ES2232194T3 - Sal de calcio cristalina del acido bis((e)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metil(metilsulfonil)amino)-pirimidin-5-il) (3r,5s)-3,5-dihidroxihept-6-enoico). - Google Patents

Abstract

Una forma cristalina del compuesto sal de calcio del ácido bis[(E]-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R, 5S)-3, 5-di-hidroxihept-6- enoico] de la fórmula I o un hidrato de la misma que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos específicos para 2-theta (2-è) = 4, 92, 11, 50, 6, 93, 9, 35, 23, 12 y 18, 76.

Description

Sal de calcio cristalina del ácido bis[(E]-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico].

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto químico cristalino y más particularmente a una nueva forma cristalina de la sal de calcio del ácido bis[(E]-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico], al que se hace referencia en lo sucesivo como "el Agente", y se ilustra en la fórmula I más adelante, compuesto que es un inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A-reductasa (HMG CoA-reductasa) y es útil como Agente farmacéutico, por ejemplo en el tratamiento de la hiperlipidemia, hipercolesterolemia y ateroesclerosis, así como otras enfermedades o afecciones en las cuales está implicada la HMG CoA-reductasa. La invención se refiere también a procesos para la fabricación de la forma cristalina, composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina y el uso de la forma cristalina en el tratamiento médico.

La Solicitud de Patente Europea, No. de Publicación 521471 (en lo sucesivo EPA 521471), que se incorpora en esta memoria por referencia, describe una forma amorfa (polvo) del Agente, preparada por disolución de la sal de sodio correspondiente en agua, adición de cloruro de calcio y recogida del precipitado resultante por filtración.

Una forma amorfa de un compuesto destinado a uso farmacéutico puede dar lugar a problemas de fabricación y existe necesidad de identificar formas cristalinas de tales compuestos que tienen características físicas diferentes comparadas con la forma amorfa, que pueden favorecer la fabricación del compuesto, o la formulación del compuesto, has-
ta los niveles de pureza y uniformidad requeridos para la aprobación reglamentaria. Formas cristalinas de tales compuestos pueden poseer también características farmacológicas mejoradas, por ejemplo, biodisponibilidad mejorada.

Sorprendente e inesperadamente, se ha descubierto ahora que el Agente se puede preparar en una forma cristalina.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina del Agente e hidratos del mismo que tienen un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos específicos para 2-\theta = 4,92, 11,50, 6,93, 9,35, 23,12 y 18,76º (a la que se hace referencia en lo sucesivo como Forma A).

El espectro de difracción en polvo de rayos X se determinó por montaje de una muestra de la forma cristalina sobre soportes de obleas de monocristales de silicio Siemens (SSC) y extensión de la muestra en una capa delgada con ayuda de un portaobjetos de microscopio. La muestra se centrifugó a 30 revoluciones por minuto (para mejorar la estadística del recuento) y se irradió con rayos X generados por un tubo con foco largo y fino de cobre que operaba a 40 kV y 40 mA con una longitud de onda de 1,5406 angstroms. La fuente de rayos X colimados se pasó a través de una rendija de divergencia variable automática ajustada a V20 (longitud de camino 20 mm) y la radiación reflejada se dirigió a través de una rendija antidispersión de 2 mm y una rendija de detección de 0,2 mm. La muestra se expuso durante 4 segundos por incremento 2-theta de 0,02 grados (modo de barrido continuo) a lo largo del intervalo de 2 grados hasta 40 grados de 2-theta en modo theta-theta. El tiempo de paso fue 2 horas, 6 minutos y 40 segundos. El instrumento estaba equipado con un contador de centelleo como detector. El control y la captura de los datos se realizaron por medio de un ordenador personal DECpc LPv 433sx que trabajaba con un soporte lógico Diffrac AT (Socabim).

El espectro de difracción en polvo de rayos X de una muestra típica de la Forma A se muestra más adelante en la Figura 1. Se entenderá que los valores 2-theta del patrón de difracción en polvo de rayos X pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra de la Forma A a otra, y por tanto los valores indicados no deben interpretarse como absolutos.

Típicamente, la Forma A se obtiene en una forma hidratada con un contenido de agua de, por ejemplo, aproximadamente 7% p/p.

Un aspecto adicional de la presente invención comprende un proceso para la preparación de la Forma A en el cual se hace cristalizar la Forma A a partir de una mezcla del Agente y (i) agua y acetonitrilo en la relación de 1:1 en volumen; (ii) agua y acetona en la relación de 1:1 en volumen; o (iii) agua, metanol y metil-terc-butil-éter en la relación de 1:1:1 en volumen. Por ejemplo, la Forma A puede obtenerse suspendiendo la forma amorfa del Agente en agua que contiene acetonitrilo, acetona o una mezcla de metanol y metil-terc-butil-éter (MTBE) en las relaciones arriba indicadas, calentando la mezcla para obtener la disolución completa y dejando luego que la solución se enfríe, seguido por aislamiento de la Forma A, por ejemplo por filtración. La forma amorfa del Agente a utilizar como material de partida para la fabricación de la Forma A puede obtenerse, por ejemplo, como se describe en el documento EPA 521471.

La utilidad del compuesto de la invención puede demostrarse por ensayos estándar y estudios clínicos, con inclusión de los descritos en el documento EPA 521471.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, es un método de tratamiento de una condición de enfermedad en la cual es beneficiosa la inhibición de la HMG CoA-reductasa, que comprende administrar a un mamífero de sangre caliente una cantidad eficaz del Agente. La invención se refiere también al uso de la Forma A en la fabricación de un medicamento para uso en una condición de enfermedad.

El compuesto de la invención puede administrarse a un animal de sangre caliente, particularmente un humano, que se encuentra en necesidad de ello para el tratamiento de una enfermedad en la cual está implicada la HMG CoA-reductasa, en la forma de una composición farmacéutica convencional. Por consiguiente, en otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la Forma A en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Tales composiciones pueden administrarse de manera estándar para la condición de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo por administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o por inhalación. Para estos propósitos, el Agente puede formularse por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, pulverizaciones nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles para inhalación, y para uso parenteral (con inclusión del intravenoso, intramuscular o en infusión) soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas estériles, o emulsiones estériles. Una ruta de administración preferida es la oral. El Agente se administrará a los humanos a una dosis diaria comprendida, por ejemplo, en los intervalos expuestos en el documento EPA 521471. Las dosis diarias pueden darse en dosis divididas en caso necesario, dependiendo la cantidad precisa del Agente recibida y la ruta de administración del peso, la edad y el sexo del paciente a tratar y de la condición de enfermedad particular de que se trate de acuerdo con principios conocidos en la técnica.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica que contiene la Forma A como ingrediente activo, que comprende mezclar la Forma A junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención se ilustrará a continuación por el ejemplo no limitante siguiente.

Ejemplo 1

Se añadió la forma amorfa del Agente (465 mg) a una mezcla de agua (5 ml) y acetonitrilo (5 ml) a 15ºC. La mezcla se calentó a 40ºC para obtener la disolución completa. La mezcla se enfrió luego lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El producto cristalino se separó por filtración a la temperatura ambiente y se secó a 50º a vacío para dar la Forma A (337 mg) como cristales blancos.

Difracción en polvo de rayos X (XRD)

1

Contenido de agua 7,1% p/p

^{1}H NMR (d^{6}-DMSO) \delta: 7,7 (2H, t), 7,3 (2H, t), 6,5 (1H, d), 5,5 (1H, dd), 4,2 (1H, m), 3,8 (1H, m), 3,5 (3H, s), 1,9-2,1 (2H, dd), 1,3-1,5 (2H, m), 1,2 (6H, d)

Espectro de masas: MH + 482,3

2

Claims (8)

1. Una forma cristalina del compuesto sal de calcio del ácido bis[(E]-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-di-hidroxihept-6-enoico] de la fórmula I

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o un hidrato de la misma que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos específicos para 2-theta (2-\theta) = 4,92, 11,50, 6,93, 9,35, 23,12 y 18,76º.

2. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, que es una forma cristalina hidratada.

3. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Un proceso para la fabricación de una forma cristalina o forma hidratada de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende formar cristales a partir de una mezcla del compuesto de fórmula I e (i) agua y acetonitrilo en la relación de 1:1 en volumen; (ii) agua y acetona en la relación de 1:1 en volumen; o (iii) agua, metanol y metil-terc-butil-éter en la relación de 1:1:1 en volumen.

5. Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende mezclar una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como medicamento.

7. El uso de una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento.

8. El uso de una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 7 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperlipidemia o ateroesclerosis.