ES2317174T3

ES2317174T3 - Agentes tensioactivos en forma de polvo utilizables en comprimidos o capsulas; procedimiento de preparacion y composiciones que los contienen.

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Publication number: ES2317174T3
Application number: ES05300196T
Authority: ES
Inventors: Gerard Trouve; Jerome Aucouturier; Guenole Le Calvez
Original assignee: Societe dExploitation de Produits pour les Industries Chimiques SEPPIC SA
Current assignee: Societe dExploitation de Produits pour les Industries Chimiques SEPPIC SA
Priority date: 2004-03-29
Filing date: 2005-03-18
Publication date: 2009-04-16
Anticipated expiration: 2025-03-18
Also published as: US20050215455A1; EP1582222B1; ATE404224T1; FR2868079A1; FR2868079B1; EP1582222A1; DE602005008791D1

Abstract

Composición tensioactiva (C T) pulverulenta, caracterizada porque consiste esencialmente en una mezcla de 1% a 90% en peso de un agente tensioactivo (TA) líquido o pastoso a una temperatura comprendida entre 10ºC y 35ºC y de 10% a 99% en peso de un soporte sólido seleccionado entre el fosfato de calcio o los aluminosilicatos, y porque se escurre libremente, el tiempo de escurrimiento medido por el método

Description

Agentes tensioactivos en forma de polvo utilizables en comprimidos o cápsulas; procedimiento de preparación y composiciones que los contienen.

La invención se refiere a nuevos agentes tensioactivos en polvo a su procedimiento de preparación y a su aplicación en la preparación de comprimidos o de cápsulas.

Los principios activos farmacéuticos desarrollados hoy son frecuentemente moléculas complejas, poco solubles en agua así como en medio ácido. Cuando ellos son administrados por vía oral, tratándose principalmente de comprimidos o de cápsulas, estos principios activos se disuelven difícilmente en medio gástrico o intestinal, lo que afecta su biodisponibilidad, las concentraciones plasmáticas necesarias para el efecto terapéutico buscado no son entonces alcanzadas siempre y por consiguiente se ve reducida la eficiencia del medicamento.

Para mejorar la solubilidad y por consiguiente la biodisponibilidad de principios activos poco solubles, se les formula en ocasiones con agentes tensioactivos compatibles con una utilización farmacéutica o alimenticia. En todo lo que sigue, se llamará "agente tensioactivo" a todo producto o composición de productos susceptible, en un dominio de concentración adecuada, de reducir la tensión superficial de una solución acuosa a un valor inferior a 50 mN/m, a temperatura ambiente. La medición de esta tensión superficial puede ser realizada por el método de la lámina de Wilhemy. Entre estos agentes tensioactivos, algunos tienen un rol de solubilizantes que permite disolver una fracción significativa del principio activo en los fluidos biológicos. Se les encuentra entre los agentes tensioactivos aniónicos, como por ejemplo el lauril sulfato de sodio o el ácido taurocólico o aún entre los agentes tensioactivos no iónicos caracterizados por un número HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) superior a 12, frecuentemente superior o igual a 15, el número HLB siendo calculado como la relación de la masa de la parte hidrófila del agente tensioactivo en la masa molar del agente tensioactivo dividido por 5. Ejemplos de tal utilización de estos agentes tensioactivos son descritos en: "Surfactant systems, capítulo 7, D. Attwood, A.T. Florence, Chapman & Hall editores". Ese libro de referencia muestra también que los agentes tensioactivos que son solubles actúan formando conglomerados más o menos esféricos, llamados micelas, en el interior de los cuales se encuentran las moléculas de principios activos.

Sin embargo, tales micelas solo se forman cuando la concentración de agentes tensioactivos en la solución alcanza un valor mínimo. Por consiguiente es necesario incorporar cantidades significativas de agente tensioactivo en la dosis medicamentosa administrada al paciente, para que su efecto como solubilizantes del principio activo se exprese eficientemente en los medios gástrico o intestinal. En el capítulo 5 de ese mismo libro de referencia citado anteriormente, los valores presentados en las tablas ponen en evidencia que las cantidades de agentes tensioactivos a utilizar varían de acuerdo con los principios activos a hacer solubles; las relaciones molares entre el solubilizante y el principio activo que son ahí divulgadas, están comprendidas entre 0,25 y 1000. En la práctica, las relaciones relativas al peso entre el agente tensioactivo solubilizante y el principio activo van de 0,5 a 20, de preferencia de 1 a 10.

En las formas galénicas sólidas como las cápsulas y sobre todo los comprimidos, la cantidad necesaria de agente tensioactivo solubilizante a incorporar para mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad del principio activo, no debe sin embargo alterar las propiedades galénicas y mecánicas de la formulación final que son principalmente la dureza, la velocidad de desagregación, la velocidad de escurrimiento y la estabilidad.

Las técnicas modernas de fabricación de cápsulas o de comprimidos y en particular la técnica llamada de compresión directa, necesitan disponer de excipientes en forma de sólidos finamente divididos susceptibles de formar con los principios activos una mezcla de polvos con propiedades físicas y mecánicas bien definidas. En particular, esta mezcla debe escurrirse libremente, es decir que el tiempo de escurrimiento de 100 g de tal mezcla, medida de acuerdo con la prueba 2-9-16 de la farmacopea europea, debe ser inferior a 10 s. Esta mezcla debe ser también comprimible, propiedad que puede ser evaluada a partir de la medición de la capacidad de compactación descrita en la prueba 2-9-15 de la farmacopea europea: la diferencia de los volúmenes aparentes de la mezcla después de 10 y 500 compactaciones en un aparato normalizado, debe así ser de preferencia inferior a 20 ml. Los comprimidos obtenidos deben tener características mecánicas aceptables, es decir tener una resistencia a la ruptura (también llamada dureza) de preferencia superior a 30 N, medida de acuerdo con el protocolo 2-9-8 de la farmacopea europea, y una friabilidad medida de acuerdo con el protocolo 2-9-7 de la farmacopea europea, de preferencia inferior a 0,5%.

Ahora bien la mayor parte de los agentes tensioactivos disponibles y utilizables para aplicaciones farmacéuticas, no responden a estas exigencias porque o bien ellos son líquidos o pastosos a temperatura ordinaria o bien se trata de sólidos con granulometría muy elevada, tales como conchas por ejemplo. La trituración de tales conchas en forma de polvos finos es extremadamente difícil y costosa, porque los agentes tensioactivos orgánicos tienen puntos de fusión frecuentemente bajos, del orden de 50ºC a 100ºC y funden bajo el efecto del calentamiento en las trituradoras. Además los rendimientos de trituración para obtener polvos de algunas decenas a algunas centenas de micrones son malos.

El estearato de magnesio es uno de los escasos agentes tensioactivos que está disponible en forma de polvo fino, y que puede ser incorporado directamente a un comprimido. Pero este producto es esencialmente utilizado como lubricante y no puede ser utilizado en concentraciones elevadas a causa de su efecto nefasto en la dureza del comprimido.

Para obtener formas sólidas, en particular comprimidos, que contengan un principio activo poco soluble cuya biodisponibilidad debe ser mejorada, se preparan hoy suspensiones acuosas o soluciones en disolventes orgánicos, del principio activo y del agente tensioactivo, luego se pulverizan esas dispersiones o soluciones sobre soportes sólidos. Por ejemplo, la solicitud internacional publicada bajo el número WO 90/01329 divulga un procedimiento consistente en la preparación de una mezcla íntima de un polímero gastroresistente, de un agente tensioactivo no iónico y de un principio activo de naturaleza proteica, en un disolvente orgánico tal como el metanol, el etanol, la acetona y el cloruro de metileno, luego en la evaporación del disolvente para obtener un polvo que pueda eventualmente ser incorporado en un comprimido. Pero la utilización de disolventes orgánicos limita la utilización industrial de este procedi-
miento.

La solicitud de patente europea EP 1 273 293 divulga un procedimiento de preparación de FENOFIBRATO micronizado en disolución mejorada que consiste en preparar una suspensión acuosa de este principio activo poco soluble en presencia de un polímero hidrófilo y eventualmente de un agente tensioactivo, luego en pulverizar esta suspensión sobre un soporte sólido hidrosoluble en un lecho fluidizado. El granulado obtenido puede ser comprimido o introducido en una cápsula. El mejoramiento de la solubilidad y de la biodisponibilidad del FENOFIBRATO por este procedimiento está por consiguiente unida a una forma particular, micronizada, del principio activo y a un procedimiento de preparación específico en presencia de polímero; ella no está unida principalmente al agente tensioactivo, puesto que su presencia es opcional. Tal procedimiento es largo y costoso porque necesita de los equipos sofisticados tales como lechos fluidizados o atomizadores. La solicitud DE1999 13 606 A muestra una composición pulverulenta por la solubilización de un agente activo. Ella divulga que una solución acuosa que contiene polivinilo pirrolideno y Cremophor RH 40 (aceite de resina hidrogenado en 40 moles de óxido de etileno) es transformada en polvo mediante secado por dispersión; dicho polvo es incorporado en un comprimido que contiene la ciclosporina.

La solicitud de patente europea EP 0 639 638 A muestra un pasta acuosa alquil sulfato de sodio (C14, C15) y alquil éster sulfato de sodio (C13-C15) mezclado con una mezcla de sal de sodio de un copolímero del ácido maleico y acrílico con la sílice pirogenada; dicha pasta es granulada con la zeolita A y un carbonato. Los gránulos obtenidos se escurren libremente.

La solicitud de patente europea EP 10 153 870 A muestra una composición de agente tensioactivo pulverulenta que se escurre libremente, obtenida por extrusión a 130ºC de una mezcla de almidón de arroz, de agua y de lecitina para ser utilizada en la industria alimenticia. El soporte sólido presenta tamaños de partículas de 1 a 100 micrómetros.

La solicitud WO 03/0060052, traducción en EP 1 413 310 A, muestra una composición pulverulenta que contiene manitol o ciclodextrina, Tween 80 y un principio activo ("bone morphogenetic protein"), obtenida mediante secado por dispersión.

Los inventores han buscado por consiguiente desarrollar un método simple que no tenga los inconvenientes expuestos anteriormente, de preparación de composiciones sólidas, imposibles de aplicar en uso farmacéutico, dietético, alimenticio o cosmético en forma de comprimidos, de cápsulas, de pastas para mascar, de gránulos o de cualquier otra forma sólida, que tenga propiedades mecánicas convenientes, mezclando simplemente al menos un principio activo poco soluble en el agua y un agente tensioactivo solubilizante que permite mejorar la biodisponibilidad del principio activo, seguido de una etapa de compresión sin adición de disolvente.

Ha sido encontrado que se podía resolver el problema presentado preparando composiciones tensioactivas caracterizadas porque ellas incluyen al menos un agente tensioactivo líquido o pastoso a temperatura ambiente y un soporte sólido de masa con volumen aparente después de la compactación (farmacopea europea 2-9-15) inferior a 0,5, en el cual el o los agentes tensioactivos son absorbidos. Seleccionando juiciosamente el soporte, se pueden formar composiciones tensioactivas que contienen de 1% a 90% de un agente tensioactivo líquido o pastoso a temperatura ambiente y de 99% a 10% de un sólido. El agente tensioactivo obtenido se presenta en forma de un polvo o de un granulado de algunas decenas o algunas centenas de micrones de diámetro, que posee una buen escurrimiento, una buena capacidad para la compresión directa o para la granulación húmeda y es capaz de liberar dicho agente tensioactivo en presencia de un medio biológico tal como el líquido gástrico o el líquido intestinal. Una vez liberado así en la proximidad del principio activo, el agente tensioactivo puede jugar el rol de solubilizante del principio activo.

Es por esto que, de acuerdo con un primer aspecto, la invención tiene por objeto, una composición tensioactiva (C_{T}) pulverulenta, caracterizada porque ella consiste esencialmente en una mezcla de 1% a 90% en peso de un agente tensioactivo (TA) líquido o pastoso a una temperatura comprendida entre 10ºC y 35ºC y de 10% a 99% en peso de un soporte sólido seleccionado entre el fosfato de calcio o los aluminosilicatos, y porque ella se escurre libremente, el tiempo de escurrimiento, medido por el método 2.9.16 de la Farmacopea europea 4ta. edición por medio de un embudo de escurrimiento normalizado descrito en la figura 2-9-16-2 de la Farmacopea europea, de 100 g de dicha composición C_{T}, es inferior o igual a 10 s.

Como agente tensioactivo líquido o pastoso a una temperatura comprendida entre 10ºC y 35ºC, se designa en particular pero de forma no limitativa, los ésteres de sorbitan etoxilados, los ésteres de azúcares, tales como los ésteres de lactosa, de sacarosa, de xilosa, de manitol o de xilitol, los alcoholes grasos etoxilados, los ácidos grasos y sus sales, los ácidos grasos etoxilados, los ésteres de poligliceroles, los copolímeros de óxido de propileno y de óxido de etileno, los fosfolípidos o lecitinas, los acilatos con cadena grasa de aminoácidos, los triglicéridos de origen vegetal o sintético y sus derivados etoxilados, los monoglicéridos acetilados, el lauril sulfato de sodio y sus derivados o también el ácido taurocólico y sus derivados.

Entre los agentes tensioactivos citados anteriormente, se encuentran además particularmente:

El monooleato de sorbitan eicosaetoxilado (índice OE = 20; HLB = 15; líquido a temperatura ambiente), comercializado por ejemplo con el nombre de marca MONTANOX^{TM} 80;

El trioleato de sorbitan eicosaetoxilado (índice OE = 20; HLB = 12; líquido a temperatura ambiente), comercializado por ejemplo con el nombre de marca MONTANOX^{TM} 85;

El monolaurato de sorbitan eicosaetoxilado (índice OE = 20; HLB = 15; líquido a temperatura ambiente), comercializado por ejemplo con el nombre de marca MONTANOX^{TM} 20;

El alcohol láurico tricosaetoxilado (índice OE = 23; HLB = 16,9; cera a temperatura ambiente), comercializado por ejemplo con el nombre de marca SIMULSOL^{TM} P23;

El aceite de resina hidrogenado pentacosaetoxilado (índice OE = 25; HLB = 12; líquido viscoso a temperatura ambiente), comercializado por ejemplo con el nombre de marca SIMULSOL^{TM} 1292;

El aceite de resina hidrogenado tetracontaetoxilado (índice OE = 40; HLB 14, líquido pastoso a temperatura ambiente), comercializado por ejemplo con el nombre de marca SIMULSOL^{TM} 4000 ó SIMULSOL^{TM} 1293;

El aceite de resina hexacontaetoxilado (índice OE = 60; HLB = 14; líquido pastoso a temperatura ambiente), comercializado por ejemplo con el nombre de marca SIMULSOL^{TM} 1285;

El ácido oleico decaetoxilado (índice OE = 10; HLB = 13; líquido a temperatura ambiente), comercializado por ejemplo con el nombre de marca SIMULSOL^{TM} 2599.

Se podrán utilizar también mezclas de todos esos agentes tensioactivos entre ellos o con un agente tensioactivo más lipófilo tal como el monooleato de sorbitan, (HLB = 4,3), comercializado con el nombre de marca MONTANE^{TM} 80.

En la composición tensioactiva C_{T} tal como es definida anteriormente, el soporte sólido tiene generalmente una masa con volumen aparente después de la compactación, inferior a 0,5. Por masa con volumen aparente, se designa la relación M/V en la cual M representa la masa del material y V su volumen aparente. La masa con volumen aparente \mu es determinada de acuerdo con el protocolo experimental 2-9-15 de la Farmacopea europea. Como ejemplos de tal soporte sólido, están aquellos en forma de polvos finos o granulados de algunas decenas a algunas centenas de micrones, solubles o no en medio acuoso, y que presentan una gran superficie específica. Se puede citar por ejemplo el fosfato de calcio, o los aluminosilicatos. Entre estos productos, se prefieren aquellos que son comprimibles y con una superficie específica muy grande, como por ejemplo los fosfatos de calcio comercializados con el nombre de marca FUJICALIN^{TM} o los aluminosilicatos comercializados con el nombre de marca NEUSILIN^{TM}.

De acuerdo con otra característica preferida, la composición (C_{T}) tal como es definida anteriormente, tiene una capacidad de compactación inferior a 20 ml en la prueba 2-9-15 de la Farmacopea europea.

De acuerdo con una última característica preferida, la composición (C_{T}) tal como es definida anteriormente, presenta tamaños de partículas inferiores a 1000 \mum, de preferencia comprendidas entre aproximadamente 5 \mum y aproximadamente 500 \mum, de preferencia aún entre aproximadamente 10 y aproximadamente 250 \mum, medidas utilizando un granulómetro láser o una serie de tamices normalizados de acuerdo con las prescripciones de la farmacopea europea 2-1-4.

De acuerdo con un segundo aspecto, la invención tiene por objeto, un procedimiento de preparación de la composición tensioactiva (C_{T}) tal como es definida anteriormente, caracterizado porque se absorbe de 1% a 80% en peso de un agente tensioactivo líquido o pastoso a una temperatura comprendida entre 10ºC y 35ºC sobre de 20% a 99% en peso de un soporte sólido.

La absorción puede hacerse mediante el mezclado en un homogeneizador mecánico tal como por ejemplo un mezclador de marca DIOSNA^{TM} o Lodige^{TM}. Este procedimiento es preferido si el soporte sólido es insoluble en el agua, como por ejemplo el fosfato de calcio. En este caso, el agente tensioactivo líquido es vertido bajo agitación en el mezclador previamente cargado con el soporte líquido hasta la obtención de un producto de aspecto seco y homogéneo. El mismo puede también hacerse por un procedimiento de absorción-granulación. Este es ventajosamente utilizado en el caso de soportes sólidos solubles tal como la lactosa. Se vierte entonces el agente tensioactivo líquido en la lactosa hasta la obtención de una mezcla seca y homogénea, luego se añade aproximadamente 2% de agua en esa mezcla para obtener un granulado con diámetro medio aproximadamente de 200 a 500 \mum.

Ello puede también hacerse mediante pulverización del agente tensioactivo líquido (puro o en solución) en el soporte sólido en un lecho fluidizado, en el cual una corriente de aire caliente pone en movimiento el soporte sólido y elimina eventualmente el disolvente en el cual es disuelto el agente tensioactivo. Este disolvente es de preferencia el agua.

En estos diferentes procedimientos, es posible calentar el agente tensioactivo o la solución de agente tensioactivo que se desea absorber sobre el soporte sólido, a fin de disminuir la viscosidad de los líquidos y facilitar la repartición sobre el soporte sólido. Las proporciones de agentes tensioactivos que pueden ser absorbidas sobre los soportes dependen de la naturaleza del soporte y de su superficie específica. Ellas pueden ir de aproximadamente 1 a aproximadamente 95%, lo más frecuente de 1 a 80% en peso, del producto final obtenido.

Para mejorar aún más la biodisponibilidad del activo, co-disolventes o hidrotropos, tales como por ejemplo glicerol, glicoles, aceites minerales o vegetales, alcoholes ligeros..., pueden ser absorbidos conjuntamente con los agentes tensioactivos sobre el soporte sólido.

De acuerdo con un tercer aspecto, la invención tiene por objeto una composición (C) comestible caracterizada porque ella incluye:

(a) \; -: una cantidad no nula de al menos un principio activo (PA),

(b) \; -: una cantidad no nula y hasta 80% de al menos una composición tensioactiva (C_{T}) tal como es definida anteriormente y porque la relación ponderal en (C_{T})/(PA) es superior o igual a 0,25 e inferior o igual a 20 y de preferencia superior o igual a 1 e inferior o igual a 10,

: y eventualmente

(c) \; -: hasta 95% en peso de uno o varios excipientes comestibles,

: teniendo entendido que la suma de los porcentajes relativos al peso de los componentes (a) (b) y (c) es igual a 100%.

Por excipiente comestible, se designan los excipientes usualmente utilizados en la preparación de formas galénicas destinadas a la administración oral. Para los comprimidos, se entienden tanto los excipientes del núcleo de la formulación como los excipientes de recubrimiento de dicho núcleo. Se citan más particularmente los diluentes como la lactosa, los almidones, las celulosas microcristalinas, los fosfatos o carbonato de calcio, los aglomerantes como los alcoholes polivinílicos, la povidona, los derivados de la celulosa, los almidones pre-gelatinizados, los lubricantes como el estearato de magnesio, el ácido esteárico, los aceites vegetales hidrogenados, los triglicéridos de síntesis, el talco, los agentes de escurrimiento como las sílices, los desintegrantes como las carboximetilcelulosas, las povidonas reticuladas, los agentes humidificantes como los polisorbatos, el laurilsulfato de sodio, las lecitinas, los polímeros filmógenos como los polímeros acrílicos, los polímeros celulósicos, los alcoholes polivínicos, los plastificantes como la glicerina, los polietileno glicoles, el propileno glicol, los monoglicéridos acetilados, la triacetina, las ftaleínas, los agentes colorantes en formas de lacas o de pigmentos como los óxidos de hierro o de titanio.

Por comestible se entiende toda composición que se ingiera ya se trate de medicamentos, de productos destinados a una aplicación cosmética o de complementos alimenticios. Puede también tratarse de productos de confitería o de extractos de vegetales.

De acuerdo con una característica particular la composición (C) tal como es definida anteriormente contiene hasta 20% en peso del principio activo (PA).

De acuerdo con una característica particular la composición (C) tal como es definida anteriormente contiene hasta 80% en peso de la composición tensioactiva (C_{T}) tal como es definida anteriormente.

De acuerdo con otra característica preferida, la composición (C) tal como es definida anteriormente, se presenta en forma de un sólido pulverulento que se escurre libremente, el tiempo de escurrimiento de 100 g de agente tensioactivo es inferior a 10 s en la prueba 2-9-16 de la Farmacopea europea.

De acuerdo con otra característica preferida, la composición (C) tal como es definida anteriormente, tiene una capacidad de compactación inferior a 20 ml en la prueba 2-9-15 de la Farmacopea europea.

De acuerdo con una última característica preferida, la composición (C) tal como es definida anteriormente, presenta tamaños de partículas inferiores a 1000 \mum, de preferencia comprendida entre aproximadamente 5 \mum y aproximadamente 500 \mum, de preferencia aún entre aproximadamente 10 y aproximadamente 250 \mum, medidas utilizando un granulómetro láser o una serie de tamices normalizados de acuerdo con las prescripciones de la farmacopea europea 2-1-4.

La composición (C) tal como es definida anteriormente puede ser puesta en práctica más particularmente en forma de comprimidos, de cápsulas, de pastas para mascar o gránulos.

De acuerdo con un cuarto aspecto, la invención tiene por objeto, la utilización de la composición tensioactiva (C_{T}) como agente solubilizante de un principio activo (PA).

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De acuerdo con un último aspecto, la invención tiene por objeto, la utilización de la composición tensioactiva (C_{T}) tal como es definida, como agente solubilizante en comprimidos, cápsulas, pastas para mascar o confiterías.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención aunque sin limitarla.

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Preparación de composiciones tensioactivas de acuerdo con la invención

Ejemplo 1

Se preparan agentes tensioactivos en forma de polvos por absorción de diferentes agentes tensioactivos líquidos sobre un soporte sólido poroso, el fosfato de calcio FUJICALIN^{TM} SG comercializado por Fuji, Japón. Los diferentes agentes tensioactivos utilizados sucesivamente son:

: el MONTANOX^{TM} 80, el SIMULSOL^{TM} P23, el SIMULSOL^{TM} 1292, el SIMULSOL^{TM} 4000, la mezcla MONTANE^{TM} 80 / MONTANOX^{TM} 80, en proporción ponderal 84/16 y la mezcla MONTANE^{TM} 80 / MONTANOX^{TM} 80 en proporción ponderal 65/35.

400 g de soporte sólido son introducidos en la cuba de un mezclador DIOSNA^{TM} V10. 270 g de agente tensioactivo previamente recalentado en cámara caliente si es necesario, son pesados luego introducidos de forma continua con la ayuda del embudo en el polvo y bajo agitación a 205 vueltas/minuto.

Las características de los agentes tensioactivos en forma de polvo obtenidos, son determinadas de acuerdo con los protocolos 2-9-16 de la farmacopea europea para el tiempo de escurrimiento, y 2-9-15 (volumen aparente) para la capacidad de compactación.

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Determinación del tiempo de escurrimiento

Se introducen sin compactar, 100 g de polvo en un embudo normalizado descrito en la figura 2-9-16-2 de la farmacopea europea cuyo orificio ha sido previamente obturado. Se libera el orificio y se mide el tiempo de escurrimiento de la totalidad de la muestra. Se efectúan tres determinaciones.

El resultado consistente o bien en la media de las tres medidas en condiciones de que ninguno de los valores individuales no se aleje de más de 10% del valor medio o bien en la media de los dos valores extremos, si los valores individuales se alejan de más de 10% del valor medio, representa la capacidad al escurrimiento del polvo.

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Determinación del volumen aparente

En una probeta seca, de 250 ml, graduada cada 2 mil, de masa 220 \pm 40 g, se vierten 100 g del polvo obtenido y se mide el volumen aparente no compactado V_{0} a 1 ml aproximado. Se fija la probeta en el soporte de la máquina de compactar con marca ERWEKA^{TM}, dicho soporte con su dispositivo de fijación tiene una masa de 450 \pm 5 g y dicha máquina puede provocar por minuto 250 \pm 15 impactos de una altura de 3 \pm 0,2 mm.

Se hace soportar en el polvo, 10, 500 luego 1250 impactos leyendo respectivamente los volúmenes después de 10 impactos (V_{10}), después de 500 impactos (V_{500}) y después de 1250 impactos (V_{1250}). Si la diferencia V_{500} - V_{1250} es superior a 2 ml se hace soportar 1250 nuevos impactos y se mide el volumen después de 2500 impactos (V_{2500}).

Estas medidas permiten expresar los siguientes resultados:

-: el volumen aparente antes de la compactación o volumen a granel: V_{0};

-: el volumen aparente después de la compactación o volumen compactado: V_{1250} (o, llegado el caso: V_{250});

-: la capacidad de compactación: V_{10} - V_{500};

-: la masa con volumen aparente antes de la compactación o masa con volumen del producto a granel: m/V_{0};

-: la masa con volumen aparente después de la compactación o masa con volumen del producto compactado: m/V_{1250} (o, llegado el caso: m/V_{2500})

Generalmente es admitido que los polvos que presentan tiempos de escurrimiento inferiores a 10 segundos y capacidades de compactación inferiores a 20 ml poseen las cualidades requeridas de escurrimiento libre y de compresión para ser utilizados en la fabricación de comprimidos o cápsulas.

La granulometría del polvo obtenido es obtenida al determinar el diámetro medio con un granulómetro láser Mastersizer^{TM} de Malvern.

Los resultados son consignados en la tabla siguiente:

1

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Ejemplo 2

Se reproduce la prueba del ejemplo 1 reemplazando el soporte sólido FUJICALIN^{TM} SG por un aluminio-metasilicato de magnesio NEUSILIN^{TM} US2 comercializado por Fuji, Japón. En este caso, 600 g de cada uno de los agentes tensioactivos iniciales son mezclados con 200 g de NEUSILIN en el mezclador DIOSNA^{TM} V10. Los agentes tensioactivos en forma de polvos obtenidos presentan las siguientes características:

2

Ejemplo 3

En un mezclador de tipo DIOSNA^{TM} V100, se introducen 10 kg de un aluminio-metasilicato de magnesio
(NEUSILIN^{TM} US2 - Fuji) en el cual se vierten progresivamente 23,5 kg de polisorbato 80 (MONTANOX^{TM} 80 -Seppic) por medio de una bomba, manteniendo a la vez una agitación a la velocidad 1 en el mezclador durante 2 minutos a temperatura ambiente. Se obtiene un agente tensioactivo en forma de polvo que presenta las siguientes características:

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3

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Composiciones tensioactivas + principio activo de acuerdo con la invención Ejemplo 4

El Procetofeno ó 2-[4-(4-clorobenzoil) fenoxil]-2-metilpropionato de isopropilo, comercializado con el nombre de FENOFIBRATE^{TM}, es un principio activo inhibidor de la síntesis hepática del colesterol y de los glicéridos plasmáticos. Él es prácticamente totalmente insoluble en el agua (solubilidad < 3 mg/l. Se estudian las cinéticas de disolución del FENOFIBRATE^{TM} utilizando un aparato Dissolutest^{TM} DT600 ERWEKA, regulado a 37ºC \pm 0,5ºC, con una rotación de las aspas de 200 vueltas/minuto. El medio de disolución está constituido por 500 ml de un medio tampón con pH 1,7 preparado conforme a la Farmacopea europea. Extracciones son efectuadas regularmente, luego son seguidamente filtradas con la ayuda de un filtro jeringuilla y la cantidad de FENOFIBRATE^{TM} en estas extracciones está determinada por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC) provista de un detector UV a
286 nm.

En una experiencia preliminar, se demuestra la capacidad del SIMULSOL^{TM} 4000 para hacer soluble el
FENOFIBRATE^{TM}. Para esto, se introducen 1500 mg de FENOFIBRATE^{TM} y 1000 mg de SIMULSOL^{TM} 4000 en el tampón y se miden las cantidades de principio activo que pueden ser solubles con el paso del tiempo. La cantidad de FENOFIBRATE^{TM}, expresada en % del FENOFIBRATE^{TM} total introducido, aumenta rápidamente hasta un valor meseta de 1% aproximadamente. Se estudian seguidamente las cinéticas de disolución del FENOFIBRATE^{TM} contenido en las cápsulas de Lipanthyl^{TM} 200, un medicamento comercializado en el mercado francés. El protocolo puesto en práctica es el preconizado en el capítulo 2-9-13 de la Farmacopea europea; se utiliza el mismo aparato Dissolutest ERWEKA^{TM}, en las mismas condiciones que anteriormente. Son efectuadas extracciones después de 5, 10, 20 y 30 minutos, filtradas, luego analizadas por HPLC provista de un detector UV a 286 nm. Los resultados que siguen confirman la muy débil solubilidad del FENOFIBRATE^{TM}. Al cabo de 30 min de agitación, se introduce el agente tensioactivo en forma de polvo fabricado a partir de NEUSILIN^{TM} y de SIMULSOL^{TM} 4000 cuya preparación es descrita en el ejemplo 3. La masa del agente tensioactivo polvo introducida es igual a la masa de FENOFIBRATE^{TM} contenida en la cápsula. En consecuencia, la relación SIMULSOL^{TM} 400/FENOFIBRATE^{TM} es la misma que la puesta en práctica en la experiencia preliminar. Nuevas extracciones son efectuadas 5, 10, y 20 min después de la introducción del agente tensioactivo en forma de polvo. La cantidad de FENOFIBRATE^{TM} aumenta rápidamente hasta el mismo valor meseta de 1% que en la experiencia preliminar. El efecto solubilizante del agente tensioactivo en forma de polvo es así demostrada; este es equivalente al de la forma inicial del tensioactivo.

La figura 1 es un gráfico que pone en evidencia los resultados del presente estudio.

Ejemplo 5

Se estudia ahora la disolución de FENOFIBRATE^{TM} contenido en comprimidos. Además del principio activo, los comprimidos contienen lactosa y celulosa microcristalina como diluentes y aglomerantes respectivamente, estearato de magnesio como agente lubricante y el agente tensioactivo en forma de polvo fabricado a partir de NEUSILIN^{TM} y de SIMULSOL^{TM} 4000, cuya preparación es descrita en el ejemplo 2, como solubilizante del FENOFIBRATE^{TM}. Tres series de comprimidos, con relaciones tensioactivas polvo [C_{T}] / FENOFIBRATO [PA] diferentes, así como una fórmula modelo, son preparadas. Para fabricar los comprimidos, se mezcla inicialmente el conjunto de los polvos en un mezclador Turbula^{TM} luego se comprimen por medio de una prensa rotativa Frogerais^{TM} MR6, equipada con 6 punzones de 11 cm de diámetro. La composición y las características de los comprimidos obtenidos son dadas en la tabla que aparece a continuación. Todos tienen friabilidades y dureza aceptables.

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Determinación de la friabilidad de los comprimidos

Se ubica una muestra de 20 comprimidos en un tamiz nº1000 (1000 \mum) y se eliminan los polvos libres por medio de aire comprimido. Se pesan luego los comprimidos, después se les ubica en un tambor rotativo de marca ERWEKA^{TM} con diámetro interior 290 mm, constituido por un polímero sintético transparente con superficies interiores pulidas que no producen electricidad estática, montado en un sistema de arrastre cuya velocidad de rotación es de 25 \pm 1 vueltas por minuto. Se procede a 100 rotaciones, los comprimidos que salen del tambor, son liberados de los polvos libres con el aire comprimido y pesados en mg. Si la pérdida de masa es superior a 1% la operación es repetida dos veces de nuevo y el resultado es la media de los tres resultados. La friabilidad es expresada en términos de pérdida de masa y calculada en porcentaje de la masa inicial.

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Determinación de la dureza de los comprimidos

La dureza de los comprimidos está determinada por medio de un aparato con dos mordazas que posibilitan la medición de la resistencia a la ruptura del comprimido por aplastamiento entre las dos mordazas. La medida es efectuada en 10 comprimidos. El resultado es el valor medio de las fuerzas medidas en Newton.

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5

Las cinéticas de disolución de los comprimidos preparados anteriormente, son realizadas conforme al protocolo 2-9-3 de la Farmacopea europea.

Un aparato Dissolutest^{TM} ERWEKA^{TM} regulado a 37ºC \pm 0,5ºC con una rotación de las aspas de 200 vueltas/min es utilizado. Los medios de disolución son medios tampones con pH 1,7 y 7,2 preparados conforme a la Farmacopea europea, con volumen de 500 ml. Extracciones son efectuadas después de 5, 10, 15, 20, 30 y 45 minutos. Estas extracciones son seguidamente filtradas con la ayuda de un filtro jeringuilla, luego analizadas por HPLC provista de un detector UV a 286 nm. Los resultados de las dosis son expresadas en porcentajes de la cantidad de FENOFIBRATO introducida. Las tablas que siguen, muestran la evolución de este porcentaje en el curso del tiempo. Pone en evidencia un muy significativo aumento del porcentaje de FENOFIBRATO disuelto en relación con la prueba modelo cuando se aumenta la cantidad de agente tensioactivo de acuerdo con la invención en los comprimidos, cualquiera que sea el pH.

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6

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% de la cantidad máxima de FENOFIBRATO que puede ser soluble- Medio tampón pH 1,7

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7

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% de la cantidad máxima de FENOFIBRATO que puede ser soluble- Medio tampón pH 7,2

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Ejemplo 6

Se reproduce la experiencia descrita en el ejemplo 7 pero utilizando el agente tensioactivo en forma de polvo constituido por NEUSILIN^{TM} y por MONTANOX 80^{TM}, cuya fabricación es descrita en el ejemplo 3. La composición de los comprimidos preparados y sus características, son dadas a continuación:

8

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Su disolución es estudiada en dos medios tampones con pH 1,7 y 7,2 respectivamente, utilizando el protocolo descrito en el ejemplo 5. Los resultados obtenidos figuran en la tabla que sigue y muestran que el agente tensioactivo en forma de polvo permite una disolución netamente mejorada en relación con un comprimido modelo sin agente tensioactivo polvo.

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9

\hskip0.5cm

10

\hskip0.5cm

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Ejemplo 7 Comprimidos de teofilina

La teofilina es un antihistamínico poco soluble en el agua (solubilidad máxima 8 mg/l). Se busca fabricar un comprimido de teofilina con biodisponibilidad mejorada. Para esto se realizan las mezclas de polvos descritas en la tabla que sigue utilizando ya sea el agente tensioactivo compuesto por FUJICALIN^{TM} y por MONTANOX^{TM} 80 cuya preparación es descrita en el ejemplo 1, ya sea el agente tensioactivo compuesto por NEUSILIN^{TM} y por MONTANOX^{TM} 80 cuya preparación es descrita en el ejemplo 4. Los comprimidos son realizados como anteriormente en un máquina Frogerais^{TM} MR6. Sus características son dadas en la tabla que sigue:

11

Los ensayos de disolución son realizados en un medio tampón de acetato pH = 4,6, correspondiente al pH del duodeno en el tracto gastrointestinal, preparado conforme a la Farmacopea europea 4.02. Los resultados, expresados en % de la cantidad total de teofilina, muestran que los agentes tensioactivos polvos incorporados en los comprimidos permiten hacer soluble una mayor cantidad de teofilina, con cinéticas que dependen de la naturaleza del agente tensioactivo en polvo.

12

\hskip0.5cm

Cinética de disolución de la Teofilina en medio pH 4,6

Claims

1. Composición tensioactiva (C_{T}) pulverulenta, caracterizada porque consiste esencialmente en una mezcla de 1% a 90% en peso de un agente tensioactivo (TA) líquido o pastoso a una temperatura comprendida entre 10ºC y 35ºC y de 10% a 99% en peso de un soporte sólido seleccionado entre el fosfato de calcio o los aluminosilicatos, y porque se escurre libremente, el tiempo de escurrimiento medido por el método 2.9.16. de la Farmacopea europea por medio de un embudo de escurrimiento, de 100 g de dicha composición C_{T} siendo inferior o igual a 10 s.

2. Composición tensioactiva (C_{T}) tal como es definida en la reivindicación 1 en la cual el agente tensioactivo es seleccionado entre los ésteres de sorbitan, los ésteres de sorbitan etoxilados, los éteres de azúcares, tales como los éteres de lactosa, de sacarosa, de xilosa, de manitol o de xilito, los alcoholes grasos etoxilados, los ácidos grasos y sus sales, los ácidos grasos etoxilados, los ésteres de poligliceroles, los co-polímeros de óxido de propileno y de óxido de etileno, los fosfolípidos o lecitinas, los acilatos con cadena grasa de aminoácidos, los triglicéridos de origen vegetal o sintético y sus derivados etoxilados, los monoglicéridos acetilados, el lauril sulfato de sodio y sus derivados o el ácido taurocólico y sus derivados.

3. Composición tensioactiva (C_{T}) tal como es definida en la reivindicación 2 en la cual el agente tensioactivo es seleccionado entre:

El monooleato de sorbitan eicosaetoxilado;

El trioleato de sorbitan eicosaetoxilado;

El monolaurato de sorbitan eicosaetoxilado;

El aceite de resina hidrogenado pentacosaetoxilado;

El aceite de resina hidrogenado tetracontaetoxilado;

El aceite de resina hexacontaetoxilado;

El aceite oleico decaetoxilado.

o una mezcla de uno o de varios de estos agentes tensioactivos entre ellos el monooleato de sorbitan.

4. Composición tensioactiva (C_{T}), tal como es definida en una de las reivindicaciones 1 a la 3 en la cual el soporte sólido tiene una masa con volumen aparente después de la compactación, inferior a 0,5.

5. Composición tensioactiva (C_{T}), tal como es definida en una de las reivindicaciones 1 a la 4, caracterizada porque presenta una capacidad de compactación inferior a 20 ml.

6. Composición tensioactiva (C_{T}), tal como es definida en una de las reivindicaciones 1 a la 5, caracterizada porque presenta tamaños de partículas inferiores a 1000 \mum, más particularmente comprendidos entre 5 \mum y 500 \mum y de preferencia aún 10 \mum y 250 \mum.

7. Procedimiento de preparación de la composición tensioactiva (C_{T}) tal como es definida en una de las reivindicaciones 1 a la 6, caracterizado porque absorbe de 1% a 90% en peso del agente tensioactivo líquido o pastoso a una temperatura comprendida entre 10ºC y 35ºC sobre 10% a 99% en peso de soporte sólido.

8. Composición (C) comestible caracterizada porque incluye:

(a) - una cantidad no nula de al menos un principio activo (PA),

(b) - una cantidad no nula y hasta 80% de al menos una composición tensioactiva (C_{T}) tal como es definida en una de la reivindicaciones 1 a la 6, y porque la relación ponderal en (C_{T})/(PA) es superior o igual a 0,25 e inferior o igual a 20 y de preferencia superior o igual a 1 e inferior o igual a 10,

y eventualmente

(c) - hasta 95% en peso de uno o varios excipientes comestibles,

siendo entendido que la suma de los porcentajes ponderales de los componentes (a) (b) y (c) es igual a 100%.

9. Composición tal como es definida en la reivindicación 8, caracterizada porque contiene hasta 20% en peso del principio activo (PA).

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10. Composición tal como es definida en una de las reivindicaciones 8 ó 9, caracterizada porque contiene hasta 80% en peso de la composición tensioactiva (C_{T}).

11. Composición tal como es definida en una de las reivindicaciones 8 a la 10, caracterizada porque se presenta en forma de un sólido pulverulento que se escurre libremente, el tiempo de escurrimiento de 100 g de agente tensioactivo es inferior a 10 s.

12. Utilización de la composición tensioactiva (C_{T}) tal como es definida en una de las reivindicaciones 1 a la 6, como agente solubilizante de un principio activo (PA).

13. Utilización de la composición tensioactiva (C_{T}) tal como es definida en una de las reivindicaciones 1 a la 6, como agente solubilizante en comprimidos, cápsulas, pastas para mascar o confiterías.