[go: up one dir, main page]

HUP0100531A2 - Citalopram kristályos bázisa, eljárás előállítására, és azt tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Citalopram kristályos bázisa, eljárás előállítására, és azt tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0100531A2
HUP0100531A2 HU0100531A HUP0100531A HUP0100531A2 HU P0100531 A2 HUP0100531 A2 HU P0100531A2 HU 0100531 A HU0100531 A HU 0100531A HU P0100531 A HUP0100531 A HU P0100531A HU P0100531 A2 HUP0100531 A2 HU P0100531A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
citalopram
salt
base
crude
hydrobromide
Prior art date
Application number
HU0100531A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Peter Bogeso
Per Holm
Hans Petersen
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8159320&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUP0100531(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of HU0100531D0 publication Critical patent/HU0100531D0/hu
Publication of HUP0100531A2 publication Critical patent/HUP0100531A2/hu
Publication of HUP0100531A3 publication Critical patent/HUP0100531A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány a jól ismert, citalopram nevű antidepresszáns hatóanyag(kémiai neve: 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-izo-benzofuránkarbonitril) kristályos bázisára, ilyen bázisttartalmazó gyógyászati készítményekre, a citalopram tisztított sóinak,például hidrobromidjának előállítására, valamint a bázis és tisztítottsói alkalmazására vonatkozik. Ó

Description

ρ ο 1 Ο Ο 5 3 1
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest
CITALOPRAM KRISTÁLYOS BÁZISA , di
A találmány a jól ismert, citalopram nevű antidepresszáns hatóanyag (kémiai neve: 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuránkarbonitril) kristályos bázisára, ilyen bázist tartalmazó gyógyászati készítményekre, a citalopram tisztított sóinak, például hidrobromidjának előállítására, valamint a bázis és tisztított sói alkalmazására vonatkozik.
A citalopram jól ismert antidepresszáns hatóanyag, amely néhány éve kereskedelmi forgalomban van és az (I) képlettel jellemezhető. Ez a vegyület egy szelektív, centrálisán ható szerotonin (5-hidroxitriptamin; 5-HT) újrafelvételt gátló vegyület, ennek megfelelően antidepresszáns hatású. A vegyület antidepresszáns hatását számos publikációban ismertették, csupán példaszerűen utalunk a következőkre: Hyttel, J.: Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Bioi. Psychiat., 6, 277-295 (1982) és Graven, A.: Acta Psychiatr. Scand., 75, 478-486 (1987). Az A-474580 számú európai közrebocsátási iratban ismertetettek szerint ez a vegyület felhasználható továbbá időskori elmebaj és cerebrovaszkuláris rendellenességek kezelésére is.
A citalopram először a 4 136 193 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak megfelelő 2 657 013 számú német szabadalmi leírásban került ismertetésre. Az utóbb említett szabadalmi publikáció a citalopram előállítására ismertet egy módszert, továbbá körvonalaz egy
93975-3086 MR/JG
-2olyan további módszert is, amely szintén citalopram előállítására hasznosítható. Az így előállított citalopramot a publikáció szerint oxalátsója, hidrobromidsója és hidrokloridsója formájában különítették el. A leírás szerint a citalopram bázisos formáját olyan olaj formájában kapták, amelynek forráspontja 175 °C 0,03 Hgmm nyomáson. A citalopram hidrobromidsója, illetve hidrokloridsója formájában kerül kereskedelmi forgalomba.
A citalopram előállítására számos eljárást ismertettek. Ezek legtöbbjében az utolsó eljárási lépés az, amikor a citalopramnak megfelelő közvetlen analóg 5-helyzetében a cianocsoporttól eltérő csoportot 5-cianocsoporttá alakítják. így például a citalopram előállítására a következő módszereket ismertették:
egy 5-helyzetü halogénatom vagy 5-helyzetű CF3-(CF2)n-SO2-Ocsoport cseréje cianocsoportra (2 657 013 számú német szabadalmi leírás, illetve a WO/0011926 és WO/0013648 számú nemzetközi szabadalmi közrebocsátás) iratok);
egy 5-amido- vagy 5-észtercsoport átalakítása 5-cianocsoporttá (WO 98/19513 számú nemzetközi közrebocsátás) irat);
egy 5-aminocsoport átalakítása 5-cianocsoporttá (WO 98/19512 számú nemzetközi közrebocsátási irat);
egy 5-formilesöpört átalakítása 5-cianocsoporttá (WO 99/00548 számú nemzetközi közrebocsátási irat); és egy 5-oxazolinil- vagy 5-tiazolinilcsoport átalakítása 5-cianocsoporttá (WO/0023431 számú nemzetközi közrebocsátási irat).
A citalopram előállítására ismertté vált további eljárások megvalósítása során az 1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuránbromid 5brómesoportját 5-cianocsoporttal helyettesítik, majd egy 3-(N,Ndimetilamino)propilhalogeniddel alkilezést végeznek (lásd a 2 657 013 számú német szabadalmi leírást és a WO 98/19511 számú nemzetközi közrebocsátási iratot).
-3A fentiekben ismertetett eljárások legnagyobb részének hátránya az, hogy az eljárás végrehajtása során képződött köztitermékeket (a fentiekben ismertetett köztitermékeket vagy korábbi lépésekben kapott köztitermékeket) nehéz elkülöníteni a végterméktől, így munkaigényes, illetve citalopram-vesztességet eredményező tisztítási műveletekre van szükség ahhoz, hogy a végtermék megfelelő minőségben legyen előállítható.
Felismertük, hogy a citalopram bázisos formája előállítható igen kedvező és tiszta kristályos termékként, mely könnyen kezelhető és egyszerűen alakítható tablettákká és más gyógyászati készítményekké. Meglepő módon azt találtuk továbbá, hogy a citalopram tisztítására igen jó és hatékony módszer az, ha a citalopram például hidrobromidsó vagy hidrokloridsó formájában való előállítása során a szabad bázisos formát kristályosítjuk és ezután a bázisos formából adott esetben sót képzőnk.
Ez a tisztítási módszer különösen alkalmas olyan köztitermékek eltávolítására, amelyek szerkezetileg közel állóak a citalopramhoz, közelebbről olyan vegyületek eltávolítására, amelyek csak az izobenzofurángyűrű 5-helyzetében kapcsolódó szubsztituens jellegében különböznek a citalopramtól, illetve olyan köztitermékek eltávolítására, amelyeknek fizikai/kémiai jellemzői közel állók a citalopram megfelelő jellemzőihez. Ilyen vegyületekre példaképpen megemlíthetjük az izobenzofurángyűrű 5-helyzetében halogénatomot (közelebbről bróm- vagy klóratomot) vagy amidvagy észtercsoportot hordozó 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofurán-származékokat vagy az 1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuránbromidot vagy -kloridot.
A fentiek alapján a találmány egyrészt az (I) képletű vegyület kristályos bázisos formájára vonatkozik. A találmány továbbá a citalopram sóinak, előnyösen hidrobromidsójának vagy hidrokloridsójának előállítására vonatkozik, amelynek során a citalopram szabad bázisos formáját kristályos formában kicsapatjuk, adott esetben egyszer vagy többször átkristá
-4lyosítjuk, majd átalakítjuk a citalopram előállítani kívánt gyógyászatilag elfogadható sójává.
A találmány továbbá a találmány szerinti eljárással előállított tiszta kristályos sókra, előnyösen hidrobromidsóra vagy hidrokloridsóra vonatkozik.
Közelebbről, a találmány a citalopram egy sójának előállítására vonatkozik. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a citalopram bázisos formáját felszabadítjuk és kristályos formában kicsapatjuk, adott esetben egyszer vagy többször átkristályosítjuk és ezután sóvá alakítjuk.
Még közelebbről a találmány a citalopram egy sójának előállítására vonatkozik olyan módon, hogy a citalopram bázisos formáját felszabadítjuk a citalopram egy nyers sójából vagy citalopramot tartalmazó nyers keverékből.
Méginkább közelebbről a találmány a citalopram bázisos formája vagy egy sója előállítására vonatkozik olyan módon, hogy a citalopramot tartalmazó nyers keverékből vagy a citalopram nyers sójából egy vagy több (II) általános képletü szennyezést - a (II) általános képletben Z jelentése halogénatom, formilcsoport, -O-SO2-(CF2)n-CF3 általános képletű csoport (ebben a képletben n értéke 0 és 8 közötti egész szám) vagy -NHR1, -COOR2 vagy -CONR2R3 általános képletű csoport, és az utóbbi három általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy alkilkarbonilcsoport, míg R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy aralkilcsoport - eltávolítunk a citalopram bázisos formája kristályos állapotban való kicsapatása, adott esetben az így kapott bázis egyszeri vagy többszöri átkristályosítása és/vagy a bázis sóvá való átalakítása útján.
A citalopram szennyezésként (II) általános képletű vegyületet tartalmazó nyers keveréke előállítható úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy cianid-forrással reagáltatunk cianocsoportra történő csere
-5céljából, vagy pedig egy 1-(4-fluorfenil)-1,3-dihídro-5-izobenzofuránhalogenidet, közelebbről bromidot cianocsoportra történő cserebomlási reakcióba viszünk, majd egy 3-(N,N-dimetilamino)propilhalogeniddel alkilezést végzünk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja értelmében Z helyén halogénatomot, különösen bróm- vagy klóratomot hordozó (II) általános képletű vegyületeket használunk kiindulási anyagként.
A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös megvalósítási módja értelmében sóként a citalopram hidrobromidsóját vagy hidrokloridsóját állítjuk elő.
A nyers só bármely szokásosan előállítható só, például hidrobromid, hidroklorid, szulfát, oxalát, foszfát, nitrát vagy bármely más, szokásosan előállítható só lehet. Az ilyen további sók közé tartoznak a szerves savakkal alkotott sók.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja értelmében nyers sóként szulfátot, hidrobromidot vagy hidrokloridot használunk.
A találmány továbbá a citalopramnak a találmány szerinti eljárással előállított hidrokloridsójára vagy hidrobromidsójára vonatkozik. Közelebbről a találmány a citalopram 99,8 tömeg%-nál tisztább, még előnyösebben 99,9 tömeg%-nál tisztább hidrokloridsójára vagy hidrobromidsójára vonatkozik.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre, előnyösen orális beadásra alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként a citalopram szabad bázisos formáját vagy ebből a bázisos formából előállított hidrobromidot vagy hidrokloridot tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállíthatok a citalopramnak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal alkotott keveréke közvetlen sajtolása útján. Al
-6ternatív módon tabletták sajtolására használhatjuk a citalopram nedves granulátumát vagy ömlesztett granulátumát, adott esetben a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal alkotott keverékben.
Közelebbről a találmány szerinti gyógyászati készítmények citalopram bázis, citalopram-hidroklorid vagy citalopram-hidrobromid racém keverékét tartalmazzák.
A citalopram kristályos bázisos formája előnyösen 99,8 tömeg%-nál tisztább, még előnyösebben 99,9 tömeg%-nál (csűcsterület) tisztább. Az olvadáspont előnyösen 90-93 °C, a leginkább előnyösen 91-92 °C (termogravimetriásan meghatározva; a kiindulási hőmérsékletet nyitott kapszulában megadva) vagy pedig ez az olvadáspont 92 °C és 94 °C, előnyösen 92,5 °C és 93,5 °C közötti (termogravimetriásan meghatározva, a kiindulási hőmérsékletet egy zárt kapszulában megadva). Közelebbről a citalopram kristályos bázisa előnyösen racém formában van.
A „nyers só” és „nyers keverék” kifejezések alatt ténylegesen arra utalunk, hogy a só, illetve a keverék szennyezéseket, közelebbről (II) általános képletű szennyezéseket tartalmaz, amelyeket el kell távolítani vagy amelyeket célszerű eltávolítani.
A nyers só lehet például közvetlenül a reakcióelegyböl elkülönített só, vagy pedig a nyers reakcióelegy bizonyos kezdeti tisztításnak, például egyszeri átkristályosításnak és/vagy aktív szénnel vagy szilikagéllel végzett kezelésnek vethető alá, majd a képződött só ezt követően egy savval kezelhető a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel. A só elkülöníthető kicsapással, vagy lehet oldatban, például a só szintézise során közvetlenül kapott reakcióelegyben.
Hasonlóan citalopramot tartalmazó nyers keverék nyerhető közvetlenül a fentiekben ismertetett eljárások bármelyikével végrehajtott szintézis során vagy pedig ez a nyers keverék alávethető bizonyos kezdeti vagy
-7 - .......
párhuzamos tisztítási műveleteknek, például egyszeri átkristályosításnak vagy aktív szénnel vagy szilikagéllel végzett kezelésnek.
A nyers sóból a citalopram bázisos formája felszabadítható úgy, hogy a nyers sót feloldjuk víz és egy szerves oldószer elegyében, majd egy bázist adagolunk. Szerves oldószerként használhatunk például toluolt vagy etilacetátot vagy bármely más alkalmas oldószert, illetve bázisként bármely célszerűen hasznosítható bázist, előnyösen nátriumhidroxidot vagy ammóniát. Alternatív módon a citalopram bázisos formája felszabadítható a citalopramot tartalmazó nyers keverékből egy bázissal végzett kezelés útján.
Citalopram bázisos formáját tartalmazó nyers keverékek további tisztításnak és extrahálásnak vethetők alá a bázis kristályos formában való kicsapatását megelőzően. A citalopram bázisos formája elkülöníthető a szerves fázis elválasztása, majd az oldószer elpárologtatása útján , amikor a bázisos formát a legnagyobb valószínűséggel olajként kapjuk. Ezután a bázis kristályosítható egy aprotikus oldószerből, például egy alkánból, így például n-heptánból, hexánból vagy izooktánból, továbbá alacsony és magas forráspontú petroléterekből és szubsztituált aromás vegyületekből, beleértve a toluolokat és xilolokat. A citalopram kristályos bázisa ugyanezekből az oldószerekből kristályosítható át.
A citalopram gyógyászati lag elfogadható sói, például a hidrobromid vagy hidroklorid előállítható a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel. így például a bázisos forma reagáltatható számított mennyiségű savval vízzel elegyedő oldószerben, például acetonban vagy etanolban, majd ezután a só izolálható koncentrálás és hűtés útján. Eljárhatunk továbbá úgy, hogy a só előállításához szükséges savat fölöslegben használjuk vízzel nem elegyedő oldószerben, például dietiléterben, etilacetátban vagy diklórmetánban, amikor a só spontán kiválik. A citalopram találmány szerinti eljárással előállított hidrobromidja vagy hidrokloridja igen
-8nagy tisztaságú, előnyösen több, mint 99,8 %-os, még előnyösebben több, mint 99,9 %-os tisztaságú. Ezzel az eljárással előállíthatok a citalopram egyéb sói is, például oxalátsója igen nagy tisztasággal.
A cianocsoport bevitelére szolgáló reakciók végrehajthatók a korábbiakban ismertetett szabadalmi publikációkban leírtak szerint.
Közelebbről, ha Z jelentése halogénatom vagy -O-SO2-(CF2)n-CF3 általános képletű csoport - az utóbbi általános képletben n értéke 0 és 8 közötti egész szám -, akkor a cianocsoporttá való átalakítás végrehajtható egy cianid-forrással, például káliumcianiddal, nátríumcianiddal, réz(l)cianiddal, cinkdicianiddal vagy (R4)4NCN általános képletű vegyülettel - a képletben R4 jelentése négy olyan csoport, amelyek azonosak vagy eltérőek lehetnek, illetve hidrogénatom és egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport közül vannak megválasztva - egy palládiumkatalizátor és katalitikus mennyiségű Cu+ vagy Zn2+ ion jelenlétében, vagy pedig cinkdicianiddal egy palládiumkatalizátor jelenlétében.
A cianid-forrást sztöchiometrikus mennyiségben vagy fölöslegben, előnyösen 1-2 mólekvivalensnyi mennyiségben használjuk 1 mól kiindulási anyagra vonatkoztatva. R4N+ célszerűen (Bu)4N+ lehet. Cianid-származékként előnyösen nátriumcianidot vagy káliumcianidot vagy cinkdicianidot használunk.
A hasznosítható palládiumkatalizátor bármely alkalmas, Pd(O) vagy Pd(ll) tartalmú katalizátor, például Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 vagy Pd(PPh)2CI2 lehet. A palládiumkatalizátort célszerűen 1-10 mól%, előnyösen 2-6 mól%, különösen előnyös mintegy 4-5 mól% mennyiségben hasznosítjuk.
A Cu+ és Zn2+ ionok katalitikus mennyiségei alatt szubsztöchiometrikus mennyiségeket, például 0,1-5 %, előnyösen 1-3 % mennyiséget értünk. Célszerűen 1 ekvivalens palládiumra mintegy 0,5 ekvivalens ilyen iont használunk. Alkalmazhatunk bármely célszerűen hasznosítható Cu+
-9és Zn2+ forrást. Cu+ forrásként előnyösen réz(l)jodidot, illetve Zn2+ forrásként célszerűen cinkdicianidot használunk.
Ha Z jelentése bróm- vagy jódatom, a cianocsoporttá való átalakítást végrehajthatjuk úgy is, hogy réz(l)cianiddal végzünk reagáltatást katalizátor nélkül. Egy előnyös megvalósítási mód értelmében a reagáltatást megemelt hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány egy másik aspektusában a reagáltatást egy (R5)4N+Xáltalános képletü ionos folyadékban - az általános képletben R5 jelentése alkilcsoport vagy az R5 csoportok közül kettő együtt gyűrűt alkot és X- jelentése ellenion - hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja értelmében az (R5)4N+X- általános képletü vegyület a (III) képletü vegyület.
Egy további megvalósítási mód értelmében a reagáltatást végrehajthatjuk egy apoláris oldószerben, például benzolban, xilolban vagy mezitilénben mikrohullámok, például a Prolabo cég Synthewave 1000 márkanevű berendezésével keltett mikrohullámok alkalmazásával. Közelebbről a reagáltatást járulékos oldószer adagolása nélkül hajtjuk végre.
A reakcióhömérsékletek függnek a reakció típusától. Ha katalizátort nem használunk, akkor a reakcióhömérséklet előnyösen 100 °C és 200 °C közötti. Ha azonban a reagáltatást mikrohullámok hatása alatt hajtjuk végre, akkor a reakcióelegy hőmérséklete 300 °C fölé emelkedhet. Még előnyösebben 120 °C és 170 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk, a leginkább előnyösen 130 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken. Ha katalizátort alkalmazunk, akkor az előnyös hőmérséklet-tartomány 0 °C és 100 °C közötti, még előnyösebben 40 °C és 90 °C közötti, a leginkább előnyösen 60 °C és 90 °C közötti.
Az ilyen típusú reakciók egyéb reakciókörülményei, illetve a hasznosítható oldószerek jól ismertek, illetve az adott területen jártas szakember által egyszerűen meghatározhatók.
-10Ha Z jelentése klór- vagy brómatom, akkor a cianocsoporttá való átalakítást végrehajthatjuk úgy is, hogy egy cianidforrással, például káliumcianiddal, nátriumcianiddal, rézcianiddal, cinkdicianiddal vagy (R4)4NCN általános képletü vegyülettel - ebben a képletben R4 jelentése a korábban megadott - hajtunk végre reagáltatást egy nikkelkatalizátor jelenlétében.
Nikkelkatalizátorként hasznosíthatunk bármely alkalmas Ni(0) vagy Ni(ll) tartalmú, katalizátorként ható komplexet, például Ni(PPh3)3 vagy (o-aril)-Ni(PPh3)2CI képletü vegyületet. Ilyen típusú nikkelkatalizátorokat, illetve előállításukat ismertetik a WO 96/11906 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban vagy az A-613720 vagy A-384392 számú európai közrebocsátást iratokban.
A találmány egy megvalósítási módja értelmében a reagáltatást végrehajthatjuk katalitikus mennyiségű Cu+ vagy Zn2+ ion jelenlétében.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja értelmében egy nikkel(0)-komplex előállítható in situ a cianocsoport bevitelére szolgáló reakciót megelőzően úgy, hogy egy nikkel(ll)-tartalmú prekurzort, például nikkeldikloridot vagy nikkeldibromidot egy fémmel, például cinkkel, magnéziummal vagy mangánnal redukálunk komplex ligandumok, előnyösen trifenilfoszfin fölöslegének jelenlétében.
A nikkelkatalizátort célszerűen 0,5-10 mól%, előnyösen 2-6 mól%, még előnyösebben mintegy 4-5 mól% mennyiségben hasznosítjuk.
Cu+ és Zn2+ ionok katalitikus mennyiségei alatt szubsztöchiometrikus mennyiségeket, például 0,1-5 %, előnyösen 1-3 % mennyiséget értünk. Bármely célszerűen hasznosítható Cu+ és Zn2+ ionforrást alkalmazhatunk. A Cu+ ion forrásaként előnyösen réz(l)jodidot, illetve Zn2+ ion forrásaként célszerűen cinkdicianidot hasznosítunk vagy állítunk elő in situ egy nikkel(ll) vegyület cinkkel végzett redukálása útján.
Nikkel katalizátorként hasznosíthatunk Ni(0)-tartalmú katalizátorokat. Palládium(O)- vagy palládium(ll)-tartalmú katalizátorokat ismertetnek
-11 Sakakibara és munkatársai a Bull. Chem. Soc. Jpn., 61., 1985-1990 (1988) szakirodalmi helyen. Előnyös katalizátorok a következők: Ni(PPh3)3 vagy Pd(PPh3)4 vagy Pd(PPh)2CI2.
A reagáltatásokat végrehajthatjuk bármely alkalmas oldószerben, miként ezt Sakakibara és munkatársai a Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 19851990 (1988) szakirodalmi helyen ismertetik. Előnyös oldószerként megemlíthetjük az acetonitrilt, etilacetátot, tetrahidrofuránt, dimetilformamidot vagy az NMP rövidítéssel jelölt oldószert.
Ha Z jelentése formilcsoport, akkor ennek cianocsoporttá átalakítását végrehajthatjuk a formilcsoportnak egy oximmá vagy hasonló csoporttá való átalakítására jól ismert módszerekkel valamely R6-V-NH2 általános képletü reagenssel - a képletben R6 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport és V jelentése oxigén-, nitrogén- vagy kénatom - végzett reagáltatás, majd egy szokásos dehidratálószerrel, például tionilkloriddal, ecetsavanhidrid és piridin kombinációjával, piridin és hidrogénklorid kombinációjával vagy foszforpentakloriddal végzett dehidratálás útján. R6-V-NH2 általános képletü reagensként előnyösen hidroxilamint használunk, illetve olyan vegyületeket, amelyeknél R6 jelentése alkil- vagy arilcsoport és V jelentése nitrogén- vagy oxigénatom.
Ha Z jelentése karboxilcsoport, akkor a cianocsoporttá való átalakítást végrehajthatjuk a megfelelő savkloridon, észteren vagy amidőn át.
A savkloridot célszerűen a savnak például foszfoxidkloriddal, foszforpentakloriddal vagy tionilkloriddal oldószer nélkül vagy egy alkalmas oldószerben, például toluolban vagy katalitikus mennyiségű N,N-dimetilformamidot tartalmazó toluolban végzett kezelése útján állítjuk elő. Az észter előállítható a savnak egy alkohollal egy megfelelő katalitikus hatású sav, előnyösen egy ásványi sav vagy egy Lewis-sav, például hidrogénklorid, kénsav, foszforoxidklorid, foszforpentaklorid vagy tionilklorid jelen
- 12létében végzett kezelése útján. Alternatív módon az észter előállítható a savkloridból egy alkohollal végzett reagáltatás útján. Az észter vagy a savklorid azután átalakítható egy amiddá vagy amidálható ammóniával vagy egy alkilaminnal, például terc-butilaminnal.
Az amiddá való átalakítást végrehajthatjuk úgy is, hogy az észtert ammóniával vagy egy alkilaminnal reagáltatjuk nyomás alatt hevítés közben.
Az amidcsoport azután egy cianocsoporttá alakítható dehidratáiás útján. Dehidratálószerként használhatunk bármely alkalmas dehidratálószert, az e célra optimálisan alkalmazható ágens egyszerűen meghatározható az átlagos tudású szakember által. A célszerűen alkalmazható dehidratálószerekre példaképpen megemlíthetjük a tionilkloridot, foszforoxidkloridot és foszforpentakloridot, előnyösen a tionilkloridot.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja értelmében a karbonsavat egy alkohollal, előnyösen etanollal reagáltatjuk foszforoxidklorid jelenlétében egy megfelelő észter előállítása céljából, amelyet azután ammóniával reagáltatunk egy megfelelő amid előállítása céljából, az utóbbit pedig tionilkloriddal reagáltatjuk toluolban, amely katalitikus mennyiségű Ν,Ν-dimetilformamidot tartalmaz.
Alternatív módon egy, Z helyén karboxilcsoportot hordozó vegyületet reagáltathatunk klórszulfonilizocianáttal egy nitril képzése céljából, vagy pedig kezelhetünk egy dehidratálószerrel és egy szulfonamiddal.
Ha Z jelentése -NHR1 általános képletű csoport és az utóbbi képletben Rí jelentése hidrogénatom, akkor a cianocsoporttá való átalakítást előnyösen diazotálás, majd cianidionnal végzett reagáltatás útján hajtjuk végre. A leginkább előnyösen nátriumnitritet és réz(l)cianidot és/vagy nátriumcianidot használunk. Ha R1 jelentése alkilkarbonilcsoport, akkor először hidrolízist hajtunk végre, amikor egy megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot hordozó vegyületet kapunk, amelyet azután az előzőekben ismer
- 13tetett módon átalakítunk. A hidrolízist végrehajthatjuk savas vagy bázikus körülmények között.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a 2 657 013 számú német szabadalmi leírásban, vagy a WO 00/11926, WO 00/13648, WO 98/19513, WO 98/19512 és WO 99/00548 számú nemzetközi közrebocsátás! iratokban ismertetett módon.
A leírásban és az igénypontokban a halogénatom kifejezés alatt klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az alkilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például metil-, etil-, 1-propil-, 2-propil-, 1-butil-, 2-butil-, 2-metil-2-propil- és 2-metil-1-propilcsoportot értünk. Az arilcsoport kifejezés alatt karbociklusos aromás csoportokat, különösen a fenilcsoportot értjük. Az aralkilcsoportok alatt olyan csoportokat értünk, amelyeknél az arilrész és az alkilrész jelentése a fenti. Az árucsoportok és az aralkilcsoportok adott esetben szubsztituáltak lehetnek, például al ki (csoportokkal, ilyen szubsztituált csoportra példaképpen a tolilcsoportot említhetjük.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények bármely szokásos módon beadhatók, illetve bármely szokásos formában lehetnek, így például orális beadás céljából tabletták, kapszulák, porok vagy szirupok, illetve parenterális beadás céljából injektálásra alkalmas steril oldatok formájában. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan adjuk be.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel állíthatók elő. így például a tabletták előállíthatok úgy, hogy a hatóanyagot összekeverjük a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy hígítóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal, majd az így kapott keveréket hagyományos tablettázóberendezésben sajtolásnak vetjük alá. A hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokra példaképpen megemlíthetjük a kukoricakeményítőt, búr
- 14gonyakeményítöt, talkumot, magnéziumsztearátot, zselatint, laktózt és gyantákat. Hasznosíthatunk továbbá egyéb segédanyagként egyéb színezékeket, aromaanyagokat és konzerválószereket, feltéve, hogy ezek öszszeférhetők a hatóanyaggal. Közelebbről a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállíthatok a citalopramnak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal alkotott keveréke közvetlen sajtolása útján. Alternatív módon tabletták sajtolására használhatjuk a citalopram nedves granulátumát vagy ömlesztett granulátumát, adott esetben a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal alkotott keverékben.
Injektálásra alkalmas oldatok előállíthatok úgy, hogy a hatóanyagot és az esetleg alkalmazott egyéb segédanyagokat feloldjuk egy injektálásra alkalmas oldószerben, előnyösen steril vízben, majd a kívánt térfogatot beállítjuk, az oldatot sterilizáljuk és alkalmas ampullákba vagy fiolákba töltjük. Az ilyen készítmények előállítása során hasznosíthatunk szokásosan alkalmazott segédanyagokat, például tonicitás beállítására alkalmas anyagokat, konzerválószereket és antioxidánsokat.
A találmány értelmében tehát a citalopram bázisos formáját stabil és szép fehér színű kristályok formájában állíthatjuk elő, illetve igen tiszta formában egyszerűen kikristályosíthatjuk. így például több mint 99,8 tömeg%-os tisztaságú citalopram bázist kaptunk legfeljebb 95 %-os tisztaságú hidrobromid kristályosítása útján további tisztítás nélkül. így tehát a találmány értelmében a citalopram sóinak előállítására szolgáló eljárás alkalmas igen tiszta, gyógyászatilag alkalmas sók mint termékek előállítására. így tehát a hozam lényegesen növelhető a citalopram előállítása során.
Végül megállapítottuk, hogy a citalopram bázisos formája igen jó minőségű és stabil szilárd készítményekké alakítható, amelyekből a hatóanyag felszabadulása jó hatásfokkal megy végbe.
- 15A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1, példa
R,S-Citalopram szabad bázisként való kristályosítása
1-[3-(Dimetilamino)propil]-1-(4’-fluorfenil)-1,3-dihidrobenzofurán-5-karbonitril
500 ml víz és 500 ml toluol elegyében 101 g (0,25 mól) 1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4’-fluorfenil)-1,3-dihidrobenzofurán-5-karbonitril-hidrobromidot szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 60 ml 5 N vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az így kapott, 10-nél magasabb pH-értékű reakcióelegyet 15 percen át keverjük. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázist 100-100 ml vízzel kétszer mossuk, ezt követően szűrési segédanyagból kialakított szűrőrétegen átszűrjük. A szűrletből az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként. Az olajhoz 400 ml n-heptánt adunk, majd az így kapott keveréket 70 °C hőmérsékletre felmelegítjük. Lehűtéskor kristályok képződnek. A cím szerinti vegyület fehér kristályait kiszűrjük, majd a környezet hőmérsékletén vákuum alatt egy éjszakán át szárítjuk. Hozam: 75,4 g (93 %); termogravimetriás meghatározás (kiindulási érték, nyitott kapszula): 91,3-91,8 °C; kiindulási hőmérséklet (zárt kapszula) 92,8 °C. Tisztaság: nagyobb, mint 99,8 % (csúcsterület).
Elemzési eredmények a C20H21N2FO képlet alapján: számított: C% = 74,04, H% = 6,54, N% = 8,64;
talált: C% = 74,01, H% = 6,49, N% = 8,59.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,21 (1H, m), 1,29 (1H, m), 2,02 (6H, s), 2,09-2,23 (4H, m), 5,15 (1H, d J=12,5 Hz), 5,22 (1H, d J=12,5 Hz), 7,16 (2H, t J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dt J=8,5 Hz J=1,2 Hz), 7,76 (1H, d J=8,5 Hz) 7,79 (1H, d J=8,5 Hz), 7,80 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 21,8, 38,3, 45,0, 58,8, 71,0, 90,7, «4
110, 5, 115,1 (d J=22 Hz), 118,8, 123,1, 125,1, 127,0 (d J=8 Hz), 132,0, 140,0 (d J=3 Hz), 140,5, 149,5, 161,3 (d J=245 Hz).
2. példa
a) Citalopram és kénsav nyers keverékét meglúgosítjuk nátriumhidroxid adagolása útján, majd a citalopram bázist toluollal extraháljuk. A toluolt elpárologtatjuk, majd az így kapott citalopram bázist n-heptánban feloldjuk megemelt hőmérsékleten. A citalopram igen tiszta szabad bázisos formája hűtéskor kicsapódik.
b) Citalopramból és kénsavból álló nyers keveréket meglúgosítunk nátriumhidroxid adagolása útján, majd a citalopram bázist toluollal extraháljuk. A toluolt elpárologtatjuk, majd a citalopram bázist feloldjuk metanolban. A metanolos oldathoz aktív szenet adunk, majd a kezelés után az aktív szenet kiszűrjük és a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk. A tisztított szabad bázist feloldjuk n-heptánban megemelt hőmérsékleten. A citalopram igen tiszta szabad bázisos formája hűtéskor kicsapódik.
c) Citalopramból és kénsavból álló nyers keveréket meglúgosítunk nátriumhidroxid adagolás útján, majd a citalopram bázist toluollal extraháljuk. A toluolos fázist szilikagéllel kezeljük, majd a toluolt elpárologtatjuk és az így kapott citalopram bázist feloldunk n-heptánban megemelt hőmérsékleten. A citalopram igen tiszta szabad bázisos formája hűtéskor kiválik.
d) Citalopramból és kénsavból álló nyers keveréket meglúgosítunk nátriumhidroxid adagolása útján, majd a citalopram bázist toluollal extraháljuk. A toluolos fázist szilikagéllel kezeljük, majd a toluolt elpárologtatjuk. A kapott citalopram bázist metanolban feloldjuk, majd a metanolos oldatot aktív szénnel kezeljük, ezután az aktív szenet kiszűrjük és az oldószert el párologtatjuk. A tisztított szabad bázist feloldjuk n-heptánban megemelt hőmérsékleten. Ezután a citalopram rendkívüli tisztaságú szabad bázisos formája lehűtéskor kicsapódik.
3. példa
Tabletták előállítása nedves granulálás útján
200 g terméket állítunk elő úgy, hogy a granulálási kis méretű laboratóriumi, nagy nyíróképességű keverőberendezésben (Micromixer) hajtjuk végre.
0,3 mm lyukméretű szitán citalopram bázist átszitálunk. Az intragranuláris fázis komponenseit (az 1. táblázatban az első négy sorban említett anyagok) 600 fordulat/perc sebesség mellett összekeverjük, majd a keverékhez 30 másodperc leforgása alatt hozzáadunk 25 ml tisztított vizet. A granulálási 3 perces ossz műveleti idő után megszakítjuk, majd a granulátumot 0,7 mm lyukméretű szitán nedves szitálásnak vetjük alá, ezt követően pedig 40 °C hőmérsékleten 30 percen át 32 %-os egyensúlyi relatív nedvességtartalomig szárítjuk. A szárított granulátumot végül 0,7 mm lyukméretű szitán átszitáljuk.
A száraz granulátumot 3 percen át keverjük az 1. táblázatban a 6. és 7. sorban megadott extragranulális fázissal Turbula típusú keverőberendezésben, majd végül 30 másodpercen át a 8. sorban említett csúsztatóval összekeverjük.
1. táblázat
Tabletták összetétele
Anyagok %
citalopram (bázis) 16,00
Kollidon VA64 2,32
laktóz (350 mesh szemcseméretü) 38,98
kukoricakeményítő 20,00
tisztított víz 25
Avicel PH 200 (mikrokristályos cellulóz) 20,00
Ac-Di-Sol (nárium-kroszkarmellóz) 2,00
magnéziumsztearát 0,7
Tablettákat állítunk elő Korsch EKO típusú, egyetlen szerszámmal működő tablettázóberendezésben. A kapott tabletták jellemzőit a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
Tabletta-jellemzők
Paraméter Értékek
tabletta hatóanyagtartalma (mg) 20
nominális tablettatömeg (mg) 125
tabletta átmérő (mm) 7
tabletta alakja filmbevonatos speciálisan kialakított
átlagos szétesési idő (perc) 1,77
átlagos töréserősség (N) 69,1
átlagos tablettatömeg (mg) 125,4
RSD tablettatömeg (%) 0,42
poríthatóság (%) 0,3
Az így előállított tablettáknak kielégítő technikai tulajdonságaik vannak.
4. példa
Ömledék granulálás
200 g mennyiségű terméket állítunk elő, a citalopram bázist 0,3 mm lyukméretű szitán átszitálva. A granuláláshoz kis méretű laboratóriumi, nagy nyíróképességű keverőt (Micromixer) használunk.
Az intragranuláris fázist (3. táblázat első három komponense) összekeverjük 1200 fordulat/perc sebességgel, a fűtököpeny hőmérsékletét 80 °C-ra beállítva. A granulálási eljárást 3,5 percen belül befejezzük. A granulátumot ezután 1,0 mm lyukméretű szitán átszitáljuk, majd a 3. táblázatban a 4. és 5. sorban megadott minőségű extragranuláris fázissal ősz-19szekeverjük, ezt követően pedig a 6. sorban megadott csúsztatóval 30 másodpercen át keverést végzünk.
3. táblázat
Tabletta összetétele
Anyagok %
citalopram (bázis) 16,00
polietilénglikol (6000 móltömegű) 9,14
laktóz (350 mesh szemcseméretü) 38,98
Avicel PH 200 (mikrokristályos cellulóz) 30,00
Kollidon Cl (térhálósított povidon) 4,00
magnéziumsztearát 0,7
Tablettákat állítunk elő Korsch EKO típusú, egyetlen szerszámmal működő tablettázóberendezésben. A kapott tabletták jellemzőit a 4. táblázatban adjuk meg.
4. táblázat
Paraméter Értékek
tabletta hatóanyagtartalma (mg) 20
nominális tablettatömeg (mg) 125
tabletta átmérő (mm) 7
tabletta alakja filmbevonatos, speciális kialakított
átlagos szétesés! idő (perc) 1,0
átlagos töréserösség (N) 55,5
átlagos tablettatömeg (mg) 125,6
RSD tablettatömeg (%) 0,5
poríthatóság (%) 0,4
A tabletták kielégítő technikai tulajdonságokkal bírnak.

Claims (16)

  1. -20Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás a citalopram egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a citalopram szabad bázisos formáját felszabadítjuk és kicsapatjuk kristályos formában, adott esetben egyszer vagy többször átkristályosítjuk és sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a citalopram szabad bázisos formáját a citalopramnak megfelelő nyers sóból vagy citalopramot tartalmazó nyers keverékből szabadítjuk fel.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a citalopramot tartalmazó nyers keverékből vagy a citalopram nyers sójából egy vagy több (II) általános képletű szennyezést - a (II) általános képletben Z jelentése halogénatom, formilcsoport, -O-SO2-(CF2)n-CF3 általános képletú csoport (ebben a képletben n értéke 0 és 8 közötti egész szám) vagy -NHR1, -COOR2 vagy -CONR2R3 általános képletű csoport, és az utóbbi három általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy alkilkarbonilcsoport, míg R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy aralkilcsoport - eltávolítunk a citalopram bázisos formája kristályos állapotban való kicsapatása, adott esetben az így kapott bázis egyszeri vagy többszöri átkristályosítása és/vagy a bázis sóvá való átalakítása útján.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a citalopram (II) általános képletű vegyületet mint szennyezést tartalmazó nyers keverékét valamely (II) általános képletű vegyületnek egy cianid-forrással cserebomlási reakcióba vitele útján állítjuk elő.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z helyén halogénatomot, közelebbről bróm- vagy klóratomot hordozó (II) általános képletű vegyületet távolítunk el.
  6. 6. A 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve,
    -21 hogy a citalopramot tartalmazó nyers keveréket kezdeti tisztításnak vetjük alá azt megelőzően, hogy a citalopram bázisos formája kristályos alakban kicsapódna.
  7. 7. A 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a citalopramot tartalmazó nyers keveréket kezdeti tisztításnak vetjük alá azt megelőzően, hogy a nyers keverékből nyers só képződne.
  8. 8. A 3-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a citalopram bázisos formáját citalopramot tartalmazó nyers sóból vagy nyers keverékből egy bázissal végzett kezeléssel szabadítjuk fel és adott esetben további tisztításnak vetjük alá, mielőtt kristályos formában kicsapatnánk.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a citalopram bázisos formáját citalopram hidrobromidsójává vagy hidrokloridsójává alakítjuk, formájában különítjük el.
  10. 10. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nyers sóként hidrobromidot, hidrokloridot, szulfátot, oxalátot, foszfátot vagy nitrátot, előnyösen szulfátot, hidrobromidot vagy hidrokloridot használunk.
  11. 11. A citalopram kristályos bázisa vagy hidrokloridsója vagy hidrobromidsója, amelynek tisztasága 99,8 tömeg%-nál, előnyösen 99,9 tömeg%-nál nagyobb.
  12. 12. A citalopram kristályos bázisa vagy hidrokloridsója vagy hidrobromidsója az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállítva.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti bázis vagy hidrokloridsó vagy hidrobromidsó, amelynek tisztasága 99,8 tömeg%-nál, előnyösen 99,9 tömeg%nál nagyobb.
  14. 14. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként a citalopram 11-13. igénypontok bármelyike szerinti hidrokloridsóját vagy hidrobromidsóját vagy a citalopram kristályos bázisát tartalmazza.
    *<
  15. 15. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény tabletta formájában, amely
    a) citalopram vagy adott esetben a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal alkotott keveréke közvetlen sajtolása; vagy
    b) citalopram vagy adott esetben a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal alkotott keveréke mint nedves granulátum sajtolása; vagy
    c) citalopram vagy adott esetben a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal alkotott keveréke mint ömlesztett granulátum sajtolása útján van előállítva.
  16. 16. A 14. vagy 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely citalopram bázist, citalopram-hidrokloridot vagy citalopram-hidrobromidot racém keverék formájában tartalmaz.
    A bejelentő helyett
    Molnár Imre szabadalmi ügyvivő
    Aktaszámunk: 93975-3086-JG
HU0100531A 2000-03-13 2001-02-05 Crystalline base of citalopram, method for producing it and medicament containing the same HUP0100531A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000402 2000-03-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU0100531D0 HU0100531D0 (en) 2001-03-28
HUP0100531A2 true HUP0100531A2 (hu) 2002-01-28
HUP0100531A3 HUP0100531A3 (en) 2004-04-28

Family

ID=8159320

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0001581A HU0001581D0 (en) 2000-03-13 2000-04-18 Crystalline base of citalopram
HU0100450A HU0100450D0 (en) 2000-03-13 2001-01-26 Crystalline base of citalopram
HU0100531A HUP0100531A3 (en) 2000-03-13 2001-02-05 Crystalline base of citalopram, method for producing it and medicament containing the same

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0001581A HU0001581D0 (en) 2000-03-13 2000-04-18 Crystalline base of citalopram
HU0100450A HU0100450D0 (en) 2000-03-13 2001-01-26 Crystalline base of citalopram

Country Status (41)

Country Link
US (7) US20010031784A1 (hu)
EP (2) EP1169314B2 (hu)
JP (1) JP2003527383A (hu)
KR (1) KR20020080486A (hu)
CN (2) CN1258530C (hu)
AR (1) AR029811A1 (hu)
AT (3) ATE223396T1 (hu)
AU (2) AU746664B2 (hu)
BE (1) BE1013210A3 (hu)
BG (1) BG107065A (hu)
BR (1) BR0109373A (hu)
CA (2) CA2360287C (hu)
CH (2) CH691537A5 (hu)
CZ (1) CZ292077B6 (hu)
DE (7) DE20007303U1 (hu)
DK (3) DK173903B1 (hu)
EA (1) EA200200972A1 (hu)
ES (3) ES2173054T3 (hu)
FI (2) FI20010156A0 (hu)
FR (1) FR2806086B1 (hu)
GB (2) GB2357762B (hu)
GR (1) GR1003796B (hu)
HR (1) HRP20020756A2 (hu)
HU (3) HU0001581D0 (hu)
IE (1) IES20010109A2 (hu)
IL (2) IL147339A (hu)
IS (1) IS5841A (hu)
IT (2) IT1319645B1 (hu)
MX (1) MXPA02008793A (hu)
NL (2) NL1016435C1 (hu)
NO (2) NO312031B1 (hu)
PL (1) PL360158A1 (hu)
PT (2) PT1169314E (hu)
SE (2) SE517136C2 (hu)
SI (2) SI1227088T1 (hu)
SK (1) SK285528B6 (hu)
TR (1) TR200202185T2 (hu)
UA (1) UA74360C2 (hu)
WO (1) WO2001068627A1 (hu)
YU (1) YU68802A (hu)
ZA (1) ZA200207148B (hu)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1173431T2 (sl) * 1999-04-14 2009-12-31 Lundbeck & Co As H Postopek za pripravo citaloprama
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
US7708749B2 (en) 2000-12-20 2010-05-04 Fox Hollow Technologies, Inc. Debulking catheters and methods
US6299622B1 (en) 1999-08-19 2001-10-09 Fox Hollow Technologies, Inc. Atherectomy catheter with aligned imager
US8328829B2 (en) 1999-08-19 2012-12-11 Covidien Lp High capacity debulking catheter with razor edge cutting window
US7713279B2 (en) 2000-12-20 2010-05-11 Fox Hollow Technologies, Inc. Method and devices for cutting tissue
US7887556B2 (en) 2000-12-20 2011-02-15 Fox Hollow Technologies, Inc. Debulking catheters and methods
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
US6977306B2 (en) * 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
GB2376233B (en) * 2000-08-10 2003-09-10 Lundbeck & Co As H Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median size of the crystals is at least 40 microns
IS6021A (is) * 2000-08-10 2001-10-20 H. Lundbeck A/S Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram
AU2002231074A1 (en) 2000-12-20 2002-07-01 Fox Hollow Technologies, Inc. Debulking catheter
ES2228824T3 (es) * 2000-12-22 2005-04-16 H. Lundbeck A/S Metodo de preparacion de citalopram puro.
AU2001100195B4 (en) * 2001-01-05 2001-12-20 H Lundbeck As Pharmaceutical composition containing citalopram.
GB0105627D0 (en) * 2001-03-07 2001-04-25 Cipla Ltd Preparation of phthalanes
HRP20030744A2 (en) * 2001-05-01 2005-06-30 H. Lundbeck A/S The use of enantiomeric pure escitalopram
EA006213B1 (ru) 2001-07-31 2005-10-27 Х. Лундбекк А/С Кристаллическая композиция, содержащая эсциталопрам
WO2003057132A2 (en) * 2002-01-07 2003-07-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
GB2385848A (en) * 2002-02-27 2003-09-03 Cipla Ltd Citalopram salts
GB2387596B (en) * 2002-02-27 2004-02-11 Matrix Lab Ltd Process
GB0204607D0 (en) * 2002-02-27 2002-04-10 Matrix Lab Ltd Process
GB2386118A (en) * 2002-02-27 2003-09-10 Cipla Ltd Citalopram
GB2386119A (en) * 2002-02-27 2003-09-10 Cipla Ltd Purification of citalopram
EP1346989A1 (en) * 2002-03-21 2003-09-24 Jubilant Organosys Limited Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide
GB0206708D0 (en) * 2002-03-21 2002-05-01 Cipla Ltd Pharmaceutical salts
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
WO2004085416A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
AU2003238676A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-19 Podile Khadgapathi An improved process for the preparation of citalopram hydrobromide
US8246640B2 (en) 2003-04-22 2012-08-21 Tyco Healthcare Group Lp Methods and devices for cutting tissue at a vascular location
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
GB0317475D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Meditab Specialities Pvt Ltd Product
JP4025735B2 (ja) * 2003-08-21 2007-12-26 ローム アンド ハース カンパニー 水性系を処理する方法
GB0320312D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Novartis Ag Purification process
CN100569765C (zh) * 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
ITTO20050301A1 (it) * 2005-05-05 2006-11-06 Errekappa Euroterapici Spa Formulazioni liquide orali contenenti citalopram
EP1901714A2 (en) * 2005-05-20 2008-03-26 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules
TWI358407B (en) * 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
RU2408368C2 (ru) 2005-06-27 2011-01-10 Биовэйл Лэборэториз Интернэшнл С.Р.Л. Препараты соли бупропиона с модифицированным высвобождением
US20070276419A1 (en) 2006-05-26 2007-11-29 Fox Hollow Technologies, Inc. Methods and devices for rotating an active element and an energy emitter on a catheter
US8784440B2 (en) 2008-02-25 2014-07-22 Covidien Lp Methods and devices for cutting tissue
JP5555242B2 (ja) 2008-10-13 2014-07-23 コヴィディエン リミテッド パートナーシップ カテーテルシャフトを操作するデバイスおよび方法
CA2760449A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Tyco Healthcare Group Lp Methods and devices for cutting and abrading tissue
JP5281195B2 (ja) 2009-05-14 2013-09-04 コヴィディエン リミテッド パートナーシップ 簡単に清掃され得るアテレクトミー用カテーテルおよび使用の方法
EP2913013B1 (en) 2009-12-02 2016-11-09 Covidien LP Methods and devices for cutting tissue
CA2783301C (en) 2009-12-11 2015-02-24 Tyco Healthcare Group Lp Material removal device having improved material capture efficiency and methods of use
EP2579791B1 (en) 2010-06-14 2014-04-23 Covidien LP Material removal device
BR112013009835A2 (pt) 2010-10-28 2016-07-26 Covidien Lp dispositivo para a remoção de material e método de uso
JP5688160B2 (ja) 2010-11-11 2015-03-25 コヴィディエン リミテッド パートナーシップ 撮像を伴う可撓性減量カテーテル、および、その使用および製造方法
US8992717B2 (en) 2011-09-01 2015-03-31 Covidien Lp Catheter with helical drive shaft and methods of manufacture
US9532844B2 (en) 2012-09-13 2017-01-03 Covidien Lp Cleaning device for medical instrument and method of use
US9943329B2 (en) 2012-11-08 2018-04-17 Covidien Lp Tissue-removing catheter with rotatable cutter
WO2015200702A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Covidien Lp Cleaning device for catheter and catheter including the same
US10314667B2 (en) 2015-03-25 2019-06-11 Covidien Lp Cleaning device for cleaning medical instrument
US10292721B2 (en) 2015-07-20 2019-05-21 Covidien Lp Tissue-removing catheter including movable distal tip
US10314664B2 (en) 2015-10-07 2019-06-11 Covidien Lp Tissue-removing catheter and tissue-removing element with depth stop
EP3999058A4 (en) 2019-07-19 2023-05-03 Bioxcel Therapeutics, Inc. NON-SEDATIVE DEXMEDETOMIDINE-BASED TREATMENT REGIMEN
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2233970A (en) * 1941-03-04 Quinoline compound and process of
US2584429A (en) * 1950-12-29 1952-02-05 Rohm & Haas 1,1-diphenyl-4-tert.-amino-2-butyne-1-ols
GB1143702A (hu) * 1965-03-18
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
DK213290D0 (da) 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
US5296507A (en) * 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
CA2120874E (en) * 1994-04-08 2002-01-08 Keshava Murthy Form of form 1 ranitidine
DK1015416T3 (da) * 1997-07-08 2001-11-05 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
SK283907B6 (sk) * 1997-11-11 2004-04-06 H. Lundbeck A/S Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty
ES2189502T3 (es) 1998-10-20 2003-07-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la prevencion de citalopram.
SI1173431T2 (sl) 1999-04-14 2009-12-31 Lundbeck & Co As H Postopek za pripravo citaloprama
ITMI991579A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
US6977306B2 (en) * 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SK13132002A3 (sk) 2003-01-09
AR029811A1 (es) 2003-07-16
CH691537A5 (de) 2001-08-15
GB0105982D0 (en) 2001-05-02
ITMI20002425A1 (it) 2002-05-09
BR0109373A (pt) 2002-12-24
GB0102797D0 (en) 2001-03-21
AU2001100197B4 (en) 2001-12-06
EP1169314B1 (en) 2002-09-04
CZ292077B6 (cs) 2003-07-16
SE0103046D0 (sv) 2001-09-14
SE0200730L (sv) 2002-08-29
ES2159491B1 (es) 2002-05-01
DE60100022D1 (de) 2002-10-10
CA2360287A1 (en) 2001-09-20
KR20020080486A (ko) 2002-10-23
NL1017413C1 (nl) 2001-09-13
ZA200207148B (en) 2003-04-23
EP1169314A1 (en) 2002-01-09
HK1054750A1 (en) 2003-12-12
SI1169314T1 (en) 2002-12-31
US20060247451A1 (en) 2006-11-02
IL147339A0 (en) 2002-08-14
FR2806086B1 (fr) 2003-05-09
ES2159491A1 (es) 2001-10-01
EP1227088A1 (en) 2002-07-31
DE10164687B4 (de) 2006-04-27
SK285528B6 (sk) 2007-03-01
US20050165244A1 (en) 2005-07-28
SE526022C2 (sv) 2005-06-14
MXPA02008793A (es) 2003-02-12
DK1169314T3 (da) 2002-10-14
CA2360287C (en) 2003-09-09
DE20007303U1 (de) 2000-07-27
US20040132808A1 (en) 2004-07-08
US20010031784A1 (en) 2001-10-18
DE60100022T2 (de) 2003-03-06
CN1680350A (zh) 2005-10-12
FI20010225L (fi) 2001-09-14
ES2173054T3 (es) 2002-12-16
NO312031B1 (no) 2002-03-04
SE517136C2 (sv) 2002-04-16
BG107065A (bg) 2003-05-30
GB2357762A (en) 2001-07-04
EA200200972A1 (ru) 2003-02-27
JP2003527383A (ja) 2003-09-16
EP1169314B2 (en) 2011-06-01
AT4364U1 (de) 2001-06-25
DE60100786T2 (de) 2004-07-15
FI109022B (fi) 2002-05-15
CH691477A5 (de) 2001-07-31
FR2806086A1 (fr) 2001-09-14
PL360158A1 (en) 2004-09-06
YU68802A (sh) 2005-11-28
NO20010619D0 (no) 2001-02-06
GR1003796B (el) 2002-02-08
IS5841A (is) 2001-09-14
HRP20020756A2 (en) 2004-12-31
NL1016435C1 (nl) 2000-11-06
ES2180471T3 (es) 2004-05-01
ES2180471T1 (es) 2003-02-16
SI1227088T1 (en) 2003-12-31
IES20010109A2 (en) 2002-02-20
NO20020356D0 (no) 2002-01-23
BE1013210A3 (fr) 2001-10-02
CZ2001808A3 (cs) 2002-01-16
NO315851B1 (no) 2003-11-03
WO2001068627A1 (en) 2001-09-20
DE1227088T1 (de) 2003-02-06
DK173903B1 (da) 2002-02-11
NO20020356L (no) 2001-09-14
DE60100022T3 (de) 2011-11-17
DE20121240U1 (de) 2002-07-04
US20040167210A1 (en) 2004-08-26
FI20010156A0 (fi) 2001-01-25
HUP0100531A3 (en) 2004-04-28
AU746664B2 (en) 2002-05-02
ITMI20010406A1 (it) 2002-08-28
DK1227088T3 (da) 2003-12-22
DE10108042A1 (de) 2001-10-18
NO20010619L (no) 2001-09-14
CN1258530C (zh) 2006-06-07
AU2001100197A4 (en) 2001-09-20
ATE223396T1 (de) 2002-09-15
IT1319645B1 (it) 2003-10-23
SE0103046L (sv) 2001-11-14
DE60100786D1 (de) 2003-10-23
PT1227088E (pt) 2003-12-31
AU3725201A (en) 2001-09-13
PT1169314E (pt) 2002-11-29
IL158072A0 (en) 2004-03-28
UA74360C2 (uk) 2005-12-15
US20050165092A1 (en) 2005-07-28
ATE250050T1 (de) 2003-10-15
HU0100531D0 (en) 2001-03-28
HU0100450D0 (en) 2001-04-28
CN1429220A (zh) 2003-07-09
HU0001581D0 (en) 2000-06-28
EP1227088B1 (en) 2003-09-17
SI1169314T2 (sl) 2011-08-31
GB2357762B (en) 2002-01-30
FI20010225A0 (fi) 2001-02-07
TR200202185T2 (tr) 2002-12-23
US20030078442A1 (en) 2003-04-24
SE0200730D0 (sv) 2002-03-12
ES2173054T1 (es) 2002-10-16
IL147339A (en) 2004-09-27
CA2411732A1 (en) 2001-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0100531A2 (hu) Citalopram kristályos bázisa, eljárás előállítására, és azt tartalmazó gyógyszerkészítmények
US20060229459A1 (en) Crystalline base of citalopram
JP3798982B2 (ja) 純粋なシタロプラムの製造方法
JP2002526386A (ja) シタロプラムの製造方法