HU230432B1 - Ribavirint és alfa-interferont tartalmazó kombinált terápia vírusellenes kezelésben nem részesült, krónikus hepatitis C fertőzött paciensek kezelésében - Google Patents

Description

Ríbavirxnfc és alfa-interferont tartalmazó kombinált vírusellenes kezelésben nem részesült,, krónikus

A találmány a ribavirln és a pegilezett .alfa-interferon ol y a π g vég y s z e r ké s z11mények előállítására V 'ál ö a 1 ka .1 ma a ás ár a ve natkozik, amelyek vírusellenes: kezelésben nem: részesült, krónikus hepatitis C fertőzött paciensek kezelésére szolgálnak. A kezelés célja a kimutatható BCV-RNS eradikációja kombinált terápiával, amelyben a ribavirln terápiásán hatásos mennyiséget és a pegilezett alía-interferőn terápiásán hatásos mennyiségét alkalmazzuk 20-50 héten át.

A krónikus hepatitis C vírus, fertőzés egy alattomos és lassan progrediálő betegség, amely jelentősen befolyásolja az élet minőségét. Végül májcirrózist, dekompenzált májbetegséget és/vagy hepatooeiiuláris karcinőmát okozhat.

Az alfa-interferon rsonoterápiát általánosan használják krónikus hepatitis C fertőzés kezelésére. Ez a a kezelés a..'.cn.e,na nem. mindig hatásos, és néha elviselhetetlen mellékhatásokat okoz, amelyek az adagolással és a kezelés időtartamával hozhatók összefüggésbe. Thomas és munkatársai a ribavirint menetetápra-ként ajánlották krónikus hepatitis C fertőzés kezelésére [Thomas et al., AASLB Abstraots, Hepatology, 20. kötet, 4.. szám, 2. rész, 440. szám (1994)}. Ez a monoteráprás kezelés azonban rendszerint hatástalannak bizonyult. Az alfa-interferonnal és ribavrrlnnsl végzett kombinált terápiát bal és munkatársai ajánlották [Lai et si., Symposium to the 9th Biennial Scientific heeting Asian Pacific AssoeiaticB. fór the Study of the kiver (1994}}, Svéd tapasztalai:: alia-zb-interfercnt és ribsvirint tartalmazó kombinált terápiái, alkalmaznak olyan krónikus hepatitis C fertőzött betegeknél, akiknél egyedül interferonnal nem sikerült elérni 'hosszantartó választ (1.öepatolcgy, 212, (2. kiég.) 1.7--21 (1995)]. fJ.T.Bronwer, F. Pevens, 9. áhchielssr et al.,

J,Kepetol,, 212, (1, kiég.; SÍ7 (1994;; Abstraet isi/08. L. Chere)io, L. Ca va 11 ette, E. Bernardineilo, et a},, J.Hepatcl.., 212, (1. kiégi). SI2 (1994) ; Abstraet G55/29; és J.H'epatol., , 2 3 {2. kiég,; 8-12 (1995;} Reichard ép sonkátárral (Láncét, 211, 83-87 (1998;) közöltéi, hegy alfa~2b-interíerőn és ríbavirin kombinációra több krónikus hepatitis £ fetőzött paciens ed bőszszántartó - 24 hétig - virológiái választ, mint az egyedül alfa2b-intér-feronnal kezeit paciensek. Reichard és munkatársai azt is közölték, hogy olyan betegeknél, akiknél a SCV-RES szérum, érték 3 millió TRásolat/mi felett van, az alfa~2b~ÍBéerieron egyedül elégséges egy hűsszantarto válasz eléréséhez.. 24 hétig (5 hónapig) tartó kombinációs: kezelés utáni virológiái választ adó alkalmazásról többen is beszámoltak. Ezek a közlemények egyrészt interferon kezelésben már részesült kis virusterhelésé betegeknél történt alkalmazásra (H. Braconier et al.Scandinavian Journal ef Infectious Díseases, vei. 2:7., no. 4., pp. 325-329 (1995; ) vagy a vírus genotípusát figyelmen kívül hagyó alkalmazásra (EF 0707855 A2 szabadalmi irat), illetve májátültetés utáni hepatitis C-ben szenvedő betegeken történt alkalmazásra •rnvzGM iju [Sízollon et ai. _t Hepatoiogy, vol. 26, so. 2, pp. 5ÖO-5Ö4 f 1267} J vonatkoznak. Azonban senki nett irt le alfa-interferon és ribavirin használatával olyan módszereket, amelyek a HCV-PdS-t eradikáloák bármilyen hosszantartó hatásos módon olyan varaséilenes kezelést nem kapott paciensek számára, akik specifikus HCV g e no t i p « s s a 1 £ e r t ο z . . t e k.

Határozott igény van tehát egy olyan módszerre, amely varas ellenes kezelést nem kapott, krónikás hepatitis C fertőzött paciensek kezelésere az alfa-interferon és ribavirin kombinációját alkalmazza, és amely eradikálja a HCV-HbS-t bármilyen hoszszanfartó, hatásos módon.

A találmány a ribavirin és pegiiezett alfa-interferon tökéletesített alkalmazására vonatkozik olyan gyógyszerkészítmények előállításában, amelyek vírusellenes kezelésben nem részesült, krónikus hepatitis C fertőzött paciensek kezelésére szolgálnak, a kimutatható HCV-HNS eradíkáoiója céljára, olyan kombinált terápiával, amelyben á ribávirin terápiásán hatásos mennyisége és a pegiiezett alfa-interferon terápiásán hatásos mennyisége kerül alkalmazásra 20 - 50 héten át.

Kiderítettük, hogy ha egy víruséilenes kezelésben nem részesült paciens i-es genotípusé HCV-ver fertőzött, vagy, ha a vírusellenes kezelésben nem részesült paciens 1-es genotípusé HCV-vei fertőzött, és vírus terhelése ml-enként nagyobb, mint £ millió HCV-RNS másolat - kvantitatív PCR szerint - akkor a kombinált terápiát 40 - 50 héten át előnyösen 43 héten át végezzük.

Azt is megáiiapitottük, hogy ha egy viruselíenes kezeléss m sí n\í'rs ben nem részesített paciens 2-es vagy 3-as genotípusé HCV-vel fertöződötz, akkor a kombinált terápiát 20 - 30 héten át, előnyösen 24 hétig végezzük.

A találmány a ribavirin olyan gyógyszer-készítmények előállítására való alkalmazására vonatkozik, amelyek vírusellenes kezelésben nem részesült, krónikus hepatitis C fertőzött paciensek kezelésére szolgálnak, a kimutatható HCV-RNS eradikáiása céljából, A kezelést olyan módszerrel, végezzük, amelyben a ribavirin hatásos mennyi.ségéf alkalmazzuk a pegilezett alfa-interferon hatásos mennyiségével együtt, 20 - 50 héten át; és amennyiben egy vírusellenes kezelést nem kapott paciens 2-es vagy 3-as genotipusú HCV-vel fertőződött, a ribavirin pegilezett alfainterferonnal való együttes alkalmazását 20 - 30 hétig folytatjuk/ ás amennyiben égy vírusellenes kézelést nem kapott paciens 1-es genotípusé HCV-vel fertőződött, a ribavirin ai fáin térferonnai való együttes alkalmazását 40 - 50 héten át, előnyösen 43 héten át végezzük.

A találmány a pegilezett alfa-interferon olyan gyógyszerkészítmény előállítására való alkalmazására vonatkozik, amely vírusellenes kezelésben nem részesült, krónikus hepatitis ü fertőzött paciensek kezelésére szolgái, a kimutatható HCV-EHS eradikáiása céljából. A kezelést olyan módszerrel végezzük, amelyben a pegilezett aifa-interferőn hatásos mennyiségét alkalmazzuk a ribavirin hatásos mennyiségével együtt, 20 - 50 héten át; és amennyiben HCV-vel fertőződött, a pegilezett alfainterferon ribavírinnel való együttes alkalmazása 40 - 50 héten

71,3 ztBEítíMupj át, előnyösen 48 hétig folytatjuk; és azennyiben egy vírusellenes kezelést nem kapott paciens 2~es vagy 3-as genotípusé Hévvel fertőződött, a ríbavirin alfa-ín-tecferonnal való együttes alkalmazását 20 - 30 héten át, előnyösen 24 héten át végezzük.

A találmány ríbavirin és pegiinzert alfa-interferon olyan gyógyszerkészítmények előállításéra való együttes alkalmazására vonatkozik, amelyek vírusellenes kezelésben nem részesült, krónikus hepatitis G fertőzött paciensek kezelésére szolgálnak·. A kezelést a kimutatható fíCV-RNS eradikácíója céljából végezzük, egy olyan módszerrel, amelyben a ríbavirin hatásos mennyiségét a pegilezett alfa-interferon hatásos mennyiségévei együtt alkalmazzuk 20 - SÖ héten át; és amennyiben a vírusellenes kezelést nem kapott paciens 1-es genotípusé HCV-vel fertőződött, a ríbavirin és a pegilezett alfa-interferon. együttes alkalmazását 40 - 30 héten át, előnyösen 48 héten át folytatjuk; és amennyiben a vírusellenes kezelést nem kapott paciens 2-es vagy 3-as genotipusú HCV-vel fertőződött, a ríbavirin és az alfainterferon együttes alkalmazását 20 - 30 héten át, előnyösen 2A héten át végezzük.

A találmány a ríbavirin olyan gyógyszerkészítmény előállítására való alkalmazására vonatkozik, amely vírusellenes kezelést nem kapott, krónikus, 1-es genotipusú hepatitis C fertőzött paciens kezelésére szolgái, a kimutatható BCV-RNS eredikáciőja. céljából, A módszer abból áll, hogy a ribavirin hatásos mennyiségét alkalmazzuk a pegilezett alfa-interferon hatásos mennyiségével együtt 40 - 50 héten át, előnyösen 48 hétig.

A találmány a pegiiezett alfa-interferon olyan gyógyszerkészítmény előállítására való alkalmazására is vonatkozik, amely vírusellenes kezelést nem kapott, krónikus 1-es geuotl.pusű hepati; is C lm esett p„.^ren„' t < 1 ctVeal, a kimutatható uőVPhS eraő.; kacztga cél jából . á módszer abból áll, hogy a peglletett alfa-interferon hatásos mennyiségét alkalmazzuk a ribavírin hatásos mennyiségével együtt 4.0 - 50 héten át, előnyösen 48 hé t ige fi találmány egy előnyös kiviteli formája a rrbavir in és a p e g 11 e z e 11 a .1 f a - i n t e r f e r ο η o i y a n g y ó g y szer kő s z i t m é n y e k e 1 ö á 1.1 í kására való alkalmazására vonatkozik, amelyek vértsei lenes kezelést nem kapott, krónikus, 1-es genotípusé hepatitis C fertőzött paciens kezelésére szolgálnak, a kimutatható HCV-l-HhS eradikáciojs céljából, A kezelési módszer abból áll, hogy a ribavírin hatásos mennyiségét alkalmazzuk a pegiiezett alfa-interferon hatásos mennyiségével, együtt 40 - 50 héten át, előnyösen 48 hétig, ó találmány egy másik előnyös kiviteli formája továbbá a ribavírin és a pegiiezett alfa “interferon olyan gyógyszer készítmények előállítására való alkalmazására vonatkozik, amelyek vírusellenes kezelést nem kapott, krónikus, 1-es genotípusé hepatitis C fertőzött paciens kezelésére szolgálnak, akinél a vírusterhelés ml-enként nagyobb, mint 2 millió HCV-l-PfJS másolat, RGV-khS kvantitatív PCh szerint, Á kezelés célja a kimutatható HCV-P.NS eradikácíőja egy olyan módszerrel, amelyben a ribavírin hatásos mennyiségét alkalmazzuk a pegiiezett alfa-interferon hazruímnoM/bo tásos mennyiségével együtt 40 -50 héten át, előnyösen 48 hétig.

A találmány egy további előnyös kiviteli forrója a ribavirin olyan gyógyszerkészítmény előállítására való alkalmazására vonatkozik, amely egy vírusellenes kezelést nem kapott, krónikus,. 2-es vagy 3-as genotípusé hepatitis C fertőzött paciens kezelésére szolgál, a kimutatható HCV-RNS eraőlkáoiö j a. céljából. A módszer abból áll, hogy a ribavirin hatásos mennyiségét alkalmazzuk a pegilezett alfa-interferon hatásos mennyiségével együtt 20 -30 héten át, előnyösen 24 hétig.

Az alkalmazott pegilezett alfa-interferont előnyösen egy pegilezett alfa-interferon vagy égy PEG-gel kezelt alfa-2a-in~ terferon vagy PEG-gel kezelt alfa~2b~interierőn közül választjuk ki.

Egy másik kiviteli alakban az alkalmazótt alfa-ínter-ferőn egy PEG-gel kezelt alfs-zb·--interferon és a bevitt PEG-gel kezelt aifa-zfo-interferon mennyisége 0,5 - 2,0 μο/kg hetenként, heti, TIK, QOD vagy napi adagolás szerint. Vagy pedig úgy járunk el, hogy az alkalmazott alfa-interferőn egy PEG-gel kezeit a.lfa-2a~ interferon és a PEG-gel kezelt alfa-za-interferon mennyisége 20

- 220 gg kilogrammonként, Petenként, heti, TIK, QOD vagy napi adagolás szerint.

Előnyben részesítjük a PEG-gel kezelt alfa-za-interférőn vagy az alfa-zb-inteferon vagy a PEG-gel kezelt al.fa~2.b~ interferon alkalmazását,

A 40 - 50 héten át bevitt ribavirin mennyisége naponta 800

- 1200 mg, előnyösen naponta 800, 1000, vagy 1200 mg.

7t3~t>WGM/íp3

Meglepő módon azt találtuk, hogy sz antívirális (virusellenesj kezelésben tors részesült, krónikus hepatitis C fertőzött, éspedig l~es genotípusa HCV-vel fertőzött páciensek esete,.1, \-m e- Cxst., , η; v;n t-- 1 «- ^'0.0' ρ;η rt^zosu ~ sek esetében, akik 1-es genotípusé HCV-vel fertőzöttek és vírus h t ' u · Λ i ] —' n í g\ „ κ o, ?u t. λι d η - V r hu '^f a «. c kvantitatív FCE t,«qülk''; szerint - a ribavirin terápiásán hatásos mennyiségével és a pegílezett alfa-interferon terápiásán hatásos mennyiségével 20 -30 héten át végzett kombinált terápiával olyan eredményt kapunk., hogy ez esetben tízszer több paciens széruma nem tartalmaz kimutatható HCV-ENS-t a terápia befejezése után legalább 24 hétig, mint az alfa-interferon monoterápiávai kezelt paciensek esetében. Amikor a kombinált terápiát 40 - Sö hétre hosszabbítjuk meg, akkor a kombinált terápia befejezése ’ ,n rt’ ' -3 hetro \ ,j' '•álomszer több beteg széruma nem tartalmaz kimutatható HCV-ohS-t, ósszehasonlrtva azokkal, akik 24 hétig kapták a kombinált terápiát és a kombinált terápia befejezése után legalább 24 hétig nyolcszor, kilencszer több paciens széruma nem tartalmaz kimutatható HCV-RhS-t, összehasonlítva azokkal, akik 48 héten át alfa-interferon monoterápiában részesültek. Lásd a 14., 16. és 17, táblázatot. A találmány szerinti kombinált terápia alkalmazása után kapott hosszantartó virológiái válasz a HCV genotípusától és az alapszintű virá'iís terheléstől - HCV-EhSZqFCR-rel mérve - valamint az 1-es genotípus ü HCV--RN3 elleni kombinált terápiával való kezelés időtartamától függ. Lásd a 13. és 15. táblázatot. Azoknál a paciensekí.37röE/QM.qa

-Λ nél, akik vírusellenes kezelésben nem részesültek és krónikus, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusé BCV-vel fertőzöttek, a kezelés időtartama azonos az antiviráiis kezelésben nem részesült, 1-es genotipusú üCv-vel fertőzött paciensekével, Az antiviráiis kezelést nem. kapott pacienseknél, akik 2~es és/vagy 3-as geretipusű HCV-vei fertőződtek, a kombinált terápiás kezelés időtartama rövidebfo, nevezetesen 20 -3Q bét, előnyösen 24 hét, lásd a 7,, 13.

és 15, táblázatot.

Az „aifa-interférőn kifejezés - ahogyan itt használjuk nagymértékben homológ, faj-specifikus olyan proteinek családját jelenti, amelyek gátolják a virálís replikádul és a celldáris proiiferációt, továbbá modulálják az immunválaszt, Tipikus alfainterferonok - de nem kizárólag - a következők; rekombináns aifa-zb-interferőn, ilyen a Schering Corporation (Keniíworth,

N.J.; latron A interferon készitménye, a rekombináns aifa-ia-interferon, ilyen a Hoffmans-ta Roche fhntley, N,2M Referon interferon készítménye, a rekombináns alfa-ic-interferőn, mini a Berofor alpha-2-interferőn, amelyet a Boéhrlnger Ingelheim Rharmaceutieal, Inc,, (Ridgefield, C.T.) forgalmaz, az aifa-nl-interferon, a természetes alfa-interferonok egy tisztított keveréke, ilyen a Somi férőn, forgalmazza a Sumimoto (Japán), vagy a Wéiiferon interferon alpha-nl (ibS), forgalmazza a Glanc-belioome Ltd., íLondon, bagy-Britannia), vagy egy konszenzus alfa-interferon, mint amelyeket a 4,897,471 és 4,695,023 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek (főképpen az utóbbi 7., 8, és: 9- példája) és az Amgen Inc,,

7Í.57i.í8WM4p3 lö ibewbury Park, CA.) speciális készítménye vagy az Interferon Sciences által előállított al fa-n3~inter'feron, amely természetes alfa-interferonok keveréke és beszerezhető a Purdue Freder.ick

Go.-tői (Koreáik, CT.) ál férőn márkanév alatt. Előnyős az alfa2-a vagy alía~2b·--in terroron alkalmazása. Mintnogy az interferonok közül szerte a világon a legszélesebb körben az alfa- -2 binterferon rendelkezik jőváhagyassal a krónikus hepatitis C fertőzés kezelésére, ez a legelőnyösebb. Az alta-2b-interferon előállítását a 4,530, 901 számú amerikai egyesült államokbeli szahadánt. leírás ismerteti A beadásra kerülő pegilezett alfa-interferont pegilezett alfa-interferon vagy egy PkG-gel kezelt (pegiiáltj alfa-za-interferon vagy egy PEG-gel kezelt (pegilált) alfs-zb-interferőn közül választjuk: ki.

A „PEG-gel kezelt alfa-interferon kifejezés („pegiláiás) - ahogyan itt. használjuk - az alfa-interferon, erényesen az alfa-2a-interferon és alfa-zb-interferon poiietilén-giíkoiiai módosított konju gát urasaira vonatkozik. Az előnyös polietilén-glik o 1 - a 1 f a - 2 b - i n t e r f e r ο n ko n j no á t um a P E G ;·. .m c ~ a i f a - 2 b - i n t e r f e r ο n. A „12.000 molekuiatömegü poiietíién-giíkoiiai kenj egált alfa-interroron és a „PEGizme-IFK-alfa mondatok - ahogyan itt használjuk - olyan konjugátumokat jelentenek, amelyeket a KO

95/13090 számú nemzetközi közzétételi iratban leírt módszerek szerint állítunk elő, és amelyek uretán kötéseket tartalmaznak az alfa-2a~ vagy aífa-ib-ínter férőn aminocseportjai és az átlag 12.000 molekül.atömegú pülietiién-giikoí között. A PEG-gel kezelt alfa-in~'terfero:n·,. a F.EGs2§oo*I.FN-alfa-2b a Schering Piough Research Inat :I-tute (Keniluorth, d.ihj intézmény tol szerezhető be.

Az előnyös ΡΕδ_λί_ΰ;ν_ΰ~ο1ί a-zb-inter feront úgy állítjuk elő, hogy egy PEG polimert kapcsolunk az alta~2b-int.erferon molekulában léve lizin maradék epszilon amlno csoportjához. Egyetlen PEC-Gzsso molekula kenjugálódik uretán kötésen keresztül egy IFE-alfa-zb molekula szabad aminocsoport jaihoz. A kong agátumot a rákapűsolődott PEG^coo molekulatömege jellemzi. Injekciós célra a konjugátumót liofllizáit porként formulátzuk, Az alfa-interferon PEG-gél való konjugálásának az a célja, hogy javítsuk a protein átadást, A pegilálás ugyanis jelentősen meghosszabbítja a plazmában a protein felezési idejét, és ezáltal az alfa-interferonnak elnyújtott hatást biztosit.

Parenteráiis beadásra alkalmas pegiiált álfa-interferon tartalmú gyógyszerkészítményeket megfelelő pufierrel, például trisz.EÜl, ecetét vagy foszfát - ilyen a danátrium-hiorogén-foszfát/nátrium-dihídrogén-foszfát puffer - pafferrel és gyógyszerészetileg elfogadott töltőanyagokkal (például szacharózzal}, vivőanyaggal (például humán plazmából készített aibuminnal), toxicitás szerekkel (toxicíty agents) (például nátrium-klóriddai}, konzerváló szerekkel (ilyen például a timerozal, fcrezoi vagy benuli-alkoholi és felületaktív anyagokkal (például Teeen-nei vagy poiiszorbárokkal} formai ázhatjók, injekcióhoz való steril vízben, A pegilezett alfa-interferont liofllizáit porként tárolhatjuk 2-8 ⁰C-on, hűtőben. A visszaoldott vizes oldatok, amenynyiben 2-8 űl-on tároljuk, és ha a visszaoldást követően 24 órán rúnám g.mί,η belül felhasználjuk, stabilak. Lásd például a 4,492/537; 5,752,923 és 5,765,582 számú amerikai egyesüli. államokbeli szabadalmi leírásokat. A visszaoldott vizes oldatokat letöltve, több-adagos olyan fecskendőkben is tárolhatjuk, amelyeket bizonyos gyógyszerek - mint az inzulin - beadására alkalmaznak. Λ tipikusan alkalmas fecskendők olyan rendszereket képeznek, amelyek egy toli típusú fecskendőhöz kapcsolt, előzőleg letöltött fiolát tartalmaznak. Ilyen a ^x’ Ί 1 \u ' -»n cjsa’’' ,<<. a

Novo bordisk cégtől;, valamint az olyan előre letöltött toli típusú fecskendők, amelyek lehetővé teszik, rogy a felhasználó könnyen adhasson önmagának injekciót. Egyéb rendszerekben egy üveg patront tartalmazó toll típusú fecskendő az oldószertés a liofilízált bogiiéit alfa-interferont külön rekeszekben elválasztva tartalma z za.

Amennyiben a ribavlrinnel együtt beadásra kerülő alfa-interferon agy pegilált aifa-zb-interferon, a beadótt alfa-interferon mennyisége 0,5 - 20 pd/kg hetenként, heti il’a, QöD vagy napi adagolás szerint.

Amennyiben a ribavirinnei együtt beadásra kerülő alfa-interferon egy pegilált alfa-2a-interferon, a beadott alfa-interferon mennyisége 2'Ö - 250 gg/kg hetenként, heti Tiki, QGD vagy napi adagolás szerint.

A ribavirrn (Ι-β-D-ribofuranozrl-lH-l, 2, á-triazol-3-karboxamid: beszerezhető az ICh Pharmaoeutioals Inc, (Costa Mesa,

CA.} cégtől - leírását a Merck Index (11. kiadás; 3199, számú vegyület} tartalmazza. Előállítását és formnl.álását a 4,211,771.

?U7bWóM/ifí3 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.

Egy krónikus hepatitis C fertőzött személy egy vagy több kö vet ke z ő t un e t a t vag y t ü ne t eg yü t. tes t mut a t ha t:

(a) emelkedett ALT <alanin-aminotrsnszferáz);

(b) pozitív anti-HCV antitest lelet;

(c; HCV jelenléte, amelyet egy pozitív HCV-RNS teszt igazol t;

(d) krónikus májbetegség: klinikai jelei;

;e) má j sejt karo sodás,

A kombinált terápia találmány szerinti gyakorlati megvalósítása esetén a pegilezett alf a interferont és ribavirint a fenti tünetek vagy tünetegyüttések közűi egyet vagy többet feizu.;tatö paciensnél alkalmazzuk elégséges mennyiségben ahhoz, hogy a tünetek vagy tünetegyüftesek közül egyet vagy többet megszüntessen vagy legalább enyhítsen. A pegilélt alfa-interferon készítmények nem hatásosak, ha ezeket orálisan alkalmazzák, tehát az alfa-interferőn vagy pegílált alfa-interferon készítményeket parenterálisan alkalmazzuk, előnyösen szubkután intravénás tiv): vagy intramuszkuláris (ím .) injekcióban.. A ribavirint a paciensnek pegiiezett alfa-interferonnal együtt adjuk be, azaz a pegiiezett alfa-interferon adagot ugyanazon időtartam alatt adjuk be a paciensnek, mint a ribavirín dózisokat. A ríbavírin orálisan alkalmazható, kapszulában vagy folyadék formában, a pepitáit alfa-interferon parenterális bevitelével együtt. Természetesen megfontolhatok a gyógyszer alkalmazásának más típusai is, mihelyt, ilyenek rendelkezésre állnak, ilyen az orr-spray, 'tsn-seoMga

1.4 cranszhermái 1 s beviteli forma, kúp forma, elhúzódó leadást biztosító kiszerelési forma és a tüdőbe való beiélegeztatés, Az alkalmazás bármelyik formáját használhatjz<. feltéve, ha a megfeleld adagokat az aktív hatóanyag károsodása nélkül tudjuk beásni.

A „vírusellenes (anfivrráiis1 kezelést nem kapott pacién-eb („autiviral treatment nalve patients) kifejezés - a találmánnyal összefüggésben - azt jelenti, hogy a pacienst soha nem kezelték ribavirinnel vagy bármilyen interferonnal, beleértve - de nem kizárólag - az alfa-interferont.

A „nem-kimnf athafó RCV-RNS kifejezés - a találmánnyal összefüggésben - azt jelenti, hogy a paciens széruma ml-énként kevesebb mint lön BCv-RNS másolatot tartalmaz, kvantitatív, töbfc-cikiásó reverz transzkriptáz RCP metodikával mérve, A RCV-RMS-t a találmány szerint előnyösen az alább leírt metodikával mérjük. Ezt a metodikát ebben a leírásban HCV-RhS/qPCR-nek nevezzük.,

A beteg szérumából az RNS-t gaanidinium-tioeianát - fenolkloroform szeggyel extraháljuk, ezt követi egy etanol-ammóniumacezátos kicsapás, A kicsapott RkS-t leoentrffegál jak és a, kapott üledéket Centrivap készülékben (console) tEabeonco, Kansas City, Ro.) szárítjuk, A száraz üledéket 30 μΐ olyan oldatban reszuszpendáljuk, amely Rnasin (Promega Corp., Radiaon, el.), ditiotreitöl és diatil-pirokarbcnát-tal kezelt viz keverékéből áll. A mintákat - 20 ^C-or vagy ez alatt tartjuk az RNS reverz transzkripciójáig (RT) és a PCR-igu

Annak érdekében, hogy a táljáé RNS szekvenciát céüő-sé konvertáljuk RT reakcióban, -randoB hexa~dezoxlribonnkieofidokat (Pharmacia üiotech, Piscataway, N.üi) használunk primerekként az első cDNB szál szintéziséhez. A reszuszpenos1t minta két 3 pl-es részletét hozzáadjuk a 100 ng/pl random primerek 3 pl-éhez és 70 °C-on végezzük a denatarálást. A révész transzkripció 40 °C~on 1 órán át megy végbe R~MLv reverz transzkriptáz (USB, Cleveland, OH.) használatával 5 rab megnézi um- kiorid tartalmi standard puftérben. A végső RT reakció-térfogat 20 pl. A PCR-t közvetlenül a r e v e r a t r a n az kr1pci 6 at an ke zdj ü k.

A cENS sokézorozásárs a BOA módszer egy módosított változatát alkalmaztuk, hőstabii Tag polimerázt használva. Hetvenöt mikroiiter POR keveréket adtunk a teljes RT reakciókét'fogathoz: :2€ pi) , hogy a végső magnézium-klorio koncentráció 1,5 cd legyen 101 pl összfcérfogatban. A 101 pl-es mintákat ekkor két 50,5 pl-es adagra osztottuk szét és ásványolajat teregettünk rajuk, hogy megakadályozzuk a párolgást.

Egy PCP ciklus a következőkből állt: anelláiás 00 másodpercig, eztenziö 00 másodpercig és öenaturáiás 90 másodpercig 55 ü, 74 ^;:C, illetve 94 ⁹C mellett. A termőt ·. Pizzáit minták végül 74 X~on 10 perces extenziös kezelésben részesültek. Négy különböző ciklus sorozatot használtunk. bével a mintát duplikátumban vittük fel és ezeket a mintákat az RT után ketté osztottuk, ennélfogva egy mintából négy csövet kaptunk. A négy esc mindegyike különböző ciklus számot kapott, a mennyiséget növelő folyamat érzékenységének és pontosságának fokozására. A termocikií tálas > -'í B»GM/h>3 hatékonyságát ismert másolatszámú RNS standardok ~ minden 60 csőből álló sorozatban - megfelelő amplifikáolójával határoztuk meg, A sokszorozáshoz két primer készletet használtunk, mindkettő a HCV genom 5' nem transzlatált régiójából származik. Mindkét primer készlet nagymértékben konzervatív és a HCV minden ismert altípusát detektálják. 1. primer készlet: 5' irányban 3^f-GTG~

-GTC~TGC~GGA~ACC~GG?-GAG~T-3', 'aaujcar. 3'~,TC G'’? TAG GAG

AGG TC-3'' , Ez a készlet egy 190 bp mérető terméket eredményezett < 2. primer készlet: 5^f irányban 5'-CTG TGA GGA ACT ACT GTC TTC-3^f, 3* irányban Ö'-CCC TAT CAG GCA GTA GGA CAA-3⁷ . Ez a készlet egy 2 56: fop méretű terméket eredményezett.

A sokszorozott cCNS-t ezután 3 %-os agaróz gélben e * Γν -''et rz„ . ma_ s „t.k at, * g — DNS—t. Southern blorting módszerrel és immunofestéssel mutattuk ki, nem radioaktív digoxigeninnel jelzett EEG szonda használatával, Ezeket az eljárásokat » PCR termocikiizáiás, agaróz gél elektroforézís, vákuum-transzfer Southern biot., hibridizáció és immunoiestes - automatizált készülékekkel végeztük. Mindegyik xaembrán ismert másol atszámú sorozat-higitású standardokat tartalmazott, amelyeket a. minta-·sávok kvantitatív méréséhez szolgáló standard görbék felvételére használtunk. Az eredeti standard görbéket az átirt klánokból származó, gondosan hígított BCV-RNSből készítettük., Radioaktív beépülés 1 vizsgálatokat, gél elekérőlorézist és OD260 méréseket végeztünk az átiratokon, hogy meghatározzuk, vajon a várakozásnak megfeleld méretüek-e. Az RÉS átíratok előállítása után, bemért klón standardokat, „poolozott standardokat készítettünk, amelyek jobban képviselik a ECV heterogén terméetététamellyel a természetes fertőzéskor kerülünk szembe, éteket a poolokat ismert fertőzött egyének nagymennyiségű széruménak vagy plazmájának az egyesítése révén készítettük.

A szérum/plazma poolokat a klón átiratokkal szemben PCR-rel kalibráltuk, majd ismert PCR-negativ folyadékokba.?': hígítottuk. Végül a pooiok legmagasabb másolatszámú mintáit mértük be a Chiron int. ÍEmeryvilIe, CA,) féle ebbé Quantipiex nukleinsav kimutatásra szolgáló rendszerhez viszonyítva. Ezeket a „kétszeresen bemért''· („double guanttated/'d poolokat szétoszt:.; tn : és ~~0 étón tartottak ei. Minden kísérletben ml-enként ö.000.000,

1.000,000, 500,000, 100-000, 10.000 és 1.000 másolatot tartalmazó hígításokat használtunk,

A Southern biot membránokat számítógépbe szkenne.lt.uk - automata soenner/densítömeter alkalmazásával - a kifejlesztés alatt időközönként, hogy meghatározzuk, mikor a iegegyenesebb a standard görbe. A kapott elektronikus képeket ezután sáv-terjedelem és átlagos sáv-denz:itásra mértük, A leolvasásokat Integrált sáv-denzizásra standardizáltuk és összehasoniitottuk a szaunará görbével, hogy megkapjuk minden sávra a viralis másolat szám numerikus értékét,

A „hosszantartó virológiái válasz kifejezés - a találmánnyal összefüggésben - azt jelenti, hogy a találmány szerint kezelt 3m „ s . ej „ jao-n i cs „>}·>- 0 nyg a kombinált terápiával való kezelés befejezése után legalább 24 héten át. Előnyös, ha a hosszantartó virológiái válasz időtartama legalább n ?v BtGvae egy év, vagy ennél hosszabb idő, a kezelés befejezése után.

Az alábbi klinikai vizsgalatok összehasonlitő vizsgálatok, mivel azokat nem pegriezett alfa-interferonnal végeztük.

A vizsgálat átfogó célja és tervezete

Előretekintő, több-központú, randomizáit, kettős-vak, párhuzamos-csoportú vizsgálatot végeztünk, A tanulmány során összehason!itottuk az 1NTE0N A plusz ribavirin kezelést az JüTRGh á plusz plán eb o kezeléssel, A kezeléseket 24 vagy 48 hétig -végeztük olyan vírusellenes (antivirálisj kezelésben nem részesült, kompenzált krónikus hepatitis G fertőzött pacienseken, akik előzőleg semmiféle interferon kezelést nem kaptak, beleértve - de nem kizárólag - az alfa--ír tért erőn lihTEOh A, RG1EE0N--A, konszenzus interferon vagy WELLFEEQdj terápiát, és akiket előzőleg ribavírinnei sem kezeltek. Kizártuk ebből a tanulmányból azokat a t\u ai ^t e '~c_ey hepatitís-szei kezeitek bármelyen más antivirális: szerrel vagy inimunmodu lát orrai a megelőző 2 éven belül. A kiválasztandó betegek krónikus hepatitis C fertőzöttségét pozitív szérum HCV-EES, máj biopszia és laboratóriumi leletek bizonyitották,

A p·?, oiens e ket vé 1 et lene ze rűen (randomizéi.va) vá 1 as zt o11 u k ki á kezeléshez, amelyet vagy 1NTE0N A plusz ribavírinnei vagy IhTBOA A plusz plaeebo-vai végeztünk. Az 1NTEGN A dózisa 3 millió NE se. (szubkután) TiN volt; a ribavirin dózisa 1000 vagy 1.200 mg p.o, {per cső veit naponta (testtömeg alapján), két

7í.37VSmeM/íp3

X ?9 részre osztott adagban. Az egyenlő arányok szerinti kezelési csoport beosztásokat egy központi Ranöomizáoics Központ készítette el. A randomizácíős eljárásnál úgy jártak el, hogy megkzséreiték kiegyensúlyozni a kezelési csoportokat a csoportokon belül és a csoportok körött abból a szempontból, hogy az előkezeléskor végzett máj biopsziánál volt-e vagy nem volt cirrozls, továbbá a szérum hCV-RbSZqPCR s zint és a HCV genotípus szempontja á bő1,

A tanulmány szerinti kezelést 24 vagy 4 8 héten át alkalmaztuk, A tanulmány teljes időtartama 48 ^yngy 72 hetet vett

Igénybe, hogy meghatározhassuk a kezelés hosszantartó hatását. A kezelés időtartamát a randomizáiáskor jelölték ki.

A kezelés folyamán és a kezelés utáni követés (posttreatmont foilow^up) alatt biokémiai (ALTj , virológiái (HGV-P.NS) és szövettani (máj biopsziaj vizsgálatokat végeztünk a tanulmány szerinti kezelésre adott válasz természetének és tartamának a megállapítására. Az elsődleges hatékonysági változó a teljes válasz (overall response) volt, amelyet a terápia befejezése utáni 24 hét folyamán mért szérum HCV-RNS/gPCF (< 100 másclat/ml) elvesztése határozott meg. Ezenkívül figyelembe vettük a májgyulladás csökkenését és a követés folyamán végzett máj biopszia javulását, amelyet a Knodell Hístology Activity Index (HA1) használatával mértünk. Az ALT normalizálódását, mint másodlagos hatékonysági végpontot, szintén vizsgáltuk, A tanulmány szerinti ke z e1és a k ártálma tlans ág át v á1oga t of t 1ab orázó r i umí pa r amét e re k monitorozásával ellenőriztük és a káros mellékhatások (adverse

ü.ptBmoMgn eventsO előfordulását is feljegyeztük és kiértékeltük.

Kezelési eljárások

A vizsgálat szerint nagy. kezelési eljárást aikaibmstoKk.'

1. XNTRöN A .3 millió NE se. Tiw plusz ribavirln 100ü vagy 1200 mg naponta p.o. két részre osztott dózisban 24 orrén 'ír; vvn

2. XNTRON A 3 millió NE se. TIW plusz piacéba, a ribavrrinnek megfelelően p.o. két részre osztott dózisokban 24 héten át; vagy

3. IN1RON A 3 millió NE se, TIW plusz ribavirln 1000 vagy 12Ö0 mg naponta p.o. két részre osztott dózisban 48 héten át? vagy

4. XNTP.ON A 3 millió NS se. TTW plusz piacéba a ribavirinnek megfelelően p.o. két részre osztott adagban -4.8 héten át.

A vizsgálat szerinti 1. és 2, kezelési erjárást 24 héten át végeztük; a 3. és 4. kezelési eljárást 48 héten át végeztük. A standard INTRON A-t jalfa-zb-interferon, rekombinánsj - hepatitis C elleni készítmény - 3 millió NE EXE fix dózisként alkalmaztuk. Minden pacienst felvilágosítottunk az XNTRON A készítmény és szubkutan alkalmazása vonatkozásában. A ribavirint naponta kétszer, reggel és este adtuk be. A dózist a paciens testtömege szerint határoztuk meg az első orvosi vizsgálat (entry visitj alkalmával. A d 75 kg-o.s paciensek naponta 1000 mg~ot kaptak 2 x 200 mg-os kapszulában reggel és 3 x 200 mo-cs kapszu21 iában este. A > 75 kg-os paciensek naponta 5500 mg-ct kaptak 3 x 200 rag-ós kapszulákban reggel és este..

A randomizációs eljárást úgy végezték, hogy a csoportok egyensúlyban legyenek a következő alapszintű jellemzők (baseline rharaszerisztté; vonatkozás ábán;

kezelés előtti máj szövettani lelet (cirrőzis pozitív vagy cirrőzis negatív);

szérum HCv-RbS/qFCR státus (HCV-RNS/qPGR < 2.00Ö.ÖÖO vagy hCV-RNS/gVCR > 2.öúö.00ú másolat/ml; és

HCV genotípus (1-es vagy más). Kevert genotípust (amely az 1-es típust tartalmazza) hordozó pacienseket az 1-es típusba osztottuk be egyensúlyi okosból.

Az elsődleges hatásossági vizsgalat tárgya az. 1. és 2. és a 3. és 4. kezelési csoportok összehasonlítása volt a hosszantartó virológiái válasz aranyat illetően, amelyet a terápia befejezése utáni 24 héten mért (kimutatható) szérum HCV-RNö/oPCR elvesztése egy kimutathatatlan szintig vagy egy < 100 másolat/rnl szintre való csökkenése határoz meg. Vizsgáltuk a kővetkező másodlagos hatásosság). végpontokat is.

Má s o d 1 a g o s h a t á s o s s á g 1 v é g p ο n t o k:

azoknak a pacienseknek a részaránya, akiknél a követés hete zol várnán az .ALT normalizálódott;

azoknak a pacienseknek a részaránya, akiknél a biopsziás lelet javult inlbíV kategória összesített nőném gm »_P?

η ·γ pontszárna; ;

a óiopszlás pontszámok alapszinttől való eltérése (Iá· álltul kategória Összesített pontszáma); normalizálódott ALT lelettel rendelkező paciensek részaránya a kezelés végpontián; válasz arányok a követés 24 hete folyamán a HCV-RNS /qPCR eredmény a lapé án,

Kezdeti állapot és véltoráé a kezdeti. állspofchox képest

A szőrme KCV-RNS/qRC?. tesztet, egy központi, laboratórium végezte. Az alapszinthez egy pozitív HCV-RNS assay eredményére volt szükség; csak KCV-RN8 pozitív paciensek voltak választhatók a részvételre. Az ismételt vizsgálatokat a 12. és 24. hétre, és ha a paciens a 43 hetes kezelési csoporthoz tartozott, a 36, és 43, hétre .iktattuk be. Minden betegnél Ismételt vizsgálatokat iktattunk be .a követés 12, és 24, hetére.

A Választ az. alábbi definíciók szerint áliapitottnk meg;

Válaszoló; e p_y beteget egy adott iaopontban akkor soroltunk a válaszolók rozé, ha HCV-RNS/qPCR eredménye negatív |< löö másolat/mi? volt ebben az időpontban.

Hpsss^fcartó· válassolő: azt a p T tett k h<~>s~~ szantartö válaszolónak, aki a követés 24 hetében válaszoló volt.

Megjegyezzük, hogy azokat a pacienseket, akik nem feleltek τ ;v nrtGMíipj meg ezeknek a kritériumoknak, beleértve azokat a paci errekét is, akik abbahagyták a részvéteit mielőtt a szükséges HCi-PkS/qPCH kiértékeléseket megkaptuk volna, a nem-válaszolók közé soroltuk be.

Teljes yála.a«'fc adó: mind a szérum HCV-RNS/qPCR eredmény, mind a máj szövettani lelet változás - kiértékelve a

Knodeli Hál gyulladás pontszám szerint - alapján. árról a paciensről mondtuk ki, hogy a kezelésre teljes választ adó, ha hosz.szantartő válaszoló volt és ha a kezelés után a knodeil Hói gyulladás pontszám kategöriák összege) 2 vagy több egységgel javult a kezelés előtti pontszámhoz képest.

Mag szövettani vizsgálat

Előírtuk, hogy a paciens a tanulmányba való bevonását megelőző 6 nőnapon belül és a követés 24 hetében máj biopsziás vizsgálaton essen át. A biopsziák kiértékelését egyetlen patolőgus végezte, a ónodéi 1 Histot v ·. Activity Score alkalmazásával. A központi patolőgus vakon végezte a vizsgálatot a beteg azonosítása és kezelési csoportja vonathozásában, továbbá a biopsziás mintavétel kezeléshez viszonyított (elő- vagy utókezelés) ideje vonatkozásában. A vizsgálat szerinti kezelések hatékonyságát úgy állapitoituk meg, hogy az alapszinten megfigyelt gyulladásos aktivitás fokát összehasonlitottuk a követés 24 hetében kapott aktivitással.

U 371 BlSíMp?

Kilenoszéz-húsz pacienst vettünk fel 42 egyesült államokbeli központban, és randomízá.ltuk vagy 24 hetes 1K1R0N A plusz ribavirin (n - 228} vagy IhlRöh A plusz piacéba ín 2311 kezelésre vagy 4 8 hetes IhTRöb A plusz ribavirin („1+8) (n = 228) vagy INTRÓN A plusz placcbo 11-: (225) kezelésre.

Az Összes beteg 81 %-a (234/()12} minden kezelésben részesült, és teljesítette a 24 hetes követést. A 24 hetes X+R csoportban a paciensek 3 9 %-a (203/228), a 24 hetes T+F csoportban a paciensek 90 %-a (207/231), a 48 hetes 1 + R csoportban a paciensek 70 %-a (159/228) és a 48 hetes le? csoportban a paciensek 73 %-a (105/225) végezte be a tanulmányt.

A paciensek 20 %-a (178/912) abbahagyta a kezelést: a 24 hetes Γ+R csoportban 11 % (25/228), a 24 hetes I+P csoportban 10 % (24/231), a 4:8 hetes 1+R csoportban 30 % (83/223} és a 48 hetes ieP csoportban 27 % (10/225), Minden csoportban egy káros mellékhatás volt a leggyakoribb oka annak, hogy a beteg nem folytatta a kezelést: a 24 hetes 1+8 csoportban 8 % (19/223), a 24 hetes lep csoportban 9 % (20/231), a 48 hetes 1+8 csoportban 20 % (45/228) és a 48 hetes lep csoportban 14 % (32/225),

Végeredményben a paciensek 95 %-a ment végig a vizsgálaton úgy, hogy minden kezelésen átesett, és résztvett a követésben i®, A 24 hetes l+R csoportban csak 2 beteg, a 24 hetes I+R csoportban csak 3 beteg, a 48 hetes 1 + 8 csoportban csak 7 beteg és a 4 8 hetes I + P csoportban csak 4 beteg szaki tóttá meg a köveA paciensek testtömegét és betegségük alapszintű jellemzőit CHCV genotípus és kezdeti vírus terhelés) az 1, vizsgálat minden betegére nézve az alábbi 1. táblázatban ismertetjük. .A KCV genotípusok vizsgálatát azokon a beteg-szérum mintákon végeztük, amelyeket HCV-EüS/qáCK tesztelésnek vetettünk alá.

-nni/WGM/'spj

1. táblásat

Testtömeg	lék 21 ka-™	lék2	1+58 48 hét (n::::228)	léi2 4 8 hét (n-22 5 j
bet 228	21 hét
(n~2	31)
> 75 kg	118	(SS áj	257	(68 %}	133	(53 %)	132	(62	%j
< 75 kg	80	036 %3	74 (	5 '7 \- ö y	85 (	42 áj	7 -7	(32 %	)
IlCbgenf apus'
1	ISI	(72 áj	167	(72 3}	166	(73 áj	162	(72	áj
	28	(13 áj	38	(17 %j	37	(16 áj	43	(19	k)
3	28	(12 ág	21	(10 áj-	23	(1> %)	19	( 8
/!	6	( 3 %·		(0,8 2j	1	(0,1 %)		(9,1	áj
5'	Q		0		1	(2,4 áj	2
6	1	(0,1 áj	a		h		0·
HCV-RhS/qeCR
(másolat/mlj
Geometriai átlag	3,0	70,212	2,767,169	2, 92	\	2,8	19, 32	2
< i Miliő MMMi	62	(27 %)	71 (	32 áj	76 (	33 % j	63	(28 %	)
> Ο SiiíiM rsSsöiáSlal	166	(72 áj	157	(68 %)	$8 ki	(67 áj	162	(72	áj

Lábjegyzetek az L táblázathoz;

1, l+'K ~ XNTROH A + ribavirrn

2, lék = TkTRöb A + piacéba

3, A szübéenotiprisokat a megfelelő genotrpasaikhoz soroltuk be.

Ebben a leírásban a hatásosságról és ártalmat lanságról szóló mrnden fejtegetés a teljes kezelést kapott csoportok adall .OTMWípJ kain alapul

A vizsga.n< ,,ak a ’ ve ' t a célja., hogy összehasonlítsuk az IhTROd A plusz ribavirin adását az INTRőb A plusz piacebo adásával a teljes válasz arány és a virológiái válasz arány {HCVRhS/gRCR assayre alapozva) szempontjából, 24 és 48 hétre vonatkoztatva, Az elsődleges hatásossági változó a vizsgálat szerint a teljes válasz arány.

A hatásosságra vonatkozó következtetések az alábbiak:

Az INTRON A plusz ribavirin kombinált terápia alkalmazása 48 heten át két-háremszprosára: növelte az 1RTR0R A mo.noterápía hatásosságát a krónikus hepatitis C kezelésében, antiviráiis kezelésben nem részesült pacienseknél. A 4 8 hétig alkalmazott IRTROR A plusz ribavírin kombinált terápia növelte a kezelés befejezésekor kapott válasz arányt és csökkentette a visszaesést, ami jobb elhúzódó virológiái válasz arányt eredményezett, mint a 48 hétig tartó INTRO1J A plusz piacéba adása. A hatásosság javulásába beleértendő a betegség minden megjelenési formája és a javulás az alábbiakban nyilvánul meg:

a kimutatható HCV-RhS hosszantartőan eradikálődik;

javul a májgyulladás;

normalizálódik az ALT;

javul a Knodell HAT gyulladás pontszám,

A szérum HCV-RRS hosszantartó elvesztése összefügg a májgyulladás javulásával, vagy megszűnésével. Az eredmények korrelációt mutattak ki a hosszantartó virológiái válasz, a máj gyűlisnatCM ladás javulása, az ALT normalizálódása és a HAT javulása között,

A követés végén a teljes válasz arány a szérum HCVRKS/gPCE csökkenéséből és a követés végén (a kezelés befejezése után következő 24 hét) a máj szövettani vált.ozásából adódik őszsze, Így pacienst akkor nyilvánítottunk teljes válaszolónak, ha a HCV-RRS {qRCR) eredménye negatív veit a kezelés utáni 24 bét alatt Végzett kiértékeléskor és a kezelés utáni Knodell PAI gyulladás pontszám (lel1+111 kategória összege) 2 egységgel vagy több egységgel, javult a kezelés előtti pontszámhoz képest. Az első negatív HCV-RNS 1 eleit időpontjában a hosszantartó válaszoló-k százalékát a követés végén kapott {bosszantártó) virológiái választ, a hísztolőgiai választ és a teljes válasz arányokat a 2., 3., 4. és 5. táblázatban foglaljuk össze,

A követés végén kapott BCV-RNS hosssantertó virológiái váXaox: a RCV-RLS hosszanzarfő elvesztése a kezelés tófej esését követő 24 héten.

Azoknak a pacienseknek a részaránya, akiknek a szérumában a KCV-PNS a kezelés utáni 24 héten eradikálcdott, két-háromszor nagyobb volt (4% 16 % ellenében) azon páciensek csoportjában, akiket INTRON A + ribavirin kombinációjával kezeltünk, mint azokében, akik 1HTR0R A + placebo kezelést kaptak.

A kombinált terápia meghosszabbítása volt a legnagyobb hatással a visszaesésé arányokra - A kezelés befe jezése utáni 24 héten a vísszaesésí részarányok a 43 hetes kombinált terápiánál és a 43 hetes IRTROR A + placebo kezelésnél azonosak voltak {12

%) . A kombinált terápiával végzett hosszabb kezelés {4.8 hét) és a ősökként visszaesési arányok « legmagasabb hosszantartói virológiái válasz arányokat eredményezték, A virológiái válasz arányok szintén szignifikánsan magasabbak voltak a <8 hetes kcmbrnált terápiánál, mint a 24 hetes kombinált terápiánál í 38 % 31 %-kal szerfiben; p értéke = 0,053) ,

A kombinált terápia 24 hétről 48 hétre való meghosszabbítása lényegesen megnövelte a hosszantartó· virológiái válaszokat azokban a paciensekben, akik a 12, és 24, héten váltak először HCV-RNS negatívokká, A 2, táblázatban láthatói Összefoglalás szerint a. 24 hetes kezelés 4. 'e;a ζηο-,ο-νη > 31 t~a~ál »lő 4volt meg!egyelhető hosszantartó virológiái válasz, a 48 hetes kombinált terápiánál a 48 hetes kezelés 4. hetében a paciensek Öl %-ánái í36/45) figyeltünk meg hosszantartó virológiái választ. Megjegyzendő, hogy a 24 és 48 hetes kombinált terápiát kapott ezen paciensek tekintélyes, része, akik először a 12. héten válaszoltak, hosszantartó virológiái válaszolókká váltak, A 24 hetes kombinált kezelést kapott csoportban ezen páciensek 42 %-ábah és a 48 hetes kombinált terápiát kapott csoportban ezen betegek β3 %-ában ezek a válaszok bosszantartóak voltak. Ezenkívül, a 48 hetes kombinált terápiás kezelést kapott csoportban azon paciensek 44 %-a, akik először a 24, héten váltak HCV-RNS negatívokká, hosszantartó virológiái választ ért el. A 24, hét után kapott válaszok közül egy sem lett hosszantartó válaszoló egyetlen kezelési csoportban sem.

A 12, és 24. héten először válaszolók többsége - ezek a «

kezelés befejezése utáni 24 héten hosszantartó válaszolók lettek - azon paciensek közűi került ki, akik a 48 hetes kombinált terápiát kapták. (Lásd alább a 2. táblázatot.).

Az 1. vizsgálat folyamán az első nem kimutathatő BCV-SSíS szintek időpontjában a hosszantartó virológiái válaszolók százalékos aránya

sisz vsa feiístOfi®- Lblköb A t tibátirin	lATAOA A + piacebo
ZZtö BSZ-SKS issúí; löfflfr ÍBSBÍ	43	hét	24	hét	4 8 hét
	24 hát
4	81 % (35/43)	80	% (36/45)	48	A (10/2)	1/ 30 4 (14/20)
-i .Λ	42 % (30/72)	68	% (40/63	9	A ()3/32)	í 35 % (11/31)
24	iá i ís/ii)	44	% (11/25)	0)	1 (0/22)	í 22 A (4/13)
	A 3, t. á b 1 s.;.- a z ba n a	követés végen	el	árt paciens válaszokat

foglaljuk össze.

3, táblásat

A követés végéa kapott szérum SCV-ASS: ax«a paciensek részeráa^a, akiknél a HCV-SMS ©rndikációgét mutattuk ki a késelés befejezését követő 24 héten.

'Ki aáss feeBa'iá	TNIRöNi	á e ribavízin	INTI	KON A t	pl	acebo	p érték1
pSCl.'éí'iS Vö. 1 ö.S o			2			0		B vs D
Sasassz SS a-ös	24 bet	48 bét	24 1	néz	48	hét
ZaBiSSaasiö aa-
assisi Vsa
A. ászéi®;, vé-
.alt:'.
Negatív	121	(53	%) 115 (50 35	00	(124 %)	54	(24 3)	< 0,001
Pozitív	107	(47	1) 113 (SO· 1)	165	(71 35	171	1 (72 3)
Z kcv«a»s vég-sa
HaSasasasasa
aZissssZA	30 (	31 !	Ö 87 (38 35	13	(6 (5	22	13 3)	< 0,001
VSSBSB&aÖS	54 Ϊ	24 !	z) 28 (12 %)	5 5	(23 %i	26	(12 8)
S«a VttassöSeS	104	(40	%) 113 (50 %)	165	(71 «	170 (76 35
Rianer-fsie eg	2 a ki	s teszt a kéz	6S	végén:	A	vs B-néí	.. p érték

0,639; A. vs C-néi p érték; < 0,001; A ve D-nél p érték; < 0,001. 'Logs.szrlkai regresszió számítás a követés végi összehasonlításokra; A vs S~nél p érték; 0,053; A vs C-nél p érték; < 0,001; A vs D-nél p érték; < 0,001.

•vs ~ verses ~ ellenében)

Az INTRÓN A meneterépáéhoz képest a kombinált terápia szignifikánsan növelte a virológiái választ a kezelés végén.

Lásd a 3. táblázatot. A 48 hetes kombinált terápiának a 48 hetes d'hóh A n?nctattpaü''u, v._Ad ο^,.ηηΛΖΟΏΐιηήζΛ'ηι <\n _KA .4 etes kombinált terápiának a 24 ás 48 betse IMTAON A monoterápiával való összehasoniitására kapott p érték egyaránt < 0,081. A kom” kínált terápia kiterjesztése 24 hétről 48 hétre 50 %-kal ősök” kerítette a visszaesések részarányát (24 %-rói 12 %-ra) , ezáltal a 48 hetes kombinált terápia hatékonyabb lett, mini a 24 hetes kombinált terápia <p - 0,-053) .

Kezelés előtti és kezelés utáni biopsziák az INTRON A adsz ríbavirinnel 24, illetve 48 hétig kezelt paciensek 79 íábói (179/228), illetve 69 %-ából (157/228) áiltak rendelkezésre és azon paciensek 76 %-ából (176/231) és 70 %-abói :156/225), akik 24 hétig, illetve 4 8 hétig .kaptak INTAOK A plusz piacebe \aze.est, A 4. táblázat a kezelés májgyulladásra kifejteti hatását foglalja össze azoknál a pacienseknél, akik mind a kezelés előtti, mind a kezelés utáni ozopsziás eredményekkel rendelkeztek. Mint a MCV-KAS-repiíkáció hosszantartó elvesztése esetén, azoknak a pacienseknek a részarányé, akiknél javult a májgyulladás, szignifikánsan nagyobb volt (p < 0,001) azoknál a pacienseknél, akik a kombinált terápiát kapták. Összehasonlítva azokkal, akik IKTAOK A műnoterápiát kaptak 48 hétig.

A kimutatható HCV-ANS erádikáciöja nagymértékben korrelált a szérum ALT normáltrációjával. A követés végén két-háromszor több betegnél, volt. normális az ALT a kombinált terápiában részesült betegekben, mint az INTRON A monoterápiás betegekben. Azok közül a ρνηοοΆ ni, sí hosavn n d ''d_ „ imim sn.znmsíOMíijs lódot-t ALT, a 48 htes kombinált terápiát kapott paciensek nagyobb részaránya volt bosszantarc virológiái válaszoló, mint a 24 htes kombinált terápiát kapott es a 21 hetes vagy 43 hetes INTROb A monoterápiát kapott betegeké.

VOSZ szövettani leletben & kezelés befejezését követő 24 héten - a. Kr (léllélll) pontszám alapján - mért javulás

Beteg stá- Betegek száma <%)'^u tus

	IhTROb	A r ríbaririn	IPTRőb A -t	pr ace.oo
	A	B	C	D
	24 hét	' 43 hét	24 hét	4 8 hét
	íz<7 9)	ymBlf	(n~T7ő)“	(n-lS8)a
Tavült	102 (5)	? %) 96 (61 %)	77 (44 %7	65 (41 %
bíepszía®

a - n ^::: két biopszias mintával rendelkező paciensek száma; fc ~ kezelés előtt és után biopszíán átesett betegek száma;

c - Fisher-téle egzakt teszt, d ^::: A Knoceil Hisztoiögiai index (HAT) ponts zár (I elleni) megváltozott: a kezelés előtti pontszámhoz képest a kezelés utáni pontszám 2-vei, vagy ennél többel ősökként.

Amikor a vizsgálatot megterveztük, zadomasul vettük, h ogy nszrsföOM/ps mivel a máj biopszia egy Invazív eljárás, nem. valószínű, hogy a kezelés alán minden betegtől meg fogjuk kapni a máj biopsziás mintát. Ezért a tanulmány terve és a statisztikai analízis tervezete előírta, hogy a teljes válasz analízisében az összes kezelt beteg adatait vesszük alapul és egy maximális valószínűségi módszerrel (maximum líkelíhood method -- MLE) fogjuk megbecsülni azoknál a pacienseknél, akiknek a teljes válasz státusát nem lehetett meghatározni, a u... , akiknél negatív volt a BCV-ENS és hiányzott a. kezelés utáni biopszia kiértékelése, A vizsgálat terve azt is előírta, hogy egy további analízist végzünk azokon, a pacienseken, akik mind. kezelés előtti, mind kezelés utáni biopszi.ás eredménnyel rendelkeznek (azaz az összes adattál rendelkező paciensek) , A teljes válasz a. kimutatható höV-FdS hoszszantartő elvesztéséből és a követés végén kapott máj szövettani vizsgálat eredményéből tevődik össze. A teljes választ az alábbi analízisek alapján az ö. táblázatban foglaljuk össze.

- maximális valószínűségi becslés (maximum likelihocd estimate MLEj paciensek, akik minden adattal (mind a kezelés előtti, mind a kezelés utáni biopsziás eredményekkel) rendelkeznek;

paciensek, akiknél hiányoznak adatok (vagy az egyik vagy mindkét HCV-RES/biopszia eredmény), ezeket sikert elene k ként kezel j ük.

7ÍS7i/BEW/spJ

5, táblázat es válasz arásy

Analizált	i»RÖB A	+ ribavirin	INTAON A	+ piacéba
3.051. o m
	/A.	B	C	D	p érték®
	24 hét	4 3 hét	2 4 hét	4 8 hét	rí VS b
S&x Ossz i s «Λ Zö s öí. -
Köségi becslés'5	2 6 %	35 %	s &	9 %	< 0,001
ZzeZssss-®)· gUíiEteri	2 9 %	41 %	C c.	11: 1
cv. s	(52/13 9)	(6 i/in 'f )	(8/130)	(18/1589	< ο,οοι
ZiZííVSŐ édátok sZ-
kr tel er.se.·) /eM.	2 3 %	28 %	2 8 1	8 %
Zezelvs”	(52/225)	(64/228)	(64/2281	(18/225)	< 0,001

logisztikai regressziós számítás alapján, összes biopsziás adattal rendelkező paciensek logisztikai regressziós analízise: p értékek A vs b-néi < 0,001 és A vs B-néi 0,096, ®Fisher--feie egzakt teszt;

^összes adat ~ kezelés előtti és kezelés utáni biopsziás eredmények. (Logisztikai regressziós analízis), ^Azokat a pacienseket, akiknél a.kár virológiái, akár biopsziás adatok hiányoztak, vagy mindkettő hiányzott, a nem válaszolók kő z é s zárni, totó u k.

A HCV-RNS eredikációja céljából végzett kezelés hatására a követés végén kapott individuális eredményekből és a májgyulladás javulásából előrelátható volt, hogy a teljes válasz arány a «8 hetes IN'IRON A plusz ribavirin kezelési csoportban szignifi·36 kánssn nagyobb ;< 0,001·), mint amit a 48 hetes IhTRON A plusz plaoebo kezelési csoportban megfigyeltük. A 18 hetes kombinált terápiás kezeléssel statisztikailag szignifikáns javulást kaptünk a teljes válaszban, összehasoni.; t va a 48 hetes IhTROá A monoterápiás kezeléssel, ALE és komplett biopszía alapján, A 24 hetes és 48 hetes kombinált terápiás kezelésre kapott teljes válasz arány szignifikánsan magasabb volt, mint a 14, illetve 48 hetes IN’J'EÖN A monoterápiánál kapott arány.

Logisztikai regressziós analízist végeztünk minden alapszintű demográfiai változón és betegségre vonatkozó jellemzőn. A követés végén kapott hosszantartó választ a paciensre és betegségre vonatkozó statisztikaiiag szignifikáns jellemzők közül csak a következők jelzik elére; egy olyan genotípus, amely nem az 1-es és a < 1 millió vírus terhelés.

Ami a vírus másolatok számát {< 2 millió, > 2 millió) illeti, a különbség· statisztikailag szignifikáns volt a magasabb válasz arányok javára a <. 2 millió másolatot tartalmazó paciensekben (8. táblázat).

Se kombináljuk a genotípust és az alapszintű vírus terhelést, a válasz hierarchiája figyelhető meg. Azoknál a pacienseknél, akik nem az i-es genotípussal fertőződtek és alapszintű vírus terhelésük < 2 millió másolat, és 2 4 és 4 8 héten át részesültek kombinált terápiában, azoknál volt a legjobb a követés végén a. válasz; az 1-es genotípussal fertőzött és > 2 millió másolatot tartalmazó betegnél, akik 48 hetes INiEOh A plusz ribavirin kombinált terápiát kaptak, a hosszantartó virológia!

71.57í,WG.M/ip3· válasz kétszer jobb veit, mint azoknál, akik ugyanezen típussal, fertőződtek és csak 24 hétig részesültek a kombinált terápiában iá. táblázati,

6. táblázat

A 'betegségi jeXlexsaök és a hosszantartó válasz összefüggése:

minden kezelést megkapott paciensek

Paciensek száma (áj

A betegség jellemzői*	lőTPCh A 21 hét	+ ribavirin 4 3 hét	INTAGA A T plaoebo
24	'hét	«8 hét
HCV-ANS/vi rus terhe1es < 2 millió másolat/ml	42	j-	iks/szi	23	2	(33 23 Sí	S:; %:		29 9 <13/93
> 2 mlIllő másolás/ml	O	6	<442 iss	í 32	3	(SV/ISIS	4 2	96/1*7 7	'? (:22 25.6:2
HCV genotípus 1 ~es	re	y:	(2:621641 23	2	(SS/'ltsS;	1 6	(3216:3(	1 % (122262:(
Más genotípusok	ss	0	(44/64 i	:b'6	3	(42 262:(	i‘i :£	(13264(	2:3: 2, ; 16 2631
Se η o t i ρ u s/a la.p s z 1 n t u HCV-WS Más genotípusok < 2 mi 11.16 másolat/mi	se	9	us η η	7 Ί	a	dt/zn	25 %	(:32:263	58 S (18285(
Mas géno t 1pu s ok > 2 millió másozat/ml	p3	’A	•30/46	j 63	&	2:26242!	12 %	1 5244;	I S 4 ( 8:/43(
1-es genotípus < 2 millió másolat/Mi	zo	%	aiw	38	r	(:2:6:26:5(	4 %	(22S41	16 2 (3:14:31
1-es genotípus > 2 millió· másolat/mi	la	%	(24/138	( 2»	3	(2:81312;	2 %	í 12213 f	3 % (322131
*A betegeket felvételikkor	HCV	vírus	másolatszám :< 2	millió, :

· .(?( BEGM.tr>?

millió), genotípus (1-es Vagy más) és cirrózis (van vagy nincs, HCV-RNS/g ?CR mérés alapján) szerint osztályoztuk.

& hössssánfcávtő virológiái válasz arányok (%) és a

HCV genötijoös

IATHON A a ribavirin	HTM A v plsesbo
Genotípus	24 bét	48 hét	24 hét 48	bét
	16% (27/165	1 23% (46/166)	21% (4/168): 7%	(11/1621
	83% (25/30)	68% (25/37)	13% (7/38) 35	%: (15/43)·
	57% (16/23	) 65% (15/23)	8% (2/24) 16	%( 3/13):
4-6	4ö% í 2/5)	5 Ül; (1/2)	0 ö
A 7	. táblázat	bemutatja, hogy	a h o s s z a n t a r t é	virológiád
válasz az	egyes genotípusokkal fertőzi	itt azon pacienseknél, akik
18 hetes	kombinált terápiát kaptak>- nagyobb volt, min	t azoknál,

akik lilTROü A a piacebo-vai 24, illetve 43 hétig kaptak kezelést. Kivéve a 2-as HCV genotípussal fertőzött pacienseket, akiknél a kombinált terápia időtartamának a meghosszabbítása megnövelte a hosszantartó virológiái választ adó paciensek részarányát, (Lásd a 15. táblázatot az 1, és 2. tanulmány kombinált virológiái válaszai vonatkozásában. ) A hosszantartó virológia! válasz logisztikai regressziós analízise bemutatta, hogy a kezelési csoporton kívül a nem l-es HCV genotípus és a < 2 mi illő alapszintű KCV vírus másolat/ml szignifikánsan előre jelzik a hosszantartó virológiái választ (p érték; < 0,üli;. Megjegyzésre ttbUBeUM/íp?

leginkább érdemes, hegy a 43 hetes kombinált terápia araknál a pacienseknél javította a a hosszantartó virológiái válaszarányt, akiknél a legalacsonyabb válaszarányt vártok, nevezetesen azoknál a paciecsetnél, akik l~es genotípusé HCV-vel fertőződtek és mi-énként több, mint 2 millió HCV vírus másolatot tartalmaztak.

Ezeknél a pacienseknél a hosszantartó virológiái válasz arány kétszer nagyobb volt, mint azoknál, akik 24 hetes kombinált terápiás kezelést kaptak. Szignifikáns volt a hosszantartó virológiái válasz az 1-es genotípusé hCV-vel fertőzött pacienseknél, akik 48 hetes kombinált terápiát kaptak. Náluk 1,75-ször nagyobb volt a hosszantartó virológiái válaszarány, mint azoknál, akik 24 hetes kombinált terápiában részesültek.

Alapjában véve az 1. vizsgálatban fentebb leírtakkal azonos metodikát alkalmaztunk, A 43 nemzetközi intézményben (832 paciens: az alábbi három kezelési eljárást használtuk.

Az eredményeket alább foglaljuk össze.

1. 1NTRON A 3 millió NE se. TlW plusz ribavirin 1000 vagy

1200 mg per nap p .o. két részre osztott házi sorban 24 hétig;

vagy

2. ihl’ROh A 3 millió NE se, TIW plusz ribavirin 1000 vagy

1200 mg per nap p.o. két. részre osztott dózisokban 48 hétig;

vagy c INTROh A 3 millió NE se. olusz piaeebo, a rrbavrrinnék megfelelően, p.o. két részre osztott dózisokban 48 hétig.

7L37J.®£i«M.?íp3

Az. elsődleges hatásossági vizsgálat tárgya a hosszantartó virológiái válasz volt, amelyet a követés végén (a kezelést követő 24 hét) mért. kimutatható HCV-RNS (qPCHj elvesztése: határoz meg. Sgy pacienst akkor nyiivánitottunk teljes váialszolőnak, ha a HCV-EHS(qPCE) lelete negatív volt a kezelés utáni 24 hét értékelésekor és a kezelés utáni Rnocaii HAT gyulladás pontszám (Ι+Τϊ'4-.γιτ kategóriák összege) 2 vagy több egységgel javult (csökkent) a kezelés előtti pontszámhoz képest. Az első negatív HCV-EH8 időpontlábas á hosszantartó virológiái válaszolók százalékát, a követés végén kapott virológiái választ, a hisztolögíai választ és a teljes válasz arányokat a 9., 10·., 11. és 12, táblázatban foglaljuk össze.

A paciensek testtömegét és alapszintű betegségi jellemzőit (HCV genotípus és kezdeti virológiái terhelés) - a 2. vizsgálat pacienséire — az alábbi táblázat tartalmazza.

A 2. vizsgálat pacíensainek testtömege és alapSKÍefcS betegségi

Testtömeg	jellemzői PhTRöli A é ribavirin	INT80 A 4 8 bét	a placebo
24 hét	48 hét
>72 kg	215 (42 Ó)	153 (47 %)	122 (44	M
< 7 5 kg	lói (SS %)	148 (53 %)	156 (56	13
HCV genotipss 1	lói (5h áj	159 (57 áj	163 (60	1)
2	27 PiJ:	23 ( 8 %)	21 ( 8	%)
3	73 (2c 4)	7 4 (27 1)	79 (28	%)
4:	12 ( 4 í)	16 ( 6 %)	9 ( 3	%)

az?· ZSOGM'í;O (3,4 5} 3 / 1 2} írnásóist/ml1 geometriai át- 2,229,79?

SÓ MlMö »;SS:«3,S:Í./H!l· >2 isilíiő «á«oiití;;''í»i

71 ('& 3 2 1 139- /31 2)

2,064,939

115 /42; %} 132·<59 2)

2,351,824 (34 %: 28 3 /35 2 '

9. táblázat.

A 2. vizsgálatban a hosszantartó virológiái válaszolok százaléka az alsó sm kimutathat© BCV-KSS sziatok időpontjában

rrsa ihl'RQN	A + ribavirin ÍNIRC	é A t pia·
SCV~RKS ΖΟδ»-ΰΚ“'ί« váCO;				oefco
24	hét		/>£*	hét 4 8 hét
4 82	3 (S	»7/581	83	2 /58/733 72 -2	(33/48)
J. 2 4 7	2: (5	58/77)	69	% (21/743 34 %	(18/53}
24 12	2: (.	3/26)	45	2 l 18 2:	( 2 /211
A 9. hablázatbán	összefoglal	t adatok szerint	paciensek

többségének, akik hosszantartó virológiái válaszolókká váltak, negatív volt a HCV-RNS szintje a kezelés 4. hetében, Azonban a 24 hetes és 48 hetes kombinált terápiával kezelt csoportokban azon. paciensek tekintélyes részaránya, akik HCV-RNS pozitivok voltak a 4. héten, először a 12. héten válaszoltak; a 24 hetes kezelési csoportban 47 % és a 48 hetes kezelési csoportban. 89 % lett hosszantartó válaszoló. Fontos, hogy a 48 hetes kombinált terápiával kezeit csoportban a paciensek 45 %-a (9/203, akik először a 24. héten váltak. negatívokká, hosszantartó válaszolók' i Bb <AI ,p’ ♦

ká váltak. A 24, hét után előforduló válaszolók közül egy sem lőtt hősszántOttó a három csoport egyikében sem.

HCV-BííS válasz a követés végén: a HCV-WS hosszantartó elvesztése a kezelés befejezését követő 24 héten

A kombinált terápiával való kezelés befejezését követő 24 héten azon páciensek aránya, akiknek a szérumában a HCV-ENS eredikációját észleltük, lényegesen nagyobb volt azokban a paciensekben, akiket az 1NTRCN A plusz ribavirin kombinált, terápiával kezeltünk, összehasonlítva azokkal, akik INTROK g monoterápíái kaptak. A 10. táblázatban összefoglaljuk a követés vegén a szérum: RGV-kbS lelet szerinti paciens válaszokat.

10. táblázat

Szérű® HCV-4RJSS a követés végét: azon paciensek aránya, akiknél a

MCV-RMS ezedikálóőott a kezelés utáni 24 héten és a követés

Paciensek száma (2)

INTRÖN A ·? ribavirin INTRÖN A +

Kezelés végeié Negatív	24 bé t	B 45 bét (n-277;
ín :==21 57 %	= 7) (15:71
52	5 (143;
PózIbiv	42 2	2120 ):	42	% (132 =

C p érték

8 hét 3 vs Cb (n-27B) % ;93 < 5,001 % (185) i i Síi GM ifS

Követés végén³

Hosszantartó^ Visa zaesés	35 1 195 25 % (23	3 4 3 % ( } . 10 1 ('	118} 27}	19 %	153) 141}	< 0,801
15	8
bem válaszoló	42 % (42	) 48 5 ((	132}	OS	1	{18 a)
•'Fasher-féle eg	zakt teszt a kezeié	s végi	OS s z	ehasonlitások érté
kelesére, lóg)	..SS Zt.l k'3X	regresszió	anaiiz	is	a	követés	végi érté
kelésre.
*Kezelés végen:	p érték	A vs C - <	0,001	és
		A vs 8 -	8, 34 8
'Követés végén:	ρ érték	A vs C - <	0,001	és
		A V S B	0,055,

A 10, táblázat bemutatja, hogy (1} a 24 hetes és 48 hetes kombinált í. ' -m m„^v ,grr «otís-r κρζ'?1^λ .. tm«,-zt art e virológiái választ a kezelés végén, az IhTRöh A monoterápíához képest (misékéi, ρ érték < 0,001} és {2} a kombinált terápia meghosszabbításának - 24 hétről 48 hétre - volt a legnagyobb hatása a visszaesési arányokra. (a 48 hetes kezelésnél 13 %, a 24 hetes kezelésnél 23 1; p e/zek v 0,055),

Máj szövettani vizsgálat a követés végén: máj szövettana leletek javulása a kezelés befejeKését kővető 24 héten a Knodell Hisztniágini Aktivitási Index (Hál) pontssásíok (ΒΠ/ΙΠ} alapján

A 24 és 48 hétig IhlRÖK A t ribavirinn.ei kezeit paciensek i-átói (204/277} álltak rendelkezésünkre kezelés előtti és utáni biopsziák, illetve az olyan paciensek 0,9 %-átől 1101/278}, ?i3?r/B£/nwips ^f ι ’ ·» Ο. A XI» táblázat összegezi a kezelés májgyuiladásra gyakorolt hatásét azon pacienseknél, akik mind a kezelés előtti, minő. e kezelés utáni feíopsziás eredményekkel rendelkeztek, hint a HCV-8NS repirkácíő hosszantartó elvesztése esetében, a májgyulladás javulása is azoknál a pacienseknél volt szignifikánsan jobb (p < 0,801), akik 48 hetes kombinált terápiát kaptak, mint azoknál, akik 48 hétig 18ϊ808 A monoterspiát kaptak. A kombinált terápia 24 hétről 48 hétre való meghosszabbítása is szignifikánsan növelte azon paciensek arányát, akiknél javulás következett be a májgyulladásban (p érték

Máj szövettani vizsgálat a követés végén: aaj ssövettaai leletek javulása a keselés befejezését kővető 24 héten a Knedell

HAX (lelltj Paciensek IRTRÖb A +	ιΣΣ) pettoeáa alapján
szama ribavirin	IWTROW A + piacéba
Beteg státus A	S	C	p éruéO
24 hét	4 8 hét	48 hét	8 vs C
ín-204Γ	fn-187)*	(n-191)IX
Javult biopszia* 53 % (107;	58 % (105)	8 9 % 04}	< 9,001
dhindkét foiopsziás lelettel	renőéi keze pa	?iensek;
öMind. kezelés előtti, mind	kezelés utáni	hiopszzán	átesett esőz-
ensek;
'kisbér féle egzakt teszt. ?	érték: A vs	C = 8,00?	és
	A vs	B - 8,04 5

^:<JA kezelés utáni hnodell nisztoiőglal Index (HAT) pont száma (lell-flll összege; megváltozott a kezelés előttihez képest, nevezetesen 2-vel vagy ennél többel csökkent a kezelés előttihez képSSTl· »

Az alábbi analíziseken alapuló teljes választ a Íz, táblázatban foglaljak össze:

maximális valószínűségi becslés (MLR;;

paciensek, akik minden adattal (mind a kezelés előtti, mind a kezelés utáni biopsziás eredményekkel; rendelkeznek;

azokat a pacienseket, akiknél hiányoznak adatok (vagy egyik vagy mindkét HCV-RMS/bíopszia) eredményteienekként kezeljük.

INTROK A t ribavírin

Analizált ada- A tok hét

Lile 28 %

IhlRON A t pia cesg

C

8 hét

A

8 hét

A

Paciensek den min30 % (62/204) % (68/167) t (32/101;

adattal⁴’’

ÍUáaySi·: sasíCai

Síériyt«ie»Mii-c kezelve’ ZZ 2 U&2 / 2 < / ; ZS é í63/Z / ?) 12 c Í3z/z '8;

“MLE logisztikai regressziós analízis- alapján, p érték: B va C ™ < 0,001, A vs C ^::: < ö_f 002 és A vs B ~ 0,043, ^aFlsher féle egzakt teszt.

^összes adat ~ kezelés előtti és kezelés utáni biopsziás eredmények. p értek: B vs C < 0,001, A vs C - < 0,005 és A vs S - 0,032.

^Azokat a pacienseket, akiknél vagy virológiái vagy biopsziás adatok hiányoztak, azokat az eredménytelenekhez számítottak.

A követés végén a HCV-ANS eradikáciöját célzó kezelés hatásának és a májgyulladás javulásának individuális eredményeiből előrelátható volt, hogy a teljes válasz arány az I.HTRÖH A plusz ríbavírin csoportban szignifikánsan nagyobb, mintegy kétszeres javulást mutat ahhoz képest, mint ami az IliTBQh A plusz placebo csoportban volt megfigyelhető^ mindezt kiértékelési módszer szerint.

A logisztikai regressziós analízist minden alapszintű demográfiai változóra és betegségi jellemzőre elvégeztük. Az egyetlen alapszintű szignifikáns jellemző, amely előre jelzi a követés végén kapott hosszantartó választ, nem az 1-es genotípus volt.

Pél, tekrntettel HCV genotípusukra

INTRON A. e ribavirin	IHlWb A + piacebo
Genotípus 2·= néz	48	hét	43	hét
1 18 % (79/161}	30	% (43/159)	11	% (19/168)
2 39 % (16/27}	74	% (17/23)	85	% ( 8 / 2 3 }
3 66 % (48/73}	61	% (45/74)	•n	1 {25/73}
é-fe 19 5 (1/16)	38	5 {8/21}	12	1 (1/8)
A kombinált terápia jobb	hosszantartó	v i	rológiai válasz

arányt biztosít minden genotípusnál, mint az IPTROb Ά plusz piacebo. A kombinált terápia 48 hétre való kitérjosztásé megnövelte a hosszantartó virológiái válasz n-’-y;; a„n<h ' - .'•s nái, kivéve a 3~as típust. (Lásd a 13., valamint a 15. táblázatot az 1. és 2, vizsgálat összesített virológiái válaszaitól).

Ami a vírus másolat számát {< 2 millió, > 2 millió) illeti, számszerű különbség volt a < 2 millió^ másolatot tartalmazó pacienseknél a hosszantartó virológiái válasz arányok javára (14. táblázat). Ha kombináljuk a genotípust és az alapszintű vírus terhelést, a válasz hierarchiája figyelhető meg. Azoknál a pacienseknél volt a legjobb a követés végén a válás?, akik nem i-es genotípussal· fertőződtek ég alapszintű vírus terhelésük < 2 .millió másolat volt. Az 1-es genotípussal fertőzött, és > 2 millió másolatot tartalmazó paciensek, akik a hosszabb, 48 hetes kezelést kapták kombinált terápiával, azoknál volt a legszignif íkáu-sabb a hosszantartó virológiái válasz javulása

7!S!/S£.OMtp3 minden os ο p ortban,

14. táblázat a hosszantartó virológiái válasszal össze™ függésben: minden

A betegség jellemzői

HCV™2NS/qPCR

A2 niiiIS másolatlel >2 ni 11 iá násolai/mi

Paciensek számé (%)

1ETRON A í tibavizán

24___hét 46 bét

44% (48/108)

31 (48/108)

47% (54/115)

40% (64/1021 tannimenyben

IbTPCW A placebo hét

31% (15/48)

13% (24/183)

Hőt panntipns	20% 3 8 %	(48/10) (70/118)	1 Iliié	(12/166) (34/110)
1 más ge&cAigöS:	18% 581	(28/161) (67/116)
Seni t ipa s/ a 1 apa z int o tcv-éki/qttk bás íyviöiápap/k 2 niiiiö náaniat /«A	53%	(28/53)	62%	(34/55;	31%	(15/40)

más csnotipasiet millió
másoist/mi	62%	(38/63)	57% (36/63	) 31% (12/61)
l~os gs:OPtá,pvs/5S millió
másolat/ni	36%	(20/55)	331 (20/60	) 38% (14/46)

i-es á-enötipos/n 2: isiiiiö masalai/mi

8% (0/106) :8% (28/00) 41 (5/122)

A 14. táblázatból kitűnik, ~tv,v 1?·ί>ι^λ.2; , m íp « ’-ter·

7U7V3&WW jesztese 48 hétre általánosságban javította a hosszantartó virológiái válasz arányokat, A .legmagasabb hosszantartó virológiái válasz arányokat azoknál a pacienseknél láttuk, akik a 48 hetes kombinált terápiát kapták, nem 1-es genotípussal fertőződtek, és kezdeti HCV szintjük < 2 millió másolat/mi volt, Nagy jelentősége van annak, hogy azok a paciensek, akik 1-es genotípussal fertőződtek és HCV szintjük > 2 millió, azoknál a 48 hetes kombinált terápia következtében a hosszantartó virológiái válasz arányok háromszor magasabbak voltak, mint azoknál., akik csak 24 hetes kombinált terápiában részesültek.

Az összeslhet.fc eredményekből n hatásosságra levonható következtetések az 1 + 2 tanulmányban résztvevő összes paciensre nézve

A kombinált terápia jelentősen eredményesebb volt, mint a krónikus hepatitis’ C kezdeti kezelésére alkalmazott IbTRQH A monoterápia. é hosszantartó virológiái válasz arányok ezen antivíráiís· kezelésben nem részesült pacienseknél a 48 hetes kombinált terápia következtében majdnem háromszor magasabbak voltak, mint a 48 hetes INTROH A monoterápiát kapott pacienseknél és a 48 hetes kombinált terápiás eredmények szignifikánsan magasabbak voltak, mint a 24 hetes kombinált terápiás eredmények. A hosszantartó válasz arányokban kapott javulás a kezelés két hatáséval magyarázható; a kezelés végén kapott magasabb válasz arányokkal és a csökkent vísszaesésí arányokkal. E két hatás nettó eredménye az volt, hogy a 48 hetes kombinált terápiáTUm/SOGM/ipJ val kaptuk a ie-mag-^cCb hosszantartó válasz arányt, összehasonlítva a 48 hetes monoteráplával vagy a rövidebb ideig tartó kombinált terápiával kapott arányokkal.. A hatékonyság 48 hetes kombinált terápiával való növekedéséhez a válasz más mértékei, így a. biokémiai (ALT) és a szövettani végpontok is hozzájárulnak.

.Valójában a szérum HCV-Rdd hosszantartó elvesztése nagymértékben korrelált más klinikai végpontokkal, vagyis az ALT' norma-lizácíőjával és a májgyulladás javulásával vagy megszűnésével. A kimutatható üCv-AHS elvesztése a követés végén ez ALT normaiizáoiojával társult minden kezelési csoportban, de kissé magasabb volt a kombinált terápiánál. A kombinált terápiát kapott paciensek többsége, akiknél az ALT normális volt, szintén HCv-RNS negatív volt (83-8? ij .

A terápia meghosszabbítása volt a legnagyobb hatással a visszaesési arányokra. A követés végén, mind a 48 hetes kombinációs, mind a monoterápiás kezelési csoportban a visszaesések aránya alacsonyabb volt, mint a 24 hetes kombinált terápiás kezelési csoport visszaesési aránya, .A magas kezelés végi. válasz arány - amelyet a 24 és 48 hetes kombinált terápia eredményezett, összehasonlitva a 48 hetes INTRON A monoterápiával - és a csökkent visszaesési arányok kombinációja eredményezte a legmagasabb hosszantartó válasz arányokat. A hosszantartó válasz arányok kétszer olyan magasak voltak a 48 hetes kombinált terápiánál, mint az iNTRDb A monoterápiánál (4 8) íp < O,ööl) . A. hö?zszantartó virológiái válasz arányok szintén magasabbak voltak a 48 hetes kombinált terápiánál, ha csak a 24 hetes arányokhoz h.asonlítottuk (p 0,008).

A kombinált terápia jótékony hatása az 1ÚTR0K A monoterápiára és a 24 hetes kombinált terápiára adott válasz standard előjeleitől függetlenül fennállt a visszaeső paciensekben. Ezeknek a vizsgálatoknak az elején a pacienseket a következő betegeégi jellemzők szerint csoportosítottnk: HCV genotípus (i-es genotípus vagy más genotípusok· , HCV vizes színt mértéke (vírus másolat szám a szérumban < 2 míilió/ml vagy > 2 miiliő/mlj , cirrőzis (van vagy nincs). A hosszantartó virológiái válasz logisztikai regressziós analízise kimutatta, hogy a kezelési csoporton kívül csak a HCV genotípus volt szignifikáns előjele a Hosszantartó virológiái válasznak. Úgy tűnt, hogy sem a kezelés előtti HCV vírus szint, sem a oírrőzis jelenléte nem. befolyásolta az előzőleg kezeletlen paciensek azon képességét, hogy a kombinált terápiára elérjék a hosszantartó virológiái választ.

A 48 hetes kombinált terápiával a hosszantartó válasz arányok követkeretesen magasabbak voltak, mint a 4 8 hetes XNERÖN A monoterápíára kapott arányok, tekintet nélkül a genotípusra és általában magasabbak voltak, mint a 24 hetes kombinált terápiánál. A paciensek egy csoportja, az i-es genotípussal fertőzött, páciensek, kevésbé reagáltak az IETRGE A monoterápiára, mint az egyéb genotipusokkal fertőzött paciensek. Ennek ellenére a Hoszszantartő virológiái válasz arányok az l~es genotípus esetén körülbelül háromszor magasabbak voltak a 48 hetes kombinált terápiánál, a 48 hetes IhTROh A meneteráprához hasonlítva és majdnem

71.37WE«M/ip3 kétszer olyan magasak a 48 hetes, miét a 24 hetes kombinált terápiánál, A kombinált terápia következetesen magasabb hosszantartó virológiái válasz arányokat mutatott más genotípusokkal fertőzott pacienseknél. Mind a 24 hetes, mind a 43 hetes kombinált terápiával kapott válasz arányok magasabbak voltak, sünt a 43 hetes IN?ROM A monoterápiával kapott arányok, és minden genotípusnál, kivéve a 2-eS és 3-as genotípust (miely genotípusoknál egyforma volt a válasz arány, azaz körülbelül 64 % volt a 24 hét végén is és a 43 hetes kombinált terápia után is) a .kombinált terápia tartamának 43 hétre való meghosszabbítása megnövelte a hosszantartó virológiái válaszokat adó paciensek arányát (lásd a ló, táblázatot).

A kombinált terápia a hosszantartó virológiái válaszok létrehozásáfcao is hatásosabb volt, mint a 43 hetes IHTRöM A monoterápia, függetlenül az alapszintű, vírus szinttől. A 48 hetes kombinált terápia következetesen magasabb hosszantartó virológiái válasz arányokat produkált a vírus fertőzés minden szintjén, mint a 48 hetes Ifi TRÓN A mono reráp ia, A hosszantartó válasz arányok hasonlóak voltak a legtöbb vírus szintnél mind a 24 hetes, mind a 48 hetes kombinált terápiával kezeit csoportban, kivéve a legmagasabb vírus szinteknél (5 - <6 és >6 z l.ö^b másolat /mi), ahol a 4 3 hetes kombinált terápiás csoportokban a hoszszantarto válasz arányok kétszer olyan magasak voltak, mint a 24 hetes kombinált terápiás csoportokban.

Mint előzőleg megjegyeztük, a nem 1-es, hanem más genotípussal fertőződött pacienseknél magasabbak voltak a hosszantartó:

U.5?t®BOM/sp3 virológiái válasz arányok, mint az l~es típussal fertőzötteknél és egy < 2 míliiőzmi vírus szint jobb válasszal társult, mint a > 2 miiliő/mi. Figyelemre méltó volt, hogy a kombinált terápiás kezelés 48 hétre való meghosszabbítása azoknál a pacienseknél javította a hosszantartó válasz arányokat, akiknél alacsonyabb válasz arányok voltak várhatók, nevezetesen azoknál, akik 1-es .genotípussal fertőződtek és akik ml-enként > 2 millió HCV-RüS másolatot tart almaztak. A kombinált terápia 4 8 hétre való kiterjesztése a paciensek ezen csoportjában olyan hosszantartó virológiái válasz arányokat eredményezett, amelyek négyszer magasabbak voltak, mint a csak 24 hetes kombinált terápiánál.

Egyéb· demográfiai és kórlefolyás ídlsease history) jellemzők kevés hatást gyakoroltak a kombinált terápia kimenetelére. Ezzel szemben jelentősen alacsonyabb hosszantartó válasz arányokat jegyeztünk fel 48 hetes IhTRON A monoierápia esetén olyan pacienseknél, akik 55 evesnél idősebbek és 75 kg-nái súlyosabbak voltak, vagy akik transzfúzió révén fertőződtek meg. Minden esetben 10—12 i tartományban volt a válasz arány.

Igen sok páros biopsziás lelettel rendelkeztünk, összehasonlítva a krónikus hepatitis C fertőzött pacienseken végzett hasonló típusú tanulmányokkal. Mint vártuk, a betegek egy részénél nem állt rendel kezesre a kezelés előtti vagy a kezelés utáni máj biopszia, különböző okok miatt, A paciensek 71 %-átői azonban megkaptuk a páros biopszrákat. A követés végén a 48 hetes kombinált terápiát kapott paciensek szignifikánsan magas arányánál észleltünk javulást, összehasonlítva a 48 hetes INTROh A

7t-OOBEOM^!ip3 «η'? : 3 e^Λ dd. -- (,CKb A 24 hetes komtolnáit terápia szintén szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a 4 8 hetes INT.RON A monoterápia a májgyulladás javításában. Mint előzőleg megjegyezzük, a virológiái válasszal való korreláció tonnáit, akár a biopszáákfcai állapítottuk meg & javulást, akár a nekroinfiammatorikus pontszám alapszinttől való átlagos eltérésével, A paciensek 64 - 69 %-ánál a májgyuliadásban bekeverkezeit javulásnál a -3,8-as alapszinttol való átlagos eltérések -ü,0-lg terjedtek, A legjslentosehb átlagos eltérés a 48 hetes IMTROé A monoterápiával kezelt betegeknél volt.

Várható volt, hogy a hosszantartó virológiái válaszolók minden kezelési csoportban nagyobb javuláson mentek át a máj biopszía gyulladásos pontszámsit illetően, mint azok a paciensek, aki nCV-RKS pozitivok 'maradtak, és bár a javulás mértéke minden csoportban hasonló volt, a szövettani javulást mutató virológiái válaszolok részaránya legalább kétszer nagyobb volt, mind a 24 hetes, mind a 48 hetes kombinált terápiánál, mind a 48 hetes IMTA Oh A monoterápiánái. A kombinált terápia megbosszabbitása a májgyuliadásban kifejezettebb átlagos javulásokat eredményezett, Ugyancsak megjegyzésre érdemes, hogy azok a paciensek, akik a 48 hetes kombinált terápiánál visszaesők voltak, azoknál jelentékeny átlagos javulás mutatkozott a gyulladásban. Az összesített eredményeket a 15-20 táblázatokban foglaljuk őszsze;

?1.37UBeGM/íp3

Az 1. és

2. vizsgálat adatai alapján összesített virológiái válasz

	IWROH A a ri	buvirin	lOTRGN A + placebo
	24 hét	4 3 hét	24 bét	4 3 bét
Paciensek	n - 505	n - 505	n - 231	u 3 0 3
számat	A	B	c	(D
X'©z«lés v/vért	5 3 %	50 6	29 2	(24 k
Követés ví?:-jéi'i'	33 % ± 4	41 % ± 5	6 %	16 Ϊ
HCV ííSsSíS'-AikUs	Paciensek	.Páciensek
	száma	száma
j. - s® g«Vö t í p®	17 % 1 4	29 k ± 5	2 1	9 1
	(56/3260	(94/325j
Z~sr VanötipcS	73 % ± 12'	70 % i 12;:	18 %	35 5
	Al/S'é	!Z2/SC5
3-ws Mmáitms	6 3 % i (7	62 % z 10'	8 %	29 %
	(64/100j	L(W>7;......................
/5/6 genotiptts	24 k ± 10	39 % ± 20	0 s	21 2
f .	(6/21j	(9/235

(Paciensek jellemzői; (aj 66 5 férfi; 34 % nő; íbj átlag életkor: 42,7 év; (ej kezelés előtti átlag HCV-ROS szintek: < 2 millió másolat/mi: 34 1 es > 2 millió másolat/ml: 66 %; Seper Quent,

NGI; (éj HCV genotípus: 1 = 66 %; 2 =» 1.3 %; nem i~3 - 3 ^kezelés végén p érték: B vs D *== < 0,001; A vs D » < 0,001; követés végén -· a kezelés utáni 24 nét: p érték: A vs B - 0,257;

B vs 0 - < 0,001; A vs D - < 0,001.

n.Ai ΒΕΌΜ ψ3 '’hövefes végén a nosszantartő virológiái válasz: p érték: A vs 3 ^::: 0,008.

\A hosszantartó virológiái válasz a 24 hét vegén a 2-es és 3-as genotípus esetén körülbelül 64,1 % és a 48 hét végén körülbelül % volt.

& bosszautavtó virológiái válasz százaléka az összas HCV 1 g^anoTŰTROP A -f risav 1 sin IKTRÜK A. a placebo

Paorens 24 bét 4 8 hét 24 hét 4 8 hét

IfíCV 1-es genotípus <2	32 %	33	%	4 i	25 %
millió	másolat/ml
HCV 1-	es genotípus >2	710 A	27	A	2 A	33 A
iii x. x .T .k Ό	másolat/ml
összes	HCV 1-es geno-	717 A	2 9	A	·'?	9 1
típus			j

Az összes 24 hetes és 48 hetes kombinált terápiával kezelt, HCV 1-es genotípussal fertőzött paciensnél a hosszantartó virológiái válasz statisztikailag jobb volt, mint a 24 és 48 hétig ihTROh A plusz plaoebo-val kezelt, HCV 1-es genotípussal fertőzött paciensek válasza. Azon HCV-genotípus-l pacienseknél, akiknek az alapszintű HCV vírus terhelése nagyobb volt, mint 2 millió másolat/ml, a hosszantartó virológiái válasz statisztikailag szlgnifikánsan jobb volt a 24 és 48 hetes kombinált terápia esetén, mint a 24 és 48 hetes lüTROh A plusz plaoebo kezelés

7lS;J;HUOMapí

HCV genotípusra és alapszintű HCV-RNR szintekre vonatkoztatott hosszantartó virológiái válasz az 1. és 2. vizsgálat alapján

	JHTRÖR A a ribavír	i n IhflRCh ,A	a piacéi
Paciensek		2 4 hét	4 3 hét	24 hét.	4:8 hét
HCV 1-es genotípus	és
a1apsz1niű HCV-RNS:	<2	32 %	33 %	4 2	7 7-.-
mi 111ó másó laiImi
HCV 1 - e s g e η o 11 p n s	es
alapszintű hCV-RMS:	>2	11 1			4 1
millió másolat/mi
Más HCV genotípus'1	és
a1a p s zIntű hC7-R 28;	<2	61 %	64 %	25 %	3 b /
millió másolat/ml
Más HCV genotípus^	és
alapszintű HCV-RMS;	>2	62 1	61 %	11 %	i η r •A. V P
millió másolat/mi
AHCV 4/5/6 genotípussal	volt:	fertőzött a	paciensek 3	%-a. Ho

szahtartó válasz 1+R esetén; 24 % (24 hetes) és 38 % (43 he tes); I+P esetén; 0 % (24 hetes· és 11 % (48 hetes), hosszan tartó válasz arány HCV 2+3 genotípusnál hasonló, mint fent.

nsvtíWöM/ipj

SCV-RNS szintekre vonatkoztatott hosszantartó virológiái válasz (1. ás 2«. vizsgálat)

INTROb A 4- ribavirin TNThöb A 4- placebo

Paciensek

4 hét hét hét

3 hét

Alapszintű HCV-ANS 44 színt: <2 millió másolat /ml

Alapszintű HCV-E65 27 szint: >2: millió másolat /ml %

% :6 A

19. táblázat

Hosszantartó virológiái válaszadók százaléka az első nem kimutatható BCV-óRNS szintok időpontjóban as 1. ás 2. vizsgálat alapján

Az első nem ki-

mutatható	hői- IbTAÖb A é pibayi.ríp	INTRON A	+ placebo
RhS időpont	; j a
(héti	24 hét 48 hét	24 hét	48 hét
4	881 {72/11% 821(34/113;	46% (19/21	2 712(47/66)
12	441: (66/14% 66% (91/1 37/	9%(8/32;	351 (29/84;
24	19%(8/42; 44% (20/4%	0% (2/22}	15% (6/23;

ALT válasz; a szérum ALT normál!rációja az 1. és

107300 A é		1NTRON A
rlbavirin Δ ><		piacebo
A Λ 24 hét 48	hét.	24 hét
(hrnóOS) (d	-505)	(n-23i)

0 4 <0 Hgt	pa érték p értek
(ö=3 2 5	B vs D A vs 0

Kezelés

Fálile.

á á >y i

(··.>

664(329) 66%(334; 244(56)

569(133) 614(13«) 24% (56)

114(196) 713(196) 374 (195) <3,001

23%(62) <0,071

444(123) <3,

0,739 <2, 0 01 <ö, 601

Követés végén.

Vizsgálat;

36%(ISI)

4 (72)

39%(102)

444(221)

36% {83;

309(133)

11%: (23)

11%(25)

24%(102)

164(35)

4 4 ( 6 /) <0, ÖO: 1 <6,301 <0,001 <2,391 <2,201 <2, 361 ''Cochrari-hanrot Haenszei féle általános asszociáció kombinált eredményekre; Fisher-féle egzakt teszt az individuális tanulmányokra .

^hQ s s z e szí t e 1t ere eme n y e k.

Azok számára, akik ezen a szakterületén jártasak, nyilvánvaló, hogy a találmányt sokféleképpen módosíthat iák és változ· ?5..37i/B&GM/íp3 tathatják anélkül, ángy a találmány szellemétől és oltalmi körétől eltérnének. Az itt leért spéciéi is kiviteli alakokat csak mint példákat ismertettük, A találmány csak a csatolt igénypontok által meghatározott feltételekre korlátozódik, ezenkívül az olyan egyenértékű feltétélek teljes körére, amelyre az ilyen igénypontok gogot formálnak.

Claims (6)

1. Ribavirin alkalmazása krónikus hepatitis C fertőzőit betegekben a kíjrufatható HCV-RNS kiirtására szánt gyógyszerkészítmény előállt kására, ahol a gyógyszerkészítmény ribavirin hatásos mennyiségének pegilezett alfa-interferon hatásos mennyiségével együttesen történő beadására szolgál, azzal jellemezve, hogy a ribavirin _:a pegilezett alfa-interferonnal együttesen 4 350 héten keresztül adagolt, a beteg (1) antiviralis kezelést még nem kapott, (29 RCV-1 genotípusé vírussal fertőzött és (3) HCV-RNS kvantitatív OCR segítségével meghatározott 2 millió masolat/ml szérum értéknél nagyobb vírusterheiést mutat.

2. Regiiezett alfa-interferon alkalmazása krónikus hepatitis C fertőzött betegekben a kimutatható HCV-RNS kiirtására szánt gyógyszerkészítmény előállitására, ahol a gyógyszerkészítmény pegilezett alfa-interferon hatásos mennyiségének ribavirin hatásos mennyiségevei együttesen történő beadására szolgai, azzal jellemezve, hogy a ribavirin a pegilezett alfa-interferonnal együttesen 40-50 héten keresztül adagolt, a beteg (1; antiviralis kezelést még nem kapott, (2i BCV-Í genotípusé vírussal fertőzött és (3) HCV-RNS kvantitatív RCR segítségévei meghatározott 2 millió másolat/mi szérum értéknél nagyobb vírusterheiést mutat.

3:. Ribavirin és pegilezett alfa-interferon alkalmazása krónikus hepatitis C fertőzött betegekben a kimutatható HCv-RNS

75.3?5.íBBOM/ip3

6?

kiirtására szánt gyógyszer kaszt irány élőélistására, ahol a gyógyszerkészitmény ribavirin hatásos mennyiségetek pegilezett a i f a - i n t e r í e r on h a t á s o s me nny i s é gé ve 1 egy a 1t e.s e n t o r t á n ő b e a o a sara szolgál, azzal jellemezve, hogy a ribavirin a pegilezett alfa-interferonnal együttesen 40-50 héten keresztül adagolt, a beteg (1 '< an11 vírá 1 i s ke zel e s t inég néra kapótt, íz) HCV-1 genotipnsű vírussal fertőzött és (3; HCV-RHS kvasz itatás PCR segítségével meghatározott 2 millió raásolst/nü. szérum értéknél nagyobb vírusterhelést mutat.

4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az interferon pegilezett alfa~2b-inter£eron

5. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az interferon pegilezett alfa-za-interferon.

6. Az eitzö igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az adagolt ribavirin 8Ö0-12ÖO mg naponta.