HUP0004405A2 - Polietilénglikol mátrixszemcsék zsíros, olajos vagy ragacsos gyógyszerhatóanyagokhoz - Google Patents
Polietilénglikol mátrixszemcsék zsíros, olajos vagy ragacsos gyógyszerhatóanyagokhoz Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0004405A2 HUP0004405A2 HU0004405A HUP0004405A HUP0004405A2 HU P0004405 A2 HUP0004405 A2 HU P0004405A2 HU 0004405 A HU0004405 A HU 0004405A HU P0004405 A HUP0004405 A HU P0004405A HU P0004405 A2 HUP0004405 A2 HU P0004405A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oily
- fatty
- drug
- particles
- solid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A találmány tárgya száraz, szilárd gyógyszer-adagolási készítmény,amely tartalmaz i) legalább egy zsíros, olajos vagy ragacsos anyagotés legalább egy gyógyszerhatóanyagot; vagy ii) legalább egy zsíros,olajos vagy ragacsos gyógyszerhatóanyagot, amely készítmény egy 4000és 20000 közötti molekulatömegű polietilénglikolból, vagy 4000 és100000 közötti molekulatömegű polietilénglikolok keverékéből álló,szobahőmérsékleten szilárd polimer mátrixot tartalmazó szemcséktöbbségének alakjában van jelen; a készítmény a hatóanyag gyorsfelszabadítási tulajdonságaival rendelkezik, és az i) vagy ii)komponenst 15 és 70 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazza. Atalálmány tárgyát képezi továbbá a fenti gyógyszer-adagolásikészítmény előállítására szolgáló eljárás és annak alkalmazása ahatóanyag gyors felszabadítási tulajdonságaival rendelkező készítményelőállítására. A fenti készítményt úgy állítják elő, hogy amátrixszemcséket alkotó, szobahőmérsékleten szilárd polietilénglikoltvagy polietilénglikolok keverékét a szilárd állapotból átviszik afolyékonyba, ahhoz zsíros, olajos, vagy ragacsos anyagot/anyagokat ésadott esetben gyógyszerhatóanyagot/-hatóanyagokat adnak, majd az ígykapott keverékből emulziót/szuszpenziót készítenek, és annak alkalmasaliquotját átalakítják szilárd állapotú számos szemcsévé. Ó
Description
S.B.G. & K.
NemzeiLözi
Szü bada hu i i roda i W,U)62-Rudapesi. Andrássy út 113. W: 34-24-950, Fax: 34-24-323 .'AT^ÉTÉTE^ PÉLDÁNY .—-.7.0-.368/«AZ
KUZ-A-b-iU- . ·.···. .· .··.: : J l
Polietilénglikol mátrix-szemcsék zsíros, olajos vagy ragacsos gyógys zerhatóanyagokhoz
A találmány tárgyát orális alkalmazásra szolgáló, jelentős mennyiségű zsíros, olajos vagy ragacsos (zsíros/olajos/ragacsos) anyagokból és egy gyógyszerhatóanyagból vagy jelentős mennyiségű zsíros, olajos vagy ragacsos gyógyszerhatóanyagokból álló polimer mátrix szemcséket tartalmazó olyan gyógyszeradagolási forma képezi, amelynél az új adagolási formát jellemzi továbbá, hogy a hatóanyag gyors felszabadulási tulajdonságaival rendelkezik.
Számos gyógyászati területen felmerült már az igény felszívódást fokozó szereknek [ így glicerin-észtereknek a heparin vagy heparin fragmenseknek vagy azok származékainak fokozott felszívódására, miként a WO 95/00152 számú szabadalmi iratban szerepel (Pharmacia)] , az oldódást elősegítő szereknek [ így a polietoxilezett-hidrogénezett ricinusolajnak a felodipin esetén, miként azt az EP 0249587 számú szabadalmi iratban közlik (AB Hássle)] , szuszpendáló szereknek [ így a szójaolajnak vagy a frakcionált kókuszolajnak az 1,2,4-benzo-triazin-oxid esetén, miként azt az U.S. 5,597,582 számú szabadalmi iratban közlik (Sanofi)] vagy hasonlóknak az adagolási formákba való bedolgozására.
A fenti anyagok számos esetben zsíros, olajos vagy ragacsos termékek. Az ilyen anyagok nagy mennyiségeinek gyógyszeradagolási formákba való bedolgozásáról régóta tudott, hogy műszaki problémákat okoz. A problémák egyike az volt, hogy gyógyszerészetileg elfogadható olyan száraz anyagokat kapjunk, amelyek könnyen kezelhetők, és önmagukban vagy a további feldolgozási lépésekben alkalmazhatók.
A probléma megoldásának korábbi módjai közé tartozik a zsíros/olajos/ragacsos anyagoknak, mint olyanoknak lágyzselatin kapszulákba töltése, miként azt például az U.S. 5,589,455 számú szabadalmi iratban (Han Mi Pharm) közlik, amelyben ismertetnek egy ciklosporinszármazékot és egy (a biológiai hozzáférhetőséget javító) olajos komponenst tartalmazó koncentrátumból álló lágyzselatin kapszulatöltetet.
Az évek során sok kutató leírta adagolási formaként számos apró golyócska (sokrészes egység) alkalmazásának előnyét in vivo viselkedésük tekintetében, vagyis különösen azok gyomorürítő tulajdonságaik tekintetében [lásd példaként Bogentoft et al., J. Clin. Pharmacol., 14, 351-355 (1978)] . Úgyszintén Edgar és munkatársai leírták azokat az előnyöket, amelyeket nagyszámú szemcse alkalmazásával kaptak, szemben az egyetlen egységgel [ Biopharmaceutics & Drug Disposition. _5, 251-260 (1984)] . A tápcsatorna beszűkülése miatt a helyi irritáció és néhány adag felhalmozódása veszélyének csökkentését is tekintetbe vették [ lásd F.G.McMahon et al.; The Lancet, Nov. 13, 1059-1061 (1982)] .
A komplex koacerválásos mikrokapszulázás alkalmazása a probléma megkerülésének egyik módja, összhangban a fenti felfedezésekkel. Ezt az eljárást Jizomoto és munkatársai írták le a Pharmaceutical Research, 10(8), 1115-1122 alatti cikkben. Az eljárást, amely két ellentétes töltésű polimerből álló körülvevő bevonóréteg képzéséből, és így bruttó töltés nélküli komplex előállításából áll, gyakran kísérik technikai problémák, így például a méretnövelésnél, a maradék reagensek, így a megkemé70.368/RAZ nyedést előidéző anyagok (például a glutáraldehid) és oldószerek (például az izopropil-alkohol) eltávolításánál. Az eljárás költséges is lehet a számos és bonyolult eljárási lépés miatt, egyebek között a pH-beállítás szükségessége, tapadásgátlók hozzáadásának szükségessége, a részecskeelválasztási lépés szükségessége és az oldószer eltávolításának szükségessége, valamint az oldószerek kezelésével kapcsolatos környezeti megfontolások, stb. miatt.
Hatóanyagoknak a felszívódást növelőkkel együtt történő alkalmazásánál korábban javasolták az olajos felszívódást növelőnek vagy az olajban oldott felszívódást növelőnek a gyógyszerrel együtt lágyzselatin kapszulákba való töltését, miként azt Adusumilli és munkatársai javasolták az U.S. 5,595,758 számú szabadalmi iratban.
Egy másik, bonyolultabb eljárást is javasoltak már, amely szerint az adagolási formát úgy tervezik meg, hogy szinkronizált szabályozott hatóanyag-felszabadulás, vagyis hosszabb ideig tartó hatóanyag-felszabadulás (sustained release) valósuljon meg, a készítményeket úgy kialakítva, hogy két komponens a felszívódás helyére a megfelelő időben érkezzen, vagyis közelítőleg egyidejűleg. Lásd például Rubinstein és munkatársainak javaslatát: WO 95/34294 számú szabadalmi irat (Hamilton, Brook, Smith & Reynolds, P.C.), amelynél egy szétmállasztható hidrogélt alkalmaznak fenntartott orális adagolórendszerként, amely a gyógyszer és a felszívódást növelő szer kis részleteit hosszabb időn át egyidejűleg teszi szabaddá.
Azt találtuk, hogy az olyan zsíros, olajos vagy ragacsos (a
Ί0.368/RAZ továbbiakban zs/o/r anyagot/anyagokat és gyógyszerhatóanyagot/-hatóanyagokat vagy önmagában/önmagukban zs/o/r gyógyszerhatóanyagot/-hatóanyagokat szilárd, száraz formában tartalmazó, orális alkalmazásra szolgáló gyógyszeradagolási rendszer, amelyre az jellemző, hogy jelentős mennyiségű zs/o/r anyagot tartalmazó szilárd polimer mátrix szemcsék sokféleségéből áll, és a hatóanyag gyors felszabaditási tulajdonságaival rendelkezik, kiküszöbölheti a korábbi rendszerekkel kapcsolatos hátrányokat, és (amennyiben alkalmazható) megkönnyítheti két komponens egyidejű alkalmazását.
így, találmányunk rendelkezésre bocsátja egy új adagolási forma elvét a zs/o/r anyagoknak a bedolgozására és/vagy gyógyszerhatóanyagoknak az aprótól a közepes méretűekig terjedő, könnyen kezelhető részecskékbe való bevitelére. A találmány úgyszintén megteremti a lehetőségét többegységes adagolási rendszer kialakításának.
A találmány a gyors felszabadítás megkönnyítésére irányul, amely biztosítja, hogy a gyógyszer és a felszívódást növelő/oldékonyságot növelő szer a kívánt helyre egyidejűleg jusson el, és a lehető legnagyobb koncentrációban, valamint jobb koncentrációgrádienst valósítson meg, amely nagy hajtóerőt ad és kikényszeríti a gyógyszer felszívódásának lehetőségét. Ez szilárd, könnyen oldódó polietilénglikol polimerek alkalmazásával valósul meg, ami a gastrointestinalis rendszer kívánt helyén gyorsan oldódik .
Úgyszintén jellemzője a találmánynak, hogy az így előállított részecskék jelentős mennyiségű zsíros, olajos vagy ragacsos
70.368/RAZ anyagot tartalmaznak, hogy így in vivo helyileg nagy koncentrációkat biztosítsunk.
Az alkalmazott polimernek a szilárd állapotból a folyékonyba való átalakításával lehetséges a gyógyszert és a felszívódást növelő szert benne emulgeálni vagy szuszpendálni. Ezen eljárás után az emulzió/szuszpenzió egy alkalmas aliquotját elválasztjuk, és visszavisszük a szilárd állapotba. Ezt minden aliquottal elvégezzük, biztosítva az egész anyagnak a szilárd állapotba való átvitelét. Az emulziókat szükség esetén stabilizálhatjuk felületaktív anyagok hozzáadásával.
Minthogy gyors felszabadítás a kívánatos, a polimereknek keményedést okozó ágensekkel való minden kémiai kezelése a találmány körén kívül esik.
Azt találtuk, hogy a zs/o/r anyagokat tartalmazó részecskékkel rendszerint kapcsolatos hátrányokat így kiküszöbölhetjük.
A bedolgozott olajos anyagok lehetnek gyógyszerhatóanyagok, a felszívódást fokozó anyagok vagy stabilizátorok, de ezekre nem korlátozó alapon.
A jelentős mennyiségű zs/o/r gyógyszerhatóanyagot/-hatóanyagokat vagy zs/o/r vagy nem, gyógyszerhatóanyag/-hatóanyagokat és ilyen zs/o/r anyagokat a találmány szerinti gyors felszabadítás! tulajdonságokkal tartalmazó, orális alkalmazásra szolgáló gyógyászati szilárd polimer mátrix szemcséket a jelen találmányi bejelentésben akkor tekintjük gyors felszabadítási tulajdonságokkal rendelkezőknek, ha egy in vitro kioldódási tesztben 30 perc alatt vagy annál rövidebb idő alatt 60 tömeg/tömeg %-nál, előnyösen 70 tömeg/tömeg %-nál nem kevesebb gyógyszerha
70.368/RAZ tóanyagot, és zs/o/r anyagot, vagy gyógyszerhatóanyagot, ha maga a gyógyszerhatóanyag a zs/o/r anyag, szabaddá tesz. A számítás vízmentes szemcsékre van alapozva. A zs/o/r anyagok kioldódási sebességét a 100 fordulat/perccel működtetett USP 2. számú, forgólapátos készülékkel határozzuk meg. A kioldó közeg hőmérséklete 37 ± 0,5 °C. Fennáll továbbá a kívánalom a kioldó közeg menynyiségét és összetételét illetően, hogy az lehetővé tegye a teljes adagra a felszabadított zs/o/r anyag közegen belüli nem-késedelmes homogén eloszlásának tesztelését.
A példákban megadott speciális zs/o/r anyagokra az egyes példákban közölt közeg a megfelelő.
A gyógyszerhatóanyagok kioldódási sebességét a 100 fordulat/perccel működtetett USP 2. számú, forgólapátos készülékkel határozzuk meg. A kioldó közeg hőmérséklete 37 ± 0,5 °C. Fennáll továbbá a kívánalom a kioldó közeg mennyiségét és összetételét illetően, hogy az tegye lehetővé a teljes adagra a felszabadított gyógyszer közegen belüli nem-késedelmes homogén eloszlásának tesztelését [ merülő körülmények (sink conditions)] .
A példákban megadott speciális gyógyszerhatóanyagokra az egyes példákban közölt közeg a megfelelő.
Megjegyzendő, hogy egy és ugyanazon készítményre különböző kioldó közegeket választhatunk, a vizsgálandó anyagok tulajdonságaitól függően, vagyis ha egy -ls/q/x anyag és egy gyógyszerhatóanyag van jelen a készítményben, attól függően, hogy ezek közül melyik a vizsgálandó.
A kívánt kezelési tulajdonságok érdekében a szilárd polimer részecskék, vagyis a találmány szerinti részecskék mérete az ap70.368/RAZ rótól a közepesig terjed, vagyis átlagos részecskeátmérőjük 0,1 mm és 10 mm közötti, előnyösen 0,25 mm és 3 mm közötti. A részecskék alakja nem korlátozódik a gömb alakra, a részecskék lehetnek szabálytalan alakúak is.
A jelentős mennyiségű zsíros, olajos és/vagy ragacsos anyag alatt a találmány szerint a 15 tömeg/tömeg % és 70 tömeg/tömeg % közötti, előnyösen a 30 tömeg/tömeg % és 70 tömeg/tömeg % közötti, a legelőnyösebben a 40 tömeg/tömeg % és 70 tömeg/tömeg % közötti mennyiséget tekintjük.
A gyógyszeradagolási rendszer hátralévő részét a gyógyszerhatóanyag (amennyiben a zsíros, olajos anyag nem maga a gyógyszer) a polimer mátrixképző anyag, és szükség esetén felületaktív anyagok, víz és gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagok, így pH-pufferek, antioxidánsok, színezékek és hasonlók képezik.
Az 1000 daltonnál alacsonyabb molekulatömegű gyógyszereket, és amelyek képesek ellenállni egy maximum 60-70 °C-os rövid ideig tartó melegítésnek, a találmányban alkalmazhatónak tekintjük; ezek példájaként szolgálhatnak, a felsoroltakra nem korlátozó módon, a trombint gátló peptid gyógyszerek és a dihidropiridinvegyületek. Az ilyen gyógyszerek különleges példáiként megemlítjük a melagatrant, inogatrant, alendronatot, felodipint, nifedipint és az almokalantot.
A találmányban szereplő polimer vegyületek szilárd, vízoldható polietilénglikolok, 4000 átlagos molekulatömegtől (PEG 4000) 100000-ig (poliox N-10), előnyösen 6000-től 20000-ig.
Az egyedüli mátrixképzőként szereplő polimer anyagok az olyan polietilénglikol polimerek, amelyeket 4000 és 20000 közöt
70.368/RAZ ti molekulatömegűeknek minősítenek, az alsó és felső értékeket beleértve. E csoport nem kizárólagos példái a PEG 4000, PEG 6000 és Carbowax 20M.
Amennyiben tekintetbe vesszük a kívánt gyors felszabadítási tulajdonságok megtartását, mátrixképzőkként lehetséges különböző molekulatömegű polietilénglikol polimerek keverékének alkalmazása is. Ebben az esetben a találmányban alkalmazhatunk 4000-től 100000-ig terjedő tartományba esőnek mondott molekulatömegű polimereket, a kezdő és végső értékeket beleszámítva.
A mátrix készítmény mechanikai tulajdonságainak és/vagy a hatóanyagot felszabadító tulajdonságoknak módosítása érdekében célszerű lehet a szilárdakkal együtt némi folyékony polietilénglikolt is belevinni a keverékbe, feltéve, hogy ezek olyan arányokban vannak jelen, hogy az így kapott mátrix-szemcsék szilárdak lesznek. Ezekben az esetekben a találmány alkalmazható 400 és 100000 közötti tartományba eső (az alsó és felső értékek beleértve) molekulatömegűnek deklarált polimerekkel. E csoport nem kizárólagos példái a PEG 400 és Polyox WSR N-10.
A felületaktív anyagok példáiként szolgálhatnak, nem korlátozó alapon, a poli(oxi-etilénezett)-szorbitán-észterek (így a Tweenek), a szorbitán-észterek (így a Span-ek), a poli(oxi-etilén)-észterek (a Myrj-ek, egyes Arlaton-ok), a poli (oxi-etilénezett)-hidrogénezett ricinusolajok (Cremophor-ok), a nátrium-(lauril-szulfát).
A mátrix-szemcsék, készítése
Először is végrehajtjuk a polimernek a szilárd állapotból a
70.368/RAZ folyékonyba való átalakítását, ami végezhető csupán hőkezeléssel (például a polietilénglikol esetében) vagy az olvadáspontot leszállító vegyületek hozzáadásával és azt követően hőkezeléssel. Egyes esetekben felületaktív anyagok hozzáadása jótékony hatású, és ezeket választhatjuk a gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagok bármelyike közül, amíg a mennyiség és a vegyület kiválasztása nem befolyásolja a kívánt kioldódási tulajdonságokat. Az olajos vegyületet hozzáadjuk és emulgeáljuk. A gyógyszert (amennyiben nem az az olajos komponens) hozzáadhatjuk akár az olajos fázishoz, akár a megolvasztott polimer fázishoz, akár azok kombinációjához, és abban feloldhatjuk vagy diszpergálhatjuk. Keverés után a szuszpenziók/emulziók megfelelő aliguotjait képezhetjük bizonyos technikákkal, így csepegtetéssel, permetezéssel, a centrigugális erőt alkalmazó technikák segítségével, forgó lemezek vagy fúvókák alkalmazásával [J.T. Goodwin, G.R.Sommerville; Chem.Technoi. £, (10), 623-626 (1974)] .
Az üzemelő berendezés és az alkalmazott eljárási változók megválasztásával a kapott cseppméretet (aliquot-méretet) és ezáltal a később kapott megszilárdult (és szárított, ha úgy kívánjuk és alkalmazható) részecskék méretét szabályozzuk.
A polimer emulzió/szuszpenzió aliguotok/cseppecskék átalakítását a folyékony állapotból a szilárdba általában megdermesztéssel hajtjuk végre, és az elvégezhető nem-oldószeres fluidizációs közegben, vagyis nem-oldószeres gázokban vagy folyadékokban. A megdermesztés porágyon is történhet.
A megdermesztés utáni szárítást végezhetünk, amennyiben kí .368/RAZ vánatos és alkalmazható.
Fluidizációs közegként alkalmazható gázok közé tartozik a levegő, nitrogén, hélium vagy egyéb inert gázok. Amennyiben gyors megszilárdító hatás a kívánatos, az alkalmazott gázokat folyadékká lehűtve is alkalmazhatjuk, így alkalmazhatjuk a cseppfolyós nitrogént.
A folyadékok alkalmazhatósága azok oldó tulajdonságaitól függ; az általános kívánalom az, hogy a folyadék ne oldja a polimert vagy a megvalósított készítménybe bedolgozott vegyületeket jelentős mennyiségben. Nem általános érvényű példaként a paraffinolaj adható meg. Az alkalmazandó folyadékokat a találmány minden egyes új megvalósitásanal gondosan kell megválogatni.
A porágyra való csepegtetéshez porokként azok alkalmazhatók, amelyek nem oldódnak a rájuk csepegtetett emulzióban/szuszpenzióban, vagy amelyekre az emulzió/szuszpenzió nem adszorbeálódik, és amelyek nem befolyásolják a képzett részecskék felsza badítási sebességi jellemzőit. Példaként megemlítjük a kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, nátrium-alumínium-szilikátot, talkumot, térhálós poli(vinil-pirrolidon)-t, kalcium-foszfátot, nátrium-keményítő-glikolátot.
Példák
1. példa:
Felodipint és Cremophor® RH 40-et tartalmazó polietilénglikol 6000 szemcsék. A Cremophor® RH 40-tartalom a száraz alapra számolt 51 tömeg/tömeg %.
Felodipin 0,32 g
70.368/RAZ
Cremophor® RH 40
4,43 g
Polietiléngükol 6000 köze lítőleg 4,0 g A polietilénglikolt egy hőmérsékleten megolvasztjuk.
főzőpohárban és
C közötti
Egy külön főzőpohárban a krémszerű, ragacsos
Cremophor rH40 anyagot a teflonbevonatos keverőberendezés: keverés közben o teljes cseppfolyósodásig keverőt teszünk. A melegítjük.
A pohárba melegítő- es felodipint enyhe sel ellátott lapra helyed.
.Idjuk az elfolyósított CremoPhor®-ban.
. .vnalikolt a cremophor® Μ 40-et es A megolvasztott polxetr után az Így felodipint tartalmazó iőrópohárba ontjuk.
, adt keveréket kukoricakemenyito poragy kapott megolvadt kever jük, és hagyjuk megdermedni.
- at- a megdermedt szeme A poragyát a meyu^ sekkel 0,7 mm lyukméretű szítára visszük, és a kukoricakeményítőt e iválasztjuk szemcséktől.
Az összegyűjtött szemes éket a felodipin kioldódására a 100 fordulat/pare ce működtetett USP 2.
számú (forgólapátos) kioldó készülékével analizáljuk
Az alkalmazott kioldóközeg 37 °C hőmérsékletű, 0,4 % acetll6,5 pH-jú foszfátpuffer.
(trimetil-ammónium) A szabaddá vált
-bromidot tartalmazó felodipin mennyiségét
UV-spektrometriával hatarozzu A feloldott felodipin mennyisége . _„.v »6 %-a (átlagban, n-3) perc elteltével a taA kioldási eljárás
Iáit , zecskéket vizuálisan figye^k, és 20 perc alatt 3 oldatba mennek (mutatva, hogy a a részecskék teljesen oldatba
Cremophor teljesen oldódott).
70,368/RAZ
2. példa
Felodipint és Cremophor® RH 40-et tartalmazó polietilénglikol 6000 és polietilénglikol 400 szemcsék. A száraz alapra számolt Cremophor® RH 40-tartalom 41 tömeg/tömeg %.
Felodipin 0,32g
Cremophor® RH 40 4,43g
Polietilénglikol 6000 5,8g
Polietilénglikol 4000,2 g
Polyox® N-100,1 g
A polietilénglikol 6000-et egy főzőpohárban 50 és 60 °C közötti hőmérsékleten megolvasztjuk, és a polietilénglikol 400-at hozzáadjuk.
Egy másik főzőpohárban a kremszeru, ragacsos Cremophor RH 40 anyagot teljes elfolyósodásig felmelegitjük. A főzőpohárba egy teflonbevonatos mágneses keverőt teszünk. A főzőpoharat egy, a melegítést és keverést szabályozóval ellátott lapra helyezzük. A felodipint enyhe keverés közben feloldjuk az elfolyósrtott Cremophor -ban.
A polietilénglikolt megolvasztott keverékét a Cremophor RH 40-et és felodipint tartalmazó főzőpohárba öntjük. Keverés után az így kapott megolvadt keveréket kukoricakeményítő porágyra csepegtetjük, és hagyjuk megdermedni.
A porágyat a megdermedt szemcsékkel 0,7 mm lyukméretű szitára visszük, és a kukoricakeményítőt elválasztjuk a szemcséktől .
3. példa
Melagatrant és Akoline® MCM-et tartalmazó polietilénglikol
70.368/RAZ
6000 szemcsék. A száraz alapra számolt Akoline MCM-tartalom 43 %.
Melagatran 0,26g
Polietilénglikol 6000 5, 00g
Tween® 20 0, 6g
Akoline® MCM 4,4g
A komponenseket a melegítés és keverés szabályozásával ellátott lapon, teflonbevonatos mágneses keverővei végzett keverés közben összeolvasztjuk.
Megolvasztás után a tömeget kukoricakeményítő porágyra csepegtetjük, és hagyjuk megdermedni.
Körülbelül 30 perc elteltével a porágyat a megdermedt szemcsékkel egy 0,5 mm lyukméretű szitára visszük, és a kukoricakeményítőt elválasztjuk a szemcséktől.
Az összegyűjtött szemcséket az Akoline MCM és Melagatran kioldódására egy 100 fordulat/perc-cel működtetett USP 2. számú (forgólapátos) kioldó készülék alkalmazásával analizáljuk. Az alkalmazott kioldó közeg 37 °C hőmérsékletű 6,8 pH-jú foszfátpuffer, 2 mM lecitin és 5 mM taurokolát hozzáadásával a homogén mintafelvétel érdekében. A minta komponenseit folyadékkromatográfia segítségével választjuk szét. Az Akoline szabadda vált mennyiségét fényszórást mérő detektor alkalmazásával, és a Melgatran szabaddá vált mennyiségét UV-spektrometriával határozzuk meg.
A kioldott Akoline® mennyisége 30 perc elteltével a talált tartalom 71 %-a (átlagban, n=2). A kioldott Melagatran mennyisége 30 perc elteltével a talált tartalom 97 %-a (átlagban, n=2).
70.368/RAZ
4. példa
A száraz alapra számolt 48 tömeg/tömeg % Almokalantot tartalmazó polietilénglikol 6000 szemcsék.
Almokalant 4,63 g
Polietilénglikol 6000 4,91 g
A polieténglikolt egy főzőpohárban 50 és 60 °C közötti hőmérsékleten megolvasztjuk.
A megolvasztott polietilénglikolt az Almokalantot tartalmazó főzőpohárba öntjük. Keverés után az így képzett megolvadt keveréket kukoricakeményítő porágyra csepegtetjük, és hagyjuk megdermedni .
A porágyat a megdermedt szemcsékkel 1,0 mm lyukméretű szitára visszük, és a kukoricakeményítőt elválasztjuk a szemcséktől .
Az összegyűjtött szemcséket az Almokalant kioldódására egy 100 fordulat/perc-cel működtetett USP 2. számú (forgólapátos) kioldó készülék alkalmazásával analizáljuk. Az alkalmazott kioldó közeg 37 °C hőmérsékletű, 6,8 pH-jú foszfátpuffer. Az Almokalant kioldódott mennyiségét UV-spektrometriával határozzuk meg.
A kioldódott Almokalant mennyisége 30 perc elteltével a talált tartalom 74 %-a (átlagban, n=2).
5. példa
Az 1. példában kapott szemcséket 3. méretű keményzselatin kapszulákba töltjük. Minden egyes kapszulába 0,15 g szemcsét töltünk. Ez kapszulánként 5 mg felodipin-tartalomnak felel meg.
70.368/RAZ
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Száraz, szilárd gyógyszeradagolási készítmény, amely tartalmazi) legalább egy zsíros, olajos vagy ragacsos anyagot és legalább egy gyógyszerhatóanyagot; vagy ii) legalább egy, zsíros, olajos vagy ragacsos gyógyszerhatóanyagot, amely készítmény polietilénglikolból vagy polietilénglikolok keverékéből álló, szobahőmérsékleten szilárd polimer mátrixot tartalmazó szemcsék többségének alakjában van jelen; ez a készítmény a hatóanyag gyors felszabadítási tulajdonságaival rendelkezik, és 15 tömeg % és 70 tömeg % közötti mennyiségben tartalmazza az i) vagy ii) komponenst.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszeradagolási készítmény, amelyben a polimer mátrix egy 4000 és 20000 közötti molekulatömegű polietilénglikolból áll.
- 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszeradagolási készítmény, amelyben a polimer mátrix egy 4000 és 100000 közötti molekulatömegű polietilénglikolok keverékéből áll.
- 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszeradagolási készítmény, amelyben a polimer mátrix 400 és 100000 közötti molekulatömegű polietilénglikolok keverékéből áll, feltéve, hogy ezek olyan arányban vannak jelen, hogy az így keletkező mátrix szemcsék szobahőmérsékleten szilárdak.
- 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszeradagolási készítmény, amelyben a polimer mátrix szemcsék részecskemérete 0,1 és 10 mm között van.70.368/RAZ
- 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszeradagolási készítmény, amelyben a polimer mátrix szemcsék részecskemérete 0,25 és 3 mm között van.
- 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszeradagolási készítmény, amelyben a zsíros, olajos és/vagy ragacsos anyag-tartalom a 40 tömeg/tömeg % és 70 tömeg/tömeg % közötti tartományban van.
- 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszeradagolási készítmény, amelyben a gyógyszerhatóanyag molekulatömege 1000 daltonnál kisebb.
- 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszeradagolási készítmény, amelyben a gyógyszerhatóanyag egy trombininhibitor peptid gyógyszer.
- 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszeradagolási készítmény, amelyben a gyógyszerhatóanyag egy dihidropiridinvegyület.
- 11. A 9. igénypont szerinti gyógyszeradagolási készítmény, amelyben a gyógyszerhatóanyag a Melagatran.
- 12. A 10. igénypont szerinti gyógyszeradagolási készítmény, amelyben a gyógyszerhatóanyag a Felodipin.
- 13. Az 1-8. igénypont szerinti gyógyszeradagolási készítmény, amelyben a gyógyszerhatóanyag az Alendronate.
- 14. Eljárás olyan száraz, szilárd gyógyszeradagolási készítmény előállítására, amely tartalmazi) legalább egy zsíros, olajos vagy ragacsos anyagot és legalább egy gyógyszerhatóanyagot; vagy ii) legalább egy, zsíros, olajos vagy ragacsos gyógyszerható70.368/RAZ anyagot, azzal jellemezve, hogy a szobahőmérsékleten szilárd, a mátrix szemcséket alkotó polietilénglikolt vagy polietilénglikolok keverékét átalakítjuk a szilárd állapotból a folyékonyba, és zsíros/olajos/ragacsos anyagot/anyagokat és adott esetben gyógyszerhatóanyagot/-hatóanyagokat adunk hozzá, majd az így kapott keverékből emulziót/szuszpenziót készítünk, utána az így kapott polimer emulzió/szuszpenzió alkalmas aliquotjait/cseppecskéit átalakítjuk szilárd állapotú számos szemcsévé.
- 15. Szobahőmérsékleten szilárd polietilénglikolból vagy polietilénglikolok keverékéből álló polimer mátrixot tartalmazó számos szemcse — amely szemcsék tartalmaznak 15 tömeg % és 70 tömeg % közötti mennyiségben i) legalább egy zsíros, olajos vagy ragacsos anyagot és legalább egy gyógyszerhatóanyagot; vagy ii) legalább egy zsíros, olajos vagy ragacsos gyógyszerhatóanyagot — alkalmazása a hatóanyag gyors felszabadítási tulajdonságaival rendelkező száraz, szilárd gyógyszeradagolási készítmény előállítására .Akv-o atalmazoút70.368/RAZ
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9704401A SE9704401D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances |
PCT/SE1998/002090 WO1999027913A1 (en) | 1997-11-28 | 1998-11-18 | Polyethylene glycol matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0004405A2 true HUP0004405A2 (hu) | 2001-08-28 |
HUP0004405A3 HUP0004405A3 (en) | 2004-03-29 |
Family
ID=20409178
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0004405A HUP0004405A3 (en) | 1997-11-28 | 1998-11-18 | Polyethylene glycol matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6555138B1 (hu) |
EP (1) | EP1032371B1 (hu) |
JP (1) | JP2001524514A (hu) |
KR (1) | KR20010032558A (hu) |
CN (1) | CN1280493A (hu) |
AR (1) | AR016684A1 (hu) |
AT (1) | ATE286382T1 (hu) |
AU (1) | AU746324B2 (hu) |
BR (1) | BR9814756A (hu) |
CA (1) | CA2311930A1 (hu) |
DE (1) | DE69828527T2 (hu) |
HU (1) | HUP0004405A3 (hu) |
ID (1) | ID24185A (hu) |
IL (1) | IL136144A0 (hu) |
NO (1) | NO20002720L (hu) |
NZ (1) | NZ504354A (hu) |
PL (1) | PL340926A1 (hu) |
RU (1) | RU2216316C2 (hu) |
SE (1) | SE9704401D0 (hu) |
SK (1) | SK6592000A3 (hu) |
TW (1) | TW570813B (hu) |
WO (1) | WO1999027913A1 (hu) |
ZA (1) | ZA9810465B (hu) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
SE9704401D0 (sv) * | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances |
IT1319202B1 (it) | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
US6462021B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
SE0201658D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
JP3887588B2 (ja) * | 2002-08-30 | 2007-02-28 | 株式会社リガク | X線回折による応力測定法 |
US8986737B2 (en) | 2002-09-05 | 2015-03-24 | Wm. Marsh Rice University | Antibiotic microspheres for treatment and prevention of osteomyelitis and enhancement of bone regrowth |
SI1569912T1 (sl) | 2002-12-03 | 2015-09-30 | Pharmacyclics Llc | Derivati 2-(2-hidroksibifenil-3-il)-1h-benzoimidazol-5-karboksamidina kot inhibitorji faktorja viia |
US20070059358A1 (en) * | 2003-07-02 | 2007-03-15 | Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd., China | Matrix adjuvants and the drop pills prepared with them |
US20080014228A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Olivia Darmuzey | Solid form |
AU2014201170B2 (en) * | 2006-12-20 | 2015-09-24 | Mylan Pharmaceuticals Ulc | Pharmaceutical composition comprising a hot-melt granulated lubricant |
JP5290198B2 (ja) * | 2006-12-20 | 2013-09-18 | ミラン ファーマシューティカルズ ユーエルシー | ホットメルト顆粒化潤滑剤を含んでなる医薬組成物 |
US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
CN110279885B (zh) | 2013-09-19 | 2022-07-26 | 泰尔茂株式会社 | 聚合物颗粒 |
US9408916B2 (en) | 2013-09-19 | 2016-08-09 | Microvention, Inc. | Polymer films |
US9688788B2 (en) | 2013-11-08 | 2017-06-27 | Terumo Corporation | Polymer particles |
CN104133014B (zh) * | 2014-07-16 | 2015-09-16 | 广州法尔麦兰药物技术有限公司 | 一种考察布洛伪麻缓释制剂释放度的方法 |
US9907880B2 (en) | 2015-03-26 | 2018-03-06 | Microvention, Inc. | Particles |
EP3518983B1 (en) | 2016-09-28 | 2024-04-24 | Terumo Corporation | Polymer particles |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE557670C (de) | 1932-08-26 | Friedrich Rittershausen | Abtast- bzw. Bildzusammensetzvorrichtung | |
DE454386C (de) | 1924-05-27 | 1928-01-06 | Chemische Produkte Vormals H S | Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer und diaetetischer Praeparate in kugelaehnlicher Form |
US2699054A (en) | 1953-10-09 | 1955-01-11 | Lloyd H Conover | Tetracycline |
DE2251197C3 (de) | 1972-10-19 | 1980-05-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von hxxochdosierten Tabletten von Tetracyclin- Derivaten |
GB8613689D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
DE3636123A1 (de) * | 1986-10-23 | 1988-05-05 | Rentschler Arzneimittel | Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten |
US5051261A (en) * | 1987-11-24 | 1991-09-24 | Fmc Corporation | Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition |
DE3871343D1 (de) * | 1987-11-25 | 1992-06-25 | American Cyanamid Co | System fuer die verzoegerte (kontrollierte) freisetzung von substituierten dihydropyridin-calciumantagonisten. |
ES2133633T3 (es) * | 1992-01-17 | 1999-09-16 | Alfatec Pharma Gmbh | Procedimiento para la produccion de polvos, granulados o peletes que contienen una sustancia activa, con una estructura a base de macromoleculas hidrofilas, y su utilizacion. |
US5876754A (en) * | 1992-01-17 | 1999-03-02 | Alfatec-Pharma Gmbh | Solid bodies containing active substances and a structure consisting of hydrophilic macromolecules, plus a method of producing such bodies |
ATE179606T1 (de) * | 1992-02-25 | 1999-05-15 | Spirig Ag | Minocyclin enthaltende pellets |
US5431920A (en) * | 1993-09-21 | 1995-07-11 | Merck Frosst, Canada, Inc. | Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents |
SE9704401D0 (sv) * | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances |
-
1997
- 1997-11-28 SE SE9704401A patent/SE9704401D0/xx unknown
-
1998
- 1998-10-27 TW TW087117778A patent/TW570813B/zh active
- 1998-11-16 ZA ZA9810465A patent/ZA9810465B/xx unknown
- 1998-11-16 AR ARP980105800A patent/AR016684A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 KR KR1020007005803A patent/KR20010032558A/ko not_active Withdrawn
- 1998-11-18 US US09/214,317 patent/US6555138B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 AT AT98957269T patent/ATE286382T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 ID IDW20000913A patent/ID24185A/id unknown
- 1998-11-18 NZ NZ504354A patent/NZ504354A/en unknown
- 1998-11-18 PL PL98340926A patent/PL340926A1/xx unknown
- 1998-11-18 DE DE69828527T patent/DE69828527T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 JP JP2000522899A patent/JP2001524514A/ja active Pending
- 1998-11-18 BR BR9814756-0A patent/BR9814756A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 WO PCT/SE1998/002090 patent/WO1999027913A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-18 SK SK659-2000A patent/SK6592000A3/sk unknown
- 1998-11-18 EP EP98957269A patent/EP1032371B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 IL IL13614498A patent/IL136144A0/xx unknown
- 1998-11-18 HU HU0004405A patent/HUP0004405A3/hu unknown
- 1998-11-18 RU RU2000113730/14A patent/RU2216316C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 CA CA002311930A patent/CA2311930A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-18 CN CN98811637A patent/CN1280493A/zh active Pending
- 1998-11-19 AU AU13564/99A patent/AU746324B2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-05-26 NO NO20002720A patent/NO20002720L/no unknown
-
2003
- 2003-03-11 US US10/385,926 patent/US20030175352A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE9704401D0 (sv) | 1997-11-28 |
AU1356499A (en) | 1999-06-16 |
ID24185A (id) | 2000-07-13 |
JP2001524514A (ja) | 2001-12-04 |
HUP0004405A3 (en) | 2004-03-29 |
NO20002720L (no) | 2000-07-28 |
CA2311930A1 (en) | 1999-06-10 |
NZ504354A (en) | 2001-12-21 |
SK6592000A3 (en) | 2001-01-18 |
ZA9810465B (en) | 1999-05-21 |
PL340926A1 (en) | 2001-03-12 |
CN1280493A (zh) | 2001-01-17 |
US6555138B1 (en) | 2003-04-29 |
ATE286382T1 (de) | 2005-01-15 |
TW570813B (en) | 2004-01-11 |
EP1032371A1 (en) | 2000-09-06 |
BR9814756A (pt) | 2000-10-03 |
NO20002720D0 (no) | 2000-05-26 |
KR20010032558A (ko) | 2001-04-25 |
IL136144A0 (en) | 2001-05-20 |
DE69828527D1 (de) | 2005-02-10 |
DE69828527T2 (de) | 2005-12-29 |
RU2216316C2 (ru) | 2003-11-20 |
AU746324B2 (en) | 2002-04-18 |
US20030175352A1 (en) | 2003-09-18 |
AR016684A1 (es) | 2001-07-25 |
WO1999027913A1 (en) | 1999-06-10 |
EP1032371B1 (en) | 2005-01-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUP0004405A2 (hu) | Polietilénglikol mátrixszemcsék zsíros, olajos vagy ragacsos gyógyszerhatóanyagokhoz | |
TW201711687A (zh) | 帕博西里之固態劑型 | |
JP2015527411A (ja) | エンザルタミドの製剤 | |
EP1032370B1 (en) | Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances | |
HUP0100412A2 (hu) | Aritmia ellen hatásos benzofuránszármazékot tartalmazó javított biohasznosulású szilárd gyógyszerkészítmény | |
JP2007501218A (ja) | 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物 | |
EP1972336A1 (en) | Hot-melt micropellets | |
AU2002228579A1 (en) | Novel modified released formulation | |
WO2002064121A1 (en) | Novel modified released formulation | |
EP1032391B1 (en) | Spheroids containing tiagabine, preparation process and pharmaceutical compositions | |
JP2014516961A (ja) | 多粒子医薬組成物 | |
CZ20001945A3 (cs) | Pelety z polyethylenglykolové matrice pro mastné, olejové nebo lepivé léčivé substance | |
MXPA00005112A (en) | Polyethylene glycol matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances | |
HUP0101739A2 (hu) | Nyújtott hatású tiagabin készítmények csökkentett mellékhatásokkal | |
ES2317174T3 (es) | Agentes tensioactivos en forma de polvo utilizables en comprimidos o capsulas; procedimiento de preparacion y composiciones que los contienen. | |
MXPA00005116A (en) | Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances | |
AU2002325404B2 (en) | Extended Release Tiagabine Formulations with Reduced Side-effects | |
CZ20001946A3 (cs) | Porézní částice hydroxyapatitu jako nosiče léčivých substancí |