HU229205B1

HU229205B1 - Use of biguanide derivatives for preparation of medicament having a wound healing effect

Info

Publication number: HU229205B1
Application number: HU0302038A
Authority: HU
Inventors: Pierre Jean-Paul Potier; Nobumichi-Andre Sasaki; Achib Maria Conception I; Gisele Franck; Claude Thal; Joanna Bakala
Original assignee: Centre Nat Rech Scient
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2001-05-23
Publication date: 2013-09-30
Also published as: CA2410025A1; FR2809310B1; ECSP024359A; CN100420439C; BG107304A; HUP0302038A3; NO20025635D0; SK287249B6; UA76415C2; MY137468A; AU6401101A; EP1283708A2; ES2244625T3; WO2001091696A3; NO20025635L; CN1635880A; BRPI0111142C1; EP1283708B1; BR0111142A; MXPA02011622A

Description

A találmány seb hegesedésre vonatkozik. A találmány közelebbről bíguanid-származékok vagy ezek gyógyszérészetileg alkalmazható sói, előnyösen a metformln alkalmazására vonatkozik olyan gyógyszer előállítására, amelynek hegesedést elősegítő hatása van.

A sebek és különböző típusú hasonló károsodások hegesedése általában az új epítélium, endotéhum és kötőszövetek elszaporodásától függ. Számos a sejtek és molekulák szintjén lezajló összerendezett esemény függvénye tehát. A hegesedést késleltethetik vagy módosíthatják metabolikus zavarok, amelyek bizonyos hosszú ideig tartó betegségek velejárói, ilyen betegség például a vénás vagy artériás keringés elégtelensége, cukorbetegség, de bizonyos terápiák is késleltethetik vagy módosíthatják a hegképződést.

A gyógyszerpiac jelenleg számos helyileg alkalmazandó készítményt javasol a seb hegesedés elősegítésére. Ezek hatása tulajdonképpen abból ered, hogy az ilyen készítményeket összetevő különböző anyagok egymást kiegészítik, és bizonyos korlátok között a hegesedést ís elősegítik. A sebet a környezettől antiszeptíkus kötözés98004-191 3-BÉ/fa

sel védik. Stimulálják az érképződés kialakulását, és szabályozzák a bőr kialakulását. Ezek a helyileg alkalmazandó készítmények főleg folyékony keverékből állnak (lanolin, vazelin, glicerin stb.), amelyhez savakat (szalicUsavat, benzoesavat almasavat), szervetlen anyagokat, cinkoxidot, titán-dloxidot) vagy balogenideket (például kéményhő-jodidot) adagolnak.

Bizonyos készítmények kollagént, fibrínogént, szérum enzim proteolizáíumot (aminosav bevitel) vagy vitaminokat (például A vitamint) vagy hormonokat (4-klór-iesztöszieron-acetátot) is tartalmaznak. Létezik egy kenőcs is (a SYNTEX Laboratoires Madécasol® tulgras nevű terméke), amelynek hegképző hatását a Centella asiatica (TCEA) növény gyökeréből kivont három triterpén keverékének a hozzáadása biztosítja. Ezek a vegyületek azáltal fejtik ki hatásukat, hogy stimulálják a kollagén és a glikoamínoglikánok bioszintézisét. Bizonyos betegeknél azonban ezek a kivonatok kontakt allergiákat is kiválthatnak.

Ismert, hogy az egyik cukorbetegséggel járó komplikáció a bőrbetegségek, például fekélyek (sőt fekélyes nekrózísos angioöermítek) vagy perforálódó dermatózisok megjelenése, amelyet a cukorbetegség kezelése során hagyományosan alkalmazott gyógyszerek nem képesek sem szabályozni, sem meggyógyítani.

Ugyancsak ismertek már biguanid-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények. Ezeket azonban csak a cukorbetegség bizonyos formáinál alkalmazzák, különösen a nem-ínzuHnfüggő II típusú cukorbetegségnél véreukorszint csökkentő anyagként, amely elősegíti a cukor egyensúlyának helyreáHását Az ilyen típusú kezelésnél leggyakrabban alkalmazott biguanid-származék a met~ forrni n.

A napi dózis általában 500 mg és 3 g közötti a cukorbeteg vércukorszmfjéíőf függően. A meffotminnak embernél magas a gyógyászati tűréshatára, úgy tekintik ezt, mint egy nagyon jól tolerált gyógyszert.

A metformin vércukorszint csökkentő hatása egyrészt abból adódik, hogy megnő az endogén Inzulin aktivitás, másrészt a metformin az inzulintól független mechanizmusokon keresztül Is kifejti hatását. Tulajdonképpen a metformin hatása abban áll, hogy csökkenti a bélben a glükóz felszívódását, növeli a vér glükóz sejt felszívódást és csökkenti a májban a glükőztermelést (megszünteti a neogiükogenézlst) és csökkenti a vércukorszint normalizálódásához szükséges inzulin mennyiségét. Ezek a hatások részben azt eredményezik, hogy a metformin képes a meglévő inzulin hatását felnagyítani azáltal, hogy az inzulin receptor tirozin kinéz enzim aktivitását megnöveli, ami beindítja a posztrecepíor” jelzések sorozatát.

Az FR 2 213 778 számú francia szabadalmi bejelentésben új készítményeket ismertetnek burjánzó bőrbetegségek kezelésére, amelyek adott esetben tartalmazhatnak egy bíguanid-származékot: a fenformínt A burjánzó bőrbetegségek a bőr jóindulatú és rosszindulatú meg·>* * * * «X * « «♦»*·> * Φ « ♦ » * e **♦* *

Ar * * »*♦ * * * betegedéseí, amelyekre jellemző, hogy az epidermisz, a dermlsz vagy ezek zárványai, sejtjei krónikusan túlzó mértékben elszaporodnak. Az idézett szabadalmi bejelentésben ismertetett készítmények csökkentik ezt a túlzó szaporodást, tehát nincs hegképzö hatásuk, vagyis nem gyorsítják a szövetnövekedést.

Meglepő módon arra a felismerésre jutottunk, hogy biguanid-származékok, különösen a metformln, erős hegképző tulajdonságokkal is rendelkeznek, vagyis stimulálják azt a bonyolult fiziológiai jelenséget, amelyre többek között jellemző, hogy a sebben megnő a sejtnövekedés.

Ez az átmeneti burjánzás a bőr integritásának elvesztésére adott reakcióként jelenik meg, és ez biztosítja a mély szövetrészek regenerálódását és a seben a bőr újra kialakulását.

Ha ezt a vegyületet kenőcs formájában helyileg al· kalmazzuk, akkor ez cukorbetegek lábán a fekélyek gyors és tartós gyógyulását váltja ki. A hatóanyag helyi alkalmazásának ismétlése erősíti ezt a hatást. Ezen kívül a metformin gyorsítja a nem cukorbetegek tónus nélküli sebeinek a hegképződését is.

Mivel a természetes hegképző anyagok minőségének egyenletes szinten tartása rendkívül nehéz, továbbá ezeknek a vegyöleteknek az izolálása nagyon sok bonyolult lépésből állj a biguanid-származékok, amelyek szintézise egyszerű, teljes és gyors, hatóanyagként rendkívül f í g y e I e m r e m é it ö a k.

A találmány tárgya tehát (I) általános képletű φ * biguanid-származékGk, a képletben

R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil·, cikloalkil·, heterociklusos csoport, 2-7 szénatomos alkenil·, aril·, araik!!-, ariloxlalkil· vagy heteroaril-csoport, vagy

R1 és R2 együtt 2-7 szénatomos alkUéncsoportot alkot, amely tartalmazhat egy vagy több heteroatomot is, és

R3 jelentése primer, szekunder vagy tercier amlnoés gyógyszerészetileg alkalmazható sóik alkalmazása hegképző hatású gyógyszer előállítására, amely gyógyszer helyileg alkalmazható gyógyszerészeti formában van. A gyógyszer előnyösen a bőrre történő alkalmazáshoz felel meg.

A jelen leírásban 1-7 szénatomos alkilcsöpörV’-on egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben szubsztituált 1-7 szénatomos alkhcsoporíot értünk, például metil·, etil·, propil·, Izopropíl·, buíilosoport és Izomerjeiket.

A cikioalkücsoporV'-ön a leírásban 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporfot értünk, ilyen például a cíklohexU-csoport,

Heterociklusos csoportson a leírásban 3-7 atomot tartalmazó gyűrűs csoportot értünk, amely atomok közül egy vagy több tehet beteroatom is, például nitrogén-, oxigén- vagy bánatom, a többi szénatom.

2-7 szénatomos alkenilcsoport^!!-on a leírásban 2-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben szubsztituált alkeniíosoportot értünk, ilyen például a vinil» * ♦ **** »Χ*«· * *

9*9 *·»< ·* *· ** vagy az athlcsoport.

¹'Arilcsoport”-on a leírásban minden aromás szénhídrogéncsoportot értőnk, ilyen példád a femlcsoport, amely tartalmazhat egy vagy több szubsztituenst, például 1-7 szénatomos fentebb már definiált alkíScsoportot, 2-7 szénatomos fentebb definiált aikenilcsoportoí vagy halogénatomot.

AraikHcsoporV’-ön a leírásban olyan fentebb definiált árucsoportot értünk, amely egy fentebb definiált alkiicsoporton keresztül kapcsolódik. Előnyösen abban az esetben, amikor az alkilcsoport CK₂ csoport, az arílcsoport femlcsoport, amely a fentebb meghatározott módon szubsztituálva lehet, és abban az esetben, amikor az alkilcsoport nem CH₂ csoport, az árucsoport jelentése a fenti, előnyösen fenllcsoport.

^,:AriloxialkU-csoport-on a leírásban olyan árucsoportot értünk, amelyet fentebb már meghatároztunk, és amely alkoxicsoporton keresztül kapcsolódik, amely utóbbiban az alkilcsoport jelentése a fenti.

HeferoarU-csoporr-on a leírásban olyan aromás szénhidrogén-csoportot értünk, amely tartalmaz egy vagy több heteroatomot, például kén-, nitrogén- vagy oxigénatomot, és tartalmazhat egy vagy több szuösztituenst, például 1-7 szénatomos alkilcsoportot, 2-7 szénatomos aikemlcsoportot, amelyeket fentebb már meghatároztunk, vagy halogénatomot. A heteroaríl-csoportok közűi példaként a furíI-, Izoxazll·. pindil-, pínmidil-csoportof említjük.

”2-7 szénatomos aíkemicsoport-on a leírásban

4' » *« * minden 2-7 szénatomos alkíléncsoportot értünk, ilyenek például az etilén-, trímetilén-, tetrametílén- vagy pentamehlén-csoport

A “gyógyszerészetileg alkalmazható só” kifejezésen a leírásban olyan sót értünk, amelyet valamely gyógyszerészetileg alkalmazható nem-toxikus savval állítunk eíó, beleértve a szerves és szervetlen savakat is. Az ilyen savak közül az alábbiakat említjük: ecetsav, benzolszul· fonsav, benzoesav, citromsav, etánszuífonsav, fumársav, glükonsav, glutamlnsav, hldrogén-bromid, sósav, tejsav, maieinsav, almasav, mandulasav, metánszulfonsav, nyál· kasav, satlétromsav, pamoasav, pantoténsav, foszforsav, borostyánkősav, borkősav vagy paratoluolszulfonsav. Előnyösen a sósavat alkalmazzuk.

A “helyileg alkalmazható gyógyszerészeti forma” kifejezésen a leírásban olyan gyógyszerészeti formát értünk, amely a seb felszínére alkalmazható, különösen a bőrre vagy a külső vagy belső nyálkahártyákra, és amely lokálisan fejti ki a hatását. Ez a gyógyszer például lehet olaj, krém, hab, külső használatra alkalmas folyadék, alkoholos elegy, kenőcs, folyadék, gél, tej, por vagy spray formájú. Ezekben a formákban lehet egyfázisú vivőanyag, amely semleges hidroxipropilcellulóz gélből áll, vagy lehet nátrium-karboximetilcellulózból készített töltőanyagot tartalmazó gél. Előállíthatunk krémet ís, kétfázisú vivőanyaggal rendelkező formákat, amelyek egy lipofil fázisban diszpergált hidrofil fázisból állnak. A gyógyszer előnyösen gél vagy kenőcs formájú. Előnyös, ha a gél haföanyagtartaímü kötés formájú, amely kötés áll egy hordozóanyagból, amely impregnálva van vagy amely be van vonva a biguanld-származékkal, előnyösen gél vagy kenőcs formájában. Az aktív sebkötöző anyag előnyösen egy hidrokolloid kötés és egy vagy több biguanidszármazék kombinációjából áll.

A találmány egyik előnyős változata szerint Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil·, cikloalkil·, heterociklusos-, 2-7 szénatomos alkeníl-, ariloxialkíI- vagy heteroaril-csoport.

Egy másik előnyös esetben R3 jelentése (a) képletű szekunder aminocsoport.

Az alkalmazott biguanld-származék előnyösen a metformin, különösen előnyösen hidrogén-klondja formájában.

A gyógyszer tartalmazhat például 0,02 - 2 tömeg% (1) általános képletű biguanld-származékot vagy annak győgyszerészetlleg alkalmazható sóját és valamely megfelelő vivőanyagot. A vivőanyagokat választhatjuk azon vegyületek közül, amelyek a hatóanyagokkal megfelelően kompatibilisek. Ilyenek például a természetes polimer típusú vlzoldható polimerek, például a poliszacharidok (xantánguml, karubagumí, pepiin, stb.) vagy bizonyos pöiipeptidek, cellulóz-származékok például metilcellulóz, hidroxipropiloelluiőz, hidroxlpropiimetiicelluiőz, valamint a szintetikus polimerek, poiaxamerek, karbomerek, PVA vagy PVP.

Természetesen a szakember tetszése szerint hozΧφ ΦΧ V * Φ » « φ X Φ Φ 9 99 φ φ φΧφφ «φφτφ « Λ φφ* »ΦΦ Φ ' * * záadhat az említeti gyógyszerekhez különböző egyéb vivőanyagokaí, például segédoSdószereket, így etanolt, glicerint, benzh-alkohelt, nedvesítőszert (például glicerint), diffúziót elősegítő szereket (például transzkurolí, karbamidet) vagy baktériumellenes konzerválószereket (például 0,15 % p-hidroxlmetilbenzoátot).

A találmány egyik változatában a bíguanid-származékok és gyógyszerészetileg alkalmazható sóik legalább egy további hatóanyaggal vannak kombinálva. Ez •utóbbi lehet például antibiotikum, gombaellenes szer vagy vírusellenes hatóanyag, amely elősegíti a károsodott és fertőzött szövetek hegesedését a meglévő fertőzés kezelésével egyidejűleg vagy azzal összehangolva.

Ez a hatóanyag lehet egy másik olyan hatóanyag Is, amely ugyancsak a hegesedést gyorsítja, ilyenek például a bőr növekedési faktor, a fibroblaszt növekedési faktor, lemezkékből származó növekedési faktor stb.

Az (I) általános képletű blguanld-származékok és gyógyszerészetileg alkalmazható sóik, különösen a metformin, előnyös hidrogén-klörídja formájában, tehát mindenféle típusú seb vagy sérülés hegesedését képesek elősegíteni. Ezek a sebek vagy sérülések lehetnek például sebészeti bevágások, hő vagy vegyi anyag hatására keletkezett égési sérülések vagy olyan sérülések, amelyeket besugárzás, dörzsölés, felhasítás, amputáció, iszkémíás vagy felfekvéses fekélyek, a száj sérülései vagy fekélyei, a szaruhártya sérülései, különösen azok, amelyeket legyengült, idős, rádió- vagy kemoterápiával '**· kezeit vagy cukorbeteg betegeken végzett sebészeti beavatkozások okoztak. Ugyanez a helyzet a különféle dermatoztsöknál, amelyeket olyan betegeknél lehet tapasztalni, akiknek a bőr vérkeringése hiányos (erltémás sérülések, vaszkularitok), valamint a cukorbetegeknél megfigyelt valamennyi seb esetében. A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények és gyógyszerek jótékony hatásúak szövet nekrózls kezelésénél, például trombózis után.

Az alábbiakban a találmány szerinti készítményeket néhány példában illusztráljuk. Ezekkel azonban a találmány oltalmi kórét nem kívánjuk korlátozni.

Különböző gyógyszerészeti formákat állítunk elő konzerválószer nélkül. A példákban a százalékok tömegszázalékot jelentenek.

1. készítmény példa

Metformin: 1 tömeg% a gél tömegére vonatkoztatva. Semleges hidroxipropiloellulóz gél (Klucel, Aqualon

MF EP típus) 2,9 %-os, ezzel egészítjük ki a készítményt 100 %-ra.

2, készítmény példa

Metformin: 1 tömeg% a gél tömegéhez viszonyítva. Töltéssel re n d e I k e z ő nát r i u m - k a r b ο χ I m e t ί I c e II u I ó z gél (Aqualon) 4,6 %-os, ezzel egészítjük ki 100 %-ra.

3. készítmény példa

Metformín: 1 tömeg% a iipofií fázishoz viszonyítva.

Wídrocenn emulzió (Roc cégtől származó zsíros vivőanyag, amely vazelint, paraffin-olajat, trigíicerideket, poíietiiénoxi-étereket és cerizint tartalmaz) 33 %-os (R/L: hidrofil fázis van diszpergáíva a lipofíí fázisban), ezzel egészítjük ks 100 %-ra.

Az emulziót 73 ^üC-on készítjük olymódon, hogy a vizet, amelyben a metformint előzetesen feloldottuk, beleöntjük a zsírfázisba, és azt kihűlésig keverjük.

A találmány egyéb tárgyai és előnyei a szakember számára az alábbi részletes leírásból tűnnek ki, figyelemmel az ábrák magyarázatára is.

Az 1. ábrán a 3. készítmény példa szerinti kenőcs hatását ábrázoljuk bőr hegképződésére. A készítmény a lipofil fázisra vonatkoztatva 1 tőmeg% metformint tartalmaz.

A 2, ábrán egy dózis-reakció vizsgálat eredményét mutatjuk be, a 3. készítmény példában ismertetett kenőcs hatását vizsgáljuk bőr hegképzödésére, a kenőcs különböző koncentrációjú metformint tartalmaz.

A 3. ábrán azt a relatív felületet mutatjuk be, amelyet a granulácios szövetben a 4. napon a kollagén nyalábok elfoglalnak, a 3. példa szerinti kenőcsben jelenlévő metformín koncentráció függvényében,

A metformín hatékonyságát in vivő vizsgáltuk fekétyesedésf reprodukáló bőrön lévő sebeken. A pszeudo fekélyt 14 hetes Zucker fa/fa patkányokon alakítottuk ki a 3 anyagveszteséggel; amelynek formája 8 mm átmérőjű kör, és amelyet ”punch’^!-csaí váltottunk ki az izom felületéig. A sebet naponta kezeltük mefforminnal, amelyet a 3. példa szerinti kenőcs tartalmazott különböző koncentrációkban, és ez szisztematikusan a hegképződés jelentős javulását eredményezte. A hegképződés sebességét ügy határoztuk meg, hogy kép analízis szoftverrel ellátott számítógéphez kapcsolt videokamerával meghatároztuk a seb felszínét.

A sebet 10 napon keresztül (nO-tól n1ö-íg) kezeltük a 3. példa szerinti kenőccsel, amely a lipofil fázishoz viszonyítva 1 tömeg% koncentrációban tartalmazott metformínt. Makroszkőpikusan kimutatható volt a kezelt sebfelület lényeges csökkenése az összehasonlító sebhez viszonyítva (lásd az 1, ábrát). A hegképződést az 5. és a

10. napon (n5 és n10) mikroszkopikusan is értékeltük, megállapítható, hogy a kezelt seb esetén a heg szövet minősége lényegesen javul a metformint tartalmazó 3. példa szerinti kenőccsel kezelt sebek esetén (granuláclos szövet jobban kialakul, az epidermisz újra kialakulása jobban halad). Ezen kívül a lipofil fázishoz viszonyított 1 tömeg%-os metformín a neovaszkularizációra is hatással van. Ez a hatás az 5. napon abban nyilvánul meg, hogy nagyobb a vér kapilláris sűrűség a sebek szélén a kezeit patkányoknál, mint az őszehasonlításul vizsgált patkányoknál.

Dózis-reakció összehasonlító vizsgálatot végeztünk a 3. példa szerinti kenőccsel, amely a lipofil fázishoz viszonyított 0,02 %, 0_;1 %, 1 % és 2 % metformint tártáldr M' * V * Μ « » « » » ί β *»♦» ♦*«'♦ * » φ»« « » ** máz. Valamennyi vizsgált koncentrációban hegképző hatást tapasztaltunk, Mind a négy vizsgált metformin koncentráció esetében a kezeit sebek záródása gyorsabb, mint a kezeletlen összehasonlításul használt sebek esetében (lásd a 2. ábrát).

A sebekből vett metszeteket szövettani vizsgálatnak vetettük alá, a mikroszkópos analízis eredményét az 1, táblázatban foglaljuk össze,

1. táblázat

Egy 3. példa szerinti kenőcsben a lipofil fázishoz viszonyított különböző koncentrációjú (tőmeg%-ban) metformin hatása az epidermisz képződésére (a biopszlát a seb harmadánál vettük)

Összehasonlító	ί Π4	n6	ηδ	n10
1				4	4
2				4	4
3				+	4
4			4	4	4
5			i.........í...........	4	4
8			₊	4	4
relatív átlag		0 %	\| 50 %	100 %	100 % i

0,02 % metformint tartalmazó kenőcs	n4	n8	n8	n1G
1	4	4	4	4
2		4	...........í............	4

* »

3 \|	-r	9- j	t ί 4- t 4* í
4 I	i *		4·		i I 4* §
relatív átlag i	50 % í	100	% \|	100	%i	100 % I

0,1 % metformint tartalmazó \|	n4	nő		n8		n10
kenőcs \|					i
1 i		4.		-r	í	4* ί
2 )		4*	1	4*		4-: ;
3 i	*	4-		A		4* :j
4 \| ~		1	4*		4 :
relatív átlag \|	0 %	100	% 1	100	%	ioo % \|

\| 1 % metformint tartalmazó j	n4	nő		nő		n10
i kenőcs }			1			t J
\| ........................ι I		+	1	4		4- i
t V í 1 2 ! -	4~	j	•r		\| 4· j
			í
i 3 i	4	~r	1	4*		4* i
\| 4 Í		í 4·		4-		™ ± j
ΐ i j relatív átlag 1	25 %	1 00	OZ ! ...ŐL.l	100	%	í 100%\|

i 2 % metformint tartalmazó i n4 möcs relatív átlaq nő m

		! {
	I ⁺	\| 4-
	1	; «
·: ~	i +	1________

j: 4*	1 -r	i A
I 25 %	1 75 %	1 75 ^c

! n10

4*

4“

4*

Jelmagyarázat:

- : epidermisz hiányzik + ; epidermisz jelen van + : az epidermisz a metszet egy részén van jelen.

Az eredmények világosan mutatják; hogy a külön bőző koncentrációjú metformmnai kezelt állatoknál a bőr képződés gyorsabb, mint a kezeletlen áiíatoknák

Másrészt a sebeknek a metforminnal történő keze lése jelentősen megnöveli a granoláciős szövet érési se bességéf, ami többek között a kollagén sűrűség növeke désében nyilvánul meg (lásd a 3. ábrát).

Claims

S zabad a lm I lg é n y ρ ο n to k

1. (I) általános képletű biguanid-származékok alkalmazása, a képletben

R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos oikíoaikU-csoport, heterociklusos csoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, árucsoport, aralkhcsoporf, ahol az alkil rész 1-7 szénatomos, ahloxlalkil-csoport, ahol az alkil rész 1-7 szénatomos, vagy heteroaril-csoport, vagy

R1 és R2 együtt 2-7 szénatomos alkíléncsoportot alkot, amely egy vagy több heteroatomot is tartalmazhat, és

R3 jelentése primer vagy tercier vagy egy (a) képletű aminocsoport, vagy győgyszerészetiieg elfogadható sóik alkalmazása hegképző hatású gyógyszer előállítására, amely gyógyszer helyileg alkalmazandó gyógyszerészeti formában van.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás helyi felhasználásra való gyógyszerészeti formában lévő hegképző hatású gyógyszer előállítására, amely gyógyszert a bőrre alkalmazunk, előnyösen kenőcs formában, adott esetben kötésre felhordva vagy kötést ezzel impregnálva, ily módon gyógyhatású kötést képezve.
3. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszer előállítására, amelynek cukorbetegek sebeire gyakorolt hegképző hatása van.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1,7 szénatomos aikil·, 3~7 szénatomos cikíoalkil·, heterociklusos csoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport vagy ariioxiaikil-csoport, amelyben az aikil rész 1-7 szénatomos, vagy heteroarHcsoport
5. Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott biguanid-származék a metformin, előnyösen hidrogén-klo6, Az 1-5, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a biguanid-származékok vagy azok győgyszerészetileg elfogadható sói legalább egy másik hatóanyaggal kombinálva vannak.