51(1H,m), 3.88(3H,s), 4.23(2H,d,J=7.3Hz), 7.02(2H,d,J=8.9Hz), 7.81(2H,d,J=8.9Hz), 8.64(1 H,s), 14.31(1H,br).
IR (KBr) cm’1: 1743, 1630, 1608, 1558, 1482, 1461, 1418.
95. példa
2-ciklopropil-metil-4-etoxi-karbonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazn-3-on előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-karboxi-2-ciklopropil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 44,2%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után színtelen tűszerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 119.1-119.6°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.45-0.60(4H,m), 1.32-1.45(4H,m), 3.86(3H,s),
4.11(2H,d,J=7.3Hz), 4.28(2H,q,J=7.1Hz), 6.96(2H,d,J=8.9Hz), 7.79(2H,d,J=8.9Hz), 8.10(1 H,br), 8.25(1 H,s).
IR(KBr) cm’1: 3320, 1722, 1636, 1606, 1541, 1515, 1250, 1178, 1031, 1021,887, 836.
Tömeg (m/z): 343 (M+).
96. példa
2-benzil-4-karboxi-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 86. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-benzil-4-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk
70.887/SM
- 82 - ; .
« ···· · · ·· · és ily módon eljárva 94,8%-os hozammal sárga kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
’H-NMR (CDCI3) δ: 3.88(3H,s), 5.50(2H,s), 7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.30-7.55(5H,m), 7.81(2H,d,J=8.8Hz), 8.62(1 H,s), 14.14(1 H,br).
IR (KBr) cm'1: 1750, 1633, 1607, 1516, 1472, 1457, 1419, 1250,1026, 898, 838. Tömeg (m/z): 336 (M+).
97. példa
2-benzil-4-etoxi-karbonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-benzil-4-karboxi-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 11,2%-os hozammal kloroform-dietil-éter rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga tűs kristályok formájában. Olvadáspont: 152.1-162.5°C.
^-NMR (CDCI3) δ: 1.33(3H,t,J=7.1Hz), 3.86(3H,s), 4.25(2H,q,J=7.1Hz), 5.40(2H,s), 6.96(2H,d,J=8.9Hz), 7.27-7.38(3H,m), 7.45-7.50(2H,m), 7.78(2H,d,J=8.9Hz), 8.07(1 H,brs), 8.24(1 H,s).
IR(KBr) cm’1: 3225, 1728, 1641, 1606, 1540, 1516, 1256, 1226, 1180, 1171,829. Tömeg (m/z): 379 (M+).
98. példa
4-karboxi-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-fenil-propil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 86. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-fenil-propil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 85,5%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga tű szerű kristályok formájában.
70.887/SM
- 83 Olvadáspont: 121.0-122.1 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2.23-2.36(2H,m), 2.77(2H,t,J=7.3Hz), 3.88(3H,s), 4.41(2H,t,J=7.3Hz), 7.01(2H,d,J=8.8Hz), 7.14-7.30(5H,m), 7.79(2H,d,J=8.8Hz), 8.57(1H,s), 14.21(1H,br).
IR(KBr) cm'1: 1740, 1632, 1609, 1515, 1474, 1451, 1417, 1249, 1187, 837.
99. példa
4-etoxi-karbonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-fenil-propil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-karboxi-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-fenil-propil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 41,4%-os hozammal, kloroform-dietil-éter-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen tűs kristályok formájában.
Olvadáspont: 100.9-101.3°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.35(3H,t,J=7.76Hz), 2.16-2.28(2H,m), 2.73(2H,t,J=7.7Hz), 3.86(3H,s), 4.28(2H,q,J=7.1Hz), 4.30(2H,t,J=7.6Hz), 6.96(2H,d,J=9.0Hz), 7.147.31(5H,m), 7.77(2H,d,J=9.0Hz), 8.08(1H,brs), 8.22(1 H,s).
IR (KBr) cm'1: 3223, 1725, 1641, 1608, 1547, 1517, 1225, 1200, 1175.
100. példa
4-benziloxi-karbonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-fenil-propil)-2H-piridazin3-on előállítása
A 90. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-karboxi-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-fenil-propil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 52,8%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő
70.887/SM
-84- :.
• ···* ·· · · ·· átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen tűs kristályok formájában.
Olvadáspont: 117.6-118.1 °C (boml.).
1H-NMR (CDCI3) δ: 2.15-2.27(2H,m), 2.72(2H,t,J=7.1Hz), 3.86(3H,s), 4.29(2H,t,J=7.1Hz), 5.23(2H,s), 6.36(2H,d,J=8.9Hz), 7.13-7.30(5H,m), 7.327.44(5H,m), 7.76(2H,d,J=8.9Hz), 8.16(1H,brs), 8.22(1H,s).
IR (KBr) cm'1: 3221, 1733, 1640, 1604, 1539, 1516, 1500, 1252, 1220, 1175.
101, példa
4-karboxi-2-(4-klór-cinnamil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 86. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-(4-klór-cinnamil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2H-piridazin-3ont használunk és ily módon eljárva 99,1%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga finom tűs kristályok formájában.
Olvadáspont: 229.5-230.9°C (boml.).
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.95(6H,s), 5.11(2H,dd,J=1.0,6.8Hz), 6.40(1 H,td,J=6.8,16.1 Hz), 6.75(1 H,td,J=1.0,16.1 Hz), 6.97(1 H,d,J=8.8Hz), 7.33(2H,d,J=8.8Hz), 7.397.45(2H,m), 8.67(1H,s), 14.09(1 H,brs).
IR (KBr) cm’1: 1753, 1635, 1570, 1520, 1471, 1460, 1238.
Tömeg (m/z): 428 (M+), 426 (M+).
70.887/SM
- 85 - : . <·:*’: C: · • ···· ·· ·· ·
102. példa
2-(4-klór-cinnamil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-etoxi-karbonil-amino-2H-pirida 3-on előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-karboxi-2-(4-klór-cinnamil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 43,6%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga tűszerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 183.8-184.8°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.35(3H,t,J=7.3Hz), 3.93(3H,s), 3.94(3H,s), 4.29(2H,q,J=7.3Hz), 5.01(2H,dd,J=1.0,6.6Hz), 6.41(1H,td,J=6.3,15.8Hz), 6.65(1H,dt,J=15.8,1.0Hz), 6.92(1 H,d,J=8.2Hz), 7.26(2H,d,J=8.6Hz), 7.31(2H,d,J=8.6Hz),
7.37(1 H,dd,J=2.2,8.2Hz), 7.42(1 H,d,J=2.0Hz), 8.09(1 H,br), 8.27(1 H,s).
IR (KBr) cm’1: 3232, 3023, 1725, 1636, 1607, 1544, 1519, 1491, 1423, 1262, 1223, 1151, 1022.
Tömeg (m/z): 471 (M+), 469 (M+).
103. példa
4-karboxi-2-(4-klór-cinnamil)-6-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 86. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-(4-klór-cinnamil)-6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2Hpiridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 96,5%-os hozammal kloroformhexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga finom tű szerű kristályok formájában.
70.887/SM
-86- ··:·:”:<:·· • · · · · ·· ·· « < Olvadáspont: 215.8-219.2°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.97(3H,s), 5.10(2H,dd,J=1.5,6.8Hz), 6.39(1 H,td,J=6.8,16.1 Hz), 6.75(1H,td,J=1.5,16.1Hz), 7.03-7.10(1H,m), 7.30(2H,d,J=9.0Hz), 7.33(2H,d,J=9.0Hz), 7.54-7.59(1 H,m), 7.66-7.72(1 H,m), 8.61 (1H,s), 13.99(1 H,br). IR(KBr) cm'1: 1745, 1628, 1523, 1481, 1437, 1271.
Tömeg (m/z): 416 (M+), 414 (M+).
104, példa
2-(4-klór-cinnamil)-4-etoxi-karbonil-amino-6-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2Hpiridazin-3-on előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-karboxi-2-(4-klór-cinnamil)-6-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 29,4%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga finom tű szerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 186.7-187.5°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.35(3H,t,J=7.1Hz), 3.94(3H,s), 4.29(2H,q,J=7.1Hz), 4.99(2H,dd,J=1.2,6.6Hz), 6.39(1H,td,J=6.6,16.1Hz), 6.65(1H,td,J=1.2,16.1Hz), 6.977.04(1 H,m), 7.27(2H,d,J=8.8Hz), 7.30(2H,d,J=8.8Hz), 7.51-7.56(1 H,m), 7.627.68(1H,m), 8.08(1H,brs), 8.24(1 H,s).
IR(KBr)cm’1: 3217, 1728, 1644, 1610, 1544, 1520.
Tömeg (m/z): 459 (M+), 457 (M+).
70.887/SM
-87- ;
• ···· · · ·· ·
105. példa
4-karboxi-2-(4-klór-cinnamil)-6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 86. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-(4-klór-cinnamil)-6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-2Hpiridazin-3-ont használtunk és ily módon eljárva 95,1 %-os hozammal, kloroformhexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga kristályos por formájában.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.98(3H,s), 5.11(2H,dd,J=1.0,6.8Hz), 6.39(1H,td,J=6.8,15.6Hz), 6.76(1 H,td,J=1.0,15.6Hz), 7.03(1 H,d,J=8.6Hz), 7.30(2H,d,J=8.8Hz), 7.33(2H,d,J=8.8Hz), 7.71(1H,dd,J=2.1,8.6Hz), 7.96(1H,d,J=2.1Hz), 8.63(1 H,s), 13.99(1H,br).
IR(KBr) cm'1: 1748, 1628, 1508, 1481, 1407, 1292, 1260.
Tömeg (m/z): 432 (IVT), 430 (M+).
106, példa
2-(4-klór-cinnamil)-6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-4-etoxí-karboníl-amino-2Hpirídazin-3-on előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-karboxi-2-(4-klór-cinnamil)-6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 44,9%-os hozammal, a cím szerinti vegyületet kapjuk kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után színtelen finom tűs kristályok formájában.
Olvadáspont: 183.0-183.8°C.
70.887/SM
- 88 ^-NMR (CDCI3) δ: 1,35(3H,t,J=7.1Hz), 3.95(3H,s), 4.29(2H,q,J=7.1Hz), 4.99(2H,dd,J=1.0,6.6Hz), 6.40(1 H,td,J=6.6,15.8Hz), 6.66(1H,dt,J=15.8,1.0Hz), 6.97(1 H,d,J=8.6Hz), 7.27(2H,d,J-8.7Hz), 7.31(2H,d,J=8.7Hz), 7.69(1 H,dd,J=2.3,8.6Hz), 7.91(1H,d,J=2.3Hz), 8.09(1 H,brs), 8.24(1 H,s).
IR (KBr) cm'1: 3235, 1724, 1641, 1606, 1540, 1508, 1264, 1229.
Tömeg (m/z): 475 (M+), 473 (M+).
107. példa
4-karboxi-2-(4-klór-cinnamil)-6-f4-(metil-tio)-fenil]-2H-piridazin-3-on előállítása
A 86. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-(4-klór-cinnamil)-4-metoxi-karbonil-6-[4-(metil-tio)-fenil]-2H-piridazin-3ont használunk és ily módon eljárva 77,1 %-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga prizma alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 176.0-177.6°C (boml.).
^-NMR (CDCI3) δ: 2.54(3H,s), 5.11(2H,d,J=6.8Hz), 6.39(1 H,td,J=6.8,15.9Hz), 6.74(1 H,d,J=15.9Hz), 7.25-7.37(6H,m), 7.78(2H,d,J=8.8Hz), 8.66(1 H.s), 14.01(1H,br).
IR (KBr) cm'1: 1749, 1655, 1630, 1594, 1567, 1492, 1474, 1403.
Tömeg (m/z): 414 (M+), 412 (M+).
108. példa
2-(4-klór-cinnamil)-4-etoxi-karbonil-amino-6-[4-(metil-tio)-fenill-2Hpiridazin-3-on előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-karboxi-2-(4-klór-cinnamil)-6-[4-metil-tio)-fenil]-2H-piridazin-3-ont hasz70.887/SM
-89- :
• ···· ·· ·< · nálunk és ily módon eljárva 13,6%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga finom tűszerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 158.3-162.1 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.35(3H,t,J=7.1Hz), 2.52(3H,s), 4.29(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,dd,J=1.1,6.5Hz), 6.40(1 H,td,J=6.5,15.9Hz), 6.65(1 H,td,J=1.1,15.9Hz), 7.27(2H,d,J=8.8Hz), 7.30(2H,d,J=8.7Hz), 7.30(2H,d,J=8.8Hz), 7.76(2H,d,J=8.7Hz), 8.13(1H,br), 8.27(1H,s).
IR (KBr) cm’1: 3220, 1728, 1641, 1606, 1538, 1501, 1491.
Tömeg (m/z): 457 (M+), 455 (M+).
109. példa
4-karboxi-2-(2,4-difluor-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 86. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-(2,4-difluor-cinnamil)-4-metoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin3-ont használunk és ily módon eljárva 93,1 %-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga finom tűs kristályok formájában.
Olvadáspont: 200.3-201.3°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.88(3H,s), 5.11(2H,dd,J=1.2,6.8Hz), 6.45(1 H,td,J=6.8,16.1 Hz), 6.73-6.92(3H,m), 7.01(2H,d,J=8.8Hz), 7.37-7.48(1 H,m), 7.82(2H,d,J=8.8Hz), 8.66(1 H,s), 14.09(1 H,brs).
IR (KBr) cm'1: 3065, 1741, 1632, 1608, 1504, 1474, 1419, 1252, 967.
Tömeg (m/z): 398 (M+).
70.887/SM
- 90 - ;, ··;·:··:<..
• «··· ·· w
110. példa
2-(2,4-difluor-cinnamil)-4-etoxi-karbonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin3-on előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-karboxi-2-(2,4-difluor-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 30,0%-os kitermeléssel kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga tűszerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 128.3-128.9°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.15(3H,t,J=7.1Hz), 3.86(3H,s), 4.28(2H,q,J=7.1Hz), 5.01(2H,dd,J=1.2,6.6Hz), 6.44(1H,td,J=6.6,16.1Hz), 6.73-6.86(3H,m), 6.96(2H,d,J=8.8Hz), 7.36-7.46(1 H,m), 7.79(2H,d,J=8.8Hz), 8.08(1 H,brs), 8.26(1 H,s).
IR (KBr) cm'1: 3221, 3073, 1728, 1641, 1605, 1541, 1519, 1502, 1256, 1224, 1176. Tömeg (m/z): 398 (M+).
111. példa
4-amino-2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
335 mg (0,76 mmol) 2-(4-klór-cinnamil)-4-etoxi-karbonil-amino-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-on 40 ml metanolban elkészített szuszpenziójához 20 ml 4n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk és a kapott elegyet 70°C hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a párlási maradékhoz 100 ml vizet adunk, majd kloroformmal extrahálunk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot elválasztjuk és
70.887/SM
-91 - j.
····· · · · « szilikagél oszlopon 10 g szilikagél tölteten kloroform futtató szerrel kromatografálva tisztítjuk. A kristályosítást klór-hexán rendszerből végezve 266 mg tömegben 90%os hozammal színtelen finom tűs kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 142.7-143.2° C.
1H-NMR (CDCh) δ: 3.84(3H,s), 4.93-5.01 (4H,m), 6.43(1H,td,J=6.4,15.9Hz), 6.64(1 H,td,J=1,0,15.9Hz), 6.69(1H,s), 6.95(2H,d,J=8.9Hz), 7.25(d,J=8.6Hz), 7.31 (2H,d,J=8.6Hz), 7.69(2H,d,J=8.9Hz).
IR (KBr) cm’1: 3435, 3325, 3038, 1646, 1612, 1597, 1521, 1491, 1252, 1238, 833. Tömeg (m/z): 369 (M+), 367 (M+).
112. példa
2-(4-klór-cinnamil)-4-formil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása mg (0,11 mmol) 4-amino-2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2Hpiridazin-3-on 2 ml benzolban elkészített oldatához 151 mg (1,49 mmol) trietil-amint és hangyasav:ecetsav 1:1 arányú elegyét adjuk 0,5 ml mennyiségben, majd a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot kloroform-hexán rendszerből kristályosítva 41 mg tömegű cím szerinti vegyületet kapunk 95,2%-os hozammal színtelen tűszerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 213.0-213.8°C.
70.887/SM
- 92 1H-NMR(CDCI3) δ: 3.86(3H,s), 5.00(2H,dd,J=1.0,6.5Hz), 6.40(1 H,td,J=6.5,15.9Hz), 6.66(1 H,td,J=1.0,15.9Hz), 6.97(2H,d,J=9.0Hz), 7.26(2H,d,J=8.8Hz), 7.32(2H,d,J=8.8Hz), 7.79(2H,d,J=9.0Hz), 8.59(1 H,s), 8.64(1 H,s), 8.79(1 H,br). IR(KBr)cm‘1: 3277, 1702, 1634, 1601, 1549, 1518, 1491, 1418, 1245, 1138, 1033, 812.
Tömeg (m/z): 397 (M+), 395 (M+).
113. példa
4-acetil-amino-2-(4-klór-ciannamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
0,5 ml ecetsav-anhidridet adunk 40 mg (0,11 mmol) 4-amino-2-(4-klórcinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-onhoz és a kapott elegyet 70°C hőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyhez telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatot adunk, majd azt szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot elválasztjuk, majd szilikagélen preparatív kromatográfiás módon kifejlesztőszerként hexán/etil-acetát rendszert használva (1:1 térfogatarányban) tisztítjuk. A kristályosítást kloroform-hexán rendszerből végezzük és ily módon 31 mg tömegben 70,0%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk világosbarna kristályok formájában.
Olvadáspont: 158.7-161.9°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2.27(3H,s), 3.86(3H,s), 5.00(2H,dd,J=1.2,6.4Hz),
6.39(1 H,td,J=6.5,15.9Hz), 6.65(1 H,td,J=1.2,15.9Hz), 6.97(2H,d,J=9.0Hz), 7.27(2H,d,J=8.9Hz), 7.30(2H,d,J=8.9Hz), 7.79(2H,d,J=9.0Hz), 8.58(1 H,s), 8.61(1H,brs).
70.887/SM
- 93 IR (KBr) cm’1: 3274, 3002, 1701, 1634, 1603, 1537, 1516, 1491, 1405, 1252, 1180, 1070.
Tömeg (m/z): 411 (M+), 409 (M+).
114. példa
2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-pripionil-amino-2H-piridazin-3-on előállítása
A 113. példában leírtak szerint járunk el és 4-amino-2-(4-klór-cinnamil)-6-(4metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on és propionsav-anhidrid reagáltatása útján a cím szerinti vegyületet kapjuk 84,6%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után színtelen tűszerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 147.7-148.6°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.26(3H,t,J=7.6Hz), 2.51(2H,q,J=7.6Hz), 3.86(3H,s), 5.00(2H,dd,J=1.2,6.4Hz), 6.40(1 H,td,J=6.4,15.9Hz), 6.65(1H,td,J=1.2,15.9Hz), 7.27(2H,d,J=8.8Hz), 7.30(2H,d,J=8.8Hz), 7.79(2H,d,J=9.0Hz), 8.61(1H,brs), 8.62(1 H,s).
IR (KBr) cm’1: 3270, 3046, 1633, 1599, 1534, 1516, 1492, 1255, 1173, 833, 772. Tömeg (m/z): 425 (M+), 423 (M+).
115. példa
4-n-butiril-amino-2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 113. példában leírtak szerint járunk el és 4-amino-2-(4-klór-cinnamil)-6-(4metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont és vajsav-anhidridet reagáltatva 88,2%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk, kloroform-hexán rendszerből történő átkrsitályosítás után színtelen tűszerű kristályok formájában.
70.887/SM
- 94 Olvadáspont: 152.1-152.7°C.
1H-NMR (CDCh) δ: 1.04(3H,t,J=7.5Hz), 1.70-1.85(2H,m), 2.45(2H,t,J=7.3Hz), 3.86(3H,s), 5.00(2H,dd,J=1.2,6.4Hz), 6.41(1H,td,J=6.4,15.9Hz), 6.64(1 H,td,J=1.2,15.9Hz), 6.96(2H,d,J=8.9Hz), 7.72(2H,d,J=8.8Hz), 7.30(2H,d,J=8.8Hz), 7.79(2H,d,J=8.9Hz), 8.60(1H,brs), 8.62(1 H,s).
IRiKBrjcm'1: 3271,3051, 3034, 1632, 1598, 1532, 1517, 1500, 1258, 1172. Tömeg (m/z): 439 (M+), 437 (M+).
116. példa
2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-(N-metil-etoxi-karbonil-amino)-2Hpiridazin-3-on előállítása
N,N-dimetil-formamidban 100 mg 2-(4-klór-cinnamil)-4-etoxi-karbonil-amino-6(4-metoxi-fenil)-2H-pirdazin-3-ont 80°C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverünk metil-jodid és kálium-karbonát jelenlétében. Ezután az 1. példában leírtak szerint járunk el és ily módon 92 mg cím szerinti vegyületet kapunk 89,2%-os hozammal kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után világossárga tűszerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 130.8-131.5°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.27(3H,t,J=7.1Hz), 3.30(3H,s), 3.86(3H,s), 4.22(2H,q,J=7.1Hz), 5.00(2H,dd,J=1.0,6.3Hz), 6.42(1 H,td,J=6.6,15.9Hz), 6.67(1H,td,J=1,0,15.9Hz), 6.97(2H,d,J=9.0Hz), 7.27(2H,d,J=8.7Hz), 7.31(2H,d,J=8.7Hz), 7.63(1 H.S.), 7.71(2H,d,J=9.0Hz).
IR (KBr) cm'1: 1706, 1655, 1611, 1520, 1316, 1307, 1252, 1176.
Tömeg (m/z): 455 (M+), 453 (M+).
70.887/SM
- 95 ’ L V Γ· <:
* *··· ·»
117. példa
2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-amino-2H-piridazin-3-on előállítása
A 111. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 68 mg 2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-(N-metil-etoxi-karbonilamino)-2H-piridazin-3-ont használunk, majd az elegyet 70°C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük és ily módon 49 mg cím szerinti vegyületet kapunk 93,9%-os hozammal kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után színtelen tűszerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 148.4-149.2°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2.96(3H,d,J=5.1Hz), 3.85(3H,s), 4.96(2H,dd,J=1.2,6.4Hz), 5.77(2H,brq,J=5.1Hz), 6.33(1 H,s), 6.42(1H,td,J=6.4,15.9Hz), 6.62(1 H,td,J=1.2,15.9Hz), 6.96(2H,d,J=9.0Hz), 7.25(2H,d,J=8.9Hz), 7.30(2H,d,J=8.9Hz), 7.74(2H,d,J=9.0Hz).
IR (KBr) cm'1: 3318, 1630, 1606, 1519, 1432, 1240.
Tömeg (m/z): 383 (M+), 381 (M+).
118. példa
2-(4-klór-cinnamíl)-6-(4-metoxi-fenil)-4-fN-(3-fenil-propil)-etoxi-karbonilamíno1-2H-piridazin-3-on előállítása
A 116. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 70 mg 2-(4-klór-cinnamil)-4-etoxi-karbonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2Hpiridazin-3-ont és 3-fenil-propil-bromidot használunk és ily módon eljárva 61 mg tömegben a cím szerinti vegyületet kapjuk 68,7%-os hozammal kloroform-dietil-éter70.887/SM
- 96 hexán rendszerből történő átkristályosítás után színtelen finom tűszerű kristályok formájában.
Olvadáspont 113.5-114.2°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.22(2H,t,J=7.1Hz), 1.85-1.98(2H,m), 2.65(2H,t,J=7.7Hz), 3.79(2H,t,J=7.4Hz), 3.86(3H,s), 4.19(2H,q,J=7.1Hz), 4.99(2H,dd,J=1.0,6.3Hz), 6.42(1 H,td,J=6.6,15.9Hz), 6.65(1H,td,J=1.0,15.9Hz), 6.97(2H,d,J=8.8Hz), 7.27(2H,d,J=8.9Hz), 7.10-7.33(9H,m), 7.48(1 H,s), 7.68(2H,d,J=8.8Hz).
IR(KBr)cm'1: 1678, 1657, 1616, 1522, 1305, 1252, 1183, 1166.
Tömeg (m/z): 559 (M+), 557 (M+).
119. példa
2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-(3-fenil-propil)-amino)-2H-piridazin-
-3-on előállítása
A 111. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 31 mg 2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-[N-(3-fenil-propil)-etoxikarbonil-amino]-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 26 mg tömegben 96,3%-os hozammal kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen finom tűszerű kristályok formájában. Olvadáspont: 161.2-162.6°C.
Ή-NMR (CDCI3) δ: 1.96-2.09(2H,m), 2.76(2H,t,J=7.4Hz), 3.17-3.26(2H,m), 3.85(3H,s), 4.96(2H,dd,J=1.2,6.4Hz), 5.79(1 H,brt,J=5.5Hz), 6.25(1 H,s), 6.43(1 H,td,J=6.4,15.9Hz), 6.63(1 H,td,J=1 2,15.9Hz), 6.95(2H,d,J=8.9Hz), 7.177.34(9H,m), 7.68(2H,d,J=8.9Hz).
IR(KBr) cm’1: 3315, 1630, 1602, 1519, 1258, 1177, 821.
Tömeg (m/z): 487 (M+), 485 (M+).
70.887/SM
- 97 120. példa
2-(4-klór-cinnamil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-[N-(2-piridil-metil)-etoxi-karbonilamino]-2H-piridazin-3-on előállítása
A 116. példában leírtak szerint járunk el, azzal ez eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 70 mg 2-(4-klór-cinnamil)-4-etoxi-karbonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2Hpiridazin-3-ont és 2-piridil-metil-bromidot használunk és a reakcióelegyet 70°C hőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük és ily módon 82 mg tömegben 97%-os hozamban a cím szerinti vegyületet kapjuk világosbarna olaj formájában.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.18(3H,t,J=7.1Hz), 3.85(3H,s), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.98(2H,dd,J=1.0,6.3Hz), 5.05(2H,s), 6.40(1 H,td,J=6.6,15.9Hz), 6.63(1 H,td,J=1.0,15.9Hz), 6.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.11-7.17(1H,m), 7.27(2H,d,J=9.0Hz), 7.29(2H,d,J=9.0Hz), 7.40-7.45(1 H,m), 7.59-7.64(1 H,m), 7.67(2H,d,J=8.8Hz), 7.78(1 H,s), 8.49-8.53(1 H.m).
IR(KBr) cm'1: 1716, 1660, 1652, 1610, 1519, 1305, 1252, 1209, 1169.
Tömeg (m/z): 532 (M+), 530 (M+).
Önmagában ismert módon eljárva a cím szerinti vegyület monokloridját 74,2%-os hozammal kapjuk világosbarna amorf anyag formájában, melynek olvadáspontja: 90°C (lágyul).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.16(3H,t,J=7.1Hz), 3.85(3H,s), 4.17(2H,q,J=7.1Hz), 5.05(2H,dd,J=1.0,6.4Hz), 5.09(2H,s), 6.48(1H,td,J=6.4,15.9Hz), 6.69(1 H,td,J=1.0,15.9Hz), 7.03(2H,d,J=8.8Hz), 7.30(2H,d,J=8.5Hz), 7.40(2H,d,J=8.5Hz), 7.72-7.79(1 H,m), 7.93(2H,d,J=8.8Hz), 7.97-8.03(1 H,m), 8.16(1H,sd), 8.27-8.36(1 H,m), 8.69-8.74(1 H.m), IR(KBr)cm'1: 1717, 1652, 1570, 1519, 1305, 1251, 1225, 1169.
70.887/SM
4-amino-2-benzil-6-(4-metoxí-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 111. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-benzil-4-etoxi-karbonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 57,4%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk világosbarna prizma alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 115.1-115.6°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.85(3H,s), 4.94(2H,br), 5.39(2H,s), 6.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.247.37(3H,m), 7.47-7.52(2H,m), 7.69(2H,d,J=8.8Hz).
IR(KBr)cm’1: 3419, 3322, 3286, 3259, 1644, 1600, 1519, 1251, 1184, 1021, 839. Tömeg (m/z): 307 (M+).
122. példa
2-benzil-4-metán-szulfonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on (1) 2-benzil-4-dimetán-szulfonil-amino-6-(4-metroxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása mg (0,20 mmol) 4-amino-2-benzil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on és 80 mg (0,79 mmol) trietil-amin 1 ml toluolban elkészített oldatához 70 mg (0,61 mmol) metán-szulfonil-kloridot adunk és az elegyet 40°C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyhez kloroformot adunk, majd a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot elválasztjuk, majd szilikagél preparatív kromatográfiás oszlopon [kifejlesztő szer: hexán/etil-acetát (1/1)
70.887/SM
- 99 térfogatarányú rendszer] tisztítjuk és ily módon 76 mg tömegben 90,4%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.55(6H,s), 3.86(3H,s), 5.43(2H,s), 6.70(2H,d,J=9.2Hz), 7.277.37(3H,m), 7.42-7.46(2H,m), 7.65-7.70(3H,m).
(2) 2-benzil-4-metán-szulfonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása mg (0,08 mmol 2-benzil-4-dimetán-szulfonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2Hpiridazin-3-on 1 ml metanolban elkészített oldatához 1 ml 4n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután jeges hűtés közben sósavval megsavanyítjuk, majd ahhoz 30 ml vizet adunk és 2 x 20 ml kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott 31 mg tömegű párlási maradékot kloroform-hexán rendszerből átkristályosítjuk és ily módon 26 mg cím szerinti vegyületet kapunk 86,9%-os hozammal világosbarna tűszerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 195.0-195.5°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3.13(3H,s), 3.86(3H,s), 5.40(2H,s), 6.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.307.39(3H,m), 7.47-7.51 (2H,m), 7.75(2H,d,J=8.8Hz), 8.02(1 H,br).
IR (KBr) cm'1: 3151, 1634, 1599, 1440, 1250, 1154, 1021, 835, 770, 753, 700. Tömeg (m/z): 385 (M+).
123. példa
2-benzil-4-(3-izopropil-ureido)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása 50 mg (0,16 mmol) 4-amino-2-benzil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on 2 ml benzolban elkészített oldatához 0,1 ml (1,02 mmol) izopropil-izocianátot adunk,
70.887/SM
-100majd az elegyet 60°C hőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot elválasztjuk, majd preparatív kromatográfiás oszlopon kloroform-metanol 15/1 térfogatarányú kifejlesztő rendszert alkalmazva tisztítjuk. A 63 mg tömegű nyers kristályokat kloroform-hexán rendszerből átkistályosítjuk és ily módon 56 mg cím szerinti vegyületet kapunk 87,7%-os hozammal színtelen tűszerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 200.2-201 0°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.15(3H,s), 1.18(3H,s), 3.85(3H,s), 3.92-4.07(1 H.m), 5.385.52(3H,m), 6.93(2H, d,J=8.9Hz), 7.25-7.45(5H,m), 7.79(2H,d,J=8.9Hz), 8.31(1 H,brs), 8.47(1 H,s).
IR (KBr)cm’1: 3370, 3283, 1698, 1624, 1592, 1517, 1255, 1175, 1032, 830, 701. Tömeg (m/z): 392 (M+).
124, példa
4-amino-2-ciklopropil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 111. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-ciklopropil-metil-4-etoxi-karbonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin3-ont használunk, a reakcióelegyet 60°C hőmérsékleten 40 percen keresztül keverjük és ily módon eljárva 82 mg tömegű cím szerinti vegyületet kapunk 97,0%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után színtelen tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 110.8-111.3°C.
1H-NMR (CDCI3)8: 0.44-0.59(4H,m), 1.35-1.52(1 H,m), 3.85(3H,s), 4.09(2H,d,J=7.3Hz), 4.95(2H,br), 6.68(1 H,s), 6.95(2H,d,J=8.9Hz), 7.70(2H,d,J=8.9Hz).
70.887/SM
-101IR (KBr) cm'1: 3455, 3300, 3261, 3206, 1641, 1601, 1575, 1520, 1420, 1246, 1239, 1025, 835.
Tömeg (m/z): 271 (M+).
125. példa
2-ciklopropil-metil-4-(3-izopropil-ureido)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on előállítása
A 123. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-amino-2-ciklopropil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 77,0%-os hozammal, kloroform-hexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 195.8-197.0°C.
1H-NMR(CDCI3) δ: 0.45-0.62(4H,m),1.24(3H,s), 1.27(3H,s), 1.34-1.51(1H,m), 3.85(3H,s), 4.00-4.15(3H,m), 5.85(1 H,brd,J=7.9Hz), 6.95(2H,d,J=8.9Hz), 7.81(2H,d,J=8.9Hz), 8.53(1 H,s), 8.55(1 H,brs).
IR(KBr) cm’1: 3324, 1694, 1622, 1611, 1591, 1538, 1516, 1253, 1175, 1033, 836. Tömeg (m/z): 356 (M+).
126. példa
2-ciklopropil-metil-4-metán-szulfonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on (1) 2-ciklopropil-metil-4-dimetán-szulfonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2Hpiridazin-3-on előállítása
A 122-(1) példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-amino-2-ciklopropil-metil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 90,1 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
70.887/SM
-1021H-NMR (CDCI3) δ: 0.43-0.63(4H,m), 1.33-1.49(1 H,m), 3.57(6H,s), 3.87(3H,s), 4.13(2H,d,J=7.3Hz), 6.99(2H,d,J=8.6Hz), 7.71(2H,d,J=8.6Hz), 7.72(1 H,s).
(2) 2-ciklopropil-metil-4-metán-szulfonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2Hpiridazin-3-on előállítása
A 122-(2) példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-ciklopropil-metil-4-dimetán-szulfonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2Hpiridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 81,8%-os hozammal, kloroformhexán rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 203.3-203-9°C.
1H-NMR(CDCI3) δ: 0.45-0.63(4H,m), 1.35-1.50(1 H,m), 3.16(3H,s), 3.87(3H,s), 4.12(2H,d,J=7.3Hz), 6.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.74(1 H,s), 7.75(2H,d,J=8.8Hz), 8.09(1 H,br).
IR (KBr) cm1: 3124, 1641, 1604, 1583, 1517, 1448, 1347, 1253, 1148, 1025, 864, 833.
Tömeg (m/z): 349 (M+).
127. példa
4-karbamoil-6-(3-klór-4-fluor-fenil)-2-cinnamil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 38. példában leírtak szerinti járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-(3-klór-4-fluor-fenil)-2-cinnamil-4-etoxi-karbonil-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 64,8%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk metanolból történő átkristályosítás után világossárga tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont: 211.0-212.0°C.
70.887/SM
-1031H-NMR (CDCI3) δ: 5.05(2H,d,J=5.9Hz), 6.52(1 H,td,J=5.9,15.8Hz),
6.68(1 H,d,J=15.8Hz), 7.22-7.38(3H,m), 7.47(2H,d,J=6.9Hz), 7.55(1 H,t,J=8.9Hz), 7.95-8.02(1 H,m), 7.08-8.20(2H,m), 8.59(1H,s), 8.82(1H,brs).
IR (KBr) cm'1: 3306, 3135, 1705, 1632, 1578, 1506, 1407, 1266, 959, 816, 801, 735. Tömeg (m/z): 385 (M+), 383 (M+).
128. példa
4,5-dihidro-2-izobutil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-pirdazin-3-on előállítása mg (0,16 mmol) 2-izobutil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2Hpiridazin-3-on 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban elkészített oldatához 45 mg 10%-os palládium/aktívszén katalizátort adunk, majd a katalitikus redukciót 80°C hőmérsékleten elvégezzük. 14 óra elteltével a katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot elválasztjuk, majd szilikagél preparatív kromatográfiás oszlopon, kifejlesztő szerként hexán/etil-acetát 1/1 térfogatarányú rendszert használva tisztítjuk. A kristályosítást kloroform-hexán rendszerből végezzük és ily módon 22 mg tömegű cím szerinti vegyületet kapunk 43,7%-os hozammal színtelen tűszerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 124.2-125.0°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.926(3H,d,J=6.8Hz), 0.932(3H,d,J=6.8Hz), 2.07-2.24(1 H,m), 2.82(3H,d,J=4.6Hz), 3.05-3.17(1H,m), 3.33-3.44(2H,m), 3.65-3.70(2H,m), 3.85(3H,s), 6.93(2H,d,J=9.0Hz), 7.36(1 H,br), 8.24(2H,d,J=9.0Hz).
IR (KBr) cm'1: 3392, 3015, 1675, 1646, 1515, 1405, 1364, 1256, 1177, 1026. Tömeg (m/z): 317 (M+).
70.887/SM
-104-
129. példa
2-ciklopropil-metil-6-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-4-metil-tio-karbamoil-2H-piridazin3-on előállítása
133 mg (0,40 mmol) 2-ciklopropil-metil-6-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-4-metilkarbamoil-2H-piridazin-3-on 10 ml toluolban elkészített oldatához 162 mg (0,40 mmol) Lawesson reagenst adunk, majd az elegyet 85°C hőmérsékleten 12 órán keresztül argon atmoszférában keverjük. A toluolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot elválasztjuk, majd szilikagél oszlopon 6 mg szilikagél töltetet és 4/1 - 2/1 térfogatarányú hexán/etil-acetát rendszert használva kromatográfiásan tisztítjuk. A kristályosítást kloroform-etil-acetát rendszerből végezve 109 mg tömegű cím szerinti vegyületet kapunk 78,4%-os hozammal narancsszínű tűszerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 178.0-178.5°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0.47-0.63(4H,m), 1.40-1.47(1 H,m), 3.39(3H,d,J=4.9Hz), 3.96(3H,s), 4.20(2H,d,J=7.3Hz), 7.03-7.08(1 H,m), 7.61-7.64(1 H,m), 7.687.72(1 H,m), 9.26(1 H.s), 12.34(1H,br).
IR(KBr) cm’1: 3111, 1641, 1548, 1521, 1506, 1425, 1289, 1267, 1117, 1015. Tömeg (m/z): 347 (M+).
130. példa
2-izobutil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tio-karbamoil-2H-piridazin-3-on előállítása
A 129. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-izobutil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-ont használunk és ily módon eljárva 27,7%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk etil
70.887/SM
-105acetát-dietil-éter rendszerből történő átkristályosítás után narancssárga tűszerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 116.0.116.6°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.00(6H,d,J=6.6Hz), 2.36(1 H,sept.,J=6.8Hz), 3.38(3H,d,J=4.9Hz), 3.87(3H,s), 4.17(2H,d,J=7.3Hz), 7O0(2H,d,J=8.8Hz), 7.85(2H,d,J=9.0Hz), 9.28(1 H.s), 12.40(1 H,br).
IR (KBr) cm'1: 2960, 1640, 1544, 1515, 1503, 1266, 1249.
Tömeg (m/z): 331 (M+).
1. teszt lnterleukin-1 β termeléssel szembeni gátló aktivitás vizsgálata
HL-60 sejteket 4 napig tenyésztünk, miközben RPMI 1640 közeget 10%-os szarvasmarha szérummal (FBS) adunk a tenyészethez. A közeget ezután centrifugáljuk, a felülúszót elöntjük és a sejteket 1 x 106 sejt/ml RPM11640 közegben szuszpendáljuk 3%-os FBS-sel, majd lipopoliszaccharidot adunk a közeghez 10 mg/ml végső koncentrációt beállítva. A tenyészetet ezután 24 lyukú lemezen 1 ml tenyészet/lyuk értéket beállítva inokuláljuk. A tesztvegyületet ezután 1 μΙ/lyuk tenyészethez adjuk, majd a tenyésztést 3 napon keresztül folytatjuk. 3 nap elteltével az interleukin-1 β mennyiséget minden egyes IC5o értéknél meghatározzuk oly módon, hogy a kontrollal, amely nem tartalmazott teszt mintát, összehasonlítjuk. Az eredményeket néhány kiemelt vegyület esetében az 1. táblázat foglalja össze.
70.887/SM
-106-
1. táblázat lnterleukin-1 β (IL-1 β) termeléssel szembeni gátló aktivitás
| Teszt vegyület (Példa száma) | IL-Ιβ IC50 (μΜ) |
| 43 | 0,357 |
| 61 | 0,038 |
| 63 | 0,31 |
| 66 | 0,11 |
| 87 | 0,05 |
| 111 | 0,53 |
| 112 | 0,387 |
| 128 | 0,40 |
| 1. vegyület | 29 |
| 2. vegyület | 46 |
| 3. vegyület | >100 |
| 4. vegyület | 31,6 |
Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek kiváló IL-1 β gátló aktivitást mutatnak összehasonlítva azokat a kontroll vegyületekkel, mely vegyületeket az Eor. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979 irodalmi hely ír le és azok ismert gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásáról számol be.
Ipari felhasználhatóság
A találmány szerinti (1) általános képletű piridazin-származékok és sóik kiválón gátló hatással rendelkeznek az interleukin-ΐβ termeléssel szemben és ezért gyógyszerként használhatók az immunrendszer megbetegedéseinek, a gyulladásos betegségeknek és az ischemiás betegségeknek a prevenciójában és terápiájában.
70.887/SM
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű piridazin-származék - ahol a képletbenR1 jelentése kis szénatomszámú alkoxilcsoport, kis szénatomszámú alkil-tiocsoport vagy halogénatom;R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkoxilcsoport, kis szénatomszámú alkil-tio-csoport vagy halogénatom;R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú kis szénatomszámú alkilcsoport vagy kis szénatomszámú alkenilcsoport, amely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a hidroxilcsoport, halogénatom, cianocsoport, kis szénatomszámú cikloalkil-csoport helyettesítetlen vagy helyettesített aromás csoport vagy helyettesítetlen vagy helyettesített karbamoil-csoport helyettesítők közül:R4 jelentése karboxilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen tio-karbamoil-csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminocsoport vagy valamely helyettesített vagy helyettesítetlen ureidocsoport;a szaggatott vonal a 4-pozíció és az 5-pozíció között egyes vagy kettős szén-szén kötést jelent vagy annak valamely sója.
- 2. Az 1. igénypont szerinti piridazin-származék vagy annak valamely sója, ahol az 1. általános képletben a 4-pozíció és a 5-pozíció közötti szén-szén kötés jelentése kettős kötés.70.887/SM-108-
- 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti piridazin-származék vagy annak valamely sója, ahol a képletben R1 jelentése fluoratom, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy valamely kis szénatomszámú alkoxilcsoport.
- 4. Az 1-3. igénypont bármelyike szerinti piridazin-származék vagy annak valamely sója, ahol a képletbenR3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-9 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú kis szénatomszámú alkenilcsoport, mely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a hidroxilesöpört, halogénatom, cianocsoport vagy kis szénatomszámú cikloalkil-csoport helyettesítők közül; fenil- vagy piridilcsoport, amely adott esetben egymástól függetlenül 1-3 szubsztituenssel helyettesített a halogénatom, a nitrocsoport, az aminocsoport vagy valamely aromás csoporttal helyettesített karbonil-aminocsoport helyettesítők közül; vagy valamely karbamoilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel egymástól függetlenül helyettesített a kis szénatomszámú alkilcsoport, a hidroxil-kis szénatomszámú alkilcsoport, az aromás csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport vagy a kis szénatomszámú alkil-tio-fenil-csoport helyettesítők közül; ésR4 jelentése karboxilcsoport; kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, karbamoil- vagy tio-karbamoil-csoport, amely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a kis szénatomszámú alkilcsoport, aromás csoport vagy aromás csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport helyettesítők közül; aminocsoport, amely adott esetben70.887/SM-109- .♦ *···*· • , “ · * . · · · · · * egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, a kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport, aromás csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport, acilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, aromás csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport vagy kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport helyettesítők közül; vagy valamely ureidocsoport, amely adott esetben egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített.
- 5. Az 1. igénypont szerinti piridazin-származék vagy annak valamely sójának körébe tartozó 2-izobutil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on, 2ciklopropil-metil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2-H-piridazin-3-on, 2-ciklopropilmetil-6-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-4-metil-karbamoil-2H-piridazin-3-on, 2-ciklopropilmetil-4-etil-karbamoil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on, 2-(4-kloro-cinnamil)-4etoxi-karbonil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on vagy 2-(4-kloro-cinnamil)4-formil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-on.
- 6. Gyógyszerkészítmény, amely hatásos mennyiségű, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti piridazin-származékot vagy annak valamely sóját tartalmazza.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely interleukin-1 β termelés gátló.
- 8. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely az interleukin-1 β termelés stimulációja által kiváltott betegségek prevenciójára vagy terápiájára alkalmas.
- 9. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely az immunrendszer megbetegedéseinek, gyulladásos betegségeknek, ischemiás betegségeknek, az oszteoporózisnak vagy vérmérgezésnek a prevenciójára vagy terápiájára alkalmas.70.887/SM-110- ; .-,-, • ««V · ♦ ♦♦W·'»»'
- 10. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely a reuma, az artritisz vagy a gyulladásos kolitisz prevenciójára vagy terápiájára alkalmas.
- 11. lnterleukin-1 β termelést ihibitor, amely hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti piridazin-származékot vagy annak valamely sóját tartalmazza.
- 12. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti piridazin-származékot vagy annak valamely sóját és valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
- 13. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti piridazin-származék vagy valamely sójának felhasználása gyógyszerként.
- 14. Eljárás interleukin-1 β termelés stimulációja által okozott betegségek kezelésére azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti piridazin-származékot vagy annak valamely sóját adjuk.A meghatalmazottszabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. NemzetköziSzabadalmi Iroda tagja H-1062 Budapest, Andrássy út 113 Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-32370.887/SM
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4939698 | 1998-03-02 | ||
| PCT/JP1999/000925 WO1999044995A1 (fr) | 1998-03-02 | 1999-02-26 | Nouveaux derives de pyridazine et medicaments renfermant ces derives comme ingredient actif |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0101461A2 true HUP0101461A2 (hu) | 2002-03-28 |
| HUP0101461A3 HUP0101461A3 (en) | 2002-05-28 |
Family
ID=12829885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0101461A HUP0101461A3 (en) | 1998-03-02 | 1999-02-26 | Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6403586B1 (hu) |
| EP (1) | EP1061077A4 (hu) |
| JP (1) | JP4328018B2 (hu) |
| KR (1) | KR100565439B1 (hu) |
| CN (1) | CN1142149C (hu) |
| AU (1) | AU739431B2 (hu) |
| CA (1) | CA2321254C (hu) |
| HU (1) | HUP0101461A3 (hu) |
| NO (1) | NO20004353D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ506144A (hu) |
| RU (1) | RU2221790C2 (hu) |
| TW (1) | TWI241295B (hu) |
| WO (1) | WO1999044995A1 (hu) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ID24166A (id) * | 1997-11-19 | 2000-07-13 | Kowa Co | Turunan piridazin baru dan obat-obatan yang mengandung hal yang sama sebagai ramuan efektif |
| JP2000247959A (ja) | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Kowa Co | ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| US6664256B1 (en) | 2000-07-10 | 2003-12-16 | Kowa Co., Ltd. | Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same |
| EP1319659B1 (en) * | 2000-09-18 | 2009-03-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Triazinones and medicinal use thereof |
| RU2279428C2 (ru) * | 2000-09-18 | 2006-07-10 | Эйсай Ко., Лтд. | Производные пиридазинона и триазинона и их применение в качестве фармацевтических препаратов |
| AU761191B2 (en) * | 2001-05-24 | 2003-05-29 | Pfizer Products Inc. | Therapies for tissue damage resulting from ischemia |
| EP1414461A4 (en) * | 2001-07-13 | 2005-10-26 | Bristol Myers Squibb Co | PYRAZINONE INHIBITORS OF FATTY ACID BINDING PROTEIN AND METHOD |
| US20030176437A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-09-18 | D.M. Watterson | Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death |
| US6861428B2 (en) * | 2001-09-26 | 2005-03-01 | Kowa Co., Ltd. | Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same |
| WO2003027077A1 (fr) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Kowa Co., Ltd. | Derives de phenylpyridazine solubles dans l'eau et medicaments contenant ceux-ci |
| US7262194B2 (en) * | 2002-07-26 | 2007-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| US7309701B2 (en) * | 2002-11-19 | 2007-12-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2847253B1 (fr) * | 2002-11-19 | 2007-05-18 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US7462613B2 (en) * | 2002-11-19 | 2008-12-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2512280A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Kowa Co., Ltd. | Benzofuran derivative |
| MXPA05009972A (es) * | 2003-03-18 | 2005-11-04 | Kowa Co | Derivado de fenilpiridazina soluble en agua y medicina que contiene el mismo. |
| ES2232306B1 (es) * | 2003-11-10 | 2006-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| DE102004010194A1 (de) | 2004-03-02 | 2005-10-13 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
| DE102004010207A1 (de) | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Aventis Pharma S.A. | Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate |
| JP2008518955A (ja) | 2004-11-02 | 2008-06-05 | ノースウェスタン ユニバーシティ | ピリダジン化合物および方法 |
| CA2589106C (en) | 2004-11-02 | 2015-07-21 | Northwestern University | Pyridazine compounds, compositions and methods and their use in treating inflammatory diseases |
| US20090325973A1 (en) | 2006-04-28 | 2009-12-31 | Watterson D Martin | Formulations containing pyridazine compounds |
| US8158627B2 (en) | 2006-04-28 | 2012-04-17 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| DE102006037478A1 (de) | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Merck Patent Gmbh | 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate |
| DE102007025718A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102007025717A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Arylether-pyridazinonderivate |
| DE102007026341A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazolonderivate |
| DE102007032507A1 (de) | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102007038957A1 (de) | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Merck Patent Gmbh | 6-Thioxo-pyridazinderivate |
| DE102007041115A1 (de) | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinonderivate |
| DE102007061963A1 (de) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102008019907A1 (de) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102008028905A1 (de) | 2008-06-18 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate |
| DE102008037790A1 (de) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische Triazolderivate |
| HRP20130993T1 (hr) | 2008-12-22 | 2013-11-22 | Merck Patent Gmbh | Novi polimorfni oblici 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2h-piridazin-3-on dihidrogenfosfata i postupak njihove proizvodnje |
| DE102008062826A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102009003954A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102009004061A1 (de) | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| UA103918C2 (en) | 2009-03-02 | 2013-12-10 | Айерем Элелси | N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators |
| WO2013097052A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Laboratories | Bromodomain inhibitors |
| ES2544869B2 (es) | 2014-03-04 | 2016-01-18 | Universidade De Vigo | Derivados de piridazin-3(2H)-ona inhibidores selectivos de la isoforma B de la monoaminooxidasa |
| PE20190472A1 (es) | 2016-04-15 | 2019-04-04 | Abbvie Inc | Inhibidores de bromodominios |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0753725B2 (ja) | 1987-10-08 | 1995-06-07 | 富山化学工業株式会社 | ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤 |
| DE4134467A1 (de) * | 1991-10-18 | 1993-04-22 | Thomae Gmbh Dr K | Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE69408598T2 (de) | 1993-06-08 | 1998-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Inc Cam | Pyridazine als Interleukin-1-beta Verwandlungsenzym Inhibitoren |
| ES2224366T3 (es) | 1997-03-14 | 2005-03-01 | MERCK FROSST CANADA & CO. | Piridazinonas como inhibidores de ciclooxigenasa-2. |
| BR9812127A (pt) | 1997-08-22 | 2000-07-18 | Abbott Lab | Arilpiridazinonas como inibidores da biossìntese de prostagleina endoperóxido h sintase |
| EP1005460B1 (en) | 1997-08-22 | 2006-03-08 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors |
| CZ300570B6 (cs) | 1998-10-27 | 2009-06-17 | Abbott Laboratories | Inhibitory biosyntézy prostaglandin endoperoxid H synthasy |
-
1999
- 1999-02-25 TW TW088102854A patent/TWI241295B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-02-26 JP JP2000534539A patent/JP4328018B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-26 EP EP99906509A patent/EP1061077A4/en not_active Withdrawn
- 1999-02-26 NZ NZ506144A patent/NZ506144A/en unknown
- 1999-02-26 WO PCT/JP1999/000925 patent/WO1999044995A1/ja active IP Right Grant
- 1999-02-26 HU HU0101461A patent/HUP0101461A3/hu unknown
- 1999-02-26 CN CNB998035637A patent/CN1142149C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-26 AU AU26414/99A patent/AU739431B2/en not_active Ceased
- 1999-02-26 US US09/622,897 patent/US6403586B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 CA CA002321254A patent/CA2321254C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-26 KR KR1020007008820A patent/KR100565439B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-26 RU RU2000124879/04A patent/RU2221790C2/ru active
-
2000
- 2000-09-01 NO NO20004353A patent/NO20004353D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20004353L (no) | 2000-09-01 |
| EP1061077A1 (en) | 2000-12-20 |
| CN1142149C (zh) | 2004-03-17 |
| US6403586B1 (en) | 2002-06-11 |
| HK1035194A1 (en) | 2001-11-16 |
| CN1291979A (zh) | 2001-04-18 |
| HUP0101461A3 (en) | 2002-05-28 |
| RU2221790C2 (ru) | 2004-01-20 |
| KR20010040912A (ko) | 2001-05-15 |
| AU2641499A (en) | 1999-09-20 |
| WO1999044995A1 (fr) | 1999-09-10 |
| CA2321254A1 (en) | 1999-09-10 |
| NZ506144A (en) | 2001-11-30 |
| AU739431B2 (en) | 2001-10-11 |
| KR100565439B1 (ko) | 2006-03-30 |
| EP1061077A4 (en) | 2002-05-02 |
| CA2321254C (en) | 2008-12-09 |
| TWI241295B (en) | 2005-10-11 |
| JP4328018B2 (ja) | 2009-09-09 |
| NO20004353D0 (no) | 2000-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0101461A2 (hu) | Új piridazinszármazékok és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CN100443474C (zh) | 哒嗪-3(2h)-酮衍生物 | |
| KR100626605B1 (ko) | 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약 | |
| RU2269519C2 (ru) | Соединения фенилпиридазина и содержащие их лекарственные средства | |
| US20060052379A1 (en) | Pyridazin-3(2h)-one derivatives as pde4 inhibitors | |
| HRP960288A2 (en) | Aromatic compounds | |
| JP2008502628A (ja) | ピリダジン−３（２ｈ）−オン誘導体およびｐｄｅ４の阻害剤としてのそれらの使用 | |
| WO1997019065A1 (en) | Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors | |
| KR20050083918A (ko) | Ｇｓｋ-3베타 억제제로서의 피리다지논 유도체 | |
| SK173397A3 (en) | Aromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1156039B1 (en) | Pyridazin-3-one derivatives and medicines containing the same | |
| MXPA00008549A (en) | Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient | |
| JP2018531266A6 (ja) | ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用 | |
| JP2018531266A (ja) | ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |