HU228116B1 - Crystalline bis[(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-1,5-dihydroxyhept-6-enoic acid]calcium salt, pharmaceutical composition containing it and process for its preparation - Google Patents

Description

ASTRAZENECA AB, SodortaHe. Svédország

Feltaláló:

TAYLOR Nigel Philip,

Alderley Park, Maeclesfield, Cheshíre SK10 4TG. Nagy-Bntannsa

A bejelentés napja' 1999. 12. 23.

Elsőbbsége: 1999. 01. 09. (9900339.4·: GB)

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/G899/04439

A nemzetközi közzététel száma: WO 00/42024

A találmány egy aj, kristályos kémiai vegyüietre közelebbről az (i) képletű 0 lsz{( E) - 7 - (4 -{4' -íí uor- feni I) - 6-izop ropí í~2~ [ m etil (metl I -s zs. i Ifο n 4) - a rn i no] - p I r i m id ih - 5- H j-(3R_t..5S)-3',5»di-'hídrox:i-ő~bepténkarbonsav|-kalciumsó (a továbbiakban: hatóanyag) új kristályos formájára vonatkozik. Az (I) .képletű vegyület a S-hídroxi-S-métil-glutarii-ko-

enzim A reduktáz (HMG CoA reduktáz) enzim hatásos inhibitora, és· a gyógyászatban például a túlzott vér-i'ipoidszint, túlzott vér-koteszterinszint, érelmeszesedés, továbbá más olyan betegségek és rendellenes állapotok kezelésére használható, amelyek kialakulásában a HIMG CoA reduktáz oki szerepet játszik. A találmány továbbá a kristályos hatóanyag előállítására, a kristályos hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekre, és a kristályos hatóanyag gyógyászati készítmények gyártásában való felhasználására vonatkozik.

Az 521 471 sz. -európai és 183015/91 sz. japán közzétételi írat és az azoknak megfelelő 219 407 sz. magyar szabadalom a hatóanyag amorf-(poraiakú) formáját ismerteti, ami 15o'^:C~on kezd megolvadni, de nincs határozott olvadáspontja. Ezt a vegyületet ügy állítják elő. hogy a megfelelő nátriumsót vízben oldjak, az Gidaihoz kalci'um-klóridot adnak, és a kivált csapadékot kiszűrik.

A gyógyászati felhasználásra szánt vegyülitek esetén az anyag aoiorf formájából különféle gyártási nehézségek adódhatnak: célszerű tehát ez anyagot ez amorfétól eltérő fizikai sajátságokkal rendelkező kristályos formára hozni. A kristályos formára hozásból számos előny származhat; így például egy kristályos anyag az amorfnál egyszerűbben különíthető el: és dolgozható fel készítménnyé, könnyebben tisztié írató, és lényegesen egyszerűbb az anyagot állandó minőségű formában gyártani. ami gyógyszer-hatóanyagok. esetén alapvető követelmény.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a fenti hatóanyag kristályos formára hozható.

A találmány tehát a hatóanyag és hidrátjaI kristályos fo-rnájára vonatkozik, amelynek rőntgen-pordüfraktogramjában 29 ~ 4,92., 11,50, 6,93, 9.35, 23,12 és Ί8,7δ^;;-ηόΙ észlelhető jellemző csúcs. Ezt a kristályos formát a továbbiakban A formának nevezzük,

A rőntgen-pordíffraktograrnokat a következőképpen vettük fel: A kristályos anyag mintáját Siemens szilícium egykristály {SSC) lapkára vittük fel, ás a mintát mikroszkóp tárgylemez segítségévet vékony rétegben szétterítettük a lapkán, A mintát a számlálási statisztika javítása céljából 30 fordulat/perc sebességgel forgattuk, és 1,5406 Augström hullámhosszú röntgensu-garakkal sugároztuk' be. Sugárforrásként 40 kV feszültségen, 40 mÁ áramerősségen -működtetett hosszú-finom fókuszé rézcsövet használtunk. A kollimált röntgensugarakat 20 mm üthosszon ÍV20) automatikusan változtatható divergencia réssorozaton bocsátottuk át, és a visszavert sugárzást 2 mm-es szórásgátló résen és 0,2 mm-es detektor résen vezettük keresztül. A mintát folytonos pásztázással 2ö ~ 0,02' lépésközönként 4 másodpercig sugároztuk be ü-ü módban a 20 - 2^:> és 20 = 40° közötti tartományban. A mérési Idő 2 óra δ perc másodperc volt. A készülékhez detektorként szcintüláctós számlálót csatlakoztattunk. A kon troli-érté keket és a mért adatokat DECpc LPv 433sx tipu.su személyi számítógépen rögzítettük és dolgoztuk fel, Diffrac AT (Socabim) szoftvert használva.

Egy ”A formáid hatóanyag-minta. jellemző rőntgen-pordiffrakciós spektrumát az 1. ábrán szemléltetjük, meglegyezzük, hogy s röntgen-pordítfráktogramokhan észlelhető 2« értekek mintáról mintára és készülékről készülékre kismértékben eltérhetnek egymástól, így a közölt számadatok, nem minősülnek abszolút értékeknek.

A hatóanyag A¹' formáját rendszerint hidratált (például körülbelül 7 tömeg % víztartalmú) anyagként kapjuk,.

A találmány tárgya továbbá eljárás a hatóanyag A” formájának előállítására oly módon,, hogy a hatóanyag és (i) víz és acetonilnl 1:1 térfogatarányú elegyéböí, vagy üü víz és acélon 1:1 téríogatarányú elegyéböí, vagy (III) víz. metanol és meíIMerc-butíl-éter (ΜΪ8Ε)- 1:1:1- térfogataranyú elegyéböí kikhstáiyosstjuk az A formát.

Eljárhatunk például úgy, hogy az amorf hatóanyagot a fenti összetételű elegyek valamelyikében szuszpendáijúk, a szuszpenziót a szilárd anyag teljes feloldódásáig melegítjük, majd az oldatot lehűlni hagyjuk, és az A“ formát - például szűréssel 4

elkülönítjük, Az “A fonna előállításához kiindulási: anyagkén! felhasználandó amorf hatóanyagot például az 521 471 sz. európai közzétételi iratban Ismerteteti módon állíthatjuk elő.

A találmány szerinti vegyölet biológiai aktivitása standard tesztekkel és klinikai vizsgálatokkal, például az 521 471 sz. európai közzétételi iratban megadottakkal igazolható.

Egy további szempont szerint a találmány tárgyát képezi az A formájú hatóanyag vagy hidrátja felhasználása gyógyszerkészítmények, elsősorban HMG CoA reduktáz gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények gyártásában.

A találmány szerinti vegyületet szokásos gógyászaíi készítmények formájában adhatjuk he melegvérüeknek (elsősorban embereknek; olyan betegségek kezelése céljából, amelyekben a HMG CoA reduktáz oki szerepet játszik. A találmány tárgyát képezik tehát a hatóanyag ”A formáját gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal. higltószerekkei és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt tartalmazó gyógyászati készítmények is..

Ezek a készítmények szokásosan (például orálisan, helyileg, parenterálísam bukkállsan, nazálisén, vaalnálisan, rekfáílsan vagy Inhalálással) juttathatók a kezelendő szervezetbe. A hatóanyag ”A formáját szokásos gyógyszertechnolöglal módszerekkel például tablettákká, kapszulákká, vizes vagy olajos oldatokká, szuszpenzlékká. emulziókká, krémekké, kenőcsökké, gélekké. orr-permetekké, kúpokká. Inbalálbato finom eloszlású porokká vagy aeroszolokká, továbbá parenferállsan (így intravénásán, intramuszkulárísan vagy infúzió formájában) adagolható steril vizes vagy olajos oldatokká vagy szuszpenziókká vagy steril emulziókká dolgozhatjuk fel. A gyógyászati készítmények előnyös képviselői az orálisan adagolható kompozíciók. A hatóanyagot a humán gyógyászatban például az 521 471 sz. európai közzétételi iratban megadott napi dózisokban adhatjuk be, szükség esetén napi több részletre elosztva. A kezeléshez szükséges pontos dózis és az adagolás módja a beteg testtémegétö-l, korától és nemétől, valamint a kezelendő betegség vagy rendellenesség típusától és súlyosságától függően változik, az-orvosi gyakorlatból ismert elvek szerint.

A találmány tárgya továbbá eljárás a hatóanyag ”'A” formáját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy a hatóanyag A” formáját gyógyászatlíag alkalmazható hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal egyesítjük..

A találmány további részleteit a kővetkező példával szemléltetjük.

Példa ml víz és 5 ml acetonitnl elegyé-hez 1S°C-on 465 mg amorf hatóanyagot adtunk. Az elegyet 4Ö°C-ra melegítettük; ekkora szilárd anyag teljes mértékben feloldódott. Ezután az elegyet lassan szobahőmérsékletre hütötfük, és 16 órán át kevertük.

A kristályos terméket szobahőmérsékleten kiszűrtük, és S0'^?C-on vákuumban szárítottuk. Fehér kristályos anyagként 337 mg “A” for-májú hatóanyagot, kaptunk. Víztartalom: 7,1 tömeg %. Tömegspektrum: 482,3 (MH+). NMR spektrum adatai íDMSO-dg:

Ö 7,7 (2H3). 7,3 6,5 (1 H.d), 5,5 (1 H.ddfo 4,2 ÍIH/m, 3.8 (1H,m), 3,5 ISH.s),

1.9-2.1 í2H,dd), 1,3-1,5 (2H.m), 1.2 (6H,d).

Az ”A forma röntgeo-pordihraktegramiának adatait a következő táblázat tartalmazza.

* * * *** * *

Á csúcs sorszáma	20	d távolság	Beütés/ sec	Relatív intenzitás (>20%)
1.	4.92	17,945	820,25	100
2.	11,50	7,686	258,75	31,55
3.	6,93	12,750	230.25	28,07
4.	9,35	9,455	213,75	26,06
5.	23,12	3,843	212,75	25,94
6.	13,76	4,726	177,5	21,64

Claims (7)

1. Szabadalmi Igénypontok

   í. Az jl) képletö bfsz{(E>7-[4-(4-fluo'r-fenfí}-6-5Zopropíl-2“{metí'!-(metflszul^:fonií}-aminoí-pinmidín-oni-iSRtóSj-S.S-dIbidroAl-S-hepiénkarbonsavj-katólumsó vagy hidrátja kristályos formája, amelynek röntgen-pordiffraktogramjában 2Θ - 4,92, 11,50, 6,93, 9,35, 23,1.2 és 18,76°-nál észlelhető jellemző csúcs.
2. 2. -Az 1. igénypont szerinti kristályos vegyület, amely kristályos hidrát,
3. 3. Gyógyászati készítmény, amely az 1. vagy 2. igénypont, szerinti kristályos vegyöletei tartalmazza, gyógyászatilag^ alkalmazható hígító-, hordozó- és/vagy egyéb s eg é d an y agokk elegyüli.
4. 4. 'Eljárás az 1. igénypont szerinti kristályos, adott esetben hidratált vegyület előállítására, azzal ye/temezve, hogy az (!) képletö vegyület és ül víz és aceionitrii 1:1 térfogatarányú: elegyéből, vagy

   01} víz és aceto-n 1:1 léríogatarányü elegyéböí, vagy híg víz. metanol és metikterc-bniil-éier 1:1:1 térfegatarányö efegyéhőí kristályos formát képezünk.
5. 5. Eljárás a 3, igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal ye/femezve, hogy egy, az I. igénypont szerinti kristályos, adott esetben hidratált vegyöletei gyógyászatilag alkalmazható hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal egyesítünk,
6. 6. Az 1. igénypont szerinti kristályos, adott esetben hidratált vegyület felhasználása gyógyszerkészítmény gyártásához:.
7. 7. A 6, igénypont szerinti felhasználás., ahol a gyógyszerkészítmény HMG CoA redoktáz gátlására szolgál.